CN104370731A - 一种吉法酯关键中间体的精制或反应液直接后处理的方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开一种吉法酯关键中间体E-法尼基酸的精制方法或反应液后处理的方法，本发明属于医药类。该方法根据E-法尼基酸在碱性条件下溶于水，酸性条件下不溶于水，通过洗涤与过滤，在碱性条件下去掉脂溶性杂质；在酸性条件下去掉水溶性杂质，采用的步骤是将E-法尼基酸用碱溶液溶解后，用有机溶剂洗涤并过滤，滤液再调节至酸性，加有机溶剂萃取，浓缩得到纯度较高的E-法尼基酸。最后与香叶醇通过本领域技术人员熟知的方法制得吉法酯。本发明的精制方法，很好的提高了E-法尼基酸纯度，尤其去掉了脂溶性杂质，使酯化反应后成品吉法酯完全达到并高于日本药典标准，纯度可达到99.5％；且操作简便，更适合于工业化生产。

Description

一种吉法酯关键中间体的精制或反应液直接后处理的方法

技术领域

本发明涉及式(I)化合物E-法尼基酸的精制方法或E-法尼基酸反应液直接后处理的方法，其化学名为(4E，8E)-5，9，13-三甲基-4，8，12-十四三烯酸，该化合物是制备胃粘膜保护药吉法酯的关键前一步中间体，属医药类领域。

背景技术

吉法酯是异戊间二烯化合物，最初由卷菜心提取而得，后由Adami等合成而得。用于治疗胃及十二指肠溃疡，急、慢性胃炎，结肠炎，胃痉挛等。具有加速新陈代谢，调节肠胃机能和胃酸分泌，加强粘膜保护等作用。作用机制可能是直接作用于胃粘膜上皮细胞，增强其抗溃疡因子的能力。

吉法酯(Gefarnate)化学名为(4E，8E)-5，9，13-三甲基-4，8，12-十四三烯酸-(2E)-3，7-二甲基-2，6-辛二烯酯，其化学结构式如下式所示。

专利CN101475476A和专利CN101805260A及相关文献报道的吉法酯合成路线中，均采用E-橙花叔醇为起始原料，通过系列反应，然后碱性条件下水解并经酸化得到式(I)化合物(4E，8E)-5，9，13-三甲基-4，8，12-十四三烯酸。最后与香叶醇酯化得到吉法酯。

专利CN101475476A：

专利CN101805260A：

吉法酯为脂溶性油状物，不溶于水，极性非常小，无法通过重结晶或萃取等方法除去杂质，尤其除去脂溶性杂质；吉法酯在空气中不稳定，易被氧化，吉法酯沸点高，对高温不稳定，实际操作中，无法通过精馏提纯。现有工艺，对吉法酯反应液通过浓缩去掉前馏分后，采用硅胶柱上柱分离，用复合有机溶剂洗脱，收集洗脱液，减压浓缩后得到成品吉法酯。该精制工艺并不能很好的去掉部分杂质，尤其不能有效的去除沸点高的脂溶性杂质。从而导致成品吉法酯纯度不高，无法完全达到日本药典标准。

鉴于吉法酯的特性及不稳定性，无法通过对吉法酯的最后精制，完全除去所有杂质，尤其脂溶性杂质。需对各步中间体，尤其对吉法酯前一步关键中间体式(I)化合物E-法尼基酸进行精制。吉法酯合成的起始原料E-橙花叔醇、系列中间体和前一步关键中间体式(I)化合物E-法尼基酸均为脂溶性油状物，不溶于水，极性非常小，亦无法通过重结晶或萃取等去除杂质，尤其除去脂溶性杂质；式(I)化合物E-法尼基酸对高温及空气不稳定，亦无法通过精馏提纯。

在以CN101805260A、CN101475476A为代表的专利中，前一步关键中间体式(I)化合物E-法尼基酸的反应液后处理或精制，主要通过对E-法尼基酸碱性乙醇溶液浓缩至干，用乙醚打浆，离心分离，得E-法尼基酸盐；或对E-法尼基酸碱性溶液，加入其他有机溶剂分散析晶，得E-法尼基酸盐，然后用水溶解，用酸调节至酸性，再用乙醚等有机溶剂萃取，水洗，减压浓缩有机溶剂后得E-法尼基酸。实际操作中，发现两代表方法均不能很好的去除E-法尼基酸杂质，尤其脂溶性杂质，从而导致成品吉法酯纯度不高，且中间过程均经过固体析出，离心分离，操作繁琐，收率偏低，摩尔收率约60％。

基于吉法酯的药学价值及良好的市场前景，及现有技术不能很好的去除吉法酯前一步关键中间体E-法尼基酸的杂质，尤其脂溶性杂质，从而导致成品吉法酯纯度不高。探索一条除杂效果好，操作简便，收率较高，且适合工业化生产吉法酯前一步关键中间体式(I)化合物E-法尼基酸反应液的后处理或精制工艺非常重要。

