CN104370731A - 一种吉法酯关键中间体的精制或反应液直接后处理的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种吉法酯关键中间体E-法尼基酸的精制方法或反应液后处理的方法,本发明属于医药类。该方法根据E-法尼基酸在碱性条件下溶于水,酸性条件下不溶于水,通过洗涤与过滤,在碱性条件下去掉脂溶性杂质;在酸性条件下去掉水溶性杂质,采用的步骤是将E-法尼基酸用碱溶液溶解后,用有机溶剂洗涤并过滤,滤液再调节至酸性,加有机溶剂萃取,浓缩得到纯度较高的E-法尼基酸。最后与香叶醇通过本领域技术人员熟知的方法制得吉法酯。本发明的精制方法,很好的提高了E-法尼基酸纯度,尤其去掉了脂溶性杂质,使酯化反应后成品吉法酯完全达到并高于日本药典标准,纯度可达到99.5%;且操作简便,更适合于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及式(I)化合物E-法尼基酸的精制方法或E-法尼基酸反应液直接后处理的方法,其化学名为(4E,8E)-5,9,13-三甲基-4,8,12-十四三烯酸,该化合物是制备胃粘膜保护药吉法酯的关键前一步中间体,属医药类领域。
背景技术
吉法酯是异戊间二烯化合物,最初由卷菜心提取而得,后由Adami等合成而得。用于治疗胃及十二指肠溃疡,急、慢性胃炎,结肠炎,胃痉挛等。具有加速新陈代谢,调节肠胃机能和胃酸分泌,加强粘膜保护等作用。作用机制可能是直接作用于胃粘膜上皮细胞,增强其抗溃疡因子的能力。
吉法酯(Gefarnate)化学名为(4E,8E)-5,9,13-三甲基-4,8,12-十四三烯酸-(2E)-3,7-二甲基-2,6-辛二烯酯,其化学结构式如下式所示。
专利CN101475476A和专利CN101805260A及相关文献报道的吉法酯合成路线中,均采用E-橙花叔醇为起始原料,通过系列反应,然后碱性条件下水解并经酸化得到式(I)化合物(4E,8E)-5,9,13-三甲基-4,8,12-十四三烯酸。最后与香叶醇酯化得到吉法酯。
专利CN101475476A:
专利CN101805260A:
吉法酯为脂溶性油状物,不溶于水,极性非常小,无法通过重结晶或萃取等方法除去杂质,尤其除去脂溶性杂质;吉法酯在空气中不稳定,易被氧化,吉法酯沸点高,对高温不稳定,实际操作中,无法通过精馏提纯。现有工艺,对吉法酯反应液通过浓缩去掉前馏分后,采用硅胶柱上柱分离,用复合有机溶剂洗脱,收集洗脱液,减压浓缩后得到成品吉法酯。该精制工艺并不能很好的去掉部分杂质,尤其不能有效的去除沸点高的脂溶性杂质。从而导致成品吉法酯纯度不高,无法完全达到日本药典标准。
鉴于吉法酯的特性及不稳定性,无法通过对吉法酯的最后精制,完全除去所有杂质,尤其脂溶性杂质。需对各步中间体,尤其对吉法酯前一步关键中间体式(I)化合物E-法尼基酸进行精制。吉法酯合成的起始原料E-橙花叔醇、系列中间体和前一步关键中间体式(I)化合物E-法尼基酸均为脂溶性油状物,不溶于水,极性非常小,亦无法通过重结晶或萃取等去除杂质,尤其除去脂溶性杂质;式(I)化合物E-法尼基酸对高温及空气不稳定,亦无法通过精馏提纯。
在以CN101805260A、CN101475476A为代表的专利中,前一步关键中间体式(I)化合物E-法尼基酸的反应液后处理或精制,主要通过对E-法尼基酸碱性乙醇溶液浓缩至干,用乙醚打浆,离心分离,得E-法尼基酸盐;或对E-法尼基酸碱性溶液,加入其他有机溶剂分散析晶,得E-法尼基酸盐,然后用水溶解,用酸调节至酸性,再用乙醚等有机溶剂萃取,水洗,减压浓缩有机溶剂后得E-法尼基酸。实际操作中,发现两代表方法均不能很好的去除E-法尼基酸杂质,尤其脂溶性杂质,从而导致成品吉法酯纯度不高,且中间过程均经过固体析出,离心分离,操作繁琐,收率偏低,摩尔收率约60%。
基于吉法酯的药学价值及良好的市场前景,及现有技术不能很好的去除吉法酯前一步关键中间体E-法尼基酸的杂质,尤其脂溶性杂质,从而导致成品吉法酯纯度不高。探索一条除杂效果好,操作简便,收率较高,且适合工业化生产吉法酯前一步关键中间体式(I)化合物E-法尼基酸反应液的后处理或精制工艺非常重要。
发明内容
