CN114848646A - 包含取代的2-氨基吡啶衍生物的药物组合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本申请属于药物制剂领域，具体而言，本申请涉及包含取代的2‑氨基吡啶衍生物的药物组合物及其制备方法。将活性剂与某些辅料一起给药时，药物在较高pH的溶液中的沉淀的速度显著减慢，并且本申请制备得到的药物组合物或者含有活性剂的颗粒混合物，均具有良好的粉体学性质、流动性、溶出性质，并且安全和稳定，干法制粒的处方工艺连续性好，使得中间产品具有良好的性状，具有一定硬度，以及含量均匀度、颗粒孔隙率的均一性保持良好。
Description
技术领域
本申请属于药物制剂领域，具体而言，本申请涉及包含取代的2-氨基吡啶衍生物的药物组合物及其制备方法。
背景技术
近年来的分子生物学研究表明酪氨酸激酶(Protein Tyrosine Kinases，PTKs)作用的细胞信号转导通路在肿瘤的形成和发展中起着极其重要的作用。抑制酪氨酸激酶的活性，能降低细胞信号转导通路的激活，从而抑制肿瘤细胞诱导生存和增殖，达到治疗肿瘤的效果。
国际专利申请WO2014117718在实施例27中公开了式I化合物，其化学名为5-((R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-4'-甲氧基-6'-((S)-2-甲基哌嗪-1-基)-3,3'-联吡啶-6-胺，具有如下的结构式：
药物制剂中活性成分的吸收受到多种因素的影响，典型地，药物口服后通过胃肠道的不同部位(胃部、十二指肠、空肠、回肠、结肠)时，胃肠道pH、胃排空速率、肠蠕动和肠道菌群等，可能影响药物的吸收速率。从胃部(pH 1-3.5)至小肠(pH 4-8)，在每一个吸收位点的pH有可能会不同。同一个体消化道环境的实际参数不同个体的消化道环境参数可能存在显著差异，个体间的差异可能更大。口服药物后，药物主要通过被动转运从胃肠道黏膜上皮细胞吸收。因胃内吸收表面积较小，且药物的胃内滞留时间较短，所以许多药物在胃内的吸收量很少。而小肠表面有绒毛，吸收面积大，肠蠕动快，血流量大，通常药物口服吸收的主要部位是小肠。
当药物的溶解度在不同的吸收部位发生变化时，药物可能从溶液中沉淀出来，由于药物是需要形成溶液后被吸收的，药物不同程度的沉淀就可能导致不同剂量、不同患者之间的吸收程度和/或速率的变化，最终导致较低或者不稳定的生物利用度问题。
发明内容
第一方面，本申请提供了一种药物组合物，其含有：
(a)20-85份的活性剂，所述活性剂为式I化合物或其药学上可接受的盐和/或其水合物；
(b)5-50份的一种或者多种选自乳糖、甘露醇和微晶纤维素的填充剂；
(c)0.5-10份的一种或者多种选自交联羧甲基纤维素钠、羧甲淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮的崩解剂；
(d)0.2-4份的润滑剂；
(e)0.1-2份的助流剂；和
(f)0-60份的非离子型纤维素醚，所述非离子型纤维素醚选自羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丁基甲基纤维素、乙基甲基纤维素、羟乙基甲基纤维素、乙基羟乙基纤维素和甲基纤维素中一种或几种；
其中所有的份数以重量计，式I化合物或其药学上可接受的盐和/或其水合物的粒径分布满足X50≤10μm，X90≤20μm。
在一些实施方案中，所述式I化合物或其药学上可接受的盐和/或其水合物的粒径分布满足X50≤8μm，X90≤15μm。在一些实施方案中，所述式I化合物或其药学上可接受的盐和/或其水合物的粒径分布满足X50≤5μm，X90≤10μm。在一些实施方案中，所述式I化合物或其药学上可接受的盐和/或其水合物的粒径分布满足0.1μm≤X50≤5μm，0.5μm≤X90≤10μm。在一些实施方案中，所述式I化合物或其药学上可接受的盐和/或其水合物的粒径分布满足0.5μm≤X50≤5μm，1μm≤X90≤10μm。
在一些实施方案中，所述的药物组合物中含有21-80份的活性剂，所述活性剂为式I化合物或其药学上可接受的盐和/或其水合物；在一些具体的实施方案中，所述的药物组合物中含有22-75份的活性剂；在一些具体的实施方案中，所述的药物组合物中含有23-70份的活性剂。
在一些实施方案中，所述的药物组合物中，含有6-35份的填充剂，所述的填充剂选自乳糖和微晶纤维素中的一种或者两种；在一些具体的实施方案中，所述的药物组合物中含有7-33份的乳糖和微晶纤维素中的一种或者两种；在一些具体的实施方案中，所述的药物组合物中含有8-32份的乳糖和微晶纤维素中的一种或者两种；在一些具体的实施方案中，所述的药物组合物中含有9-30份的乳糖和微晶纤维素中的一种或者两种；在一些具体的实施方案中，所述的药物组合物中含有10-28份的乳糖和微晶纤维素中的一种或者两种。
在一些实施方案中，所述的药物组合物中，含有0.8-8份的崩解剂，所述的崩解剂为交联羧甲基纤维素钠；在一些具体的实施方案中，所述的药物组合物中含有1-6份的交联羧甲基纤维素钠；在一些具体的实施方案中，所述的药物组合物中含有1.2-5份的交联羧甲基纤维素钠；在一些具体的实施方案中，所述的药物组合物中含有1.3-4份的交联羧甲基纤维素钠。
在一些实施方案中，所述的润滑剂包括但不限于硬脂酸镁。在一些实施方案中，所述的药物组合物中，含有0.25-3份的润滑剂，所述的润滑剂为硬脂酸镁；在一些具体的实施方案中，所述的药物组合物中含有0.3-2份的硬脂酸镁；在一些具体的实施方案中，所述的药物组合物中含有0.4-1.5份的硬脂酸镁。
在一些实施方案中，所述的助流剂包括但不限于二氧化硅、微粉硅胶、滑石粉中的一种或多种。在一些实施方案中，所述的药物组合物中，含有0.15-1.5份的助流剂，所述的助流剂为二氧化硅。在一些具体的实施方案中，所述的药物组合物中含有0.2-1份的二氧化硅。在一些具体的实施方案中，所述的药物组合物中含有0.25-0.8份的二氧化硅。
在一些实施方案中，润滑剂与崩解剂的重量比为0.5-2∶2-5，优选为1∶3；在一些实施方案中，润滑剂与助流剂的重量比为1-4∶0.5-2，优选为2∶1。
在一些实施方案中，所述的药物组合物中，含有0-56份的非离子型纤维素醚，所述的非离子型纤维素醚选自羟丙基甲基纤维素或羟丙基纤维素中的一种或者两种。在一些具体的实施方案中，含有0.5-56份的羟丙基甲基纤维素或羟丙基纤维素中的一种或者两种；在一些具体的实施方案中，含有1-50份的羟丙基甲基纤维素或羟丙基纤维素中的一种或者两种；在一些具体的实施方案中，含有2-45份的羟丙基甲基纤维素或羟丙基纤维素中的一种或者两种；在一些具体的实施方案中，含有3-40份的羟丙基甲基纤维素或羟丙基纤维素中的一种或者两种。
