CN109942590A - 一种氯化两面针碱的制备方法 - Google Patents

一种氯化两面针碱的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种氯化两面针碱的制备方法，包括以下步骤：1)利用金属钯/配体催化4,5‑二甲氧基‑2‑(甲氧基羰基)苯硼酸与氮杂苯并冰片烯反应，得到中间体1；2)将中间体1用有机溶剂溶解后加入三氟乙酸室温反应得到中间体2；3)中间体2经甲基化，氧化，还原，盐酸处理后得到氯化两面针碱。本发明方法的合成路线较为简单，氯化两面针碱的合成总收率高达72％以上。

Description

一种氯化两面针碱的制备方法
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种氯化两面针碱的制备方法。
背景技术
两面针为芸香科花椒属植物，主要分布于我国的广西、云南、广东、福建等南方省份。两面针碱(Nitidine)是传统中药两面针干燥根的提取物，具有活血止痛、消炎和抗肿瘤等多种生理活性，可用于治疗跌打损伤、毒蛇咬伤、牙痛、淋巴结炎、疟疾和肿瘤等多种疾病。
两面针碱
目前，氯化两面针碱主要从不同的花椒属植物中提取分离，用于提取生物碱的方法同样适用于氯化两面针碱，主要有回流法、酶法、超声提取法等。总收率在0．003％～0．07％，由于其水溶性差，大规模工业化提取生产的效率低、成本高，对其进行全合成得到的总收率也不高。
发明内容
本发明的目的在于提供一种氯化两面针碱的制备方法。
本发明的目的是这样实现的，所述的氯化两面针碱的制备方法是以氮杂苯并冰片烯、4,5-二甲氧基-2-(甲氧基羰基)苯硼酸为反应原料，经简单五步反应合成得到氯化两面针碱，其合成路线如下：
。
本发明以较为简单的步骤得到相对较高收率（72%）的氯化两面针碱。本发明方法的合成路线较为简单，氯化两面针碱的合成总收率高达72％以上。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步的说明，但不以任何方式对本发明加以限制，基于本发明教导所作的任何变换或替换，均属于本发明的保护范围。
本发明所述的氯化两面针碱的制备方法是以氮杂苯并冰片烯、4,5-二甲氧基-2-(甲氧基羰基)苯硼酸为反应原料，经简单五步反应合成得到氯化两面针碱，其合成路线如下：
。
所述的氯化两面针碱的制备方法包括以下步骤：
1）氮杂苯并冰片烯、4,5-二甲氧基-2-(甲氧基羰基)苯硼酸为反应原料，醋酸钯为催化剂，反应得到中间体1；
2）将中间体1溶于有机溶剂中加入三氟乙酸或三氟甲磺酸反应得到中间体2；
3）将中间体2与碘甲烷反应得到中间体3；
4）将中间体3经氧化得到中间体4；
5）中间体4在惰性气体保护下经还原脱水，盐酸处理得到氯化两面针碱。
所述的有机溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、二氧六环、丙酮或苯。
1）步骤中反应的温度为10~30℃。
2）步骤中反应的温度为10~30℃。
3）步骤中反应的温度为50~80℃。
4）步骤中氧化反应的温度为80~150℃。
5）步骤反应的温度为10~30℃。
下面以具体实施案例对本发明做进一步说明：
实施例1
1）中间体1的合成
在醋酸钯（5 mol%）、（±）BINAP（6 mol%）和三氟甲磺酸锌（10 mol%）的四氢呋喃溶液中加入氮杂苯并冰片烯（1 当量）和4,5-二甲氧基-2-(甲氧基羰基)苯硼酸（2~4当量）室温反应1h结束，TLC检测反应液。减压蒸干溶剂，残余物经硅胶柱层析得中间体1，白色固体，产率90%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.22 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.65(s, 1H), 6.55 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 6.02 (dd, J = 9.6, 4.8 Hz, 1H), 5.92 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 5.18 (dd, J = 9.6, 7.6 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 10.1 Hz, 1H),3.93 (s, 3H), 3.84 - 3.74 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 1.38 (s, 9H).13C NMR (CDCl3, 100 MHz): δ 168.1, 155.3, 147.3, 146.9, 137.8, 129.1, 128.5,128.4, 128.1, 127.4, 127.2, 107.1, 101.0, 79.4, 60.4, 56.1, 55.7, 52.4, 51.5,44.8, 28.4, 21.1, 14.2。
2) 中间体2的合成
将中间体1溶于二氯甲烷中，向内加入0.5~5当量的三氟甲磺酸或三氟乙酸室温搅拌2h，TLC监测，减压蒸干溶剂，残余物经硅胶柱层析得到中间体2，白色固体，产率87%。1H NMR(400 MHz, CDCl3 ) δ 7.58 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.68 (s, 1H),6.46 (d, J =8 Hz, 1H), 5.99 (s, 2H), 5.69 (d, J =8.0Hz, 1H), 5.56 (s, 1H),4.76 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.77 (s, 1H). 13C NMR (100 MHz,CDCl3) δ 165.3, 153.0, 148.4, 148.0, 147.3, 133.3, 127.3, 127.0, 126.7,125.9, 120.5, 110.0, 109.2, 108.4, 107.7, 101.4, 56.2, 52.7, 38.4。
3）中间体3的合成
将中间体2加入到氢氧化钾（1~5当量）的丙酮（20ml）溶液中，加入碘甲烷（1~3当量）加热回流2h，TLC监测反应完成后加入氯仿和水，有机相用饱和食盐水洗涤，干燥，减压蒸干溶剂，残余物经硅胶柱层析得到白色固体，收率99%，1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.50 (s,1H), 6.71 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 6.38 (d, J =9.6 Hz, 1H), 5.91(s, 2H),5.61 (d, J =9.6 Hz, 1H), 5.47 (s, 1H), 4.68 (s, 1H), 3.88 (s, 3H),3.87 (s, 3H), 3.69 (s, 1H), 1.18 (s, 3H).13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 165.3,153.0, 148.5, 148.1, 147.3, 133.3, 127.3, 127.0, 126.7, 125.8, 120.4, 110.0,109.2, 108.4, 107.7, 101.4, 56.2, 52.7, 38.4, 29.7。
4） 中间体4的合成
将中间体3和DDQ（1~5当量）加入到苯（20ml）中，加热回流2h，TLC监测，反应完成后，加入氯仿，用水，氢氧化钠溶液，饱和食盐水洗涤有机相，干燥，减压蒸干溶剂，残余物经硅胶柱层析得到白色固体，收率95%，1H NMR: (400MHz, CDCl3) δ: 7.97 (d, J =8.8 Hz, 1H),7.92 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.54 (d, J =8.8 Hz, 12H), 7.17 (s,1H), 6.10 (s, 2H), 4.10 (s, 3H), 4.06 (s, 3H), 3.97 (s, 3H). 13C NMR (100 MHz,CDCl3) δ: 164.3, 153.5, 149.7, 147.5, 147.0, 135.9, 131.8, 128.9, 123.2,121.0, 119.1, 118.3, 116.6, 108.6, 104.8, 102.8, 102.6, 101.5, 56.3, 56.1,41.2。
5）氯化两面针碱的合成
惰性气体保护下，用干燥的四氢呋喃（20ml）溶解中间体4，加入氢化铝锂（1~5当量），室温搅拌20分钟，用湿润的乙醚淬灭反应，收集有机相，浓缩，残余物用5~15%的盐酸处理，析出的沉淀黄色固体即为氯化两面针碱，收率97%。1H NMR (dmso-d6, 400MHz) δ: 9.88 (s,1H), 8.92 (d, J =8.8 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H),8.32 (s, 1H), 8.30 (d, J =8.8 Hz),7.91 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 6.35 (s, 2H), 4.90 (s, 3H), 4.24 (s, 3H), 4.04(s, 3H). 13C NMR (dmso-d6, 100 MHz) δ: 158.3, 151.5, 151.3, 148.9, 148.4,132.6, 132.5, 130.0, 124.1, 119.9, 119.4, 119.3, 108.7, 105.7, 104.6, 103.3,102.7, 57.3, 56.3, 51.4。
实施例2
重复实施例1的方法，只是做出如下修改：
1 将步骤3和4中的氯仿改用为二氯甲烷；
2 步骤5中用湿润的四氢呋喃淬灭反应；
本实施制得的产物总收率为70%。

