CS197235B2

CS197235B2 - Process for preparing n-substituted derivatives of cycloserine

Info

Publication number: CS197235B2
Application number: CS745447A
Authority: CS
Inventors: Norman P Jensen
Original assignee: Merck & Co Inc
Priority date: 1973-08-01
Filing date: 1974-07-31
Publication date: 1980-04-30
Also published as: EG11488A; JPS5069074A; NO742622L; ES428535A1; DK383374A; FR2239247A1; AT333753B; IE39639B1; US3932439A; SE7409378L; PL91504B1; LU70633A1; DE2436960A1; SU545259A3; NL184834B; NO141896C; FI57404C; NL7409571A; SE406588B; CH603607A5

Description

Předložený vynález se týká nových Nsubstituovaných derivátů cykloserinu obecného vzorce /°\ K-CW NN I I N-C=O

I NN

CHrC=CH-C-CH.-Y ° li *

O kde

R je atom vodíku nebo methyl a Y je atoim vodíku nebo methyl a jejich farmaceuticky vhodných solí. N-(l-methyl-3-oxo-1-butenyl- nebo methylsubstituované 1-methyl-3-oxo-l-butenyl) -deriváty cyklose řinu (nebo methylcykloserinu), které se mohou též označovat jako D-4--r-methyl-3’-oxo-r-butenyl- nebo methylsubstituované r-methyl-3’-oxo~r-butenyl) amino-3-isoxazolidinony nebo jejich 5-methylderlváty, zahrnují: D-4-- (-^,-methy--3l-oxo-Γ-butenyl - amino-3-isoxazolidinon, D-4- (r-methyl-3’-oxo-r-butenyl)amino-5-methyl-3-iso.xazolidinon apod., jejich farmaceuticky vhodné soli, jako jsou soli s alkalickými kovy, s výhodou sodné nebo draselné soli, soli s kovy alkalických zemin, s výhodou vápenaté a horečnaté soli, amonné soli, amoniové soli, s výhodou soli s triethylaminem, diethylaminem, N-methylglukaminem, diethanolaminem, triethanolaminem nebo 2-amino-2-hydroxymethyl-l,3-propandiolem apod., jako je například sodná sůl D-4--r-methyl-3’-oixx-r-butenyl) amino-3-lsoxazolidinonu, draselná sůl D-4-lΓ-methyl-3’-oxo-r-butenyl) amino-3-isoxazolidinonu, amoniová sůl D-4-lΓ-methyll3’-oxo-l’-butenyl) amino-3-isoxazolidinonu, vápenatá sůl D-^--:L’-methyl-3-’ox(^l·-- ’-butenyl)amino-3-isoxazolidinonu, sodná sůl D-4-lΓ-methyl-3’-oxo-r-butenyl) amino-5-methyl-3-isoxazolidinonu apod. Tyto N-(l-methyl-3-oxo-1-butenyl- nebo alkylsubstituované-l-methyl-3-oixx--.-butenyl) -deriváty cykloserinu nebo methylcykloserinu a jejich farmakologicky vhodné . soli, zejména D-4--r-methyl-3’-xxx-l’-butenyl) amino-3-isoxazolidinon a D-4-lΓ,2’-dimethyll3’-ox()-Γ-bιlíenyl)l amino-3-isoxazolidinon a jejich sodné a draselné soli, jsou nápadně stálé ve vodném roztoku a při aplikaci per os jsou extrémně účinné při uvolňování cykloserinu nebo

methylcykloserinu v krevním oběhu a močovém měchýři a současně brání nežádoucí dimerisaci cykloserinu nebo methylcykloserinu.

Tyto nové N- (l-methyl-3-oxo-l-buteny 1nebó methylsubstituované l-methyl-3-oxo-l-butenyl) deriváty cykloserinu nebo methycykloserinu se připravují podle předloženého vynálezu reakcí cykloserinu nebo methylcykloserinu s 2,4-pentadionem nebo jeho methylderivátem obecného vzorce

O O

CH3-C-CH2-C-CH2-Y, kde

Y je atom vodíku nebo methyl, jako je

2.4- pentadion, 2,4-hexandion. Reakce mezi cykloserinem nebo methylcykloserinem a

2.4- pentadionem se běžně provádí dokonalým smíšením směsi cykloserinu s 2,4-pentandionem. I když reakce se v případě potřeby může provádět v přítomnosti organické kapaliny, která je mísitelná s 2,4-pentandionem, jako je diethylether, dává se obvykle přednost míšení cykloserinu s nadbytkem 2,4-pentandionu, který slouží jako reakční komponenta a jako reakční médium. Za těchto reakčních podmínek přechází cykloserinová sloučenina postupně do roztoku a vzniká odpovídající N-substituovaný cykloserin, který během reakce obvykle vykrystalovává z reakčního roztoku. Obvykle se reakce s výhodou provádí za bezvodých podmínek. Reakce se může provádět při teplotě asi od 0 °C do 35 °C, v případě použití teplot nad teplotu místnosti se však snižuje výtěžek a mohou vznikat nežádoucí vedlejší produkty a při teplotách kolem 0 °C se podstatně zvyšuje reakční čas. Rekace se s výhodou tedy provádí přibližně při teplotě místnosti, při které se reakce běžně dokončí během 40 až 48 hodin.

