DE1767835C - Quintomycin A,B und D, deren Pentahydro chloride und Sulfate, Verfahren zu deren Her stellung und diese enthaltende Antibiotika - Google Patents
Quintomycin A,B und D, deren Pentahydro chloride und Sulfate, Verfahren zu deren Her stellung und diese enthaltende AntibiotikaInfo
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Description
deren Pentahydrochloride und Sulfate.
2. Verfahren zur Herstellungeines Quintomycins nach Anspruch 1. dadurch gekennzeichnet, daß
man Strcptomyces lividus, hinterlegt unter der
ATCC-Nr. 21 178. in üblicher Weise unter aeroben Bedingungen bei einer Temperatur von etwa 20
bis 39" C. vorzugsweise 25 bis 37° C, und einem pH-Wert von etwa 6.6 bis 7.5, vorzugsweise
7,0 i 0.3, in einem Medium kultiviert, welches eine Kohlenstoffquelle und eine Stickstoffquelle und
gegebenenfalls eine mineralische Substanz enthält, und daß man anschließend das gebildete Quintomycin
in an sich bekannter Weise durch Adsorbieren an einem schwach sauren Kationenaustauscherharz.
Carboxymethylcellulose oder Ak iv- sd
kohle und Eluieren mw einer wäßrigen Lösung
saurer oder alkalischer Substanzen, insbesondere wäßrige Lösungen von Säuren, sauren niederen
aliphatischen Alkoholen oder saurem Aceton oder Adsorbieren an einem sta. k basischen Anionenaustauscher
und Hluieren mit Wasser oder dureh Lösungsmittelextraktion mit einem mit Wasser
nicht mischbaren Alkohol aus der Kulturbrühe gewinnt, in die einzelnen Quintomycine auftrennt
und diese gegebenenfalls in an sieh bekannter Weise in das Pentahydrochlorid oder Sulfat überfuhrt.
3. Antibiotikum, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einer Verbindung gemäß
Anspruch 1.
Die Erfindung bezieht sich auf die antibiotischcn ubstanzen Quintomycin A. Quimomycin B und Quin-)mycin
D, deren Pentahydrochloride und Sulfate, uf Antibiotika mit einem Gehalt an mindestens einer
icscr Verbindungen und auf ein Verfahren zur Her-Lcllung
dieser Quintomycine. Quinlomycine gehören ur Aminocyclitgruppe und werden durch einen ncurtigcn
Strahlenpilz des Bodens, Strcptomyces lividus idcr seine Abart, erzeugt.
Der obige neue Pilz wurde niedergelegt unter der Bezeichnung »Stamm Nr. 2230-N,« beim Fermcnta-(10
iion Laboratory of Technical Institute. 2.5.4-chome. lnagc-Higashi. Chibashi (Japan) in»: der Hinterlcgungsnummcr
50 FLTi. Der gleiche Pilz wurde später unter dem Namen Streplomyces lividus bei der
American Type Culture Collection unter der Nummer fts ATCC 21 178 niedergelegt.
Die antibiotische Substanz wurde zuerst als »Substanz Nr. 2230« bezeichnet und später »Quintomycin«
bekannt.
Bei den erfindungsgemaßen antibiotischen Substanzen
handelt es sich um Quintomycin A (O-<i-i>-mannopyranosyl(l
-·4), ,!-!^,o-diamino^o-dideoxy-idopyranosyl(!
—>3), /i-n-ribofuranosyl(l ^5), O-f<i-i>2-amino-2-dcoxyglucopyranosyl(l
+4)]l,3-diamino-1,2,3-trideoxymyoinosit) der Strukturformel
NH,
NH1
CH1OH
HO
Quintomycin B (O - α - η - mannopyranosyl (1 ->
4). •ι -1. - 2,6 - diamino - 2,6 - dideoxy - idopyranosyl( Γ —>
3). (I- D-ribofuranosyl(l —*·5), O-[«-n-2-r.mino- ?,3-dideoxy-glucopyranosyl(l
—♦ 4)] 1.3 -diamino- 1,2.3 -trideoxy-myoinosit
der Strukturformel
NH, H N
OH
I OH,C
HO
H ., H
NH,
NJ!
H, N
OH
HO
CH1OH
H / CH2NH2 \ H HOH1C
H H
H NH1
O OH
und Quintomycin D (O-«-ι.-2,6-diamino-2.6-dideoxy-idopyranosyl(l—>3),
/i-D-ribofuranosyl(l —»5).
0-[i<- i)-2-amino-2,3-dideoxy-glucopyranosyl(
l,3-diamino-l,2,3-trideoxy-myoinosit) der Strukturformel
l,3-diamino-l,2,3-trideoxy-myoinosit) der Strukturformel
CH2OH
H / CH2NH2 \ H HOH2C
H XH HS H
OH
deren Pentahydrochloride und Sulfate.
Das Pentahydrochlorid von Quintomycin A, (Summenformel C29H55N5O19) besitzt eine spezifische Drehung
[α]" von +59°. Das Pentahydrochlorid von
Quintomycin B (Summenformel C29H55N5O18) besitzt
eine spezifische Drehung \ä\" von +5Ot und das
Pentahydrochlorid von Quintomycin D (Summenformel C23H45N5Oi3) besitzt eine spezifische Drehung
[«]?von +36°.
Die Hauptbestandteile der antibiotischen Substanz Quintomycin sind Quintomycin B und Quintomycin
A. Das erfindungsgemäße Quintomycin zeigt, wenn es diese Substanzen, insbesondere Quintomycin
B enthält, eine hohe biologische Wirksamkeit gegen Pseudomonas aeruginosa und ist gegen Warmblüter
außerordentlich wenig toxisch. Bekannte antibiotische Substanzen, welche gegen das obige Bakterium
hohe biologische Wirksamkeit besitzen, sind hinsichtlich dor Toxizität nicht befriedigend. Der erfindungsgemäß
verwendete Stamm Streptomyces lividus besitzt die folgenden mikrobiologischen Eigenschaften.
I. Morphologie
Streptomyces lividus n.s.p. zeigt zunächst auf synthetischen
Medien hellgrauen Wuchs, welcher allmählich dunkelblau bis schwarz wird. Die Produktion
eines löslichen Pigments ist nicht oder in spärlicher Substanz vorhanden, wobei ein hellrosa oder himbeerfarbenes,
lösliches Pigment gebildet wird. Die Lufthyphae sind kurz und unregelmäßig verzweigt
in einer einzigen Form. Die gebildeten Sporenträger sind im allgemeinen gerade, jedoch in seltenen Fällen
sich schlängelnde Schleifen (Windungen bzw. Spiralen werden nicht gebildet). Drei bis zehn Sporen treten
am Ende eines Sporenträgers auf. Die Struktur der Sporenoberfläche, elektronenmikroskopisch beobachtet,
ist oval oder ellipsoid (0,2 χ 0,3 bis 0,5 μ).
II. Eigenschaften der Kultur auf verschiedenen Medien
Synthetische Medien
Glycerin-Czapek-Agar
Glucose-Asparagin-Agar
Calciummalat-Agar
G: mäßig, hcl'^rau bis
dunkelblau oder
schwarz
A: mäßig, samtartige,
A: mäßig, samtartige,
hellgrau bis dunkelblau
oder schwarz
S: nichts, spärlich hellrosarot oder himbeerfarben
G: mäßig, cremefarben bi: dunkelblau oder holzkohlengrau
A: mäßig, samtartig, hellgrau bis dunkelblau
S: nichts
G: mäßig, weiß bis
schattenblau
A: sehr knapp, weiß odet
A: sehr knapp, weiß odet
hellblau
Sr nichts
Sr nichts
Organische Medien
Nähragar
Stärkeagar
Kartoffelglucoseagar
Peptonglucoscagar
Tyrosinagar
Gelatinestich
Lackmusmilch
G: gut, faltig feucht, gelblich braun oder schwarz
A: knapp, hellgrau
S: nichts
G: gut, hellgrau bis dunkelblau oder schwarz
A: samtartig, weiß oder hellgrau
S: nichts
G: mäßig, dunkelblau öder dunkelgrau, in das Medium leicht
eindringend A: knapp, hellgrau S: nichts, spärlich hellrosarot
G: gut, dunkelblau oder
dunkelgrau
A: knapp, weiß oder grau S: ziegelrot
G: mäßig, blaßbraun bis
dunkeigrau A: schwach weiß S: nichts oder blaßbraun
G: gut, weiß oder hellgrau A: nichts S: nichts Nutzbarmachung
G: mäßig, cremig auf Oberfläche
A: nichts
S: keine Veränderung
Bemerkung: G = Wuchs, A = Luftmycelium, S = lösliches Pigment.
