CS197235B2 - Process for preparing n-substituted derivatives of cycloserine - Google Patents

Process for preparing n-substituted derivatives of cycloserine Download PDF

Info

Publication number
CS197235B2
CS197235B2 CS745447A CS544774A CS197235B2 CS 197235 B2 CS197235 B2 CS 197235B2 CS 745447 A CS745447 A CS 745447A CS 544774 A CS544774 A CS 544774A CS 197235 B2 CS197235 B2 CS 197235B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
methyl
isoxazolidinone
amino
butenyl
oxo
Prior art date
Application number
CS745447A
Other languages
English (en)
Inventor
Norman P Jensen
Original Assignee
Merck & Co Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck & Co Inc filed Critical Merck & Co Inc
Publication of CS197235B2 publication Critical patent/CS197235B2/cs

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/04Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04Antibacterial agents

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Description

Předložený vynález se týká nových Nsubstituovaných derivátů cykloserinu obecného vzorce /°\ K-CW NN I I N-C=O
I NN
CHrC=CH-C-CH.-Y ° li *
O kde
R je atom vodíku nebo methyl a Y je atoim vodíku nebo methyl a jejich farmaceuticky vhodných solí. N-(l-methyl-3-oxo-1-butenyl- nebo methylsubstituované 1-methyl-3-oxo-l-butenyl) -deriváty cyklose řinu (nebo methylcykloserinu), které se mohou též označovat jako D-4--r-methyl-3’-oxo-r-butenyl- nebo methylsubstituované r-methyl-3’-oxo~r-butenyl) amino-3-isoxazolidinony nebo jejich 5-methylderlváty, zahrnují: D-4-- (-,-methy--3l-oxo-Γ-butenyl - amino-3-isoxazolidinon, D-4- (r-methyl-3’-oxo-r-butenyl)amino-5-methyl-3-iso.xazolidinon apod., jejich farmaceuticky vhodné soli, jako jsou soli s alkalickými kovy, s výhodou sodné nebo draselné soli, soli s kovy alkalických zemin, s výhodou vápenaté a horečnaté soli, amonné soli, amoniové soli, s výhodou soli s triethylaminem, diethylaminem, N-methylglukaminem, diethanolaminem, triethanolaminem nebo 2-amino-2-hydroxymethyl-l,3-propandiolem apod., jako je například sodná sůl D-4--r-methyl-3’-oixx-r-butenyl) amino-3-lsoxazolidinonu, draselná sůl D-4-lΓ-methyl-3’-oxo-r-butenyl) amino-3-isoxazolidinonu, amoniová sůl D-4-lΓ-methyll3’-oxo-l’-butenyl) amino-3-isoxazolidinonu, vápenatá sůl D-^--:L’-methyl-3-’ox(^l·-- ’-butenyl)amino-3-isoxazolidinonu, sodná sůl D-4-lΓ-methyl-3’-oxo-r-butenyl) amino-5-methyl-3-isoxazolidinonu apod. Tyto N-(l-methyl-3-oxo-1-butenyl- nebo alkylsubstituované-l-methyl-3-oixx--.-butenyl) -deriváty cykloserinu nebo methylcykloserinu a jejich farmakologicky vhodné . soli, zejména D-4--r-methyl-3’-xxx-l’-butenyl) amino-3-isoxazolidinon a D-4-lΓ,2’-dimethyll3’-ox()-Γ-bιlíenyl)l amino-3-isoxazolidinon a jejich sodné a draselné soli, jsou nápadně stálé ve vodném roztoku a při aplikaci per os jsou extrémně účinné při uvolňování cykloserinu nebo
methylcykloserinu v krevním oběhu a močovém měchýři a současně brání nežádoucí dimerisaci cykloserinu nebo methylcykloserinu.
Tyto nové N- (l-methyl-3-oxo-l-buteny 1nebó methylsubstituované l-methyl-3-oxo-l-butenyl) deriváty cykloserinu nebo methycykloserinu se připravují podle předloženého vynálezu reakcí cykloserinu nebo methylcykloserinu s 2,4-pentadionem nebo jeho methylderivátem obecného vzorce
