NL8000277A

NL8000277A - Nieuwe nor-tropaanverbindingen alsmede werkwijze ter bereiding en therapeutische toepassing van deze verbindingen.

Info

Publication number: NL8000277A
Application number: NL8000277A
Authority: NL
Original assignee: Delalande Sa
Priority date: 1979-01-16
Filing date: 1980-01-16
Publication date: 1980-07-18
Also published as: IT1148801B; BE881134A; LU82083A1; DE3001328A1; SE8000068L; CH647520A5; CA1130286A; CH646969A5; SE444941B; IT8024713A0; AU542537B2; US4471120A; DE3001328C2; GB2042522A; GB2042522B; IT1235424B; AU5461080A; SE431984B; FR2476088B2; US4536580A

Description

* i ' 803012/vdV/hh

Aanvraagster : Delalande 'S.A.

Titel : Nieuwe nor-tropaanverbindingen alsmede werkwijze ter bereiding en therapeutische toepassing van deze verbindingen.

1 De uitvinding heeft betrekking op nieuwe nor-tropaanverbin dingen, in het bijzonder nieuwe 3-aroylamino- en 3-heteroaroylamino-tropaanverbindingen die op plaats 8 gesubstitueerd zijn, alsmede op een werkwijze ter bereiding en de therapeutische toepasssing van 5 deze verbindingen.

De nieuwe verbindindingen bezitten meer in het bijzonder formule 1 van het formuleblad, waarin R een benzylgroep voorstelt, en A-C0-: een 5-pyrimidinylcarbonylgropp met formule 11 van het formuleblad, een aroylgroep' met formule 12 van het formuleblad, 10 waarin (R , R2) : (CHg, H), (CH3, F), (CH^NO^, (CHg, OH) voorstellen, een aroylgroep met formule 13 van het formuleblad, waarin (R3, R4, R5)ï (eng, NH2, Br), (CHg, CHg CONH, Br), (CHg, CFgCONH^Br) , (CHg, CH3 CONH, Cl), (CH3, CFgCONH, Cl), (C^g, NH2, Br), (CHg, CHgO, CHgO), (CHg, CHgO, H) voorstellenyof een aroylgroep 15 voorstelt, die meervoudig gesubstitueerd is met de volgende groepen of atomen: 2,3-dimethoxy; 3,5-dimethoxy; 2,3,4-trimethoxy; 2-methoxy 3,5-dibromo 4-amino; of waarin R een op de metaplaats monogesubstitueerde benzylgroep met formule 14 voorstelt, waarin een methyl- of trifluor-20 methylgroep of een halogeenatoom voorstelt, en A-C0-: een 2-metho-xy-4-amino-5-broombenzoylgroep met formule 15 voorstelt, of waarin R een op de para-plaats monogesubstitueerde benzylgroep met formule 16 voorstelt, waarin R^ een methyl- of methoxy-25 groep of een broom- of chlooratoom en A-C0-: een 2-amino-4-methoxy- 5-pyrimidinyl-charbonylgroep met formule 17 voorstelt, of R^ een lage alkyl- of trifluormethylgroep of een chloor-, broom- of fluor-atoom en -A-C0- : een 2-methoxy-4-amino-5-broombenzylgroep voorstelt; of waarin R een 3,4-dicfcloorbenzylgroep, de groep met formu- en η n ? 77 ί -2- 1 le 18 of de groep met formule 19 en -A-CO-: een 2-methoxy-4-amino- 5-broombenzoylgroep voorstelt; of waarin R een 2-methylthiofeen- of 3-methylthiofeengroep of de groep met formule 20 en A-C0-: een 2-methoxy-4-amino-5-chloor-5 benzoylgroep voorstelt; of waarin R een cyclohexylmethylgroep en A-C0-cle 2-methoxy- 4-ami no-5-broombenzoylgroep voors telt.

Hierbij wordt erop gewezen dat in formule 1 de keten A-CO-NH een equatoriale positie inneemt en de nor-tropanen die een dergelijke 10 substituent in de equatoriale positie bevatten in de navolgende beschrijving met β worden aangeduid.

De onderhavige uitvinding heeft eveneens betrekking op de farmacologisch aanvaardbare additiezouten van de genoemde verbin-15 dingen met organische of anorganische zuren.

Men bereidt de verbindingen met formule 1 door volgens de gemengde anhydridemethode, een zuur met formule 2 van het formuleblad, waarin A-C0- dezelfde betekenis bezit als in formule 1, met een β-3-amino-nor-tropaan met formule 3 van het formuleblad, waarin 20 R dezelfde betekenis bezit als in formule 1, te condenseren.

De verbindingen met formule 2, die meer in het bijzonder de formule 2a van het formuleblad bezitten, waarin Rg een methoxy- of ethoxygroep voorstelt, zijn nieuw en worden bereid door verzepen van een verbinding met formule 4, waarin Rg dezelfde betekenis 25 bezit als in formule 2a en R^ een methyl- of ethylgroep voorstelt.

De verbindingen met formule 4, waarin (Rg, R^) (OCHg, CHg) en (002^, ^Hg) voorstellen, zijn eveneens nieuw en worden bereid volgens een werkwijze in drie trappen, waarbij men 2-amino-5-ethoxy-carbonyl-4-hydroxypyrimidine in een basisch organisch oplosmiddelt 30 bijvoorbeeld pyridine, met een zuuranhydride, bijvoorbeeld azijn-zuuranhydride behandelt en het aldus verkregen produkt chloreert, bij voorkeur met fosforoxychloride, waarna men het verkregen ruwe produkt met natriummethylaat of -ethylaat opgelost in methanol of ethanol laat reageren.

800 02 77 4 -ΟΙ De verbinding met formule 3, waarin R een benzylgroep voor stelt, is nieuw en wordt bereid door reduktie met natrium in amylalcohol van N-benzyl-nor-tropinon-3 met formule 5 van het formuleblad.

5 De verbindingen met formule 3, waarvan R met uitzondering van de benzylgroep dezelfde betekenis bezit als in formule 1, zijn eveneens nieuw en worden bereid door een werkwijze in twee trappen waarbij men cyclohexylmethylchloride, 3,4-dichlooorbenzylchloride, 10 2-chloormethylthiofeen, 3-chloormethylthiofeen, 2-chloormethylfuraan of de chloriden met formule 6 en 6a van het formuleblad, waarin Rg en R^ dezelfde betekenis bezitten als in formule 1, laat condenseren met de verbindingen met formule 7 van het formuleblad, waar-15 in R10 een ethyl- of ethoxygroep voorstelt, waarbij men de condensatie bij voorkeur onder terugvloeikoeling in een organisch oplosmiddel uitvoert, bijvoorbeeld aceton, acetonitril of DMF, in aanwezigheid van kaliumcarbonaat of triethylamine, waarna men de 20 acetyl- of carbethoxygroep hydrolyseert.

De nieuwe verbindingen met formule 7 bereidt men volgens een werkwijze in twee trappen, waarbij men de verbinding met formule 3, waarin R een benzylgroep voorstelt, met acetylchloride of ethyl-chloorformiaat in tetrahydrofuran en in aanwezigheid van een orga-25 nische base, bijvoorbeeld pyridine of triethylamine behandelt en het verkregen produkt hydrogenolyseert, bijvoorbeeld in aanwezigheid van 10$ 's palladium op koolstof in een ethanolmilieu, bij een temperatuur van 60°C en een druk van 15 bar.

30 De verbindingen met formule 1, waarin A-CQ- de groep met formule 17 en R geen benzylgroep voorstelt, kan men eveneens bereiden door condensatie van verbindingen met formule 7a, waarin CH^, CH^O,

Br of Cl, met een verbinding met formule 8 van het formuleblad.

Deze condensatie wordt bij voorkeur op dezelfde wijze uitge-35 voerd als bij de bereiding van de verbindingen met formule 3, waarin R geen benzylgroep voorstelt.

