CS197235B2 - Process for preparing n-substituted derivatives of cycloserine - Google Patents
Process for preparing n-substituted derivatives of cycloserine Download PDFInfo
- Publication number
- CS197235B2 CS197235B2 CS745447A CS544774A CS197235B2 CS 197235 B2 CS197235 B2 CS 197235B2 CS 745447 A CS745447 A CS 745447A CS 544774 A CS544774 A CS 544774A CS 197235 B2 CS197235 B2 CS 197235B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- methyl
- isoxazolidinone
- amino
- butenyl
- oxo
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
- C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D261/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
Předložený vynález se týká nových Nsubstituovaných derivátů cykloserinu obecného vzorce /°\ K-CW NN I I N-C=O
I NN
CHrC=CH-C-CH.-Y ° li *
O kde
R je atom vodíku nebo methyl a Y je atoim vodíku nebo methyl a jejich farmaceuticky vhodných solí. N-(l-methyl-3-oxo-1-butenyl- nebo methylsubstituované 1-methyl-3-oxo-l-butenyl) -deriváty cyklose řinu (nebo methylcykloserinu), které se mohou též označovat jako D-4--r-methyl-3’-oxo-r-butenyl- nebo methylsubstituované r-methyl-3’-oxo~r-butenyl) amino-3-isoxazolidinony nebo jejich 5-methylderlváty, zahrnují: D-4-- (-,-methy--3l-oxo-Γ-butenyl - amino-3-isoxazolidinon, D-4- (r-methyl-3’-oxo-r-butenyl)amino-5-methyl-3-iso.xazolidinon apod., jejich farmaceuticky vhodné soli, jako jsou soli s alkalickými kovy, s výhodou sodné nebo draselné soli, soli s kovy alkalických zemin, s výhodou vápenaté a horečnaté soli, amonné soli, amoniové soli, s výhodou soli s triethylaminem, diethylaminem, N-methylglukaminem, diethanolaminem, triethanolaminem nebo 2-amino-2-hydroxymethyl-l,3-propandiolem apod., jako je například sodná sůl D-4--r-methyl-3’-oixx-r-butenyl) amino-3-lsoxazolidinonu, draselná sůl D-4-lΓ-methyl-3’-oxo-r-butenyl) amino-3-isoxazolidinonu, amoniová sůl D-4-lΓ-methyll3’-oxo-l’-butenyl) amino-3-isoxazolidinonu, vápenatá sůl D-^--:L’-methyl-3-’ox(^l·-- ’-butenyl)amino-3-isoxazolidinonu, sodná sůl D-4-lΓ-methyl-3’-oxo-r-butenyl) amino-5-methyl-3-isoxazolidinonu apod. Tyto N-(l-methyl-3-oxo-1-butenyl- nebo alkylsubstituované-l-methyl-3-oixx--.-butenyl) -deriváty cykloserinu nebo methylcykloserinu a jejich farmakologicky vhodné . soli, zejména D-4--r-methyl-3’-xxx-l’-butenyl) amino-3-isoxazolidinon a D-4-lΓ,2’-dimethyll3’-ox()-Γ-bιlíenyl)l amino-3-isoxazolidinon a jejich sodné a draselné soli, jsou nápadně stálé ve vodném roztoku a při aplikaci per os jsou extrémně účinné při uvolňování cykloserinu nebo
methylcykloserinu v krevním oběhu a močovém měchýři a současně brání nežádoucí dimerisaci cykloserinu nebo methylcykloserinu.
Tyto nové N- (l-methyl-3-oxo-l-buteny 1nebó methylsubstituované l-methyl-3-oxo-l-butenyl) deriváty cykloserinu nebo methycykloserinu se připravují podle předloženého vynálezu reakcí cykloserinu nebo methylcykloserinu s 2,4-pentadionem nebo jeho methylderivátem obecného vzorce
O O
CH3-C-CH2-C-CH2-Y, kde
Y je atom vodíku nebo methyl, jako je
2.4- pentadion, 2,4-hexandion. Reakce mezi cykloserinem nebo methylcykloserinem a
2.4- pentadionem se běžně provádí dokonalým smíšením směsi cykloserinu s 2,4-pentandionem. I když reakce se v případě potřeby může provádět v přítomnosti organické kapaliny, která je mísitelná s 2,4-pentandionem, jako je diethylether, dává se obvykle přednost míšení cykloserinu s nadbytkem 2,4-pentandionu, který slouží jako reakční komponenta a jako reakční médium. Za těchto reakčních podmínek přechází cykloserinová sloučenina postupně do roztoku a vzniká odpovídající N-substituovaný cykloserin, který během reakce obvykle vykrystalovává z reakčního roztoku. Obvykle se reakce s výhodou provádí za bezvodých podmínek. Reakce se může provádět při teplotě asi od 0 °C do 35 °C, v případě použití teplot nad teplotu místnosti se však snižuje výtěžek a mohou vznikat nežádoucí vedlejší produkty a při teplotách kolem 0 °C se podstatně zvyšuje reakční čas. Rekace se s výhodou tedy provádí přibližně při teplotě místnosti, při které se reakce běžně dokončí během 40 až 48 hodin.
