HU188143B - Process for producing 4-comma above-deoxy-daunorubicin - Google Patents
Process for producing 4-comma above-deoxy-daunorubicin Download PDFInfo
- Publication number
- HU188143B HU188143B HU812789A HU278981A HU188143B HU 188143 B HU188143 B HU 188143B HU 812789 A HU812789 A HU 812789A HU 278981 A HU278981 A HU 278981A HU 188143 B HU188143 B HU 188143B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- daunorubicin
- deoxy
- formula
- compound
- methylene chloride
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 8
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 title claims description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KXCAEQNNTZANTK-UHFFFAOYSA-N stannane Chemical compound [SnH4] KXCAEQNNTZANTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910000083 tin tetrahydride Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 13
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- -1 trifluoromethylsulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 4
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 238000005695 dehalogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 3
- BTLXPCBPYBNQNR-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxyanthraquinone Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=C1C=CC=C2O BTLXPCBPYBNQNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ITSGNOIFAJAQHJ-UHFFFAOYSA-N 7-(4-amino-6-methyloxan-2-yl)oxy-6,9,11-trihydroxy-9-(2-hydroxyacetyl)-4-methoxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione Chemical compound C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(=O)CO)CC1OC1CC(N)CC(C)O1 ITSGNOIFAJAQHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- ITSGNOIFAJAQHJ-BMFNZSJVSA-N esorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)C[C@H](C)O1 ITSGNOIFAJAQHJ-BMFNZSJVSA-N 0.000 description 2
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M tetrabutylazanium;iodide Chemical compound [I-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWCMVXMQHSVIOJ-UHFFFAOYSA-N Aglycone of yadanzioside D Natural products COC(=O)C12OCC34C(CC5C(=CC(O)C(O)C5(C)C3C(O)C1O)C)OC(=O)C(OC(=O)C)C24 TWCMVXMQHSVIOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLMKQQMDOMTZGG-UHFFFAOYSA-N Astrantiagenin E-methylester Natural products CC12CCC(O)C(C)(CO)C1CCC1(C)C2CC=C2C3CC(C)(C)CCC3(C(=O)OC)CCC21C PLMKQQMDOMTZGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- PYKYMHQGRFAEBM-UHFFFAOYSA-N anthraquinone Natural products CCC(=O)c1c(O)c2C(=O)C3C(C=CC=C3O)C(=O)c2cc1CC(=O)OC PYKYMHQGRFAEBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004056 anthraquinones Chemical class 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000000434 field desorption mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- PFOARMALXZGCHY-UHFFFAOYSA-N homoegonol Natural products C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1=CC2=CC(CCCO)=CC(OC)=C2O1 PFOARMALXZGCHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002496 iodine Chemical class 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- VOASREXNXKOKBP-HWJSKKJZSA-N n-[(2s,3s,4s,6r)-6-[[(1s,3s)-3-acetyl-3,5,12-trihydroxy-10-methoxy-6,11-dioxo-2,4-dihydro-1h-tetracen-1-yl]oxy]-3-hydroxy-2-methyloxan-4-yl]-2,2,2-trifluoroacetamide Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](NC(=O)C(F)(F)F)[C@H](O)[C@H](C)O1 VOASREXNXKOKBP-HWJSKKJZSA-N 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000006894 reductive elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N tributylstannane Chemical compound CCCC[SnH](CCCC)CCCC DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001889 triflyl group Chemical group FC(F)(F)S(*)(=O)=O 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/20—Carbocyclic rings
- C07H15/24—Condensed ring systems having three or more rings
- C07H15/252—Naphthacene radicals, e.g. daunomycins, adriamycins
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Food Preservation Except Freezing, Refrigeration, And Drying (AREA)
- Endoscopes (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Packages (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás 4'-daunorubicin előállítására.
Ez a vegyület állatok bizonyos fajta daganatos betegségeinek kezelésére használható, és a 4 067 969 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalomban van leírva. Az itt ismertetett eljárás szerint a vegyületet hidroxi-antrakinon és L-treohexopiranozil-klorid kondenzációjával állítják elő. Kémiai szerkezetét az (I) általános képlettel szemléltetjük, ahol R jelentése 4'-dezoxi-daunorubicin esetén hidrogénatom.