-4- 1 Tenslotte bereidt men eveneens de nieuwe verbindingen met formule 8, door hydrogenolyse van de verbinding met formule 9, bij voorkeur in een zuur milieu in aanwezigheid van 1C$ 's palladium op koolstof, bij omgevingstemperatuur en een druk van 90 mbar in 5 een alcoholisch milieu.

Deze verbinding met formule9 bereidt men volgens de hierboven beschreven werkwijze voor de bereiding van verbindingen met formule 1.(werkwijze met gemengde anhydriden) door condensatie van een zuur met formule 10 van het formuleblad met een verbinding met 10 formule 3, waarin R een benzylgroep voorstelt.

De zure additiezouten van de verbindingen met formule 1 kunnen volgens een bekende werkwijze bereid worden, bijvoorbeeld door toevoeging van bijvoorbeeld zoutzuur, oxaalzuur, maleinezuur of fumaar-zuur, aan de verbinding met formule 1 in de vorm van een base in 15 aanwezigheid van een geschikt oplosmiddel, bijvoorbeeld ethanol.

De uitvinding wordt aan de hand van de volgende voorbeelden nader toegelicht.

Voorbeeld I.

p£(4r«amino-5-broom-2-methoxy) benzoyl} 3-amino-N-parafluorben-20 zyl-nor-tropaan, chloorhydraat. (formule 1)

Code Nr.: 19

Aan een oplossing van 8,35 g 4-amino-5-broom-2-methoxy-benzoë-zuur (formule 2) in 200 ml op 0°C afgekoelde tetrahydrofuran voegt men 5,18 ml triethylamine en daarna 3,5 ml ethylchloorformiaat toe. 25 Na 45 min. bij 0°C, voegt men 8,6 g β-3-amino-N-parafluorbenzyl-nor-tropaan (formule 3), bereid volgens voorbeeld V, code Nr.:103 toe en roert gedurende 3 uur. Men verdampt het oplosmiddel, neemt het residu op in methyleenchloride, wast met koolzuurhoudend water, vervolgens met water, droogt boven natriumsulfaat, filtreert en ver-30 dampt het oplosmiddel. Men kristalliseert het residu uit in isopro-pylether, filtreert, lost het verkregen neerslag (12,9 g) op in 150 ml ethanol, voegt — 6,5 N chloorwaterstof-ethanol toe, filtreert 800 0 2 77 -5- *r 4 1 het gevormde neerslag, vast met ether op een filter en herkristalli-seert in absolute alcohol* Men verkrijgt aldus 5 g van het gewenste produkt.

Opbrengst : 26%

5 Smeltpunt : 265eC

Molecuulgewicht : 498,82

Ruwe formule i ^22^26^^^3¾

Elementair-analyse: 4 C Η N_

Berekend (%) 52,97 5,25 8,42 10 Gevonden {%) 52,91 4,93 8,26

Volgens dezelfde werkwijze maar uitgaande van de overeenkomstige reagentia verkrijgt men de in tabel A genoemde verbindingen met formule 1.

Voorbeeld II.

e - C5{2 -amino-4-methoxy-4-pyrimidinyl) carbonyl] 3-amino 15N-parachloorbenzylnor-tropaan (formule 1).

Code Nr.: 8

Eerste trap? β- £ 5^2-amina-4-methoxy►pyrimidinyl) carbonyl] 3-amino nor-tropaan (formule 8).

Men hydrogenolyseert in een autoclaaf bij omgevingstemperatuur 20 en onder een druk van 90 mbar in aanwezigheid van 25 g 10/S 's palladium op koolstof, een oplossing van 148,5 g van het maleaat van β-jj5-^-amino-4-methoxy-pyrimidinyl) carbonyl] 3-amino N-benzylnor-tropaan (1),[verkregen volgens Voorbeeld I; smeltpunt 185°C, ruwe formule: ^20^25^5¾ + HgO? elementair-analyse: berekend in % C: 64,84 H: 6,89 N: 18,94 - gevonden in % = C: 64,62 H: 6,86 N:19,3^ 25 in 1500 ml 50%-ige alcohol. Vervolgens filtreert men, verdampt het oplosmiddel, kristalliseert het residu in aceton en herkristalli- seert in 90/C-ige alcohol. Men isoleert op deze wijze 120 g van het gewenste produkt.

-6- o

3 O

1—· t— l·—1 Ό 00 CO H CL

Ό Os O * ® -+» -h -h -+> -+> -+>

0 O O O 0 O

Η Η Η Η Η H > 3 3 3 3 3 3 1

C C C C C C O

I— I— I-1 I— 1— 1—0

(0 <D Φ Λ Φ' (!) I

NO ISO NO NO S3 NS

CO CO NO NO NO H> O'Ό CT O' Ό CTO Ο"Ό U~ (0 1 (0 (0 1 <0 I (0 1 (0 3-h 3 33 33 30 3

N I— N N (0 N (0 N3- N

see *< s< .+ *< H· *< I-* < 70 1—0 1— I— 3* t— 3- 1—0 I— H ><0 0

1 1-¾ H

I *< I

I o* er o* o" 3 O Q Q Q Q Q < t— to to to to 1—0

(0 <0 (0 <D (OH H

0 3 s>

Q CD

r+ m __r o oo ’ >

ίο' 000 o o H

NL. NO NO NO NO NO C <

X Χ Χ X X Ο H

θ'» NO NO NO NO CO -+> O' S’O'SJ^ φ». 1- 0 H· & OT Z Z OZH 3 *2 Η Ol Ol 1— <01 3 Q- z © o Z O C Η· 5 co no co en Os f 3

z Q O <0 (Q

_ o _____^---1 § — (Q 3 -fs co co £ -N Φ o" 3 so Φ*. CO Ό Ο Ό £ I— <0 00 A· I— *s| 1— VJ H* (0 <+ - « > · ·* ->oo oo co φ*. oo (jiarc -η

SSiqq SO Φ- H- C O

I 3 __-.-_ —— c .#"-S5-- Ό (/) 1— M NO 1— I— I-1 NO oc 3 <0 Q. o Vj 00 00 1— 03(0 S<0 00 0 Ol V| Η- I- I- H* 3-0

CO Os VJ Os Os Os Η XI

Os Ol 1— Ol S3 NO Q» 1 3¾ 3 Crt *4* .......ft Γ”αί ο οσ o oo ο σο ο ψ © 55 " * φφφφφφφφ Φ Φ Φ Φ m

???????? ????·* K

----------------- m

Ü1 Ol Ol Ol O' Os Z

NONOOOOsOsOsOs Ui W CN CN H

, , COCO ΌΌΟΟ >

sn sn CO-fs no I—' - - ' ' - - M

1— VJ 'sJOs ONO Os ^ Os NO O CO Ο 73 O' Ol Ό V| 00 Ol • --------------- - -S> φ*. Ol Os Ol SJ SJ vj Os Os Os Os CJS r; 'sONiO^soi— h-l— 00 QONONOXW cooiOOOicoOoi o no oi oo m 00 CO Ό Ό \J H 1—1— 1— I— I— 1—

- - ,, CO CO N N \1 N is φ. Z

ΝΟΦ'-Ο'Φ'.-'· ' ' ' ' '

Os NO O' Os CO CO O' Os CO Φ* 1—' O

1— Os Os NO Ol CO CO 00 80 0 0 2 77 t * -7- I NO NO NO JO N3 Z o -N CO NO 0 ? §- •--=h hT" -*> -** Ti 8 § g I I > 1 i I I c ό

(—i H-* l·—' H-* Μ O

<0 Φ ® © ® I

fsO NO NO NO no

CO CO CO CO CO

cr 3 CT-O D--U 0-3 3 a*T3

φ I ® i ®i ® © · 2JL

33 33 30 3 ·+ »+ 30*

N® N® N 3" N 3* n N H

< H- < r+ »< H* *< *< H* *< 0 70

(—· 3* H* 3* Η 0 H« M -h t-'O

v< < Ο I H* 3

M t- H c I

I I « 0 7 ·-- °° a> m 03 00 0 Q <.