N-substituovaný cykloserin, který jak bylo již uvedeno, běžně vykrystaluje z reakčního roztoku, se s výhodou izoluje filtrací nebo centrifugací, promyje se organickým rozpouštědlem, jako je diethylether a vysuší se, s výhodou při teplotě místnosti ve vakuu a získá se tak N-substituovaný cykloserin vzorce
X °\ R-CH NH
I I
HC--C~O
I
NH
CHrC=CH-C-CH.-Y l| ** o kde
R je atom vodíku nebo methyl a
Y je atom vodíku nebo methyl, v podstatě v čisté formě.
N-Substituovaný cykloserin se běžně převádí na soli reakcí N-substituovaného cykloserinu s příslušnou bází, jako je methoxid sodný, methoxid draselný, amoniak nebo amin v roztoku v nižším alkanolu, jako je methanol nebo ethanol, hydroxid sodný nebo hydroxid draselný v roztoku v nižším alkanolu, jako je methanol, nebo s hydroxidem sodným, hydroxidem draselným, kysličníkem vápenatým nebo kysličníkem hořečnatým ve vodném roztoku, přičemž jestliže se reakce provádí ve vodném roztoku, vysráží se sůl N-substituovaného cykloserinu s alkalickým kovem nebo kovem alkalické zeminy s výhodou přidáním nižšího alkanolu, jako je ethanol, к vodnému reakčnímu roztoku.
Způsob podle předloženého vynálezu je blíže objasněn v následujících, příkladech, rozumí se však, že tyto příklady vynález pouze ilustrují a žádným způsobem jej neomezují.
Příklad 1
Směs 3,0 g D-4-amino-3-isoxazolidinonu a 30 ml 2,4-pentandionu se míchá v suché atmosféře přibližně při teplotě místnosti po dobu asi dvou dnů. D-4-amino-3-isoxazolidinon postupně přechází do roztoku a reakční produkt, který vykrystaluje z reakční směsi, se izoluje filtrací, promyje třemi 20 ml dávkami etheru a vysuší se při teplotě místnosti ve vakuu. Získá se tak 3,5 g D-4- (r-methyl-3’-oxo-T-butenyl )amino-3-isoixazolidinonu, t. t. 145 ÓC (rozkl.), ao27 = —159 ° (1 % methanol).
Příklad 2
Směs asi 3,0 g D-4-amino-5-methyl-3-isoxazolidinohu a 30 ml 2,4-pentandionu se míchá v suché atmosféře přibližně při teplotě místnosti po dobu asi dvou dnů. D-4-amino-5-methyl-3-isoxazolidinon se postupně rozpustí a reakční produkt, který vykrystaluje z reakční směsi, se izoluje filtrací, promyje třemi dávkami po 20 ml etheru, vysuší se při teplotě místnosti ve vakuu a získá se 3,5 g D-4-[l’-methyl-3’-oxo-Γ-butenyl) amino-5-methyl-3-isoxazolidinonu.
Příklad 3
Směs asi 2,0 g D-4-amino-3-isoxazolidinonu a 10 ml 3-methyl-2,4-pentandionu se míchá v suché atmosféře přibližně při teplotě místnosti po dobu asi 42 hodin. D-4-amino-3-isoxazolidinon postupně přejde do roztoku a reakční produkt, který vykrystaluje z reakčního roztoku, se izoluje filtra197235 cí, promyje pěti 5 ml dávkami etheru, vysuší se při teplotě místnosti ve vakuu a získá se 2,0 g D-4-( Г^’чНтеШуЬЗ’-охо-Г-butenyl)amino-3-isoxazolidinonu, t. t. 121,5 až 123,5 °C.