A találmány szerinti eljárás értelmében a (III) képletű 4'-opi-N-trifluor-acetil-daunombicin 4'helyzetben levő hidroxilcsoportját jódatommal helyettesítjük, majd a kapott (V) képletű 4'-dezoxi-4'-jód-N-trifluor-acetil-daunorubicint reduktív dehalogénezésnek vetjük alá, és végül a kapott (VI) képletű 4'-dezoxi-N-trifiuor-acetil-daunorubicin nitrogénatomján levő trifluor-acetil-csoportot eltávolítjuk, és így nyerjük a 4'-dezoxi-daunorubicint, majd azt adott esetben brómozzuk és hidrolizáljuk és így 4'-dezoxi-doxorubicint állítunk elő.
A találmány szerinti eljárást az Á reakcióvázlaton mutatjuk be.
A (III) képletű vegyület 4'-helyzetébe egy halogénatomnak SN2-típusú szubsztitúciós reakcióval történő beviteléhez először egy trifluor-metil-szulfonil-oxi-csoportot viszünk be a vegyületbe. A (IV) képletű trifluor-metil-szulfonil-származék, mely eddig még nem volt leírva, lehetővé teszi, hogy a szubsztitúciós reakciót enyhe körülmények között hajtsuk végre, amelyek a glikozid-vegyületeket nem károsítják.
A reduktív dehalogénezést előnyösen tributil-ónhidriddel végezzük α,α'-azo-bisz-izobutironitril jelenlétében. Ez a reakció oiyan gyökösen iniciált redukció, amelyet az antrakinon-kémiában még eddig nem alkalmaztak. Az ezzel az eljárással végzett redukció előnye, hogy a cukorrész reduktív lehasadását megakadályozzuk, amely más ismert redukálószerek alkalmazása esetén gyakran végbemegy.
A kiindulási anyagként használt (III) képletű 4'-epi-N-trifluor-acetil-daunorubicint a 7 940 457. számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban ismertetett módon lehet előállítani. Meg kell jegyezni, hogy csak a 4'-epi-származékokból - mint a (III) képletű vegyület -, amelyek ekvatoriális hidroxilcsoportot tartalmaznak, lehet trifluor-metil-szulfonát-származékot előállítani. Az N-trifluor-acetil-daunorubicinből, amely axiális hidroxilcsoportot tartalmaz, azonos körülmények között csak bomlástermékek képződnek. A (III) képletű vegyület 4'-helyzetében levő hidroxilcsoport trifluor-metilszulfonil-csoporttal való helyettesítését trifluormetil-szulfonsav-anhidriddel piridin jelenlétében, 0 ’C-on végezhetjük. Az észter képződését vékonyréteg-kromatográfiával követhetjük nyomon, ahol a kiindulási anyag mintegy 20 perc alatt teljesen eltűnik.
A (IV) képletű vegyület kezelésével, amelyet szerves oldószerben, mint pl. metilén-dikloridban fölöslegben vett tetrabutil-ammónium-jodiddal 30 ’C-on hajtunk végre, az (V) képletű jód-származék nagy kitermeléssel (75%) a (IV) képletű vegyület glikozidkötésének csaknem teljes megtartásával állítható elő, ami a technika állása alapján nem volt előre látható.
Az (V) képletű vegyület reduktív dehaíogénezését toluolban mint oldószerben, 2 mól tributilónhidrid segítségével α,α'-azo-bisz-izobutironitril jelenlétében hajthatjuk végre. A reakciót előnyösen az oldószer forráspontján hajtjuk végre és a hidridet 4 részletben adjuk a reakcióelegyhez. A 4'-dezoxi-N-trifluor-acetil-daunorubicin képződést itt is vékonyréteg-kromatográfiásan ellenőrizhetjük: a kiindulási vegyület eltűnése körülbelül 60 perc alatt következik be.
Végül a nitrogénatomon levő védőcsoportot, a trifluor-acetil-csoportot, gyengén alkálikus közegben távolíthatjuk el. Az így előállított 4'-dezoxidaunorubicin további kezelésével, ahogy az a 4 067 969. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalomban le van írva, 4'-dezoxi-doxorubícint lehet előállítani.
A találmány szerinti eljárást a következő példákkal szemléltetjük.