Q Q Q 2 2 M te 6» © On © Φ ® 3 ____2 ______ 00

o o o O _ ro P

N3 N> NO N3 ..° £ n

CO CO NO CO NO C

X I X X ΓΟ ·+ > IS5 N3 NO NO X 0 00 00 CJ1 Oi JO n, -Ο 00 00 00 00 <Jl 0 <

Η η Η H 03 Η O

J= o? I c£ £8 3 « ^ «ο “ο "ο · S . .

CO N3__Μ _ w (Q 3

Jl·. -N- Ui Ui ® <3

Ui üi N ΙΌ M £ H

oo CO 00 Ό CO Η· Φ „ - ' ' on

CO CO 00 co W TC

>Λ VO H* O· i+ C

I— -—.............—-- -J3 c/3 Η- NO N» J-* K C 3

sQ t—· t—1 CN NO O 3 O

fO VJ O UI CO O <+ t— ________I_ cr

On NJ NJ NJ CN n o 2 I-* O NO N Ό

'—' 3 I

CO

(A

_ a H* 0 oo o ro o ro JP SP . 5P §? -so m 2 f? «ΦΦ® 1 · · ··· ·· ·· m -----------—

On Os CN <N UI <-H Ui Ui tJjOj Z

O O O O Ui Ui COCO O O H

(«O NO ^k.NjH-’H' 00 Ό CN -N y 00 O' ^ CN NO 00 Ui t— 00 Ό 70

O O CN CN UI UI -N· >· -N- -N- __ H

, '. Ί ' ' X “<

i—· H* H- NO NO Ο Ό <N 00 C/J

CO CN -N- CN 00 NO Μ (O ΓΠ ! 1 " nO Ό Ό Ό 00 00 00 00 NJ 00

NJM fOMOONJ ONO 00 O Z

CJ NI NJ N| CN CO <Jl O <N CO

on η n 9 77 -8- ti ° ro μ no no no : 2 o NO 00 VI On Ol H Q_ • Φ

_I

-h -h -*» -h -+> O O O 0 0 ^ Η Η Η Μ M >

3 3 3 3 3 I

c c c c c O

H> f—· I—* t— I—' O

(0 (D ® ® Φ I

NO NO NO ISO NS

CO CO CO CO CO

-+i tro co tr 3 cr 3 cr 3 o Φ 3“ - ® I ® I ® i I—* H 3 Η Λ 30* 3 -h 30 _ 003 Ν0Ι N Η N Η- N 3* 73 C *< 0 CL < O <. C < f

I— Η Μ Η· Η· O I— O 1— O

® I I 3 1 o

I I H

I _ 03 CO CD CO 00 Q Q Q a Q < οι cn w co w 0

® ® A ® ® H

O O O O O _ NO NO NO NO NO 23 O NO NO N3 NO 5 ,

x 2 2 a: 2 5. H

NO NO NO NO NO J+ > jx 4*. (Jl Ul Ol ° 2 03 00 CD 00 03 -+> rn Η Η Η 1 Η Ο n Z O NO -no H _ co η- Z 2 fc- 3 > o NO OO CO 2 c NO 2 O O CO J- ^ CO CO NO NO O ® < O NO ® ............. Ί ca 2 < ® o o 4*. oi cn -N- h·

(jl I—· NO On V| Η· Φ (Q

O CO CO NO CO on —

-. - -. -. - 3* C

CO NO NO CO 00 «+ C

no On On (JI Η-1 M

NO I—* NO Η* Η* C 3 H- no O On 00 03® CO CO 4*. VI Ό O *+ I— H*

______I

<«-n cr cji vj vj oi cn ^ i o

4^ On 00 cn OOW(D-G

(O

w _^ _L___ _. H·_ ^ 003 O CO O 03 O 03 O 03 _ om ® ® ® ® ® ® ® ® 3¾ m < H r . . m 2 -----------— m

Oi oi OlOiOiOiOiOiOiOi 2

COCO l-t-OOVIVIOl o« H

- - o> (-* Co Ο-^Οΐ-Ν-Ν-Η-'-Ν- m

Ol CO VIOOOOOCOOlOOOO 30 ____>

Ol Ol 45- +- +- +- cn cn cn cn ζ NJOJVIVIVJOONoV ^ro w

OnVI VJl-NONOSOOll— On ΓΠ ΌΌ ΟΟΟΟΟΟΟΟΌΌΟΟΟΟ N ^ «. -* ·* V > V ·> 2

èCO 4- H- NO O O O Vj VJ

CO OOVICOt— Ό VJ 00 800 0 2 77 fr * -9- 0 co CO CO CO CO z o NJ 4*. CO ho OHO.

• Φ o o o o o > η η η a a ju

3 1 3 3 3 Q

c C C C C O

I—I (—11 (—* H1 I—* I

a ® ® ® ®

fO N3 N3 hO hO

N3 CO CO _CO__CO__ cr tj cr σ 3 -ο h--* 2""? ^ φ I Ο Φ Φ I Ό Ο ΦΙ 30* 3 3(+(+ a 3 ® N>1 N N 3Γ H 3 N «+ s<0 >< >< *< H· C ·< 3* - i --72 sr 7¾ § H ___ .........I------ x t 3 to m CÖ < O Q a Q Q 0 - §!T s : si “oS. __________

--- * (0° nT n° (0° S’ I

8 <°I “l 8I *1 I P

T (J1 CO ho ho COO

hO Os OI > <5 -+* > CJI I o 03 ro 03 o 03 CO Η Η Η H a Τ' ►jOZ Tl Z Z g < o Col 00 ω = 2 H o z o O Η·* *ϊ z Os CO ho ho Φ < or O W o O ho £ _ho - _ ------1 ", CQ 3 Φ o •feh CJI CJI -N C i*- 00 OS ί- a ^ Η· Φ

ίο Os hO ο N3 g_ O

00 CO CO <+ c t- 00 Os Ό Η* H- --—....... fl w·1 C 3 hO I- ho N3 t* 03 Φ CO Os O hO 00O«+l-- O O h— w hO <+

(ji ^ Ul Os 00 ^s H

ÏÏ § 00 VI M ^(D O

^ w w 3 Ό

CQ I M

__t «+

O 03 O CD o m O ro O OT

S 3 33 S3 3 8 ? 8 ^ r o , .. · · .··· m '- ::-;-=-=—>—!-1»- — -----

4*. 4^. CJI CJ1 CJI W CJI (Ji O' O' Z

3 so COCO COCO CO CO O V- H

, > - ' ' - ' O

Cji VJ (Jl VI VI Ό £ CO Ό Ο M

Os ΟΙ o Os 4kho O COhOh- 73 CJI CJI Os Os 4*· 4*· (JI U1 Os Os ζ

H-N3 H“* CJI Ο Ό ·>· CO -h; £· W

οι ho Osho co ho 4». vj <ji o m (—I t—1 VJ VJ 00 00 SOSOOOOO^

-4^ CO hj CO N5 CO CO 'O SO

CJI CJI COCO CO O H1 CO 00 O

00 Η- 80 0 0 2 77 -10- φ. 4^· 4^ ·Φ· 4^ Z o

00 CO NO H- O HO

• CL ®

______I

-h -h +> -+**+»- o o o o o >

4 Η 4 4 4 I

3 3 § 3 3 O

c c c c c o I—I I—« )—· I— t— (D Φ ® <0 Φ NO N5 N fv> N? 00 N CN Ol 4* or CT or cr cr © φ φ Φ Φ 3 3 3 3 3

N N N N N TO

v< «< v< v< v< M i— H—· I—· I—* 03 CD CO 00 N? + Ο θ' a a ο ο o i— a (A (A » o> 3 Φ Φ Φ ®

-— CO

O ^ O 4

Ο Ο NO Ο NO C

NO NO 4». NO 4V r+

NO 4*· I Φ* , X O

X X NO X NO -+»