III. Biochemische Eigenschaften Reaktion
Chromogenbildung negativ
Tyrosinase negativ
Nitratreduktion positiv
Cellulosezersetzung negativ
Milchkoagulation negativ
Stärkehydrolyse positiv (stark)
Gelatineverflüssigung positiv (beträchtlich)
Milchpeptonisation positiv
IV. Die Nutzbarmachung von KohlenstofFquellen
<"hlenstoffqueHe
d-Xylose
1-Arabinose
d-Glucose
d-Galactose
d-Fructose
d-Lactose
Nutzbarmachung Kohlenstofiquclle
d-Maltosc
Sucrose
d-Raffinose
Trehalose
1-lnosit
Sorbit
d-Mannit
Dextrin
Stärke
Rhamnose
Inulin
Dulcit
Glycerin
Natriumeitrat
Natriumacetat
Calciummalat
Bezüglich der in Bergeys Manual of Determinative Bacteriology, 7th Ed., gegebenen Klassifizierung ist
angegeben, daß der neue Pilz (Fungus) der \ orliegenden Erfindung dem S. gedanensis (s. ged.) in folgenden
Punkten gleicht: Psychrophilisches bis mesophilisches
Wachstum; keine Erzeugung von löslichem Pigment in organischen Medien; proteoiyiische Wirksamkeit
stark; Wuchs auf synthetischen Medien dunkel bis schwarz bis beinahe bläulichschwarz und
ein weißes bis graues Reihenmycelium. S. ged. zeigt jedoch im Kartoffelmedium einen cremefarbenen
bis bräunlichen Wuchs und erzeugt kein Luftmycelium und lösliches Pigment, während S. lividus (S. Hv.)
einen dunkelgrauen oder grauschwarzen Wuchs mit einem knappen Luftmycelium zeigt und gewöhnlich
kein lösliches Pigment erzeugt, obwohl es, spärlich,
eine hellrosa Färbung zeigt. Auf Stärkemedium zeigt S. ged. einen gelben bis cremefarbigen Wuchs und
S. liv. zeigt einen hellgrauen bis dunkelblauen oder schwarzen Wuchs. S. ged. erweist sich hinsichtlich
Milchpeptonisierung und Nitratreduktion als negativ,
während sich S. liv. in beiden Fällen als positiv erweist.
Als Stamm, welcher psychrophiles bis mesophik. Wachstum zeigt und in organischen Medien kein
lösliches Pigment erzeugt, existieren S.griseolus
(S. gris.), welches auf synthetischen Medien mausgrauen Wuchs zeigt, ein weißes bis graues Luftmycelium
erzeugt und gerade Sporenträger bildet, und S. faciculus. welches ginsterförmige Sporenträger bildet.
Der Vergleich dieser beiden Stämme mit dem erfindungsgemäßen S. liv. zeigt das folgende. In Nähragar
zeigt S. gris. einen bräunlichen Wuchs mit glatter Oberfläche, erzeugt ein tiefmattgraues Luftmycelium
und erzeugt kein lösliches Pigment, während S. liv. einen faltigen, feuchten, gelblichbraunen Wuchs zeigt
und kein lösliches Pigment mit kaum einem Luftmycelium erzeugt In Kartoffelmedium zeigt S. gris.
einen cremefarbigeu bis schwarzen Wuchs, bilderein
Luftmycelium weißgrünlicher Färbung und erzeugt ein braunes bis schwarzes lösliches Pigment, während
S. liv. einen dunkelgrauen oder grauschwarzen Wuchs zeigt, ein kärgliches Luftmycelium bildet und kein
lösliches Pigment erzeugt, obwohl es, spärlich, eine hellrosa Färbung zeigt. In Gelatine gibt S. gris. ein
1 767
Stamm
gelbliches flockiges Hüutschcn und Sediment und bildet ein weißes Luftmycelium und schwachbrauncs
Medium, während S. liv. einen weißen oder hellgrauen
Wuchs zeigt, jedoch kein Luftmycelium und lösliches Pigment erzeugt. In Milch zeigt S. gris. den Wuchs
eines vol'rosa Häutchens und langsames Koagulieren, während S. liv. als Creme auf der Oberfläche wächst
und nicht koaguliert.
S. fasciculus (S. fasc.j zeigt ein gutes, flcchtenahnliches
Wachstum und bildet ein farbloses Luftmy- to celium, welches dunkelgrau pulvrig bzw. samtartig
bedeckt ist, während S. liv. einen hellgrauen bis dunkelblauen oder schwarzen Wuchs zeigt und ein weißes
oder weißgraues Luftmycelium bildet, welches kurzund nicht so reichlich ist. In Milch erweist sich S. fase.
positiv sowohl hinsichtlich Koagulation als auch Peptonisierung und zeigt einen guten Wuchs auf Cellulose,
während sich S. Hv. in Milch nur hinsichtlich Peptonisierung als positiv erweist und auf Cellulosemedium
nicht wächst.
Bezüglich S. A. Waksman, »The Actionomycetes«. Bd. 2, zeigt ein Vergleich der charakteristischen
Eigenschaften der verschiedenen Streptomyces-Reihen an, daß sich dort nichts befindet, was S. liv.
angeht. S. intermedius, S. parvullus, S. craterifer (S. crat.) und S. cellulosae, welche zur Cinereus-Reihe
gehören, können jedoch als dem S. liv. ähnlich betrachtet werden insofern, als die Spiralbildung +
oder — ist, Melanin - ist ein Luftmycelium weiß bis grau ist.
In Nähragar zeigt S. crat. einen farblosen Wuchs und in Stärkeagar einen sich ausbreitenden, dünnen
und farblosen Wuchs und bildet kein Luftmycelium. In Kartoffelmedium zeigt S. crat. einen cremefarbigen
Wuchs und bildet ein weißes bis mausgraues Luftmycelium. Andererseits zeigt S. liv. einen faltigen,
feuchten, gelblichbraunen, guten Wuchs in Nähragar, zeigt einen guten hellgrauen bis dunkelbraunen oder
schwarzen Wuchs in Stärkeagar, wobei es ein samtartiges, weißes oder hellgraues Luftmycelium bildet
und zeigt einen dunkelgrauen Wuchs in Kartoffelmedium.
S. cellulosae wächst gut auf Cellulose und koaguliert rasch Milch und zeigt in synthetischen Medien einen
gelben oder zitronengelben Wuchs. Dies sind die Punkte, weiche es von S. Hv. unterscheiden.
S. parvullus unterscheidet sich von S. Hv. insoweit,
als es Sporenträger bildet, welche sich zu langen, geschlossenen Spiralen verdrallen, in synthetischen
Medien einen gelben Wuchs zeigt, ein gelbes, lösliches
Pigment in Gelatine erzeugt, ein bnunes, lösliches Pigment und ein reichliches, graues Luftmycelium
in Milch erzeugt und eine sehr langsame Peptonisierung zeigt.
Der erfindungsgemäß verwendete Stamm S. liv. unterscheidet sich auch von S. intermedius insofern,
als letzteres einen guten, ohvengrünen Wuchs in Cellulose zeigt, in einem Kartoffelmedium einer, braunen
bis grünlichbraunen, faltigen Wuchs zeigt und ein olivengrünes, lösliches Pigment bildet und in GeIatine
langsame Verflüssigung zeigt und ein gr,;nlichbraunes,
lösliches Pigment erzeugt
Mit Ausnahme von S. griseolus, S. cellulosae und Kartoffelagar S. parvullus erzeugen die obenerwähnten bekannten
Stämme keine antibiotische Substanz.
Nunmehr sei Bezug genommen auf Fungi der Gattung Streptomyces, weiche antibiotische Substanzen
erzeugen, die der Aminocyclitgruppe angehören. Gemäß M a k s m a η zeigt S. fradiae ein dünnes, glattes,
farbloses, gelegentlich orangegclbcs Substratwachstum
auf synthetischen Medien und bildet ein Luftmycelium. welches hcllrosa. scenu'schclrosa oder
lachsfarbig ist. Dies unterscheidet es von S. liv. Die Klassifizierung nach Waksman gibt auch an. daß
S. albogriscolus auf Kartoffelmedium einen rosa bis rötlichpurpurnen Wuchs zeigt und die Sporenträger
Spiralen bilden. Folglich unterscheidet es sich von S. Hv., S. rimosus f. paromomycinus, S. chrestomyeeticus,
S. kanamyceticus und S. pulveraceus, welche alle einen gelben oder cremefarbenen bis braunen Wuchs
zeigen und keinen dunkelgrauen bis dunkelblauen oder schwarzen Wuchs wie bei S. Hv. zeigen.