O O
CH3-C-CH2-C-CH2-Y, kde
Y je atom vodíku nebo methyl, jako je
2.4- pentadion, 2,4-hexandion. Reakce mezi cykloserinem nebo methylcykloserinem a
2.4- pentadionem se běžně provádí dokonalým smíšením směsi cykloserinu s 2,4-pentandionem. I když reakce se v případě potřeby může provádět v přítomnosti organické kapaliny, která je mísitelná s 2,4-pentandionem, jako je diethylether, dává se obvykle přednost míšení cykloserinu s nadbytkem 2,4-pentandionu, který slouží jako reakční komponenta a jako reakční médium. Za těchto reakčních podmínek přechází cykloserinová sloučenina postupně do roztoku a vzniká odpovídající N-substituovaný cykloserin, který během reakce obvykle vykrystalovává z reakčního roztoku. Obvykle se reakce s výhodou provádí za bezvodých podmínek. Reakce se může provádět při teplotě asi od 0 °C do 35 °C, v případě použití teplot nad teplotu místnosti se však snižuje výtěžek a mohou vznikat nežádoucí vedlejší produkty a při teplotách kolem 0 °C se podstatně zvyšuje reakční čas. Rekace se s výhodou tedy provádí přibližně při teplotě místnosti, při které se reakce běžně dokončí během 40 až 48 hodin.
N-substituovaný cykloserin, který jak bylo již uvedeno, běžně vykrystaluje z reakčního roztoku, se s výhodou izoluje filtrací nebo centrifugací, promyje se organickým rozpouštědlem, jako je diethylether a vysuší se, s výhodou při teplotě místnosti ve vakuu a získá se tak N-substituovaný cykloserin vzorce
X °\ R-CH NH
I I
HC--C~O
I
NH
CHrC=CH-C-CH.-Y l| ** o kde
R je atom vodíku nebo methyl a
Y je atom vodíku nebo methyl, v podstatě v čisté formě.
N-Substituovaný cykloserin se běžně převádí na soli reakcí N-substituovaného cykloserinu s příslušnou bází, jako je methoxid sodný, methoxid draselný, amoniak nebo amin v roztoku v nižším alkanolu, jako je methanol nebo ethanol, hydroxid sodný nebo hydroxid draselný v roztoku v nižším alkanolu, jako je methanol, nebo s hydroxidem sodným, hydroxidem draselným, kysličníkem vápenatým nebo kysličníkem hořečnatým ve vodném roztoku, přičemž jestliže se reakce provádí ve vodném roztoku, vysráží se sůl N-substituovaného cykloserinu s alkalickým kovem nebo kovem alkalické zeminy s výhodou přidáním nižšího alkanolu, jako je ethanol, к vodnému reakčnímu roztoku.
Způsob podle předloženého vynálezu je blíže objasněn v následujících, příkladech, rozumí se však, že tyto příklady vynález pouze ilustrují a žádným způsobem jej neomezují.
Příklad 1
Směs 3,0 g D-4-amino-3-isoxazolidinonu a 30 ml 2,4-pentandionu se míchá v suché atmosféře přibližně při teplotě místnosti po dobu asi dvou dnů. D-4-amino-3-isoxazolidinon postupně přechází do roztoku a reakční produkt, který vykrystaluje z reakční směsi, se izoluje filtrací, promyje třemi 20 ml dávkami etheru a vysuší se při teplotě místnosti ve vakuu. Získá se tak 3,5 g D-4- (r-methyl-3’-oxo-T-butenyl )amino-3-isoixazolidinonu, t. t. 145 ÓC (rozkl.), ao27 = —159 ° (1 % methanol).
Příklad 2