Příklad 4
Směs asi 2,0 g D-4-amino-5-methyl-3-isoxazolidinonu a 10 ml 3-methyl-2,4-pentandionu se míchá v suché atmosféře přibližně při teplotě místnosti po dobu asi 42 hodin. D-4-amino-5-methyl-3-isoxazolidinon postupně přejde do roztoku a reakční produkt který vykrystaluje z reakčního roztoku se odfiltruje, promyje pěti 5 ml dávkami etheru, vysuší se při teplotě místnosti ve vakuu a získají se asi 2,0 g D-4-(l’,2,-dimethyl-3’-oxo-l’-buteny 1) amino-5-methyl-3-isoxazolidinonu.
Příklad 5
Asi 0,143 g D-4-(l’-methyl-3’-oxo-l’-butenyl)amino-3-isoxazolidinonu se rozpustí v 0,3 ml methanolu a přidá se 1,56 ml 0,50 molárního roztoku hydroixidu sodného v methanolu tak, že se pH upraví na 7,0. Ze vzniklého roztoku se odpaří methanol v proudu dusíku až do vyloučení krystalů, krystalická suspense se dále zahustí ve vakuu к suchu a získá se 0,16 g odparku. Dávka 0,152 g tohoto produktu se promyje 2,5 ml acetonu a znovu rozpustí v 0,55 ml methanolu. Roztok se přefiltruje a filtrát se zředí 0,45 ml methanolu. К vzniklému roztoku se přidají 4 ml etheru a vzniklá krys6 talická sraženina se odfiltruje, promyje etherem a vysuší. Získá se tak asi 0,13 g D-4- (l’-methyl-3’-oxo-l’-butenyl ] amino-3-isoxazolidinon ve formě sodné soli hemihydrátu, t. t. 186 až 188 °C.
P ř í к 1 a d 6
Asi 3,0 g kysličníku vápenatého se suspenduje v 40 ml vody a suspense se ochladí na 0 až 5 °C. К ochlazené suspensi se přidá 5 g D-4-(l,-methyl-3,-oxo-l,-butenyl )amino-3-isoxazolidinonu a vzniklá směs se zahřívá za míchání na teplotu místnosti a při této teplotě se míchá asi 5 minut. Směs se odfiltruje a nerozpustný materiál se promyje 10 ml vody. Ke spojenému roztoku a promývací vodě (pH asi 11,0 až 11,5) se přidá dostatečné množství D-4-(r-methyl-3’-oxo-l’-butenyl)amino-3-isoxazolidinonu tak, aby konečné pH bylo asi 9,5. Ke vzniklé směsi se přidá aktivní uhlí (0,5 g) a směs se míchá asi 15 minut, načež se přefiltruje. Filtrovaný roztok se zředí šestinásobkem objemu ethanolu a vysrážený krystalický podíl se odfiltruje, promyje isopropylalkoholem a vysuší ve vakuu. V podstatě čisté formě se získá vápenatá sůl D-4-(T-methyl-3’-oxo-l’-butenyl)amino-3-isoxazolidinonu.
Při postupu podle předloženého vynálezu se mohou provádět různé změny a modifikace, aniž by došlo к odchýlení od rozsahu předloženého vynálezu. Pokud tyto změny a modifikace spadají do rozsahu připojených bodů předmětu vynálezu, považují se za součást vynálezu.
Claims (7)
- PŘEDMĚT1. Způsob přípravy N-substituovaných derivátů cykloserinu obecného vzorce /°\R-CM NMI IHC—c=o I NWCMrC=CH-C-CH,-Y5 li *·O kdeR je atom vodíku nebo methyl aY je atom vodíku nebo methyl, a jejich solí, vyznačený tím, že se nechá reagovat cykloserin obecného vzorceVYNALEZU R~CM1 I MC--C=OΝΝΛ kdeR má výše uvedený význam, s 2,4-pentandionem nebo jeho methylderivátem obecného vzorceСНз—С—CH2—С—CH2—Y,II II o o kdeY má význam uvedený výše, načež se pří197235 padne N-substituovaný cykloserin nechá reagovat s netoxickou basí za vzniku odpovídající farmakologicky vhodné soli.
- 2. Způsob podle bodu 1 pro přípravu D-4-ír-methyl-3’-oxOT-butenyl)amHK)-3-isoxazolidinonu, vyznačený tím, že se nechá reagovat D^'^--^imin^---^-isc^?^c^^^c^ll(^iiion s 2,4-pentandionem.
