SI8611592A8 - Process for preparing complexes of N-methyl-11-aza-10-deoxo-10-dihydroeritromicine A and 11-aza-10-deoxo-10-dihydroeritromicine A with metals - Google Patents

Process for preparing complexes of N-methyl-11-aza-10-deoxo-10-dihydroeritromicine A and 11-aza-10-deoxo-10-dihydroeritromicine A with metals Download PDF

Info

Publication number
SI8611592A8
SI8611592A8 SI8611592A SI8611592A SI8611592A8 SI 8611592 A8 SI8611592 A8 SI 8611592A8 SI 8611592 A SI8611592 A SI 8611592A SI 8611592 A SI8611592 A SI 8611592A SI 8611592 A8 SI8611592 A8 SI 8611592A8
Authority
SI
Slovenia
Prior art keywords
aza
dihydroerythromycin
deoxo
methyl
deoxy
Prior art date
Application number
SI8611592A
Other languages
English (en)
Inventor
Zlatko Vajtner
Nevenka Lopotar
Slobodan Djokic
Original Assignee
Pliva Pharm & Chem Works
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pliva Pharm & Chem Works filed Critical Pliva Pharm & Chem Works
Publication of SI8611592A8 publication Critical patent/SI8611592A8/sl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

SOUR PLIVA ZAGREB
Naziv izuma
Postupak za pripravu kompleksa N-metil-ll-aza-10-deokso-10-dihidroeritromicina A i ll-aza-10-deokso-10-dihidroeritromicina A s metalima.
1) Oblast tehnike u koju izum spada
Int. 01.: C07H 17/08
2) Tehnički problem
Predmet izuma je postupak za pripravu novih biološki aktivnih spojeva semisintetskih 15-eročlanih makrolidnih antibiotika, N-metil-ll-aza-10-deokso-10-dihidroeritromicina A i 11-aza-lO-deokso-lO-dihidroeritromicina A s bivalen tnim metalima.
3) Stanje tehnike
Kemijskim transformacijama G-9 keto skupine eritromicina A sintetizirani su 15-eročlani makrolidi s atomom dušika u aglikonskom prstenu, ll-aza-10-deokso-10-dihidroeritromicin A (U.S.Pat. 4,528.534·) odnosno N-metil-ll-aza-10-deokso-10-dihidroeritromicin A (Belg.Pat. 892.357), efikasno antibakterijsko sredstvo u tretiranju gram pozitivnih i gram negativnih mikroorganizama, koje je u preliminarnim in vivo ispitivanjima poka-/zalo značajnu aktivnost (EPA 0 101 186).
Poznato je, da prisutnost metala odnosno stvaranje metalnih kompleksa može značajno utječati na stabilnost, raspodjelu, biotransformaciju, eliminaciju i ostala svojstva lijekova,
-2SOUR PLIVA ZAGREB posebno antibiotika. Prema literaturi (J.Pharm.Pharmac. 18 (1966) 729) eritromicin A teoretski vjerojatno daje slabi kompleks sa Co+ , dok ne daje komplekse sa Cu+ , Ca+ , Mg+ ,
O o
Ni+ i Zn+ ionima.
Prema poznatom i utvrdjenom stanju tehnike, kompleksi N-metil-ll-aza-lO-deokso-lO-dihidroeritromicina A i 11-aza-lO-deokso-10-dihidroeritromicina A s metalima nisu dosad opisani.
Po našem postupku na jednostavan način i u vi sokom prinosu mogu se pripraviti kompleksi gore spomenutih makrolidnih antibiotika s bivalentnim metalima (Cu+^, Zn+^, Co+^, Ni+2, Ca+2) .
4) Opis r jesen ja tehničkog problema s primjerima:
Nadj eno je, da N-metil-ll-aza-lO-deokso-lO-dihidroeritromicin A i 11-aza-lO-deokso-lO-dihidroeritromicin A prikazani formulom I a i b, reagira ju sa solima bivalentnih metala