Směs asi 3,0 g D-4-amino-5-methyl-3-isoxazolidinohu a 30 ml 2,4-pentandionu se míchá v suché atmosféře přibližně při teplotě místnosti po dobu asi dvou dnů. D-4-amino-5-methyl-3-isoxazolidinon se postupně rozpustí a reakční produkt, který vykrystaluje z reakční směsi, se izoluje filtrací, promyje třemi dávkami po 20 ml etheru, vysuší se při teplotě místnosti ve vakuu a získá se 3,5 g D-4-[l’-methyl-3’-oxo-Γ-butenyl) amino-5-methyl-3-isoxazolidinonu.
Příklad 3
Směs asi 2,0 g D-4-amino-3-isoxazolidinonu a 10 ml 3-methyl-2,4-pentandionu se míchá v suché atmosféře přibližně při teplotě místnosti po dobu asi 42 hodin. D-4-amino-3-isoxazolidinon postupně přejde do roztoku a reakční produkt, který vykrystaluje z reakčního roztoku, se izoluje filtra197235 cí, promyje pěti 5 ml dávkami etheru, vysuší se při teplotě místnosti ve vakuu a získá se 2,0 g D-4-( Г^’чНтеШуЬЗ’-охо-Г-butenyl)amino-3-isoxazolidinonu, t. t. 121,5 až 123,5 °C.
Příklad 4
Směs asi 2,0 g D-4-amino-5-methyl-3-isoxazolidinonu a 10 ml 3-methyl-2,4-pentandionu se míchá v suché atmosféře přibližně při teplotě místnosti po dobu asi 42 hodin. D-4-amino-5-methyl-3-isoxazolidinon postupně přejde do roztoku a reakční produkt který vykrystaluje z reakčního roztoku se odfiltruje, promyje pěti 5 ml dávkami etheru, vysuší se při teplotě místnosti ve vakuu a získají se asi 2,0 g D-4-(l’,2,-dimethyl-3’-oxo-l’-buteny 1) amino-5-methyl-3-isoxazolidinonu.
Příklad 5
Asi 0,143 g D-4-(l’-methyl-3’-oxo-l’-butenyl)amino-3-isoxazolidinonu se rozpustí v 0,3 ml methanolu a přidá se 1,56 ml 0,50 molárního roztoku hydroixidu sodného v methanolu tak, že se pH upraví na 7,0. Ze vzniklého roztoku se odpaří methanol v proudu dusíku až do vyloučení krystalů, krystalická suspense se dále zahustí ve vakuu к suchu a získá se 0,16 g odparku. Dávka 0,152 g tohoto produktu se promyje 2,5 ml acetonu a znovu rozpustí v 0,55 ml methanolu. Roztok se přefiltruje a filtrát se zředí 0,45 ml methanolu. К vzniklému roztoku se přidají 4 ml etheru a vzniklá krys6 talická sraženina se odfiltruje, promyje etherem a vysuší. Získá se tak asi 0,13 g D-4- (l’-methyl-3’-oxo-l’-butenyl ] amino-3-isoxazolidinon ve formě sodné soli hemihydrátu, t. t. 186 až 188 °C.
P ř í к 1 a d 6
Asi 3,0 g kysličníku vápenatého se suspenduje v 40 ml vody a suspense se ochladí na 0 až 5 °C. К ochlazené suspensi se přidá 5 g D-4-(l,-methyl-3,-oxo-l,-butenyl )amino-3-isoxazolidinonu a vzniklá směs se zahřívá za míchání na teplotu místnosti a při této teplotě se míchá asi 5 minut. Směs se odfiltruje a nerozpustný materiál se promyje 10 ml vody. Ke spojenému roztoku a promývací vodě (pH asi 11,0 až 11,5) se přidá dostatečné množství D-4-(r-methyl-3’-oxo-l’-butenyl)amino-3-isoxazolidinonu tak, aby konečné pH bylo asi 9,5. Ke vzniklé směsi se přidá aktivní uhlí (0,5 g) a směs se míchá asi 15 minut, načež se přefiltruje. Filtrovaný roztok se zředí šestinásobkem objemu ethanolu a vysrážený krystalický podíl se odfiltruje, promyje isopropylalkoholem a vysuší ve vakuu. V podstatě čisté formě se získá vápenatá sůl D-4-(T-methyl-3’-oxo-l’-butenyl)amino-3-isoxazolidinonu.
Při postupu podle předloženého vynálezu se mohou provádět různé změny a modifikace, aniž by došlo к odchýlení od rozsahu předloženého vynálezu. Pokud tyto změny a modifikace spadají do rozsahu připojených bodů předmětu vynálezu, považují se za součást vynálezu.

