RU2134271C1 - Способ получения дигидрохлорида азитромицина - Google Patents
Способ получения дигидрохлорида азитромицина Download PDFInfo
- Publication number
- RU2134271C1 RU2134271C1 RU95105596A RU95105596A RU2134271C1 RU 2134271 C1 RU2134271 C1 RU 2134271C1 RU 95105596 A RU95105596 A RU 95105596A RU 95105596 A RU95105596 A RU 95105596A RU 2134271 C1 RU2134271 C1 RU 2134271C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- azithromycin
- preparing
- dihydrochloride
- temperature
- alcohol
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Изобретение относится к новому способу получения дигидрохлорида азитромицина, который является фармацевтически приемлемой солью антибиотика азитромицина, пригодного в качестве антибактериального средства с широким спектром действия. Описывается способ получения дигидрохлорида азитромицина, отличающийся тем, что осуществляют взаимодействие моногидрата азитромицина или дигидрата азитромицина, растворенного в низшем (C1 - C4) спирте или низшем (C3 - C6) кетоне, с 1,6 - 2 эквивалентами хлористоводородного газа, растворенного в сухом низшем (C1 - C4) спирте при концентрации 12 - 20% (мас/об) и при температуре от 10 до 15oC, полученный продукт осаждают осадителем при температуре от 10 до 25oC, при соотношении растворителя к осадителю от 1 : 1,8 до 1 : 8 (об/об) и затем выделяют фильтрацией. Технический результат - создание более приемлемого с экономической и технической точки зрения нового способа. 1 з.п.ф-лы.
Description
Изобретение относится к новому способу получения дигидрохлорида азитромицина, который является фармацевтически приемлемой солью антибиотика азитромицина, пригодного в качестве антимикробного средства с широким спектром действия.
Предшествующий уровень техники
Азитромицин, полусинтетический антибиотик, представитель класса азалидов /Kobrehel G. et al, BE 892357, 7/1982; Bright G.M., US 4474768, 10/1984 /обладает широким спектром действия против микробов, включая грамотрицательные бактерии и внутриклеточные микроорганизмы. Его гидратную форму /Sumamed R/ используют в лекарственных препаратах, подходящих для перорального введения, для лечения инфекционных бактериальных болезней.
Азитромицин, полусинтетический антибиотик, представитель класса азалидов /Kobrehel G. et al, BE 892357, 7/1982; Bright G.M., US 4474768, 10/1984 /обладает широким спектром действия против микробов, включая грамотрицательные бактерии и внутриклеточные микроорганизмы. Его гидратную форму /Sumamed R/ используют в лекарственных препаратах, подходящих для перорального введения, для лечения инфекционных бактериальных болезней.
Те же самые биологические свойства известны для его соли присоединения, дихлорохлорида азитромицина, который, благодаря его хорошей растворимости в водной среде, может быть использован для перорального введения в фармацевтически приемлемых формах /инъекции, вливания/.
До сих пор в литературе были описаны два способа получения дигидрохлорида азитромицина. Согласно Bright /вышеупомянутый патент /США/, реакцию взаимодействия азитромицина и пиридингидрохлорида осуществляют в метиленхлориде и после выпаривания растворителя из водного раствора лиофилизацией выделяют дигидрохлорид азитромицина, при этом его выход составляет 54%.
Согласно Djokic et al., J: chem. Resarch (M), (M), 1988, 1239 - 1261 дигидрохлорид азитромицина получают лиофилизацией гидрохлоридного водного раствора азитромицина /PH 6,4 - 6,5 /, при этом его выход составляет 91,6%.
Мы обнаружили, и это представляет объект изобретения, что дигидрохлорид азитромицина может быть получен новым способом осаждения, который является более приемлемым с экономической и технической точек зрения, чем способы, списанные в литературе до сих пор.
Было обнаружено, что дигидрохлорид азитромицина может быть получен путем реакции взаимодействия моно- или дигидрата азитромицина, растворенного в низших /C1-C4/ спиртах или низших /C3-C6/ кетонах, с 2 эквивалентами хлористоводородного газа, растворенного в сухом низшем /C1-C4/ спирте при концентрации 12 - 20% /мас/об/ и температуре 10-15oC, после чего продукт осаждают путем добавления к реакционной смеси осадителя или путем выливания реакционной смеси в осадитель при температуре 10 - 25oC.
