CN104230959B - 一种盐酸左旋咪唑的制备方法 - Google Patents

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CHANGZHOU YABANG QIHUI FINE CHEMICALS Co Ltd
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Abstract

本发明公开了一种能耗低、无废水、质量稳定、收率高的盐酸左旋咪唑的制备方法。以L-四咪唑为原料，溶解于异丙醇中，加入抗氧剂，活性炭脱色过滤后，搅拌下通入氯化氢气体，控制终点为pH4-5，反应结束后分离，即得到盐酸左旋咪唑成品。本发明在成盐步骤上使用了一种新的更好的溶剂异丙醇，其沸点较丙酮高，挥发性小，系统损失小，回收率高，单耗低，节约成本；制备工艺不需要蒸水，废水排放少且无废水产生且能耗低；制备工艺无高温蒸水过程，产品不会结块，无黄斑产生，保证了制备盐酸左旋咪唑的质量且收率高；通过加入抗氧剂，不但增加了产品的质量稳定性，而且产品外观好。

Description

一种盐酸左旋咪唑的制备方法
技术领域
本发明属于医药化工领域，特别是一种盐酸左旋咪唑的制备方法，属于化工制备领域。
背景技术
盐酸左旋咪唑，中文别名为驱虫速，化学名为L-2,3,5,6-四氢-6-苯基咪唑骈[2,1-b]噻唑盐酸盐,熔点为225-230℃，水溶解性较好，。盐酸左旋咪唑是一种广谱驱虫药，具有高效、低毒、抗虫谱广的特点。盐酸左旋咪唑的主要作用机理是抑制虫体肌肉琥珀酸脱氢酶的活动，使肌肉发生持续性收缩而麻痹。另外，盐酸左旋咪唑也作为一种广谱驱肠虫药，主要用于驱蛔虫及钩虫。不仅驱虫效率高，而且毒性小，安全范围大。盐酸左旋咪唑可提高病人对细菌及病毒感染的抵抗力，目前用于肺癌、乳腺癌手术后或急性白血病、恶化淋巴瘤化疗后作为辅助治疗。此外，尚可用于自体免疫性疾病如类风湿关节炎、红斑性狼疮以及上感、小儿呼吸道感染、肝炎、菌痢、疮疖、脓肿等，对顽固性支气管哮喘经试用初步证明近期疗效显著。
目前，现有技术盐酸左旋咪唑的制备方法，通常将L-四咪唑溶解在丙酮中，通入干燥氯化氢气体，生成白色沉淀，由于丙酮沸点低，易挥发，单耗大，使成本增加；又如将L-四咪唑悬浮于水中成盐，然后蒸馏出水，再在丙酮中分散分离，这样做要蒸馏大量的水，能耗太大，而且产品长期在高温环境中容易结黄块，影响产品质量。又如专利号为201010584314.2的一种连续精馏和滚筒结晶集成提取盐酸左旋咪唑的方法，采用塔中段进料方式，原料盐酸左旋咪唑水溶液进入精馏塔釜，并加热；将原料从塔中段连续进料进行分离，塔顶、塔釜分别采出分离产物，塔顶组分为水，塔釜流出液为盐酸左旋咪唑富集液，精馏塔塔釜流出液经冷凝后在连续滚筒结晶装置中结晶，晶体采出后经抽滤和烘干得到盐酸左旋咪唑成品，该制备方法过程复杂，而且蒸馏大量的水，能耗太大，盐酸左旋咪唑长期在高温环境中容易结黄块，影响产品质量。通过以上工艺制备的盐酸左旋咪唑产品还存在高温干燥过程中易氧化，质量稳定性差，储存一年以上会发生结块，变黄，杂质增大等情况，通过液相和质谱以及核磁共振分析研究，杂质主要是产品发生缓慢氧化反应而形成，因其分子结构上有一个咪唑并噻唑环，而噻唑环上的硫元素易发生氧化开环形成亚砜，为此我们选择了适合在弱酸条件下的抗氧剂焦亚硫酸钠。有效解决了氧化反应的发生。
发明内容
本发明的目的在于提供一种能耗低、无废水、质量稳定、收率高的盐酸左旋咪唑的制备方法。
本发明的反应历程如下：。
实现本发明目的的技术解决方案为：
一种盐酸左旋咪唑的制备方法，以L-四咪唑为原料，溶解于异丙醇中，加入抗氧剂，活性炭脱色过滤后，搅拌下通入氯化氢气体，控制终点为pH4-5，反应结束后分离，即得到盐酸左旋咪唑成品。
所述异丙醇投料质量为L-四咪唑的5~10倍。
所述活性炭投料质量为L-四咪唑的0.01~0.1倍。
所述氯化氢通入量为L-四咪唑摩尔量的1.0~2.0倍。
所述的抗氧剂为焦亚硫酸钠，其加入量为L-四咪唑质量的0.008~0.015倍。
本发明与现有技术相比，其显著优点：
（1）本发明在成盐步骤上使用了一种新的更好的溶剂异丙醇，其沸点较丙酮高，挥发性小，系统损失小，回收率高，单耗低，节约成本。
（2）本发明一种盐酸左旋咪唑的制备方法较水加盐酸成盐工艺具有能耗低的特点，制备工艺不需要蒸水，废水排放少且无废水产生。
（3）本发明一种盐酸左旋咪唑的制备方法具有产品质量高的特点，制备工艺无高温蒸水过程，产品不会结块，无黄斑产生，保证了制备盐酸左旋咪唑的质量。
（4）本发明一种盐酸左旋咪唑的制备方法具有收率高的特点，而且制备环境友好，具有很好的工业应用前景。
（5）本发明在于通过加入抗氧剂，不但增加了产品的质量稳定性，而且产品外观好。
具体实施方式
本发明通过以下具体实施例更详细描述本发明，可以使本专业技术人员更全面地理解本发明，但不以任何方式限制本发明。
实施例1：
在500ml四口瓶中投入L-四咪唑50g，投入异丙醇300g，升温溶解，加入活性炭4g，焦亚硫酸钠0.40g，搅拌脱色30分钟，过滤，滤液搅拌下通入氯化氢气体12.5g，至pH4-5，过滤，干燥即得到驱虫速53.5g，收率90.8%，所得目标产品无黄块，长期储存质量稳定。
实施例2：
在1000ml四口瓶中投入L-四咪唑50g，投入异丙醇500g，升温溶解，加入活性炭0.5g，焦亚硫酸钠0.75g搅拌脱色30分钟，过滤，滤液搅拌下通入氯化氢气体9g，至pH4-5，过滤，干燥即得到盐酸左旋咪唑54.3g，收率92.1%，所得目标产品无黄块，长期储存质量稳定。
实施例3
在500ml四口瓶中投入L-四咪唑50g，投入异丙醇250g，升温溶解，加入活性炭5g，焦亚硫酸钠0.55g搅拌脱色20分钟，过滤，滤液搅拌下通入氯化氢气体17.8g，至pH4-5，过滤，干燥即得到驱虫速53.9g，收率91.5%，所得目标产品无黄块，长期储存质量稳定。