在一些实施方案中，活性剂与非离子型纤维素醚的重量比为200∶1至1∶5，在一些实施方案中，活性剂与非离子型纤维素醚的重量比为150∶1至1∶4，在一些实施方案中，活性剂与非离子型纤维素醚的重量比为100∶1至1∶3，在一些实施方案中，活性剂与非离子型纤维素醚的重量比为50∶1至1∶2，在一些实施方案中，活性剂与非离子型纤维素醚的重量比为40∶1至1∶1.5；在一些具体实施方案中，活性剂与非离子型纤维素醚的重量比为20∶1至1∶1；在一些具体实施方案中，活性剂与非离子型纤维素醚的重量比为10∶1至2∶1；在一些具体实施方案中，活性剂与非离子型纤维素醚的重量比为5∶1至2.5∶1。
在本申请的一些实施方案中，所述的药物组合物包含：
(a)50-70份的式I化合物柠檬酸盐；
(b1)5-13份的乳糖；
(b2)5-15份的微晶纤维素；
(c)1.5-4份的交联羧甲基纤维素钠；
(d)0.5-1.5份的硬脂酸镁；
(e)0.3-0.8份的二氧化硅；
(f)0-56份的羟丙基甲基纤维素。
在本申请的一些实施方案中，所述的药物组合物包含：
(a)60-70份的式I化合物一柠檬酸盐；
(b1)6-13份的乳糖；
(b2)6-15份的微晶纤维素；
(c)2.5-4份的交联羧甲基纤维素钠；
(d)0.8-1.5份的硬脂酸镁；
(e)0.4-0.8份的二氧化硅；
(f)0.5-50份的羟丙基甲基纤维素。
在本申请的一些实施方案中，所述的药物组合物包含：
(a)50-70份的式I化合物柠檬酸盐；
(b)10-28份的微晶纤维素；
(c)1.5-4份的交联羧甲基纤维素钠；
(d)0.5-1.5份的硬脂酸镁；
(e)0.3-0.8份的二氧化硅；
(f)0-56份的羟丙基甲基纤维素。
在本申请的一些实施方案中，所述的药物组合物包含：
(a)60-70份的式I化合物一柠檬酸盐；
(b)12-28份的微晶纤维素；
(c)2.5-4份的交联羧甲基纤维素钠；
(d)0.8-1.5份的硬脂酸镁；
(e)0.4-0.8份的二氧化硅；
(f)0.5-50份的羟丙基甲基纤维素。
在一些实施方案中，所述药物组合物中，含有基于药物组合物总重量0.5-3％的水。
在本申请的一些实施方案中，提供了一种药物组合物，其含有：
(i)活性剂的颗粒混合物，所述活性剂为式I化合物或其药学上可接受的盐和/或其水合物；以及
(ii)非离子型纤维素醚的包衣或者囊壳，所述非离子型纤维素醚选自羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丁基甲基纤维素、乙基甲基纤维素、羟乙基甲基纤维素、乙基羟乙基纤维素和甲基纤维素中一种或几种。
在一些实施方案中，所述式I化合物或其药学上可接受的盐和/或其水合物的粒径分布满足X50≤10μm，X90≤20μm。在一些实施方案中，所述式I化合物或其药学上可接受的盐和/或其水合物的粒径分布满足X50≤8μm，X90≤15μm。在一些实施方案中，所述式I化合物或其药学上可接受的盐和/或其水合物的粒径分布满足X50≤5μm，X90≤10μm。在一些实施方案中，所述式I化合物或其药学上可接受的盐和/或其水合物的粒径分布满足0.1μm≤X50≤5μm，0.5μm≤X90≤10μm。在一些实施方案中，所述式I化合物或其药学上可接受的盐和/或其水合物的粒径分布满足0.5μm≤X50≤5μm，1μm≤X90≤10μm。
在一些实施方案中，所述的颗粒混合物中，以颗粒混合物的总重量计，含有25-85％的活性剂、15-50％的填充剂、0.5-10％的崩解剂、0.2-4％的润滑剂和0.1-2％的助流剂。
所述填充剂选自乳糖、甘露醇和微晶纤维素的一种或多种。
所述崩解剂选自羧甲淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠中的一种或多种；在本申请的一些典型的实施例中，所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠。
所述助流剂包括但不限于二氧化硅、微粉硅胶、滑石粉中的一种或多种；在本申请的一些典型的实施例中，所述助流剂为二氧化硅。
所述润滑剂包括但不限于硬脂酸镁；在本申请的一些典型的实施例中，所述润滑剂为硬脂酸镁。
在一些实施方案中，所述的颗粒混合物中，以颗粒混合物的总重量计，含有28-80％的活性剂；在一些实施方案中，含有30-75％的活性剂；在一些实施方案中，含有40-70％的活性剂；在一些实施方案中，含有50-69％的活性剂。
在一些实施方案中，所述的颗粒混合物中，以颗粒混合物的总重量计，含有18-45％的一种或者多种选自乳糖、甘露醇和微晶纤维素的填充剂；在一些实施方案中，含有20-40％的填充剂，其中填充剂选自乳糖和微晶纤维素中的一种或者两种；在一些实施方案中，含有25-30％的乳糖和微晶纤维素中的一种或者两种。
在一些实施方案中，所述的颗粒混合物中，以颗粒混合物的总重量计，含有0.8-9％的一种或者多种选自交联羧甲基纤维素钠、羧甲淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮的崩解剂；在一些实施方案中，含有1-8％的崩解剂，其中崩解剂为交联羧甲基纤维素钠；在一些实施方案中，含有2-5％的交联羧甲基纤维素钠。
在一些实施方案中，所述的颗粒混合物中，以颗粒混合物的总重量计，含有0.3-3.5％的包括但不限于硬脂酸镁的润滑剂；在一些实施方案中，含有0.4-3％的润滑剂，其中润滑剂为硬脂酸镁；在一些实施方案中，含有0.5-2％的硬脂酸镁。
在一些实施方案中，所述的颗粒混合物中，以颗粒混合物的总重量计，含有0.15-1.5％的包括但不限于二氧化硅、微粉硅胶、滑石粉的助流剂；在一些实施方案中，含有0.2-1％的助流剂，其中助流剂为二氧化硅。在一些实施方案中，含有0.3-0.7％的二氧化硅。
在一些实施方案中，润滑剂与崩解剂的重量比为0.5-2∶2-5，优选为1∶3；在一些实施方案中，润滑剂与助流剂的重量比为1-4∶0.5-2，优选为2∶1。
在一些实施方案中，活性剂与非离子型纤维素醚的重量比为200∶1至1∶5，在一些实施方案中，活性剂与非离子型纤维素醚的重量比为150∶1至1∶4，在一些实施方案中，活性剂与非离子型纤维素醚的重量比为100∶1至1∶3，在一些实施方案中，活性剂与非离子型纤维素醚的重量比为50∶1至1∶2，在一些实施方案中，活性剂与非离子型纤维素醚的重量比为40∶1至1∶1.5；在一些具体实施方案中，活性剂与非离子型纤维素醚的重量比为20∶1至1∶1；在一些具体实施方案中，活性剂与非离子型纤维素醚的重量比为10∶1至2∶1；在一些具体实施方案中，活性剂与非离子型纤维素醚的重量比为5∶1至2.5∶1。