Demzufolge wurde der Quintomycin erzeugende Stamm als neuartiger Stamm identifizisrt. welcher
der Gattung Streptomyces angehört.
Die Einzelheiten der mikrobiologischen Eigenschaften
von Stämmen, welche der Gattung Streptomyces angehören, die antibiotische Substanzen der
Aminocyclit-Gruppe erzeugen, seien nachstehend unter den Abschnitten I bis VI gezeigt. Die mikrobiologischen
Eigenschaften von Stämmen, welche anderen Gattungen angehören, die antibiotische Substanzen
der Aminocyclit-Gruppe erzeugen, sind ebenfalls angegeben, und zwar unter den Abschnitten I
und VIII.
Antagonistische Eigenschaften
Morphologie Glycorol-Asparagin-Agar
Calciummalat-Agar
Nähragar
Nähragar
Stärkeagar
Streptomyces rimosus
forma paromomycinus
forma paromomycinus
Paromomycin
Sporenträger bilden dichte
Spiralbüschel; Luftmycelium kurz und gerade, selten spiralig
G: cremefarbig, wird bei Alterung bräunlich bis orangebraun
A: weiß
S: nichts
G: gelblichbraun
A: weiß
S: nichts
A: weiß
S: nichts
G: hellcremefarbig bis
gelWichbraun
A: nichts
S: nichts
A: nichts
S: nichts
G: cremefarbig, mit tiefet braunem Zentrum
A: nicht vorhanden bzw. weiß
S: nichts
G: fijchtenartig, cremefarben
bis rötlichbfau
A: weiß bis grau bis
dunkelbraun
dunkelbraun
S: gelblichbraun
13
Fortsetzung
| Stamm | Gelatine | Streptomyces rimosus |
| forma paromomycinus | ||
| G: cremefarbiu bis bräun | ||
| lich | ||
| Milch | A: weiß | |
| S: nichts | ||
| G: schweres Oberflächen- | ||
| häutchen, cremefarbig | ||
| Nitratreduktion | bis gelblich | |
| Celltilosezersetzung | A: grauweiß | |
| Miichkoagulation | positiv | |
| Milchpeptonisation | negativ | |
| Stärkehydrolyse | negativ | |
| Gelatineverflüssigung | positiv | |
| positiv (begrenzt) | ||
| positiv (langsam) |
II.
Stamm
Antagonistische Eigenschaften
Morphologie
Glycerin-Czapek-Agar
Glucose-Asparagin-Agar
Calciummalat-Agar
Nähragar
Nähragar
Kanamycin
Luftmycelium entwickelt sich aus untertauchendem Mydelium auf einigen
Medien und seine Verzweigung ist nicht übermäßig und trägt die Sporenträger am Ende. Spiralen
und Windungen werden im allgemeinen nicht beobachtet.
G: farblos, später zitronengelb
A: weiß bis gelb, gelegentlich Seele grünlich oder schwach rosa
Färbung
S: gelegentlich schwachbraun
G: farblos bis gelb mit
schwach rosaweiß A: knapp, weiß, »chwach
rosaweiß, gelblichweiß
oder gelb
S: gelegentlich schwach
S: gelegentlich schwach
braun
G: gelb
A: weißgelb
A: weißgelb
G: cremefarbig
A: nicht vorhanden bzw.
weiß
S: nichts
S: nichts
55
60
14
Stamm
Kartoffelagar
Nitratreduktion
Milchkoagulation
Milchpeptonisation
Stärkehydrolyse
Gelatineverflüssigung
Streplomyces kanamyceticus
G: faltig, schwach gelb-
lichbrnnn bis gelb A: knapp, weiß
S: nichts positiv zweifelhaft zweifelhaft positiv positiv
III.
20
Stamm
Antagonistische Eigenschaften
Morphologie
Glucose-Asparagin-Agar
Malatglycenn-Agar
Nähragar
Stärkemedien
Kartoffelagar
Gelatine
Lackmusmilch
Nitratreduktion
Cellulosezersetzung
Miichkoagulation
Milchpeptonisation
Stärkehydrolyse
Cellulosezersetzung
Miichkoagulation
Milchpeptonisation
Stärkehydrolyse
Streptomyces fradiac Neomycin
Sporenträger verzweigt einhülsig, gerade oder flexibel, aber keine
wirklichen Spiralen. Auf bestimmten Medien werden Spiralen gebildet
G: eingeschränkter, glänzender, hautfarbener, flechtenartiger
Rand
A: spät, seemuschelrosa
G: orange
A: seemuschelrosa
G: eingeschränkt gelblich v.rd orangegelb bis hautfarben
A: nichts
S: nichts
G: sich ausbre'* *nd.
farblos A: seemuschelrosa
G: eingeschränkt, orange
farben A: weiß bis rosenrot odei
rosa
S: nicht vorhanden oder schwarzbraun
G. dicht, cremefarben bis
bräunlich A: weiß S: nichts
G: cremefarbener Ring S: wird alkalisch
negativ negativ positiv
positiv (rasch) positiv
15
IV.
16
Stamm
Antagonistische Eigenschaften
Morphologie
Nähragar
Stärkeagar
Milch
Nitratreduktion
Vlilchpeptonisation
Stärkdiydrolyse
Geiatineverflüssigung
Vlilchpeptonisation
Stärkdiydrolyse
Geiatineverflüssigung
Stamm
Antagonistische Eigenschaften
Morphologie
Glycerin Czepak-Agar
Glucose-Asparagin-Agar
Calciummalat-Agar
Nähragar
Stärkeagar
Stärkeagar
Tyrosinagar
Slreptomyces albügriseolus
Neomycin
Sporenträger einhülsig verzweigt, erzeugt kurze kompakte Spiralen durchschnittlich
4 bis 6 Windungen. Sporen kugelig oder oval, mit zahlreichen langen, feinen Haaren bedeckt
A: weiß bis aschgrau
A: weiß bis dunkelgrau
G: orangefarbener Ring
positiv
positiv
positiv
positiv
V.
Streplomjces pulveraceus
Zygomycin (identisch mit Paromomycin)
Luftmyeelium entwickelt sich im allgemeinen gut. Sporenträger bildet
Spirale und Spore ist kugelig-ellipsoid. Spirale haftender Zustand
G: farblos, später schwachbraun A: pulverig hellge!Michgrau
bis hellgrauoliv S: nichts
G: orange bis Äanthin-
orange
A: pulverig, hellgrauoliv S: nichts bzw. wird cker-
hautfarben
G: gelb, dringt ins
Medium ein A: nichts oder knapp.
rauchgrau
S: nichts
G: farblos, faltig A: nichts
S: nichts
S: nichts
G: farblos bis gelbocker.
dringt tief ins Medium
ein
A: knapp, hellgrauoliv S: nichts
G: farblos bis schwach
braun
A: hellgrauoliv S: nichts
Stamm
Milch
Nitratreduktion
Cellulosezersetzung
Cellulosezersetzung
Milchkoagulation
Milchpcptonisation
Stärkehydrolyse
Geiatineverflüssigung
Milchpcptonisation
Stärkehydrolyse
Geiatineverflüssigung
Stamm
Antagonistische Eigenschaften
Morphologie
Glucose-Asparagin-Agar
Kartoffelglucose-Agar
Peptonglucose-Agar
Tyrosinase
Milchkoagulation
Milchpeptonisation
Stärkehydrolyse
Geiatineverflüssigung
Slreptomyces pulveraceus
G: farblos, Oberflächenwachstum
S: braun
S: braun
positiv (stark)
negaiiv
negativ
positiv
positiv
positiv
VI.
Sirepiomvces chrestomyceticus
Arninosidin (identisch mit Paromomycin)
Luftmyeelium gewöhnlich fest, jedoch selten Haken oder Spiralen beobachtet
G: gelb
A: nicht vorhanden
G: farblos
A: knapp, weiß
G: gut. veiß oder creme-
farbig
A: voll weiß
A: voll weiß
positiv
positiv
negativ (neutral)
positiv
positiv
VlI.
