NL7906745A - Alfa-aryl-alfa,alfa-bisomega-(digesubstitueerde amino) alkyl-acetamiden en verwante verbindingen. - Google Patents
Alfa-aryl-alfa,alfa-bisomega-(digesubstitueerde amino) alkyl-acetamiden en verwante verbindingen. Download PDFInfo
- Publication number
- NL7906745A NL7906745A NL7906745A NL7906745A NL7906745A NL 7906745 A NL7906745 A NL 7906745A NL 7906745 A NL7906745 A NL 7906745A NL 7906745 A NL7906745 A NL 7906745A NL 7906745 A NL7906745 A NL 7906745A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- alk
- ch2ch2
- carbon atoms
- formula
- ethyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
St A
vo 832U- G- .D. Searle & Co.,
Skokie, Illinois Verenigde Staten van Amerika <*-ary l-</,«/-bis/v-(dige substitueer de amino) alky l7-acetami den en verwante verbindingen.
De uitvinding betreft o^-aryl-o4o<-bis./w-(dige substitueer de amino )alkyl2acetamiden met de formule 1 van het formuleblad, waarin •f S alkyl met 1-7 koolstofatamen of cycloalkyl met 5-6 koolstof at omen, 2 12 H alkyl met 1-7 koolstofatcmen danwel B en E tezamen met het 5 stikstofatoom een aza-monocyclische ring, die verdere heteroatomen en 1 of 2 fenyl of alkylsubstituenten met 1-4 koolstof atomen; Ar pyridyl, fenyl, trifluormethylfenyl, bisfenylyl, met 1 of 2 halogeen of alkyl met 1-4 koolstofatcmen gesubstitueerd fenyl, al of niet met halogeen of alkyl met 1-4 koolstofatcmen gesubstitueerd 1- of 10 2-naftyl, danwel al of niet met alkyl met 1-4 koolstofatcmen ge substitueerd cycloalkyl met 3-6 koolstofatcmen, of cyelohexyl en 1 p
Alk en Alk alkyleengroepen met 2-4 koolstofatcmen voorstellen.
De alkylgroepen met 1-7 koolstof atomen kunnen methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl en de vertakte iscmeren daarvan 15 wezen.
De alkylgroepen met 1-4 koolstofatcmen kunnen methyl, ethyl, propyl of butyl en de vertakte iscmeren daarvan voorstellen, met methyl als voorkeur.
De alkyleengroepen met 2-4 koolstof atomen zijn 1,2-ethaan-20 diyl, l-methyl-l,2-ethaandiyl, 1,1-dime thy 1-1,2-ethaandiyl, 1,2- propaandiyl, 2-methyl-l,3-propaandiyl, 1,4-butaandiyl of overeenkomstige tweewaardige, verzadigde, acyclische, rechte of vertakte, waterstofgroepen.
De halogeenatcmen kunnen fluor, chloor, brocm of jood zijn, 25 waarbij fluor en chloor de voorkeur verdienen.
De plaatsing van de fenylsubstituenten t.o.v. het aanhechtings-punt van de fenylgroep of indien twee substituenten daarvan aanwezig zijn, zijn niet kritisch. Zo liggen binnen het bestek van de uit- 7906745 i -i .
J' 2 J r vinding o-, m- of p-monogesubstitueerde fenylgroepen van het "bovenbeschreven type, zoals o-fluorfenyl, m-chloorfenyl, p-fluorfenyl, p-tolyl en m-trifluormethylfenyl, alsmede 2,3-, 2,U-, 2,5-» 2,6-, 3,^-en 3,5-gedisubstitueerde fenylgroepen, zoals 2,i)—dichloorfenyl, 5 2,6-dichloorfenyl, 2,3-difluorfenyl, 3 Λ-di chloor fenyl, 3-chloor-5- fluorfenyl en 2-fluor-5 nnethylfenyl.
De cycloalkylgroepen met 5 of 6 koolstofatomen zijn cyclopentyl en cyclohexyl.
De cycloalkylgroepen met 3-6 koolstofatomen zijn cyclopropyl, 10 cyclobutyl, cyclopentyl en cyclohexyl, waarbij cyclohexyl de voorkeur geniet.
Binnen het bestek van de uitvinding zijn de met halogeen of alkyl gesubstitueerde naftyl- en cycloalkylgroepen van het bovenbeschreven type. De plaatsing van de substituenten t.o.v. het aan-15 hechtingspunt van de ringradicaal is niet kritisch.
De aza-monocyclische ring bevat meestal k-6 koolstofatomen, b.v. piperidine, pyrrolidine, ΙΗ-hexahydroazapine, piperazine en morfoline, waarbij piperidine de voorkeur verdient. Deze azamonocy-clische ringen kunnen met een of 2 fenyl of alkylgroepen zijn gesub-20 stitueerd. De plaatsing van deze substituenten t.o.v. het aanhech-tingspunt van de azaring is niet kritisch.
• Equivalent met de genoemde verbindingen zijn de niet giftige farmacologisch geschikte zuuradditiezouten daarvan met de formule 2 • 12 1 2 van het formuleblad , waarin R , R , Ar, Alk en Alk de boven-25 weergegeven betekenis bezitten en T 1 equivalent van een anion is, b.v. fluoride, bromide, jodide, nitraat, fosfaat, sulfaat, sulfamaat, methylsulfaat, etbylsulfaat, benzeensulfonaat, tolueensulfonaat, acetaat, lactaat, succinaat, maleaat, tartraat, citraat, ascorbaat, benzoaat, cinnamaat en dergelijke, die in ccmbinatie met het kation-30 stuk van het genoemde zout noch biologisch noch anderszins ncompatibel is.
Meer specifiek betreft de uitvinding .Λ-aryl-ct,c4-bis£d-(digesubstitueerde amino )alkyl/acetamiden met de formule 3 van het formuleblad, en de niet giftige farmacologisch geschikte zuuraddi- . · 1 o 1 2 35 tiezouten daarvan, waarin R , R , Alk en Alk de bovenweergegeven 7906745 * * 3 "betekenissen "bezitten en Ar1 bxfenylyl, al of niet met halogeen of alkyl met 1-4 koolstofatcmen gesubstitueerd 1- of 2-naftyl, danwel cycloalkyl met 3-6 koolstofatcmen, dat met alkyl met 1-4 koolstof-atomen of cyclohexyl is gesubstitueerd.
5 De verbindingen volgens de uitvinding met de formule 3 en de niet giftige farmacologisch geschikte zuuradditiezouten daarvan, waarin R^ alkyl met 1-7 koolstofatamen of cycloalkyl met 5-6 koolstofatcmen, o 1 .
R alkyl met 1-7 koolstofatamen, Ar bxfenyl, al of nxet met halogeen of alkyl gesubstitueerd 1- of 2-naftyl, danwel al of niet met alkyl 10 met 1-4 koolstofatcmen of cyclohexyl gesubstitueerd cycloalkyl met 1 2 3-6 koolstofatcmen en Alk en Alk onafhankelijk van elkander alkyleen-groepen met 2-4 koolstofatomen voorstellen vormen voorkeursuitvoeringsvormen van de uitvinding en van deze voorkeursuitvoeringsvormen zijn die, waarin Ar : 4-bifenylyl is, de gunstigste gebleken.
15 Sen verdere voorkeursuitvoeringsvorm van de uitvinding zijn verbindingen met de formule 4 en hun zuur additie zouten, waarbij R^ alkylmet 1-7 koolstofatomen of cycloalkyl met 5 of 6 koolstofatomen, o 2 R alkyl met 1-7 koolstofatomen, Ar al of niet met halogeen of alkyl 1 2 met 1-4 koolstofatcmen gesubstitueerd 1- of 2-naftyl en Alk en Alk 20 alkyleengroepen met 2-4 koolstofatamen voorstellen, en van deze ver- 2 bxndingen genxeten dxe waarxn Ar 1- of 2-naftyl is, de meeste voorkeur.
Een verdere voorkeursuitvoeringsvorm van de uitvinding zijn verbindingen met de formule 5 en hun niet giftige zuuradditiezouten, 25 waarbij R1 alkyl met 1-7 koolstofatomen of cycloalkyl met 5-6 kool- 2 3 stof atomen, R alkyl met 1-7 koolstofatomen, Ar cycloalkyl met 3-6 koolstofatcmen, al of niet gesubstitueerd met alkyl met 1-4 kool- 1 2 stofatcmen of cyclohexyl; en Alk en Alk alkyleengroepen met 2-4 3 .
koolstofatamen voorstellen, waarbxj de uxtvoerxngsvorm Ar is cyclo-30 hexyl of met cyclohexyl of alkyl gesubstitueerd cyclohexyl de meeste voorkeur genieten.
Yerdere voorkeursuitvoeringsvorm van de uitvinding zijn verbindingen met de formuele 6 en hun niet giftige zuuradditiezouten, waarin Ar"' bifenylyl, al of niet met halogeen of alkyl met 1-4 35 koolstofatcmen gesubstitueerd 1- of 2-naftyl, danwel al of niet met 7906745 * $ "t ¾ alkyl met 1—U koolstof at cmen of cyclohexyl gesubstitueerd cycloalkyl 1 2 met 3-7 koolstofatomen, Alk en Aik alkyleengroepen met 2-¾ koolstof-atcmen en ring I morfolino, 1-piperazinyl, al of niet gesubstitueerd met alkyl met 1-¾ koolstof at omen, of een groep met de formule J, waarin •i 5 A en A waterstof, fenyl of alkyl met 1-¾ koolstof atomen en x h-6 voorstellen.