HgCO CH3
-3SOUR PLIVA ZAGREB (Gur2, Zn+2, Co+2, Ni+2, Ca*-2) u omjeru 2:1, bilo kao slobodne baze ili u oblika soli, poželjno hidroklorida, kod sobne temperature, u vodenoj otopini. U slučaja upotrebe slobodne baze reakcija se provodi u srnjesi alkohol-voda, izolacija produkta vrši se nakon podešavanja pH vrijednosti alkalijskim lužinama, uparavanja alkohola pod sniženim pritiskom i filtracijom. Kod rada u vodenoj otopini slobodne baze se prevode kiselinama u vodi topive soli te se nakon dodatka metalne soli uz podešavanje pH vrijednosti alkalijskim lužinama (pH stat) produkt izolira filtracijom.
Antibiotska aktivnost odredjivana je na test organizmu Sarcina lutea ATCC 9341.
Postupak je ilustriran slijedecim primjerima:
Primjer 1: (Metoda A)
Odvagne se 0.749 g N-metil-ll-aza-10-deokso-10-dihidroeritromicina A u času od 100 ml te se otopi uz dodatak 1 N Ξ01 (pH oko 6) u 50 ml vode (0.02 M otopina). Nakon toga doda se 0.086 g CuCl2 x 2 H20 (0.01 M otopina obzirom na Cu+<i) i nas tavi miješanjem uz postepeni dodatak 0.1 N NaOH do pH 8.5· Reakcijska smjesa miješa se dva sata uz konstantno održavanj pH (pH stat), ljubičasti talog se odsiše, ispere 3x10 ml vode te suši, dajuci 0.64 g produkta (81.8%).
Analiza Cu: (polarografska metoda, 0.1 N HCl, Ε^2 prema ZKE)
-0.25 V
SOUR PLIVA ZAGREB
Nad j 4.1%
Izrač.
4.07%
Aktivitet: 834 j/mg Sarcina lutea ATCC 9341
Primjer 2: (Metoda B)
U 50 ml 0.02 M otopine N-metil-ll-aza-10-deokso-10-dihidroeritromicina A u 60%-tnom metanolu otopi se 0.086 g
Λ
CuCl2 x 2 H20 (0.01 M otopina obzirom na Cu+<i) te nakon podešavanja pH s 0.1 N NaOH do pH 8.5 miješa dva sata na sobnoj temperaturi. Reakciona smjesa se upari pod sneženim pritiskom na oko pola volumena, ljubičasti talog se odsiše, ispere 3x10 ml vode te suši,dajuci 0.62 g produkta (79*3%)· Analiza produkta identična primjeru. 1.
Primjer 3:
Prema postupku opisanom u primjeru 1. s jedinom razlikom da se umjesto CuCl2 doda 0.068 g ZnCl2 i odrzava pH vrijednost 8.6. Dobiveno je 0.61 g produkta bijele boje (77·9%). Analiza Zn: (metoda atomske apsorpcione spektrofotometrije)
Izrač. Nadj.
4.18% 4.5%
Akti vi tet: 852 j/mg Sarcina lutea ATCC 9341
Primjer 4:
Prema postupku opisanom u primjeru 1. s jedinom razlikom da se umjesto CuCl2 doda 0.118 g CoCL·, x 6 HgO i odrzava pH vrijednost 8.6. Dobiveno je 0.63 g produkta svijetlo zelene boje (80.7%)·
Analiza Co: (polarografska metoda, 0.1 N HC1-0.1 N KC1 (1:25) -1·60 V prema ZKE)
-5SOUR PLIVA ZAGREB
Izrač. Nadj.
3-79% 4.1%
Aktivitet:849j/mg Sarcina lutea ATCC 9341
Primjer 5:
Prema postupku opisanom u primjeru 1. s jedinom razlikom da' se umjesto CuC^ doda ΝίΟ^χδ i održava pH vrijednost 8.6. Dobi veno je 0.62 g (79.6%) produkta svjetlo zelene boje. Analiza Ni: (polarografska metoda, 0.1 N HC 1-0.1 N ECI (1:25)
E^/2’ ”1·55 V prema ZEE)
Izrač. Nadj.
3.77% 4.3%
Aktivitet: 852 j/mg Sarcina lutea ATCC 9541
Primjer 6:
Prema postupku opisanom u primjeru 1. s jedinom razlikom da se umjesto CuC^ doda 0.074 g CaC^^^O i održava pH vrijednost 8.6. Dobiveno je 0.60 g (77·9%) produkta bijele boje.
Analiza Ca: (metoda atomske apsorpcione spektrofotornetrije) Izrač. Nadj.
2.60% 3.3%
Aktivitet: 856 j/mg Sarcina lutea ATCC 9341
Primjer 7:
Prema postupku opisanom u primjeru 1. umjesto N-metil-ll-aza-lO-deokso-lO-dihidroeritromicina A odvagne se 0.735 g 11-aza-6SOUR PLIVA ZAGREB
-10-deokso-lO-dihidroeritromicina A uz održavanje pH vrijednosti 9.0. Izolirano je 0.62 g produkta ljubičaste boje (80.8%).
Analiza Cu: (polarografska metoda, 0.1 N HC1)
Izrač. Nadj.
4.14% 4.4%
Aktivitet: 495 j/mg Sarcina lutea ATCC 9541
Primjer 8:
Prema postupku opisanom u primjeru 2. s razlikom, da se umjesto N-metil-ll-aza-lO-deokso-lO-dihidroeritromicina A odvagne 0.735 δ ll-aza-10-deokso-10-dihidroeritromicina A i umjesto CuClg 0.068 g ZnClg uz održavanje pH vrijednosti 10.0 kroz 3 sata. Izolirano je 0.55 δ (69·0%) produkta bijele boje.
Analiza Zn: (metoda atomske apsorpcione spektrofotometrije)
Izrač. Nadj.
4.10% 4.6%
Aktivitet: 550 j/mg Sarcina lutea ATCC 9541
Primjer 9:
Prema postupku opisanom u primjeru 4. umjesto N-metil-ll-aza-lO-deokso-10-dibidroeritromicina A odvagne se 0.735 β 11-aza-lO-deokso-10-dihidroeritromicina A i održava pH vrijednost 10.0 Izolirano je 0.54 β (7Ο·6%) produkta svjetlo zelene boje.
Analiza Go: (polarografska metoda, 0.1 N HC1-0.1 N KOI)
-ΊSOUR PLIVA ZAGREB
Izrač. Nadj.
5.72% 4.1%
Aktivitet: 455 j/mg Sarcina lutea ATCC 9341
Primjer 10:
Prema postupku opisanem u primjera 9· s jedino» razlikom da se umjesto CoCl2 doda 0.118 g NiCl2 x 6 H20. Izolirano je 0.56 g (75.2%) produkta svjetlo zelene boje.
Analiza Ri: (polarografska metoda, 0.1 N HC1-0.1 R ECI)
Izrač. Radj.
3.70% 4.1%
Aktivitet: 500 j/mg Sarcina lutea ATCC 9341
H?
Prema postupku opisanom u primjeru 9· s jedinom razlikom da se umjesto CoCl2 doda 0.074 g CaCl2 x 2 H20. Izolirano je 0.52 g (68.9%) produkta bijele boje.
Analiza Ca: (atomska apsorpciona spektrofotometrija) Izrač. Radj.
2.55% 3.0%
Aktivitet: 517 j/mg Sarcina lutea ATCC 9341
SOUR PLIVA ZAGREB
Najbolje podnosiocu prijave poznat način za dobivanje kompleksa N-metil-ll-aza-lO-deokso-lO-dihidroeritromicina A i 11-aza-lO-deokso-lO-dibidroeritromicina A s metalima
Prema ovom pronalaska kompleksi N-metil-ll-aza-10-deokso-10-dihidroeritromicina A i ll-aza-10-deokso-10-dihidroeritromicina A s metalima dobiva ja se reakcijom 0.02 M solno kisele vodene otopine antibiotika s 0.01 M vodenom otopinom bakamog klorida miješanjem na sobnoj temperaturi uz podešavanje pH na 8.5 sa 0.1 N natrij e vom lužinom (pH stat) te nakon dva sata miješanja produkt se izolira filtracijom ili reakcijom 0.02 M otropine antibiotika u 60 $-tnom metanolu s 0.01 M bakamim kloridom uz podešavanje pH na 8.5 te miješanje dva sata na sobnoj temperaturi, uparavanjem metanola iz reakcijske smjese pod sniženim pritiskom i izolacijom produkta filtracijom.