在一些实施方案中，所述药物组合物是适于口服的制剂，包括片剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、滴丸、糊剂、散剂等，优选片剂和胶囊剂。
本申请提供的含有的式I化合物或其药学上可接受的盐和/或其水合物作为活性成分的药物组合物，每日剂量足以提供所需的治疗效果。在一些实施方案中，所述的药物组合物包含50毫克至2000毫克的式I化合物或其药学上可接受的盐和/或其水合物；在一些实施方案中，所述的药物组合物包含100毫克至1600毫克的式I化合物或其药学上可接受的盐和/或其水合物；在一些实施方案中，所述的药物组合物包含100毫克至1200毫克的式I化合物或其药学上可接受的盐和/或其水合物；在一些实施方案中，所述的药物组合物包含100毫克至1000毫克的式I化合物或其药学上可接受的盐和/或其水合物；在一些实施方案中，所述的药物组合物包含100毫克至800毫克的式I化合物或其药学上可接受的盐和/或其水合物；在一些实施方案中，所述的药物组合物包含100毫克-600毫克、100毫克-150毫克、100毫克-125毫克的式I化合物或其药学上可接受的盐和/或其水合物；在一些实施方案中，所述的药物组合物包含100毫克、125毫克、150毫克、200毫克、250毫克、300毫克、350毫克、375毫克、400毫克、450毫克、500毫克、600毫克、675毫克、700毫克、800毫克、900毫克、1000毫克、1100毫克、1200毫克的式I化合物或其药学上可接受的盐和/或其水合物。
在一些实施方案中，所述药物组合物配制成单位剂量形式的药物组合物。在一些实施方案中，所述的单位剂量形式的药物组合物含有50毫克至1200毫克的式I化合物或其药学上可接受的盐和/或其水合物；在一些实施方案中，所述的单位剂量形式的药物组合物含有300毫克至600毫克的式I化合物或其药学上可接受的盐和/或其水合物；在一些实施方案中，所述的单位剂量形式的药物组合物含有400毫克至500毫克的式I化合物或其药学上可接受的盐和/或其水合物；在一些实施方案中，所述的单位剂量形式的药物组合物含有600毫克至1200毫克的式I化合物或其药学上可接受的盐和/或其水合物；在一些实施方案中，所述的单位剂量形式的药物组合物含有75毫克至300毫克的式I化合物或其药学上可接受的盐和/或其水合物，优选100毫克至200毫克的式I化合物或其药学上可接受的盐和/或其水合物，较优选125毫克至175毫克的式I化合物或其药学上可接受的盐和/或其水合物。在一些特定的实施方案中，该单位剂量形式的药物组合物含有50毫克、100毫克、125毫克、150毫克、175毫克、200毫克的式I化合物或其药学上可接受的盐和/或其水合物。
在一些具体实施方案中，所述的单位剂量形式的药物组合物含50mg的式I化合物或其药学上可接受的盐和/或其水合物的胶囊；在一些具体实施方案中，所述的单位剂量形式的药物组合物含100mg的式I化合物或其药学上可接受的盐和/或其水合物的胶囊；在一些具体实施方案中，所述的单位剂量形式的药物组合物含125mg的式I化合物或其药学上可接受的盐和/或其水合物的胶囊。在一些具体实施方案中，所述的单位剂量形式的药物组合物含150mg的式I化合物或其药学上可接受的盐和/或其水合物的胶囊。
在一些实施方案中，所述药物组合物为胶囊，其中胶囊壳为羟丙基甲基纤维素胶囊或明胶胶囊。
在本申请的一些实施例中，每单位剂量形式的上述药物组合物包含50mg式I化合物(或69mg式I化合物柠檬酸盐)、11.8mg乳糖、14.7mg微晶纤维素、3mg交联羧甲基纤维素钠、0.5mg二氧化硅、1mg硬脂酸镁。
在本申请的一些实施例中，每单位剂量形式的上述药物组合物包含50mg式I化合物(或69mg式I化合物柠檬酸盐)、26.5mg微晶纤维素、3mg交联羧甲基纤维素钠、0.5mg二氧化硅、1mg硬脂酸镁。
本申请的式I化合物在酸性环境中具有较好的溶解度，在pH 1.2的水溶液中溶解度大于20mg/ml；而在pH 6.8介质中时，溶解度仅为0.1mg/ml左右。口服时，从胃的酸性环境到达较高pH环境的胃肠道上部时，局部pH值发生极小的变化会极大地影响药物的溶解度，导致药物析出，从而带来吸收降低、生物利用度不稳定的情况影响治疗效果。
我们意外发现，将活性剂与某些辅料一起给药时，药物在较高pH(7.0)的溶液中的沉淀的速度显著减慢，而该pH与小肠上端的pH值相似，因此，有希望提供改进的药动学性质，例如吸收增加和/或生物利用度的提高，以及患者之间的可能存在的生物利用度差异的降低。
特别是，本申请所述的非离子型纤维素醚能抑制药物在诸如小肠上端相似pH值的溶液中的析出，从而有希望提供改善的制剂的药动学性质。
在一些实施方案中，本申请提供了一种如上所述药物组合物具有良好的溶出度。在一些实施方案中，所述药物组合物，在pH4.5醋酸盐缓冲液中在60min时溶出的溶出度均≥80％。在一些具体的实施方案中，所述药物组合物在pH4.5醋酸盐缓冲液中在60min时溶出的溶出度均≥90％。
第二方面，本申请提供了一种如上所述药物组合物的制备方法，其特征在于，包含活性剂以及填充剂、崩解剂、润滑剂、助流剂和非离子型纤维素醚的辅料中的一种或者几种混合后，通过干法制剂，得到所述的药物组合物或者含有活性剂的颗粒混合物。
在一些实施方案中，所述的干法制剂包括选自滚压、压块或预压的压实步骤，以及在压实之后至少一个筛分步骤，其中式I化合物或其药学上可接受的盐和/或其水合物的粒径分布满足X50≤10μm，X90≤20μm。
其中，滚压，是利用转速同步的两个高压转动辊筒之间的缝隙，将粉末滚压成一定性状的片状或块状物。压块，又称重压法、大片法，是将固体粉末利用经特殊设计的压实滚筒或重型压片机压实成数个团块状。预压，又称预压缩，是通过使用大型平底工具的压片机首先将欲制粒的材料制成大的压缩物质或“结块”。通过历经足够时间使空气自欲压实的材料逸出可形成相当致密的结块。接着将压缩结块人工或自动粉碎并穿过所需网筛。对于制粒来说，压实力的分布范围及均一性对于颗粒孔隙率的均一性至关重要，以确保最终产物的均一硬度及崩解。
在一些实施方案中，滚压中任选使用水平、垂直或45°角度排列的高压转动辊筒，其表面可为平滑或有形状；使用的变化压实力在80bar与120bar之间，压实辊筒的压实速度介于1rpm与30rpm之间，且压实滚筒之间的间隙宽度介于1mm与10mm之间。
在一些实施方案中，滚压中使用的变化压实力在99bar与101bar之间，压实辊筒的压实速度介于10rpm与20rpm之间，且压实滚筒之间的间隙宽度介于0.8mm与1.1mm之间。
在一些实施方案中，本申请提供了上述药物组合物或者含有活性剂的颗粒混合物的制备方法，其特征在于该方法包括以下步骤：
a)式I化合物的或其药学上可接受的盐和/或其水合物经粉碎，得到活性剂的颗粒，其粒径分布为X50≤10μm，X90≤20μm；