Vervolgens vormen verbindingen met de formule 8 en hun niet giftige zuuradditiezouten een voorkeursuitvoeringsvorm, waarbij Ar"* bifenylyl, al of niet met halogeen of alkyl met 1-¾ koolstof at omen 10 gesubstitueerd 1- of 2-naftyl, of al of niet met alkyl met 1-¾ koolstof atcmen of cyclohexeyl gesubstitueerd cycloalkyl met 3-6 koolstof-1 2 atcmen, Alk en Alk alkyleengroepen met 2-¾ koolstof atomen en A en Λ A waterstof, fenyl of alkyl met 1-¾ koolstofatamen voorstellen en van deze voorkeursuitvoeringsvormen zijn die waarin Ar ^-bifenylyl is 15 de gunstigste.
Een verdere voorkeursuitvoeringsvorm van de uitvinding zijn verbindingen met de formule 9 van het formuleblad en hun zuuradditie-2 zouten, waarbij Ar een al of niet met halogeen of alkyl met 1-¾ kool- • 1 2 stofatomen gesubstitueerde 1- of 2-naftylgroep, Alk en Alk alkyleen- 20 groepen met 2-¾ koolstof at omen en A en A** waterstof, fenyl of alkyl met 1-¾ koolstof atomen voorstellen, waarbij de verbindingen waarin 2
Ar 1- of 2-naftyl is de meeste voorkeur genieten.
Een andere voorkeursuitvoeringsvorm van de uitvinding zijn verbindingen met de formule 10 en hun farmacologisch geschikte zuur-25 additiezouten, waarin Ar^ cycloalkyl met 3-6 koolstofatamen, al of niet gesubstitueerd met alkyl met 1-¾ koolstof at omen of cyclohexyl; 12 1 Alk en Alk alkyleengroepen met 2-¾ koolstofatomen en A en A waterstof, fenyl of alkyl met 1-¾ koolstofatomen voorstellen, en van deze ... . .3 uitvoeringsvormen zijn die verbindingen, waarin A al of niet met 30 cyclohexyl of alkyl met 1-¾ koolstofatamen gesubstitueerd cyclo hexyl voorstelt, de meeste voorkeur.
Een laatste voorkeursuitvoeringsvorm van de uitvinding zijn verbindingen met de formule 11, en hun farmacologisch geschikte ¾ zuuradditiezouten, waarin Ar al of niet met 1 of 2 halogeen of 12 35 alkyl met 1-¾ koolstofatomen gesubstitueerd fenyl, Alk en Alk 7906745 5 alkyleengroepen met 2-¾ koolstofatomen, A waterstof, fenyl of alkyl met 2 1-¾ koolstofatcmen en A fenyl of alkyl met 1-¾ koolstofatomen voorstellen .
De onderhavige verbindingen zijn "bijzonder "bruikbaar vanwege 5 hun goede farmacologische eigenschappen. In het bijzonder zijn ze goede antiaritmische. middelen. Zo "brengen zij het hartritme van dieren waarbij dit ritme ontregeld was, weer op het normale.
De antiaritmische activiteit van de onderhavige verbindingen is als volgt aangetoond. Een kamer-aritmie werd opgewekt bij twee of meer 10 honden door een tweetrapsligatie van de voorète afdalende- tak van de linker kransslagader. Hoeveelheden van de proefverbindingen (5 mg/kg) werden vervolgens intraveneus met intervallen tot een mogelijke maximale geaccumuleerde dosis van 20 mg/kg toegediend. Een verbinding werd als actief beoordeeld, indien gedurende tenminste 10 minuten bij 15 de helft of meer van de onderzochte honden een tenminste 20's ver mindering in de ectopische slagen werd geregistreerd.
Een verdere proef op het aantonen van de antiaritmische activiteit luidt als volgt: Mannelijke honden werden verbonden met een fysiograaf voor het volgen van hart en bloedactiviteit. Bij het begin van de proef 20 werd een aanvankelijke dosis van ^ mcg/kg ouabaïne intraveneus in een zoutoplossing toegediend. Dit werd 30 minuten later gevolgd door een dosis van 20 mcg/kg ouabaïne en met tussenpozen van 15 minuten door een dosis van 10 mcg/kg ouabaïne tot een kamer-aritmie optreedt en 20 min duurt. Vervolgens wordt een fysiologische zoutoplossing van 25 de proefverbinding toegediend in een dosis van 5 g/kg. Indien de hart-activiteit niet weer normaal wordt, wordt een extra hoeveelheid proefVerbinding in een dosis van 5 mg/kg met intervallen van 15 min toegediend, tot de hartactiviteit weer normaal wordt of tot de totale dosis aan toegediende proefverbinding 20 mg/kg bedraagt. Ook deze 30 proefprocedure werd uitgevoerd bij 2 of meer honden. Een verbinding werd als actief beschouwd, indien de normale hartactiviteit gedurende 15 min of meer bij de helft of meer van de onderzochte honden bij een dosis van 20 mg/kg of minder optreedt.
Van de onderhavige verbindingen, die bij deze proeven actief 35 zijn gebleven, vormen de volgende een representatieve greep: 7906745 6 4L - (U-hifenylyl) - </, o(-b i s - (di ï s opr opy lamino) ethyl/ ac et ami de, 4 ,,(-bis/2-diisopropy lamino )ethyl7-*(-(l-naftyl]acetamide, οί, ct-M s /2- (di 1 s opr opy lamino )ethyl7 -of- (2-naftyl) ac etami de, of-cyclohexyl-of joi-tis /2-( diisopropylamino )ethyl7acetamide, 5 o(-( Wbifenylyl)-^-/2-(dixscpropylamino)ethyl?-^-(2-piperidino- ethyl)acetamide, 4. ,,^-bi s/2-(dils opr opy lamino) ethy lj (1- naf tyl) ac etami de, <>(, </-bi s /2- (di ï s opr opy lami no)ethyl7-<*- (2-naftyl)acetamide, of-(o-fluorfenyl)-ck-j^.-(diisopropyl- amino )ethy l7-ci-/2-( 2-methyl-1-piperidinyl) ethyl/acetamide, 10 en cf-(o-fluorfenyl)-«(-/£-(dixsopropylamino)ethyl7-ci-i/2- (2,6-dimethyl-l-piperidinyl)ethyl7acetamide.
De onderhavige verbindingen kunnen op een gemakkelijke ‘wijze worden bereid door omzetting van een digesubstitueerd acetonitrile 2 met de formule 12, waarin Ar en Alk de boven weergegevenbetekenis . . 1 2 15 bezitten, met een haloalkylamme met de formule 13, waarin R , R en 1 .
Alk de bövenweergegeven betekenis bezitten en halogeaibi,] voorkeur chloor is, en wel bij aanwezigheid van een sterke base, zoals na-triumamide, in een inert oplosmiddel, zoals tolueen, onder verhitting en vervolgens hydrolyseren van het verkregen nitrile met de formule 20 lU, waarin de symbolen de bovenweergegeven betekenis bezitten, en wel met een geconcentreerd zwavelzuur.
Een andere methode voor de bereiding van de onderhavige ver- 12·· 1 2 bindingen waarin R en R beide isopropyl en Alk en Alk alkyleen- groepen met 2-U koolstofatcmen voorstellen, is een omzetting van een 25 monogesubstitueerd acetonitrile met de formule 15, waarin Ar de bovenweergegeven betekenis bezit, met twee mol equivalent van een haloalkylamine met de formule l6, waarin Alk een alkyleengroep met 2-k koolstofatcmen voorstelt en het halogeen bij voorkeur chloor is, en wel bij aanwezigheid van een sterke base als natriumamide, in 30 een inert oplosmiddel, zoals tolueen, onder verhitting, waarna het resulterende nitrile met de formule ik, waarin de symbolen de bovenweergegeven betekenis bezitten, vervolgens wordt gehydrolyseerd met geconcentreerd zwavelzuur.
De nitrilen met de formule lU, kunnen ook op een gemakkelijke 35 wijze worden bereid onder toepassing van de faseoverdrachtstechniek.
7906745 * » τ
Deze faseoverdraehtstechniek cmvat het goed roeren van een ge- . o disubstitueerd acetonitrile met de formule 12, -waarin Ar en Alk de bovenweergegeven betekenis bezitten, met een haloalkylamine met de . 12 1 formule 13, waarin R , R en Alk de boven weergegeven betekenissen 5 bezitten en het halogeen bij voorkeur chloor is, in een mengsel van een inert organisch oplosmiddel en kO-50% natriumhydroxide bij aan-wezigheid van ca. 1 gew.$ van een ammoniumzout, zoals benzyltriëthyl-ammoniumchloride, benzyltriëthylammoniumbranide, benzyltrimethyl-ammoniumchloride en benzyltrimethy lammoniumbr aai de. Deze reactie kan 10 ook worden uitgevoerd zonder organisch oplosmiddel maar bij aanwezig heid van 40-50# natriumhydroxide. De reactietijd is niet kritisch en kanvariëren van enige uren tot enige dagen.
De uitvinding zal door de volgende voorbeelden nader warden toegelicht. De hoeveelheden zijn daarbij gewichtshoeveeiheden, tenzij 15 gesproken wordt over volumehoeveelheden. De verhouding van gewichts- delen tot volumedelen is die van grammen tot milliliters.