Термином "низшие спирты" здесь обозначены такие спирты, как метанол, этанол, н-пропанол, i-пропанол, н-бутанол и их изомерные формы.
Термином "низшие кетоны" обозначены такие кетоны, как диметилкетон, метилэтилкетон, изобутилметилкетон или подобные соединения, в которых хорошо растворимы моно- и дигидрат азитромицина, и которые также смешиваются с осадителями для продукта, например с простыми эфирами, предпочтительно с диизопропиловым эфиром.
Соотношение растворителя к осадителю может изменяться от 1:1,8 до 1:8, при этом наиболее подходящим соотношением является 1:5,8 /об/об/.
После окончания добавления по каплям реагирующих веществ реакционную суспензию перемешивают в течение часа в том же самом температурном интервале, после чего полученный дигидрохлорид азитромицина фильтруют, промывают осадителем и сушат в вакууме.
Способ получения дигидрохлорида азитромицина настоящего изобретения иллюстрируется, но никоим образом не ограничивается следующими примерами.
Пример 1
К раствору дигидрата азитромицина /5 г, 0,0064 моля/ в изопропаноле /20 мл/ добавили по каплям при перемешивании в течение 5 минут при температуре 10 - 15oC 2,5 мл 18% раствора хлористоводородного газа в сухом изопропаноле /0,0124 моля хлористоводородного газа/. Полученную реакционную смесь добавили по каплям при перемешивании в течение 30 минут к диизопропиловому эфиру /130 мл/. Перемешивание реакционной смеси продолжали в течение еще одного часа при комнатной температуре, затем осадок отфильтровали, промыли холодным изопропанолом /5 мл/ и сушили в течение 5-ти часов в вакуумной сушилке при 40oC. Получили 5,15 г /98,4%/ дигидрохлорида азитромицина, точка плавления : 186 - 192oC.
К раствору дигидрата азитромицина /5 г, 0,0064 моля/ в изопропаноле /20 мл/ добавили по каплям при перемешивании в течение 5 минут при температуре 10 - 15oC 2,5 мл 18% раствора хлористоводородного газа в сухом изопропаноле /0,0124 моля хлористоводородного газа/. Полученную реакционную смесь добавили по каплям при перемешивании в течение 30 минут к диизопропиловому эфиру /130 мл/. Перемешивание реакционной смеси продолжали в течение еще одного часа при комнатной температуре, затем осадок отфильтровали, промыли холодным изопропанолом /5 мл/ и сушили в течение 5-ти часов в вакуумной сушилке при 40oC. Получили 5,15 г /98,4%/ дигидрохлорида азитромицина, точка плавления : 186 - 192oC.
1H ЯМР /CD3OD/ δ ppm /частей на миллион/
2,84 /S, 9H N/ CH3/2 и NCH3/
3,36 /S3H, OCH3 /.
2,84 /S, 9H N/ CH3/2 и NCH3/
3,36 /S3H, OCH3 /.
Анализ C38 H72 O12 N2 • 2HCl
Вычислено: 8,63 Cl
Найдено: 8,40% Cl
Пример 2
К раствору дигидрата азитромицина /5 г, 0,0064 моля/ в ацетоне /10 мл/ добавили по каплям при перемешивании в течение 5 минут при температуре 10-15oC 2,5 мл 18% раствора хлористоводородного газа в сухом изопропаноле /0,0124 моля хлористоводородного газа/. Затем при поддержании той же температуры в реакционную смесь в течение 1 часа добавили по каплям диизопропиловый эфир /60 мл/. После перемешивания в течение 1 часа при той же температуре осажденную соль отфильтровали. Получили 5,2 г /98,9%/ дигидрохлорида азитромицина.