b)将步骤a)中得到的活性剂颗粒与填充剂、崩解剂、助流剂的一种或者几种充分混合；
c)将步骤b)中得到的混合物与润滑剂，充分混合，得到颗粒混合物；
d)将步骤c)中得到的混合物通过干法制粒；
视需要，压片制得片芯或者片剂，或者填充入胶囊壳中胶囊剂。
在一些实施方案中，步骤d)所述的干法制粒，包括选自滚压、压块或预压的压实步骤，得到带状物；以及所得的带状物进行至少一个筛分步骤。在一些实施方案中，所述的胶囊壳为明胶胶囊或者植物胶囊壳；在一些实施方案中，所述的胶囊壳为含羟丙基甲基纤维素的胶囊壳。
在本申请的一些实施方案中，所述式I化合物或其药学上可接受的盐和/或其水合物的粒径分布满足X50≤8μm，X90≤15μm。在一些实施方案中，所述式I化合物或其药学上可接受的盐和/或其水合物的粒径分布满足X50≤5μm，X90≤10μm。在一些实施方案中，所述式I化合物或其药学上可接受的盐和/或其水合物的粒径分布满足0.1μm≤X50≤5μm，0.5μm≤X90≤10μm。在一些实施方案中，所述式I化合物或其药学上可接受的盐和/或其水合物的粒径分布满足0.5μm≤X50≤5μm，1μm≤X90≤10μm。
所述填充剂选自乳糖、甘露醇和微晶纤维素的一种或多种。
所述崩解剂选自羧甲淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠中的一种或多种；在本申请的一些典型的实施例中，所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠。
所述助流剂包括但不限于二氧化硅、微粉硅胶、滑石粉中的一种或多种；在本申请的一些典型的实施例中，所述助流剂为二氧化硅。
所述润滑剂包括但不限于硬脂酸镁；在本申请的一些典型的实施例中，所述润滑剂为硬脂酸镁。
所述非离子型纤维素醚选自羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丁基甲基纤维素、乙基甲基纤维素、羟乙基甲基纤维素、乙基羟乙基纤维素和甲基纤维素中一种或几种。在本申请的一些典型的实施例中，所述的非离子型纤维素醚选自羟丙基甲基纤维素或羟丙基纤维素，优选为羟丙基甲基纤维素。
在一些实施方案中，所述颗粒混合物中，以颗粒混合物的总重量计，含有15-50％的填充剂，优选为18-45％；在一些实施方案中，所述颗粒混合物含有20-40％的填充剂，其中填充剂选自乳糖和微晶纤维素中的一种或者两种；在一些实施方案中，所述颗粒混合物含有25-30％的乳糖和微晶纤维素中的一种或者两种。
在一些实施方案中，所述的颗粒混合物中，以颗粒混合物的总重量计，含有0.8-9％的一种或者多种选自交联羧甲基纤维素钠、羧甲淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮的崩解剂；在一些实施方案中，含有1-8％的崩解剂，其中崩解剂为交联羧甲基纤维素钠；在一些实施方案中，含有2-5％的交联羧甲基纤维素钠。
在一些实施方案中，所述的颗粒混合物中，以颗粒混合物的总重量计，含有0.3-3.5％的包括但不限于硬脂酸镁的润滑剂；在一些实施方案中，含有0.4-3％的润滑剂，其中润滑剂为硬脂酸镁；在一些实施方案中，含有0.5-2％的硬脂酸镁。
在一些实施方案中，所述的颗粒混合物中，以颗粒混合物的总重量计，含有0.15-1.5％的包括但不限于二氧化硅、微粉硅胶、滑石粉的助流剂；在一些实施方案中，含有0.2-1％的助流剂，其中助流剂为二氧化硅。在一些实施方案中，含有0.3-0.7％的二氧化硅。
在一些实施方案中，润滑剂∶崩解剂的质量比为0.5-2∶2-5，优选为1∶3；在一些实施方案中，润滑剂∶助流剂的质量比为1-4∶0.5-2，优选为2∶1。
在一些实施方案中，活性剂与非离子型纤维素醚的重量比为200∶1至1∶5，在一些实施方案中，活性剂与非离子型纤维素醚的重量比为150∶1至1∶4，在一些实施方案中，活性剂与非离子型纤维素醚的重量比为100∶1至1∶3，在一些实施方案中，活性剂与非离子型纤维素醚的重量比为50∶1至1∶2，在一些实施方案中，活性剂与非离子型纤维素醚的重量比为40∶1至1∶1.5；在一些具体实施方案中，活性剂与非离子型纤维素醚的重量比为20∶1至1∶1；在一些具体实施方案中，活性剂与非离子型纤维素醚的重量比为10∶1至2∶1；在一些具体实施方案中，活性剂与非离子型纤维素醚的重量比为5∶1至2.5∶1。
在一些实施方案中，步骤a)的粉碎采用气流粉碎的操作。
在一些实施方案中，步骤b)的混合操作中，混合速度为10-30rpm，优选为15rpm；在一些实施方案中，步骤b)的混合操作中，混合时间为5-20min，优选为10min。
在一些实施方案中，步骤c)的混合操作中，混合速度为10-30rpm，优选为15rpm；在一些实施方案中，步骤c)的混合操作中，混合时间为5-20min，优选为10min。
在一些实施方案中，步骤d)的压实操作中，滚压中任选使用水平、垂直或45°角度排列的高压转动辊筒，其表面可为平滑或有形状；使用的变化压实力在80bar与120bar之间，压实辊筒的压实速度介于1rpm与30rpm之间，且压实滚筒之间的间隙宽度介于1mm与10mm之间。
在一些实施方案中，步骤d)的压实操作中，滚压中使用的变化压实力在99bar与101bar之间，压实辊筒的压实速度介于10rpm与20rpm之间，且压实滚筒之间的间隙宽度介于0.8mm与1.1mm之间。
在一些实施方案中，步骤d)的压实操作中，送料速率为1-30Hz，优选为2-20Hz。在一些实施方案中，步骤d)的压实操作中，送料速率为1-200rpm，优选为50-100rpm。
在一些实施方案中，步骤d)的压实操作中，压轮转速为2-20Hz，优选为3-15Hz。在一些实施方案中，步骤d)的压实操作中，压轮转速为8-12rpm，优选为10-12rpm。
在一些实施方案中，步骤d)的筛分操作包括粉碎筛分和/或整粒筛分，粉碎筛分的筛网孔径为0.5-5mm，整粒筛分的筛网孔径为0.5-5mm；在一些实施方案中，步骤d)的粉碎筛分的筛网孔径为1.0-3.0mm，整粒筛分的筛网孔径为0.7-2.7mm；在一些具体的实施方案中，步骤d)的筛分操作中，粉碎筛分的筛网孔径为1.5mm，整粒筛分的筛网孔径为1.0mm。
在一些实施方案中，步骤d)的整粒筛分的转速为100-200rpm。在一些具体的实施方案中，步骤d)的整粒筛分的转速为130-170rpm。在一些具体的实施方案中，步骤d)的整粒筛分的转速为150rpm。
在一些实施方案中，所得到药物组合物或者颗粒混合物填充入1号胶囊壳中，所述胶囊为植物胶囊。在一些实施方案中，所述胶囊为羟丙基甲基纤维素胶囊。在一些实施方案中，所述胶囊为明胶胶囊。在一些实施方案中，每粒胶囊含50mg、100mg、125mg、150mg的式I化合物或其药学上可接受的盐和/或其水合物。