Voorbeeld I
Een oplossing van 100 dln-&-(U-bifenylyl)-acetonitrile en 90 dln 2-chlcor-li,R-diisopropylethylamine in 850 vol.dln tolueen werd op 20 30 C verwarmd en daarna 22 dln natriumamide langzaam in 30 mm toege voegd, terwijl de temperatuur op 80-85°C werd gehouden.
Dit mengsel werd nog 30 min op 80°C verwarmd en daarna op kamertemperatuur af gekoeld. 500 vol. dln water werden aan dit mengsel toegevoegd en de organisch laag afgescheiden en geëxtraheerd met verdund 25 zoutzuur. Dit waterige zure extract werd daarna alkalisch gemaakt door toevoeging van verdund natriumhydroxide. Dit alkalische mengsel werd met ether geëxtraheerd en het etherextract met calciumsulfaat gedroogd; na filtreren en afdestilleren van het oplosmiddel werd een olie verkregen die bij staan vast werd. Deze onzuivere olie 30 werd herkristalliseerd uit hexaan tot ^-(b-bifenylyl)(di- ïsopropylamino )ethyl/acetanitrile met een smeltpunt van 5^-5é°C.
Deze verbinding kamt overeen met de formule 17.
Voorbeeld II Methode A
35 Sen oplossing van 19 dlnοί-(ίι—bifenylyl)-acetonitrile en 25 dln 7906745 * 5 8 2-chloor-N,N-diïsopropylethylamine in 100 vol.dln tolueen werd op ca. 80°C verwarmd, waarna 11 dln natriumamide in 30 min "bij 80-85°C werden toegevoegd. De temperatuur werd hierna verhoogd op ca. 105°C en nog 25 dln 2-chloor-N,ïT-diïsopropylethylamine in 100 vol.dln tolueen 5 in 20 min toegevoegd. Dit reactiemengsel werd nog 1 uur op. 105-110°C gehouden en daarna op kamertemperatuur afgekoeld, waarbij 200 vol.dln water werden toegevoegd. De organische laag werd hierna· afgescheiden en met verdund zoutzuur geëxtraheerd. Dit zure extract werd alkalisch gemaakt door toevoeging van verdund natriumhydroxide en met ether ge-10 ëxtraheerd, waarna dit etherextract met calciumsulfaat werd gedroogd, gefiltreerd en het oplosmiddel werd afgedestilleerd, en bifenylyl)- ,^-bis[2-(dixsopropylamino)-ethyl?acetonitrile als een laag smeltend vast materiaal werd verkregen. Deze verbinding kamt overeen met de formule 18.
15 Methode B
Aan een oplossing van l6 dln bif enylyl )-</-/£-( diïsopr opy 1- aminojethyl/acetonitrile in 150 vol.dln tolueen werden 2,7 dln. natrium-amide toegevoegd en het geheel 15 min op 100°C verhit. Vervolgens werden 13 dln 2-chloor-N,N-diïsopropylethylamine in Uo vol.dln tolueen 20 langzaam in 20 min toegevoegd. Dit mengsel werd op 100-105°C verhit en 90 min daarop gehouden, waarna werd af gekoeld op kamertemperatuur en 150 vol.dln water werden toegevoegd. De organische laag werd afgescheiden, met calciumsulfaat gedroogd, gefiltreerd en het oplosmiddel ingedampt waarbij J[ -(H-b i fenyly1)- ^, d-t i s /2 - (di ï s opr opy lami n o) e t hy 17 ac e -25 tonitrile als een laag smeltend vast materiaal werd verkregen.
Ook deze verbinding komt overeen met de formule 18.
Voorbeeld III
Een mengsel van 50 dln o(-( Wbifenylyl)acetonitrile, 1+5 5 8 dln 2-chloor-H,N-diïsopropylethy1-amine, 80 vol.dln 50% ’s natronloog, 30 250 vol.dln methyleenchloride en 1 dl benzyltrimethylammoniumbrcmide werd onder zwak koelen in een ijsbad gedurende 2k uur nagenoeg bij kamertemperatuur geroerd. Het mengsel werd vervolgens in water uitgegoten en aan dit mengsel nog een extra hoeveelheid methyleenchloride' toegevoegd. De organische laag werd hierna afgescheiden, met water 35 gewassen, met watervrij natriumsulfaat gedroogd en geconcentreerd tot 7906745 9 > - (H-bifenylyl)-^-/2- (dixs opropylamino) ethyl/acetonitrile als een vaste stof. Deze verbinding is identiek met die van voorbeeld I.
Een mengsel van 18,75 din van deze verbinding, 10,8 din 2-chloor-H,N-dixscpropylethylamine, 5^ vol.dln methyleenchloride, 30 5 vol.dln 50#'s natriumhydroxide en een katalytische hoeveelheid ben- zyltrime thylammonium.br cmide werd ca. U8 uur bij kamertemperatuur geroerd en daarna in water uitgegoten. Aan het verkregen mengsel werd een extra hoeveelheid methyleenchloride toegevoegd en daarna de organische laag afgescheiden. Deze organische laag werd met water ge-10 wassen, met watervrij natriumsulfaat gedroogd, gefiltreerd en het oplosmiddel af gedestilleerd, waarbij d-ί ^-bifenylyl)-c/,c/-bis/2-(dix sopropylamino)e t hy .£ƒacetonitrile als een vaste stof werd verkregen. Deze verbinding is identiek met die van voorbeeld II.
Voorbeeld IV
15 17,5 dlni.-(4-bifenylyl)-<^,^-/2-(diisopropylamino)ethyl/aceto- nitrile werd opgelost in een oplossing van ^8 vol.dln geconcentreerd zwavelzuur, U8 vol. dln ijsazijn en 2h vol.dln water. De verkregen oplossing werd 21 uren op een stoombad verwarmd. Hierna werd de oplossing afgekoeld op ca. 0°C en alkalisch gemaakt met verdunde natron-20 loog. De verkregen alkalische oplossing werd met ether geëxtraheerd en dit etherextract gedroogd met calciumsulfaat, gefiltreerd en droog-gedampt tot Ji - (t-bifenylyl) -<*,Ί-bis /2- (diïs opropylamino) ethyl?acetamide met een smeltpunt van ca. 110-111°C na herkristalliseren uit hexaan.
Deze verbinding kwam overeen met de formule 19.
25 Voorbeeld V
Aan een oplossing van 10 dln ^-(t-bifenylyl)-^, oi-bis/2-(di-isopropylamino)ethyl/acetamide in 350 vol.dln ether werd druppelsgewijs onder roeren 2 mol equivalent zoutzuur in isopropanol toegevoegd. Het mengsel werd nog 2 uren geroerd, waarna het verkregen zout werd 30 afgefiltreerd en i/-(k-bifenylyl)-i&cC-bis/2-(diïsopropylamino)ethyl/ acetamidedihydrochloride als een vaste stof verkregen.
Voorbeeld VI
Vervangt men het 2-chloor-IT,li-diIs opropylethylamine van voorbeeld II door een equivalente hoeveelheid l-(2-chloorethyl)piperidine 35 dan verkrijgt men volgens methode B<ji-(U-bifenylyl)-ei-^2-(diisopropyl- 7906745 10 amino )ethy ![-**-( 2-piperidinoëthyl) acetonitrile als een laag smeltende vaste stof.
Wanneer een equivalente hoeveelheid van het bovengenoemde acetonitrile vordt toegepast hij voorbeeld IV, dan verkrijgt men het 5 bif eny lyl)-<*^2-(diïsopropylamino) ethy \l -dr (2-piperidinoëthy1) acetamide als een vaste stof met smpt. 156-15T°C (na herkristalliseren uit hexaan). Deze verbinding kcmt overeen met de formule 20.
Voorbeeld VII
Vervangfcmen het 2-chloor-U,N-dixsapropylethylamino van voor-10 beeld II door een equivalente hoeveelheid 2-chloor-N,N-dimethylethyl- amine, dan verkrijgt men met methode B het o^-(U-bifenylyl)-^-^2-(diïso- '· propylamino)ethyl7-<^-/2-(dimethylamino)ethyl7acetonitrile als een olie.
Als men een equivalente hoeveelheid van dit acetonitrile toe-15 past bij voorbeeld IV, dan verkrijgt men het<^-(Wbifenylyl)-0<[-/2- (diïsopropylamino )ethjlJ-oC-( 2-(dimethylamino )ethyl7ac et amide als een vaste stof met smpt. 123-12i+°C na herkristalliseren uit pentaan.
Deze verbinding kcmt overeen met de formule 21.
Voorbeeld VIII
20 Past men in plaats van het acetonitrile van voorbeeld I een equi valente hoeveelheid 1-naftylacetonitrile toe, dan verkrijgt men het d- (2- (diï s opr opylamino) ethyl7-d- (1-naftyl )acetonitrile als een vaste stof met smpt. van ca. i+5°C na herkristalliseren uit hexaan.
Past men een equivalente hoeveelheid toe van dit acetonitrile 25 bij voorbeeld I methode B, dan verkrijgt men het <^j0(-bis/2-(dixso- propylamino) ethyl]?-e£-(1-naftyl)acetonitrile als een olie.
Wanneer men een equivalente hoeveelheid van dit laatste acetonitrile toepast bij voorbeeld IV, dan verkrijgt .men heto£,o6-bis/2-(diï s opr opy lamino) ethy l7V-( 1-naf tyl)-acetamide als een vaste stof 30 met smpt. l63-l65°C na herkristalliseren uit een mengsel van ether en hexaan. Deze verbinding komt overeen met de formule 22.