Claims (8)

1.一种氯化两面针碱的制备方法，其特征在于所述的氯化两面针碱的制备方法是以氮杂苯并冰片烯、4,5-二甲氧基-2-(甲氧基羰基)苯硼酸为反应原料，经简单五步反应合成得到氯化两面针碱，其合成路线如下：
。
2.根据权利要求1所述的氯化两面针碱的制备方法，其特征在于所述的氯化两面针碱的制备方法包括以下步骤：
1）氮杂苯并冰片烯、4,5-二甲氧基-2-(甲氧基羰基)苯硼酸为反应原料，醋酸钯为催化剂，反应得到中间体1；
2）将中间体1溶于有机溶剂中加入三氟乙酸或三氟甲磺酸反应得到中间体2；
3）将中间体2与碘甲烷反应得到中间体3；
4）将中间体3经氧化得到中间体4；
5）中间体4在惰性气体保护下经还原脱水，盐酸处理得到氯化两面针碱。
3.根据权利要求2所述的氯化两面针碱的制备方法，其特征在于所述的有机溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、二氧六环、丙酮或苯。
4.根据权利要求2所述的氯化两面针碱的制备方法，其特征在于1）步骤中反应的温度为10~30℃。
5.根据权利要求2所述的氯化两面针碱的制备方法，其特征在于2）步骤中反应的温度为10~30℃。
6.根据权利要求2所述的氯化两面针碱的制备方法，其特征在于3）步骤中反应的温度为50~80℃。
7.根据权利要求2所述的氯化两面针碱的制备方法，其特征在于4）步骤中氧化反应的温度为80~150℃。
8.根据权利要求2所述的氯化两面针碱的制备方法，其特征在于5）步骤反应的温度为10~30℃。
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