CN107778242B - 一种8-烷氧羰基-7-氧代氮杂螺[5.5]十一烷-n-羧酸叔丁酯的合成方法 - Google Patents
一种8-烷氧羰基-7-氧代氮杂螺[5.5]十一烷-n-羧酸叔丁酯的合成方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种8‑烷氧羰基‑7‑氧代氮杂螺[5.5]十一烷‑N‑羧酸叔丁酯(化合物I)的合成方法，属于有机化学合成领域，该方法以化合物II为原料，通过氧化、酯化和关环反应就可以顺利地合成出8‑烷氧羰基‑7‑氧代氮杂螺[5.5]十一烷‑N‑羧酸叔丁酯。该方法操作简单，路线短，并且获得的产物收率高、适用于规模生产。
Description
技术领域
本发明涉及有机化学合成领域，具体地说涉及一种8-烷氧羰基-7-氧代氮杂螺[5.5]十一烷-N-羧酸叔丁酯的合成方法。
背景技术
基于四氢吡啶氮杂螺环结构的β-酮酯类化合物在药物合成中应用广泛，可以用来制备趋化因子受体活性的氨基酸N-环戊基调节剂、制备取代的环己基衍生物作为Nk-3受体拮抗剂等，因此其合成研究越来越受到重视。Finke，Paul E.等人在美国专利US20050070609中报道了如下的合成方法：
Dirat，Olivier等人在PCT专利申请2007003965中也报道了类似的方法：
上述两种合成路线都存在以下严重问题：
上述文献的第一步，在-70℃或-78℃下用臭氧先氧化为醛，超低温能耗大，成本高，而且气液反应难于控制，不宜规模化生产。
第二步，再用Jones试剂氧化为酸，会产生大量废酸，后处理麻烦，中和后产生大量含盐废水，环保压力巨大。
第二步，用TMSCHN2做烷基化，该试剂毒性大、易爆炸，有严重安全隐患，不能推广及规模化应用。
发明内容
本发明要解决的技术问题是克服上述现有技术存在的不足，提供一种操作简便、收率高的8-烷氧羰基-7-氧代氮杂螺[5.5]十一烷-N-羧酸叔丁酯的合成方法。
一种合成式I化合物的方法，
其特征在于用化合物II为原料，
(1)在催化剂作用下，与氧化剂进行催化氧化反应，得到化合物III，
(2)在碱作用下，与R1I作用，得到化合物IV：
(3)最后用强碱在溶剂中发生关环反应，得到化合物I；
其中m为0、1、2、3或4；n为4-m；R、R1取代基分别选自甲基或乙基。
在化合物II制备化合物III的步骤(1)中，所述的催化剂选自三水合三氯化钌、氧化钌(IV)水合物、四氧化锇、二水合锇酸钾、钨酸钠或钨酸；所述的氧化剂选自次氯酸钠、亚氯酸钠、高碘酸钠、高碘酸、高锰酸钾、高锰酸钠、过硫酸氢钾复合盐或双氧水；化合物II∶催化剂∶氧化剂的摩尔比为1∶0.05～0.1∶4～6。
在化合物III制备化合物IV的步骤(2)中，所述碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、叔丁醇钾、叔丁醇钠、甲醇钠、乙醇钠、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾；化合物III∶R1I∶碱的摩尔比为1∶1.2～1.5∶1.5～2。
在化合物IV制备化合物I的步骤(3)中，所述的强碱选自叔丁醇钾、叔丁醇钠、乙醇钠、甲醇钠、叔戊醇钠或叔戊醇钾；所述溶剂为四氢呋喃、乙醚、2-甲基四氢呋喃、DMF、甲苯、甲苯/四氢呋喃为1:3的混合液或乙腈；化合物IV∶强碱摩尔比为1∶1.1～1∶1.5；反应温度范围为40℃～110℃。
进一步的，本发明还提供了一种由上述合成方法得到的化合物I制备化合物V的方法，包括：
其中，m为0、1、2、3或4；n为4-m；R选自甲基或乙基；脱羧试剂选自氯化钠、氯化锂或氯化钾；反应温度优选为130℃～150℃。
有益效果：步骤(1)中采用催化氧化体系，在0℃附近就可将烯烃直接氧化成羧酸，收率可达95％以上，文献中臭氧化氧化成醛的收率仅为77.7％，再从醛氧化成对应的羧酸的收率为96.7％，这两步的总收率仅为75.2％，而且比现有技术缩减一步反应，操作大为简便；步骤(2)中，用常规的烷基化试剂进行酯化反应，条件温和，操作简便，易于规模化生产；步骤(3)中使用叔丁醇钾等强碱，可以在溶剂的回流温度下进行反应，避免了-78℃的低温反应，极大简便了操作，降低能耗，有利于扩大生产规模。
具体实施方式
本发明用下列实施例来进一步说明本发明，但本发明的保护范围并不限于实施例。本领域的技术人员在不背离本发明的精神和保护范围的情况下可做出许多其它的变化和修改，这些变化和修改仍包括在权利要求书中保护的范围内。
说明书中涉及到的反应试剂和缩写如下所示：
THF 四氢呋喃
DMF N,N-二甲基甲酰胺
PE 石油醚
EA 乙酸乙酯
NMP 1-甲基-2吡咯烷酮
实施例一
1.化合物II-1制备化合物III-1
