CN1342641A - 4－(对硝基酚氧基)－3－甲基－2－丁烯基－醇－1的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明是关于制备4－(对硝基酚氧基)－3－甲基－2－丁烯基－醇－1的方法。在由异戊二烯与漂白粉反应生成氯代异戊烯醇,然后在醋酐及对甲苯磺酸作用下,生成4－氯代异戊烯醇的醋酸酯,再与对硝基酚钠偶联,并经水解制得4－(对硝基酚氧基)－3－甲基－2－丁烯基－醇－1的过程中,在制得4－(对硝基酚氧基)－3－甲基－2－丁烯基的醋酸酯后,不经精制而直接进行水解,待水解反应结束后再用重结晶的方法提纯,从而克服了以往方法中所存在的柱层析一次处理量小,耗用溶剂量大,费时多的缺点。
Description
本发明是有关色满类化合物中间体4-(对硝基酚氧基)-3-甲基-2-丁烯基-醇-1(以下简称为：4-PNP)的制备方法，具体地说是关于由异戊二烯与漂白粉(次氯酸钙)作用生成氯代异戊烯醇，然后在醋酐及对甲苯磺酸作用下，发生醋酸酯化及转位反应，生成4-氯代异戊烯醇的醋酸酯，再与对硝基酚钠偶联，所得到的4-(对硝基酚氧基)-3-甲基-2-丁烯基的醋酸酯，不经精制而直接进行水解，然后用重结晶的方法提纯，从而制得4-PNP的方法。
目前，糖尿病已成为临床常见病、多发病之一，它是一种慢性病，如不适当控制，会并发各种感染、心血管病变及神经炎等，因此研制降血糖新药已刻不容缓。色满类化合物具有有效的降血糖作用，4-PNP即是合成色满类药剂所必不可少的中间体。
以异戊二烯为原料制造4-PNP，首先要合成中间体4-卤-3-甲基-2-丁烯基醋酸酯，近年来国外对此已有报道，在EP-670300中曾披露了三条工艺路线。(1)异戊二烯与叔丁基次氯酸酯反应，生成1.4-加成物和1.2-加成物，然后1.2-加成物在酸性条件下异构化为1.4-加成物。但叔丁基次氯酸酯见光容易分解，应避免强光、过热或与橡胶接触，否则会剧烈分解甚至爆炸。基于叔丁基次氯酸酯的不稳定性及其制备过程中的不安全因素，此工艺路线不可取。(2)异戊二烯与N-卤代琥珀酰亚胺反应，生成1.4-加成物和1.2-加成物，然后1.2-加成物在酸性条件下异构化为1.4-加成物。但是卤代琥珀酸亚胺的价格昂贵，且其1.4-加成物和1.2-加成物沸点高，分离所需的真空度一般难以达到，而高温又易分解，因此该工艺同样不可取。(3)异戊二烯与氯气反应生成二氯化物，二氯化物在醋酸钠的作用下生成氯代异戊烯醋酸酯。但氯气对设备腐蚀严重，而且该工艺转化率较低，分离又复杂，所以也不具备工业开发的条件。
本发明的目的是提供一种既经济、又适宜于工业开发的4-PNP的合成方法，该方法的特点是在合成4-PNP时，采用异戊二烯与漂白粉(次氯酸钙)反应，生成氯代异戊烯醇，然后在酸酐及对甲苯磺酸作用下，发生醋酸酯化及转位反应，生成4-氯代异戊烯醇的醋酸酯，再与对硝基酚钠偶联，所得到4-(对硝基酚氧基)-3-甲基-2-丁烯基的醋酸酯，不经精制而直接进行水解，然后再用重结晶的方法提纯，从而制得4-PNP。
本发明是采用如下方式完成的。
由异戊二烯与漂白粉(次氯酸钙)反应，生成氯代异戊烯醇，反应式如下。
该反应采用水为溶剂，反应温度0～5℃。在按照投入原料比加入异戊二烯、漂白粉及水后，当釜温冷却至0℃时，同入计量的CO2，在保持0～5℃温度下反应6小时。反应结束后用二氯甲烷作为后处理溶剂洗涤滤渣和进行萃取，然后加入无水碳酸钾干燥，再经减压蒸馏得到氯代异戊烯醇。
接着将对甲苯磺酸预先溶于冰醋酸中，然后滴加到预冷至浴温为15℃的氯代异戊烯醇、酸酐及冰醋酸混合液中，滴加结束后升温至40℃，并保温18小时使之反应，反应式如下。
反应结束后，投入冰水，并用正己烷萃取3次，待有机相脱溶后，减压蒸出产物4-氯代异戊烯醇的醋酸酯。
然后，将对硝基酚钠溶于二甲基甲酰胺(DMF)中形成A溶液，再将4-氯代异戊烯醇的醋酸酯也溶于二甲基甲酰胺(DMF)中，形成B溶液。在温度为20～25℃下将B溶液滴加入A溶液中，滴加2小时、保温4小时，反应式如下所示。
反应结束后进行过滤，并用二甲基甲酰胺(DMF)洗涤滤饼。再用减压蒸馏蒸出DMF，并用水洗涤所得到的4-(对硝基酚氧基)-3-甲基-2-丁烯基的醋酸酯。