Claims (7)

  1. PŘEDMĚT
    1. Způsob přípravy N-substituovaných derivátů cykloserinu obecného vzorce /°\
    R-CM NM
    I I
    HC—c=o I NW
    CMrC=CH-C-CH,-Y
    5 li *·
    O kde
    R je atom vodíku nebo methyl a
    Y je atom vodíku nebo methyl, a jejich solí, vyznačený tím, že se nechá reagovat cykloserin obecného vzorce
    VYNALEZU R~CM
    1 I MC--C=O
    ΝΝΛ kde
    R má výše uvedený význam, s 2,4-pentandionem nebo jeho methylderivátem obecného vzorce
    СНз—С—CH2—С—CH2—Y,
    II II o o kde
    Y má význam uvedený výše, načež se pří197235 padne N-substituovaný cykloserin nechá reagovat s netoxickou basí za vzniku odpovídající farmakologicky vhodné soli.
  2. 2. Způsob podle bodu 1 pro přípravu D-4-ír-methyl-3’-oxOT-butenyl)amHK)-3-isoxazolidinonu, vyznačený tím, že se nechá reagovat D^'^--^imin^---^-isc^?^c^^^c^ll(^iiion s 2,4-pentandionem.
  3. 3. Způsob podle bodu 1 pro přípravu soli alkalického kovu, nebo kovu alkalické zeminy, amonné nebo amoniové soli odvozené od D-4-(r-methyl-3’-oxo-l’-butenyl Jamino-3-isoxazolidinonu, vyznačený tím, že se nechá reagovat D--4(r-inethyl-3’-oxO’r-butenyl)amino-3-isoxazolidinon s hydroxidem nebo alkoxidem alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy, amoniakem nebo aminem.
  4. 4. Způsob podle bodu 1 pro přípravu sodné soli hemihydrátu D-4--r-methyl-3’
    -oxo-l’-butenyl J amino-3-isoxazolidinonu, vyznačen tím, že se nechá reagovat D-4--1’-methyl-3’-oxo-l’-butenyl J amino-3-isoxazolidinon s hydroxidem sodným v methanolu.
  5. 5. Způsob podle bodu 1 pro přípravu D-4- (r-methyl-3’-oxo--’-butenyl) amino-5-methyl-3-isoxazolidinonu, vyznačený tím, že se nechá reagovat D-4-amino-5-methyl-3isoxazolidinon s 2,4-pentandionem.
  6. 6. Způsob podle bodu 1 pro přípravu D-4- (r,2’-dimethyl-3’-oxo-l’-butenyl J amino-3-iso'xazolidinon.u, vyznačený tím, že se nechá reagovat D-4-amino-3--soxazolidinon s 3-methyl-2,4-pentandionem,
  7. 7. Způsob podle bodu 1 pro přípravu D-4-(l’,2’-dimethyl-3’-oxo-r-butenyl Jamino-5-methyl-3-isoxazolidinonu, vyznačený tím, že se nechá reagova-t D-'4-amino-5-methyl-3-isoxazolidinon s . 3-methyl-2,4-pentandionem.
CS745447A 1973-08-01 1974-07-31 Process for preparing n-substituted derivatives of cycloserine CS197235B2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US38454573A 1973-08-01 1973-08-01
US05/473,164 US3932439A (en) 1973-08-01 1974-05-28 N-substituted cycloserine compounds, salts thereof, and processes for preparing them

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS197235B2 true CS197235B2 (en) 1980-04-30

Family

ID=27010648

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS745447A CS197235B2 (en) 1973-08-01 1974-07-31 Process for preparing n-substituted derivatives of cycloserine

Country Status (27)

Country Link
US (1) US3932439A (cs)
JP (1) JPS59513B2 (cs)
AR (1) AR209591A1 (cs)
AT (1) AT333753B (cs)
BG (1) BG24229A3 (cs)
CA (1) CA1039292A (cs)
CH (1) CH603607A5 (cs)
CS (1) CS197235B2 (cs)
DD (1) DD114081A5 (cs)
DE (1) DE2436960A1 (cs)
DK (1) DK383374A (cs)
EG (1) EG11488A (cs)
ES (1) ES428535A1 (cs)
FI (1) FI57404C (cs)
FR (1) FR2239247B1 (cs)
GB (1) GB1426310A (cs)
HK (1) HK86579A (cs)
IE (1) IE39639B1 (cs)
IL (1) IL45334A (cs)
LU (1) LU70633A1 (cs)
NL (1) NL184834C (cs)
NO (1) NO141896C (cs)
PL (1) PL91504B1 (cs)
RO (1) RO63457A (cs)
SE (1) SE406588B (cs)
SU (1) SU545259A3 (cs)
YU (1) YU37160B (cs)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS63107977A (ja) * 1986-05-21 1988-05-12 Takeda Chem Ind Ltd イソオキサゾロン誘導体
DE4034713A1 (de) * 1990-11-01 1992-05-07 Bayer Ag 3-oxy-substituierte isoxazoline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung zur bekaempfung von endoparasiten

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2773878A (en) * 1952-03-05 1956-12-11 Pfizer & Co C Cycloserine and production thereof