将化合物II-1(128.8g，0.396mol，1.0e.q.)溶于500mL EA，500mL乙腈，900mL水的混合溶剂中，加入三水合三氯化钌(5.17g，19.8mmol，0.05e.q.)降温至0℃，分批加入NaIO4(338.8g，1.58mol，4.0e.q.)，然后搅1.5h，再用硅藻土过滤，2L EA充分洗净滤饼，合并分液，EA相2L×2NaCl溶液洗后干燥，浓缩至干得到化合物III-1深色液体131.9g，收率97.0％。LC-MS(ESI+APCI)Calcd for(M+H+)C17H29NO6 344，found 344。
2.化合物III-1制备化合物IV-1
将化合物III-1(131.9g，0.384mol，1.0e.q.)溶于800mL DMF，控制温度在10℃下，分批加入K2CO3(79.6g，0.5761mol，1.5e.q.)，滴加CH3I(81.8g，0.576mol，1.5e.q.)，加完室温搅拌40小时。反应完后将反应液倒入3L水中，1L×2EA分三次萃取，用2L NaCl溶液洗后，干燥，浓缩，柱层析(PE:EA＝10:1)得到化合物IV-1淡黄色液体71.7g，收率52.2％。LC-MS(ESI+APCI)Calcd for(M+H+)C18H31NO6 358，found 358。
3.化合物IV-1制备化合物I-1
将叔丁醇钾(24.8g，0.221mol，1.1e.q.)分散于200mL四氢呋喃中。滴加化合物IV-1(71.7g，0.201mol，1.0e.q.)的80mL四氢呋喃溶液。滴毕，加热至75℃回流反应14小时过夜。然后将反应液降温至室温，倒入500mL饱和氯化铵水溶液中。搅拌5分钟后用150mL乙酸乙酯萃取。水相再用300mL乙酸乙酯分3次萃取，合并有机相并用300mL饱和盐水3次水洗，干燥有机相浓缩得红色油状物，静置后有白色固体析出，过滤得到59.7g化合物I-1，收率91.3％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.71(s,3H),3.60(br,2H),3.21(br,2H),2.49-2.44(m,1H),2.04-1.93(m,2H),1.78-1.73(m,6H),1.47(s,9H),1.45-1.39(m,2H)。LC-MS(ESI+APCI)Calcd for(M+H+)C17H27NO5 326，found 326。
实施例二
1.化合物II-2制备化合物III-2
将化合物II-2(121.7g，0.374mol，1.0e.q.)溶于500mL EA，500mL乙腈，900mL水的混合溶剂中，加入氧化钌(Ⅳ)水合物(3.02g，22.4mmol，0.06e.q.)降温至0℃，分批加入KMnO4(266.0g，1.68mol，4.5e.q.)，然后搅1.5h，再用硅藻土过滤，2L EA充分洗净滤饼，合并分液，EA相2L×2NaCl溶液洗后干燥，浓缩至干得化合物III-2深色液体123.0g，收率95.8％。LC-MS(ESI+APCI)Calcd for(M+H+)C17H29NO6 344，found 344。
2.化合物III-2制备化合物IV-2
将化合物III-2(123.0g，0.358mol，1.0e.q.)溶于800mL DMF，控制温度在10℃下，分批加入叔丁醇钾(64.3g，0.573mol，1.6e.q.)，滴加CH3I(71.1g，0.501mol，1.4e.q.)，加完室温搅拌40小时。反应完后将反应液倒入3L水中，1L×2EA分三次萃取，用2L NaCl溶液洗后，干燥，浓缩，柱层析(PE:EA＝10:1)得到化合物IV-2淡黄色液体68.5g，收率53.5％。LC-MS(ESI+APCI)Calcd for(M+H+)C18H31NO6 358，found 358。
3.化合物IV-2制备化合物I-2
将乙醇钠(15.6g，0.230mol，1.2e.q.)分散于200mL 2-甲基四氢呋喃中。滴加化合物IV-2(68.5g，0.192mol，1.0e.q.)的80mL 2-甲基四氢呋喃溶液。滴毕，加热至90℃回流反应10小时。然后将反应液降温至室温，倒入400mL 2M的稀盐酸中。搅拌5分钟后用150mL乙酸乙酯萃取。水相再用300mL乙酸乙酯分3次萃取，合并有机相并用300mL饱和盐分3次水洗，干燥有机相浓缩得红色油状物，静置后有白色固体析出，过滤得到56.5g化合物I-2，收率90.5％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.71(s,3H),3.60(br,2H),3.21(br,2H),2.49-2.44(m,1H),2.04-1.93(m,2H),1.78-1.73(m,6H),1.47(s,9H),1.45-1.39(m,2H)。LC-MS(ESI+APCI)Calcd for(M+H+)C17H27NO5 326，found 326。
实施例三
1.化合物II-3制备化合物III-3
