DD279483A5 - Verfahren zur herstellung von metallkomplexen des n-methyl-11-aza-10-deoxo-10-dihydroerythromycins a und 11-aza-10-deoxo-10-dihydroerythomycins a - Google Patents

Verfahren zur herstellung von metallkomplexen des n-methyl-11-aza-10-deoxo-10-dihydroerythromycins a und 11-aza-10-deoxo-10-dihydroerythomycins a Download PDF

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Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Metallkomplexen des N-Methyl-11-AZA-10-Deoxo-10-Dihydroerythromycins A und 11-AZA-10-Deoxo-10-Dihydroerythromycins A. Die Erfindung beschreibt ein Verfahren zur Herstellung von neuen, biologisch aktiven 2:1-Komplexen von halbsynthetischen 15gliedrigen makroliden Antibiotika N-Methyl-11-AZA-10-Deoxo-10-Dihydroerythromycin A und 11-AZA-10-Deoxo-10-Dihydroerythromycin A mit bivalenten Metallen Cu 2, Zn 2, Co 2, Ni 2 und Ca 2. Die erfindungsgemaesse Komplexierung wird mit den Salzen der oben angefuehrten Metalle, in einer alkoholwaesserigen Loesung, bei einem p H-Wert von 8-11 und unter Raumtemperatur, oder ausgehend von wasserloeslichen Salzen von N-Methyl-11-AZA-10-Deoxo-10-Dihydroerythromycin A und 11-AZA-10-Deoxo-10-Dihydroerythromycin A in waesseriger Loesung und durch anschliessende Isolierung der Produkte durch Filtrierung ausgefuehrt.