NO NO 00 NO Ό O

<ji Oi n U1 00 4 H

Z o h- gj 'X I > oo Η* Z H O c 00 o *n co ή t- j- 2 CO CO O CO Z ®

Z CO Z CO

CO CO O > ο o co ^

CO CO

< ------CO- "Σ-- Φ Φ O 4 C I—1 <

CO Φ* 4»* CJ1 <01 Η· © O

Ό so 4¾. Φ- 4^ η n h*

ο1 Ol H* O C03-C CQ

h «* ·· ·* ^ «+ C s—^ >0 Ό CJ 00 H-

φΐ NO 4*· N 00 I

th/T" C3 (- t— I—1 1—’ NO 03® CO 00 00 Ό - Μ O 4l·- 00 I—1 Ο N-* N 4· '3 --------- '

VI Ov O' Ό CJ1 H

NJ CO CO Ο Φ· ^ Φ o Ό

—(Q I (A

t+ --------£7—1------------ o co o oo o co © S3 ζ? 5P 2 φφ ΦΦ ΦΦ <ΦΦΦ>^Γ* <4 <4 <4 * 4 < 4 m . · .».· ... 2 m ------------ z

ov o> m oi ovo tnoioicji H

o Qv 00 00 φ. Oi CO CO CO NO >

>*· 1 K -.«» v· -· v «. O W

Ul 00 C0I-· Ό NO Ov CO NO 'Ο Λ Ό NO ΟΙΝΟ ΌΝΟ ·Ν ·Ν O' Ό .

> --------------ζ Ον Ον U1 Οι Ον Ον Φ θ' θ' -< -* m « «· V > -· ^ -ν > {/) οι CO C0O ο C0 Ό Ον Ον 00 χ ΓΠ

OiVJ UI 00 ΌΌ NO Ο I—1 t—1 ______I-------

»—· I—· 00 00 ΌΌ VJVJVIVJ

ΟΟ - -» ' - Ον φν οουπ Ό Ν Ν Ν Ζ ΝΟν ΟΝ φ. 1—1 Ν0 00 Ον 00

Ό GO

80 0 0 2 77 ¥ ^ -11- 5 £ 2: £ S S ' <F £ ' (0 _______1_ _* * ί1 o o o o o o ° 2 n a g H > 3 3 3 i s 1 λ c C C C C c o

Η* Η* Η* H* [-* JT* O

(0 ® ® ® ® ®

CJ O CO Co CO NJ

" o ND I- ο Ό __ ffl"~ σ* σ- Ο- σ’ σ' 3 ® ® 5 ® 2 >α κι 3 3 3 3 3 ^» 3 3 £ I—1 Ι-ί Η· Η* -_--ρ,------- ''V CO < ο α> 01 χ Τ?ϊ co ro ro ο “+ S ,* + S ” + S s 8 I § NL « Ο Ν> ·- ® · ®__„_ --Q-------Ο” - .. "" CD Η Ο ο Ο Ο Ο Ο Η > ND + Ν Ν Ν Ν ND £ m + ωχ Η- Μχ + *Χ *χ Μχ '"χ ο r + Ν Ν. Ν3 CO CO W NJ Ν . ^ ND 00 ΟΙ VI V, Η* <5 Os ΟΙ > V ζ Ο Οι Ο 2 Ζ 2 Ο CO ND~" X Η* _ £ Ν Ν Μ_ 3 < Ο ND Ν3 2· Ζ Ο . q r φ xco ο ο ν> * *· ω ο C ® Ν0 Ν ° μΟ ® < Μ

____ (Q

" <§ 3s " ~ C Η- , » co .U ±k CO COH·® g g .¾ S 8: 8 j]

é g 3 £ £ £ T

___________ '"T - —---*7-- T3 0)· VI ND ND Η* Η* λ° S £ 00 S 8 8 w ^ 8 Μ N «Ο N “·Λ®^) (O I M 1+ ____________1 — 1-”·

OCDOCDOGDOCPOCpOCD

® ® ® ® 52323252^1^ ....... m ______________ —§"TTY S fS 3 3 3 3 3 2. i s S a S K3SI3!8 582oijg VJ V) si NJ- NV| V|VJV|V|V|Ov |ii ND U1 CO Ο ΐ- Ο I- ¢0 *. M £ 0[> X T< CO O CN CO I—‘OOOVJNDOlO-f^ to

\j \j N N O^O'O'O'VIVJVJVI

b Ί— V nj bbvjcxjooocNZ

^ £ CN !£ CONDNDNDNDOIOIO

ΟΑΛΠ9 77 -12- 1 z o

NJ VI VJ Ον Oj HO

CO NO I— 00 N ' Q.

(0

____I

-ti -h -h ”ti -h O O O O O >

Η Η Η H HI

3 3 3 3 3 0

c c c c CO

I—· Η-* I—· I— Η* I

Φ φ Φ Φ Φ

CO CO CO CO CO

NJ o (01 -h *+i “ti O* O" 0 0 N> Ο Φ Φ 7Λ H-H Η* H OH 3 3

00 3 Ό 3 3 N N

c C c < *< Η-1 I—1 H· Η* I—* φ Φ Φ 00 CO CO X o o'

Q Q Q O Q H

(A (A (A H1 W 3 Φ Φ Φ Φ ö ö ö o ö rö NO NO NO NO NO 2 öx 8x °x wx §.

K 8 8 S Q 2. S

a n η η z o oo I—· I—· I— h-· CO H m z z z z o 3 r

CO CO CO NO NO C

O O O O I— > N3 NO CO CO Φ tn ut ^ Φ

H

_______ <

O

(0 3 H-

Φ O (O

€ H- ^ è-N. CO -N- CO Η· Φ O oo i—· 0 no (01 (01 Ό o cn 3* c

- - - ' - H- C

Ό Ό CO O H-

4*. N CO O' I

C 3 NO NO NO NO Η* O 3 Φ I—1 NO NO O -N- Ο Η· I— (J1 *Nj Ο Ό (01 Hr O- _

H

ψν CJ1 (01 (01 4* ^ Φ O

SJ CO I—1 CO NJ 3 Ό

(Q I

(A

f+ ------------P-=- 000000003003 O 03 φφφφφφφφ φ φ _ <H<H<H<H < H m ·«······ ·* ___________m (0l(0i<ji(0i000>0 njvi m

O'O'O'Ot—'I—‘CNO ΝΟΝΟ Z

I—i(—i(—‘MOOMNO -N· CO O 3> CONCOtNNOH-'OOUI oo 1-1

OO

____________ > (OlOI(OI(OlOl'0(NN N| N| > o. 'o 'o VO CO NO M P T<

JSvOst—•ΟνφνΗ'Ι—‘I—4 00 (01 X CO

m I—· I—· I—· J—· I—1 I—1 Ov t—4 H4 0 0 0 0 1- 0--, Η-Η- COCOH-COONCOlNO CO Ol

VJ <J1 NO (01 NO CO ViO

80 0 0 2 77 • *·' -13-

co '-j vi Z P

CJ CJ1 4*. HO

• Q.

Φ

___I

*+» -ft o o o .

=| 3 § ί* c c c o

I—> H* I— O

a a a i

èCJ CO

Ό 00 o- or cr a a a 3 3 3 N N N 50 «< *< *< I— H* t— -Λ L_j “ cr I ' +S $

ο α ΙΌ |_1 H

to Η T 3 I Mo -----1±--^--to- O fO 2

O tO , N> C

to Ni + I ί CO X N> 0 X CO (— O'. -h

S3 tO ' 00 O

00 00 (S3 H g rj Z Η tO 3 > to z x o c <g

O co N3 t- Jr* P

co o o z a 1

CN CO

o > to /—.