将化合物II-3(110.5g，0.340mol，1.0e.q.)溶于500mL EA，500mL乙腈，900mL水的混合溶剂中，加入四氧化锇(6.05g，23.8mmol，0.07e.q.)降温至0℃，分批加入KHSO5(258.8g，1.70mol，5.0e.q.)，然后搅1.5h，再用硅藻土过滤，2L EA充分洗净滤饼，合并分液，EA相2L×2NaCl溶液洗后干燥，浓缩至干得化合物III-3深色液体111.4g，收率95.4％。LC-MS(ESI+APCI)Calcd for(M+H+)C17H29NO6 344，found344。
2.化合物III-3制备化合物IV-3
将化合物III-3(111.4g，0.324mol，1.0e.q.)溶于800mL DMF，控制温度在10℃下，分批加入碳酸铯(179.5g，0.551mol，1.7e.q.)，滴加CH3I(59.7g，0.421mol，1.3e.q.)，加完室温搅拌40小时。反应完后将反应液倒入3L水中，1L×2EA分三次萃取，用2LNaCl溶液洗后，干燥，浓缩，柱层析(PE:EA＝10:1)得到化合物IV-3淡黄色液体60.0g，收率51.8％。LC-MS(ESI+APCI)Calcd for(M+H+)C18H31NO6 358，found 358。
3.化合物IV-3制备化合物I-3
将叔丁醇钠(21.0g，0.218mol，1.3e.q.)分散于200mL DMF中。滴加化合物IV-3(60.0g，0.168mol，1.0e.q.)的80mL DMF溶液。滴毕，加热至110℃回流反应6小时。然后将反应液降温至室温，倒入600mL的水中。搅拌5分钟后用150mL乙酸乙酯萃取。水相再用300mL乙酸乙酯分3次萃取，合并有机相并用300mL饱和盐分3次水洗，干燥有机相浓缩得红色油状物，静置后有白色固体析出，过滤得到48.4g化合物I-3，收率88.6％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.71(s,3H),3.60(br,2H),3.21(br,2H),2.49-2.44(m,1H),2.04-1.93(m,2H),1.78-1.73(m,6H),1.47(s,9H),1.45-1.39(m,2H)。LC-MS(ESI+APCI)Calcd for(M+H+)C17H27NO5 326，found 326。
实施例四
1.化合物II-1制备化合物III-1
将化合物II-1(122.7g，0.377mol，1.0e.q.)溶于500mL EA，500mL乙腈，900mL水的混合溶剂中，加入二水合锇酸钾(11.1g，27.2mmol，0.08e.q.)降温至0℃，分批加入H5IO6(472.6g，2.08mol，5.5e.q.)，然后搅1.5h，再用硅藻土过滤，2L EA充分洗净滤饼，合并分液，EA相2L×2NaCl溶液洗后干燥，浓缩至干得化合物III-1深色液体125.2g，收率96.7％。LC-MS(ESI+APCI)Calcd for(M+H+)C17H29NO6 344，found 344。
2.化合物III-1制备化合物IV-1
将化合物III-1(125.2g，0.365mol，1.0e.q.)溶于800mL DMF，控制温度在10℃下，分批加入氢氧化锂(15.8g，0.657mol，1.8e.q.)，滴加CH3I(62.2g，0.438mol，1.2e.q.)，加完室温搅拌40小时。反应完后将反应液倒入3L水中，1L×2EA分三次萃取，用2L NaCl溶液洗后，干燥，浓缩，柱层析(PE:EA＝10:1)得到化合物IV-1淡黄色液体66.9g，收率51.3％。LC-MS(ESI+APCI)Calcd for(M+H+)C18H31NO6 358，found 358。
3.化合物V-1制备化合物I-1
将甲醇钠(14.1g，0.262mol，1.4e.q.)分散于200mL乙醚中。滴加化合物V-1(66.9g，0.187mol，1.0e.q.)的80mL乙醚溶液。滴毕，加热至40℃回流反应20小时过夜。然后将反应液降温至室温，倒入200mL的4M盐酸水溶液水中。搅拌5分钟后用150mL乙酸乙酯萃取。水相再用300mL乙酸乙酯分3次萃取，合并有机相并用300mL饱和盐分3次水洗，干燥有机相浓缩得红色油状物，静置后有白色固体析出，过滤得到56.2g化合物I-1，收率92.3％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ3.71(s,3H),3.60(br,2H),3.21(br,2H),2.49-2.44(m,1H),2.04-1.93(m,2H),1.78-1.73(m,6H),1.47(s,9H),1.45-1.39(m,2H)。LC-MS(ESI+APCI)Calcdfor(M+H+)C17H27NO5 326，found 326。
实施例五
1.化合物II-2制备化合物III-2
将化合物II-2(114.6g，0.352mol，1.0e.q.)溶于500mL EA，500mL乙腈，900mL水的混合溶剂中，加入氧化钌(Ⅳ)水合物(4.27g，31.7mmol，0.09e.q.)降温至0℃，分批加入NaClO2(191.0g，2.12mol，6.0e.q.)，然后搅1.5h，再用硅藻土过滤，2L EA充分洗净滤饼，合并分液，EA相2L×2NaCl溶液洗后干燥，浓缩至干得化合物III-2深色液体116.9g，收率96.1％。LC-MS(ESI+APCI)Calcd for(M+H+)C17H29NO6 344，found 344。
