CZ279676B6

CZ279676B6 - Způsob výroby 4´-deoxydaunorubicinu a 4´-deoxydoxorubicinu

Info

Publication number: CZ279676B6
Application number: CS817106A
Authority: CZ
Inventors: Antonino Suarato; Sergio Penco; Federico Arcamone
Original assignee: Farmitalia Carlo Erba S.P.A.
Priority date: 1980-09-29
Filing date: 1981-09-28
Publication date: 1995-06-14
Also published as: IT1211116B; DK160274C; ATE5592T1; ES505827A0; ES8302022A1; YU42427B; YU230081A; IE51600B1; HK79887A; EP0048967B1; US4345070A; JPS6148836B2; GR75802B; EP0048967A1; HU188143B; FI812985L; IT8124141A0; CA1166634A; DK160274B; JPS5788175A

Abstract

Způsob výroby 4'-deoxydaunorubicinu a 4'-deoxydoxorubicinu, vyznačující se tím, že se na 4'-epi-N-trifluor- acetyldaunorubicin v methylendichloridu a v přítomnosti bezvodého pyridinu působí při teplotě -5 .degree. až 0 .degree. C anhydridem trifluormethylsulfonové kyseliny, takto získaný 4'-epi-4'-trifluormethylsulfonoxy-N-trifluoracetyl- daunorubicin se nechá reagovat s tetrabutylamoniumjodidem za vzniku 4'-deoxy-4'-jod-N-trifluoracetyldauno- rubicinu, který se potom v bezvodém toluenu při teplotě varu pod zpětným chladičem reduktivně dehalogenu je působením tributylcínhydridu v přítomnosti .alfa.,.alfa.'-azo-bis-isobutyronitrilu na žádaný 4'-deoxydaunorubicin, který se potom popřípadě přemění na 4'-deoxydoxorubicin bromací a následující hydrolýzou mravenčanem sodným. Vyráběné sloučeniny jsou upotřebitelné při léčení určitých nádorů u zvířat. ŕ

Description

Vynález se týká způsobu výroby 4'-deoxydaunorubicinu a 4'-deoxydoxorubicinu. Tyto sloučeniny jsou upotřebitelné pro léčení určitých nádorů u zvířat a byly popsány v US patentu č. 4 067 969. Uvedené sloučeniny mají obecný vzorec I

v němž

R v případě 4'-deoxydaunorubicinu znamená atom vodíku a v případě 4'-deoxydoxorubicinu znamená hydroxylovou skupinu.

Způsob výroby 4'-deoxydaunorubicinu nebo 4'-deoxydoxorubicinu podle vynálezu spočívá nyní v tom, že se na 4'-epi-N-trifluoracetyldaunorubicin v metylendichloridu a v přítomnosti bezvodého pyridinu působí při teplotě - 5 až 0 °C anhydridem trifluormetylsulfonové kyseliny,takto získaný 4'-epi-4'-trifluormetylsulfonyloxy-N-trif luoracetyldaunorubicin se nechá reagovat s tetrabutylamoniumjodidem za vzniku 4'-deoxy-4'-jod-N-trifluoracetyldaunorubicinu, který se potom v bezvodém toluenu při teplotě varu pod zpětným chladičem reduktivně dehalogenuje působením tributylcínhydridu v přítomnosti α—a'-azo-bis-izobutyronitrilu na žádaný 4'-deoxydaunorubicin, který se potom popřípadě přemění na 4'-deoxydoxorubicin bromací a následující hydrolýzou mravenčanem sodným.

Výhodná forma provedení postupu podle vynálezu je ilustrována následujícím reakčním schématem:

-1CZ 279676 B6

(CF₃SO)₂O₂

>·

>-2CZ 279676 B6

-3CZ 279676 B6

K zavedení atomu halogenu do polohy C-4' sloučeniny vzorce III substituční reakcí lze zavést nejdříve trifluormetylsulfonyloxyskupinu. Trifluormetylsulfonylderivát vzorce IV, který dosud ještě nebyl popsán, dovoluje provedeni substituční reakce za mírných podmínek, při kterých se nenarušuje glykosidická vazba.