在一些实施方案中，所述药物组合物或者含有活性剂的颗粒混合物的制备方法，其特征在于该方法包括以下步骤：
a)式I化合物的或其药学上可接受的盐和/或其水合物经粉碎，得到活性剂颗粒，所述颗粒粒径分布满足X50≤10μm，X90≤20μm；
b)将步骤a)中得到的活性剂颗粒与乳糖和/或微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、二氧化硅的一种或多种充分混合；
c)将步骤b)中得到的混合物与硬脂酸镁，充分混合，得到颗粒混合物；
d)将步骤c)中得到的颗粒混合物经干法制粒；
视需要，压片制得片芯或者片剂，或者填充入胶囊壳中胶囊剂。
在一些实施方案中，步骤d)所述的干法制粒，包括选自滚压、压块或预压的压实步骤，得到带状物；以及所得的带状物进行至少一个筛分步骤。在一些实施方案中，所述的胶囊壳为明胶胶囊壳或者植物胶囊壳；在一些实施方案中，所述的胶囊壳为含羟丙基甲基纤维素的胶囊壳。
在本申请的一些实施方案中，所述式I化合物或其药学上可接受的盐和/或其水合物的粒径分布满足X50≤8μm，X90≤15μm。在一些实施方案中，所述式I化合物或其药学上可接受的盐和/或其水合物的粒径分布满足X50≤5μm，X90≤10μm。在一些实施方案中，所述式I化合物或其药学上可接受的盐和/或其水合物的粒径分布满足0.1μm≤X50≤5μm，0.5μm≤X90≤10μm。在一些实施方案中，所述式I化合物或其药学上可接受的盐和/或其水合物的粒径分布满足0.5μm≤X50≤5μm，1μm≤X90≤10μm。
在一些实施方案中，所述颗粒混合物中，以颗粒混合物的总重量计，含有15-50％的乳糖和/或微晶纤维素，优选为18-45％的乳糖和/或微晶纤维素，进一步优选为20-40％的乳糖和/或微晶纤维素，更优选为25-30％的乳糖和/或微晶纤维素。
在一些实施方案中，所述的颗粒混合物中，以颗粒混合物的总重量计，含有0.8-9％的交联羧甲基纤维素钠，优选为1-8％的交联羧甲基纤维素钠，进一步优选为2-5％的交联羧甲基纤维素钠。
在一些实施方案中，所述的颗粒混合物中，以颗粒混合物的总重量计，含有0.3-3.5％的硬脂酸镁，优选为0.4-3％的硬脂酸镁，进一步优选为0.5-2％的硬脂酸镁。
在一些实施方案中，所述的颗粒混合物中，以颗粒混合物的总重量计，含有0.15-1.5％的二氧化硅，优选为0.2-1％的二氧化硅，进一步优选为0.3-0.7％的二氧化硅。
在一些实施方案中，硬脂酸镁∶交联羧甲基纤维素钠的质量比为0.5-2∶2-5，优选为1∶3；在一些实施方案中，硬脂酸镁∶二氧化硅的质量比为1-4∶0.5-2，优选为2∶1。
在一些实施方案中，步骤a)的粉碎采用气流粉碎的操作。
在一些实施方案中，步骤b)的混合操作中，混合速度为10-30rpm，优选为15rpm；在一些实施方案中，步骤b)的混合操作中，混合时间为5-20min，优选为10min。
在一些实施方案中，步骤c)的混合操作中，混合速度为10-30rpm，优选为15rpm；在一些实施方案中，步骤c)的混合操作中，混合时间为5-20min，优选为10min。
在一些实施方案中，步骤d)的压实操作中，滚压中任选使用水平、垂直或45°角度排列的高压转动辊筒，其表面可为平滑或有形状；使用的变化压实力在80bar与120bar之间，压实辊筒的压实速度介于1rpm与30rpm之间，且压实滚筒之间的间隙宽度介于1mm与10mm之间。
在一些实施方案中，步骤d)的压实操作中，滚压中使用的变化压实力在99bar与101bar之间，压实辊筒的压实速度介于10rpm与20rpm之间，且压实滚筒之间的间隙宽度介于0.8mm与1.1mm之间。
在一些实施方案中，步骤d)的压实操作中，送料速率为1-30Hz，优选为2-20Hz。在一些实施方案中，步骤d)的压实操作中，送料速率为1-200rpm，优选为50-100rpm。
在一些实施方案中，步骤d)的制压实操作中，压轮转速为2-20Hz，优选为3-15Hz。在一些实施方案中，步骤d)的压实操作中，压轮转速为8-12rpm，优选为10-12rpm。
在一些实施方案中，步骤d)的筛分操作包括粉碎筛分和/或整粒筛分，粉碎筛分的筛网孔径为0.5-5mm，整粒筛分的筛网孔径为0.5-5mm；在一些实施方案中，步骤d)的粉碎筛分的筛网孔径为1.0-3.0mm，整粒筛分的筛网孔径为0.7-2.7mm；在一些具体的实施方案中，步骤d)的筛分操作中，粉碎筛分的筛网孔径为1.5mm，整粒筛分的筛网孔径为1.0mm。
在一些实施方案中，步骤d)的整粒筛分的转速为100-200rpm。在一些具体的实施方案中，步骤d)的整粒筛分的转速为130-170rpm。在一些具体的实施方案中，步骤d)的整粒筛分的转速为150rpm。
本申请制备得到的药物组合物或者含有活性剂的颗粒混合物，均具有良好的粉体学性质、流动性、溶出性质，并且安全和稳定，干法制粒的处方工艺连续性好，使得中间产品具有良好的性状，具有一定硬度，以及含量均匀度、颗粒孔隙率的均一性保持良好。
本申请制备得到的药物组合物中，有关物质含量较低，比如杂质A、杂质B、杂质C，最大单杂≤0.5％(HPLC峰面积百分比)，且在不同条件放置贮存的过程中，样品外观、溶出度、含量和有关物质均无明显差异，质量可控、稳定性好。
第三方面，本申请提供了上述药物组合物在制备用于治疗与蛋白激酶活性相关的疾病的药物中的用途，所述的疾病包括但不限于ALK阳性的非小细胞肺癌、间变性大细胞淋巴瘤、炎性肌纤维母细胞瘤、鼻咽癌、乳腺癌、结直肠癌、弥漫大B细胞淋巴瘤、全身组织细胞增生症和神经母细胞瘤等。在一些实施方案中，所述的非小细胞肺癌为ALK阳性的原发性或转移性非小细胞肺癌。而且，本发明所述的药物组合物还可用于治疗患者先前接受过至少一种化疗药物和/或靶向药物治疗的非小细胞肺癌；所述的非小细胞肺癌包括基因突变阳性的非小细胞肺癌，例如ALK阳性的非小细胞肺癌和/或ROS1阳性的非小细胞肺癌；具体参见PCT/CN2020/106629。
第四方面，本申请提供了上述药物组合物在制备用于治疗非小细胞肺癌的药物中的用途。
式I化合物或其药学上可接受的盐
式I化合物的化学名为5-((R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-4'-甲氧基-6'-((S)-2-甲基哌嗪-1-基)-3,3'-联吡啶-6-胺，其具有如下的结构式：
式I化合物可以以它的游离碱形式给药，也可以以其盐、水合物和前药的形式给药，该前药在体内转换成式I化合物的游离碱形式。例如，式I化合物的药学上可接受的盐在本申请的范围内，可按照本领域公知的方法由不同的有机酸和无机酸产生所述盐。