2.化合物III-2制备化合物IV-2
将化合物III-2(116.9g，0.340mol，1.0e.q.)溶于800mL DMF，控制温度在10℃下，分批加入甲醇钠(32.3g，0.646mol，1.9e.q.)，滴加CH3I(72.4g，0.510mol，1.5e.q.)，加完室温搅拌40小时。反应完后将反应液倒入3L水中，1L×2EA分三次萃取，用2LNaCl溶液洗后，干燥，浓缩，柱层析(PE:EA＝10:1)得到化合物IV-2淡黄色液体63.2g，收率52.0％。LC-MS(ESI+APCI)Calcd for(M+H+)C18H31NO6 358，found 358。
3.化合物IV-2制备化合物I-2
将叔戊醇钾(33.5g，0.265mol，1.5e.q.)分散于200mL甲苯中。滴加化合物IV-2(63.2g，0.177mol，1.0e.q.)的80mL甲苯溶液。滴毕，加热至115℃回流反应6小时。然后将反应液降温至室温，倒入300mL的3M盐酸水溶液水中。搅拌5分钟后用150mL乙酸乙酯萃取。水相再用300mL乙酸乙酯分3次萃取，合并有机相并用300mL饱和盐分3次水洗，干燥有机相浓缩得红色油状物，静置后有白色固体析出，过滤得到52.3g化合物I-2，收率90.8％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.71(s,3H),3.60(br,2H),3.21(br,2H),2.49-2.44(m,1H),2.04-1.93(m,2H),1.78-1.73(m,6H),1.47(s,9H),1.45-1.39(m,2H)。LC-MS(ESI+APCI)Calcd for(M+H+)C17H27NO5 326，found 326。
实施例六
1.化合物II-3制备化合物III-3
将化合物II-3(110.5g，0.339mol，1.0e.q.)溶于500mL EA，500mL乙腈，900mL水的混合溶剂中，加入三水合三氯化钌(8.86g，34.0mmol，0.10e.q.)降温至0℃，分批加入NaMnO4(192.5g，1.36mol，4.0e.q.)，然后搅1.5h，再用硅藻土过滤，2L EA充分洗净滤饼，合并分液，EA相2L×2NaCl溶液洗后干燥，浓缩至干得化合物III-3深色液体111.4g，收率95.7％。LC-MS(ESI+APCI)Calcd for(M+H+)C17H29NO6 344，found 344。
2.化合物III-3制备化合物IV-3
将化合物III-3(111.4g，0.324mol，1.0e.q.)溶于800mL DMF，控制温度在10℃下，分批加入碳酸钠(68.7g，0.0648mol，2.0e.q.)，滴加CH3I(55.2g，0.389mol，1.2e.q.)，加完室温搅拌40小时。反应完后将反应液倒入3L水中，1L×2EA分三次萃取，用2LNaCl溶液洗后，干燥，浓缩，柱层析(PE:EA＝10:1)得到化合物IV-3淡黄色液体60.8g，收率52.5％。LC-MS(ESI+APCI)Calcd for(M+H+)C18H31NO6 358，found 358。
3.化合物IV-3制备化合物I-3
将叔戊醇钠(20.6g，0.187mol，1.1e.q.)分散于50mL甲苯和150mL四氢呋喃的混合液中。滴加化合物IV-3(60.8g，0.170mol，1.0e.q.)的20mL甲苯和60mL四氢呋喃的混合液。滴毕，加热至75℃回流反应14小时。然后将反应液降温至室温，倒入600mL的水中。搅拌5分钟后用150mL乙酸乙酯萃取。水相再用300mL乙酸乙酯分3次萃取，合并有机相并用300mL饱和盐分3次水洗，干燥有机相浓缩得红色油状物，静置后有白色固体析出，过滤得到48.7g化合物I-3，收率88.1％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.71(s,3H),3.60(br,2H),3.21(br,2H),2.49-2.44(m,1H),2.04-1.93(m,2H),1.78-1.73(m,6H),1.47(s,9H),1.45-1.39(m,2H)。LC-MS(ESI+APCI)Calcd for(M+H+)C17H27NO5 326，found 326。
实施例七
1.化合物II-7制备化合物III-7
将化合物II-7(134.0g，0.395mol，1.0e.q.)溶于500mL EA，500mL乙腈，900mL水的混合溶剂中，加入二水合锇酸钾(7.28g，19.8mmol，0.05e.q.)降温至0℃，分批加入H5IO6(450.1g，1.98mol，5.0e.q.)，然后搅1.5h，再用硅藻土过滤，2L EA充分洗净滤饼，合并分液，EA相2L×2NaCl溶液洗后干燥，浓缩至干得化合物III-7深色液体136.4g，收率96.6％。LC-MS(ESI+APCI)Calcd for(M+H+)C18H31NO6 358，found 358。
