DE2538620A1

DE2538620A1 - Verfahren zur herstellung von chinoxalin- und chinazolinderivaten

Info

Publication number: DE2538620A1
Application number: DE19752538620
Authority: DE
Inventors: Michael Barrie Dr Thomas; Michael Trevelyan Dr Williams
Original assignee: Pfizer Inc
Current assignee: Pfizer Inc
Priority date: 1974-09-06
Filing date: 1975-08-29
Publication date: 1976-03-18
Also published as: FI752487A; SE7509271L; CA1043791A; GB1463520A; AU8430575A; ES440760A1; NL7510473A; BE833135A; JPS51149291A; FR2283899A1; DK398775A; LU73327A1

Description

PATENTANWÄLTE

DR.ING.A.VANDERWERTH

(1934-1974)

DR. FRANZ LEDERER

β MÜNCHEN βΟ

LUCILE-GRAHN-STR 22 TEL. IO89> 47 29 47

5634)

PFIZER CORPORATION

Calle 15 1/²i Avenida Santa Isabel, Colon

Panama

Verfahren zur Herstellung von Chinoxalin- und Chinazolinderivaten

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Chinoxalin- und Chinazolinderivaten, wie sie in der britischen Patentschrift 1 381 979 beschrieben sind.

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der folgenden allgemeinen Formel:

NH-Q

worin Q eine Gruppe der folgenden allgemeinen Formel bedeutet:

oder

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in der die freie Wertigkeit in irgend einer der 5-> 6-» 7- oder 8-Stellungen im Chinoxalin- oder Chinazolinring vorliegen kann;

(R ) bis zu drei wahlweise Substituenten in irgendeiner der

1 restlichen 5-, 6-, 7- oder 8-Stellungen ist und Jeder Rest R ein Halogenatom oder ein niederer Alkyl-, niederer Alkoxy- oder Trifluormethylrest ist und χ = 0 bis 3 bedeutet; und R einen wahlweisen Substituenten in entweder der 2- oder · 3-Stellung oder der 2- oder 4-Stellung des Chinoxalin- bzw.

Chinazolinringes darstellt und R ein Vasserstoffatom oder ein niederer Älkyl- oder niederer Alkoxyrest ist, zeichnet sich dadurch aus, daß eine Thioureidoverbindung der Formel Q-NHCSNHo' worin Q die oben angegebene Bedeutung besitzt, unter Bildung des entsprechenden Isothiocyanates der Formel Q-NCS erhitzt wird und das Isothiocyanat mit Äthylendiamin unter Bildung einer ß-Aminoäthylthioureidoverbindung der folgenden allgemeinen Formel Q-NHXS-IiHCH₂CHpNHp umgesetzt wird, die ß-Aminoäthylthioureidoverbindung unter Bildung der Verbindung der Formel (I) cyclisiert wird, die letztgenannte Verbindung als Endprodukt gewonnen wird und gegebenenfalls in ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz umgewandelt wird. Unter niederen Alkyl- und Alkoxygruppen werden solche mit 1-6 Kohlenstoffatomen verstanden.

Die Thioureidoverbindungen der Formel Q-NHCSNHp können entsprechend den Angaben in der zuvor genannten britischen Patentschrift hergestellt werden, vorzugsweise durch Umsetzen des entsprechenden Amins der Formel Q-NHp mit Benzoylisothiocyanat unter Bildung der entsprechenden N-Benzoylthioureidoverbindung und anschließende Hydrolyse zur Thioureidoverbindung. Das Benzoylisothiocyanat kann in situ aus Benzoylchlorid und Ammoniumisothiocyanat hergestellt werden.

Das erfindungsgemäße Verfahren kann formelmäßig wie folgt dargestellt werden:

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Q-NHCSNH₂ ±±ί > Q-NCS

Ν_ I (2)

Γ5)
N-H

der Stufe (1) kann die Reaktion durch Erhitzen der Thioureidoverbindung in einem geeigneten, inerten, organischen Lösungsmittel durchgeführt werden. Im allgemeinen sind hohe Temperaturen erforderlich, vorzugsweise Temperaturen von 13Ο ⁰C bis 170 C. Die Reaktion wird typischerweise durch Rückflußkochen der Thioureidoverbindung für eine Zeitspanne bis zu etwa 20 Stunden in einem hochsiedenden, organischen Lösungsmittel, in welchem das Isothiocyanat löslich ist, vorzugsweise in Chlorbenzol oder Brombenzol, durchgeführt. Es wurde gefunden, daß im allgemeinen bessere Ausbeuten des gewünschten Produktes der Formel (I) erhalten werden, wenn das Isothiocyanatzwischenprodukt nicht isoliert wird, jedoch kann gegebenenfalls das Isothiocyanat isoliert werden, z. B. durch Abdampfen des Lösungsmittels bis zur Trockene oder durch partielle Abdampfung des Lösungsmittels mit anschließendem Auskristallisierenlassen der Verbindung beim Abkühlen.