Stamm
Antagonistische Eigenschaften
Morphologie
50
50
Glucose-Asparagin-Agar
()5 P'-jHonglucose-Agar
Nitratreduktion
Geiatineverflüssigung
Geiatineverflüssigung
Micromonospora purpurea Gentamicin
kein Luftmyeelium, Kolonie aufsteigend, zusammengewuiidener
reichlicher Wuchs, wachsartig, kein diffundierbares Pigment. Oberfläche: terra cotta. Kehrseite: braunrot.
Mycelium lang, verzweigt, regelmäßig, ungeteilt. Durchmesser 0,5 μ. Sporenträgereinzcln, Sporen
endständig getragen, kugelig bis ellipsoid. Durchmesser 1,0 μ
G: annehmbar, pfirsichfarben
G: gut. burgunderfarbcn
positiv
positiv (schwach)
17
VIII.
Stamm Micromonospora echinospora
Antagonistische Eigenschaften
Morphologie
Gentamicin kein Luftmyceiium, Kolonie aufsteigend, gekerbtzusammengewundener,
guter Wuchs, wachsartig,
hell bernsteinfarbenes, diffundierbares Pigment.
Oberfläche: tief rotbraun. Kehrseite: braunrot.
Mycelium lang, verzweigt, regelmäßig, ungeteilt.
keine Sporen
hell bernsteinfarbenes, diffundierbares Pigment.
Oberfläche: tief rotbraun. Kehrseite: braunrot.
Mycelium lang, verzweigt, regelmäßig, ungeteilt.
keine Sporen
Glucose-Asparagin-Agar ■ G: mangelhaft
Peptonglucose-Agar | G: gut. burgunderfarben
Nitralreduktion variierend
Gelaiineverflüssigung | positiv
Die Nutzbarmachung vo ι Kohlenstoffqucllen der obenerwähnien Fungi mit Ausnahme von (IV) sin
nachstehend gezeigt zusammen mit den ähnlichen Daten von S. lividus.
lividus
■(-
!-Arabinose ....
Mhamnose
ü-Xylose
d-Glucose
d-Galactose ....
d-F;ructose
d-Lactose
d-Maltose
Sucrose
Trehalose
d-Raffinose
Dextrin
Inulin
Stärke
Dulcit
Glycerin
!-Inosit
d-Mannit
Sorbit
Die Quintomycine der Erfindung werden in derWeise hergestellt, daß man Sireptomyces lividus. hinterlegt
unter der ATCC-Nr. 21 178. in üblicher'-Veise unter
ärobcn Bedingungen bei einer Temperatur von bis 39" C, vorzugsweise 25 bis 37" C. und einem
pH-Wert von 6.6 bis 7.5, vorzugsweise 7,0 t 0.3. in einem Medium kultiviert, welches eine Kohlenstoffquellc
und eine Stickstoffquelle und gegebenenfalls eine mineralische Substanz enthält, und daß man anschließend
das gebildete Quilomycin in an sich bekannter Weise durch Adsorbieren an einem schwachsauren Kationcnaustauschharz. Carboxymethylcellulose
oder Aktivkohle und Fluicrcn mit einer wäßrigen Lösung saurer oder alkalischer Substanzen, insbe-
kanarmcelicus ! Slrepiom>ces | Strepu,myces
Sirepiomu'es Sireplormcesj rimosu* f. j chrcsiofradiae
j pulveraceus j paromo- j myceticus
I myciniis j
I myciniis j
Micro- I Micro
moiiospora monospn:
purpurea
moiiospora monospn:
purpurea
sondere wäßrige Lösungen von Säuren, sauren niederen
aliphatischen Alkoholen oder saurem Aceton, oder Adsorbieren an einem stark basischen Anioncnaustauscher
und Eluicrcn mit Wasser oder durch Lösungsmittelextraktion mit einem mit Wasser nicht
mischbaren Alkohol aus der Kulturbrühc gewinnt.
in die einzelnen Quintomycine auftrennt und diese
gegebenenfalls in an sich bekannter Weise in das
Pentahydrochlorid oder Sulfat überführt.
Als Kohlenstoff- und Stickstoffquellen können verschiedcne
Substanzen verwendet werden, welche beir.i
Kultivieren bekannt £;nd. Beispiele der Kohlcnstoffquelle
sind Stärke, Glucose, Glycerin, Maltose, Inosit, Fructose, Dextrin, Sucrose und Galactose. Als Stick-
itoffquelle sei Hefeextrakt, Polypepton, Trockenhefe,
Fleischextrakt, Maistränklauge, Sojabohnenmehl, anarganische Nitrat und Ammoniumsalz erwähnt.
Beispiele für das Mineralsalz i,ind Natriumchlorid, sekundäres Kaliumphosphat, Magnesiumsulfat, Eisensulfat.
Calciumchlorid, Calciumcarbonat, Calciumhydroxyd. Eisenchlorid, Zinksulfat und Kobaltchlorid.
Das Kultivieren kann unter äroben Bedingungen sowohl in festem Kulturmedium als auch in flüssigem
Medium durchgeführt werden. Es ist bevorzugt, das Kultivieren unter Uroben Bedingungen in flüssigem
Medium vorzunehmen. Beim Kultivieren in flüssigem Medium unter äroben Bedingungen können bekanme
Antischaummittel, wie flüssiges Paraffin, fettes Di und Siliconöl, verwendet werden.
Die Zeitspanne zum Kultivieren beträgt gewöhnlich mindestens 2 Tage. Beispielsweise dürfte ein Zeitraum
von ~". lagen bis 2 Wochen, oder von 2Tagen bis
zu 1 Woche, ausreichen. Wenn gewünscht, ist ein längeres
Kultivieren möglich, jedoch nicht erforderlich Wenn das Quintomycin in der Kulturbrühe in ausreichender
Menge gebildet ist. vorzugsweise wenn diese Menge fast ein Maximum erreicht, wird das
Kultivieren unterbrochen und das Ouintomycin aus der Brühe gewonnen. Die Gewinnung kann entweder
durch eine Arbeitsweise bewirkt werden, bei welcher man die Brühe an einem Adsorptionsmittel adsorbiert
und dann durch eine geeignete Eluierflüssigkcit eluiert. oder durch eine Arbeitsweise, bei welcher man eine
Lösungsmittel-Extraktion ..nter Verwendung eines
geeigneten Lösungsmittel vornimmt, wobei die erstere
Arbeitsweise bevorzugt ist. Venn man die Arbeitsweise des Adsorhierens und Eluierens anwerdet,
so fügt man der Kulturbrühe ein geeignetes Adsorptionsmittel
hinzu, um das beabsichtigte Produkt, beispielsweise
unter Rühren, hinreichend /u adsorbieren und nach der Entfernung der Abfallbrühc mit Mycelium,
kann man das Adsorptionsmittel eluieren. Es ist auch möglich, ein Adsorptionsmittel zu der Kulturbrühe
hinzuzusetzen, aus welcher das Mycelium durch geeignete Maßnahmen, wie Filtrieren und Abtrennung
mittels Zentrifuge, entfernt worden ist. und die gleiche Arbeitsweise anzuwenden, oder es wird eine solche
Brühe, aus welcher das Mycelium entfernt worden ist, durch eine mit einem geeigneten Adsorptionsmittel
gepackte Kolonne geschickt und die Brühe dann der gleichen Arbeitsweise unterworfen.
Zur Arbeitsweise des Adsorbie.ens kann man irgendein festes Adsorptionsmittel verwenden, welches
das gewünschte Produkt adsorbiert und von welchem es durch eine geeignete Eluierflüss gkeii
eluiert werden kann, doch ist die Verwendung von Kationenaustauschern bevorzugt. Besonders bevorzugt
ist die Verwendung schwachsaurer KalionenausUiuscherharze.
Spezifische Beispiele von Kationenaustausche™ unter den Handelsnamen sind »Amberlite
lRC-50«. »Amberiite IRC-84«, Amberlitc CG-50«
bekannt. Auch Carboxymethylcellulose ist brauchbar. Außerdem sind andere feste Adsorptionsmittel, wie
Cellulosepulver, Aktivkohle. Tonerdegel, Kieselsäure-Sei
und Toncrdc/Kiesclsäuregel brauchbar.