2.化合物III-7制备化合物IV-7
将化合物III-7(136.4g，0.382mol，1.0e.q.)溶于800mL DMF，控制温度在10℃下，分批加入叔丁醇钠(55.1g，0.573mol，1.5e.q.)，滴加CH3I(70.5g，0.04963mol，1.3e.q.)，加完室温搅拌40小时。反应完后将反应液倒入3L水中，1L×2EA分三次萃取，用2LNaCl溶液洗后，干燥，浓缩，柱层析(PE:EA＝10:1)得到化合物IV-7淡黄色液体74.9g，收率52.8％。LC-MS(ESI+APCI)Calcd for(M+H+)C19H33NO6 372，found 372。
3.化合物IV-7制备化合物I-1
将甲醇钠(16.4g，0.302mol，1.5e.q.)分散于200mL DMF中。滴加化合物IV-7(74.9g，0.202mol，1.0e.q.)的80mL DMF溶液。滴毕，加热至110℃回流反应6小时。然后将反应液降温至室温，倒入400mL 2M的稀盐酸中。搅拌5分钟后用150mL乙酸乙酯萃取。水相再用300mL乙酸乙酯分3次萃取，合并有机相并用300mL饱和盐分3次水洗，干燥有机相浓缩得红色油状物，静置后有白色固体析出，过滤得到60.2g化合物I-1，收率91.6％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.71(s,3H),3.60(br,2H),3.21(br,2H),2.49-2.44(m,1H),2.04-1.93(m,2H),1.78-1.73(m,6H),1.47(s,9H),1.45-1.39(m,2H)。LC-MS(ESI+APCI)Calcd for(M+H+)C17H27NO5 326，found 326。
实施例八
1.化合物II-8制备化合物III-8
将化合物II-8(122.6g，0.361mol，1.0e.q.)溶于500mL EA，500mL乙腈，900mL水的混合溶剂中，加入二水合钨酸钠(7.14g，21.7mmol，0.06e.q.)降温至0℃，分批加入双氧水(73.7g，2.17mol，6.0e.q.)，然后搅1.5h，再用硅藻土过滤，2L EA充分洗净滤饼，合并分液，EA相2L×2NaCl溶液洗后干燥，浓缩至干得化合物III-8深色液体123.8g，收率96.0％。LC-MS(ESI+APCI)Calcd for(M+H+)C18H31NO6 358，found 358。
2.化合物III-8制备化合物IV-8
将化合物III-8(123.8g，0.346mol，1.0e.q.)溶于800mL DMF，控制温度在10℃下，分批加入乙醇钠(47.2g，0.693mol，2.0e.q.)，滴加CH3I(73.7g，0.535mol，1.4e.q.)，加完室温搅拌40小时。反应完后将反应液倒入3L水中，1L×2EA分三次萃取，用2LNaCl溶液洗后，干燥，浓缩，柱层析(PE:EA＝10:1)得到化合物IV-8淡黄色液体67.2g，收率52.3％。LC-MS(ESI+APCI)Calcd for(M+H+)C19H33NO6 372，found 372。
3.化合物IV-8制备化合物I-2
将叔丁醇钾(24.4g，0.217mol，1.2e.q.)分散于200mL四氢呋喃中。滴加化合物IV-8(67.2g，0.181mol，1.0e.q.)的80mL四氢呋喃溶液。滴毕，加热至75℃回流反应14小时过夜。然后将反应液降温至室温，倒入200mL 4M的稀盐酸中。搅拌5分钟后用150mL乙酸乙酯萃取。水相再用300mL乙酸乙酯分3次萃取，合并有机相并用300mL饱和盐分3次水洗，干燥有机相浓缩得红色油状物，静置后有白色固体析出，过滤得到53.1g化合物I-2，收率90.1％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ3.71(s,3H),3.60(br,2H),3.21(br,2H),2.49-2.44(m,1H),2.04-1.93(m,2H),1.78-1.73(m,6H),1.47(s,9H),1.45-1.39(m,2H)。LC-MS(ESI+APCI)Calcdfor(M+H+)C17H27NO5 326，found 326。
实施例九
1.化合物II-9制备化合物III-9
将化合物II-9(111.1g，0.327mol，1.0e.q.)溶于500mL EA，500mL乙腈，900mL水的混合溶剂中，加入氧化钌(Ⅳ)水合物(3.091g，25.3mmol，0.07e.q.)降温至0℃，分批加入NaClO(109.6g，1.47mol，4.5e.q.)，然后搅1.5h，再用硅藻土过滤，2L EA充分洗净滤饼，合并分液，EA相2L×2NaCl溶液洗后干燥，浓缩至干得化合物III-9深色液体112.2g，收率96.0％。LC-MS(ESI+APCI)Calcd for(M+H+)C18H31NO6 358，found 358。