1. példa
4'-Epi-4'-trifluor-metil-szulfonil-oxi-N-trifluoracetil-daunorubicin (VI) g (III) képletű 4'-epi-N-trifluor-acetil-daunorubicin 650 ml vízmentes metilén-dikloriddal és 32 ml vízmentes piridinnel készült oldatát keverés közben lehűtjük 0 ’C-ra és 20 perc alatt hozzáadjuk 11 ml trifluormetil-szulfonsav-anhidrid és 140 ml vízmentes metilén-diklorid elegyét. A szerves fázist sorban mossuk a következő anyagokkal: lehűtött 5%-os vizes nátrium-bikarbonát oldat, víz, 0,1 n vizes sósavoldat és újra víz. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, és a következő lépésben tisztítás nélkül felhasználjuk.
A vékonyréteg-kromatográfiás ellenőrzést F 254 jelű Kieselgel lapon (Merck) kloroform és aceton 9:1 térfogatarányú elegye mint eluálószer alkalmazásával végezzük. A végtermék Rf-értéke 0,54.
2. példa
4'-Dezoxi-4'-jód-N-trifluor-acetil-daunorubicin (V)
Az 1. példa szerinti eljárással előállított 4'-epi-4'trifluor-metil-szulfonil-oxi-N-trifluor-acetil-daunorubicin 1200 ról metilén-dikloriddal készült oldatához hozzáadunk 23 g tetrabutil-ammónium-jodidot. 30 ’C-on 30 perc alatt végbemegy a reakció, és a reakcióelegyet 5%-os vizes nátrium-bikarbonátoldattal, vízzel, 0,1 n vizes sósavoldattal és újra vízzel a felsorolás szerinti sorrendben mossuk. Az oldószert bepárlással távolítjuk el, és így az (V) képletű vegyületet nyers formában kapjuk. Ezt kromatográfiásan Kieselgej-oszlopon metilén-dikloriddal eluálva tisztítjuk. így 23 g cím szerinti vegyületet kapunk 75%-os kitermeléssel, FDMS [M+]:733.
A vékonyréteg-kromatográfiás ellenőrzést F 254
188 143 jelű Kiese Igei-lapon (Merck) kloroform és aceton 9: l térfogatarányú keverékével mint oldószerrel végezzük. A termék Rf-értéke 0,54.
3. példa
4'-Dezoxi-daunorubicin ((I) általános képlet, ahol R=H)
7,33 g (V) képletű 4'-dezoxi-4'-jód-N-trifluoracetil-daunorubicin 200 ml vízmentes toluollal készült oldatához keverés közben visszafolyató hűtő alatt végzett forralás közben nitrogénatmoszférában hozzáadunk 7 ml tributil-ón-hidridet kis részletekben 45 perc alatt és 1 g α,α'-azo-bisz-izobutironitrillel kezeljük. Egy óra alatt a redukció végbemegy, a reakcióelegyet szobahőmérsékletre lehűtjük, és fölöslegben vett petroléterrel (40-60 °C) összerázzuk, A csapadékot leszűrjük, petroléterrel mossuk és vákuumban megszárítjuk. így 4,55 g 4'-dezoxi-N-trifluor-acetil-daunorubicint kapunk 75%-os kitermeléssel. A vegyületet 300 ml acetonban feloldjuk és 300 ml 0,1 n vizes nátrium-hidroxid-oldattal kezeljük 10 ’C-on 3 óra hosszat» Ezután az oldathoz 0,1 n vizes sósavoldatot adunk, és így a pH-értéket 4,5-re állítjuk be, végül az aglikont kloroformmal végzett extrakcióval eltávolítjuk. Ezután a vizes oldat pH-ját 8,6-ra állítjuk be és újra extraháljuk kloroformmal. Az egyesített extraktumokat vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, kis térfogatra bepároljuk és 0,1 n me.anolos sósavval 4,5 pH-ra savanyítjuk, így a cím szerinti vegyület hidrokloridját állítjuk elő kristályos formában. Olvadáspont: 160-164 ’C. [a]// + 296° (c = 0,05, metanol).