Als Eluierflüssigkcit ist die Verwendung wäßriger Lösurg von Säuren, wie anorganischen und organischen
Säuren, und wäßriger Lösungen alkalischer Stoffe, wie Ätzalkalien, Ammoniak oder Ammoniumsalze,
bevorzugt.
Zu solchen Säuren zählen Mincralsäuren, wie Salzsäure.
Schwefelsäure. Phosphorsäure, und niedere aliphatische Säuren, wie Essigsäure und Ameisensäure.
Es ist ratsam, daß diese Säuren in Form wäßriger Lösungen verwendet werden, welche eine Konzentration
von etwa 0,1 bis 1,0 η besitzen. Beispiele der obenerwähnten alkalischen Stoffe sind Ätznatron,
Ätzalkali, Ammoniak und Ammoniumformiai. Es ist ratsam, diese alkalischen Stoffe in Konzentrationen
von etwa 0,1 bis 3,0 η anzuwenden. Die Verwendung von Mineralsäuren oder wäßrigem Ammoniak ist zu
empfehlen.
Der pH-Wert des erhaltenen Eluats wird, wenn gewünscht, auf einen Wert in der Nähe des Neutralpunktes
eingestellt, und durch Eindampfen der Lösung bei der niedrigstmöglichen Temperatur kann man das
Quintomycin als festes Pulver erhalten. Dabei kann man bekannte Maßnahmen, wie Gefriertrocknen oder
Sprühtrocknen, anwenden. Falls die Operation bei der niedrigstmöglichen Temperatur durchgeführt wird,
kann man auch ein Erhitzen unter vermindertem Diuck anwenden. Oder man kann auch ein Vakuumtrocknen
unter Bedingungen anwenden, daß sich ein stabiles Salz, wie das Hydrochlorid oder Natriumsalz,
bildet. Ferner kann man das Quintomycin im Eluat in ein festes Pulver verwandeln, indem man das Eluat
mit einem geeigneten. Extrdktionsmittel extrahiert und das Lösungsmittel bei der niedrigstmöglichen
Temperatur entfernt.
Wenn Aktivkohle ais festes Adsorptionsmittel angewandt wird, so verwendet man eine wäßrige Losung
der Säure als Eluierungsflüssigkeit. In diesem Fall kann man vorzugsweise, neben den oben aufgeführten
Säuren. Aceton und niedere aliphatische Alkohole, wie Methanol und Äthanol, benutzen, welche auf einen
pH-Wert von weniger als 5, vorzugsweise wenigei als 4. eingestellt sind.
Wenn die Gewinnung des Quintomycins aus der Kulturbrühe durch Lösungsmittelextraktion erfolgt,
so verwendet man höhere Fettsäuren, wie Laurinsäurc und Stearinsäure, als Hilfsmittel. Als Lösungsmittel
sind mit Wasser nicht mischbare aliphatische Alkohole brauchbar. Be\crzugte Alkohole sind beispielsweise
n- oder lsobutanol und Amylalkohol. Die Alkoholschicht wird durch Dekantieren oder
andere bekannte Maßnahmen abgetrennt, und der Alkohol wird bei der niedrigstmöglichen Temperatur
abgedampft. Von solchen Maßnahmen ist das Sprühtrocknen neben dem Erhitzen unter vermindertem
Druck mit Vorteil brauchbar.
Wie oben erwähnt, wird das erfindungsgemäße
Ouintomycin vorzugsweise durch Adsorbieren und Eluieren oder durch Lösungsmittelextraktion gewonnen.
Doch solange das Ouintomycin in der Kulturbrühe nicht wesentlich zerstört ist. kann man
irgendwelche Maßnahmen zum Abtrennen eines in einer flüssigen Brühe gelösten, festen Materials anwenden.
Die gewonnene neue antibiotische Substanz. Quinlomycin,
ist eine weiße bis weiSgrauc. feste Substanz und kann in weitem Bereich als antibiotische Substanz
angewandt werden, und zwar so. wie sie ist. oder,
wenn gewünscht, nach dem Reinigen durch wiederholte Anwendung der obencrwährr.°n Gcwinnunusmaßnahmcn.
Wenn ferner gewünscht, kann das erhaltene Ouintomycin in vier antibiolische Substanzen
getrennt werden. Diese antibiotischen Substanzen werden Quintomycin A, Quintomycin B. Quintomycin
C und Quintomycin D genannt. Quintomycin A, Quintomycin B und Quintomycin D sind neue Sub-
stanzen. Das erfindungsgemäße Quintomycin besteht vorwiegend aus Quintomycin B.
Die Maßnahmen zum Trennen des Quintomycins in diese vier Substanzen sei beschrieben.
Wenn das aus der Kulturbrühe abgetrennte Quintomycin wieder in Wasser gelöst oder mit einer wäßrigen
Lösung einer sauren oder einer alkalischen Substanz, wie obenerwähnt, eluiert wird, kann man es
durch Chromatographie in Qüntornycin A, Quintomycin B, Quintomycin C upu Quintomycin D trennen,
während man den pH-Wert der Eluierungsflüssigkeit, mit oder ohne Einstellung, bei 6,2 bis 12 hält.
Es sind sowohl kationische als auch anionische Austauscher brauchbar. Beispielsweise unter Verwendung
eines Kationenaustauschers, vorzugsweise eines schwachsauren kationischen Austauschers, wie
»Amberlite IRC-50«, »Amberlite lRC-84«, »Amberlite
CG-50«. Carboxymethylcellulose und »CM-Sephadex«, als Kolonne, veranlaßt man eine wäßrige
Quintomycinlösung, welche auf einen pH-Wert von 6,2 bis 12 eingestellt ist. durch die kolonne adsorbiert
zu werden, worauf ein Entv ''kein folgt. Danach wird
unter Verwendung von wäuJrigem Ammoniak oder
einer wäßrigen Lösung von Ammoniumformiat als Eluierungsflüssigkeit, das Quintomycin nach der Neigungsmethode
oder der Stufenmethode getrennt.
Gemäß der Neigungsmethode unter den im nachstehenden Beispiel 4 gegebenen Arbeitsbedingungen
wird Quintomycin A in den Abschnitten 45 bis 50, Quintomycin B in den Abschnitten 53 bis 58, Quintomycin
C in den Abschnitten 88 bis 90 und danach Quintomycin D eluiert. Geruäß der Stufenmethode
wird Quintomycin A zuerst mittels 0,1-n wäßrigem Ammoniak und dann Quintomycin B durch wäßriges
Ammoniak der gleichen Normalität eluiert. Quintomycin C wird durch 0,15-n wäßriges Ammoniak und
dann Quintomycin D durch 0,3-n wäßriges Ammoniak eluiert.
Es ist auch möglich, das Quintomycin uurch Entwickeln einer wäßrigen Quintomycin-Lösung zn trennen,
und zwar unter Verwendung eines anionischen Austauschers, vorzugsweise eines stark basischen
An Ionenaustauschers wie »Dowex 1 χ 2«, OH-Typ, »Amberlite 400« als Kolonne, und anschließendes
Eluieren mit Wasser, wobei nacheinander Quintomycin D, Quintomycin C, Quintomycin B und Quintomycin
A eluiert .verden.
Jede der abgetrennten Komponenten kann weiter gereinigt werden durch Chromatographie unter Verwendung
von Aktivkohle, Aluminiumoxyd oder Cellulose als Kolonne, und Aceton oder niederem Alkohol,
angesäuert mit einer Mineralsäure, wie Salzsäure, Schwefelsäure und Salpetersäure oder einer niederen
aliphatischen Säure, wie Essigsäure, als Eluierungsflüssigkeit.
Man kann auch durch Umwandeln in das Pikrat oder Reineckesalz und dessen Umwandlung
in ein reines anorganisches Salz durch Salzaustausch
reinigen.
Die neuen erfindungsgemäßen Antibiotika besitzen vorteilhafte Eigenschaften. Dies sei nachstehend
eingehender dargelegt.
1. Eigenschaften
Quintomycin A, Quintomycin B und Quintomyein
D sind basi.-xhe Substanzen. Die freie Base, das Pentahydrochlorid und das Sulfat jeder dieser Substanzen
sind weiße, amorphe Pulver.
2. Löslichkeit
Quintomycin A, Quintomycin B und Quintomycin D als freie Base, Pentahydrochlorid und Sulfat
sind löslich in Wasser, -väüriger Ätzkali-Lösung, niederer
aliphatischer Säure und Mineralsäure. Sie sind als freie Base in Methylalkohol löslich, jedoch sehr
schwer löslich oder unlöslich in C4- oder höheren aliphatischen
Alkoholen. Ketonen und Äthern.