本发明人经过对吉法酯关键中间体式(I)化合物E-法尼基酸的特性、反应液后处理及精制方法深入研究,并经多次试验,提供了一条除杂效果好,操作简便,收率较高,更适合于工业化生产的反应液后处理或精制方法。本发明所述的方法能够有效去除吉法酯前一步关键中间体E-法尼基酸的杂质,使酯化反应后成品吉法酯完全达到并高于日本药典标准,纯度可达到99.5%,且操作简便,收率高。
根据本申请的一个实施方式,其提供了一种吉法酯前一步关键中间体E-法尼基酸的反应液后处理或精制方法,该方法包括以下步骤:
步骤①取E-法尼基酸粗品,加碱水溶液,室温搅拌溶解均匀;或直接将中间体E-法尼基酸的反应液(碱性条件下水解反应液完毕),减压浓缩有机溶剂至尽,加入纯化水,室温搅拌溶解均匀。
步骤②水相用有机溶剂洗涤(除脂溶性杂质),弃去有机相,水相加入药用碳,室温搅拌20分钟至1小时,过滤脱碳(脱色,并除水不溶杂质);
步骤③滤液用酸调节pH值为酸性,加有机溶剂萃取,合并有机层,用水洗涤(除脂溶性杂质),有机层加入无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩至有机溶剂至尽,得式(I)化合物E-法尼基酸。再缓慢滴加无水乙醇析晶,维持析晶温度为15-35℃,析晶时间为2-6h;
步骤①碱水溶液为氢氧化钾或氢氧化钠的水溶液。其中浓度为0.5%~50%,优选5%~20%;碱水的用量为E-法尼基酸粗品0.5~10倍(V/W),优选1~5倍;更优选1∶5~2.5倍。
步骤②所使用的洗涤溶剂为本领域技术常用的公知的溶剂,包括乙酸乙酯、异丙醚、甲苯、醋酸丁酯、正己烷、环己烷、乙醚、二氯甲烷、三氯甲烷等,优选为乙酸乙酯、异丙醚,甲苯,更优选为乙酸乙酯。
步骤②所述的药用碳用量为E-法尼基酸粗品0.05%~5.0%倍(W/W),优选O.5%~2.0%;脱色温度优选室温10~35℃。
步骤③中酸化剂优选为盐酸、硫酸或其稀释液;酸化pH值为1~5;优选2~3;所使用的萃取溶剂为本领域技术常用的公知的溶剂,包括乙酸乙酯、异丙醚、甲苯、醋酸丁酯、正己烷、环己烷、乙醚、二氯甲烷、三氯甲烷等,优选为乙酸乙酯、异丙醚,甲苯,更优选为乙酸乙酯。
与现有技术相比,本发明取得了较好的效果,体现在:
本发明方法根据E-法尼基酸的特性,在碱性条件下溶于水,酸性条件下不溶于水(溶于有机相),通过洗涤与过滤,在碱性条件下去掉脂溶性和水不溶杂质;在酸性条件下去掉水溶性和脂不溶杂质,有效除去了E-法尼基酸杂质,尤其脂溶性杂质,使酯化反应后成品吉法酯完全达到并高于日本药典标准,纯度可达到99.5%。
本发明方法无需将E-法尼基酸析晶,直接在溶液状态下除杂,减少了E-法尼基酸损失,明显提高了收率,摩尔收率大于80%,远高于现有技术约60%。
本发明方法无需将E-法尼基酸析晶,离心分离,简化了操作,更适合于工业化生产。
吉法酯纯度检查方法:参照日本JP标准,高效液相色谱法检测(HPLC),色谱柱为苯基色谱柱(250mm×4.6mm,5μm);流动相为乙腈-水-磷酸(700∶300∶1),检测波长为220nm,调整流速使吉法酯保留时间约为19分钟。理论板数按吉法酯峰计算不低于2000。供试品浓度0.2mg/ml;进样量20μL检测。
附图说明
图1为用本发明路线制得的式(I)化合物E-法尼基酸与香叶醇反应制得的吉法酯,纯度检查的高效液相色谱图(HPLC图)。图2为用本发明路线制得的式(I)化合物E-法尼基酸与香叶醇反应制得的吉法酯,纯度检查的分析结果表,纯度大于99.5%。
具体实施方式
以下实施例在于详细说明本发明,而非限制本发明。
实施例1。
反应液后处理:参照专利CN101805260A:在3000mL三口玻璃反应瓶中加入中间体(IV)292.5g(1.0mol)、加入氢氧化钾96.0g(1.7mol)、95%乙醇1900ml,升温回流反应,TLC跟踪反应完全(展开剂:乙酸乙酯∶石油醚=1∶9;碘显色),反应毕,减压浓缩,至无乙醇滴出,室温条件下,加入纯化水500ml搅拌溶解均匀,加乙酸乙酯250ml洗涤3次(除脂溶性杂质),去乙酸乙酯层,水层加药用炭2.0g,室温搅拌脱色20分钟,过滤脱碳,除去水不溶杂质,水层用稀盐酸调节pH值为2,加乙酸乙酯250ml萃取3次,合并乙酸乙酯层,用水250ml洗涤3次(除水溶性杂质),有机层加入无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩至无乙酸乙酯为止,得式(I)化合物E-法尼基酸217.6g,摩尔收率为82.3%。
实施例2。