N-substituovaný cykloserin, který jak bylo již uvedeno, běžně vykrystaluje z reakčního roztoku, se s výhodou izoluje filtrací nebo centrifugací, promyje se organickým rozpouštědlem, jako je diethylether a vysuší se, s výhodou při teplotě místnosti ve vakuu a získá se tak N-substituovaný cykloserin vzorce

X °\ R-CH NH

I I

HC--C~O

I

NH

CHrC=CH-C-CH.-Y l| ** o kde

R je atom vodíku nebo methyl a

Y je atom vodíku nebo methyl, v podstatě v čisté formě.

N-Substituovaný cykloserin se běžně převádí na soli reakcí N-substituovaného cykloserinu s příslušnou bází, jako je methoxid sodný, methoxid draselný, amoniak nebo amin v roztoku v nižším alkanolu, jako je methanol nebo ethanol, hydroxid sodný nebo hydroxid draselný v roztoku v nižším alkanolu, jako je methanol, nebo s hydroxidem sodným, hydroxidem draselným, kysličníkem vápenatým nebo kysličníkem hořečnatým ve vodném roztoku, přičemž jestliže se reakce provádí ve vodném roztoku, vysráží se sůl N-substituovaného cykloserinu s alkalickým kovem nebo kovem alkalické zeminy s výhodou přidáním nižšího alkanolu, jako je ethanol, к vodnému reakčnímu roztoku.

Způsob podle předloženého vynálezu je blíže objasněn v následujících, příkladech, rozumí se však, že tyto příklady vynález pouze ilustrují a žádným způsobem jej neomezují.

Příklad 1

Směs 3,0 g D-4-amino-3-isoxazolidinonu a 30 ml 2,4-pentandionu se míchá v suché atmosféře přibližně při teplotě místnosti po dobu asi dvou dnů. D-4-amino-3-isoxazolidinon postupně přechází do roztoku a reakční produkt, který vykrystaluje z reakční směsi, se izoluje filtrací, promyje třemi 20 ml dávkami etheru a vysuší se při teplotě místnosti ve vakuu. Získá se tak 3,5 g D-4- (r-methyl-3’-oxo-T-butenyl )amino-3-isoixazolidinonu, t. t. 145 ^ÓC (rozkl.), ao²⁷ = —159 ° (1 % methanol).

Příklad 2

Směs asi 3,0 g D-4-amino-5-methyl-3-isoxazolidinohu a 30 ml 2,4-pentandionu se míchá v suché atmosféře přibližně při teplotě místnosti po dobu asi dvou dnů. D-4-amino-5-methyl-3-isoxazolidinon se postupně rozpustí a reakční produkt, který vykrystaluje z reakční směsi, se izoluje filtrací, promyje třemi dávkami po 20 ml etheru, vysuší se při teplotě místnosti ve vakuu a získá se 3,5 g D-4-[l’-methyl-3’-oxo-Γ-butenyl) amino-5-methyl-3-isoxazolidinonu.

Příklad 3

Směs asi 2,0 g D-4-amino-3-isoxazolidinonu a 10 ml 3-methyl-2,4-pentandionu se míchá v suché atmosféře přibližně při teplotě místnosti po dobu asi 42 hodin. D-4-amino-3-isoxazolidinon postupně přejde do roztoku a reakční produkt, který vykrystaluje z reakčního roztoku, se izoluje filtra197235 cí, promyje pěti 5 ml dávkami etheru, vysuší se při teplotě místnosti ve vakuu a získá se 2,0 g D-4-( Г^’чНтеШуЬЗ’-охо-Г-butenyl)amino-3-isoxazolidinonu, t. t. 121,5 až 123,5 °C.

Příklad 4

Směs asi 2,0 g D-4-amino-5-methyl-3-isoxazolidinonu a 10 ml 3-methyl-2,4-pentandionu se míchá v suché atmosféře přibližně při teplotě místnosti po dobu asi 42 hodin. D-4-amino-5-methyl-3-isoxazolidinon postupně přejde do roztoku a reakční produkt který vykrystaluje z reakčního roztoku se odfiltruje, promyje pěti 5 ml dávkami etheru, vysuší se při teplotě místnosti ve vakuu a získají se asi 2,0 g D-4-(l’,2^,-dimethyl-3’-oxo-l’-buteny 1) amino-5-methyl-3-isoxazolidinonu.