In der Stufe (2) wird das Isothiocyanat mit einem Überschuß (z. B. von 5 Mol) von Äthylendiamin in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. einem niederen Alkanol wie Methanol, Äthanol oder Isopropanol, in welchem die ß-Aminoäthylverbindung in Lösung gebildet wird, umgesetzt. Die Reaktion wird vorzugsweise durch Zugabe einer heißen Lösung des Isothiocyanates in Chlor- oder Brombenzol zu einer heißen, vorzugsweise unter Rückfluß kochenden Lösung von Äthylendiamin in dem niederen ,Alkanol durchgeführt.

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Unter diesen Bedingungen cyclisiert sich, die ß-Aminoäthylthioureidoverbindung automatisch unter Bildung des gewünschten Produktes der Formel (I), d. h. die Stufen (2) und (3) können in einem einzigen Arbeitsvorgang durchgeführt werden, nämlich durch Zugabe einer Lösung des Isothiocyanates in Chloroder Brombenzol zu einer Lösung von Äthylendiamin in einem niederen Alkanol und Erhitzen, vorzugsweise unter Rückfluß, für bis zu 24- Stunden. TJm die Ausbeute des Endproduktes zu verbessern, kann es erforderlich sein, die Cyclisierung in Anwesenheit eines Quecksilber(II)- oder Kupfer(II)-oxidkatalysators oder in Anwesenheit eines in dem Lösungsmittelmedium löslichen, organischen Quecksilber(II)- oder Kupfer(II)-salzes durchzuführen, wie dies in der zuvor genannten britischen Patentschrift beschrieben ist. Im !Fall der Herstellung der bevorzugten Verbindung, nämlich von 5-Bi'om--6-[2-imidazolin-2-yl-amino]-chinoxalin, wurde gefunden, daß kein Katalysator erforderlich ist.

Wenn die ß-Aminoäthylthioureidoverbindung isoliert werden soll, kann die Stufe (2) durch Umsetzung des Isothiocyanates mit Äthylendiamin bei Zimmertemperatur bis zu wenigen Stunden in einem Lösungsmittel wie Diäthyläther, Benzol, Chloroform oder Dioxan durchgeführt werden, aus welchem die Verbindung ausfällt und durch Filtration abgetrennt werden kann, wobei die Cyclisierung der Stufe (3) dann durch Rückflußkochen der isolierten ß-Aminoäthylthioureidoverbindung in einem niederen Alkanol durchgeführt wird.

Typischerweise wird das Produkt der Formel (I) dadurch gewonnen, daß das Reaktionsgemisch abkühlen gelassen und gerührt wird, wobei das Produkt aus dem Reaktionsgemisch ausfällt. Jedoch kann es auch erforderlich sein, das Lösungsmittel teilweise

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abzudampfen, bevor die Kristallisation auftritt, oder es kann erforderlich, sein, das Reaktionsgemisch, im Vakuum vollständig einzudampfen, um das gewünschte Produkt zu erhalten. Wenn ein Cyclisierungskatalysator verwendet wird, sollte das Reaktionsgemisch vor der Kristallisation oder vor dem Eindampfen filtriert werden, um irgendwelches Quecksilber(II)- oder Kupfer(II)-sulfid, die als Nebenprodukte gebildet wurden, zu entfernen.

Das Produkt kann als freie Base umkristallisiert werden, oder es kann in ein Säureadditionssalz durch Reaktion mit einer geeigneten Säure mit konventionellen Kitteln umgewandelt werden.

Bevorzugte Verbindungen der Formel (I), welche nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellt werden können, umfassen solche, in denen (R ) ein Halogenatom, besonders bevorzugt ein Bromatom, einschließt, und/oder solche Verbindungen, in denen die 2-Imidazolin-2-yl-aminogruppe in der 6- oder 7-Stellung in dem Chinoxalin- oder Chinazolinring vorliegt. Besonders bevorzugt liegt die 2-Imidazolin-2-yl-aminogruppe in der 6-Stellung vor, (R ) ist ein einzelnes Halogenatom in der 5-Stellung, und wenn die Imidazolingruppe in der 7-Stellung vorliegt, ist (R ) ein einzelnes Halogenatom in der 8-Stellung.