在一些实施方案中，本申请的式I化合物药学上可接受的盐，是指式I化合物与药学上可接受酸形成的盐，其中所述药学上可接受酸选自硫酸、碳酸、硝酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸、磷酸、偏磷酸、三氟乙酸、乳酸、扁桃酸、乙醇酸、对甲苯磺酸、邻甲苯磺酸、柠檬酸、甲磺酸、甲酸、乙酸、苯甲酸、苯乙酸、丙二酸、肉桂酸、苹果酸、马来酸、酒石酸、草酸、富马酸、丙烯酸、巴豆酸、油酸和亚油酸。在一些实施方案中，其中所述药学上可接受酸选自药学上可接受酸选自硫酸、盐酸、磷酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、甲磺酸、苹果酸、马来酸、酒石酸和富马酸。在一些实施方案中，所述盐中式I化合物与药学上可接受酸的摩尔比为1:0.5、1:1、1:1.5、1:2、1:2.5、1:3、1:3.5或1:4。在一些实施方案中，所述的药学上可接受酸为柠檬酸，式I化合物与柠檬酸的摩尔比为1:0.5、1:1、1:1.5、1:2、1:2.5、1:3、1:3.5或1:4。在本申请的具体实施方案中，式I化合物与柠檬酸的摩尔比为1:1。
在一些实施方案中，所述的药物组合物中，活性剂为式I化合物柠檬酸盐。在一些实施方案中，活性剂为式I化合物一柠檬酸盐。在一些实施方案中，活性剂为式I化合物二柠檬酸盐。在一些实施方案中，活性剂为式I化合物一柠檬酸盐的晶体。在一些实施方案中，活性剂为式I化合物一柠檬酸盐无定型物。
除非另有说明，为本申请的目的，本说明书和权利要求书中所用的下列术语应具有下述含义。
X50≤Xi：表示在该被测样品中，粒径小于Xi的颗粒不小于总体积的50％。
X90≤Xi：表示在该被测样品中，粒径小于Xi的颗粒不小于总体积的90％。
“单位剂量(unit dosage或unit dose)”是指为了服用的方便，包装在单个包装中的药物组合物，例如，“单位剂量形式的药物组合物”意味着每颗胶囊。“单位剂量形式的药物组合物含有100mg的式I化合物”意味着最终制成的每颗胶囊剂中含有100mg的式I化合物。
“患者”或“主体”是指哺乳动物，优选人。
“治疗有效量”意指化合物被给予人用于治疗疾病时，足以实现对该疾病的治疗的量。
“治疗”意指治疗上有效量的化合物的任何施用，并且包括：
(1)抑制正经历或显示出所述疾病的病理学或症状学的人体中的该疾病(即，阻滞所述病理学和/或症状学的进一步发展)，或
(2)改善正经历或显示出所述疾病的病理学或症状学的人体中的该疾病(即逆转所述病理学和/或症状学)。
附图说明
图1实施例2中，pH变化后不同辅料对式I化合物浓度百分比变化图
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本申请。应理解，这些实施例仅用于说明本申请而不用于限制本申请的保护范围。
实施例1式I化合物一柠檬酸盐的胶囊处方
根据不同处方，制备工艺可参照如下步骤：
步骤1将式I化合物一柠檬酸盐气流粉碎，测得粒径分布为X50小于5μm，X90小于10μm；
步骤2将步骤1中得到的活性剂颗粒与填充剂、崩解剂、助流剂，以及任选地，羟丙基甲基纤维素或羟丙基纤维素充分混合(15rpm，10min)；
步骤3将硬脂酸镁加至步骤2的混合物中充分混合(15rpm，5min)，得到颗粒混合物；
步骤4将步骤3中得到的颗粒混合物通过选自滚压、压块或预压的压实步骤，得到带状物；
步骤5将步骤4中得到的带状物进行筛分、整粒，筛网孔径上筛网1.5mm，下筛网1.0mm，制得中间产品；
步骤6将步骤5中得到的中间产品，压片得到片剂1000片，或填充入明胶胶囊或羟丙基甲基纤维素胶囊得到胶囊剂1000粒。
并且，处方A、B、C、D的药物组合物在制备过程中，式I化合物一柠檬酸盐的晶体未发生转变。
实施例2
本实验模拟了活性剂从胃部酸性环境到达小肠上端碱性环境(即pH由低到高变化)时，发生沉淀现象，而不同辅料对活性剂的沉淀是否产生抑制效果。分别取式I化合物、处方B中间产品、处方B中间产品+HPMC、处方B中间产品+HPC共四组样品(如下表所示)，
测试四组样品在pH变化后，式I化合物在不同辅料介质中各时间点的浓度百分比的情况，具体方法如下：
(1)空白溶液配制：
pH1.4盐酸溶液：量取37.3mL盐酸，加纯化水至10L，搅拌均匀即得，测得pH为1.41。
pH7.0磷酸盐缓冲液：量取500mL pH1.4盐酸介质，加入10mL磷酸盐缓冲液(磷酸二氢钾69.004g+氢氧化钠33.440g+纯化水200mL溶解即得)，搅拌均匀即得，测得pH为7.04。
(2)对照品溶液配制
各称取2份式I化合物一柠檬酸盐对照品30mg、各加入20mL的0.1M盐酸溶液，振摇使完全溶解，分别使用pH1.4盐酸溶液和pH7.0磷酸盐缓冲液定容至100mL，即得对照品母液。精密移取对照品母液5mL至100mL量瓶，相应介质定容，即得对照品溶液。
(3)pH变化后不同辅料对式I化合物浓度百分比变化
分别取四组样品投入含有500mL的pH1.4盐酸溶液的溶出杯内，37℃，桨法100rpm搅拌，于30min时抽取10mL，过0.45μmPES滤膜，测定式I化合物在酸性环境中的初始浓度。
后向各溶出杯内加入10mL磷酸盐缓冲液(磷酸二氢钾69.007g+氢氧化钠33.445g+纯化水200mL溶解即得)，调节pH至7.0左右。当pH变化的5、30、60min时分别取样10mL，并将样品于10000rpm条件下离心5min，取离心后的上清液过0.8μmPES滤膜，收集续滤液测定式I化合物各时间点的浓度。每组样品均平行重复2次试验。
以式I化合物(均按碱基计)在酸性环境(pH约为1.4)中的浓度为初始浓度，即式I化合物在0min时浓度百分比为100％，计算当pH调节至7.0后的各时间点的式I化合物浓度占初始浓度的百分比，结果见表1和附图1。
表1pH变化后不同辅料对式I化合物浓度百分比变化
图1显示了当pH由酸性(pH约为1.4)调节至碱性(pH约为7.0)时，含有羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素的药物组合物能显著减慢活性剂从溶液中的沉淀速率。这可以被期望使药动学性质获得改善，例如吸收增加和/或生物利用度的提高，以及患者之间的可能存在的生物利用度差异的降低。
实施例3粉体学性质及含量均匀度
3.1.原料药粉体学性质
取处方A、B、C的步骤1得到的式I化合物一柠檬酸盐，测试其粉体学参数：松密度、休止角，结果如表2所示，显示较差的粉体流动性。
表2
3.2.处方A颗粒混合物粉体学性质及含量均匀度
采用实施例1处方A的制备方法制得的式I化合物一柠檬酸盐的胶囊，取步骤3的颗粒混合物，测试其粉体学参数：松密度、休止角，结果如表3所示，显示较好的粉体流动性，适合于进一步地工艺生产。