Claims (5)

1.一种盐酸左旋咪唑的制备方法，其特征在于将L-四咪唑原料溶解于异丙醇中，加入抗氧剂焦亚硫酸钠，活性炭脱色过滤后，搅拌下通入氯化氢气体，控制终点为pH4-5，分离，即得到盐酸左旋咪唑成品。
2.根据权利要求1所述的盐酸左旋咪唑的制备方法，其特征在于所述异丙醇的投料量为L-四咪唑质量的5~10倍。
3.根据权利要求1所述的盐酸左旋咪唑的制备方法，其特征在于所述活性炭的投料量为L-四咪唑质量的0.01~0.1倍。
4.根据权利要求1所述的盐酸左旋咪唑的制备方法，其特征在于所述氯化氢的通入量为L-四咪唑摩尔量的1.0-2.0倍。
5.根据权利要求1所述的盐酸左旋咪唑的制备方法，其特征在于所述的抗氧剂的加入量为L-四咪唑质量的0.008~0.015倍。
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Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4166824A (en) * 1977-06-14 1979-09-04 American Cyanamid Company Chiral rhodium-diphosphine catalyst capable of catalytic reduction of a tetramisole precursor to give a significant excess of the desired S-(-)isomer, levamisole
CN102060863A (zh) * 2010-12-13 2011-05-18 江苏沿江化工资源开发研究院有限公司 连续精馏与滚筒结晶集成提取盐酸左旋咪唑的方法
CN102453043A (zh) * 2010-10-28 2012-05-16 桂林南药股份有限公司 右旋四咪唑碱的消旋方法
CN102603773A (zh) * 2012-02-10 2012-07-25 南通市海圣药业有限公司 四咪唑游离碱合成工艺

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4166824A (en) * 1977-06-14 1979-09-04 American Cyanamid Company Chiral rhodium-diphosphine catalyst capable of catalytic reduction of a tetramisole precursor to give a significant excess of the desired S-(-)isomer, levamisole
CN102453043A (zh) * 2010-10-28 2012-05-16 桂林南药股份有限公司 右旋四咪唑碱的消旋方法
CN102060863A (zh) * 2010-12-13 2011-05-18 江苏沿江化工资源开发研究院有限公司 连续精馏与滚筒结晶集成提取盐酸左旋咪唑的方法
CN102603773A (zh) * 2012-02-10 2012-07-25 南通市海圣药业有限公司 四咪唑游离碱合成工艺

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
"A short synthesis of [14C]-labelled levamisole and its major metabolite";Cor G.M. Janssen等，;《J Label Compd Radiopharm》;20020430;第45卷;第591–600页 *

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