3. Farbreaktion
Quintomycin A. Quintomycin B und Quintomycin D erweisen sich als positiv in der Molisch-Reaktion,
Elson-Morgan-Reaklion. Abderhalden-Reaktion (Ninhydrin-Reaktion) und Bile-Reaktion, zeigen eine
tiefpurpurne Färbung be» der Tollens-Reakiion I PhIoroglucinhydrochlorid)
und erweisen sich als negativ bei der Fehling-Reaktion. rienedict-Reaktion. Biure'i-Reaktion,
Ehrlich-Reaktion und Sakaguchi-Reaktion.
Quintomycin A und Quintomyci.i B zeigen in dei
Skatol-Reaktion eine Purpurfärbung. jedoch tut dies Quintomycin D nicht.
4. Stabilität
Quintomycin A, Quintomycin B und Quinlomscin
D sind als wäßrige. 1 n-Salzsäurelösung bei 30 Minuten
dauerndem Erhitzen auf 100 C instabil, jedoch bei Raumtemperatur stabil. In 1 η wäßriger Natronlauge
sind sie sowohl bei 30 Minuten dauerndem Erhitzen auf 100 C als auch bei Raumtemperatur stabil.
5. Rf-Wert
Der Rf-Wert, mittels Aluminiumoxyd-Dünnschichl-Chromatographie
bestimmt unter Verwendung einer oberen Schicht eines Lösungsmittelgemisches aus Chloroform, Methanol 17% - wäßrigem Ammoniak
(Volumenverhältnis 2:1:1) als Entwicklungsflüssigkeit, beträgt 0,23 für Quintomycin A, 0.50 für Quintomycin
B und 0.75 für Quintomycin D. Einige bekannte antibiotische Substanzen besitzen, nach obigei Methode
bestimmt, die folgenden Rf-Werte. Kanamycin (Produkt von Streptomyceskanamyceti'-us)0.75. Paromomycin
(Produkt von Streptomyces rimosus f. paromomycinus) 0.70, Neomycin (Produkt von Sireptomyces
^adiae oder Streptomyces aibogriseoluM 0.74
und Gentamicin (Produkt von Micromonospora echinospora)0.81.
Der Rf-Wert, mittels Papierchromatographie unter Verweildung von Methanol 3%-wäßrige NaCl-Losung
(Volumenverhältnis 2:1) als Entwicklungsflüssigkeit und Toyo-Filterpapier Nr. 51A (Produkt der
Toyo Filter Papier Co., Ltd., Japan) bestimmt, beträgt 0,25 für Quintomycin A und 0,27 für Quintomycin B.
Die Rf-Werte einiger bekannter antibiotischcr Substanzen, nach dieser Methode bestimmt, sind die
folgenden: Kanamycin 0,36, Paromomycin 0.31. Neomycin
0,20 und Gentamicin 0.53.
Andere Eigenschaften der erfindungsgemäßen antibiotischen Substanzen sind in der folgenden Tabelle
zusammen mit den Eigenschaften anderer bekannter antibiotischer Substanzen gezeigt.
Erzeugt durch
Schmelzpunkt
(Fp.)0C ...
(Fp.)0C ...
(Zers.)
Summenformel ....
Molekulargewicht
(M. W.)
(M. W.)
Analyse (%)
Komponenten der
!Substanzen
!Substanzen
Mannose
. Ribose
Deoxystreptamin..
Monoammozucker
Monoammozucker
S. lividus
(frei) 197 bis 203
(—HCl) 195
(—HCl) 195
(-HCl)M?,' = 59
(c = 1, H2O)
(c = 1, H2O)
777,77
ber. C
H 7,07
N 9,01
gef. C 45.16
H 7,05
N 8,73
S. lividus
'frei) 197 bis (—HCl) 190
I? -
(c = 1,H2O)
C2gH5.,N,O18
761,77
ber. C 45,72 H 7,22 N 9,19
gef. C 46,23 H 7,70 N 9.14
Nume der untibiotisclien Substanz Quintomycin C Quintomycin D
S. lividus
(—HCl) 203
(wie Paromomycin)
615,63
(wie Paromomycin)
(wie Paromomycin)
S. lividus
(frei) 178 bis 184 (—HCl) 203
(-HCl)Ca]J' = 36 (c = 0,5, H2O)
C23H45N5O13
599,63
ber. C 46,07 H 7,56 N 11,68
gef. C 46,40 H 7,59 N 11,33
S. kanamyceticus
(frei) 263 bis 268
(frei)
Ca]S1 = 146
(c = 1,0,
in H2SO4)
(c = 1,0,
in H2SO4)
C18H36N4On
484,51
C 44,62
H 7,49
N 11,56
H 7,49
N 11,56
S. kanamyceticus
(frei) 170bis 190
(frei)
Ca]? = 126
(c = 0,7, H2O)
C18H37N5O10
482,51
ber. C 44,80 H 7,51 N 14,52
S. kanamyceticus
(frei) etwa 270
(frei)
[,<]νΓ = 126
U- = 1. H,O)
484.51
ber. C 44.62 H 7.49 N 11.56
Bio). Aktivität mcjrrnl
Staph. aureus 209 ρ
Staph. aureus 209 ρ
Staph. aureus Smith ....
Staph. citreus
Staph. albus
Bacillus subtilis
Bacillus cereus
Bacillus anthracis
Prot. vulgaris
Shigella flexneri
Pseud. aeruginosa
Mycobacterium 607 .... Mycobacelerium phlei ..
Mycobacterium tuber...
Klebsiella pneumonia
PCI-602
PCI-602
Mycobacterium
607-KM-R*)
607-KM-R*)
Toxizitat für Mäuse
LD50 mg/kg
LD50 mg/kg
Intravenös
Subkutan
*) Kanamvcinresistenter Stamm.
Toxizitat bei Mäusen,
LD50 mg/kg
LD50 mg/kg
Intravenös
Intraperitoneal
Subkutan
Synonym
QiiintomvL'in
Λ
1,56 1.56 3,12 0.8 0,2 1.56 0.4 3,12 6,25 100 0.8 0,8
12,5
6,25 100
357 1878
26
Quinto-
3,12
3,12
6,25
3,12
3,12
3,12
25
25
Name der anlihiotischcn Substanz Quinto-
mvcinB mvcin D [Kanamycin Λ
0,4
0,4
1,56
0,1
0,1
0,8
0,4
1,56
3,12
3,12
0.4
0.4
3,12
3,12
190 534
0,8
0,2
3,12
0,8
0,2
1,56
0,8 12,5
6,25 25
1.56
1,56
3,12
0,8
nicht aktiv
374,2 2282
| Neomycin B | Paratno- mycin I |
| 0,4 | |
| 0,2 | 0,8 |
| 12,5 | |
| 0,4 | |
| 0,8 | 1,56 |
| 1,56 | 0,8 |
| 1,6 | |
| 6,25 | 6,25 |
| 6,25 | 6,25 |
| 12,5 | >100 |
| 0,8 | 1.56 |
| 3,12 | 0,4 |
| 3,12 | |
| 3,12 | |
| 50 | |
| 14.5 | 90 |
| 120 | 423 |
Gcntamyeinkomplcx
72 484
Quinlomycm A
357
1878 Quintomvcin B
QuintomycinC
Paromomycin
Quintomycin D
190
Kanamycin Ai
374,2
2282
Kanamycin B
Kanamycin C
| Neomycin A | Neomycin B | Name der antibiotischen Substanz | Paromomycin I | Paromomycin II | Gentamicinkomplex | |
| S. fradiae | S. fradiae | Neomycin C | S. rimosus f. | S. rimosus f. | Micromonospora | |
| Erzeugt durch | S. albogriseolus | S. albogriseolus | S. fradiae | pairomomycinus | paromomycine | echinospora |
| S. albogriseolus | Micromonospora | |||||
| purpurea | ||||||
| (-H2SO4) 250-6 | C1: 94 bis 100, | |||||
| Fp.°C(Zers.) | C2: 107 bis 124 | |||||
| (— H, SO.) | (— H7SOh) | (—HCl) Γαΐ" = 64 | (-HCl)CaIS1 = 78 | C1: ΓαΗ5 = 158(H1O) | ||
| [α]? | [al? = 123 | [α]? = 58 | (—H-, SOJ | |||
| (c = 0,7, H2O) | (C = 0,5, H2O) | [α]ο = 82 | (c = 1, H2O) | Ο,:[α]ϊ5 = 160(H2O) | ||
| C12H26N4O6 | C23H46N6O13 | (c = 0,5, H2O) | C23H45N5O14 | C23H45N5O14 | Cn -18^34 _36Ν4Ο7 | |
| Summenformel | 322,36 | 614,65 | C23H46N6O13 | 615,63 | 615,63 | |
| Molekulargewicht... | ber. C 44,71 | ber. C 44,94 | 614,65 | ber. C 44,87 | ber. C 44,87 | |
| Analyse (%) | H 8,13 | H 7,52 | ber. C 44,94 | H 7,37 | H 7,37 | |
| N 17,38 | N 13,67 | H 7,52 | N 11,38 | N 11,38 | ||
| N 13,67 | ||||||
| Komponenten der | ||||||
| Substanz | — | — | — | — | — | |
| Mannose | — | + | + | |||
| Ribose | + | + | + | + | ||
| De.xystreptamin.. | — | — | + | + | + | + |
| Monoaminozucker | + | + | — | + | + | — |
| Diaminozucker ... | + | |||||
| Biol. Wirksamkeit | ||||||
| mcg/ml | 209 p | 0,8 | 0,8 | 0,8 | ||
| Staph. aureus | 0,4 | 1,56 | 3,12 | |||
| S. citreus | 0,4 | 0,2 | 0,8 | |||
| S. albus | ||||||
Biol. Wirksamkeit
mcg/ml
Strept. faecalis ....