Claims (2)

  1. PATENTNI ZAHTJEV
    1. Postupak za pripravu kompleksa N-metil-ll-aza-10-deokso-10-dihidroeritromicina A i ll-aza-10-deokso-10-dihidro-eritromicina A prikazanih opcom formulom I a i h s biva-
  2. 2:1, naznačen time, da soli spomenutih metala, poželjno
    HjCO CH3
    I a R»CHj I b R-H hidrokloridi, reagiraju sa slobodnim organskim bazama u alkoholno-vodenom mediju, kod sobne temperature, a dobiveni produkt izolira se nakon podešavanja pH alkalijskim lužinama uparavanjem alkohola iz reakcijske smjese pod sniženim pritiskom te filtracijom, ili alternativno da soli spomenutih bivalentnih metala reagira ju sa solima N-metil-ll-aza-lO-deokso-lO-dihidroeritromicina A i 11-aza -10-deokso-10-dihidroeritromicina A u vodenom mediju, kod sobne temperature, a produkt se nakon podešavanja pH vrijednosti (pH stat) izolira filtracijom.
SI8611592A 1986-09-12 1986-09-12 Process for preparing complexes of N-methyl-11-aza-10-deoxo-10-dihydroeritromicine A and 11-aza-10-deoxo-10-dihydroeritromicine A with metals SI8611592A8 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
YU1592/86A YU44599B (en) 1986-09-12 1986-09-12 Process for preparing complex of n-methyl-11-aza-10-deoxo-10-dihydroeritromicine a and 11-aza-10-deoxo-10-dihydroeritromicine a with metals

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SI8611592A8 true SI8611592A8 (en) 1995-04-30

Family

ID=25554798

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SI8611592A SI8611592A8 (en) 1986-09-12 1986-09-12 Process for preparing complexes of N-methyl-11-aza-10-deoxo-10-dihydroeritromicine A and 11-aza-10-deoxo-10-dihydroeritromicine A with metals

Country Status (16)

Country Link
US (1) US4963528A (sl)
EP (1) EP0259789B1 (sl)
JP (1) JPH0633310B2 (sl)
CN (1) CN1019977C (sl)
AT (1) ATE78260T1 (sl)
BA (1) BA97165B1 (sl)
CA (1) CA1303028C (sl)
CS (1) CS265247B2 (sl)
DD (1) DD279483A5 (sl)
DE (1) DE3780382T2 (sl)
ES (1) ES2051717T3 (sl)
HU (1) HU198507B (sl)
PL (1) PL149157B1 (sl)
SI (1) SI8611592A8 (sl)
SU (1) SU1572416A3 (sl)
YU (1) YU44599B (sl)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
YU45590A (sh) * 1990-03-07 1992-07-20 PLIVA FARMACEVTSKA, KEMIJSKA, PREHRAMBENA I KOZMETIČKA INDUSTRIJA s.p.o. Novi kompleksi odnosno helati antibiotika s dvovalentnim i/ili trovalentnim metalima i postupci za njihovo dobijanje
US5912331A (en) * 1991-03-15 1999-06-15 Merck & Co., Inc. Process for the preparation of 9-deoxo-9(Z)-hydroxyiminoerythromycin A
US5985844A (en) * 1992-03-26 1999-11-16 Merck & Co., Inc. Homoerythromycin A derivatives modified at the 4"-and 8A-positions
US5189159A (en) * 1992-04-02 1993-02-23 Merck & Co., Inc. 8a-AZA-8a-homoerythromycin cyclic iminoethers
US5215980A (en) * 1992-01-17 1993-06-01 Merck & Co., Inc. 10-AZA-9-deoxo-11-deoxy-erythromycin A and derivatives thereof
US5210235A (en) * 1992-08-26 1993-05-11 Merck & Co., Inc. Methods of elaborating erythromycin fragments into amine-containing fragments of azalide antibiotics
US5332807A (en) * 1993-04-14 1994-07-26 Merck & Co., Inc. Process of producing 8A- and 9A-azalide antibiotics
CN1045097C (zh) * 1995-03-22 1999-09-15 武汉市高校新技术研究所 高氯化聚乙烯带锈防锈防腐漆及其制造方法
UA70972C2 (uk) * 1998-11-20 2004-11-15 Пфайзер Продактс Інк. 13-членні азаліди і їх застосування як антибіотиків
US6764996B1 (en) 1999-08-24 2004-07-20 Abbott Laboratories 9a-azalides with antibacterial activity
DK1206476T3 (da) * 1999-08-24 2006-05-15 Abbott Lab 9a-azalider med antibakteriel virkning