反应液后处理:参照专利CN1O1805260A:在3000mL三口玻璃反应瓶中加入中间体(IV)292.5g(1.0mol)、加入氢氧化钾96.0g(1.7mol)、95%乙醇1900ml,升温回流反应,TLC跟踪反应完全(展开剂:乙酸乙酯∶石油醚=1∶9;碘显色),反应毕,减压浓缩,至无乙醇滴出,室温条件下,加入纯化水800ml搅拌溶解均匀,加异丙醚400ml洗涤3次(除脂溶性杂质),去异丙醚层,水层加药用炭2.0g,室温搅拌脱色20分钟,过滤脱碳,除去水不溶杂质,水层用稀盐酸调节pH值为1,加异丙醚400ml萃取3次,合并异丙醚层,用水400ml洗涤3次(除水溶性杂质),有机层加入无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩至无异丙醚为止,得式(I)化合物E-法尼基酸224.6g,摩尔收率为84.9%。
实施例3。
精制:在3000mL三口玻璃反应瓶中加入式(I)化合物E-法尼基酸粗品200g,室温条件下加入15%氢氧化钾400ml,搅拌溶解均匀,加乙酸乙酯250ml洗涤3次(除脂溶性杂质),去乙酸乙酯层,水层加药用炭2.0g,室温搅拌脱色20分钟,过滤脱碳,除去水不溶杂质,水层用稀盐酸调节pH值为3,加乙酸乙酯200ml萃取3次,合并乙酸乙酯层,用水200ml洗涤3次(除水溶性杂质),有机层加入无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩至无乙酸乙酯为止,得式(I)化合物E-法尼基酸227.6g,摩尔收率为86.1%。
实施例4。
精制:在3000mL三口玻璃反应瓶中加入式(I)化合物E-法尼基酸粗品200g,室温条件下加入10%氢氧化钠500ml,搅拌溶解均匀,加甲苯200ml洗涤3次(除脂溶性杂质),去甲苯层,水层加药用炭4.0g,室温搅拌脱色30分钟,过滤脱碳,除去水不溶杂质,水层用40%硫酸调节pH值为4,加甲苯200ml萃取3次,合并甲苯层,用水200ml洗涤3次(除水溶性杂质),有机层加入无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩至无甲苯为止,得式(I)化合物E-法尼基酸227.6g,摩尔收率为86.1%。
Claims (6)
1.一种吉法酯关键中间体E-法尼基酸的精制或反应液直接后处理的方法,该方法包括以下步骤:
a、取E-法尼基酸粗品,加碱水溶液,室温搅拌溶解均匀;或直接将中间体E-法尼基酸的反应液(碱性条件下水解反应液完毕),减压浓缩有机溶剂至尽,加入纯化水,室温搅拌溶解均匀。
b、水相用有机溶剂洗涤(除脂溶性杂质),弃去有机相,水相加入药用碳,室温搅拌20分钟至1小时,过滤脱碳(脱色,并除水不溶杂质);
c、滤液用酸调节pH值为酸性,加有机溶剂萃取,合并有机层,用水洗涤(除脂溶性杂质),有机层加入无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩至有机溶剂至尽,得式(I)化合物E-法尼基酸。再缓慢滴加无水乙醇析晶,维持析晶温度为15-35℃,析晶时间为2-6h。
2.根据权利要求1a步骤所述,其特征在于碱水溶液为氢氧化钾或氢氧化钠的水溶液。其中浓度为0.5%~50%,优选5%~20%;碱水的用量为E-法尼基酸粗品0.5~1O倍(V/W),优选1~5倍;更优选1∶5~2.5倍。
3.根据权利要求1b步骤所述,其特征在于所使用的洗涤溶剂为本领域技术常用的公知的溶剂,包括乙酸乙酯、异丙醚、甲苯、醋酸丁酯、正己烷、环己烷、乙醚、二氯甲烷、三氯甲烷等,优选为乙酸乙酯、异丙醚,甲苯,更优选为乙酸乙酯。
4.根据权利要求1b所述,其特征在于所使用的药用碳用量为E-法尼基酸粗品O.05%~5.0%倍(W/W),优选O.5%~2.O%;脱色温度为O~60℃,优选室温10~35℃;脱色时间为10~60分钟,优选20~30分钟。
5.根据权利要求1c所述,其特征在于所用的酸化剂优选为盐酸、硫酸或其稀释液;酸化pH值为1~5;优选2~3。
6.根据权利要求1c所述,其特征在于所使用的萃取溶剂为本领域技术常用的公知的溶剂,包括乙酸乙酯、异丙醚、甲苯、醋酸丁酯、正己烷、环己烷、乙醚、二氯甲烷、三氯甲烷等,优选为乙酸乙酯、异丙醚,甲苯,更优选为乙酸乙酯。
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