4. példa
4'-Dezoxi-adriamicin ((I) általános képlet, ahol R-OH)
A 3. példa szerint előállított 4'-dezoxi-daunotniein metanol.és dioxán elegyével készüli oldatát brómnial kezeljük és igy a 14-bróm-szárniazékol kapjuk. A 14-bróm-származék vizes nátriumformiál-oldattal szobahőmérsékleten 100 óra hosz10 szál végzett kezelésével 4'-de/oxi-adriamicint kapunk, amelyet hidrokloridja tonnájában izolálunk. Olvadáspont: 136’C, bomlás közben. |u|jj' t 320° (c = 0,05. metanol).
A vékonyréteg-kromatográfiás ellenőrzést Ifi· 15 jelű Kieselgel-lapon (Merck) 8-as pll-ra pull'erolva M/I5 foszlalpulferral. metilén-klorid, metanol és víz 10:2:0,2 lérlbgalarányú elegyével eluálva végezzük. A termék Rf-értéke 0,13.
Claims (1)
- Eljárás 4'-dezoxi-daunoriibicin előállítására, a:25 zal jellemezve, hogy metilén-dikloridban oldott 4'epi-N-trifluor-acelil-daunorubicint vízmentes pitidül jelenlétében 0 ’C körüli hőmérsékleten trilluor-metil-szulfonsavanhidriddel reagáltatunk, az igy kapott 4’-cpi-4'-trilluor-melil-szullbnil-o.\i-N-tri30 lluor-acetil-daunorubicint metilén-kloridban letrabutil-ammónium-jodiddal 4'-dezoxi-4'-jód-N-lrilluor-aeelil-daunorubieinné alakítjuk, amelyet vízmentes toluolban, az oldószer forráspontján, trihntil-ón-hidriddcl u,u'-azo-bisz-izobulironiiril jelen35 léiében reduktív módon dehalogénezünk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8031382 | 1980-09-29 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU188143B true HU188143B (en) | 1986-03-28 |
Family
ID=10516357
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU812789A HU188143B (en) | 1980-09-29 | 1981-09-28 | Process for producing 4-comma above-deoxy-daunorubicin |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4345070A (hu) |
| EP (1) | EP0048967B1 (hu) |
| JP (1) | JPS5788175A (hu) |
| AT (2) | AT375378B (hu) |
| CA (1) | CA1166634A (hu) |
| CZ (1) | CZ279676B6 (hu) |
| DE (1) | DE3161652D1 (hu) |
| DK (1) | DK160274C (hu) |
| ES (1) | ES505827A0 (hu) |
| FI (1) | FI65997C (hu) |
| GR (1) | GR75802B (hu) |
| HK (1) | HK79887A (hu) |
| HU (1) | HU188143B (hu) |
| IE (1) | IE51600B1 (hu) |
| IL (1) | IL63924A0 (hu) |
| IT (1) | IT1211116B (hu) |
| YU (1) | YU42427B (hu) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3200809C2 (de) * | 1981-01-21 | 1986-08-28 | Farmitalia Carlo Erba S.p.A., Mailand/Milano | 4'-Desoxy-3'-epi-daunorubicin und -doxorubicin, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| US4438105A (en) | 1982-04-19 | 1984-03-20 | Farmaitalia Carlo Erba S.P.A | 4'-Iododerivatives of anthracycline glycosides |
| GB8321676D0 (en) * | 1983-08-11 | 1983-09-14 | Erba Farmitalia | 4'-haloanthrocycline glycosides |
| US4562177A (en) * | 1982-08-17 | 1985-12-31 | The Ohio State University Research Foundation | 3'-Amino-2' halo-anthracycline antibiotics |
| US4537882A (en) * | 1984-05-10 | 1985-08-27 | Ohio State University | 4-Demethoxy-3'-desamino-2'-halo-anthracycline and pharmaceutical composition containing same |
| FR2565982B1 (fr) * | 1984-06-15 | 1988-01-15 | Hoechst Lab | Nouveaux amino-3-tridesoxy-3,4,6-glycals, leurs procedes de preparation et anthracyclines obtenues a l'aide de ces glycals |