Reduktivní dehalogenace, prováděná účelně za použiti tributylcínhydridu v přítomnosti a—a'-azo-bis-izobutyronitrilu, je redukcí, iniciovanou radikály typu, který dosud nebyl použit v chemii anthracyklinových glykosidů. Použití této reakce je podstatným znakem k zabránění nežádoucího reduktivního odštěpení zbytku cukru, ke kterému snadno dochází při použití jiných známých redukčních činidel.

Výchozí látku, tj. 4'-epi-N-trifluoracetyldaunorubicin vzorce III je možno vyrábět způsobem, popsaným v britském patentu č.

I 940 457. Nutno poukázat na skutečnost, že pouze 4¹-epideriváty, jako sloučeniny vzorce III, které mají equatoriální hydroxylovou skupinu, mohou skýtat trifluormetylsulfonát; N-trifluoracetyldaunorubicin, který má axiální hydroxylovou skupinu, skýtá za stejných podmínek pouze produkty odbourání. Zavedení trifluormetylsulfonylové skupiny do polohy C-4'-OH vzorce III je možno provádět za použití anhydridu trifluormetylsulfonové kyseliny v přítomnosti pyridinu při teplotě 0 °C. Tvorba esteru se může sledovat chromatografií na tenké vrstvě, přičemž výchozí látka asi za 20 minut zcela zmizela.

Reakcí sloučeniny vzorce IV, rozpuštěné v organickém rozpouštědle, jako v metylénchloridu, s nadbytkem tetrabutylamoniumjodidu při teplotě 30 °C, lze získat jodderivát vzorce V ve vysokém výtěžku (75 %) při téměř úplném zachování glykosidické vazby sloučeniny vzorce IV, což nebylo možno bez obtíží předpokládat. Reduktivní dehalogenace se může provádět reakcí sloučeniny vzorce V, rozpuštěné v toluenu, se 2 mol tributylcínhydridu v přítomnosti α—a'-azo-bis-izobutyronitrilu. Tato reakce se provádí účelně při teplotě varu pod zpětným chladičem a hydrid se přidává ve čtyřech dílech. Vznik 4'-deoxy-N-trifluoracetyldaunorubicinu vzorce VI se může opět sledovat chromatografií na tenké vrstvě: výchozí látka zcela zmizí přibližně za 60 minut.

Konečně lze krycí skupinu aminoskupiny odstranit za mírných alkalických podmínek. Další reakce získaného 4'-deoxydaunorubicinu podle postupu, který je popsán v US patentu č. 4 067 969, skýtá 4'-deoxydoxorubicin.

Vynález blíže objasňuje následující přiklad, který však rozsah vynálezu v žádném případě neomezuje:

a) 4'-epi-4'- trifluormetylsulfonyloxy-N-trifluoracetyldaunorubicin (VI)

K míchanému roztoku 26 g 4 '-epi-N-trifluoracetyldaunorubicinu (III) v 650 ml bezvodého metylendichloridu a 32 ml bezvodého pyridinu, ochlazenému na 0 °C, se během 20 minut přikape roztok

II ml anhydridu trifluormetylsulfonové kyseliny ve 140 ml bezvodého metylendichloridu. Organická fáze se v uvedeném pořadí promyje ochlazeným 5% vodným roztokem uhličitanu sodného, vodou,

-4CZ 279676 B6

0,1 N vodným roztokem chlorovodíkové kyseliny a konečně vodou. Organický roztok, který se vysuší bezvodým síranem sodným, se bez dalšího čištění používá pro následující stupeň.

Chromatografie na tenké vrstvě silikagelových destiček za použití směsi chloroformu a acetonu (9:1 - díly objemové) skýtá hodnotu Rf = 0,54.

b) 4'-deoxy-4'-jod-N-trifluoracetyldaunorubicin (V)

K roztoku 4¹-epi-4'-trifluormetylsulfonyloxy-N-trifluoracetyldaunorubicinu ve 100 ml metylenchloridu, získaného způsobem, popsaným v odstavci a), se přidá 23 g tetrabutylamoniumjodidu. Po 30 minutách při teplotě 30 °C je reakce zcela dokončena a reakční směs se promyje 5% vodným roztokem hydrogenuhličítanu sodného, vodou, 0,1 N vodným roztokem chlorovodíkové kyseliny a vodou v uvedeném pořadí. Odstraněním rozpouštědla odpařením se získá v surovém stavu sloučenina vzorce V. Ta se čistí chromatografií na sloupci silikagelu, za použití metylendichloridu jako elučního činidla. Tak se získá 23 g titulní sloučeniny (výtěžek 75 %), na [M⁺]: 733.