„____< a

to X H

a o <

£ 1— O

co οι οι η· a t—·

00 Vj 00 o O (Q

o 4»· H- 3- C ^

- - - i+ C

4*. 4* CO H-

_VI O' _oi__I

~a u>

H* IO tO oc I

oo t— O o 3 a to to 00 <+ I—* ----g= = ό -v co Ha o

M tJI On 3 TJ

<Q I to <+ o oo p oo o co a a a a a a <η<η<η'Λ^ ······ m :-------s Ά

VIVJOlUl-tSN-f^O Z

to to O' O' CTl ÜI H

·«. ·» «. - ·» »

(Jl O' 4N> On 4n M

IO O Ol ΟΙ Ό CJl 70 ---;-------> VI VI U1 <J! 4*. 4*· X s> V V V CN Vj 'o 7<

H* to 4*· to VI to W

vj vi vj v| vi vj z

To CO CO CO f- IO

Ol On CO to H· CO

t?n η n 2 77 -14- 1 Opbrengst: 98#

Smeltpunt : 220°C

Molecuulgewicht : 412,41

Ruwe formule : C^^HggNgO^ + 7/5 1^0 5 Elementairanalyse:

__C__H__N

Berekend (#) 48,69 6,01 16,98

Gevonden (%) 48,97 6,19 16,84

Tweede trap: β -f5-^-amino-4-mev|i^pxy'-pyrimidinyi^carbonyl]i 3-amino-N-parachloorbenzylnor-tropaan (1) 10 Code Nr.: 8

Aan een oplossing van 7 g van het succinaat van de hierboven bereide verbinding met formule 8 in 100 ml aceton voegt men 9,8 g kaliumcarbonaat en daarna 4,28 g para-chloorbenzylchloride toe. Vervolgens kookt men het mengsel 39 uur onder terugvloeikoeling, ver-15 dampt het oplosmiddel, verdunt het residu met water en extraheert met chloroform. Men droogt boven natriumsulfaat, verdampt het oplosmiddel, kristalliseert het residu in isopropylether en herkristalliseert in normale butylalcohol. Op deze wijze verkrijgt men 5 g van het gewenste produkt.

20 Opbrengst : 70#

Smeltpunt: 185°C

Molecuulgewicht : 401,89

Ruwe formule : C^Ho>lClNc0' 20 24 52

Elementairanalyse: _ C H__N_ 25 Berekend (#) 59,77 6,02 17,43

Gevonden (#) 59,69 6,00 17,35 800 0 2 77 -J5-

♦ V

1 Volgens dezelfde werkwijze, uitgaande van de overeenkomstige reagentia bereidt men de verbindingen met formule 1 in tabel A met de codenummers 9, 10,12 en 37.

Voorbeeld III.

5-^2-amino 4-methoxy pyrimidinyl) carbonzuur (formule 2a) 5 Code nr.: 88

Eerste trap: 2-amino 4-methoxy 5-methoxycarbonylpyrimidine (formule 4)

Code Nr.: 96

Men kookt 50 g 2-amino-4-hydroy-5-ethoxy-carbonyl pyrimidine 10 met 40 ml azijnzuuranhydride in 300 ml watervrije pyridine 2 uur onder terugvloeikoeling. Men koelt het reaktiemengsel vervolgens af met ijs, filtreert het neerslag, wast met aceton en droogt. 140 g van het aldus verkregen ruwe produkt (opbrengst 62%) verwarmt men 2 uur in 900 ml fosforoxychloride op 60°C. Na afkoelen voegt men 15 onder roeren 200 ml ethylehter toe,filtreert het gevormde neerslag af, wast met ether en giet vervolgens op 1 kg ijs, waarna men onder roeren met een natriumbicarbonaatoplossing neutraliseert. Men filtreert het neerslag, wast met water en droogt. 112 g van het aldus verkregen tussenprodukt (opbrengst 81j£) roert men 2 uur in 20 een oplossing van natriummethanolaat bij 0°C, die men bereidt uit 46 g natrium in 800 ml absolute methanol. Na terugkeer tot normale temperatuur filtreert men het neerslag, wast met water en droogt, waarbij men 80 g 2-amino-4-methoxy-5-methoxy-carbonylpyrimidine verkrijgt.

25 Opbrengst : 95%

Smeltpunt : 221°C (Bu OH)

Chloorhydraat

Ruwe formule : C^H^ClN^Og Molgecuulgewicht : 219,631 30 Smeltpunt : 260°C

Elementair -analyse: p η η π ? 77 -16- _C__Η__N_ 1 Berekend (%) 38,28 4,59 19,13

Gevonden {%) 38,28 4,42 19,39

Volgens dezelfde werkwijze bereidt men uitgaande van de overeenkomstig reagentia de verbinding met formule 4 met het 5 codenummer 97: 2-amino-4-ethoxy-5-ethoxycarbonylpyrimidine.

Ruwe formule: C J-LM 0« y io 2 o

Molecuulgewicht : 211,218 Smeltpunt : 190°C (Bu OH) NMR (DMSO):. ppm 10 2 triplets gecentreerd bij 1,3 ppm 6 H (0CH2 - CH^) 2 quadruplets " " 4,3 ppm 4 H (O-C^-) 1 massief " "7,2 ppm 2 H (MHg) 1 singulet " "8,5 ppm 1 H (heteroatoom) IR (KBr) cm’1 3370 cm’1 NH2 15 1680 cm"1 ester (C00-CoHc) / 2 5

Tweede trap : 5-G-amino 4-methoxy pyrimidinyl) carbonzuur (formule 2a)

Code Nr.: 88

Men verwarmt 600 g van het hierboven bereide 2-amino-4-methoxy-20 5-methoxycarbonylpyrimidine onder roeren 1 uur in een mengsel van 1,5 1 methanol en 1,5 1 5^-ige NaOH op 65°C. Na afkoeling giet men het reaktiemengsel in 4 1 ijswater en zuurt vervolgens onder roeren aan met geconcentreerd zoutzuur tot pH 3. Het 5-(2-amino-4-methoxy-pyrimidinyl) carbonzuur slaat neer. Men zuigt af, wast met aceton 25 en droogt, waardoor men een opbrengst verkrijgt van 88,5^. Gehydrateerd natriumzout:

Ruwe formule: C^H^N^O^Na, 1,25 H20 Molecuulgewicht : 213,810 Smeltpunt : 260°C

800 02 77 ' fl \ -17- 1 Elementair analyse: - __ - -

Berekend {%) 33,73 4,01 19,67

Gevonden (%) 34,05 3,73 19,84

Volgens dezelfde werkwijze maar uitgaande van de overeen-. 5 komstige reagentia bereidt men de verbinding met formule 2a .in tabel B met codenummer 89.

Voorbeeld IV.

β-3-amino-N-benzyl-nor-tropaan-dimaleaat (formule 3)

Codenummer 98.

Men verwarmt een suspensie van 60 g N-benzyl-nor-tropaan-oxyme 10 met formule 5 in 750 ml amylalcohol op 40°C en voegt 50 g natrium toe met een zodanige snelheid dat de temperatuur van het reaktie* mengsel tot 135 - 140°C stijgt. Vervolgens verdunt men het reaktie-mengsel met 300 ml water, decanteert de organische fase, extraheert met 400 ml 6N HC1 en wast de waterfase met isopropylether. Vervol-15 gens maakt men de waterfase alkalisch met geconcentreerde Κ0Η, extraheert met methyleenchloride, droogt boven natriumsulfaat, verdampt het oplosmiddel en destilleert het residu. Men verkrijgt 83 g (opbrengst 59^) van een vloeistof met een kookpunt KptQ 15 = - 111 °C, die men toevoegt aan een oplossing van 20 maleinezuur in aceton. Men filtreert en herkristalliseert het verkregen neerslag in absolute alcohol.

Smeltpunt :150°C

Ruwe formule : ^22^28^2^8 + ^,5 ^2^

Molecuulgewicht : 462,87 25 Elementair analyse:

_ C H__N

Berekend (%) 57,08 6,45 6,05

Gevonden (%) 57,14 6,19 5,92 pnη n ? 77 . 18- 1 NMR-spectrum van de base (CDCl^) cf ?pm = 7,28, m, en 3,53 s, 7H benzyl gecentreerd bij 3,17, m, : 2H tropaan op 1 en 5 gecentreerd bij 2,82, m, : 1H tropaan op 3 5 1,52, s, 2 NH^protonen tussen 2,20 en l,15,m, 8 tropaanprotonen.