表3
对于步骤2、3得到的混合物，分别选取5个取样点，按照高效液相色谱法(中国药典2015年版四部通则0512)，测得各取样点的中间产品含量，结果如表4所示，各步骤混合工序中的混合物RSD值较小，含量均匀稳定。
表4混合物含量均匀度测定
3.3.处方A中间产品粉体学性质及含量均匀度
采用实施例1处方A的制备方法制得的式I化合物一柠檬酸盐的胶囊，取步骤5的中间产品，测试其粉体学参数：松密度、休止角，结果如表5所示，采用混合后粉末进行制粒的工艺，使得中间产品粉体松密度较混合前提高，粉体流动性增强，制粒充填过程顺利，其中采用整粒筛网为1.0mm，颗粒流动性好，分布均匀，保证填充时装量均匀。采用整粒筛网为0.8mm，产生的细粉多；采用整粒筛网为1.2mm，填充时装量不均匀，片重差异大。
表5
3.4.处方B中间产品粉体学性质及含量均匀度
采用实施例1处方B的制备方法制得的式I化合物一柠檬酸盐的胶囊，取步骤5的中间产品，测试其粉体学参数：松密度、休止角，结果如表6所示，采用混合后粉末进行制粒的工艺，使得中间产品粉体松密度较混合前提高，粉体流动性增强，制粒充填过程顺利。
表6
对于步骤5得到的中间产品选取5个取样点，按照高效液相色谱法(中国药典2015年版四部通则0512)，测得各取样点的中间产品含量，结果如表7所示，RSD值较小，中间体含量均匀稳定，制粒工序参数稳定可靠。
表7中间产品含量均匀度测定
实施例4制粒过程中的送料速率和压轮转速
采用实施例1处方A的制备方法制得的式I化合物一柠檬酸盐的胶囊，考察步骤4压实时送料速率与压轮转速对带状物性状及工艺的连续性的影响，结果如表8所示，不同送料速率和压轮转速均能得到物理性质一致、具有一定硬度的带状物，适合连续进行制粒操作。制粒工艺以得到连续的具有一定硬度的带状物为最佳。
表8送料速率和压轮转速对制粒效果的影响
实施例5处方A胶囊样品溶出度数据
采用实施例1处方A的制备方法制得的式I化合物一柠檬酸盐的胶囊，测试灌装后胶囊的溶出情况。溶出度测定方法：分别以pH1.2的盐酸溶液(0.1mol/L)、pH2.0的盐酸溶液(0.01mol/L)、pH4.5醋酸盐缓冲液900ml为溶出介质，篮法，100转/分钟，取样时间分别为5，10，15，20，30，45，60min，照紫外-可见分光光度法(中国药典2010年版二部附录IV A)测定溶出度，结果如表9所示，显示胶囊溶出性质良好，在pH4.5醋酸盐缓冲液中，60min基本达到完全崩解。
表9
上述处方工艺制备的胶囊进行质量研究，结果表10所示，显示胶囊质量良好。
表10
实施例6处方A胶囊样品溶出度稳定性
采用实施例1处方A的制备方法制得的式I化合物一柠檬酸盐的胶囊，分别在加速试验条件下放置0、1、2、3、6月，在长期试验条件下放置0、3、6月，测试灌装后胶囊的溶出情况。溶出度测定方法：以pH4.5醋酸盐缓冲液900ml为溶出介质，篮法，100转/分钟，照紫外-可见分光光度法(中国药典2010年版二部附录IV A)测定胶囊溶出60min时的溶出度，结果如表11所示。可以看出，在加速及长期试验条件下，胶囊的溶出度未发生变化，并且，该胶囊中式I化合物一柠檬酸盐的晶体未发生转变，稳定性很好。
表11
实施例7处方B胶囊样品溶出度数据
采用实施例1处方B的制备方法制得的式I化合物一柠檬酸盐的胶囊，测试灌装后胶囊的溶出情况。溶出度测定方法：以pH4.5醋酸盐缓冲液900ml为溶出介质，篮法，100转/分钟，取样时间分别为20，30，45，60min，照紫外-可见分光光度法(中国药典2010年版二部附录IV A)测定胶囊的溶出度，结果如表12所示。由溶出结果可以看出：胶囊在20min前开始崩解，60min基本达到完全崩解。
表12
实施例5处方B胶囊样品稳定性数据
采用实施例1处方B的制备方法制得的式I化合物一柠檬酸盐的胶囊，考察其在不同条件下，放置0、1、2、3、6月的加速稳定性(表13)，放置0、3、6、9、12月的中间条件稳定性(表14)、长期稳定性(表15)，具体测定样品的有关物质含量、对映异构体与非对映异构体含量、胶囊在pH4.5醋酸盐缓冲液中溶出60min的溶出度、水分含量、微生物限度、含量测定。
在加速试验条件下(40℃±2℃，75％RH±5％RH)放置6个月期间，显示样品外观均无明显差异，内容物均保持为白色至微黄色颗粒和粉末，样品的溶出度、含量和有关物质与0月比较均无明显差异；在中间条件试验条件(30℃±2℃，65％RH±5％RH)、长期试验条件(25℃±2℃，60％RH±5％RH)下放置12个月期间，显示样品外观均无明显差异，内容物均保持为白色至微黄色颗粒和粉末，样品的溶出度、含量和有关物质与0月比较均无明显差异，并且，该胶囊中式I化合物一柠檬酸盐的晶体未发生转变，稳定性很好。
表13加速试验测得稳定性(考察条件：40℃±2℃，75％RH±5％RH)
表14中间条件试验测得稳定性(考察条件：30℃±2℃，65％RH±5％RH)
表15长期试验测得稳定性(考察条件：25℃±2℃，60％RH±5％RH)
Claims (22)
1.一种药物组合物，其含有：
(a)20-85份的活性剂，所述活性剂为式I化合物或其药学上可接受的盐和/或其水合物；
(b)5-50份的一种或者多种选自乳糖、甘露醇和微晶纤维素的填充剂；
(c)0.5-10份的一种或者多种选自交联羧甲基纤维素钠、羧甲淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮的崩解剂；
(d)0.2-4份的润滑剂；
(e)0.1-2份的助流剂；和
(f)0-60份的非离子型纤维素醚，所述非离子型纤维素醚选自羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丁基甲基纤维素、乙基甲基纤维素、羟乙基甲基纤维素、乙基羟乙基纤维素和甲基纤维素中一种或几种；
其中所有的份数以重量计，式I化合物或其药学上可接受的盐和/或其水合物的粒径分布满足X50≤10μm，X90≤20μm。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述式I化合物或其药学上可接受的盐和/或其水合物的粒径分布满足X50≤8μm，X90≤15μm，优选为X50≤5μm，X90≤10μm，进一步优选为0.1μm≤X50≤5μm，0.5μm≤X90≤10μm，更优选为0.5μm≤X50≤5μm，1μm≤X90≤10μm。
3.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物中含有21-80份的活性剂，优选含有22-75份的活性剂，进一步优选含有23-70份的活性剂。