Wie bereits zuvor beschrieben, ist die besonders bevorzugte Verbindung der Formel (I): 5-Brom-6-[2-imidazolin-2-yl-amino]-chinoxalin.

Wie in der zuvor genannten britischen Patentschrift ausgeführt, sind die Verbindungen der Formel (I) als antihypertensive Mittel wertvoll.

Das erfindungsgemäße Verfahren wird anhand des folgenden Beispiels näher erläutert.

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Beispiel

Abschnitt_A2_ Herstellung von 5-Brom-6-thioureidochinoxalin

Ein Gemisch von 2,09 kg ö-Amino^-bromchinoxalinhydrobromid und 14 1 ent ionisiert em Wasser wurde bei 50 ⁰C gerührt, in der Wärme filtriert, und die Feststoffe wurden mit warmem Wasser (2 χ 3,4-5 1) gewaschen und verworfen. Dann wurden 0,843 kg wasserfreies Natriumacetat zu dem mit den Waschflüssigkeiten vereinigten Filtrat hinzugegeben, und das abgekühlte Gemisch wurde mit Methylenchlorid (5 x 15 1) extrahiert. Die vereinigten Methylenchloridextrakte wurden zur Trockene eingedampft, und das zurückbleibende 6-Amino-5-bromchinoxalin wurde in 22 1 Aceton aufgelöst.

Eine Mischung von 0,950 kg Benzoylchlorid, 0,565 kg Ammonxumthiocyanat und 13 1 Aceton wurde unter Rückfluß 15 Minuten gerührt.

Das Gemisch wurde schwach abgekühlt und gerührt, wenn die Acetonlösung des 6-Amino-5-bromchinoxalins während 20 Minuten zugesetzt wurde. Die entstandene Suspension wurde 4-5 Minuten unter Rückfluß erwärmt und das Aceton wurde dann abdestilliert und 35 1 entionisiertes Wasser zugesetzt. Die wäßrige Suspension wurde auf 10 ⁰C schnell abgekühlt, und die Feststoffe wurden filtriert und mit 10 1 Wasser gewaschen.

Die gesammelten Feststoffe wurden mit einer Mischung von 2,95 40 %iger wäßriger Natriumhydroxidlösung und 27 1 entionisiertem Wasser gerührt und 30 Minuten auf 90 ⁰C erhitzt. Die Reaktionslösung wurde abgeschreckt, auf pH = 8 mit konzentrierter Salzsäure eingestellt und 30 Minuten bei 10 ⁰C gerührt, um ein vollständiges Ausfällen des Produktes sicherzustellen. Beim Filtrieren und dem Waschen mit Wasser (2x3 1) wurden 1,59 kg = 82,0 % 5-Brom-6-thioureidochinoxalin als gelber Feststoff mit F. = 193 - 197 °C (Zers.) erhalten.

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-7- 2538670

Analyse auf

gefunden: C = 58,22 H = 2,55 N = 20,00 % berechnet: C = 38,18 H = 2,49 N = 19,79 %

Abschnitt Bj_ Herstellung von 5-Brom-6-[2-imidazolin-2-yl-amino]-chinoxalin

Eine Suspension von 50 g 5-Brom-6-thioureidochinoxalin, wie es in Abschnitt A hergestellt wurde, in 500ml Brombenzol wurde 2 Stunden rückflußgekocht und auf Umgebungstemperatur abgekühlt. Das Gemisch wurde dann filtriert, und das Filtrat wurde während 40 Minuten zu einer unter Rückfluß kochenden Lösung von 42,5 S Äthylendiamin in 3OO ml Äthanol zugegeben. Das Gemisch wurde 2 Stunden unter Rückfluß gekocht und dann bei atmosphärischem Druck zur Entfernung des Äthanols destilliert. Das Rühren der zurückbleibenden Lösung für 30 Minuten bei 10 C mit anschließender Filtration und Waschen mit 50 ml Äthanol ergab 39,08 g = 75,8 % 5-Brom-6-[2-imidazolin-2-yl-amino]-chinoxalin als gelbe Kristalle mit P. = 252 ⁰C.