| JPS62247936A (ja) * | 1986-04-18 | 1987-10-29 | Stanley Electric Co Ltd | 補助ストツプランプの減光方法 |
| GB2238540B (en) * | 1989-11-29 | 1993-09-29 | Erba Carlo Spa | 13-deoxy-4'-deoxy-4'-iodoanthracyclines |
| JPH0722666B2 (ja) * | 1990-03-02 | 1995-03-15 | 日本碍子株式会社 | アルミニウム溶湯用濾材 |
| JPH03128539U (hu) * | 1990-04-06 | 1991-12-25 | ||
| JPH0459007U (hu) * | 1990-09-28 | 1992-05-20 | ||
| GB9216962D0 (en) * | 1992-08-11 | 1992-09-23 | Erba Carlo Spa | Therapeutically active naphthalenesulfonic-pyrrolecarboxamido derivatives |
| GB9613433D0 (en) * | 1996-06-26 | 1996-08-28 | Pharmacia Spa | Fluoro labelled anthracyclinone and anthracycline derivatives |
| US5948896A (en) * | 1997-08-13 | 1999-09-07 | Gem Pharmaceuticals | Processes for preparing 13-deoxy anthracycline derivatives |
| US5942605A (en) * | 1998-03-03 | 1999-08-24 | Gem Pharmaceuticals, Inc. | 5-imino-13-deoxy anthracycline derivatives, their uses, and processes for preparing them |
| US6355784B1 (en) | 1998-06-12 | 2002-03-12 | Waldemar Priebe | Methods and compositions for the manufacture of halogenated anthracyclines with increased antitumor activity, other anthracyclines, halogenated sugars, and glycosyl donors |
| US6437105B1 (en) * | 1998-11-02 | 2002-08-20 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Methods and compositions for the manufacture of highly potent anthracycline-based antitumor agents |
| DE102005038542A1 (de) * | 2005-08-16 | 2007-02-22 | Forschungszentrum Karlsruhe Gmbh | Künstliches Akkommodationssystem |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3886138A (en) * | 1973-12-21 | 1975-05-27 | Bristol Myers Co | 4{40 -Deoxykanamycin A |
| US4039663A (en) * | 1975-03-19 | 1977-08-02 | Societa' Farmaceutici Italia S.P.A. | Daunomycins, process for their uses and intermediates |
| GB1506200A (en) * | 1975-04-30 | 1978-04-05 | Farmaceutici Italia | Glycosides |
| GB1511559A (en) * | 1975-09-26 | 1978-05-24 | Farmaceutici Italia | Anthracycline glycosides |
| JPS6029720B2 (ja) * | 1975-12-11 | 1985-07-12 | 財団法人微生物化学研究会 | ３′，４′‐ジデオキシカナマイシンｂの新規な製造法 |
-
1981
- 1981-06-05 US US06/270,877 patent/US4345070A/en not_active Expired - Lifetime
- 1981-09-24 EP EP81107618A patent/EP0048967B1/de not_active Expired
- 1981-09-24 DE DE8181107618T patent/DE3161652D1/de not_active Expired
- 1981-09-24 AT AT0410281A patent/AT375378B/de not_active IP Right Cessation
- 1981-09-24 CA CA000386555A patent/CA1166634A/en not_active Expired
- 1981-09-24 IL IL63924A patent/IL63924A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1981-09-24 YU YU2300/81A patent/YU42427B/xx unknown
- 1981-09-24 AT AT81107618T patent/ATE5592T1/de active
- 1981-09-25 IT IT8124141A patent/IT1211116B/it active
- 1981-09-25 DK DK426881A patent/DK160274C/da not_active IP Right Cessation
- 1981-09-25 JP JP56150861A patent/JPS5788175A/ja active Granted
- 1981-09-25 FI FI812985A patent/FI65997C/fi not_active IP Right Cessation
- 1981-09-28 CZ CS817106A patent/CZ279676B6/cs unknown
- 1981-09-28 HU HU812789A patent/HU188143B/hu not_active IP Right Cessation
- 1981-09-28 GR GR66135A patent/GR75802B/el unknown
- 1981-09-28 IE IE2242/81A patent/IE51600B1/en not_active IP Right Cessation
- 1981-09-28 ES ES505827A patent/ES505827A0/es active Granted
-
