FI65997C - Nytt foerfarande foer framstaellning av som laekemedel anvaendbar 4'-deoxi-daunorubicin - Google Patents

Description

05997

UUSI MENETELMÄ LÄÄKEAINEENA KÄYTETTÄVÄN 4'-DEOKSIDAUNORU-BISIININ VALMISTAMISEKSI - NYTT FÖRFARANDE FÖR FRAMSTÄLL-NING AV SOM LÄKEMEDEL ANVÄNDBAR 4'-DEOXI-DAUNORUBICIN

Tämä keksintö koskee uutta 4'-deoksidaunorubisiinin valmistusmenetelmää. Tämä yhdiste on hyödyllinen tiettyjen eläimillä esiintyvien kasvainlaatujen hoidossa ja se on kuvattu US-patenttijulkaisussa No. 4 067 969. Sillä on seuraava rakennekaava

O qH

/\^/C0CH3

N

OH

f T I : H CO °

4 I

NH„ 4:

Keksinnön mukaisessa 4'-deoksidauncrubisiinin valmistusmenetelmässä ensin kaavan (II) mukaisessa 4'-epi-N-trifluoriase-tyylidaunorubisiinissa korvataan C-4'-hydroksiryhmä halogee-n i a tom ilia ja sen jälkeen näin saatu kaavan (IV) mukainen 4 ' - deoksi-4’-jodi-N-trifluoriasetyylidaunorubisiini dehalo-genoidaan pelkistävästi siten saadusta kaavan (V) mukaisesta 4'-deoksi-N-trifluoriasetyy1idaunorubisiinista poistetaan N-suojaryhmä, jolloin daadaan 4'—deoksidaunorubisiini. Keksinnön mukaisen menetelmän edullinen toteutustapa on kuvattu seuraavan reaktiokaavan avulla: 2 6 5 9 9 7

O OH

/C0CH3

l '"OH

Yj I '' (CF,so9)9°

O OH q V

H 3CO u0 r-I)

1 OH

(II) JlHCOCF ft I

O C H 3

J| [ \ OH

' (m) ^ OH ' __ h3co 6 * (n-CH ).N + J_ „ Q, 4 9 4 CF, SO Cl A \ j ^ ^/CH f OH NHCOCF 3 O i

Il COC H _ η6χ50<, H 309 o 3H 1

O

n (η·0,Ηη)·.δηΗ /ET) —1 (IV) j Γ nhcocf3 (V) 3 65997

O OH

COCH3 iY^ "°Η H300 o OH q __,-o ^ OH~ <CH ) Y-"7 NHCOCF3

? (j>H

^C0CH3 H CO O OH 1 J o

fTN

v-7 NH2 4 ’ -deoksidaunorubisi ini.

Jotta kaavan (II) mukaiseen yhdisteeseen saataisiin asemaan C-4 ’ liitetyksi halogeeniatomi SN2-korvausreaktio1la, voidaan ensin liittää tr 1 f1uorimetyy1isulfonyy1iryhmä. Trifluorime-tyy1isulfonyy1ijohdannainen (III), jota ei vielä aikaisemmin ole kuvattu, mahdollistaa substitutioreaktion suorittamisen miedoissa olosuhteissa, jotka eivät riko glykosidisidosta.

4 65997

Pelkistävä dehalogenointi, joka on tarkoituksenmukaista suorittaa käyttämällä tributyylitinahydridiä 'X,OC'-atsobis-(isobutyronitriilin) läsnäollessa, on radikaalilla initioitu pelkistys, jollaista ei tähän mennessä ole käytetty antrasyk-liiniglykosidikemiassa. Tämän reaktion käyttö on välttämätöntä, jotta vältyttäisiin ei-toivotulta sokeriryhmän reduk-tiiviselta lohkeamiselta, joka helposti tapahtuu käytettäessä muita tunnettuja pelkistysaineita.