Voorbeeld IX
Vervangt men het<^-(i|—bifenylyl)acetonitrile van voorbeeld I door een equivalente hoeveelheid 2-naftylacetonitrile, dan verkrijgt 35 men aldaar het «/-^-(diïsopropylamino )ethyl7«4-(2-naftyl)acetonitrile 7906745 11 als een vaste stof.
Vervangt men tij voorbeeld II, methode B het aldaar genoemde acetonitrile door het "bovenstaande acetonitrile, dan verkrijgt men het , *-bis/2-(dixsopropylamino )ethyl7-cé-(2-naftyl )-acetonitrile als 5 een olie.
Wanneer men een equivalente hoeveelheid van dit laatste acetonitrile toepast "bij de werkwijze volgens voorbeeld IV, dan verkrijgt men het ¢(, οί-bis {2- (dixs opr opylamino) ethyl2 -Ji- (2-naftyl) ac et amide als een vaste stof met smpt. 120-121°C na herkristalliseren uit hexaan.
10 Deze verbinding kant overeen met de formule 23.
Voorbeeld X
Vervangt men de uitgangsmaterialen van voorbeeld II door equivalente hoeveelheden cL-/2-(dixsopropylamino )ethyl7-<i-(1-naftylacetooitrile en l-(2-chloorethyl)piperidine dan verkrijgt men volgens de methode B 15 het di-fè- (dixsopropylamino )ethyl7-ö<-(1-naf tyl )-p£- (2-piperidinoe’thyl) acetonitrile als een olie.
Wanneer een equivalente hoeveelheid van dit laatste acetonitrile wordt gebruikt bij de werkwijze volgens voorbeeld IV dan verkrijgt men het ai-/2- (dixsopropylamino)ethy^-cZ-(1-naftyl)-Jr (2-20 piperidinoëthyl)acetamide als een vaste stof met smpt. 12T-129°C
na herkristalliseren uit pentaan. Deze verbinding heeft de formule 2k. Voorbeeld XI
Vervangt men de uitgangsmaterialen van voorbeeld II door equivalente hoeveelheden at-/2-(dixsopropylamino )ethy!?-</-(2-naftyl )aceto-25 nitrile en l-(2-ehloorethyl)-piperidine dan verkrijgt men volgens methode B het oC-^-^iïsopropylamino^thylT-gi-^-naftylJ-oir^-piperidi-noëthyl)acetonitrile als een olie.
Fast men dit laatste acetonitrile in een equivalente hoeveelheid toe bij de werkwijze volgens voorbeeld IV dan verkrijgt men een^,-/2-30 (dixs opropylamino )ethy (2-naftyl) (2-piperi dinoëthyl) acetamide als een vaste stof met smpt. 169-1T0°C na herkristalliseren uit hexaan. Deze verbinding kcrnt overeen met de formule 25.
Voorbeeld XII
Vervangt men de uitgangsmaterialen van voorbeeld II door equx- β λ 35 valente hoeveelhedenc/-(o-fluorfenyl)-^'/2-(dixsopropylamino)ethy 17 7906745 12 acetonitrile en 1-(2-chloorethyl)-2-methylpiperidine dan verkrijgt men na toepassing van methode B het (/-(o-fluorfenyl)-(/-/2-(diïsopro-pylamino )ethyl7-c/-/2- (2-methyl-l-piperidinyl )ethyl/acetonitrile als een olie met kookpunt 170-175°C/0,5 mm.
5 Zeven delen van dit l'aafiste acetonitrile werden opgelost in een oplossing van 67 vol.din geconcentreerd zwavelzuur en 3 vol.dln water. De. verkregen oplossing werd 2 uren op een stocmbad verwarmd en daarna op ca. 0°C afgekoeld, waarna alkalisch gemaakt werd met verdund natriumhydroxide. De verkregen alkalische oplossing werd met 10 ether geëxtraheerd, deze ether met calciumsulfaat gedroogd, afgedestilleerd en het residu herkristalliseerd uit pentaan tot het <%-(o-f luorf enyl)-<1-/2-(diï s opropylamino) ethyl7-gi-/2- (2-methyl-l-piperidinyl) ethyljacetamide dat hij 90-91°C smolt. Deze verbinding kwam overeen met de formule 26.
15 Voorbeeld XIII
Vervangt men de uitgangsmaterialen van voorbeeld II door equivalente hoeveelheden (o-f luorf enyl )-C^-/2-(diïsopropylamino) ethyl7 acetonitrile en l-(2-chloorethyl)-2,6-dimethylpiperidine dan verkrijgt men volgens methode B het -(o-fluorfenyl) -U-/2-(diïs opropy1-20 amino)ethylZ-οί,-/2-(2,6-dimethyl-l-piperidinyl)-ethyl7acetonitrile als een olie met kookpunt 170-175°C bij 0,3 mm kwik.
Past men dit laatste acetonitrile toe bij de werkwijze volgens voorbeeld XII, laatste alinea, dan verkrijgt men het cL-(o-f luorfenyl)- o6-/2- (diïsopropylamino )ethyl7-o4-/2- (2,6 -dimethyl-l-piperidinyl) ethyl^ 25 acetamide met smpt. 102-103°C na herkristalliseren uit hexaan.
Deze verbinding kwam overeen met de formule 27.
Voorbeeld XIV
Vervangt men het amine genoemd in voorbeeld II door een equivalente hoeveelheid l-(2-chloorethyl)-lj—fenylpiperidine dan verkrijgt 30 men volgens de methode B het <^-( Wbifenylyl)-06-/2-(diïsopropylamino) ethy XJ-iM- /2- (U-fenyl-l-piperidinyl)ethy£7 acetonitrile.
Wanneer men dit laatste acetonitrile toepast bij de werkwijze volgens voorbeeld IV dan verkrijgt men hetpi-( ^-bifenylyl)-eir^2-(diïsopropylamino )ethylJ-Jr-fè- (l+-fenyl-l-piperidinyl )ethyljacet amide, 35 welke verbinding overeenkomt met de formule 28.
7906745 13
Voorbeeld XV
Vervangt men de uitgangsmaterialen van voorbeeld II door equivalente hoeveelheden dixsopropyland.no)e thy lj(1-naftyl) acetonitrile en 1-(2-chloorethyl'-U-fenylpiperidine dan verkrijgt 5 men volgens de methode B het oC-/g-(diïsopropylamino)-ethy 17-^-( 1- naftylU-f enyl-l-piperidinyl)ethyl7acetonitrile.
Past men een equivalente hoeveelheid van dit laatste acetonitrile toe hij de -werkwijze volgens voorbeeld IV dan verkrijgt men het (dixs opropylamino )ethyl7-°£- (1-naf tyl)-J-&- (U-fenyl-l-piperidinyl) ethyl7 10 acetamide. Deze verbinding komt overeen met de formule 29.
Voorbeeld XVI
Een oplossing van 100 dln l-broom-2-methylnaftaleen, 80,5 dln Ιί-brocmsuccinimide en 0,5 dln benzoylperoxide in 1500 vol. dln tetra-ehloorkoolstof werd enige uren gekookt. Deze oplossing werd vervolgens 15 afgekoeld, tweemaal met water gewassen en de organische laag afge scheiden. Deze organische laag werd met calciumsulfaat gedroogd, gefiltreerd en geconcentreerd tot l-broam-2-(braommethyi)naftaleen, dat bij staan vastwerd.
Een mengsel van 99 dln van dit l-broaa-2-(broammethyl)-naftaleen, 20 103 dln kaliumcyanide en 1 dl benzyltriëthylammoniumchloride in 150 vol.dln methyleenchloride en 30 vol.dln water werd 72 uren bij kamertemperatuur geroerd. Dit mengsel werd vervolgens verdund met een extra hoeveelheid methyleenchloride en water en de organische laag afgescheiden, met calciumsulfaat gedroogd en geconcentreerd tot het 25 J-(l-brocm-2-naftyl)aeetonitrile in de vorm van een vaste stof.
69 dln van dit acetonitrile werden in 150 vol.dln 50#'s natronloog geroerd en daarna 0,7 dln benzyltriëthylammoniumchloride toegevoegd. Aan dit mengsel werd vervolgens langzaam een oplossing van hl,82 dln 2-chloor- ·&, K-dix s opropylethylamine in 150 vol.dln methyl-30 eenchloride toegevoegd en het resulterende mengsel 2 uren bij kamer temperatuur geroerd. Vervolgens werden extra hoeveelheden methyleenchloride en water aan het reactiemengsel toegevoegd en de organische laag afgescheiden. De laatste werd met watervrij natriumsulfaat gedroogd en geconcentreerd tot 4— (1-broam-2-nafty 1)-J.-/2-(dixso-35 propylamino)ethyl/acetonitrile; een vaste stof. Deze verbinding kcmt 7906745
1U
overeen met de formule 30.
Voorbeeld XVII
Past men dit <?/ - (1-br o om- 2-nafty1) -at-[2- (diïsopropylamino )ethyl7 acetonitrile en l-(2-chloorethyl)piperidine toe bij voorbeeld II, 5 methode B, dan verkrijgt men he t - (l-broom-2-naftyl) -Λ· - /2 - (diï sopropyl4 amino )ethyl7-öi- (2-piperidinoëthyl )acetonitrile in de vorm van een olie.