发明内容

本发明人经过对吉法酯关键中间体式(I)化合物E-法尼基酸的特性、反应液后处理及精制方法深入研究，并经多次试验，提供了一条除杂效果好，操作简便，收率较高，更适合于工业化生产的反应液后处理或精制方法。本发明所述的方法能够有效去除吉法酯前一步关键中间体E-法尼基酸的杂质，使酯化反应后成品吉法酯完全达到并高于日本药典标准，纯度可达到99.5％，且操作简便，收率高。

根据本申请的一个实施方式，其提供了一种吉法酯前一步关键中间体E-法尼基酸的反应液后处理或精制方法，该方法包括以下步骤：

步骤①取E-法尼基酸粗品，加碱水溶液，室温搅拌溶解均匀；或直接将中间体E-法尼基酸的反应液(碱性条件下水解反应液完毕)，减压浓缩有机溶剂至尽，加入纯化水，室温搅拌溶解均匀。

步骤②水相用有机溶剂洗涤(除脂溶性杂质)，弃去有机相，水相加入药用碳，室温搅拌20分钟至1小时，过滤脱碳(脱色，并除水不溶杂质)；

步骤③滤液用酸调节pH值为酸性，加有机溶剂萃取，合并有机层，用水洗涤(除脂溶性杂质)，有机层加入无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至有机溶剂至尽，得式(I)化合物E-法尼基酸。再缓慢滴加无水乙醇析晶，维持析晶温度为15-35℃，析晶时间为2-6h；

步骤①碱水溶液为氢氧化钾或氢氧化钠的水溶液。其中浓度为0.5％～50％，优选5％～20％；碱水的用量为E-法尼基酸粗品0.5～10倍(V/W)，优选1～5倍；更优选1∶5～2.5倍。

步骤②所使用的洗涤溶剂为本领域技术常用的公知的溶剂，包括乙酸乙酯、异丙醚、甲苯、醋酸丁酯、正己烷、环己烷、乙醚、二氯甲烷、三氯甲烷等，优选为乙酸乙酯、异丙醚，甲苯，更优选为乙酸乙酯。

步骤②所述的药用碳用量为E-法尼基酸粗品0.05％～5.0％倍(W/W)，优选O.5％～2.0％；脱色温度优选室温10～35℃。

步骤③中酸化剂优选为盐酸、硫酸或其稀释液；酸化pH值为1～5；优选2～3；所使用的萃取溶剂为本领域技术常用的公知的溶剂，包括乙酸乙酯、异丙醚、甲苯、醋酸丁酯、正己烷、环己烷、乙醚、二氯甲烷、三氯甲烷等，优选为乙酸乙酯、异丙醚，甲苯，更优选为乙酸乙酯。

与现有技术相比，本发明取得了较好的效果，体现在：

本发明方法根据E-法尼基酸的特性，在碱性条件下溶于水，酸性条件下不溶于水(溶于有机相)，通过洗涤与过滤，在碱性条件下去掉脂溶性和水不溶杂质；在酸性条件下去掉水溶性和脂不溶杂质，有效除去了E-法尼基酸杂质，尤其脂溶性杂质，使酯化反应后成品吉法酯完全达到并高于日本药典标准，纯度可达到99.5％。

本发明方法无需将E-法尼基酸析晶，直接在溶液状态下除杂，减少了E-法尼基酸损失，明显提高了收率，摩尔收率大于80％，远高于现有技术约60％。

本发明方法无需将E-法尼基酸析晶，离心分离，简化了操作，更适合于工业化生产。

吉法酯纯度检查方法：参照日本JP标准，高效液相色谱法检测(HPLC)，色谱柱为苯基色谱柱(250mm×4.6mm，5μm)；流动相为乙腈-水-磷酸(700∶300∶1)，检测波长为220nm，调整流速使吉法酯保留时间约为19分钟。理论板数按吉法酯峰计算不低于2000。供试品浓度0.2mg/ml；进样量20μL检测。

附图说明

图1为用本发明路线制得的式(I)化合物E-法尼基酸与香叶醇反应制得的吉法酯，纯度检查的高效液相色谱图(HPLC图)。图2为用本发明路线制得的式(I)化合物E-法尼基酸与香叶醇反应制得的吉法酯，纯度检查的分析结果表，纯度大于99.5％。

具体实施方式

以下实施例在于详细说明本发明，而非限制本发明。

实施例1。

反应液后处理：参照专利CN101805260A：在3000mL三口玻璃反应瓶中加入中间体(IV)292.5g(1.0mol)、加入氢氧化钾96.0g(1.7mol)、95％乙醇1900ml，升温回流反应，TLC跟踪反应完全(展开剂：乙酸乙酯∶石油醚＝1∶9；碘显色)，反应毕，减压浓缩，至无乙醇滴出，室温条件下，加入纯化水500ml搅拌溶解均匀，加乙酸乙酯250ml洗涤3次(除脂溶性杂质)，去乙酸乙酯层，水层加药用炭2.0g，室温搅拌脱色20分钟，过滤脱碳，除去水不溶杂质，水层用稀盐酸调节pH值为2，加乙酸乙酯250ml萃取3次，合并乙酸乙酯层，用水250ml洗涤3次(除水溶性杂质)，有机层加入无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至无乙酸乙酯为止，得式(I)化合物E-法尼基酸217.6g，摩尔收率为82.3％。

