BG61769B1 - Метод за получаване на азитромицин дихидрохлорид - Google Patents
Метод за получаване на азитромицин дихидрохлорид Download PDFInfo
- Publication number
- BG61769B1 BG61769B1 BG99580A BG9958095A BG61769B1 BG 61769 B1 BG61769 B1 BG 61769B1 BG 99580 A BG99580 A BG 99580A BG 9958095 A BG9958095 A BG 9958095A BG 61769 B1 BG61769 B1 BG 61769B1
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- azithromycin
- dissolved
- dihydrochloride
- hydrogen chloride
- preparation
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
По метода се получава азитромициндихидрохлорид, който е фармацевтично приемлива сол на антибиотика азитромицин, използван като антибактериален агент с широк спектър на действие. Азитромицинмонохидратили дихидрат, разтворен в нисш алкохол или нисш кетон, взаимодейства с 1,6-2 еквивалента газообразенхлороводород, разтворен в сух нисш алкохол. Полученият продукт се утаява с неразтварящ го агент етер и се филтрува.
Description
Област на техниката
Настоящото изобретение се отнася до нов метод за получаване на азитромицшгдихидрохлорид, който е фармацевтично приемлива сол на антибиотика азитромицин (еритромицин), използван като антибактериален агент с широк спектър на действие.
Предшестващо състояние на техниката
Азитромицинът, полусинтетичен макролиден антибиотик, представител на azalide (азалиден) клас [Kobrehel G, et al BE 892,357 , 7/198¾ Bright G.M.; US 4, 474, 468,10/1984]^притежава ишрок спектър на действие срещу микроби, включващи грам-отрицателни бактерии и вътрешноклетъчни микроорганизми. Неговата дехидратна форма (Симамед) е използван във фармацевтични прапарати, подходящи за перорално (вътрешно) приемане, за лечение на инфекциозни бактериални болести.
Същите биологични качества са познати за неговата присъединителна сол, азитромициндихидрохлорид, който благодарение на неговата добра разтворимост във водна среда може да бъде използван за парентерално приемане във
вливания).
Досега са известни два метода за получаване на азитромициндихидрохлорид, описани в литературата. Според Bright (по-горе споменатия US патент) реакция на азитромицин и пиридинхидрохлорид води до образуване на метилен>хлорид и след изпаряване на разтворителя азитромициндихидрохлоридът се изолира от водния разтвор чрез лиофилизация до 54,4% добив.
Съгласно Djokic u gp. J. Chem. Resarch (M), 1988, 1239-1261, азитромицин/дихидрохлорид е получен чрез лиофилизация на Воден солнокисел разтвор на азитромицин (pH 6.4-6.5), при 91,6% добив.
Техническа същност иа изобретението
Установено беше и това представлява предмета на изобретението, че азитромицинхдихидрохлорид може да бъде получен по ноВ утаителен метод, който е по-приемлиВ от икономическа и техническа гледна точка, отколкото методите ? досега описани В литературата.
Установено бе също,че азитромицинхуихидрохлорид може да бъде получен чрез реакцията на моно- или дихидрат азитромицин, разтворен в нисши (С,-С4) алкохоли или нисши (С3-С6) кетони с 2 еквивалента от газообразен хлороводород, разтворен в сух нисш (Cj-C4) алкохол при концентрация от 12-20% (w/v) и при температура от 10-15°С, след което продуктът се утаяВа чрез прибавяне на неразтворим В реакцията агент или чрез Вливане на реакционната смес в неразтворим за нея агент при температура от 10-25°С.
Чрез термина “нисш алкохол” се означават алколохи, такива като метанол, етанол, п-пропанол, i-пропанол, п-бутанол и техните изомерни форми.
Чрез изразът “нисши кетони” се означават кетони, такива като диметил кетон, метилетил кетон, дибутилметил кетон или подобни съединения, В които азитромицин моно- или дихидрат са добре разтворими и които са също смесими с неразтворими за продукта агенти, такива като етери, за предпочитане диизопропил етер.
Съотношението на разтворители към неразтворители може да варира от 1:1,8 до 1:8, като най-подходящото съотношение е 1:5,8 (v/v).
След като капковото прибавяне на реагентите завърши, реакционната суспензия се разбърква за около един час при същия температурен интервал, след което полученият азитромициндихидрохлорид се филтрува, измива се със студено неразтварящо го вещество (неразтворител) и се суши във вакуум.
Методът за получаване на азитромициндихидрохлорид съгласно настоящето изобретение е илюстриран , но не е ограничен от следващите примери.
Примери за изпълнение на изобретението
Пример 1.
Към разтвор на азитромицин/дихидрат (5g, 0,0064 moles) в изопропанол (20 ml) се прибавя 2,5 ml от 18% разтвор на газообразен хлороводород в сух изопропанол (0,0124 moles от газообразния хлородоводор) при разбъркване за около 5 минути, при температура от 10 до 15°С. Получената реакционна смес се прибавя на капки към диизопропилетер при разбъркване най-малко 30 минути. Разбъркването на реакционната смес продължава още един час при стайна температура, след това утайката се филтрува, измива се със студен изопропанол (5 ml) и се суши 5 часа във вакуумна сушилня при 40°С.
Така бяха получени 5,15 g (98,4%) от азитромициндихидрохлорид. Точка на топене 186-192°C.
Ή NMR /CD3OD/ б ppm 2.84 /в, 9Н N(CH3)2 и NCH/ 3.36/s,3H,OCH/
Анализиран за СД 1^0,^,,.21101
Изчислено: 8, 63% CI
Получено: 8,40% С1
Пример 2.
Към разтвор на азитромицин/дихидрат (5 g, 0.0064 moles) В ацетон (10 ml) се прибавя на капки 2,5 ml 18% разтвор на газообразен хлороводород В сух изопропанол (0.0124 moles от газообразен хлороводород), при разбъркване за по-малко от 5 минути и при температура от 10 до 15°С. След това, за не по-малко от 1 час при същата температура? В реакционната смес се прибавя на капки диизопропилов етер (60 ml). Сместа се разбърква 1 час, като се запазва същата температура и утаената сол се филтрува.
Така са получени 5,20 g (98,9%) от азитромициодихидрохлорид.
Пример 3.
Съгласно метода^описан в Пример 2, от азитромицин-дихидрат (2 g, 0.0025 moles^ разтворен в ацетон (4 т1)?чрез реакция с 1.15 ml от 12,9% разтвор на газообразен хлороводород в сух метанол (0.0041 moles от газообразен хлороводород) бяха получени 2,06 g (98,5%) азитромицин/дихидрохлорид.
Пример 4,
Според метода, описан в Пример 1, от азитромицин-монохидрат (2 g, 0.0026 то1еь)?разтВорен β метанол (8 ml), 1,16 ml 12,9% разтвор на газообразен хлородоводор в сух метанол (0.0041 moles от газообразен хлороводород) и диизопропилетер (16 ml) се получават
2,10 g (98,5%) азитромицин/дихидрохлорид.
Claims (2)
1. Метод за получаване на азитромициндихидрохлорид, характеризиращ се с това, че азитромицинхмонохидрат или азитромицин дихидпат,разтворени в нисш(С,-С4) алкохол или нисш (с3-с6) кетон,взаимодейства с 1,6 до 2 еквивалента от газообразен хлороводород, разтворен в сух нисш (СГС4) алкохол при концентрация от 12-20% (w/v) и температура от 10°С до 15°С, полученият продукт се утаява с неразтварящ го агент (неразтворител), при температура от 10°С до 25°С, като съотношението разтворител:неразтворител е от 1:1,8 до 1:8 (v/v) и след това се изолира чрез филтруване.
2. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че неразтворителят е етер, по-специално диетилетер или диизопропилетер.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HR940251A HRP940251B1 (en) | 1994-04-15 | 1994-04-15 | Process for the preparation of azithromycin dihydrochloride |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BG99580A BG99580A (bg) | 1995-12-29 |
| BG61769B1 true BG61769B1 (bg) | 1998-05-29 |
Family
ID=10946105
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BG99580A BG61769B1 (bg) | 1994-04-15 | 1995-04-14 | Метод за получаване на азитромицин дихидрохлорид |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0677530B1 (bg) |
| JP (1) | JP3075681B2 (bg) |
| CN (1) | CN1042033C (bg) |
| AT (1) | ATE154028T1 (bg) |
| BG (1) | BG61769B1 (bg) |
| CA (1) | CA2146475C (bg) |
| DE (1) | DE69500327T2 (bg) |
| ES (1) | ES2104441T3 (bg) |
| HR (1) | HRP940251B1 (bg) |
| HU (1) | HU217553B (bg) |
| PL (1) | PL177292B1 (bg) |
| RO (1) | RO113737B1 (bg) |
| RU (1) | RU2134271C1 (bg) |
| SI (1) | SI9500124A (bg) |
| SK (1) | SK281178B6 (bg) |
| UA (1) | UA41902C2 (bg) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HRP20020231A2 (en) | 2002-03-18 | 2003-12-31 | Pliva D D | ISOSTRUCTURAL PSEUDOPOLYMORPHS OF 9-DEOXO-9a-AZA-9a-METHYL-9a-HOMOERYTHROMYCIN A |
| US6861411B1 (en) | 1997-12-02 | 2005-03-01 | Pfizer, Inc. | Method of treating eye infections with azithromycin |
| US6239113B1 (en) | 1999-03-31 | 2001-05-29 | Insite Vision, Incorporated | Topical treatment or prevention of ocular infections |
| US7056893B2 (en) | 1999-03-31 | 2006-06-06 | Insite Vision, Inc. | Topical treatment for prevention of ocular infections |
| DE602004019288D1 (de) | 2003-07-24 | 2009-03-19 | Pliva Hrvatska D O O | Schnellösliches azithromycin in einzeldosisform |
| CN100343267C (zh) * | 2005-08-05 | 2007-10-17 | 新昌国邦化学工业有限公司 | 阿奇霉素酒石酸盐的制备方法 |
| CN100427499C (zh) * | 2005-12-20 | 2008-10-22 | 山东诚创医药技术开发有限公司 | 一种阿奇霉素的可溶性盐及其制备方法 |
| CN101092440B (zh) * | 2007-07-19 | 2010-05-26 | 浙江尖峰药业有限公司 | 硫酸阿奇霉素的制备方法 |
| CN102746350A (zh) * | 2011-04-21 | 2012-10-24 | 常州泰康制药有限公司 | 盐酸阿奇霉素的制备方法 |
| CN104045674B (zh) * | 2014-05-21 | 2017-01-04 | 丽珠医药集团股份有限公司 | 一种阿奇霉素的制备方法 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1100504A (en) * | 1967-08-16 | 1968-01-24 | Pliva Pharm & Chem Works | Erythromycin oxime and 9-amino-3-o-cladinosyl-5-o-desosaminyl-6,11,12-trihydroxy-2,4,6,8,10,12-hexamethylpentadecane-13-olide |
| US4474768A (en) * | 1982-07-19 | 1984-10-02 | Pfizer Inc. | N-Methyl 11-aza-10-deoxo-10-dihydro-erytromycin A, intermediates therefor |
| YU43658B (en) * | 1983-07-18 | 1989-10-31 | Pliva Pharm & Chem Works | Process for preparing 7,16-dioxa-2-aza-10-0-cladinosyl-12,0-desosaminyl-4,5-dihydroxy-6-ethyl-3,5,9,11,13,15-hexamethyl-bicyclo(11.2.1)hexadeca-1(2)-ene-8 |
-
1994
- 1994-04-15 HR HR940251A patent/HRP940251B1/xx not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-04-06 CA CA002146475A patent/CA2146475C/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-04-07 DE DE69500327T patent/DE69500327T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1995-04-07 AT AT95105285T patent/ATE154028T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-04-07 ES ES95105285T patent/ES2104441T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-07 EP EP95105285A patent/EP0677530B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-11 UA UA95048323A patent/UA41902C2/uk unknown
- 1995-04-11 RO RO95-00700A patent/RO113737B1/ro unknown
- 1995-04-12 PL PL95308095A patent/PL177292B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1995-04-13 JP JP07088166A patent/JP3075681B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1995-04-13 SK SK491-95A patent/SK281178B6/sk unknown