Wanneer een equivalente hoeveelheid van dit laatste nitrile -wordt toegepast bij de werkwijze volgens voorbeeld IV dan verkrijgt men 10 het d[ -(l-broom-2-naftyl )-^-/2- (diïsopropylamino )ethyl7-oi- (2-pi- peridinoëthyl)acetamide, welke verbinding overeenkomt met de formule 31.
Voorbeeld XVIII
Past men equivalente hoeveelheden <^-/2-(diïsopropylamino)ethyl7-15 cZ-fenylacetonitrile en 2-chloor-IT,CT-diïsopropyIpropylamine toe bij de werkwijze volgens voorbeeld II, methode B, dan verkrijgt men na een chramatografische scheiding het c^-/2-(diïsopropylamino)ethyl7-οίτ/β-(diïsopropylamino)-1-methyl-ethyl^-oi-fenylacetonitrile en U-[2-(diïsopropylamino )ethyl7-a(-/2- (diïsopropylamino) -2-methylethylï^-fenyl-20 acetonitrile.
Voorbeeld XIX
Wanneer men bij de werkwijze volgens voorbeeld XII, tweede alinea een equivalente hoeveelheid ¢/-/2-(diïsopropylamino)ethyl7-o(.-/2-(diïsopropylamino)-l-methylethyl7-o/-fenylacetonitrile toepast, ver-25 krijgt men het <?(,-Z2-(diïsopropylamino)ethyl7-oi-/2-(diïsopropylamino)- 1- methylethyl7-o^-fenylacetamide, welke verbinding overeenkomt met de formule 32.
Voorbeeld XX
Wanneer men bij de werkwijze volgens voorbeeld XII, 2e alinea 30 een equivalente hoeve e lhe i d ¢/-/2- (diï s opr opy land no) e thy ij-</- /2 - (di - isopropylamino)-2-metbylethyl7-o(-fenylacetonitrile toepast, verkrijgt men het oC-/2-(diïsopropylamino)ethyl/-J-/2-(diïsopropylamino)- 2- methylethyl7-^-fenylacetamide, welke verbinding overeenkomt met de formule 33.
35 Voorbeeld XXI
7906745 15
Gebruikt men in plaats van het acetonitrile van voorbeeld XVIII een equivalente hoeveelheid aan /-(H-bifenylyl )-o/-/2-( diïsopropylamino) ethyl7acetonitrile en gaat men verder als daar beschreven tewerk, dan verkrijgt men na een ehranatografische scheiding -(U-bifenylyl)-5 ¢=(-/2-( diïsopropylamino) ethyl/- /-/2- (diïsopropylamino) -l-methylethyl/ acetonitrile en oi- (H-bifeny lyl) -/-/2- (diïsopropylamino )ethy ij (diïsopropylamino)-2-methylethyl7acetonitrile.
Voorbeeld XXII
Wanneer men bij voorbeeld XII, tweede alinea, het oL-(k-bifenylyl) 10 _ -J—(2- ( diï s opropylamino) ethylZ-c/- /2- (dils opropylamino) -1-methyle thyl7 acetonitrile toepast, verkrijgt men het </r-(U-bifenylyl)-«C/2-(di-isopropylamino )ethyl/ -/-/2- (diïsopropylamino) -1-methy le thy ijac et amide met de formule '3^ van het formuleblad.
Voorbeeld XXIII
15 Wanneer men bij voorbeeld XII, tweede alinea, een equivalente hoeveelheid c£-(1-bifenylyl )-o£-/2-(diïsopropylamino )ethyl?-o£-/2-(di-isopropylamino)-2-methylethyl7aeetoni trile toepast, verkrijgt men het c/-(^-bifenylyl)-</-y^-( diïsopropylamino )ethyl7-0^-/(2-(diïsopropyl-amino)-2-methylethy^7acetamide met de formule 35·
20 Voorbeeld XXIV
Vervangt men het acetonitrile van voorbeeld XVIII door o/-/2-(diïsopropylamino)ethyl?-c/- (1-nafty1)acetonitrile, en gaat verder tewerk als aldaar beschreven, dan verkrijgt men na een chramatogra-fische scheiding het</-/2-(diïsopropylamino)ethyl7-c/-/2-(diïsopropyl-25 amino )-l-methylethy 1/-/-( 1-naf tylèice toni trile en Jirlj?·- (diïs cprcpyl- amino)ethyl/-0/-/^-(diïsopropylamino)-2-methylethyl7-l3/-(l-naftyl) acetonitrile.
Voorbeeld XXV
Bij gebruik van een equivalente hoeveelheido/-72-(diïsopropyl-3 0 amino) ethy iJ-oZ- /2- (diïs opropylamino) -1-methyle thy 17«/- (1-naf tyl) acet o- nitrile bij de werkwijze volgens voorbeeld IV, dan verkrijgt men het ol-/2-(diïsopropylamino)ethyl/-/-/2-(diïs opropylamino)-1-methylethyl/ -/-(1-naftyl)acetamide met de formule 36.
Voorbeeld XXVI
35 Gebruikt men bij de werkwijze volgens voorbeeld IV een equi- 7906745 % ^ ιβ valente hoeveelheid J-/2-(diïsopropylamino)ethyl?-<^-/2 -(diï sopropyl-amino)-2-methylethy I?-?-(l-naftyl)acetonitrile, dan verkrijgt men het ,/-/2- (diïsopropylamino) ethyl?-</-/2- (diïsopropylamino)-2-methylethyl7- oi-(l-naftyl)acetamide met de formule 37·
5 Voorbeeld XXVII
Gebruikt men bij voorbeeld II als uitgangsmaterialen het c(-(k-bifenylyl)-ö/-/2-(diIsopropylamino)ethyl7acetonitrile en 2-chloor-N-cyclohexyl-N-methylethylamine dan verkrijgt men bij het volgen van methode B het </-( Wbiferylyl)-o/-/2-( diïsopropylamino )ethy 1/-5/-/2-10 (N-cyclohexyl-H-methyl amino)-ethyl7aeetonitrile.
Wanneer een equivalente hoeveelheid van dit laatste acetonitrile wordt gebruikt bij de werkwijze volgens voorbeeld IV, dan verkrijgt men het o/-( U-bif enyly 1)-o/-/2-diïsopropylamino)ethyl?(N-cyclo-hexyl-W-methylamino)etbyl/acetamide. Deze verbinding komt overeen 15 met de formule 38.
Voorbeeld XXVIII
Vervangt men bij de werkwijze volgens voorbeeld II de uitgangsmaterialen door equivalente hoeveelheden o/-(U-bifenyly l)-e/-/2-( diï s opr o- 7. pylamino)ethyl7acetonitrile en l-(2-chloorethyl)pyrrolidine dan ver-20 krijgt men het-(U-bifenylyl)-</-/2-(diïsopropylamino)ethyl?-c/-(2-pyrrolidinoethyl)aeetonitrile.
Wanneer een equivalente hoeveelheid van dit laatste acetonitrile wordt gebruikt bij de werkwijze volgens voorbeeld IV, dan verkrijgt men het d -(k-bifenylyl)-c/-/2-( diïsopropylamino)ethyl?-d-(2-pyrroli-25 dinoëthyl)acetamide. Deze verbinding komt overeen met de formule 39·
Voorbeeld XXIX
Toepassing van equivalente hoeveelheden (2-methyl-l-naftyl) -d-[2-(diïsopropylamino)ethyl?acetonitrile en l-(2-chloorpropyl) piperidine bij voorbeeld II, methode B, dan verkrijgt men na chroma-30 tografische scheiding het o/-/2-(diïsopropylamino)ethyl/-c/-(2-metbyl-
1-naftyΙ-ς^-Ζΐ-methy 1-2- (1-piperi dino) ethyl?acetonitri le en het «/-/2-(diï s opr opylamino) ethyl/ -d~ (2 -methyl-l-naf tyl) -</- /2-methyl-2 - (1-piperidinyl)ethyl7acetonitrile. Voorbeeld XXX
Bij gebruik van een equivalente hoeveelheid o/-/2-(diïsopropyl- 35 amino )etbyl7-<^-(2-methyl-l-naftyl)-r?<!’-/i-methyl-2-(l-piperidinyl)ethyl7 7906745 * » 17 acetonitrile "bij de werkwijze volgens voorbeeld IV dan verkrijgt men het o(-/2-(dixsopropylamino )ethyl7-o(- (2-methyl-l-naftyl) -</-/l-methyl- 2-(1-piperidinyl)ethyl/acetamide. Deze verbinding kcrnt overeen met de formule 1*0.
5 Voorbeeld XXXI
Wanneer men bij voorbeeld IV een equivalente hoeveelheid d-[2~ (dix sopr cpylamino) ethyl/ -</- (2-methyl-l-naf tyl) -eC-/2-methyl-2- (1-pi -peridinyl)ethyl/acetonitrile toepast, verkrijgt men het $(-/2-((31-isopropylamino )e thyl/-</- (2-methyl-l-naf tyl) -»(-/2-methyl-2- (1-piperi-10 dinyl}-ethyl7acetamide. Deze verbinding komt overeen met de formule 1*1 van het formuleblad.
Voorbeeld XXXII
Gebruikt men bij voorbeeld II in plaats van het aldaar genoemde amine een equivalente hoeveelheid U-(2-chloorethyl )morfoline dan 15 verkrijgt men volgens methode B het </ -(U-bifenylyl )-0(-/2-(diïsopropyl- amino)ethyl/*/-(2-morf olino-ethyl )acetonitrile. Wanneer een equivalente hoeveelheid van dit acetonitrile wordt gebruikt bij de werkwijze volgens voorbeeld IV verkrijgt men het o4-(M-bifenylyl)o/-/2-(dixsopropylamino )ethyl/-c/-( 2-morf olino^thyl) acetamide.