Abschnitt_C: Herstellung von 5-Brom-6-[2-imidazolin-2-yl-amino]-chinoxalintartrat

Ein Gemisch von 65,4 g 5-Brom-6-[2-imidazolin-2-yl-amino]-chinoxalin, wie es in Abschnitt B hergestellt wurde, von 33,59 S Weinsäure, 6,54 g Aktivkohle und 280 ml entionisiertem Wasser wurde auf 95 °C für 30 Minuten erhitzt. Das Gemisch wurde dann heiß filtriert, und die Feststoffe wurden mit 47 ml heißem Wasser gewaschen und verworfen. Das mit den Waschflüssigkeiten vereinigte Filtrat wurde gerührt und erwärmt, dann wurden I3O8 ml Aceton mit einer solchen Geschwindigkeit zugesetzt, daß ein sanftes Rückflußkochen aufrechterhalten wurde. Das

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Gemisch wurde auf 10 ⁰C abgekühlt und gerührt, um ein vollständiges Ausfällen des Produktes sicherzustellen. Nach der Filtration und dem Waschen mit Aceton (2 χ 125 nil) wurden 92,80 g = 93,7 % 5-Brom-6-[2-imidazolin-2-yl-amino]-chinoxalintartrat in Form von weißen Kristallen mit F. = 207,5 C erhalten.

Analyse auf C ^ ,-H^ ^

gefunden: C = 40,56 H = 3,60 N = 16,14 %

berechnet: C = 40,74 H = 3,65 N = 15,84 %

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Claims

Patentansprüche

Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der folgenden allgemeinen Formel:

»H-Q

worin Q eine Gruppe der folgenden allgemeinen Formel bedeutet:

in der die freie Wertigkeit in irgend einer der 5-, 6-, 7- oder 8-Stellungen im Chinoxalin- oder Chinazolinring vorliegen kann;

(E ) bis zu drei wahlweise Substituenten in irgendeiner der restlichen 5-» 6-, 7- oder 8-Stellungen ist und jeder Rest E ein Halogenatom oder ein niederer Alkyl-, niederer Alkoxy-, oder Trifluormethylrest ist und χ = O bis 3 bedeutet; und

ο
E einen wahlweisen Substituenten in entweder der 2- oder 3-Stellung oder der 2- oder 4-Stellung des Chinoxalin- bzw. Chinazolinringes darstellt und E ein Vasserstoffatom oder ein niederer Alkyl- oder niederer Alkoxyrest ist, dadurch gekennzeichnet, daß eine Thioureidoverbindung der Formel Q-KHCSHHp, worin Q die oben angegebene Bedeutung besitzt, unter Bildung des entsprechenden Isothiocyanates der Formel Q-NCS erhitzt wird und das Isothiocyanat mit Äthylendiamin unter Bildung einer ß-Aminoäthylthioureidoverbindung der folgenden allgemeinen Formel Q-NH.CS.NHCH2CH₂NH₂

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umgesetzt wird, die ß-Aminoäthylthioureidoverbindung unter Bildung der Verbindung der Formel (I) cyclisiert wird, die letztgenannte Verbindung als Endprodukt gewonnen wird und gegebenenfalls in ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz umgewandelt wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
(R ) ein Halogenatom einschließt, und/oder daß die
2-Imidazolin-2-yl-aminogruppe in der 6- oder 7-Stellung in dem Chinoxalin- oder Chinazolinring vorliegt.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die 2-Imidazolin-2-yl-aminogruppe in der 6-Stellung steht und (R ), ein einzelnes Halogenatom in der 5-Stellung ist.
4. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die 2-Imidazolin-2-yl-aminogruppe in der 7-Stellung steht, und daß (R ) ein einzelnes Halogenatom in der 8-Stellung ist.
5· Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das Halogenatom ein Bromatom ist.
6. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Thioureidoverbindung in das
entsprechende Isothiocyanat durch Erhitzen auf eine Temperatur von 130 ⁰C bis 170 ⁰C in einem hochsiedenden, organischen Lösungsmittel, in welchem das Isothiocyanat löslich ist, umgewandelt wird.
7· Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß es unter Bückflußkochen in Chlorbenzol oder Brombenzol durchgeführt wird.

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8. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das Isothiocyanat in die ß-Aminoäthylthioureidoverbindung durch Erhitzen mit überschüssigem Äthylendiamin in einem niederen Alkohollösungsmittel umgewandelt wird, wobei das Erhitzen gegebenenfalls und
wahlweise in Anwesenheit eines Quecksilber(II)- oder
Kupfer(II)-oxidkatalysators oder eines in dem Lösungsmittelmedium löslichen, organischen Quecksilber(II)- oder Kupfer(II)-salzes zur Cyclisierung der ß-Aminoäthylthioureidoverbindung in das Produkt der Formel (I) fortgeführt wird.
9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß als niederes Alkanol Methanol, Äthanol oder Isopropanol verwendet wird.
10. Verbindung der Formel (I), hergestellt nach dem Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche.

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