(de verschuiving van de tropaanpro tonen in aanwezigheid van het Europiumzout EU (FOD)^ en in het bijzonder van het proton op plaats 3 en het onderzoek van de waarde van de som van de koppe- 10 lingen van het multipletsignaal van het proton op plaats 3 volgens de wet van Karplus, tonen dat het proton op plaats 3 in axiale stand staat in analogie met het NMR-spectrum in aanwezigheid van Europium van de a- en β-3-aminotropaanverbindingen.

Voorbeeld V.

15 β-3-amino N-parafluorbenzylnor-tropaan (formule 3 )

Code nummer: 103

Eerste trap: β-3-aceetamido nor-tropaan (formule 7)

Aan een op 0°C gekoelde oplossing van 96 g β-3-amino-N-benzyl-nor-tropaan (formule 3 , codenummer 98, bereid volgens Voorbeeld IV) 20 in 70 ml triethylamine en 900 ml tetrahydrofuran, voegt men langzaam 28 ml acetylchloride toe. Na 12 uur bij omgevingstemperatuur voegt men 50 ml water toe, verdampt het oplosmiddel, extraheert de resterende waterfase met 200 ml methyleenchloride, wast met water, droogt boven natriumsulfaat en verdampt het oplosmiddel. Hen ver^ 25 krijgt 80g ruw produkt dat men oplost in 1000 ml alcohol. Men voegt 1 ml 5N chloorwaterstof-alcohol toe en hydrogenolyseert de oplossing in aanwezigheid van 8 g 10#'s palladium op koolstof in een autoclaaf bij een temperatuur van 60°C en een druk van 15 bar. Ver«-volgens filtreert men, dampt het filtraat in en kristalliseert 30 het residu uit in ethylacetaat.

Op deze wijze isoleert men 52 g van het gewenste produkt. Opbrengst : 77% 800 0 2 77 » * _19_ 1 Nffi-spectrum; (CDCl^) f apm = 6,38, d, (J s 7Hi), amide protonen -CO-NH- (uitwisselbaar) gecentreerd bij 4, 18, m, 1 tropaanproton op plaats 3 3,60, m, tropaanprotonen op plaatsen 1 en 5 5 2,70, s, N-H-’proton (uitwisselbaar) 1.96, s, 3 acetyl-protonon CH^CO-tussen 2,20 en 1,15, m, 8 tropaanprotonen

Volgens dezelfde werkwijze maar met behulp van ethylchloor-formiaat ( in plaats van acetylchloride) verkrijgt men β-3-ethoxy-10 carbonylamino-nor-tropaan met formule 7.

Smeltpunt: 252 °C Ruwe formule:

Molecuulgewicht : 234,72 15 Elementair analyse:

_ C Η N

Berekend (%) 51,17 8,16 11,94

Gevonden (jC) 50,98 8,05 11,98 NMR-spectrum : (CDCl^)§ ppm = 5,55, d, -NH-C00- 20 4,08, q, en 1,18, t, (J = 7Hz) : -C00CH2-CH3 1.96, s, : NH- 3,51, m, tropaanprotonen op plaatsen 1 en 5 3,91, m, 1 tropaanproton op plaats 3 gecentreerd bij 1,72, m tropaanprotonen op plaatsen 2, 4, 6en7.

25 Tweede trap: β-3-amino-N-p-fluorbenzyl-nor-tropaan (formule 3).

Codenummer: 103.

Men kookt een oplossing van 17 g β-3-ααββίαπ^ο--ηοΓ-ίΓορααη (formule 7, bereid in trap 1), 21 ml p-fluorbenzyl-chloride en 18 ml triethylamine in 250 ml aceton 12 uur onder terugvloeikoeling.

30 Men filtreert, dampt het filtraat in, lost het residu op in 200 ml methyleenchloride, wasir met water , droogt boven natriumsulfaat en 800 02 77 -20- 1 verdampt het oplosmiddel. Men verkrijgt 21 g ruw produkt dat men in 250 ml 10$-ige zwavelzuur oplost, waarna men de oplossing 24 uur onder terugvloeikoeling kookt. Men wast met 100 ml methyleenchloride, maakt de waterige oplossing alkalisch met geconcentreerd KOH, extra-5 heert met methyleenchloride, droogt boven natriumsulfaat en verdampt het oplsomiddel. Men verkrijgt 17 g ruw produkt in een opbrengst van 95$, dat men direkt gebruikt voor de bereiding van de verbinding met formule 1 met het codenummer 19 beschreven in Voorbeeld I. NMR-spectrum: (CDClg) ppm = 10 gecentreerd bij 7,08, m en 3,52, s, 6H benzylprotonen gecentreerd bij 3,15, m, tropaanprotonen op plaatsen 1 en 5 gecentreerd bij 2,94, m, 1 tropaanproton op plaats 3 tussen 2,20 en 1,15, m 8 tropaanprotonen 15 1,11, s, NH2 (uitwisselbaar).

Volgens dezelfde werkwijze maar uitgaande van β-3-ethoxycarbo-nyl-amino-nor-tropaan (formule 7), beschreven in voorgaande trap, verkrijgt men eveneens β-3-amino-N-parafluorbenzyl-nor-tropaan (formule 3) met het codenummer 103.

20 Volgens dezelfde werkwijze maar uitgaande van de overeenkomstige reagentia, verkrijgt men de β-3-amino-N-nor-tropanen met formule 3. Behalve de verbindingen met formule 3 in tabel C worden de meeste verbindingen met formule 3 ongezuiverd gebruikt (na dunne-laag-chromatografie ) bij de bereiding van de overeenkomstige ver-25bindingen met formule 1.

De verbindingen met formule 1 zijn beproefd op laboratorium-dieren en bleken neuroleptische eigenschappen te bezitten.

Deze eigenschappen zijn bij muizen aangetoond, in het bijzonder 30met de proef van het antagonisme bij herstel na toediening van apo-morfien, uitgevoerd volgens het voorschrift van G.Gouret en medewerkers in J.Pharmacal. (Parijs) 1973, 4, 341.

De bij de intraperitoneale toediening volgens bovengenoemde proef gevonden EÜ^q van de verbindingen met formule 1 en van Sulpi-35ride, dat als vergelijkingsverbinding gebruikt wordt, zijn in 800 0 2 77 -21- + Ό 00 00 ' _ Ο ο Ό 00 Ζ Ο

Η CL • <0 I

____ ----"1' ΙΗ Μ Μ Μ 3 ~Η < < Μ Μ C Ο Ο Q Η-* Η « |5 --3-— g S r-' ”χ ο1 ΝΧ «= ΟΙ ο» ___· I I 70 Ό ο 1 ^ <*Γ" ρ + ζ _ >0 Ο “Χ XI 3 Q 23 '

X 3- X X Q Η* Λ C

ι—ι ρ ρ Ό Η*^0 C

CO Ο Ο Ζ Η Μθ_ β - ζ ο ο C0 Η· W I _ 00 »1 Η* Ο C θ' "+> ο 3* Z' 00 3 X Ζ Ο 00 < GO Ν Ν> 00 Η 0u Ο Ο Ο Ο 3

Η 00 C 00 C

Ο Η· JT

Q Ο <+ > 00 m r ---00 fo N3 (— N3 <Q 3 H- I-· 00 (— 2 p < (- Ό CO CO < Η- ® „ - - - H· CD *1

fo O (— 00 O O CT

iS ο V, - ïi Ϊ t—* Q_ I H* 3

CD

--------Φ - 3 (/) . T(3 3

CCD CD

(- fO JO 3ΪΖ * 0 0 ο ο o01 o’