20 Deze verbinding komt overeen met de formule h2 van het formuleblad.
Voorbeeld XXXIII
Gebruikt men bij voorbeeld II als uitgangsmaterialen het ei -/2-(diïsopropylamino)ethyl7-j/-(l-naftyl)acetonitrile en het 1-(2-chloor-ethyl)-l*-methylpiperazine, dan verkrijgt men volgens methode B het 25 0(-/2- (diisopropylamino )ethyl/-</-/2- (U-methyl-1-piperaziinyl )ethyl/-</- (1-naftyl)acetonitrile.
Wanneer men een equivalente hoeveelheid van dit laatste acetonitrile gebruikt bij de werkwijze volgens voorbeeld IV, dan verkrijgt men het <Λ-/2- (diisoprcpylamino )ethyl/-«/-Z2-( i*-methyl-l-piperazinyl) 30 ethyl/-o(-( 1-naftyl )acetamide met de formule ^3.
Voorbeeld XXXIV
Gebruikt men bij werkwijze volgens voorbeeld II als amine het 1-(2-chlocrethyl}piperazine dan verkrijgt men volgens methode B het cL-(U-bifenylyl)-ö(-/2- (dilsopropylamino) et hy 3,/-^/-/2- (1-piperazinyl) 35 -ethyl7-acetonitrile.
7906745 * * 18
Wanneer een equivalente hoeveelheid van dit laatste acetonitrile wordt gebruikt hij de werkwijze volgens voorbeeld IV, dan verkrijgt men het <^-(iM)ifenylyl)-3^/2-(diïsopropylamino)ethyl2-o(-/2-(l-piperazinyljethyl/acetamide met de formule Ui·.
5 Voorbeeld XXXV
10 dln c/ , αί-bi s [2- (di x s opropylamino) ethy-<*!-f eny lac e t ami de werd opgelost in 130 vol.dln ethanol en deze oplossing in een schudmachine onder druk met 1 dl rutheniumoxide gemengd. Vervolgens werd waterstof ingevoerd tot een druk van 70 at en het geheel verhit op 125°C, ter-10 wijl gedurende 2k uren werd geschud. Hierna werd het reactiemengsel op kamertemperatuur af gekoeld en gefiltreerd. Het filtraat werd van oplosmiddel bevrijd en een olie verkregen. Deze olie werd opgelost in methyleenchloride, hexaan aan deze oplossing toegevoegd, de methyleen-chloride verdampt en het hexaanmengsel af gekoeld, waarbij hete/ -(cy-15 clohexyl)-^^bis/2-(dixsopropylamino)ethyl2acetamide uitkristalli seerde als een kristallijn materiaal met een smpt. van llU-115°C.
Deze verbinding komt overeen met de formule U5.
Voorbeeld XXXVI
Wanneer men bij voorbeeld XXXV een equivalente hoeveelheid ö(-(U-20 bif enylyl )-0(-/2- (di is opropylamino )ethy 1,7-^-( 2-piperidinoëthyl)
acetamide als uitgangsmateriaal toepaste dan verkreeg men het ¢/-( U-cyclohexylcyclohexyl) -t/-/2-(dixsopropylamino )ethyl7-c(-( 2-piperidino-ethyl)acetamide. Deze verbinding kwam overeen met de formule U6. Voorbeeld XXXVII
25 Gebruikt men bij voorbeeld II als nitrile uitgangsmateriaal het cf— (o-tolyl)-^-/3-(diëthylamino)propylJacetonitrile dan verkrijgt men volgens methode B het ck -/3- (diëthylamino )propyl7(dii s opropylamino )ethyl/-o/-(o-tolyl)acetonitrile. Wanneer een equivalente hoeveelheid van dit laatste acetonitrile wordt gebruikt bij de werkwijze 30 volgens voorbeeld IV dan verkrijgt men het c/-/3-(diëthylamino)prowl7-,5(-/2-(diisouronylamino)-ethyl17-c/-(o-tolylacetamide met de formule Vf. Wanneer een equivalente hoeveelheid van het laatstgenoemde acetonitrile wordt gebruikt bij de werkwijze volgens voorbeëldXXXV3 dan verkrijgt men het ^-Z.3-(diëthylamino)propy^7-»/-/2-(diïsopropylamino) 35 ethy!/-</-(2-methylcyclohexyl)acetamide met de formule 1*8.
7906745
Claims (22)
1. Yerbindingen met de formule 1 van het formuleblad alsmede hun niet-giftige, farmacologisch geschikte zuuradditiezouten, waarin alkyl met 1-7 koolstof at cmen of cycloalkyl met 5-6 koolstofataaen,
2. R alkyl met 1-T koolstofataaen, Ar bifenylyl, al of met door 5 halogeen of alkyl met 1-¼ koolstofataaen gesubstitueerd 1- of 2- naftyl, dan wel al of niet door alkyl met 1-¼ koolstof atomen of cyelohêxyl gesubstitueerd cycloalkyl met 3-6 koolstofataaen, en Alk en Alk elk alkyleengroepen met 2-¼ koolstofataaen voorstellen.
2. Yerbinding volgens conclusie 1 met de formule ¼9 en zijn 10 niet-giftige farmacologisch geschikte zuuradditiezouten, waarin R , R , Alk en Alk de bovenweergegeven betekenissen bezitten.
3. Yerbinding volgens conclusie 1 met de formule ¼ van het formuleblad, en zijn niet-giftige, farmacologisch geschikte zuuradditie- 12 12 zouten, waarin R , R , Alk en Alk de bovenweergegeven betekenissen O 15 bezitten en Ar en al of niet door halogeen of alkyl met 1-¼ kool- stofatcsaen gesubstitueerde 1- of 2-naftylgroep voorstelt. ^ Yerbinding volgens conclusie 1 met de formule 50 en zijn niet-giftige, farmacologisch geschikte zuuradditiezouten, waarin 12 12 . R , R , Alk en Alk de bovenweergegeven betekenissen bezitten. 20 5· Yerbinding volgens conclusie 1 met de formule 5 van het formuleblad en zijn farmacologisch geschikte zuuradditiezouten, • 12 12 waarin R , R , Alk en Alk de boven weergegeven betekenissen O bezitten en Ar° een cycloalkylgroep met 3-6 koolstofatamen voorstelt, welke laatste al of niet gesubstitueerd is met een alkyl-25 groep met 1-¼ koolstofat cmen of met cyclohexyl.
6. Yerbinding volgens conclusie 1 met de formule 51, waarin R , R , Alk en Alk de bovenweergegeven betekenissen bezitten en Y waterstof, cycloalkyl of alkyl met 1-¼ koolstofatamen voorstelt, alsmede de niet-giftige farmacologisch geschikte zuuradditiezouten 30 daarvan.
7- Yerbinding volgens conclusie 1 met de formule 52 van het formuleblad, en de niet-giftige, farmacologisch geschikte zuur- - . .12 12 additiezcuten daarvan, waarin R , R , Alk en Alk de bovenweerge- 7906745 ί" * geven betekenissen bezitten.
8. U-bif enylyl )-^^bis/*2-diisopropylamino )ethyl?acet amide. 9. <*- (^-bifenylyl) diï sopr opylamino )ethyl7 -°6-Z2-dimethyl- amino)ethyl7acetamide. 5 10. <j/,ö(-bis /2-diÏsopropylamino )ethyl7-<^-(l-naftyl )ac et amide. 11. oZ, tfC-bis /2-diïsopropylamino) e tbyl7 -o£- (2-naftyl) acetamide. 12. üZ-cyc lohexy l-</p£-bis /2- (diïs opr opylamino) ethyl^ acetamide.
13. Verbinding met de formule 6 van het formuleblad en de niet- giftige, farmacologisch geschikte zuuradditie zouten daarvan, waarin 112 ...
10 Ar , Alk en Alk de bovenweergegeven betekenissen bezitten en ring N: morfolino, 1-piperizinyl, al of niet gesubstitueerd met alkyl met
1-U koolstofatomen, danwel een groep met de formule J voorstelt, waarin A en A** waterstof, fenyl of alkyl met 1-U koolstof atomen en x k-6 voorstellen. 15 lb. Verbindingen met de formule 8 van het formuleblad, en hun niet-giftige, farmacologisch geschikte zuuradditiezouten, waarin 112 . Ar , Alk en Alk de bovenweergegeven betekenissen bezitten en A en A1 waterstof, fenyl of alkyl met 1-U koolstof atomen voorstellen.
15. Verbinding volgens conclusie 13, met de formule 53 en de 20 niet-giftige, farmacologisch geschikte zuuradditiezouten daarvan, «j waarin A en A waterstof, fenyl of alkyl met 1-U koolstof atomen 12 . . voorstellen en Alk en Alk de bovenweergegeven betekenis bezitten,
16. Verbinding volgens conclusie 13 met de formule 9 en de niet-giftige, farmacologisch geschikte-zuuradditiezouten daarvan, O 25 waarbij Ar een al of niet door halogeen of alkyl met 1-U koolstof- atomen gesubstitueerde 1- of 2-naftylgroep voorstelt en Alk en 2 1 . Alk alsmede A en A de bovenweergegeven betekenissen bezitten. IJ. Verbinding volgens conclusie 13 met de formule 5^ en de niet- giftige, farmacologisch geschikte zuuradditiezouten daarvan, waarin 12 1 .