最后将4-(对硝基酚氧基)-3-甲基-2-丁烯基的醋酸酯溶于甲醇中，再加入K2CO3水溶液进行水解，反应式如下所示。
反应结束后，投入水中，再加入Nacl，用乙酸乙酯萃取。待有机层脱溶后，用乙酸乙酯-正己烷的混合溶剂(混合比为4∶6～1∶9)，进行重结晶，得到4-PNP的晶体。
采用本发明所提供的4-(对硝基酚氧基)-3-甲基-2-丁烯基-醇-1的制备方法后，由于在合成氯代异戊烯醇时采用异戊二烯与漂白粉(次氯酸钙)反应的工艺路线，因此具有原料容易获得，装置比较简单，反应条件温和的优点；而且在制得4-(对硝基酚氧基)-3-甲基-2-丁烯基的醋酸酯后，不经精制而直接进行水解，待水解反应结束后再用重结晶的方法精制4-PNP，因此克服了文献报道方法所存在的柱层析一次处理量小，耗用溶剂量大，费时多的缺点。本发明的方法对于4-PNP的合成无疑是一个很有价值的改进方法。
下面用实施例来进一步说明本发明的方法。
实施例：
在500ml带搅拌器、导气管、温度计及冷凝器的四口烧瓶中，投入异戊二烯17克(0.25mol)、加入有效氯为65％的漂白粉34.2克，加水366.7克，在温度为0℃以50ml/min的速度通入CO2 6小时。反应结束后进行过滤，并用100ml二氯甲烷洗涤滤渣一次，再用100ml二氯甲烷萃取三次。有机相中加入20克无水碳酸钾干燥过夜、脱溶，然后减压蒸馏出氯代异戊烯醇11.1克(47～50℃/1.9kpa)，收率36.94％。
然后在四口烧瓶中加入氯代异戊烯醇10.8克(纯度92％)、冰醋酸30ml、酸酐21.3ml，冷却至15℃。在此温度下滴加入由3.49克对甲苯磺酸和30ml冰醋酸组成的溶液，滴加结束后升温至40℃左右，保温18小时。反应结束后，投入800ml冰水，用50ml正乙烷萃取3次，有机相脱溶后，减压蒸馏出4-氯代异戊烯醇的醋酸酯10.9克(92～98℃/1.4Kpa)收率70.7％。
接着将17.6克对硝基苯酚钠(97.75％)溶于45ml二甲基甲酰胺(DMF)中，形成A溶液，另将17.25克(折纯)的4-氯代异戊烯醇的醋酸酯(0.106mol)溶于30mlDMF中，形成B溶液。在温度为20～25℃下2小时将B溶液滴加入A溶液中，保温4小时。反应结束后，过滤，用10mlDMF洗涤滤饼，再减压蒸馏出DMF后，用50ml水洗涤反应液。
最后，将上述反应液溶于120ml甲醇中，再加入4克碳酸钾水溶液(水40ml)，室温下保温3小时。反应结束后投入160ml水中，加12克Nacl，乙酸乙酯萃取三次。有机层脱溶后，得粗品4-PNP。再用乙酸乙酯和正己烷混合溶剂(配比为1∶9)对粗品4-PNP进行重结晶，得到白色雪花状的4-(对硝基酚氧基)-3-甲基-2-丁烯基-醇-1的晶体11.74克，收率45.69％。
Claims (3)
1.一种4-(对硝基酚氧基)-3-甲基-2-丁烯基-醇-1的制备方法，其特征在于由异戊二烯与漂白粉(次氯酸钙)反应生成氯代异戊烯醇，然后在醋酐及对甲苯磺酸作用下，发生醋酸酯化及转位反应，生成4-氯代异戊烯醇的醋酸酯，再与对硝基酚钠偶联，并经水解制得4-(对硝基酚氧基)-3-甲基-2-丁烯基-醇-1的过程中，与对硝基酚钠偶联后所得的4-(对硝基酚氧基)-3-甲基-2-丁烯基的醋酸酯，不经精制而直接进行水解，待水解反应结束后再用重结晶的方法提纯，从而制得4-(对硝基酚氧基)-3-甲基-2-丁烯基-醇-1。
2.根据权利要求1所述的4-(对硝基酚氧基)-3-甲基-2-丁烯基-醇-1的制备方法，其特征在于重结晶溶剂采用乙酸乙酯和正己烷的混合溶剂。
3.根据权利要求2所述的4-(对硝基酚氧基)-3-甲基-2-丁烯基-醇-1的制备方法，其特征是用于重结晶的乙酸乙酯和正己烷的混合溶剂，其配比为4∶6～1∶9。
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| CN112321421A (zh) * | 2020-09-29 | 2021-02-05 | 宿迁科思化学有限公司 | 一种1-乙酰氧基-4-氯-3-甲基-2-丁烯的制备方法 |
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