mcg/ml
Strept. faecalis ....
Sarcina lutea
Bacillus subtilis ...
B. cereus
B. anthracis
Escherichia coli ...
Klebs. pneumoniae
Klebs. pneumoniae
Prot. vulgaris
Salmonella typhi ..
Shigella flexneri...
Pseudo, aeruginosa
Mycobacterium 607
M. phlei
Shigella flexneri...
Pseudo, aeruginosa
Mycobacterium 607
M. phlei
Toxizität bei Mäusen
LD50 mg/kg
intravenös ......
LD50 mg/kg
intravenös ......
Intraperitoneal ..
Subkutan
Synonym
Neomvcin Λ
| 1 767 835 | Neomycin B | Neomycin C | I* 30 | I | Genta |
| Tabelle V | 12,5 | I'aronw- ί | micin- | ||
| Nairn der anlibiotischen ί | 1,56 | mycin II | komplex | ||
| 0,8 | iubstaii7 | 6.25 | |||
| 1,56 | 0.4 | ||||
| 0,4 | |||||
| 1,56 | Paromomycin I | 0,8 | |||
| 6.25 | 25 | 0,1 | |||
| 6,25 | 3,12 | 3,12 | |||
| 6,25 | 0,4 | 0,8 | |||
| 6,25 | 0,8 | 1,56 | |||
| 12,5 | 1,6 | 0,8 | |||
| 0,8 | 3.12 | 3,12 | |||
| 3,12 | 3,12 | 0.8 | |||
| 6,25 | |||||
| 3,12 | |||||
| 220 | 6,25 | 72 | |||
| Framycetin | Streptothricin | >100 | 433 | ||
| Streptothricin | -B1 | 1,56 | 484 | ||
| -B11 | 0,4 | ||||
| 90 | |||||
| 423 | |||||
| Aminosidin, | |||||
| Catenulin, | |||||
| Hydtoxymycin, | |||||
| Zygomycin |
Die Erfindung sei nunmehr nachstehend an Hand von Beispielen beschrieben.
Der Stamm Streptomyces lividus (Streptomyces Nr. 2230-N1) wird in einem sterilisierten und auf einen
pH-Wert von 7,0 eingestellten Medium fermentiert, welches aus 0,5% Stärke, 2,0% Sojabohnenmehl,
0,1% sekundärem Kaliumphosphat, 0,05% Magnesiumsulfat und 0,3% Natriumchlorid besteht, und es
wird etwa 50 Stunden bei 27" C vorkultiviert. Danach Werden 100 bis 150 cm3 der Vorkulturbrühe zu 101
des gleichen Kulturmediums zugesetzt, und man bewirkt das Kultivieren bei 27 C unter Rühren mit
einer Geschwindigkeit von 250 U Min., während man sterilisierte Luft mit einer Geschwindigkeit von 101/
Min. hindurchleitet. In 40 Stunden beträgt der pH-Wert der Kulturbrühe 7,2 bis 7,4 und die Produktion
an Quintomycin. erreicht ein Maximum. Die Kulturbrühe wird unter Verwendung eines Filterhilfsmittels
filtriert und ergibt 9,21 eines Kulturfiltrats. Die Filtrierbrühe wird 10 Minuten zusammen
mit 300 cm3 »Amberlite IRC-50«-Harz (Typ H +) gerührt,
wobei die wirksamen Komponenten an das Harz vollständig adsorbiert werden. Man packt das
Harz in eine Kolonne und wäscht gründlich mit Wasser. Quintomycin wird durch Eluieren mit 0,5 n-Salzsäure
gewonnen. Die wirksamen Komponenten werden gesammelt und mit 10 η-Natronlauge neutralisiert,
um den pH-Wert auf 7,6 bis 7,8 einzustellen. Zum Zwecke der Reinigung adsorbiert man die Komponenten
an eine Kolonne, welche mit 10 g Aktivkohle gepackt ist; man wäscht mit 0,01%igem wäß-
rigem Ammoniak und dam. mit Wasser und eluiert mit 0,02 n-Salzsäure/Methanol (1:1). Das Methanol
wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Darauffolgendes Gefriertrocknen ergibt das
Hydrochlorid von Quintomycin A und Quintomycin B.
Quintomycin C und Qunitomycin D <n einer Ausbeute
von 1 g.
Der pH-Wert von 10 1 der gemäß Beispiel 1 hergestellten Kulturbrühe wurde auf 7,0 eingestellt, wor-
auf die Kulturbrühe zweimal mit 101 Isobutnaol
das 5% Laurinsäure enthielt, extrahiert wurde. Die Isobutanolschicht wurde in wäßriger Salzsäurelösunj
mit einem pH-Wert von 2.0 gelöst und mit Natrium hydroxyd neutralisiert. Anschließend wurde untei
vermindertem Druck und durch Gefrieitrocknun! konzentriert. Auf diese Weise wurden 200 g eines rohei
Pulvers eines Quintomycinkomplexes erhalten.
Eine Kulturbrühe, welche in gleicher Weise wie >.r Beispiel 1 erhalten wurde, wird durch »Amberlite
Harz IRC-50«, TypNH^. welches in eine Kolonn
gepackt ist, geschickt, und die wirksamen Kompc nenten werden durch das Harz vollständig adsorbier
Man wäscht das Harz gründlich mit Wasser und eluiei mit 1On wäßrigem Ammoniak, um die wirksame
Komponenten abzutrennen. Diese wirksamen Koir
ponenten werden gesammelt und mit 2 n-Salzsäure
behandelt, wobei man den pH-Wert auf 6 bis 7.8 einstellt. Das Reinigen vollzieht man unter Befolgung
der gleichen Arbeitsweise wie im Beispiel 1.
Be i s ρ i e 1 4
Der Stamm Streptomyces lividus wird in einem
sterilisierten und auf einen pH-Wert von 6,8 eingestellten Medium fermentiert, welches aus 0,5% Stärke.
0,05% Glucose, 2,0% Sojabohnenmehl, 0,2% Pepton. 0.05% Magnesiumsulfat, 0,1% sekundärem Kaliumphosphat
und 0.3% Natriumchlorid besteht, und es wird etwa 50 Stunden bei 35° C vorkultiviert. Danach
werden 300 bis 400 cm3 der Vorkulturbrühe zu 10 1 des gleichen Mediums zugesetzt, und man bewirkt
das Kultivieren bei 35° C unter Rühren mit einer Geschwindigkeit von 200 U/Min., während man sterilisierte
Luft mit einer Geschwindigkeit von 14 I Min. hindurchleitet In 96 Stunden beträgt der pH-Wert
der Kulturbrühe 7,8 bis 8.2. und die Quintomycin-Produktion
erreicht ein Maximum. Die Kulturb:ühe wird IC Minuten zusammen mit 100 cm! eines schwachen,
sauren Ioneriaustauschharzes, »Amberlite IRC-84«,
Typ NH4 +, verrührt, wobei die wirksamen Komponenten
durch das Harz vollständig adsorbiert werden. Nach dem Fintfernen des Myceliums und der Abfallb.ühe
durch fraktionierte Filtration, wird das Harz mit den adsorbierten, wirksamen Komponenten in
eine Kolonne gepackt und gründlich mit Wasser gewaschen, wonach ein Eluieren mit 2.0 η wäßrigem v>
Ammoniak folgt. Die wirksamen Komponenten werden gesammelt, und das Gemisch wird eingeengt.