30 Alk , Alk , A en A de bovenweergegeven betekenis bezitten.
18. Verbinding volgens conclusie 1 met de formule 10 van het formuleblad, en de niet-giftige, farmacologisch geschikte zuur- o additiezouten daarvan, waarin Ar een al of niet door alkyl met 1—U koolstofatomen of cyclohexyl gesubstitueerde cycloalkylgroep 12 1
35 Dist 3-6 koolstofatomen voorstelt en Alk , Alk , A en A de 7906745 bovenweergegeven betekenis bezitten.
19. Verbinding volgens conclusie 13 met de formule 55 en de niet-giftige, farmacologisch geschikte zuuradditiezouten daarvan, waarin Y waterstof, cyelohexyl of alkyl met 1-4 koolstof atomen voorstelt 1 2 1 . 5 en Alk , Alk , A en A de bovenweergegeven betekenissen bezitten. 20. ai -£4—bi fenyl )-<^-/2-diïs opropylamino) ethylj-d- (2-piperidino-ethyl)acetamide. 21. diïsopropylamino)ethyl]-d- (1-naftyl) -d- (2-piperidino-ethyl)acetamide. 10 22. d, -d-l 2- (diïsopropylamino) ethyl] -x/-(2-naftyl) -d- (2-piperi - dinoëthyl} acetamide.
23. Verbindingen met de formule 11 of de niet-giftige, farma-cologisch geschikte zuuradditiezouten daarvan, waarin E al of niet door 1 of 2 halogeenatomen of alkylgroepen met 1-4 koolstof at tanen . 1 2 15 gesubstitueerd fenyl voorstelt en Alk en Alk alsmede A de boven- weergegeven betekenis bezitten en A fenyl of alkyl met 1-4 koolstof- atamen is. 24. c/-( o-fluorfenyl)-^-/2-diïsopropylamino) ethyl? -^-Z2-me thyl- l-piperidinyl)ethyl7acetamide. 20 25. {/-(o-fluorfenyl)-o^/2-(diïsopropylamino)ethy1/-^-/2-(2,6- dimethyl-l-piperidinyl)ethyl?acetamide. 25 30 35 7906745 ^ * R1 CONH- VSsv X I 2 N—Aik --C-Aik --N(i-C-H_)- 2/ I 372 R Ar 2 „1 CONH \ 1 I 2 2 N—Aik C Aik- N (i-C-H-) - * 2HT x I 3 7 2 R2^ · 1 R Ar 3 r! ?0NE2 x 1 I 2 N—Alkx-C-Aik-N(i-C-H_)- 2/ I 372 * Ar1 1 ^ Rx CONH- \ 1 2 N—Aik3:- C-Aik2-N(i-C-H-), / I 372 a2 Ar2 1 5 Rx CONH- V. I 2 N—Aik--C-Aik?-N(i-C,H,), / r R2 Ar2 1. conh2 O Λ1:<1 C—A1:<2-Nti-C3H7;2 J I X v 1 Ar --^^A“
3 CONE2 ’ — Aik1 C Aik2: N (i-C^) 2 L1 9 conh2 Λ N Aik1-C Aik2-N(i-C3H7)2 Λτ~ ^ j Jl 7906745 G.D.Searle & Co. V « 10 CONE- ΝΤΛ 1 1 2 ( N-Alk--c-A1JT-N(i-C.E-), .i>CS I 3 A ArJ 11 CONH2 Ü—Alk--C-Alk--N(i-C3H7)2 A l/C-J lr4 12 f* 13 3. I 2 R HC-Aik--H(l-C,HJ, T / I j 7 z halogen—Aik- N a!
14 CX x I 15 R -__ 7 I 2 —Aik-—C—Aik-N(i-C3H7)2 Ar-CH--CN e2/ I R Ar 17 16 _ _ cn Halogen—Alk—N (i-C^) 2 (Qs-^J^ch-C^Ch'-NU^^) 2 18 cn Cl-C3H7) 2N-CE2CH2-C-CH2CH2-N (i-C3H7) 2 Ύ o 19 CONH- I 2 (1'C3H7)2N"CE2CH2-C-CH2CK2-N(i-C3H7)2 G.D.Searle & Co. 79 0 6 7 4 5 (ij * 20 CONH- Cl 2 N-CH2CH2-C-CH2CH2-N (i-C3H7) 2 u ^ CONH, I 2 (CH,) 2»-CH2CH2-C-— CHjCI^-NU-C H7) 2 Ó T O 22 LL CONH- (i-C3H7) 2S-CH2CH2-c-CH2CH2-NU-C3H7) 2 - 23 CONH2 -C—CHj-CH^NU-C^) 2 CH2CH2-N(i-C3H7)2 2k CONH2 CHJ· CH2-C-CH,CH2-N (i-C3H7) 2 CONH, ^ = — ch2c:-:,-n (i-c3H.) 2 2 " \_y G.D.Seerle & Co* 7906745 26 •V * / COSE, Γ\ I 2 ( N-CH2CH2-C-CH2CE2-N(i-C3H7)2 1| J 27 yCH3 CONH2 l N—— CH2CH2-C — CH2CH 2— N (i-C3E7} 2 \h3 » ^ CONE- I 2 CH2CH2-C-CH2CH2— N(i-C3H?)2 29 CONE- /Tvy^ 1 V 7-—< N CH2CH2—C—CH2CH2 N(i-C3H7)2 30 Br CN -CH—CH2CH2—N (i-C3S7) 2 3r conh2 --c —CH2CH2-N (i-C3E7) 2 CE-CB-—N ) 32 2 2 w CONE- (i-C3H7) 2N- CS2 CH2-C-CHCH2 N (--C3h7) 2 ch3 G.D.Seorl· k Co· 7906745 C3 ^ l ^ 33 CONK- I * (i-C3H7) 2N CK2CE2 C CH2CE-N (i-C^) 2 A ^ 2k CONH2 (i-C3E7) 2n-ch2ch2— c:-chch2-N (i-C3K7) 2 CH3
35 I conh2 ky!l (i-C3H?) 2N-CE2CE2-C-CE2CE-N (i-C3E?) 2 I ^3 rj G ^ X 36 coNH- Lj ! 2 U-c3e7) 2n-ch2ch2-c-chcs2-n (i-c3s7) 2 · 37 CONH2 (i-C3E7) 2»-CB2CB2-C-CH2CE-N(I-C3E7) 2 ysyl CK3
38 C0NH2 CH3-S-CH2CH2-C -CH2CH2-N(i-C3K7) 2 0 '9. 39 ill conh2 j^S-CH2CH2-C-CH2CH2-H (i-C.H7) 2 ίίΊ T 79 0 6 7 4 5 [Γη Π T\ .Qaov»1 a λ Ρλ . » V /.0 CH, CONE- /“Λ I 3 I 2 ( N—CH2CH-C-CE2CH2—N(i-C3H7) 2 H3C 41 CCH, CONE- I 3 I 2 N-CHCH2-c-CH2CH2-N(i-C3E7)2 H3C I /,2 CONE- /—\ 1 ,. O N-CE-CH--C--CE-CE--N(l-C-H-)- \_7 22 I ό x Ö /.3 J-V CONE- /\ I 2 H3C~Nv N-CH 2cH2-C-CH2CH2-N(i-C3H7)2 w CONE- /“λ I HN N— CH2CH2-C-CHjCE2-N(i-C3H7) 2 45 CONE- I 2 (1“C3H7} 2N~ CH2CH2-C-CH2CH — N (i-C,H_) - fi.Ti.Snan·!» λ fiö. 79 0 6 7 45 CJ 46 J- A V- CONH2 (_ƒ ~^CHj—CS2CS2— N(i-C3H7) 2 47 CONH- (C2H5) 2N CH2CH2CH-,-c--CH2CH2— N(i-C3H7) 2 άΟΗ- 4,0 CONH- I 2 (C2Es ) 2n-ch2ch2ch2-c-CH2CH2— N (i-C3H7) 2 0,. λ CONH2 50 _ ^Wj-Alk’-aU-C^ Rl\ ιΓ22 r2 0 R2/ ,--v
0 U ^ 1 " Rr" CONH- \ x I 22 N-Alk -C-Alk -N(i-C-,H_) > ?y Λ e.n.wu & nn. 7906745 v ê ι 52 S7 CONH- \ 1 ! 2 N-Alk -OAl* -N (i-C,H-) - W A 53 A ' j 0NH2 ^ ^N-Alk^~Alk2~^ (i«C3H7) 2 LJ y ^ | 54 _ COUH- ^ A \ 1 I 2 / Η-AlkA-C-Alk -S (i-C3H7 ï 2 55 A—Z \ CONHj S-Alx1-C-Alk2-M(i-C,H7), *‘A1_/ i k7"Y G.D.Seorle L Co. 7906745
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US94052778 | 1978-09-08 | ||
| US05/940,527 US4217306A (en) | 1978-05-01 | 1978-09-08 | α-Aryl-α,α-bis[ω-(disubstituted amino)alkyl]-acetamides |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL7906745A true NL7906745A (nl) | 1980-03-11 |
Family
ID=25474978
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL7906745A NL7906745A (nl) | 1978-09-08 | 1979-09-10 | Alfa-aryl-alfa,alfa-bisomega-(digesubstitueerde amino) alkyl-acetamiden en verwante verbindingen. |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4217306A (nl) |
| JP (1) | JPS5592350A (nl) |
| AT (3) | AT364813B (nl) |
| AU (1) | AU5068679A (nl) |
| BE (1) | BE878662A (nl) |
| CA (1) | CA1136622A (nl) |
| DE (1) | DE2936287A1 (nl) |
| DK (1) | DK374879A (nl) |
| ES (1) | ES483985A1 (nl) |
| FI (1) | FI792780A (nl) |
| FR (1) | FR2435462A1 (nl) |
| GB (1) | GB2030984B (nl) |
| GR (1) | GR72494B (nl) |
| IL (1) | IL58200A (nl) |
| IT (1) | IT1120561B (nl) |
| NL (1) | NL7906745A (nl) |
| NO (1) | NO792901L (nl) |
| NZ (1) | NZ191505A (nl) |
| PT (1) | PT70151B (nl) |
| SE (1) | SE7907432L (nl) |
| ZA (1) | ZA794764B (nl) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5097035A (en) * | 1984-07-09 | 1992-03-17 | G. D. Searle & Co. | Monobasic disobutamide derivatives |
| US4639524A (en) * | 1984-07-09 | 1987-01-27 | G. D. Searle & Co. | Monobasic disobutamide derivatives |
| US4791199A (en) * | 1985-09-19 | 1988-12-13 | G. D. Searle & Co. | Process for antiarrhythmic 1,3-diazabicyclo[4.4.0]dec-2-en-4-ones |
| EP0370712A3 (en) * | 1988-11-18 | 1991-10-02 | Ajinomoto Co., Inc. | Ethylamine derivatives and hypotensives containing the same |