2.化合物III-9制备化合物IV-9
将化合物III-9(112.2g，0.314mol，1.0e.q.)溶于800mL DMF，控制温度在10℃下，分批加入氢氧化钠(20.1g，0.503mol，1.6e.q.)，滴加CH3I(53.5g，0.377mol，1.2e.q.)，加完室温搅拌40小时。反应完后将反应液倒入3L水中，1L×2EA分三次萃取，用2LNaCl溶液洗后，干燥，浓缩，柱层析(PE:EA＝10:1)得到化合物IV-9淡黄色液体61.7g，收率52.9％。LC-MS(ESI+APCI)Calcd for(M+H+)C198H33NO6 372，found 372。
3.化合物IV-9制备化合物I-3
将叔戊醇钾(27.2g，0.216mol，1.3e.q.)分散于200mL乙腈中。滴加化合物IV-9(61.7g，0.166mol，1.0e.q.)的80mL乙腈溶液。滴毕，加热至40℃回流反应20小时过夜。然后将反应液降温至室温，倒入500mL饱和氯化铵水溶液中。搅拌5分钟后用150mL乙酸乙酯萃取。水相再用300mL乙酸乙酯分3次萃取，合并有机相并用300mL饱和盐分3次水洗，干燥有机相浓缩得红色油状物，静置后有白色固体析出，过滤得到49.4g化合物I-3，收率87.6％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ3.71(s,3H),3.60(br,2H),3.21(br,2H),2.49-2.44(m,1H),2.04-1.93(m,2H),1.78-1.73(m,6H),1.47(s,9H),1.45-1.39(m,2H)。LC-MS(ESI+APCI)Calcdfor(M+H+)C17H27NO5 326，found 326。
实施例十
1.化合物II-10制备化合物III-10
将化合物II-10(126.5g，0.373mol，1.0e.q.)溶于500mL EA，500mL乙腈，900mL水的混合溶剂中，加入三水合三氯化钌(7.79g，29.8mmol，0.08e.q.)降温至0℃，分批加入NaClO2(185.5g，2.05mol，5.5e.q.)，然后搅1.5h，再用硅藻土过滤，2L EA充分洗净滤饼，合并分液，EA相2L×2NaCl溶液洗后干燥，浓缩至干得化合物III-10深色液体127.5g，收率95.6％。LC-MS(ESI+APCI)Calcd for(M+H+)C18H31NO6 358，found 358。
2.化合物III-10制备化合物IV-10
将化合物III-10(127.5g，0.357mol，1.0e.q.)溶于800mL DMF，控制温度在10℃下，分批加入碳酸氢钠(54.0g，0.642mol，1.8e.q.)，滴加CH3CH2I(72.4g，0.465mol，1.3e.q.)，加完室温搅拌40小时。反应完后将反应液倒入3L水中，1L×2EA分三次萃取，用2LNaCl溶液洗后，干燥，浓缩，柱层析(PE:EA＝10:1)得到化合物IV-10淡黄色液体71.2g，收率51.7％。LC-MS(ESI+APCI)Calcd for(M+H+)C20H35NO6 386，found 386。
3.化合物IV-10制备化合物I-10
将乙醇钠(17.6g，0.258mol，1.4e.q.)分散于50mL甲苯和150mL四氢呋喃的混合液中。滴加化合物IV-10(71.2g，0.185mol，1.0e.q.)的20mL甲苯和60mL四氢呋喃的混合液。滴毕，加热至75℃回流反应14小时过夜。然后将反应液降温至室温，倒入300mL 3M稀盐酸中。搅拌5分钟后用150mL乙酸乙酯萃取。水相再用300mL乙酸乙酯分3次萃取，合并有机相并用300mL饱和盐分3次水洗，干燥有机相浓缩得红色油状物，静置后有白色固体析出，过滤得到57.5g化合物I-10，收率91.5％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.19(q,J＝7.5,2H),3.60(br,2H),3.21(br,2H),2.49-2.44(m,1H),2.04-1.93(m,2H),1.78-1.73(m,6H),1.47(s,9H),1.45-1.39(m,2H),1.30(t,J＝7.5,3H)。LC-MS(ESI+APCI)Calcd for(M+H+)C18H29NO5 340,found340。
实施例十一
1.化合物II-11制备化合物III-11
将化合物II-11(118.5g，0.349mol，1.0e.q.)溶于500mL EA，500mL乙腈，900mL水的混合溶剂中，加入钨酸(7.85g，31.5mmol，0.09e.q.)降温至0℃，分批加入NaIO4(298.6g，1.396mol，4.0e.q.)，然后搅1.5h，再用硅藻土过滤，2L EA充分洗净滤饼，合并分液，EA相2L×2NaCl溶液洗后干燥，浓缩至干得化合物III-11深色液体119.6g，收率95.9％。LC-MS(ESI+APCI)Calcd for(M+H+)C18H31NO6 358，found 358。