1987
- 1987-10-29 HK HK798/87A patent/HK79887A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI65997B (fi) | 1984-04-30 |
| IE812242L (en) | 1982-03-29 |
| JPS6148836B2 (hu) | 1986-10-25 |
| ES8302022A1 (es) | 1982-12-16 |
| EP0048967A1 (de) | 1982-04-07 |
| CZ279676B6 (cs) | 1995-06-14 |
| CA1166634A (en) | 1984-05-01 |
| DK426881A (da) | 1982-03-30 |
| IT1211116B (it) | 1989-09-29 |
| ATA410281A (de) | 1983-12-15 |
| IL63924A0 (en) | 1981-12-31 |
| GR75802B (hu) | 1984-08-02 |
| IE51600B1 (en) | 1987-01-21 |
| YU230081A (en) | 1983-04-30 |
| ATE5592T1 (de) | 1983-12-15 |
| FI812985L (fi) | 1982-03-30 |
| IT8124141A0 (it) | 1981-09-25 |
| CS8107106A2 (en) | 1985-08-15 |
| DK160274B (da) | 1991-02-18 |
| AT375378B (de) | 1984-07-25 |
| EP0048967B1 (de) | 1983-12-14 |
| ES505827A0 (es) | 1982-12-16 |
| US4345070A (en) | 1982-08-17 |
| JPS5788175A (en) | 1982-06-01 |
| YU42427B (en) | 1988-08-31 |
| DK160274C (da) | 1991-07-22 |
| HK79887A (en) | 1987-11-06 |
| FI65997C (fi) | 1984-08-10 |
| DE3161652D1 (en) | 1984-01-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU188143B (en) | Process for producing 4-comma above-deoxy-daunorubicin | |
| DE3876482T2 (de) | 4-demethoxy-4-aminoanthracycline. | |
| EP1963348B1 (en) | Synthesis of epirubicin from 13-dihydrodaunorubicine | |
| IE53120B1 (en) | Anthracyclines | |
| HU225413B1 (en) | A process for the preparation of anthracycline antibiotics | |
| EP0024727B1 (en) | Anthracycline glycosides, processes for their preparation and pharmaceutical composition containing them | |
| EP1809644B1 (en) | Compositions and processes for preparing 13-deoxy-anthracyclines | |
| EP0022515A1 (en) | Anthracycline glycosides, process for their preparation and therapeutical composition containing them | |
| US4496485A (en) | Asymmetric 7-O-(substituted acetyl)-4-demethoxydaunomycinones | |
| US4276289A (en) | Antitumor glycosides, their preparation and use | |
| JPS5840556B2 (ja) | コウシユヨウセイカゴウブツノゴウセイホウ | |
| JP4267448B2 (ja) | ソラナムグリコシドの合成方法 | |
| CS196212B2 (en) | Process for preparing anthracyclines | |
| EP0365973B1 (de) | Verfahren zur Herstellung von 4-0-Alkyl-Rhodomycinen | |
| KR930001165B1 (ko) | 4'-데옥시독소루비신의 제조방법 | |
| KR100274787B1 (ko) | 독소루비신및이의염산염의제조정제방법 | |
| Rosenthal et al. | 9-[3-acetamido-3-C-(carboxymethyl)-3-deoxy-32, 2-lactone-α (andβ)-D-xylofuranosyl] adenine-analogs of the nucleoside moiety of the polyoxins | |
| JP2005502671A5 (hu) | ||
| EP0490311B1 (en) | Derivatives of 10,11,12,13-tetra-hydrodesmycosin, processes for preparation, and use thereof in obtaining pharmaceuticals | |
| GB2034707A (en) | Anthracycline glycosides | |
| DE3913327A1 (de) | Verfahren zur herstellung von glucosaminyl-epi-podo-phyllotoxin-derivaten | |
| DE3520469A1 (de) | Neue anthracycline, verfahren zu deren herstellung, zwischenverbindungen und pharmazeutische zubereitung | |
| JPS6327358B2 (hu) | ||
| Brink, Abraham J.*, Hall, Richard H.** & Jordaan | Some reactions of 4, 6-di-O-acetyl-l, 5-anhydro-2, 3-dideoxy-3-ethoxycarbonylamino-D-arabino-hex-1-enitol | |
| AU2015201950A1 (en) | Compositions and Processes for Preparing 13-Deoxy-Anthracyclines |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |