DE69500327T2 - Verfahren zur Herstellung von azithromycin Dihydrochloriden - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von azithromycin DihydrochloridenInfo
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von Azithromycin-dihydrochlorid, einem pharmazeutisch annehmbaren Salz des Antibiotikums Azithromycin, das als ein antibakterielles Mittel mit Breitband-Wirkung verwendbar ist.
- Azithromycin, ein halbsynthetisches makrolides Antibiotikum und ein Repräsentant der Azalidklasse (Kobrehel G. et al, BE 892,357, 7/1982; Bright G.M., US 4,474,768, 10/1984), weist eine Breitband-Wirkung gegen Mikroben - einschliesslich der gramnegativen Bakterien - und intrazelluläre Mikroorganismen auf. Seine Dihydratform (Surnamed ) findet Verwendung in pharmazeutischen Zubereitungen, die für perorale Anwendung zur Behandlung von bakteriellen Infektionskrankenheiten geeignet sind.
- Die gleichen biologischen Eigenschaften sind für sein Additionsalz Azithromycindihydrochlorid bekannt, das wegen seiner guten Löslichkeit in einem wässrigen Medium für parenterale Anwendung in pharmazeutisch geeigneten Formen (Injektion, Infusion) verwendbar ist.
- In der Literatur sind bisher zwei Verfahren zur Herstellung von Azithromycindihydrochlorid beschrieben worden. Gemäss Bright (obengenanntes US-Patent) wird die Reaktion von Azithromycin und Pyridinhydrochlorid in Methylenchlorid durchgeführt und anschliessend, nach der Verdampfung das Lösungsmittels, wird Azithromycin-dihydrochlorid aus einer wässrigen Lösung durch Gefriertrocknung in einer Ausbeute von 54,4% isoliert.
- Gemäss Djokié et al, J. Chem. Research (M), 1988, 1239-1261, wird Azithromycindihydrochlorid durch Gefriertrocknung einer salzsauren wässrigen Lösung von Azythromycin (pH 6,4-6,5) in einer Ausbeute von 91,6% erhalten.
- Es wurde gefunden - und das stellt der Gegenstand der Erfindung dar - dass man Azithromycin-dihydrochlorid durch ein neues Fällungsverfahren hergestellt werden kann, das vom wirtschaftlichen und technischen Gesichtpunktpunkt annehmbarer als die bisher in der Literatur beschriebenen Verfahren ist.
- Es wurde gefunden, dass man Azithromycin-dihydrochlorid durch Umsetzung des in niedrigen (C&sub1;-C&sub4;)-Alkoholen oder niedrigen (C&sub3;-C&sub6;)-Ketonen gelösten Azithromycin-monohydrats oder -dihydrats mit 2 Äquiv. eines in einem trockenen niedrigen (C&sub1;-C&sub4;)-Alkohol in einer Konzentration von 12-20% (Gew./Vol.) gelösten Chiorwasserstoffgases bei einer Temperatur von 10-15ºC erhalten kann, worauf das Produkt durch die Zugabe eines Nichtlösungsmittels zur Reaktionsmischung oder durch das Giessen der Reaktionsmischung ins Nichtlösungsmittel bei einer Temperatur von 10-25ºC gefällt wird.
- Das Begriff "niedrige Alkohole" bedeutet Alkohole wie z.B. Methanol, Ethanol, n-Propanol, i-Propanol, n-Butanol und deren isomere Formen.
- Das Begriff "niedrige Ketone", bedeutet Ketone wie z.B. Dimethylketon, Methylethylketon, Isobutylmethylketon oder ähnliche Verbindungen, worin Azithromycinmonohydrat und -dihydrat gut löslich sind und die auch mit Nichtlösungsmitteln für das Produkt wie z.B. Ethern, insbesondere Diisopropylether, mischbar sind.
- Das Verhältnis Lösungsmittel:Nichtlösungsmittel kann von 1:1,8 bis 1:8 variieren, wobei das am besten geeignete Verhältnis 1:5,8 (Vol./Vol.) ist.
- Nach der beendeten tropfenweisen Zugabe der Reaktanten wird die Reaktionssuspension noch eine Stunde im gleichen Temperaturintervall gerührt, worauf das erhaltene Azithromycin-dihydrochlorid flltriert, mit dem kalten Nichtlösungsmittel gewaschen und im Vakuum getrocknet wird.
- Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung von Azithromycin-dihydrochlorid wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert, jedoch in keiner Hinsicht eingeschränkt.
- Zu einer Lösung von Azithromycin-dihydrat (5 g, 0,0064 Mol) in Isopropanol (20 ml) wurden tropfenweise 2,5 ml einer 18%-igen Lösung von Chlorwasserstoffgas in trockenem Isopropanol (0,0124 Mol Chlorwasserstoffgas) unter Rühren innerhalb von 5 Minuten bei einer Temperatur von 10-15ºC gegeben. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde tropfenweise zum Diisopropylether (130 ml) unter Rühren innerhalb von 30 Minuten gegeben. Das Rühren des Reaktionsgemisches wurde noch eine Stunde bei Zimmertemperatur weitergeführt, worauf das Fällungsprodukt filtriert, mit kaltem Isopropanol (5 ml) gewaschen und 5 Stunden im Vakuumtrockner bei 40ºC getrocknet wurde. Es wurden 5,15 g (98,4%) Azithromycindihydrochlorid, Fp. 186-192ºC, erhalten.
- ¹H NMR (CD&sub3;OD) δ ppm 2,84 (s 9H, N(CH&sub3;)&sub2; und NCH&sub3;) 3,36 (s, 3H, OCH&sub3;)
- Analyse für C&sub3;&sub8;H&sub7;&sub2;O&sub1;&sub2;N&sub2;.2HCl
- berechnet: 8,63% Cl
- gefunden: 8,40% Cl
- Zu einer Lösung von Azithromycin-dihydrat (5 g, 0,0064 Mol) in Aceton (10 ml) wurden tropfenweise 2,5 ml einer 18%-igen Lösung Chlorwasserstoffgas in trockenem Isopropanol (0,0124 Mol Chlorwasserstoffgas) unter Rühren innerhalb von 5 Minuten bei einer Temperatur von 10-15ºC gegeben. Anschliessend wurde Diisopropylether (60 ml) unter Erhaltung der gleichen Temperatur tropfenweise ins Reaktionsgemisch innerhalb 1 Stunde zugegeben. Nach einstündigem Rühren bei der gleichen Temperatur wurde das gefällte Salz abfiltriert. Es wurden 5,20 g (98,9%) Azithromycin-dihydrochlorid erhalten.
- Gemäss dem im Beispiel 2 beschriebenen Verfahren wurden aus dem in Aceton (4 ml) gelösten Azithromycin-dihydrat (2 g, 0,0025 Mol) durch die Umsetzung mit 1,15 ml einer 12,9%-igen Lösung des Chlowasserstoffgases in trockenem Methanol (0,0041 Mol Chlorwasserstoffgas) 2,06 g (98,5%) Azithromycin-dihydrochlorid erhalten.
- Gemäss dem im Beispiel 2 beschriebenen Verfahren wurden aus dem in Methanol (8 ml) gelösten Azithromycin-monohydrat (2 g, 0,0026 Mol), 1,16 ml einer 12,9%-igen Lösung des Chlowasserstoffgases in trockenem Methanol (0,0041 Mol Chlorwasserstoffgas) und Diisopropylether (16 ml) 2,10 g (98,5%) Azithromycin-dihydrochlorid erhalten.
Claims (2)
1. Verfahren zur Herstellung von Azithromycin-dihydrochloriden, dadurch
gekennzeichnet, dass das in einem niedrigen (C&sub1;-C&sub4;)-Alkohol oder niedrigen (C&sub3;-C&sub6;)-
Keton gelöste Azithromycin-monohydrat oder Azithromycin-dihydrat mit 1,6 bis 2
Äquivalenten eines in einem trockenen niedrigen (C&sub1;-C&sub4;)-Alkohol in einer
Konzentration von 12-20% (Gew./Vol.) gelösten Chlorwasserstoffgases bei einer
Temperatur von 10ºC bis 15ºC umgesetzt wird, das erhaltene Produkt mit einem
Nichtlösungsmittel bei einer Temperatur von 10ºC bis 25ºC und einem Verhältnis
von Lösungsmittel:Nichtlösungsmittel von 1:1,8 bis 1:8 (Vol./Vol.) gefällt und
anschliessend durch Filtration isoliert wird.
2. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das
Nichtlösungsmittel ein Ether, besonders ein Diethylether oder Diisopropylether ist.
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