Description

mit bivalenten Metallen Cu+2, Zn+2, Co+2, Ni+2 und Ca+2 im Verhältnis von 2:1, dadurch gekennzeichnet, da(? man die Verbindung der Formel I a oder I b in der Form eines wasserlöslichen Salzes, vorzugsweise eines Hydrochlorids, mit einem Salz der oben angeführten bivalenten Metalle im Molverhältnis 2:1, in wässeriger Lösung, bei Raumtemperatur und unter Einhaltung eines pH-Wertes von 8-11 umsetzt und das Produkt durch Filtrierung isoliert, oder die Verbindung der Formel I a oder I b mit einem Salz der oben angeführten bivalenten Metalle im Molverhältnis von 2:1, in Alkohol-wässeriger Lösung, bei Raumtemperatur und unter Einhaltung eines pH-Wertes von 8 bis 11 mittels Alkalilaugen, umsetzt, das Alkohol unter verminderten Druck verdampft und das Produkt durch Filtrierung isoliert.
Anwendungsgebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen, biologisch aktiven Verbindungen von halbsynthetischen 15gliedrigen makroliden Antibiotika N-Methyl-11-aza-IO-deoxo-IO-dihydroerythromycin A und 11-aza-IC-deoxo-10-dihydroerythromycin A mit bivalenten Metallen.
Charakteristik des bekannten Standes der Technik
Durch chemische Umwandlungen der C-9-Ketogruppe des Erythromycins A wurden 15gliedrige Makrolide, die im Aglyk' nring ein Stickstoffatom aufweisen, namentlich 11-Aza-IO-deoxo-IO-dihydroerythromycin A(US-PS 4328334) und N-Methyl-1 i-aza-10-deoxo-IO-dihydroerythromycin A (BE-PS 892357 bzw. GB-PS 2094293), erhalten, wobei das letztere ein wirksames antibakterielles Mittel zur Einwirkung auf Gram-positive und Gram-negative Mikroorganismen ist, das in präliminären In-vivo-Untersuchungen eine bedeutende Aktivität (EP-A-0101186) aufwies.
Es ist bekannt, daß die Anwesenheit von Metallen bzw. die Bildung von Metallkomplexen die Stabilität, Verteilung, Biotransformierung, Eliminierung und andere Eigenschaften von Arzneimitteln, insbesondere Antibiotika, beeinflussen. Gemäß Literatur (J. Pharm. Pharmac. 18 [1966) 729) ergibt Erythromycin A theoretisch vermutlich ein schwaches Komplex mit Co*2, jedoch kein Komplex mit Cu*2-, Ca*2-, Mg+2-, Ni*2- und Zn '2-lonen.
Im bekannten und recherchierten Stand der Technik sind Metalikomplexe von N-Methyl-11-aza-10-deoxo-10-dihydroerythromycin A und 11 -aza-10-deoxo-IO-dihydroerythromycin A bisher nicht beschrieben worden.
Ziel der Erfindung
Ziel der Erfindung ist es, die Handhabung von biologisch aktiven Verbindungen von halbsynthetischen 15yliedrigen makroliden Antibiotika N-Methyl-11-aza-IO-deoxo-IO-dihydroerythromycin A und 11-Aza-iu-deoxo-IO-dihydroerythromycin A bei seiner Verteilung, Biotransformierung u.a. zu vereinfachen.
Darlegung des Wesens der Erfindung
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, N-Methyl-H-aza-IO-deoxo-IO-dihydroerythromycin Aund 11-Aza-IO-deoxo-IO-riihydroerythromycin A durch Komplexbildung zu stabilisieren.
Gemäß der Erfindung wurde nun gefunden, daß man nach dem folgenden Verfahren auf eine einfache Weise und in hohen Ausbeuten 2: i-Komplexe der oben angeführten makroliden Antibiotika mit bivalenten Metallen (Cu*2, Zn*2, Co*2, Ni*2, Ca*2) herstellen kann.
Das erfindungsmäßige Verfahren besteht in der Reaktion von N-Methyl-11-aza-IO-deoxo-IO-dihydroerythromycin A der Formel laoder 11-Aza-IO-deoxo-IO-dihydroerythromycin Ader Formel Ib
IaR = CH3 Ib R = H
oder deren Salzen mit Salzen von bi /alenten Metallen (Cu*2, Zn*2, Co'2, Ni *2, Ca *2) im Molverhältnis von 2:1 bei
Raumtemperaiur.
Wenn man von Verbindungen der Formeln I a bzw. I b in Salzform ausgeht, werden die freien Basen der Formeln I a bzw. I b zuerst durch geeignete Säuren in ihre wasserlöslichen Salze, wie z. B. Hydrochloride, überführt, die Reaktion wird in wässeriger Lösung durch Zugabe des Metallsalzes und unter Einstellung des pH-Wertes von 8 bis 11 mittels Alkalilaugen (pH-Statierurig) ausgeführt und das Produkt wird durch Filtrierung isoliert (Methoue A).
Beim Einsatz der Reagenzien I a bzw. I b in Form von freien Basen wird die Reaktion in einem Alkohl-wässerigen Gemisch
ausgeführt und das Produkt wird durch -Jie Zugabe des Metallsalzes, die Einstellung des pH-Wertes von 8-11 mittels
Alkalilaugen, die Verdampfung des Alkohols unter vermindertem Druck und Filtrierung isoliert (Methode B).
Die antibiotische Aktivität werde auf dem Testorganismus Sarcina lutea ATCC 9341 bestimmt.
Ausführungsbeispiele
Das erfindungsgemäße Verfahren soll durch die folgenden Beispiele näher erläutert werden.
Beispiel 1 (Methode A)
0,749g N-Methyl-11-aza-IO-deoxo-IO-dihydroerythromycin A wurden in ein 100-ml-Becherglas abgewogen und unter Zugabe von 1 η (mol/l) HCI in 50 ml Wasser (0,02 mol/l Lösung) unter Rühren gelöst (pH-Wert etwa 6). Dann wurden 0,086g CuCI2 x 2 H2O (0,01 mol/l Lösung, bez. auf Cu*2) zugegeben und unter Rühren portionsweise mit 0,1 η (m"i'l) NaOH bis zu einem pH-Wert von 8,5 versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden unter Einhaltung eines konstanten pH-Weries (pH-Statierung) gerührt, der violette Niederschlag wurde abgesaugt, dreimal mit je 10ml Wasser gewaschen, getrocknet und ergab 0,64g des Produktes