Lähtöaineena käytetty 4'-epi-N-trifluoriasetyylidaunorubisii-ni (II) voidaan valmistaa brittiläisessä patenttijulkaisussa No. 7 940 457 kuvatulla tavalla. Julkaisussa viitataan siihen, että vain kaavan (II) mukasista 4 ' - ep i j oh danna i s ista, joissa on ekvatoriaalinen hydroksiryhmä, voidaan saada tri-fluorimetyylisulfonaatti. N-trifluoriasetyylidaunorubisiinista, jossa on aksiaalinen hydroksiryhmä, saadaan samoissa olosuhteissa vain hajoamistuotteita. Trifluorimetyy1isulfonyy1i-ryhmän liittäminen yhdisteen (II) asemaan C-4'-0H, voidaan tehdä käyttämällä trifluorimetyylisulfonihappoanhydridiä py-ridiinin läsnäollessa 0°C:ssa. Esterinmuodostusta voidaan seurata ohutkerroskromatografisesti, jolloin lähtöaineen havaitaan hävinneen täysin noin 20 minuutissa.

Kun yhdiste (ITI), liuotettuna orgaaniseen liuottimeen, kuten mety1eenik 1 oridiin, käsitellään ylimäärällä te trabutyyliammo-niumjodidia 30°C:ssa, voidaan jodijohdannainen (IV) saada hyvällä saannolla (75%) siten, että yhdisteen (III) glykosidi-sidos säilyy lähes täysin, mitä ei etukäteen helposti voitu odottaa. Pelkistävä dehalogenointi voidaan suorittaa käsitti- L e m ä 1 la yhdiste (IV) tolueeniin liuotettuna ?. moolilla tributyylitinahydridiä ¥ , X, ' - at sobis(isotyroni iriilin)läsnäollessa. Reaktio on edullista suorittaa pa 1 autusjäähdytys-lämpötilassa ja hydridi on edullista lisätä 4 erässä. 4'-deoksi-N-trif1uoriasetyy1idaunorubisiinin (V) muodostumista voidaan myös seurata ohutkerroskromatografisesti, jolloin lähtöaineen havaitaan hävinneen täysin noin 60 minuutissa.

65997 5

Lopuksi voidaan N-suojaryhmä poistaa miedosti aikalisissä olosuhteissa. Kun saatu 4 ’-deoksidaunorubisiini käsitellään edelleen USA:n patenttijulkaisussa No. 4 067 969 kuvatulla tavalla, saadaan 4'-deoksidoksorubisiini.

Keksintöä valaistaan seuraavalla esimerkillä.

Esimerkki

{a) 4'-epi-4'-tri fluor i me tyy1isu1 fonyylioksi-N-tri1uor i ase tyy-1idaunorubisiini V

Sekoitettuun liuokseen, jossa oli 26 g 4'-epi-N-trifluoriase-tyylidaunorubisiinia (II) vedettömän metyleenikloridin (650 ml) ja vedettömän pyridiinin (32 ml) seoksessa, ja joka oli jäähdytetty 0°C:een, lisättiin 20 minuutin aikana liuos, jossa oli 11 ml trifluorimetyy1isufonihappoanhydridiä 140 ml:ssa vedetöntä metyleenikloridia. Orgaaninen faasi pestiin perät-täisesti jäähdytetyllä natriumbikarbonaatin 5 % vesiliuoksella, vedellä, suolahapon 0,1 N vesiliuoksella ja lopuksi vedellä. Orgaaninen liuos kuivattiin vedettömällä natriumsul-faatilla ja käytettiin seuraavassa reaktiovaiheessa ilman tarkempaa puhdistusta.

Kun suoritettiin ohutkerroskromatografia piimaalevyllä F 254 (Merck) käyttämällä kloriformi-asetoniseosta (9:1), saatiin R^-arvoksi 0,54.

(b) 4'-deoksi-4'-jodi-N-trifluoriasetyy1idaunorubisiini IV

Liuokseen, josa oli kohdassa (a) saatu 4'-epi~4'-trifluorime-tyylisulfonyylioksi-N-trifluoriasetyylidaunorubisiini 1200 mlrssa metyleenikloridia, lisättiin 23 g tetrabutyy1iammoni-umjodidia. Reaktio tapahtui täydellisesti 30 minuutissa 30°C:ssa ja tämän jälkeen reaktioseos pestiin perättäisesti natriumkarbonaatin 5 % vesiliuoksella, vedellä, suolahapon 0,1 N vesiliuoksella ja vedellä. Kun liuotin haihdutettiin pois, saatiin yhdiste IV epäpuhtaassa muodossa. Tämä puh- 65997 distettiin kromatografisesti silikageelipylväässä käyttämällä eluenttina metyyleenikloridia. Näin saatiin 23 g otsikon yhdistetty (saanto 75 %) . FDMS |M+ J : 733.