Вычислено: 8,63 Cl
Найдено: 8,40% Cl
Пример 2
К раствору дигидрата азитромицина /5 г, 0,0064 моля/ в ацетоне /10 мл/ добавили по каплям при перемешивании в течение 5 минут при температуре 10-15oC 2,5 мл 18% раствора хлористоводородного газа в сухом изопропаноле /0,0124 моля хлористоводородного газа/. Затем при поддержании той же температуры в реакционную смесь в течение 1 часа добавили по каплям диизопропиловый эфир /60 мл/. После перемешивания в течение 1 часа при той же температуре осажденную соль отфильтровали. Получили 5,2 г /98,9%/ дигидрохлорида азитромицина.
Пример 3
В соответствии со способом, описанным в примере 2, из дигидрата азитромицина /2 г, 0,0025 молей/, растворенного в ацетоне /4 мл/, путем реакции взаимодействия с 1,15 мл 12,9% раствора хлористоводородного газа в сухом метаноле /0,0041 моля хлористоводородного газа/ получили 2,06 г /98,5%/ дигидрохлорида азитромицина.
В соответствии со способом, описанным в примере 2, из дигидрата азитромицина /2 г, 0,0025 молей/, растворенного в ацетоне /4 мл/, путем реакции взаимодействия с 1,15 мл 12,9% раствора хлористоводородного газа в сухом метаноле /0,0041 моля хлористоводородного газа/ получили 2,06 г /98,5%/ дигидрохлорида азитромицина.
Пример 4
В соответствии со способом, описанным в примере 1, из моногидрата азитромицина /2г, 0,0026 молей/, растворенного в метаноле /8 мл/, 1,16 мл 12,9% раствора хлористоводородного газа в сухом метаноле /0,0041 моля хлористоводородного газа/ и диизопропилового эфира /16 мл/ получили 2,10 г /98,5%/ дигидрохлорида азитромицина.
В соответствии со способом, описанным в примере 1, из моногидрата азитромицина /2г, 0,0026 молей/, растворенного в метаноле /8 мл/, 1,16 мл 12,9% раствора хлористоводородного газа в сухом метаноле /0,0041 моля хлористоводородного газа/ и диизопропилового эфира /16 мл/ получили 2,10 г /98,5%/ дигидрохлорида азитромицина.
Claims (2)
1. Способ получения дигидрохлорида азитромицина, отличающийся тем, что осуществляют взаимодействие моногидрата азитромицина или дигидрата азитромицина, растворенного в низшем (C1-C4) спирте или низшем (C3-C6) кетоне, с 1,6 - 2 эквивалентами хлористоводородного газа, растворенного в сухом низшем (C1-C4) спирте при концентрации 12 - 20% (мас./об.) и при температуре от 10 до 15oC, полученный продукт осаждают осадителем при температуре от 10 до 25oC, при соотношении растворителя к осадителю от 1 : 1,8 до 1 : 8 (об./об.) и затем выделяют фильтрацией.
2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что осадителем является простой эфир, в частности диэтиловый эфир или диизопропиловый эфир.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HRP940251A | 1994-04-15 | ||
| HR940251A HRP940251B1 (en) | 1994-04-15 | 1994-04-15 | Process for the preparation of azithromycin dihydrochloride |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU95105596A RU95105596A (ru) | 1997-01-10 |
| RU2134271C1 true RU2134271C1 (ru) | 1999-08-10 |
Family
ID=10946105
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU95105596A RU2134271C1 (ru) | 1994-04-15 | 1995-04-14 | Способ получения дигидрохлорида азитромицина |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0677530B1 (ru) |
| JP (1) | JP3075681B2 (ru) |
| CN (1) | CN1042033C (ru) |