- 1995-04-13 SI SI9500124A patent/SI9500124A/sl not_active IP Right Cessation
- 1995-04-13 CN CN95104228A patent/CN1042033C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-04-14 BG BG99580A patent/BG61769B1/bg unknown
- 1995-04-14 HU HU9501084A patent/HU217553B/hu not_active IP Right Cessation
- 1995-04-14 RU RU95105596A patent/RU2134271C1/ru not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE69500327T2 (de) | 1998-01-08 |
| SI9500124A (en) | 1995-10-31 |
| ES2104441T3 (es) | 1997-10-01 |
| HRP940251A2 (en) | 1997-06-30 |
| HU217553B (hu) | 2000-02-28 |
| CA2146475A1 (en) | 1995-10-16 |
| PL177292B1 (pl) | 1999-10-29 |
| ATE154028T1 (de) | 1997-06-15 |
| RO113737B1 (ro) | 1998-10-30 |
| JPH0841058A (ja) | 1996-02-13 |
| HRP940251B1 (en) | 1998-12-31 |
| UA41902C2 (uk) | 2001-10-15 |
| RU95105596A (ru) | 1997-01-10 |
| CA2146475C (en) | 1999-06-29 |
| EP0677530A1 (en) | 1995-10-18 |
| EP0677530B1 (en) | 1997-06-04 |
| DE69500327D1 (de) | 1997-07-10 |
| CN1042033C (zh) | 1999-02-10 |
| SK49195A3 (en) | 1995-11-08 |
| HU9501084D0 (en) | 1995-06-28 |
| JP3075681B2 (ja) | 2000-08-14 |
| HUT71840A (en) | 1996-02-28 |
| RU2134271C1 (ru) | 1999-08-10 |
| CN1112566A (zh) | 1995-11-29 |
| SK281178B6 (sk) | 2000-12-11 |
| BG99580A (bg) | 1995-12-29 |
| PL308095A1 (en) | 1995-10-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CS219591A3 (en) | O-methyl derivatives of azithromycin a, process for their preparation and intermediates for their preparation as well as their use when preparing pharmaceuticals | |
| JP2000505469A (ja) | 新規なエリスロマイシン誘導体、それらの調製方法及びそれらの医薬品としての使用 | |
| BG61769B1 (bg) | Метод за получаване на азитромицин дихидрохлорид | |
| EP0649430A1 (en) | Derivatives of 16-membered ring antibiotic macrolides | |
| PT92263B (pt) | Processo para a preparacao de analogos da serina com actividade antibiotica | |
| US5716939A (en) | Amide derivatives of 16-membered ring antibiotic macrolides | |
| RU2032693C1 (ru) | N-алкилпроизводные антибиотиков или их фармацевтически приемлемые соли, обладающие противогрибковой активностью, соединение в качестве промежуточного соединения в синтезе n-алкилпроизводных антибиотиков и способ получения n-алкилпроизводных антибиотика или их фармацевтически приемлемых солей | |
| JPH0633310B2 (ja) | １１−アザ−１０−デオキソ−１０−ジヒドロエリスロマイシンａ又はそのｎ−メチル誘導体の金属錯塩及びそれらの製造法 | |
| JPH11504647A (ja) | 抗生物質 | |
| CA2191920C (en) | Derivatives of 3-deoxy 16-membered ring macrolide antibiotics | |
| JPH0317840B2 (bg) | ||
| EP2852601A1 (en) | Semisynthetic derivatives of nystatin a1 | |
| US5032581A (en) | Tylosin derivatives | |
| JPS62263196A (ja) | １４−ハイドロキシエリスロマイシン誘導体およびその製造方法 | |
| JPH0288596A (ja) | Ｎ↑１↑５―アルキルおよびｎ↑１↑５，ｎ↑１↑５―ジアルキルテイコプラニン誘導体のアミド | |
| Bojarska-Dahlig et al. | L-aspartate of erythromycin A cyclic 11, 12-carbonate, a new semisynthetic erythromycin derivative | |
| CZ288601B6 (cs) | Způsob přípravy dihydrochloridu azithromycinu | |
| JPS59130898A (ja) | オレアンドマイシンのアルキル化 | |
| US20070270356A1 (en) | Substituted 9A-N-[N'-(Benzenesulfonyl)Carbamoyl-Y-Aminopropyl] and 9A-N-[N'(B-Cyanoethyl)-N'-(Benzenesulfonyl)Carbamoyl-Y-Aminopropyl]Derivatives of 9-Deoxo-9-Dihydro-9A-Aza-9A-Homoerithomycin A | |
| JP2001518475A (ja) | 環状亜リン酸およびリン酸塩 | |
| JP2006510660A (ja) | ９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ及び５−Ｏ−デソサミニル−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロノリドＡのＮ″−置換９ａ−Ｎ−（Ｎ´−カルバモイル−γ−アミノプロピル）、９ａ−Ｎ−（Ｎ´−チオカルバモイル−γ−アミノプロピル）、９ａ−Ｎ−［Ｎ´−（β−シアノエチル）−Ｎ´−カルバモイル−γ−アミノプロピル］及び９ａ−Ｎ−［Ｎ´−（β−シアノエチル）−Ｎ´−チオカルバモイル−γ−アミノプロピル］誘導体 |