H

__— ................— - -' - - 3 CTO c H TO (—

\n %θ VJ 00 CD I CD

S <* * « £ “ CJI « +- r+

CD

-----------3 CD 11—< Μ II II II Z O W ·Λ » B ίί ® O H- p

3 Ι3Π I—i 5 A (ft 3 CD Φ Π I l>J

3|^coxi+-- i < H CO xi 4- 2 < h Hemp I tc - ·> ·» CO · · ----1 · · 03X*

Qcooifooo-^N ooaixj» i'5 Q ......- 2 — 01 U 2-^-.5 0 —' X -*-»CD ί H? Ο Ο* M 3 fO ND Co t>* O _ O *3 >

fO Q 3J3>+0 CO CO Ο — 3ΛΗ- C3 CO O h»S

(Τι D. Η M ik O' - - -—' C - -, Q ^ - ® X X X X fo fo XZ®3 ο X 5® ^

cr 3 "30000 X3 OlCO

H- O......Ό στο ® J+ > "· x-0 x o <8 3 £: r 3 c ζ to ,-o x x * *. x -- OTCJ CJ X 3 w a- ο fo co - - cs 00 ' . ' . m 1—1 Η- I .+. CJI -· Q XJ ο · 0"-j-“3 fo Ό r+Qcoi— _ J_ 00 t— "Λ 1 Φ °“§ Si If gSa —h-ζ xV-rt-Z »» .-° --° ”, 1 --° ”

0 001— 0 00 O' DO

1 $ 00 X +- XI ο I

I 00 <0 I— Λ Λ η Λ 0 77 -22- H-* Ό Ό Ζ Ο 8Ό 00 Η Ο • α.

φ -” 3“3 στο σ-

(D I ΟΙ (D

<+ (+ 3 CT 3 3- Η Ν Η Ν _ < Η· 'Κ Ο ·< 73 I—* -h Η* Ο ίο* ι— 3

Φ C I

3 Ο Ν Η __ ___-Μ—!----Ο* .“ΤΕ--*ΖΓ~ Q Η· Ο <Λ 3 Η CT Φ Ω 3 Ω Ιοί Φ Φ Ω Ω «+ .

Ο Ο 73

Ο Η- >· ΙΌ C

I—· " ΙΌ t.

Üi X Ui X Φ X I— ΙΌ Η· Ό X 00 -h Ό 00 NL· Ζ Οτι Η Ο Μ Η 00 Ζ Ο 3

X ΙΌ 00 C

Μ + 1Γ --------- m Ι ο < - φ ωχ Η ΙΌ ΙΌ Φ 0 3* 00 Ό £ Η- Η· -L· Ü1 ΙΌ Η· Φ 3 - - - ο η Ω.

00 ΙΌ 00 3* C Η· ΙΌ ΙΌ NJ r+ C 3 I—* (Ω I Φ ____3 Ό (/) 3 C 3 Φ Ο 0 Η* 3 Φ <+ Μ Μ (JI ί+ f—' Η· Ι-1· Ο ο <+ -tl Φ Φ Ο I Ο Η 3 ——------ or ο ι- VI O'. CJ1 Η Ό Ο

I—1 00 Ό I

3 00 (Ω Μ ______at-, II I- II II Ν 00IX ΙΌ Η- II II 0* Ζ Ο 03 m m - s< |2 » c - 2 ο φ ι— ΖΓ Η* Η* ΙΌ 00 I— οι\73 ^ » ΙΌ 00 Ο ?0 <4 <0 3ΓΠ

- ΟΙ- *· ·»· Ό - (Λ ' X ·· 3 71X

p,\(jp Ο'ΟΌΗ ^* Φ ι Ο] ν ιόοι «η 3 >-οι·σ ο ο C2· 3. « ζ *3 "· ·* Ο φ "· I Ο «+ ^3 ”1 (Λ .... 3 Ο 3 ΙΌ 3CTO WWQ Φ > ~ ©*(-· -Χ-ΗΙ— Οΐ(ί Η· Λ Μ ·· XX Χ03 VI !Ό Ο 00 VI VJ Μ ff 73 —' Ο σ* χ ο -— - ο η ζ ο Ο 3 „ . J3: 3 Η Ο I c > X Ό Ό I II Φ ιτσ -Ν 00 Ω 3 Ζ Μ <+TJ 3 οο*η: φ ό 3 ----- > ΟΟΗ-ΗΌΙ— 3 Ό Ω Γ~ -· Η·3 -1-1 Η‘N3 θ' Ον_ Η- -< Ο -h I—* ” V II - "· X < .

γ+3 Η* II Ο ΙΌ Φ Η Ν Η- 4*. W Ο C C VJ ' CJ1 3 Ό ΟΙ Φ _ (Λ (JI Ο " Μ " 00 ·· ο Μ". HU1-3 ΟΙ ΙΌ Τ» Ο 3 Η* Ζ - -· * 3 I, 3 Η-3ΙΌΧ ' ΙΟ 3" Φ (JI Ο Ζ ' ν< φ Ο 3 ' ' ΙΌ M3 Ό Ο Ο Ο σ* οο ιό οι ο Φ 3 -L· 3 1 00 SO 0 0 2 77 -23- 0 o o zn

8 NU H- HO

o

________I

CTO O· 3 o* f (Dl Φ I ® *

3 3 “h 3 O

N Η* N Μ N H 70

< C *< C *< O

M O H* O g Η H 3

1 · I

0- W g* s Q Q O 3 M « » 3 O « ® π _

i—1 O

ik. i— O

X -N> H-*

M JE

so H* ZE

2 ÏS 3* *> z ? 3 Z e .

sr g

CD

m Γ η <

(D

H

____$ --- (O ~T H* Λ ΖΓ <Ü N> NU NU C w CJ CO Ό Η· Φ

.C ^ (Jl O O

, ~ - 3" C

ω ω nu ^ <L

1— Η-* ND

-g (y, .

O C 3

O O H- 3 <D

t—< H· «+ I—· Η· Η* Φ O +

O Φ O I

__ ____— --—- —---“ W

H

Ό CN Ui O

£ NU 373 « «+ II II II II CO |Z H NU II M H co |Z II Φ cocolg z m I- i° rt- NU CO Ui |S Μ V J+ OU CO üj I» ^ vj Wgl* I 2 - - ^ c ·» ·» nu '"C -'üi _ oioo i -g> S*S25'. 8 *·Γϊ * 8 i5 a>9 13 -•Sai' 8 - 5 5 0.3' g ; 3*g 8 3 ' = M .. ·· cr znn ' "cT “ .sr ïs gxxi K.gox - rf 3 |

X O O 73 Ό NJf 5 S 82" 2 F

nu φ-ο-σι-ο © ' · Tg X pg 12 3 -h 3 3 Ό -h 3 M 'O = CJ Η H . 4*· H* 30 £2 η· e ii h « c ii - 3 ii m i 3 Η VI H 3 Η N I® *N| o <T1 cr ' co σ’ ' 3 ' -h ' οι φ o - "SS -2.Ö 3 3 00 ~ 3 0 Τ3*< ^ X <5 3 x Ί _ P 3 M ^ O H* 3 \ 3 O O "O ·Ν o · -o ® 'o. 3 en n O 2 77 - · -24- 1 tabel Ό aangegeven.

De acute giftigheid is bij intraperitoneale toediening aan muizen onderzocht en evenals de volgens de methode van Miller en Thinter Proc. Soc. Exper. Biol. Med. 1944, 57, 261, bepaalde letale 5 doses in tabel D vermeld.

Uit de resultaten in de tabel blijkt dat het verschil tussen de werkzame doses en de LD^q groot genoeg is om de verbindingen met formule 1 toe te kunnen passen in geneesmiddelen.

Deze verbindingen zijn in het bijzonder geschikt voor de lObehandeling van psychische aandoeningen.

De toediening vindt langs orale weg plaats in de vorm van tabletten of dragees met 50 - 300 mg werkzaam bestanddeel (3-8 maal per dag), in de vorm van oplossingen die 0,1 - 1% werkzaam bestanddeel bevatten, (10-60 druppels, 1 -3 per dag), of langs parenterale 15weg in de vorm van injektieampullen, die 5 - 100 mg werkzame verbinding bevatten. (3 tot 8 ampullen per dag).