| AT (1) | ATE154028T1 (ru) |
| BG (1) | BG61769B1 (ru) |
| CA (1) | CA2146475C (ru) |
| DE (1) | DE69500327T2 (ru) |
| ES (1) | ES2104441T3 (ru) |
| HR (1) | HRP940251B1 (ru) |
| HU (1) | HU217553B (ru) |
| PL (1) | PL177292B1 (ru) |
| RO (1) | RO113737B1 (ru) |
| RU (1) | RU2134271C1 (ru) |
| SI (1) | SI9500124A (ru) |
| SK (1) | SK281178B6 (ru) |
| UA (1) | UA41902C2 (ru) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HRP20020231A2 (en) | 2002-03-18 | 2003-12-31 | Pliva D D | ISOSTRUCTURAL PSEUDOPOLYMORPHS OF 9-DEOXO-9a-AZA-9a-METHYL-9a-HOMOERYTHROMYCIN A |
| US6861411B1 (en) | 1997-12-02 | 2005-03-01 | Pfizer, Inc. | Method of treating eye infections with azithromycin |
| US6239113B1 (en) | 1999-03-31 | 2001-05-29 | Insite Vision, Incorporated | Topical treatment or prevention of ocular infections |
| US7056893B2 (en) | 1999-03-31 | 2006-06-06 | Insite Vision, Inc. | Topical treatment for prevention of ocular infections |
| ATE421882T1 (de) | 2003-07-24 | 2009-02-15 | Pliva Hrvatska D O O | Schnellösliches azithromycin in einzeldosisform |
| CN100343267C (zh) * | 2005-08-05 | 2007-10-17 | 新昌国邦化学工业有限公司 | 阿奇霉素酒石酸盐的制备方法 |
| CN100427499C (zh) * | 2005-12-20 | 2008-10-22 | 山东诚创医药技术开发有限公司 | 一种阿奇霉素的可溶性盐及其制备方法 |
| CN101092440B (zh) * | 2007-07-19 | 2010-05-26 | 浙江尖峰药业有限公司 | 硫酸阿奇霉素的制备方法 |
| CN102746350A (zh) * | 2011-04-21 | 2012-10-24 | 常州泰康制药有限公司 | 盐酸阿奇霉素的制备方法 |
| CN104045674B (zh) * | 2014-05-21 | 2017-01-04 | 丽珠医药集团股份有限公司 | 一种阿奇霉素的制备方法 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1100504A (en) * | 1967-08-16 | 1968-01-24 | Pliva Pharm & Chem Works | Erythromycin oxime and 9-amino-3-o-cladinosyl-5-o-desosaminyl-6,11,12-trihydroxy-2,4,6,8,10,12-hexamethylpentadecane-13-olide |
| US4474768A (en) * | 1982-07-19 | 1984-10-02 | Pfizer Inc. | N-Methyl 11-aza-10-deoxo-10-dihydro-erytromycin A, intermediates therefor |
| SI8311553A8 (en) * | 1983-07-18 | 1995-06-30 | Pliva Pharm & Chem Works | Process for preparing 7,16-dioxa-2-aza-10-0-cladynosil-12-0-desosaminyl-4,5-dihydroxy-6- ethyl-3,5,9,11,13,15-hexamethylbicyclo (11.2.1.) hexadeca-1(2)-ene-8-ones |
-
1994
- 1994-04-15 HR HR940251A patent/HRP940251B1/xx not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-04-06 CA CA002146475A patent/CA2146475C/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-04-07 AT AT95105285T patent/ATE154028T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-04-07 ES ES95105285T patent/ES2104441T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-07 DE DE69500327T patent/DE69500327T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1995-04-07 EP EP95105285A patent/EP0677530B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-11 RO RO95-00700A patent/RO113737B1/ro unknown
- 1995-04-11 UA UA95048323A patent/UA41902C2/ru unknown
- 1995-04-12 PL PL95308095A patent/PL177292B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1995-04-13 JP JP07088166A patent/JP3075681B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1995-04-13 CN CN95104228A patent/CN1042033C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-04-13 SI SI9500124A patent/SI9500124A/sl not_active IP Right Cessation
- 1995-04-13 SK SK491-95A patent/SK281178B6/sk unknown
- 1995-04-14 HU HU9501084A patent/HU217553B/hu not_active IP Right Cessation