Kun suoritettiin ohutkerroskromatografia piimaalevy11ä F 254 (Merck) käyttämällä kloroformi-asetoniseosta (9:1 tilavuus-osina), saatiin Rf-arvoksi 0,54.

(c) 4'-deoksidaunorub isiini, I

Liuokseen, jota paiautusjäähdytettiin typpiatmosfäärissä sekoituksen alaisena, ja jossa oli 7,33 g 4'-deoksi-4'-jodi-N-t r i f 1 uor i as e tyy 1 i daunor ub i. s i i niä IV 200 ml : ssa vedetöntä to-lueenia, lisättiin 4 erässä 45 min kuluessa 7 ml tributylee-nitinahydridiä ja sen jälkeen 1 g X, ΪΧ '-atsobis-isobutyronit-riiliä. Reaktio oli tapahtunut täydellisesti 1 tunnissa ja sen jälkeen reaktioseos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ja ravisteltiin ylimäärän kanssa petrolieetteriä (40-60°C).

Sakka suodatettiin talteen, pestiin petrolieetteri1lä ja kuivattiin vakuumissa. Näin saatiin 4.55 g 4'-deoksi-N-trifluo-riasetyylidaunorubisiinia V 75 % saannolla. Yhdiste liuotettiin 300 ml:aan asetonia ja saatua liuosta käsiteltiin 300 ml: l 1 a natriumhydroksidin 0,1 N vesiliuosta 3 tuntia 10°C:ssa. Siteen liuokseen lisättiin suolahapon 0,1 N vesiliuosta niin, että pH-arvoksi tuli 4,5 ja tämän jälkeen aglykoni poistettiin k 1oroformiuuto1 la. Siteen vesiliuoksen pH säädettiin suolahapon 0,1 N. metanoolikuoksella arvoon 4,5, jota otsikon yhdisteen kitetyminen hydrokloridimuodossa saatiin alulle. 3p . 160—1 6 4 “ C , |(X|D +196° (c = 0,05, metanoli).

Claims (6)

1. 6 5 997 PATENTTIVAATIMUS Uusi menetelmä lääkeaineena käytettävän 4'-deoksidaunorubi- s i i n i n (I) O OH III C0CH3 \ ‘ 'oh (I) H CO ° 0H o 0 NH2 va1mistamiseki, tunnettu siitä, että 4'-epi-N-trifluo-riasetyy1idaunorubisi ini (II)
2. 0 OH coch3 '0H \ H CO 0 OH i HO 0 Kr) * NHCOCFg metyleenikloridiin liuotettuna ja vedettömän pyridiinin läsnäollessa käsitellään 0°C:ssa trif1uorimetyy1isuifonihappo-anhydridillä ja näin saatu 4'-epi-4'-trif1uorimetyy1isu1fo- 8 65997 nyylioksi-N-trifluoriasetyyli(jaunorubisiini ( III )
3. 0 OH 1 coch3 ^ uin N. \ H _ CO ^ 0 cf3s°2°n/^T) NHCOCF3 muunnetaan tetrabutyyliammoniumjodidin avulla 4 *-deoksi-4'-jodi-N-trifluoriasetyylidaunorubisiiniksi (IV)
4. 0 OH ^^C0CH3 " -v ί J V ) V OH A A T i t H3C0 6 OH : ο a; \ NHCOCF joka sitten vedettömässä toiueenissa p a 1 au t u s j äähdy t.y s 1 ä mp ο -tilassa tr i bu tyy 1 i t inahydr i d i n avulla X, X '-atsobis-isobuty-ronitriilin läsnäollessa dehalogenoidaan pelkistävasti halutuksi 4'-deoksidaunorubisiiniksi . 6 5 9 9 7 Ett nytt förfarande för framställning av som läkemedel använd- bar 4'-deoxidaunorubicin (I) O OH I s ! I 'oh a) h _c o 0 oH :
5. 3 O <p nh2 känr. etecknat därav, att 4 ' - ep i-N-1 r i f 1 uoroace ty 1 - daunorubicin (II)
6. 0 OH coch3 ylyyV1 0H HqC0 0 OH ! HO O NHCOCF O behandlas med trifluorometylsulfonsyraanhydrid i 0°C upplöst i metylenkiorid och den vattenlösa pyridinen närvarande och den pä detta sätt erhä.llna 4 '-epi-4'-tri f luorometylsylf onyl-oxi-N-trifluoroacetyldaunorubicinen (III ) .