2.化合物III-11制备化合物IV-11
将化合物III-11(119.6g，0.335mol，1.0e.q.)溶于800mL DMF，控制温度在10℃下，分批加入氢氧化钾(35.8g，0.635mol，1.9e.q.)，滴加CH3CH2I(73.2g，0.469mol，1.4e.q.)，加完室温搅拌40小时。反应完后将反应液倒入3L水中，1L×2EA分三次萃取，用2LNaCl溶液洗后，干燥，浓缩，柱层析(PE:EA＝10:1)得到化合物IV-11淡黄色液体67.2g，收率52.0％。LC-MS(ESI+APCI)Calcd for(M+H+)C20H35NO6 386，found 386。
3.化合物IV-11制备化合物I-11
将叔丁醇钠(18.4g，0.192mol，1.1e.q.)分散于200mL 2-甲基四氢呋喃中。滴加化合物IV-11(67.2g，0.174mol，1.0e.q.)的80mL 2-甲基四氢呋喃溶液。滴毕，加热至90℃回流反应10小时过夜。然后将反应液降温至室温，倒入500mL饱和氯化铵水溶液中。搅拌5分钟后用150mL乙酸乙酯萃取。水相再用300mL乙酸乙酯分3次萃取，合并有机相并用300mL饱和盐分3次水洗，干燥有机相浓缩得红色油状物，静置后有白色固体析出，过滤得到53.6g化合物I-11，收率90.8％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.19(q,J＝7.5,2H),3.60(br,2H),3.21(br,2H),2.49-2.44(m,1H),2.04-1.93(m,2H),1.78-1.73(m,6H),1.47(s,9H),1.45-1.39(m,2H),1.30(t,J＝7.5,3H)。LC-MS(ESI+APCI)Calcd for(M+H+)C18H29NO5 340，found 340。
实施例十二
1.化合物II-12制备化合物III-12
将化合物II-12(112.3g，0.331mol，1.0e.q.)溶于500mL EA，500mL乙腈，900mL水的混合溶剂中，加入二水合锇酸钾(12.2g，33.0mmol，0.10e.q.)降温至0℃，分批加入NaMnO4(281.9g，1.99mol，6.0e.q.)，然后搅1.5h，再用硅藻土过滤，2L EA充分洗净滤饼，合并分液，EA相2L×2NaCl溶液洗后干燥，浓缩至干得化合物III-12深色液体113.9g，收率96.3％。LC-MS(ESI+APCI)Calcd for(M+H+)C18H31NO6 358，found 358。
2.化合物III-12制备化合物IV-12
将化合物III-12(113.9g，0.319mol，1.0e.q.)溶于800mL DMF，控制温度在10℃下，分批加入碳酸氢钾(63.8g，0.638mol，2.0e.q.)，滴加CH3CH2I(74.6g，0.479mol，1.5e.q.)，加完室温搅拌40小时。反应完后将反应液倒入3L水中，1L×2EA分三次萃取，用2LNaCl溶液洗后，干燥，浓缩，柱层析(PE:EA＝10:1)得到化合物IV-12淡黄色液体64.3g，收率52.3％。LC-MS(ESI+APCI)Calcd for(M+H+)C20H35NO6 386，found 386。
3.化合物IV-12制备化合物I-12
将叔戊醇钠(27.6g，0.250mol，1.5e.q.)分散于200mL甲苯中。滴加化合物IV-12(64.3g，0.167mol，1.0e.q.)的80mL甲苯溶液。滴毕，加热至115℃回流反应6小时。然后将反应液降温至室温，倒入400mL 2M稀盐酸中。搅拌5分钟后用150mL乙酸乙酯萃取。水相再用300mL乙酸乙酯分3次萃取，合并有机相并用300mL饱和盐分3次水洗，干燥有机相浓缩得红色油状物，静置后有白色固体析出，过滤得到50.7g化合物I-12，收率89.4％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.19(q,J＝7.5,2H),3.60(br,2H),3.21(br,2H),2.49-2.44(m,1H),2.04-1.93(m,2H),1.78-1.73(m,6H),1.47(s,9H),1.45-1.39(m,2H),1.30(t,J＝7.5,3H)。LC-MS(ESI+APCI)Calcd for(M+H+)C18H29NO5340，found 340。
实施例十三