Also Published As

Publication number Publication date
EG11488A (en) 1978-03-29
JPS5069074A (cs) 1975-06-09
NO742622L (cs) 1975-03-03
ES428535A1 (es) 1976-12-01
DK383374A (cs) 1975-04-01
FR2239247A1 (cs) 1975-02-28
AT333753B (de) 1976-12-10
IE39639B1 (en) 1978-11-22
US3932439A (en) 1976-01-13
SE7409378L (cs) 1975-02-03
PL91504B1 (cs) 1977-02-28
LU70633A1 (cs) 1975-05-21
DE2436960A1 (de) 1975-02-13
SU545259A3 (ru) 1977-01-30
NL184834B (nl) 1989-06-16
NO141896C (no) 1980-05-28
FI57404C (fi) 1980-08-11
NL7409571A (nl) 1975-02-04
SE406588B (sv) 1979-02-19
CH603607A5 (cs) 1978-08-31
JPS59513B2 (ja) 1984-01-07
RO63457A (fr) 1978-07-15
GB1426310A (en) 1976-02-25
CA1039292A (en) 1978-09-26
YU37160B (en) 1984-08-31
DD114081A5 (cs) 1975-07-12
AU7155474A (en) 1976-01-29
IL45334A (en) 1976-12-31
ATA624774A (de) 1976-04-15
FR2239247B1 (cs) 1977-07-08
IE39639L (en) 1975-03-01
NL184834C (nl) 1989-11-16
YU205374A (en) 1982-06-18
NO141896B (no) 1980-02-18
HK86579A (en) 1979-12-28
AR209591A1 (es) 1977-05-13
FI223774A (cs) 1975-02-02
FI57404B (fi) 1980-04-30
IL45334A0 (en) 1974-10-22
BG24229A3 (en) 1978-01-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4125620A (en) 2-[(2',6'-Disubstituted-phenyl)-imino]-imidazolidines and salts thereof
US4374987A (en) Process for the preparation of high purity methotrexate and derivatives thereof
US4057548A (en) Process for preparing methotrexate or an N-substituted derivative thereof and/or a di (lower) alkyl ester thereof and precursor therefor
JPS6165856A (ja) α‐(ο‐クロルフエニル)‐アミノメチレン‐β‐ホルミルアミノプロピオニトリル及びその製法
US4067867A (en) Process for preparing pyrazine precursor of methotrexate or an N-substituted derivative thereof and/or a di(lower)alkyl ester thereof
US3752823A (en) N alkyl tetrahydrocarbazoles
CS197235B2 (en) Process for preparing n-substituted derivatives of cycloserine
EP0009608B1 (en) N-phenethylacetamide compounds, processes for their preparation and therapeutic compositions containing them
US2748124A (en) 1-(4-anilino-2-pyrimidino)-3-alkylureas
US2748122A (en) 2-anilino-4, 6-dimethylpyrimidines
IL25315A (en) O-(2-guanidino-ethyl)-oximes
JP3253245B2 (ja) グアニジン誘導体の製造法、新規中間体およびその製造法
GB2068963A (en) Basic ethers of 4-hydroxy-benzophenones acting as beta-blocking agents and relevant preparation processes
CN112745347B (zh) 一种氨磷汀三水合物的制备方法
OA11955A (en) Polymorphs of crystalline (2-benzhydryl-1-azabicycloÄ2-2-2-Üoct-3-yl)-(5-isopropyl-2-methoxybenzyl)-amine citrate as NK-1 receptor antagonists.
RU2084441C1 (ru) Способ получения кислотно-аддитивных солей труднорастворимых карбоновых кислот и аминов или аминокислот
TAKAMIZAWA et al. Studies on Pyrimidine Derivatives and Related Compounds. LXXXVII. Reaction of Thiamine Analogues with Diethyl Benzoylphosphonate
SU454739A3 (ru) Способ получени 5(6)-ацилбензимидазолилалкилкарбаматов
KR0164455B1 (ko) N-히드록시메틸 세팔렉신 수용성 유도체의 제조방법
SU571187A3 (ru) Способ получени производных 2аминометил-4,6-дигелоидофенола
HU190449B (en) Process for production of derivatives of acetid acid substituated by phosphorus
KR820001277B1 (ko) 5-치환 피코린산 유도체의 제조법
US4209624A (en) Process for preparing substituted bis(amidinoureas)
US2538139A (en) Biotin derivatives and processes of preparing the same
NO130232B (cs)