Příklad 5

Asi 0,143 g D-4-(l’-methyl-3’-oxo-l’-butenyl)amino-3-isoxazolidinonu se rozpustí v 0,3 ml methanolu a přidá se 1,56 ml 0,50 molárního roztoku hydroixidu sodného v methanolu tak, že se pH upraví na 7,0. Ze vzniklého roztoku se odpaří methanol v proudu dusíku až do vyloučení krystalů, krystalická suspense se dále zahustí ve vakuu к suchu a získá se 0,16 g odparku. Dávka 0,152 g tohoto produktu se promyje 2,5 ml acetonu a znovu rozpustí v 0,55 ml methanolu. Roztok se přefiltruje a filtrát se zředí 0,45 ml methanolu. К vzniklému roztoku se přidají 4 ml etheru a vzniklá krys6 talická sraženina se odfiltruje, promyje etherem a vysuší. Získá se tak asi 0,13 g D-4- (l’-methyl-3’-oxo-l’-butenyl ] amino-3-isoxazolidinon ve formě sodné soli hemihydrátu, t. t. 186 až 188 °C.

P ř í к 1 a d 6

Asi 3,0 g kysličníku vápenatého se suspenduje v 40 ml vody a suspense se ochladí na 0 až 5 °C. К ochlazené suspensi se přidá 5 g D-4-(l^,-methyl-3^,-oxo-l^,-butenyl )amino-3-isoxazolidinonu a vzniklá směs se zahřívá za míchání na teplotu místnosti a při této teplotě se míchá asi 5 minut. Směs se odfiltruje a nerozpustný materiál se promyje 10 ml vody. Ke spojenému roztoku a promývací vodě (pH asi 11,0 až 11,5) se přidá dostatečné množství D-4-(r-methyl-3’-oxo-l’-butenyl)amino-3-isoxazolidinonu tak, aby konečné pH bylo asi 9,5. Ke vzniklé směsi se přidá aktivní uhlí (0,5 g) a směs se míchá asi 15 minut, načež se přefiltruje. Filtrovaný roztok se zředí šestinásobkem objemu ethanolu a vysrážený krystalický podíl se odfiltruje, promyje isopropylalkoholem a vysuší ve vakuu. V podstatě čisté formě se získá vápenatá sůl D-4-(T-methyl-3’-oxo-l’-butenyl)amino-3-isoxazolidinonu.

Při postupu podle předloženého vynálezu se mohou provádět různé změny a modifikace, aniž by došlo к odchýlení od rozsahu předloženého vynálezu. Pokud tyto změny a modifikace spadají do rozsahu připojených bodů předmětu vynálezu, považují se za součást vynálezu.

Claims

PŘEDMĚT

1. Způsob přípravy N-substituovaných derivátů cykloserinu obecného vzorce /°\

R-CM NM

I I

HC—c=o I NW

CMrC=CH-C-CH,-Y

5 li *·

O kde

R je atom vodíku nebo methyl a

Y je atom vodíku nebo methyl, a jejich solí, vyznačený tím, že se nechá reagovat cykloserin obecného vzorce

VYNALEZU ^R~CM

1 I MC--C=O

ΝΝ_Λ kde

R má výše uvedený význam, s 2,4-pentandionem nebo jeho methylderivátem obecného vzorce

СНз—С—CH2—С—CH2—Y,

II II o o kde

Y má význam uvedený výše, načež se pří197235 padne N-substituovaný cykloserin nechá reagovat s netoxickou basí za vzniku odpovídající farmakologicky vhodné soli.
2. Způsob podle bodu 1 pro přípravu D-4-ír-methyl-3’-oxOT-butenyl)amHK)-3-isoxazolidinonu, vyznačený tím, že se nechá reagovat D^'^--^imin^---^-isc^?^c^^^c^ll(^iiion s 2,4-pentandionem.
3. Způsob podle bodu 1 pro přípravu soli alkalického kovu, nebo kovu alkalické zeminy, amonné nebo amoniové soli odvozené od D-4-(r-methyl-3’-oxo-l’-butenyl Jamino-3-isoxazolidinonu, vyznačený tím, že se nechá reagovat D--4(r-inethyl-3’-oxO’r-butenyl)amino-3-isoxazolidinon s hydroxidem nebo alkoxidem alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy, amoniakem nebo aminem.
4. Způsob podle bodu 1 pro přípravu sodné soli hemihydrátu D-4--r-methyl-3’

-oxo-l’-butenyl J amino-3-isoxazolidinonu, vyznačen tím, že se nechá reagovat D-4--1’-methyl-3’-oxo-l’-butenyl J amino-3-isoxazolidinon s hydroxidem sodným v methanolu.
5. Způsob podle bodu 1 pro přípravu D-4- (r-methyl-3’-oxo--’-butenyl) amino-5-methyl-3-isoxazolidinonu, vyznačený tím, že se nechá reagovat D-4-amino-5-methyl-3isoxazolidinon s 2,4-pentandionem.
6. Způsob podle bodu 1 pro přípravu D-4- (r,2’-dimethyl-3’-oxo-l’-butenyl J amino-3-iso'xazolidinon.u, vyznačený tím, že se nechá reagovat D-4-amino-3--soxazolidinon s 3-methyl-2,4-pentandionem,
7. Způsob podle bodu 1 pro přípravu D-4-(l’,2’-dimethyl-3’-oxo-r-butenyl Jamino-5-methyl-3-isoxazolidinonu, vyznačený tím, že se nechá reagova-t D-'4-amino-5-methyl-3-isoxazolidinon s . 3-methyl-2,4-pentandionem.