将化合物I-10(33.9g，0.100mol，1.0e.q.)溶于300mL DMSO中，加入NaCl(6.43g，0.110mol，1.1e.q.)，水(5.40g，0.300mol，3.0e.q.)升温130℃搅拌7小时，然后倒入1L水中，500mL EA分液，500mLEA萃取，合并有机相，1L×2NaCl溶液洗后，干燥，浓缩得化合物V-1淡黄色油17.48g，收率65.3％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.62(br,2H),3.22(br,2H),2.43(br,2H),2.04-2.00(m,2H),1.88-1.75(m,6H),1.47(s,9H),1.45-1.40(m,2H).LC-MS(ESI+APCI)Calcd for(M+H+)C15H25NO3 268，found 268。
实施例十四
将化合物I-3(32.5g，0.100mol，1.0e.q.)溶于300mL DMF中，加入KCl(8.9g，0.120mol，1.2e.q.)，水6mL，升温140℃搅拌6小时，然后倒入1L水中，500mL EA分液，500mLEA萃取，合并有机相，1L×2NaCl溶液洗后，干燥，浓缩得化合物V-2淡黄色油18.0g，收率67.5％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.89-2.85(m,1H),2.83-2.79(m,3H),2.34-2.29(m,1H),2.01-1.94(m,2H),1.89-1.75(m,5H),1.47(s,9H),1.45-1.39(m,4H).LC-MS(ESI+APCI)Calcd for(M+H+)C15H25NO3 268,found 268。
实施例十五
将化合物I-11(33.9g，0.100mol，1.0e.q.)溶于300mL NMP中，加入LiCl(6.35g，0.15mol，1.5e.q.)，水5mL，升温150℃搅拌7小时，然后倒入1L水中，500mLEA分液，500mL EA萃取，合并有机相，1L×2NaCl溶液洗后，干燥，浓缩得化合物V-3淡黄色油16.9g，收率63.2％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.22-3.14(m,1H),3.12-3.10(m,1H),2.98-2.96(m,1H),2.59-2.50(m,1H),2.46-2.27(m,2H),1.90-1.58(m,8H),1.56-1.49(m,2H),1.47(s,9H)。LC-MS(ESI+APCI)Calcd for(M+H+)C15H25NO3 268，found 268。
Claims (5)
1.一种合成式I化合物的方法，
其特征在于用化合物II为原料，
(1)在催化剂作用下，与氧化剂进行催化氧化反应，得到化合物III，
(2)在碱作用下，与R1I作用，得到化合物IV：
(3)最后用强碱在溶剂中发生关环反应，得到化合物I；
其中m为0、1、2、3或4；n为4-m；R、R1取代基分别选自甲基或乙基；
在化合物II制备化合物III的步骤(1)中，所述的催化剂选自三水合三氯化钌、氧化钌(IV)水合物、四氧化锇、二水合锇酸钾、钨酸钠或钨酸；在化合物II制备化合物III的步骤(1)中，所述的氧化剂选自次氯酸钠、亚氯酸钠、高碘酸钠、高碘酸、高锰酸钾、高锰酸钠、过硫酸氢钾复合盐或双氧水；在化合物II制备化合物III的步骤(1)中，反应温度为0℃；
在化合物IV制备化合物I的步骤(3)中，所述的强碱选自叔丁醇钾、叔丁醇钠、乙醇钠、甲醇钠、叔戊醇钠或叔戊醇钾；在化合物IV制备化合物I的步骤(3)中，所述的溶剂为四氢呋喃、乙醚、2-甲基四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、甲苯、甲苯/四氢呋喃为1∶3混合液或乙腈；在化合物IV制备化合I的步骤(3)中，化合物IV∶强碱摩尔比为1∶1.1～1∶1.5；反应温度范围为40℃～110℃。
2.根据权利要求1所述化合物I的合成方法，在化合物II制备化合物III的步骤(1)中，化合物II∶催化剂∶氧化剂的摩尔比为1∶0.05～0.1∶4～6。
3.根据权利要求1所述化合物I的合成方法，在化合物III制备化合物IV的步骤(2)中，所述碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、叔丁醇钾、叔丁醇钠、甲醇钠、乙醇钠、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾。
4.根据权利要求1或3所述化合物I的合成方法，在化合物III制备化合物IV的步骤(2)中，化合物III∶R1I∶碱的摩尔比为1∶1.2～1.5∶1.5～2。
5.一种根据权利要求1的方法制备的化合物I制备化合物V的方法，包括：
其中，m为0、1、2、3或4；n为4-m；R选自甲基或乙基；脱羧试剂选自氯化钠、氯化锂或氯化钾；反应温度为130℃～150℃；还包括以权利要求1的制备方法制得式(I)化合物的步骤。
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