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
YU43116B (en) * 1979-04-02 1989-04-30 Pliva Pharm & Chem Works Process for preparing 11-aza-4-o-cladinosyl-6-o-desosaminyl-15-ethyl-7,13,14-trihydroxy-3,5,7,9,12,14-hexamethyl-oxacyclopentadecane-2-one(11-aza-10-deox
JPS5750996A (en) * 1980-09-11 1982-03-25 Microbial Chem Res Found 3-o-demthylistamycin b derivative
US4474768A (en) * 1982-07-19 1984-10-02 Pfizer Inc. N-Methyl 11-aza-10-deoxo-10-dihydro-erytromycin A, intermediates therefor

Also Published As

Publication number Publication date
CS265247B2 (en) 1989-10-13
EP0259789A3 (en) 1989-11-15
YU44599B (en) 1990-10-31
SU1572416A3 (ru) 1990-06-15
US4963528A (en) 1990-10-16
CA1303028C (en) 1992-06-09
BA97165B1 (bs) 1998-12-28
JPS6377895A (ja) 1988-04-08
PL149157B1 (en) 1990-01-31
ATE78260T1 (de) 1992-08-15
JPH0633310B2 (ja) 1994-05-02
PL267709A1 (en) 1988-09-01
HU198507B (en) 1989-10-30
EP0259789B1 (en) 1992-07-15
DE3780382T2 (de) 1992-12-17
EP0259789A2 (en) 1988-03-16
DE3780382D1 (de) 1992-08-20
ES2051717T3 (es) 1994-07-01
YU159286A (en) 1988-06-30
CN87106924A (zh) 1988-06-01
HUT47589A (en) 1989-03-28
CN1019977C (zh) 1993-03-03
DD279483A5 (de) 1990-06-06
CS661987A2 (en) 1989-01-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0001981B1 (de) Neue 9-(Omega-heteroarylamino-alkylamino)-erythromycine, ihre Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
US6486149B2 (en) Composition comprising a crystallographically stable, amorphous cephalosporin and processes for the preparation thereof
US2736725A (en) Complexes of tetracycline antibiotics and preparation of same
SI8611592A8 (en) Process for preparing complexes of N-methyl-11-aza-10-deoxo-10-dihydroeritromicine A and 11-aza-10-deoxo-10-dihydroeritromicine A with metals
EP0303380B1 (en) Crystalline l-carnosine zinc complex and production thereof
SK128897A3 (en) Pharmaceutical composition containing selected lanthanum carbonate hydrates
CN108752501B (zh) 一种含有机酸盐的壳聚糖季铵盐及其制备方法和应用
RU2039060C1 (ru) Хелатные комплексы азитромицина
LV10458B (en) 4,13-dioxabicyclo£8.2.1.|tridecenone derivatives, method and intermediate products for preparation thereof and drugs containing that compounds
JPH0689038B2 (ja) バンコマイシン改良精製法およびその生産物
EP0677530B1 (en) Process for the preparation of azithromycin dihydrochloride
CN111228276B (zh) 一种具有抗菌活性的溴代草酰胺双核铜配合物及其组合物
CA1270820A (en) PROCESS FOR PRODUCING 1-.beta.-D- ARABINOFURANOSYLCYTOSINE-5&#39;-STEARYLPHOSPHATE MONOSODIUM SALT AND MONOHYDRATE THEREOF
CN102260291A (zh) 一种核黄素磷酸钠晶体化合物、其药物组合物及制备方法
EP0335745A1 (en) Process for producing pyrid-4-ones
GB2097791A (en) Quaternary ammonium salt
JPS6335578A (ja) ベンゾキサジノまたはベンゾチアジノリフアマイシン誘導体
US3914409A (en) Amphotericin B derivatives
CA2422972A1 (en) Isopropanolate of azithromycin and method of manufacturing
CN101003490A (zh) 硝酸氨基酸螯合银及其制备方法和用途
CN1015368B (zh) 制备利福霉素衍生物盐的方法
CN115594772A (zh) 一种香豆素类淀粉衍生物及其制备和应用
WO2023129113A2 (en) A new method for the production of codeine camphosulfonate
WO2007049296A2 (en) Amorphous form of telithromycin
PL145930B1 (en) Method of obtaining 1-benzohydril-4-allylpiperazine dichlorhydride in its crystalline form &#34;a&#34;