| FR2686339B1 (fr) * | 1992-01-22 | 1994-03-11 | Adir Cie | Nouveaux amides et sulfonamides naphtaleniques, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| US5432284A (en) * | 1993-09-08 | 1995-07-11 | G. D. Searle & Co. | Process for the preparation of heterocyclic alkylamide derivatives |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2884436A (en) * | 1954-08-28 | 1959-04-28 | Nl Combinatie Chem Ind | Parasympathicolytically active alpha, alpha-diphenyl-gamma-dialkylaminobutyramide compounds and manufacture thereof |
| US3022314A (en) * | 1955-06-20 | 1962-02-20 | Upjohn Co | Alpha-phenyl-omega-amino-alkanamides |
| US3022302A (en) * | 1956-03-15 | 1962-02-20 | Pharmacia Ab | Manufacture of nu, nu-disubstituted amides of aryl acetic acids |
| US3078275A (en) * | 1956-05-28 | 1963-02-19 | Upjohn Co | N, n-disubstituted-alpha-(tertiaryaminoalkyl)-alpha, alpha-diphenylacetamides |
| US2894955A (en) * | 1956-11-19 | 1959-07-14 | Upjohn Co | Organic compounds |
| US3225091A (en) * | 1962-02-01 | 1965-12-21 | Lilly Co Eli | Anticholinergic substituted butyramides |
| NL124729C (nl) * | 1963-05-14 | |||
| US4107205A (en) * | 1977-03-11 | 1978-08-15 | G. D. Searle & Co. | α-Aryl-α,α-bis[ω-(disubstituted amino)alkyl]acetamides and related compounds |
-
1978
- 1978-09-08 US US05/940,527 patent/US4217306A/en not_active Expired - Lifetime
-
1979
- 1979-09-07 NO NO792901A patent/NO792901L/no unknown
- 1979-09-07 FR FR7922468A patent/FR2435462A1/fr active Pending
- 1979-09-07 JP JP11508979A patent/JPS5592350A/ja active Pending
- 1979-09-07 ZA ZA00794764A patent/ZA794764B/xx unknown
- 1979-09-07 AT AT0592679A patent/AT364813B/de not_active IP Right Cessation
- 1979-09-07 IL IL58200A patent/IL58200A/xx unknown
- 1979-09-07 NZ NZ191505A patent/NZ191505A/xx unknown
- 1979-09-07 CA CA000335200A patent/CA1136622A/en not_active Expired
- 1979-09-07 FI FI792780A patent/FI792780A/fi not_active Application Discontinuation
- 1979-09-07 BE BE0/197051A patent/BE878662A/fr unknown
- 1979-09-07 GR GR59993A patent/GR72494B/el unknown
- 1979-09-07 DE DE19792936287 patent/DE2936287A1/de not_active Withdrawn
- 1979-09-07 AU AU50686/79A patent/AU5068679A/en not_active Abandoned
- 1979-09-07 GB GB7931218A patent/GB2030984B/en not_active Expired
- 1979-09-07 DK DK374879A patent/DK374879A/da not_active Application Discontinuation
- 1979-09-07 IT IT50202/79A patent/IT1120561B/it active
- 1979-09-07 PT PT70151A patent/PT70151B/pt unknown
- 1979-09-07 ES ES483985A patent/ES483985A1/es not_active Expired
- 1979-09-07 SE SE7907432A patent/SE7907432L/xx not_active Application Discontinuation
- 1979-09-10 NL NL7906745A patent/NL7906745A/nl not_active Application Discontinuation
-
1980
- 1980-12-10 AT AT0600180A patent/AT370087B/de not_active IP Right Cessation
- 1980-12-10 AT AT0600280A patent/AT370088B/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA1136622A (en) | 1982-11-30 |
| PT70151A (en) | 1979-09-01 |
| IT7950202A0 (it) | 1979-09-07 |
| NO792901L (no) | 1980-03-11 |
| PT70151B (pt) | 1981-12-11 |
| SE7907432L (sv) | 1980-03-09 |
| JPS5592350A (en) | 1980-07-12 |
| FR2435462A1 (fr) | 1980-04-04 |
| IL58200A (en) | 1982-12-31 |
| BE878662A (fr) | 1980-03-07 |
| DE2936287A1 (de) | 1980-03-20 |
| NZ191505A (en) | 1982-03-30 |
| ES483985A1 (es) | 1980-04-16 |
| AT370087B (de) | 1983-02-25 |
| ATA592679A (de) | 1981-04-15 |
| DK374879A (da) | 1980-03-09 |
| ZA794764B (en) | 1981-04-29 |
| IL58200A0 (en) | 1979-12-30 |
| GB2030984B (en) | 1983-07-27 |
| GR72494B (nl) | 1983-11-15 |
| US4217306A (en) | 1980-08-12 |
| IT1120561B (it) | 1986-03-26 |
| AT364813B (de) | 1981-11-25 |
| AU5068679A (en) | 1980-03-27 |
| ATA600280A (de) | 1982-07-15 |
| FI792780A (fi) | 1980-03-09 |
| ATA600180A (de) | 1982-07-15 |
| GB2030984A (en) | 1980-04-16 |
| AT370088B (de) | 1983-02-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US3198833A (en) | 1-(trifluoromethylphenyl)-2-loweralkyl aminopropanes and acid addition salts thereof | |
| CA2541066C (fr) | Derives d'indanyl-piperazines, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| NL7906745A (nl) | Alfa-aryl-alfa,alfa-bisomega-(digesubstitueerde amino) alkyl-acetamiden en verwante verbindingen. | |
| AT368131B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen 9-aminoalkyl- fluorenen und von deren salzen | |
| US3789073A (en) | Adamantylalkylaminoalkyl benzamides | |
| US3984467A (en) | Anthelmintic 1-(substituted phenyl)-3-alkanimidoyl ureas | |
| US3772308A (en) | Cyclopentanecetamides and cyclopentaneacetonitriles | |
| US4252815A (en) | Methods of treating cardiovascular diseases with phenyltetrazolyloxy propanolamines | |
| EP0187700B1 (en) | Novel aminoalkyl substituted urea derivatives, acid addition salts thereof and enatiomers | |
| US4055665A (en) | Treating arrythmia with phenylthioaralkylamines | |
| US3078275A (en) | N, n-disubstituted-alpha-(tertiaryaminoalkyl)-alpha, alpha-diphenylacetamides | |
| US4107205A (en) | α-Aryl-α,α-bis[ω-(disubstituted amino)alkyl]acetamides and related compounds | |
| US3505404A (en) | 3,3-dialkyl-1-phenyl-1-indanalkylamines | |
| US3852347A (en) | Substituted cycloalkyl ureas | |
| PL163028B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowych pochodnych aminopropanolu PL PL PL | |
| US4367239A (en) | Nitrosourea derivatives, pharmaceutical compositions thereof and method of preparation | |
| DE2627227A1 (de) | Orthosubstituierte phenoxyalkylamino-derivate | |
| CH635831A5 (de) | Phenyltetrazolyloxypropanolamine und verfahren zu ihrer herstellung. | |
| EP0005821A1 (de) | Indanaminderivate, Verfahren zur Herstellung derselben und Arzneimittel, welche diese enthalten | |
| CH643821A5 (de) | Substituierte phenylacetylguanidine, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische praeparate. | |
| US3403159A (en) | Phenylcyclohexylacetonitrile derivatives | |
| BG63917B1 (bg) | 1-ар(алк)ил-имидазолин-2-они с дизаместен аминов остатък на 4-място, с антиконвулсивно действие и метод за получаването им | |
| CH635834A5 (de) | Dibenzo(d,g)(1,3,6)dioxazocin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und die diese verbindungen enthaltenden arzneimittelpraeparate. | |
| NZ200668A (en) | N-(aryloxyalkyl)-n'-(aminoalkyl)-thioureas and ureas;pharmaceutical compositions containing them | |
| US4593039A (en) | 1-aryloxy-3-(substituted aminoalkylamino)-2-propanols |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BV | The patent application has lapsed |