800 02 77

-25-TABEL D

-fc----

Onderzochte Acute giftigheid Herstel na toediening verbinding (muis LD 50mg/kg/i.p.) van apamórfine ED 50 (mg/kg/i.p.) SULPIRIDE 170 37 3 300 0,04 8 220 0,035 9 240 0,01 10 325 0,035 16 240 0,01 19 90 0,010 20 >400 0,034 21 85 0,07 22 140 0,021 23 >400 0,07 24 160 0,05 25 100 0,03 26 140 0,011 27 > 400 0,034 28 >400 0,12 29 180 0,012 30 230 0,3 32 140 0,05 33 >400 0,19 35 80 0,07 37 170 0,16 40 130 0,05 41 225 0,03 2 61 0,05 43 120 0,03 48 310 0,21 49 120 0,08 on Λ Λ O 77 -26- TABEL D (vervolg)

Onderzochte Acute giftigheid Herstel ήα toedie- yerbinding (muis LD 50mg/kg/i. p.) ning apomorfine ED 50mg/kg/i.p.) 51 140 0,03 60 75 0,027 61 80 0,02 62 60 0,04 64 83 0,008 67 100 0,038 68 47 0,02 71 120 0,11 72 110 0,04 73 170 0,02 74 250 0,035 75 400 0,021 83 140 0,031 800 0 2 77

Claims

1. Nieuwe nor-tropaanverbindingen, met het kenmerk, dat zij beantwoorden aan de algemene formule 1 van het formuleblad, waarin' R een benzylgroep voorstelt, en A-CO-: een 5-pyrimidinylcarbonylgroep met formule 11 van het formuleblad, een arpylgroep met formule 12 5 van het formuleblad, waarin (R^, R^) : (ΟΗ^,Η), (Gij, F), (CH^, N02), (CHjj,0H) voorstellen, een aroylgroep met formule 13 van het formuleblad, waarin (R3, R4, R5) : (CH3, NH2, Br), (CH3, CH3 CONH, Br), (CH3, CF3C0NH,Br ), (CHg, CHg CONH, Cl), (CHg, CF^ONW, Cl), (C2H5, NH2, Br), (CH3, CiijO, CRjO), (Cftj, OijÖ, H) voorstellen of 10 een aroylgroep voorstelt, die meervoudig gesubstitueerd is met de volgende groepen of atomen: 2,3-dimethoxy; 3,5-dimethoxy; 2,3,4-tri-methoxy; 2-methoxy 3,5-dibroom 4 -amino; of waarin R een op de metaplaats monogesubstitueerde benzyl-’ groep met formule 14 voorstelt, waarin R^ een methyl- of trifluorme-15 thylgroep óf een halogeenatoom voor stelt, en A-C0-: een 2-methoxy- 4-amino-5-broorabenzoylgroep met formule 15 voorstelt, of waarin R een op de paraplaats monogesubstitueerde benzylgroep met formule 16 voorstelt, waarin R^ een methyl- of methoxy-groep of een,broom- of chlooratoom en -A-C0-: een 2-amino-4-methoxy-20 5-pyrimidinyl-charbonylgroep met formule 17 voorstelt, of R^ een lage alkyl- of trifluormethylgroep of een chloor-, broom- of fluoratoom en A-C0-: een 2-methoxy-4-amino-5-broombenzylgroep voorstelt; of waarin R een 3,4-dichloorbenzylgroep, de groep met formule 18 of de groep met formule 19 en -A-C0-: een 2-methoxy-4-amino-25 5-broombenzoylgroep voorstelt; of waarin R een 2-methylthiofeen- of 3-methylthiofeengroep of de groep met formule 20 en A-C0-: een 2-methoxy-4-amino-5-chloorben-zoylgroep voorstelt; of waarin R een cyclohexylmethylgroep en A-CQ-: 2-methoxy-304-amino-5-broombenzoylgroep voorstelt, en hun zure additiezouten. 80 0 0 2 77 -28-

2. Nieuwe verbindingen volgens conclusie 1, met formule 1, waarin A-C0-: een 2-methoxy-4-amino-5-broombenzoylgroep en R één van de volgende groepen voorstelt :p-chloorbenzyl, p-methylbenzyl, m-methyl-benzyl, m-chloorbenzyl, m-fluorbenzyl, 3,4-di-chloorbenzyl, 2-methyl-5 thiofeen, 3-methylthiofeen, p-trifluormethylbenzyl, alsmede hun zure additiezj uten.

3. Nieuwe verbindingen volgens conclusie 1, met formule 1, waarin R een benzylgroep en A-CO een 2-methoxy-4-aceetamido-5-chloorbenzoyl- 2,3-dimethoxybenzoyl-, of 2-methoxy-3,5-dibroom-4-aminobenzoylgroep 10 voorstelt, alsmede hun zure additiezouten.

4. Nieuwe verbindingen volgens conclusie 1, met formule 1, waarin R een p-broombenzylgroep en A-CO- een 2-amino-4-methoxy-5-pyrimidi-nylcarbonylgroep voorstelt; alsmede de zure additiezouten daarvan.

5. Farmaceutisch preparaat, met het kenmerk, dat het tenminste 15 één verbinding volgens conclusie 1 bevat, eventueel gecombineerd met een farmacologisch aanvaardbare drager. ó. Werkwijze voor de bereiding van de verbindingen met formule 1 met het kenmerk, dat men volgens de gemengde anhydridemethode een zuur met formule 2, waarin A-CO dezelfde betekenis bezit als in 20 formule 1, laat condenseren met β-3-amino-nor-tropaan met formule 3 van het formuleblad, waarin R dezelfde betekenis bezit als in formule 1.

7. Werkwijze voor de bereiding van verbindingen met formule 1 waarin A-CO de groep met formule 17 en waarin R geen ben*ylgroep 25 voorstelt, met het kenmerk, dat men een verbinding met formule 6a, waarin R_ CH«, CH 0, Br of Cl voorstelt, laat condenseren met een 7 3 3 verbinding met formule 8. 800 0 2 77 v · «Γ -29-

8. Nieuwe tussenprodukten bestaande uit verbindingen met formule 2a van het formuleblad waarin Rg CHgO of CgHgO voorstelt; de verbindingen met formule 3, waarin R dezelfde betekenis bezit als in formule 1; verbindingen met formule 4, waarin (Rg en R^) (0CHg,CHg) 5 of ^Hg) voorstellen; de verbindingen met formule 7, waarin Rir. CH of C Hc0 voorstelt; en de verbinding met formule 8. 10 3 2 » 800 0 2 77 h R8 V C00H (1) (2a) ---/N-R Rf

7 N^YC00R9 B v>J (3) (4) - <OQf* (5) («) c0^il R,s_ co"1,11 x ^~β—H (6a) (7) OCH_ I 3 ^-'N——H (e) 8 0 0 0 2 77 0CH3 --°Η2“^3 vW τχ/ (9) OCH, Γ Jr .Jr do) (11) • f * I3 lirC0” fttC0 X *'X (12) (15) V_ ' T«3 tK Jjr . "·> („( 0CH3 RthQ-ch2- rV- Η2Ν·^ϊί^ (16) (17) <-™2-lö > ('CK2"[| jl ’ (18) (19) ('CH2lCjl ’ Xc°- HjK^· (20) (21) 800 0 2 77 CMs OMe ^XXCO'· O'”' V^T1 HgK^ Br (22) (23) _^0Mc OMe CK.C0NH~Q—CO- CF3C0NH*-O—C0- t B'r (24) (25) _OMe A--OMe CH^CONH*-^-;/ CO CF3CONH-~\-:/~ CO- « cf (26) (27) ., >-OMe rd- 0-w- o2r ^ (28) (29) ^OMe fCu- μλ-0-co- MeO HO (30) (31)

0 Me JSt£L Ö1- (32) (33) 800 0 2 77 “Hl v~di (34) (35) OM» ».-öl v-0-"· w ci (3«) (37) By!f KaN-ö-co- iK2Ny=^_C0' Bf~ Br (58) (39) O-co- MeO-^· (40) 80 0 0 2 77