Cu-Analyse: (polarographische Methode, 0,1 η (mol/l) HCI, E1/2 = -0,25Vgemäß SCE/gesättigte Kalomelelektrode)
Ber. 4,07%
Gef.: 4,1% Aktivität: 834 E/mg Sarcina lutea ATCC9341.
Beispiel 2 (Methode B)
In 50ml einer 0,02molaren Lösung von N-Methyl-11-aza-IO-deoxo-IO-dihydroerythromycin Ain60%igem Methanol wurden
0,086g CuCI2 x 2H2O (0,01 molare Lösung bez. auf Cu*2) gelöst und nach Einstellung des pH-Wertes auf 8,5 mittels 0,1 η (mol/l) NaOH wurde 2 Stunden bei Raumtemperaiur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde bei vermindertem Druck auf etwa die Hälfte des Volumens eingeengt, der violette Niederschlag wurde abgesaugt, dreimal mit je 10ml Wasser gewaschen, getrocknet und ergab 0,62g des Produktes (79,3%).
Diü Analyse des Produktes war identisch wie im Beispiel 1.
Beispiel 3
Es wurde wie im Beispie! 1 beschrieben verfahren, mit dem einzigen Unterschied, daß man anstatt CuCI2 0,068g ZnCI2 zugab und den pH-Wert von 8,6 einhielt. Es wurden 0,61 g eines weißen Produktes (77,9%) erhalten.
Zn-Analyse: (Atomabsorptions-spektralphotometrische Methode)
Ber.: 4,18%
Gef.: 4,5% Aktivität: 852 E/mg Sarcina lutea ATCC 9341.
Beispiel 4
Es wurde wie im Beispiel 1 beschrieben verfahren, mit dem einzigen Unterschied, daß man anstatt CuCI2 0,118 CoCI2 χ 6H2O zugab und den pH-Wert von 8,6 einhielt. Es wurden 0,63g eines hellgrünen Produktes gewonnen (80,7%).
Co-Analyse: (polarographische Methode,0,1 η [mol/l! HCI-0,1 η [mol/IJ KCI [1:25), E„2 = - 1,60V [gemäß SCE)) Ber.: 3,79%
Gef.: 4,1% Aktivität: i'49 E/mg Sarcinalutea ATCC 9341.
Beispiel 5
Es wurde wie im Beispiel 1 beschrieben verfahren, mit dem einzigen Unterschied, daß man anstatt CuCI2 0,119 g NiCI2 χ 6H2O zugab und den pH-Wert von 8,6 einhielt. Es wurden 0,62g (79,6%) eines hellgrünen Produktes erhalten.
Ni-Analyse: (polarographische Methode,0,1 η [mol/l] HCI-0,1 η [mol/l] KCI [1:25], E)/2 = 1,55Vgemäß SCE [gesättigte Kalomelektrode)) Ber.: 3,77%
Gef.: 4,3% Aktivität: 852 E/mg Sarcina lutea ATCC 9341.
Beispiel 6
Es wurde wie im Beispiel 1 verfahren, mit dem einzigen Unterschied, daß man anstatt CuCI2 0,074g CaCI2 χ 2 H2O zugab und den pH-Wert von 8,6 einhielt. Es wurden 0,60g (77,S%) eines weißen Produktes erhalten.
Ca-Analyse: (Atomabsorptions-spektralphotometrische Methode) Ben: 2,60%
Gef.: 3,3% Aktivität: 856 E/mg Sarcina lutea ATCC 9341.
Beispiel 7
Es wurde wie im Beispiel 1 verfahren, mit dem Unterschied, daß man anstatt N-Methyl-11-aza-IO-deoxo-IO-dihydroerythromycin A 0,735g 11-Aza-IO-deoxo-IO-dihydroerythromycin A einwog und den pH-Wert von 9,0 einhielt. Es wurden 0,62g eines violetten Produktes isoliert (80,8%).
Cu-Analyse: (polarographische Methode, 0,1 η (mol/l] HCI) Ber.: 4.14%
Gef.: 4,4% Aktivität: 495 E/mg Sarcina lutea ATCC 9341.
Beispiel 8
Es wurde wie im Beispiel 2 beschrieben verfahren, mit dem Unterschied, daß man anstatt N-Methyl-1 i-aza-IO-deoxo-10-dihydroerythromycin A 0,735g 11 -Aza-IO-deoxo-IO-dihydroerythromycin A und anstatt CuCI2 0,068g ZnCI2 einwog und den pH-Wert von 10,0 während 3 Stunden einhielt. Es wurden 0,53g (69,0%) eines weißen Produktes isoliert.
Zn-Analyse: (Atomabsorptions-spektralphotometrische Methode) Ber.: 4,10%
Gef.: 4,6% Aktivität: 530 E/mg Sarcina lutea ATCC 9341.
Beispiel 9
Es wurde wie im Beispiel 4 beschrieben verfahren, mit dem Unterschied, daß man anstatt N-Methyl-1 i-aza-IO-deoxo-10-dihydroerythromycin A 0,735g H-Aza-IO-deoxo-IO-dihydroerythromycin A einwog und den pH-Wert von 10 einhielt. Es wurden 0,54g (70,6%) eines hellgrünen Produktes isoliert.
Co-Analyse: (polarographischeMethode,0.1 η[mol/l]HCI-0,1 η[mol/llKCI) Ber.: 3,72%
Gef.: 4,1% Aktivität: 435 E/mg Sarcina lutea ATCC 9341.
Beispiel 10
Es wurde wie im Beispiel 9 beschrieben verfahren, mit dem einzigen Unterschied, daß man anstatt CoCI2 0,118g NiCI2 χ 6H2O zugab. Es wurden 0,56g (73,2%) eines hellgrünen Produktes isoliert.
Ni-Analyse: (polarographische Methode; 0,1 η (mol/l] HCI-0,1 η [mol/l] KCI) Ber.: 3,70%
Gef.: 4,1% Axtivität: 500 E/mg Sarcina lutea ATCC 9341.
Beispiel 11
Es wurde wie im Beispiel 9 beschrieben verfahren, mit dem einzigen Unterschied, daß man anstatt CoCI2 0,074 CaCI2 x 2 H2O zugab. Es wurden 0,52g (88,9%) eines weißen Produktes isoliert.
Ca-Analyse: (Atomabsorptions-spektralphotometrische Methode) Ber.: 2,55%
Gef.: 3,0% Aktivität: 517 E/mg Sarcina lutea ATCC 9341.

Claims (1)

  1. Verfahren zur Herstellung von Metallkomplexen des N-Methyl-11-aza-IO-deoxo-IO-dihydroerythromycins Ader Formel la oder des 11-Aza-IO-deoxo-IO-dihydroerythromycins Ader Formel Ib
    H3
    la R = CH3 Ib R = H
DD87306907A 1986-09-12 1987-09-11 Verfahren zur herstellung von metallkomplexen des n-methyl-11-aza-10-deoxo-10-dihydroerythromycins a und 11-aza-10-deoxo-10-dihydroerythomycins a DD279483A5 (de)

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