- 3. Způsob podle bodu 1 pro přípravu soli alkalického kovu, nebo kovu alkalické zeminy, amonné nebo amoniové soli odvozené od D-4-(r-methyl-3’-oxo-l’-butenyl Jamino-3-isoxazolidinonu, vyznačený tím, že se nechá reagovat D--4(r-inethyl-3’-oxO’r-butenyl)amino-3-isoxazolidinon s hydroxidem nebo alkoxidem alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy, amoniakem nebo aminem.
- 4. Způsob podle bodu 1 pro přípravu sodné soli hemihydrátu D-4--r-methyl-3’-oxo-l’-butenyl J amino-3-isoxazolidinonu, vyznačen tím, že se nechá reagovat D-4--1’-methyl-3’-oxo-l’-butenyl J amino-3-isoxazolidinon s hydroxidem sodným v methanolu.
- 5. Způsob podle bodu 1 pro přípravu D-4- (r-methyl-3’-oxo--’-butenyl) amino-5-methyl-3-isoxazolidinonu, vyznačený tím, že se nechá reagovat D-4-amino-5-methyl-3isoxazolidinon s 2,4-pentandionem.
- 6. Způsob podle bodu 1 pro přípravu D-4- (r,2’-dimethyl-3’-oxo-l’-butenyl J amino-3-iso'xazolidinon.u, vyznačený tím, že se nechá reagovat D-4-amino-3--soxazolidinon s 3-methyl-2,4-pentandionem,
- 7. Způsob podle bodu 1 pro přípravu D-4-(l’,2’-dimethyl-3’-oxo-r-butenyl Jamino-5-methyl-3-isoxazolidinonu, vyznačený tím, že se nechá reagova-t D-'4-amino-5-methyl-3-isoxazolidinon s . 3-methyl-2,4-pentandionem.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US38454573A | 1973-08-01 | 1973-08-01 | |
US05/473,164 US3932439A (en) | 1973-08-01 | 1974-05-28 | N-substituted cycloserine compounds, salts thereof, and processes for preparing them |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CS197235B2 true CS197235B2 (en) | 1980-04-30 |
Family
ID=27010648
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CS745447A CS197235B2 (en) | 1973-08-01 | 1974-07-31 | Process for preparing n-substituted derivatives of cycloserine |
Country Status (27)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US3932439A (cs) |
JP (1) | JPS59513B2 (cs) |
AR (1) | AR209591A1 (cs) |
AT (1) | AT333753B (cs) |
BG (1) | BG24229A3 (cs) |
CA (1) | CA1039292A (cs) |
CH (1) | CH603607A5 (cs) |
CS (1) | CS197235B2 (cs) |
DD (1) | DD114081A5 (cs) |
DE (1) | DE2436960A1 (cs) |
DK (1) | DK383374A (cs) |
EG (1) | EG11488A (cs) |
ES (1) | ES428535A1 (cs) |
FI (1) | FI57404C (cs) |
FR (1) | FR2239247B1 (cs) |
GB (1) | GB1426310A (cs) |
HK (1) | HK86579A (cs) |
IE (1) | IE39639B1 (cs) |
IL (1) | IL45334A (cs) |
LU (1) | LU70633A1 (cs) |
NL (1) | NL184834C (cs) |
NO (1) | NO141896C (cs) |
PL (1) | PL91504B1 (cs) |
RO (1) | RO63457A (cs) |
SE (1) | SE406588B (cs) |
SU (1) | SU545259A3 (cs) |
YU (1) | YU37160B (cs) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS63107977A (ja) * | 1986-05-21 | 1988-05-12 | Takeda Chem Ind Ltd | イソオキサゾロン誘導体 |
DE4034713A1 (de) * | 1990-11-01 | 1992-05-07 | Bayer Ag | 3-oxy-substituierte isoxazoline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung zur bekaempfung von endoparasiten |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2773878A (en) * | 1952-03-05 | 1956-12-11 | Pfizer & Co C | Cycloserine and production thereof |
-
1974
- 1974-05-28 US US05/473,164 patent/US3932439A/en not_active Expired - Lifetime
- 1974-07-15 NL NLAANVRAGE7409571,A patent/NL184834C/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-07-17 JP JP49081225A patent/JPS59513B2/ja not_active Expired
- 1974-07-17 DK DK383374A patent/DK383374A/da not_active Application Discontinuation
- 1974-07-18 SE SE7409378A patent/SE406588B/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-07-18 NO NO742622A patent/NO141896C/no unknown