Man adsorbiert sie an eine Kolonne der Größe 30 χ 2400 mm. welche mit einem schwachsauren
Kationenaustauscherharz zur Verwendung in der Chromatographie gepackt ist. Das Eluieren mit
0,1 η wäßrigem Ammoniak nach dem Eluieren einer Pigmentportion mit 0,08 η wäßrigem Ammoniak,
ergibt Quintomycin A, und Quintomycin H nach beendeter Flution des Quintomycins A. Das Eluieren
mit 0,15 η wäßrigem Ammoniak nach beendeter Elution von Quintomycin B führt zum Eluieren von
Quintomycin C Wenn Jas Eluieren mit 0,3 η wäßrigem
Ammoniak durchgeführt wird, so gewinnt man nach dem Eluieren von Quimomycin C das Quintomyein
D.
Das Konzentrieren und Gefriertrocknen ergibt reines Quintomycin A. Quintomycin B. Quintomycin
C und Quintomycin D als freie Basen in Ausbeuten von 650 bzw. 4200 mg bzw. 40 und 120 mg.
150 mg des im Beispiel 1 oder 2 gewonnenen Quintomycins
wird in etwa 40 cm1 destilliertem Wasser gelöst und die Lösung in einer Kolonne mit 1 cm
Durchmesser adsorbiert, welche mit 30 cm3 »C'arboxymethyl-Sephadex
C-25«, Typ NH4 +. gepackt ist. svoraufhin ein Waschen mit Wasser folgt. Unter Verwendung
von 200 cm3 0.05 η wäßrigem Ammoniak und 200 cm3 1.0 η wäßrigem Ammoniak bewirkt man fo
das Eluieren nach der Neigungsmethode bei einer Geschwindigkeit von 25 cm3 je Stunde. Das Eluat wird
aufeinanderfolgend in Portionen gewonnen, wobei sich jede Portion auf 4 cm' beläuft. Quintomycin A
wird in Portion 45 bis 50 cluiert. Quintomycin B in. 53 bis 58 und Quintomycin C in 88 bis 90. Beim Fortsetzen
des Eluicrens mit wäßrigem Ammoniak einer Konzentration von 1.0 oder mehr ergibt sich beim
Eluieren Quintomycin D. Das Gefriertrocknen liefert reines Quintomycin A, Quintomycin B, Quintomycin
C und Quintomycin D als freie Basen in Ausbeuten von 31, 49, Spuren bzw. 18 mg.
150 g des im Beispiel 1 oder 2 erhaltenen Quintomycins
werden in 40 cm3 destillierten Wassers gelöst, und die Lösung wird an eine Kolonne mit 1 cm
Durchmesser adsorbiert, welche mit 30 cm3 »/Carboxy methyl-Sephadex C-25«, TyPNH4 +, gepuffert mit
Ammoniumformiat, gepackt ist, woraufhin ein Waschen mit Wasser folgt. Unter Anwendung von
200 cm3 0,5molarer Ammoniumformiatlösung und 200 cm3 3,0molarer Ammoniumformiatlösung bewirkt
man das Eluieren nach der Neigungsmethode bei einer Geschwindigkeit von 25 cm3/Stunde. Das Eluai
wird aufeinanderfolgend in Portionen gewonnen, von denen jede sich auf 3 cm' beläuft. Quintomycin A
wird in den Portionen 29 bis 37, Quintomycin B in 40 bis 45 und Quintomycin C in 78 bis 80 eluiert. Das
Fortsetzen des F.luierens mit 3.0molarer Ammoniumformiatlösung führt zur Elution von Quintomycin
D. Das Gefriertrocknen ergibt re:nes Quintomyci.i A. Quintomycin B, Quintomycin D und Quintomycin
D als freie Basen in Ausbeuten von 35. 56. Spuren bzw. 19 mg.
150 g des im Beispiel 1 oder 2 erhaltenen Quintomycins werden in 40 cm3 destillierten Wassers gelöst.
Die Lösung stellt man mit 0,1 η wäßrigem Ammonia*
auf einen pH-Wert von 7,0 ein und adsorbiert sie vollständig an 20 crr.3 »Amberlite C G-50«. Typ NH4*.
welches in eine Kolonne mit einem Durchmesser von
1 cm gepackt ist. Unter Anwendung von 200 cm3 0,02 η wäßrigem Ammoniak und 200 cm3 1,0 η wäßrigem
Ammoniak vollzieht man das Eluieren nach der Neigungsmethode bei einer Geschwindigkeit von
25 cm3 je Stunde. Das Eluat wird aufeinanderfolgend in Portionen gewonnen, von denen sich jede auf 3 cm3
beläuft. Quintomycin A wird in den Portionen 29 bis 35. Quintomycin B in 40 bis 50 und Quintomycin C in
88 bis 92 eluiert. Beim Fortsetzen des F.luierens mit 1,0 η wäßrigem Ammoniak ergibt sich bei der Elution
Quintomycin D. Das Gefriertrocknen führt zu reinem Quintomycin A. Quintomycin B. Quintomycin
C und Quintomycin D als freie Baser, in Ausbeuten von 33, 52. Spuren bzw. 16 mg.
Die freien Basen von Quintomycin A. Quintomycin B und Quintomycin D, welche in irgendeinem der
vorstehend angegebenen Beispiele erh?lten werden, werden jeweils in Methanol gelöst. Das Zusetzen von
2 η-Schwefelsäure zu den entsprechenden Methanollösungen führt zur Ausfallung eines Sulfats jedes
Quintomycins. Der Niederschlag wird gründlich mit Methanol-Aceton gewaschen, und man erhält ein reines
Sulfat jedes Quintomycins.
Die freien Basen des Quintomycin A, Quintomycin B und Quintomycins D werden in Methanol gelöst
und mit 2 η-Salzsäure angesäuert. Das Zusetzen von Aceton zu jeder der erhaltenen Methanollösungen
führt zur Ausfällung des jeweiligen Hydrochlorids. Der Niederschlag wird gründlich mit Aceton—Äther
gewaschen, und man erhält ein reines Pentahydrochlorid jedes Quintomycins.
Claims (1)
1. Quintomycin A (O - κ - ο - mannopyranosyl-(1
—>4), u-i.-2,6-diamino-2.6-dideoxy-idopyranosyl(1
—► 3), /ί-D-ribofuranosyKl —»5). O-[«-i>2-amino-2-deoxyglucopyranosyl(l
—"-4J] 1.3 - diamino-1,2,3-trideoxymvoinosit)
der Strukturformel
CH2OH
FO
NH,
Quintomycin B (O-α- D-mannopyranosyl(l —»4),
« -1. - diamino - 2.6 - did^oxy - idopyranosyl (1 —»3).
/)' - » - ribofuranosyl( 1 —» 5). O - [«- υ - 2 - amino-2,3
- dideoxy - glucopyranosyl( 1 —»4)] 1,3 - diamino-1.2,3-trideoxy-myoinosit
der Strukturformel
CH2OH
Ox
CH2OH
H / CH2NH2 \ H HOH2C
H NH1
HXH US H
O OH
nd QuintomycinD (O-u-i.-2,6-diamino-2.6-dieexy
- idopyranosyUl —■ 3), /; - d - ribofuranosyl-•5).
O-[«-D-2-amino-2,3-(iideoxy-glucopyraisyl(l
-*4)]1.3-diamino-l,2,3-trideoxy-myoino-
it) der Strukturformel
NH,
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3929667 | 1967-06-21 | ||
| JP3929667 | 1967-06-21 | ||
| JP4086368 | 1968-06-15 | ||
| JP4086368 | 1968-06-15 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE1767835A1 DE1767835A1 (de) | 1972-02-10 |
| DE1767835C true DE1767835C (de) | 1973-06-20 |
Family
ID=
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