实施例2。

反应液后处理：参照专利CN1O1805260A：在3000mL三口玻璃反应瓶中加入中间体(IV)292.5g(1.0mol)、加入氢氧化钾96.0g(1.7mol)、95％乙醇1900ml，升温回流反应，TLC跟踪反应完全(展开剂：乙酸乙酯∶石油醚＝1∶9；碘显色)，反应毕，减压浓缩，至无乙醇滴出，室温条件下，加入纯化水800ml搅拌溶解均匀，加异丙醚400ml洗涤3次(除脂溶性杂质)，去异丙醚层，水层加药用炭2.0g，室温搅拌脱色20分钟，过滤脱碳，除去水不溶杂质，水层用稀盐酸调节pH值为1，加异丙醚400ml萃取3次，合并异丙醚层，用水400ml洗涤3次(除水溶性杂质)，有机层加入无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至无异丙醚为止，得式(I)化合物E-法尼基酸224.6g，摩尔收率为84.9％。

实施例3。

精制：在3000mL三口玻璃反应瓶中加入式(I)化合物E-法尼基酸粗品200g，室温条件下加入15％氢氧化钾400ml，搅拌溶解均匀，加乙酸乙酯250ml洗涤3次(除脂溶性杂质)，去乙酸乙酯层，水层加药用炭2.0g，室温搅拌脱色20分钟，过滤脱碳，除去水不溶杂质，水层用稀盐酸调节pH值为3，加乙酸乙酯200ml萃取3次，合并乙酸乙酯层，用水200ml洗涤3次(除水溶性杂质)，有机层加入无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至无乙酸乙酯为止，得式(I)化合物E-法尼基酸227.6g，摩尔收率为86.1％。

实施例4。

精制：在3000mL三口玻璃反应瓶中加入式(I)化合物E-法尼基酸粗品200g，室温条件下加入10％氢氧化钠500ml，搅拌溶解均匀，加甲苯200ml洗涤3次(除脂溶性杂质)，去甲苯层，水层加药用炭4.0g，室温搅拌脱色30分钟，过滤脱碳，除去水不溶杂质，水层用40％硫酸调节pH值为4，加甲苯200ml萃取3次，合并甲苯层，用水200ml洗涤3次(除水溶性杂质)，有机层加入无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至无甲苯为止，得式(I)化合物E-法尼基酸227.6g，摩尔收率为86.1％。

Claims (6)

1.一种吉法酯关键中间体E-法尼基酸的精制或反应液直接后处理的方法，该方法包括以下步骤： 

a、取E-法尼基酸粗品，加碱水溶液，室温搅拌溶解均匀；或直接将中间体E-法尼基酸的反应液(碱性条件下水解反应液完毕)，减压浓缩有机溶剂至尽，加入纯化水，室温搅拌溶解均匀。 

b、水相用有机溶剂洗涤(除脂溶性杂质)，弃去有机相，水相加入药用碳，室温搅拌20分钟至1小时，过滤脱碳(脱色，并除水不溶杂质)； 

c、滤液用酸调节pH值为酸性，加有机溶剂萃取，合并有机层，用水洗涤(除脂溶性杂质)，有机层加入无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至有机溶剂至尽，得式(I)化合物E-法尼基酸。再缓慢滴加无水乙醇析晶，维持析晶温度为15-35℃，析晶时间为2-6h。 

2.根据权利要求1a步骤所述，其特征在于碱水溶液为氢氧化钾或氢氧化钠的水溶液。其中浓度为0.5％～50％，优选5％～20％；碱水的用量为E-法尼基酸粗品0.5～1O倍(V/W)，优选1～5倍；更优选1∶5～2.5倍。 

3.根据权利要求1b步骤所述，其特征在于所使用的洗涤溶剂为本领域技术常用的公知的溶剂，包括乙酸乙酯、异丙醚、甲苯、醋酸丁酯、正己烷、环己烷、乙醚、二氯甲烷、三氯甲烷等，优选为乙酸乙酯、异丙醚，甲苯，更优选为乙酸乙酯。 

4.根据权利要求1b所述，其特征在于所使用的药用碳用量为E-法尼基酸粗品O.05％～5.0％倍(W/W)，优选O.5％～2.O％；脱色温度为O～60℃，优选室温10～35℃；脱色时间为10～60分钟，优选20～30分钟。 

5.根据权利要求1c所述，其特征在于所用的酸化剂优选为盐酸、硫酸或其稀释液；酸化pH值为1～5；优选2～3。 

6.根据权利要求1c所述，其特征在于所使用的萃取溶剂为本领域技术常用的公知的溶剂，包括乙酸乙酯、异丙醚、甲苯、醋酸丁酯、正己烷、环己烷、乙醚、二氯甲烷、三氯甲烷等，优选为乙酸乙酯、异丙醚，甲苯，更优选为乙酸乙酯。