- 1974-07-23 YU YU2053/74A patent/YU37160B/xx unknown
- 1974-07-23 ES ES428535A patent/ES428535A1/es not_active Expired
- 1974-07-23 FI FI2237/74A patent/FI57404C/fi active
- 1974-07-23 IE IE1565/74A patent/IE39639B1/xx unknown
- 1974-07-23 IL IL45334A patent/IL45334A/en unknown
- 1974-07-24 CH CH1021974A patent/CH603607A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-07-24 FR FR7425654A patent/FR2239247B1/fr not_active Expired
- 1974-07-24 GB GB3271674A patent/GB1426310A/en not_active Expired
- 1974-07-30 AT AT624774A patent/AT333753B/de not_active IP Right Cessation
- 1974-07-30 AR AR254951A patent/AR209591A1/es active
- 1974-07-30 LU LU70633A patent/LU70633A1/xx unknown
- 1974-07-30 DD DD180199A patent/DD114081A5/xx unknown
- 1974-07-30 CA CA205,980A patent/CA1039292A/en not_active Expired
- 1974-07-31 DE DE2436960A patent/DE2436960A1/de not_active Withdrawn
- 1974-07-31 SU SU2048524A patent/SU545259A3/ru active
- 1974-07-31 PL PL1974173137A patent/PL91504B1/pl unknown
- 1974-07-31 BG BG027391A patent/BG24229A3/xx unknown
- 1974-07-31 CS CS745447A patent/CS197235B2/cs unknown
- 1974-08-01 RO RO7400079636A patent/RO63457A/ro unknown
- 1974-08-03 EG EG315/74A patent/EG11488A/xx active
-
1979
- 1979-12-20 HK HK865/79A patent/HK86579A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US4125620A (en) | 2-[(2',6'-Disubstituted-phenyl)-imino]-imidazolidines and salts thereof | |
US4374987A (en) | Process for the preparation of high purity methotrexate and derivatives thereof | |
US4057548A (en) | Process for preparing methotrexate or an N-substituted derivative thereof and/or a di (lower) alkyl ester thereof and precursor therefor | |
JPS6165856A (ja) | α‐(ο‐クロルフエニル)‐アミノメチレン‐β‐ホルミルアミノプロピオニトリル及びその製法 | |
US4067867A (en) | Process for preparing pyrazine precursor of methotrexate or an N-substituted derivative thereof and/or a di(lower)alkyl ester thereof | |
US3752823A (en) | N alkyl tetrahydrocarbazoles | |
CS197235B2 (en) | Process for preparing n-substituted derivatives of cycloserine | |
EP0009608B1 (en) | N-phenethylacetamide compounds, processes for their preparation and therapeutic compositions containing them | |
US2748124A (en) | 1-(4-anilino-2-pyrimidino)-3-alkylureas | |
US2748122A (en) | 2-anilino-4, 6-dimethylpyrimidines | |
IL25315A (en) | O-(2-guanidino-ethyl)-oximes | |
JP3253245B2 (ja) | グアニジン誘導体の製造法、新規中間体およびその製造法 | |
GB2068963A (en) | Basic ethers of 4-hydroxy-benzophenones acting as beta-blocking agents and relevant preparation processes | |
CN112745347B (zh) | 一种氨磷汀三水合物的制备方法 | |
OA11955A (en) | Polymorphs of crystalline (2-benzhydryl-1-azabicycloÄ2-2-2-Üoct-3-yl)-(5-isopropyl-2-methoxybenzyl)-amine citrate as NK-1 receptor antagonists. | |
RU2084441C1 (ru) | Способ получения кислотно-аддитивных солей труднорастворимых карбоновых кислот и аминов или аминокислот | |
TAKAMIZAWA et al. | Studies on Pyrimidine Derivatives and Related Compounds. LXXXVII. Reaction of Thiamine Analogues with Diethyl Benzoylphosphonate | |
SU454739A3 (ru) | Способ получени 5(6)-ацилбензимидазолилалкилкарбаматов | |
KR0164455B1 (ko) | N-히드록시메틸 세팔렉신 수용성 유도체의 제조방법 | |
SU571187A3 (ru) | Способ получени производных 2аминометил-4,6-дигелоидофенола | |
HU190449B (en) | Process for production of derivatives of acetid acid substituated by phosphorus | |
KR820001277B1 (ko) | 5-치환 피코린산 유도체의 제조법 | |
US4209624A (en) | Process for preparing substituted bis(amidinoureas) | |
US2538139A (en) | Biotin derivatives and processes of preparing the same | |
NO130232B (cs) |