Chromatografie na tenké vrstvě silikagelových destiček za použití směsi chloroformu a acetonu (9:1 dílu objemového) skýtá hodnotu Rf = 0,54.

c) 4'-deoxydaunorubicin (I) (R=H) roztoku 7,33 g 4'-deoxy-4'-jod-N-trifluoracetyldaunorubiteplotě varu pod dusíku přidá 7 ml minut a potom se hodině je redukce teplotu místnosti 60 ’C). Sraženina a vysuší se ve vakuu. deoxy-N-trifluoracetyldaunorubicinu vzorce VI > sloučenina se rozpustí ve 300 ml acetonu při atmosférou dílech během 45 α—a'-azo-bis-izobutyronitrilu. Po 1 reakční směs se ochladí na v nadbytku petroléteru (40 až promyje se petroléterem 4' K cínu (V) ve 220 ml bezvodého toluenu se zpětným chladičem za míchání a pod tributylcínhydridu a to ve 4 přidá 1 g zcela ukončena, a protřepává se se odfiltruje, Získá se 4,55 g v 75% výtěžku. Tato a k roztoku se přidá 300 ml 0,lN vodného roztoku hydroxidu sodného a působí se 3 hodiny při teplotě 10 °C. Potom se přidá 0,IN vodný roztok chlorovodíkové kyseliny a tím se hodnota pH upraví na 4,5, načež se extrakcí chloroformem odstraní aglykony. Potom se vodný roztok upraví na pH 8,6 a opakuje se extrakce chloroformem. Spojené extrakty se vysuší bezvodým síranem sodným, zahustí se na malý objem a 0, IN metanolickým roztokem chlorovodíku se hodnota pH upraví na 4,5 a tím se přivede krystalizaci ve formě svého hydrochloridu. 164 ’C, [a]²⁰ _D = +296° (c = 0,05, metanol).

titulní sloučenina ke

Teplota tání 160 až

d) 4'-deoxyadriamycin (I) (R = OH)

Na roztok 4'-deoxydaunorubicinu, který byl vyroben způsobem, popsaným v odst. c), ve směsi metanolu a dioxanu se působí bromem a tak se získá 14-bromderivát. Reakcí 14-bromderivátu s vod

-5CZ 279676 B6 ným roztokem mravenčanu sodného při teplotě místnosti po dobu 100 hodin se získá 4'-deoxyadriamicin, který se izoluje ve formě hydrochloridu. Teplota tání 163 C (rozklad). [a]²⁰ _D = +320 ’C (c = 0,05 metanol). Chromatografie na tenké vrstvě silikagelových destiček, pufrovaných na pH 8 fosfátem M/15 za použití směsi metylenchloridu, metanolu a vody (10 : 2 : 0,2 objem/objem) jako rozpoustědlového systému skýtá hodnotu R^ = 0,13.

PATENTOVÉ NÁROKY

Claims

Způsob výroby 4¹-deoxydaunorubicinu a 4'-deoxydoxorubicinu, vyznačující se tím, že se na 4'-epi-N-trifluoracetyldaunorubicin v metylendichloridu a v přítomnosti bezvodého pyridinu působí při teplotě -5 až 0 °C anhydridem trifluormetylsulfonové kyseliny,takto získaný 4'-epi-4'-trifluormetylsulfonyloxy-N-trifluoracetyldaunorubicin se nechá reagovat s tetrabutylamoniumjodidem na vzniku 4'-deoxy-4¹-jod-N-trifluoracetyldaunorubicinu, který se potom v bezvodém toluenu při teplotě varu pod zpětným chladičem reduktivně dehalogenuje působením tributylcínhydridu v přítomnosti α—a'-azo-bis-izobutyronitrilu na žádaný 4'-deoxydaunorubicin, který se potom popřípadě přemění na 4'-deoxydoxorubicin bromací a následující hydrolýzou mravenčanem sodným.