- 1995-04-14 BG BG99580A patent/BG61769B1/bg unknown
- 1995-04-14 RU RU95105596A patent/RU2134271C1/ru not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2146475A1 (en) | 1995-10-16 |
| SI9500124A (en) | 1995-10-31 |
| BG99580A (bg) | 1995-12-29 |
| ATE154028T1 (de) | 1997-06-15 |
| ES2104441T3 (es) | 1997-10-01 |
| SK49195A3 (en) | 1995-11-08 |
| RU95105596A (ru) | 1997-01-10 |
| BG61769B1 (bg) | 1998-05-29 |
| EP0677530B1 (en) | 1997-06-04 |
| DE69500327T2 (de) | 1998-01-08 |
| PL308095A1 (en) | 1995-10-16 |
| HU9501084D0 (en) | 1995-06-28 |
| HU217553B (hu) | 2000-02-28 |
| DE69500327D1 (de) | 1997-07-10 |
| EP0677530A1 (en) | 1995-10-18 |
| JPH0841058A (ja) | 1996-02-13 |
| CA2146475C (en) | 1999-06-29 |
| JP3075681B2 (ja) | 2000-08-14 |
| UA41902C2 (ru) | 2001-10-15 |
| CN1112566A (zh) | 1995-11-29 |
| CN1042033C (zh) | 1999-02-10 |
| PL177292B1 (pl) | 1999-10-29 |
| RO113737B1 (ro) | 1998-10-30 |
| HRP940251B1 (en) | 1998-12-31 |
| HRP940251A2 (en) | 1997-06-30 |
| HUT71840A (en) | 1996-02-28 |
| SK281178B6 (sk) | 2000-12-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2134271C1 (ru) | Способ получения дигидрохлорида азитромицина | |
| CZ97599A3 (cs) | Cefemový derivát a způsob jeho výroby | |
| EP0649430A1 (en) | Derivatives of 16-membered ring antibiotic macrolides | |
| PT92263B (pt) | Processo para a preparacao de analogos da serina com actividade antibiotica | |
| US5716939A (en) | Amide derivatives of 16-membered ring antibiotic macrolides | |
| CA2092045C (en) | Erythromycin derivatives, preparation and use thereof | |
| RU2026302C1 (ru) | Способ получения n-алкилпроизводных антибиотиков или их фармацевтически приемлемых солей | |
| US4963528A (en) | Metal complexes of N-methyl-11-aza-10-deoxo-10-dihydro-erythromycin A or 11-aza-10-deoxo-10-dihydro-erythromycin A, method for the manufacture thereof and their use in the manufacture of pharmaceuticals | |
| AU2006300882B2 (en) | Crystalline sodium salt of cephalosporin antibiotic | |
| EP0057489B1 (en) | Thiolic derivatives of erythromycin having therapeutic activity, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| KR930008098B1 (ko) | 데-(아세틸글루코사미닐)-디(데히드로)-데옥시테이코플라닌 유도체 | |
| JPS5931796A (ja) | Ｄｍｔのｃ−２３−修飾誘導体 | |
| Bojarska-Dahlig et al. | L-aspartate of erythromycin A cyclic 11, 12-carbonate, a new semisynthetic erythromycin derivative | |
| CZ288601B6 (cs) | Způsob přípravy dihydrochloridu azithromycinu | |
| CN112745336B (zh) | 一种抗感染类头孢药物的制备方法 | |
| EP1575969B1 (en) | SUBSTITUTED 9a-N-(N'- 4-(SULFONYL)PHENYL CARBAMOYL) DERIVATIVES OF 9-DEOXO-9-DIHYDRO-9a-AZA-9a-HOMOERITHROMYCIN A AND 5-0-DESOSAMINYL-9-DEOXO-9-DI-HYDRO-9A-AZA-9A-HOMOERITHRONOLIDE A | |
| US20070270356A1 (en) | Substituted 9A-N-[N'-(Benzenesulfonyl)Carbamoyl-Y-Aminopropyl] and 9A-N-[N'(B-Cyanoethyl)-N'-(Benzenesulfonyl)Carbamoyl-Y-Aminopropyl]Derivatives of 9-Deoxo-9-Dihydro-9A-Aza-9A-Homoerithomycin A | |
| KR20050085555A (ko) | 아잘라이드 계열의 신규한 반합성 마크로라이드 항생제 | |
| CN116947851A (zh) | 一种8-酰亚甲基小檗碱衍生物及其制备方法与应用 | |
| HUT74073A (en) | New compounds of the secomacrolide and secoazalide class and a process for the preparation thereof |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20050415 |