4.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物中含有6-35份的乳糖和微晶纤维素中的一种或者两种，优选含有7-33份的乳糖和微晶纤维素中的一种或者两种，进一步优选含有8-32份的乳糖和微晶纤维素中的一种或者两种，更优选含有9-30份的乳糖和微晶纤维素中的一种或者两种。
5.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物中含有0.8-8份的交联羧甲基纤维素钠，优选含有1-6份的交联羧甲基纤维素钠，进一步优选含有1.2-5份的交联羧甲基纤维素钠。
6.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其特征在于，所述的润滑剂包括但不限于硬脂酸镁，优选药物组合物含有0.25-3份的硬脂酸镁，进一步优选含有0.3-2份的硬脂酸镁。
7.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其特征在于，所述的助流剂包括但不限于二氧化硅、微粉硅胶、滑石粉中的一种或多种，优选药物组合物含有0.15-1.5份的二氧化硅，进一步优选含有0.2-1份的二氧化硅。
8.一种药物组合物，其含有：
(i)活性剂的颗粒混合物，所述活性剂为式I化合物或其药学上可接受的盐和/或其水合物；以及
(ii)非离子型纤维素醚的包衣或者囊壳，所述非离子型纤维素醚选自羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丁基甲基纤维素、乙基甲基纤维素、羟乙基甲基纤维素、乙基羟乙基纤维素和甲基纤维素中一种或几种。
9.根据权利要求8所述的药物组合物，其特征在于，所述式I化合物或其药学上可接受的盐和/或其水合物的粒径分布满足X50≤10μm，X90≤20μm，优选为X50≤8μm，X90≤15μm，较优选为X50≤5μm，X90≤10μm，进一步优选为0.1μm≤X50≤5μm，0.5μm≤X90≤10μm，更优选为0.5μm≤X50≤5μm，1μm≤X90≤10μm。
10.根据权利要求8或9所述的药物组合物，其特征在于，所述的颗粒混合物中，以颗粒混合物的总重量计，含有25-85％的活性剂、15-50％的填充剂、0.5-10％的崩解剂、0.2-4％的润滑剂和0.1-2％的助流剂，其中，所述填充剂选自乳糖、甘露醇和微晶纤维素的一种或多种，所述崩解剂选自羧甲淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠中的一种或多种，所述助流剂包括但不限于二氧化硅、微粉硅胶、滑石粉中的一种或多种，所述润滑剂包括但不限于硬脂酸镁。
11.根据权利要求8或9所述的药物组合物，其特征在于，所述的颗粒混合物中，以颗粒混合物的总重量计，含有28-80％的活性剂，优选含有40-70％的活性剂，进一步含有50-69％的活性剂。
12.根据权利要求8或9所述的药物组合物，其特征在于，所述的颗粒混合物中，以颗粒混合物的总重量计，含有0.8-9％的一种或者多种选自交联羧甲基纤维素钠、羧甲淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮，优选含有1-8％的交联羧甲基纤维素钠，进一步优选含有2-5％的交联羧甲基纤维素钠。
13.根据权利要求8或9所述的药物组合物，其特征在于，所述的颗粒混合物中，以颗粒混合物的总重量计，含有0.3-3.5％的硬脂酸镁，优选含有0.4-3％的硬脂酸镁；进一步优选含有0.5-2％的硬脂酸镁。
14.根据权利要求8或9所述的药物组合物，其特征在于，所述的颗粒混合物中，以颗粒混合物的总重量计，含有0.15-1.5％的包括但不限于二氧化硅、微粉硅胶、滑石粉，优选含有0.2-1％的二氧化硅，进一步优选含有0.3-0.7％的二氧化硅。
15.一种如权利要求1-14任一项所述药物组合物的制备方法，其特征在于，包含活性剂以及填充剂、崩解剂、润滑剂、助流剂和非离子型纤维素醚的辅料中的一种或者几种混合后，通过干法制剂，得到所述的药物组合物。
16.根据权利要求15所述的制备方法，所述的干法制剂包括选自滚压、压块或预压的压实步骤，以及在压实之后至少一个筛分步骤，其中式I化合物或其药学上可接受的盐和/或其水合物的粒径分布满足X50≤10μm，X90≤20μm。
17.一种如权利要求1-14任一项所述药物组合物的制备方法，其特征在于该方法包括以下步骤：
a)式I化合物的或其药学上可接受的盐和/或其水合物经粉碎，得到活性剂的颗粒，其粒径分布为X50≤10μm，X90≤20μm；
b)将步骤a)中得到的活性剂颗粒与填充剂、崩解剂、助流剂的一种或者几种充分混合；
c)将步骤b)中得到的混合物与润滑剂，充分混合，得到颗粒混合物；
d)将步骤c)中得到的混合物通过干法制粒；
视需要，压片制得片芯或者片剂，或者填充入胶囊壳中胶囊剂。
18.根据权利要求17所述的制备方法，其特征在于，所述式I化合物或其药学上可接受的盐和/或其水合物的粒径分布满足X50≤10μm，X90≤20μm，优选为X50≤8μm，X90≤15μm，较优选为X50≤5μm，X90≤10μm，进一步优选为0.1μm≤X50≤5μm，0.5μm≤X90≤10μm，更优选为0.5μm≤X50≤5μm，1μm≤X90≤10μm；
所述填充剂选自乳糖、甘露醇和微晶纤维素的一种或多种；所述崩解剂选自羧甲淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠中的一种或多种；所述助流剂包括但不限于二氧化硅、微粉硅胶、滑石粉中的一种或多种；所述润滑剂包括但不限于硬脂酸镁。
19.根据权利要求1-14任一项所述药物组合物在制备用于治疗与蛋白激酶活性相关的疾病的药物中的用途，所述的疾病包括但不限于ALK阳性的非小细胞肺癌、间变性大细胞淋巴瘤、炎性肌纤维母细胞瘤、鼻咽癌、乳腺癌、结直肠癌、弥漫大B细胞淋巴瘤、全身组织细胞增生症和神经母细胞瘤。
20.根据权利要求15所述的用途，所述的非小细胞肺癌为ALK阳性的原发性或转移性非小细胞肺癌。
21.根据权利要求15所述的用途，所述的非小细胞肺癌为用于治疗患者先前接受过至少一种化疗药物和/或靶向药物治疗的非小细胞肺癌。
22.根据权利要求15所述的用途，所述的非小细胞肺癌为ALK阳性的非小细胞肺癌和/或ROS1阳性的非小细胞肺癌。
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2022
- 2022-01-26 CN CN202210094943.XA patent/CN114848646A/zh active Pending
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