DE2436960A1 - N-substituierte cycloserine und verfahren zur herstellung derselben - Google Patents
N-substituierte cycloserine und verfahren zur herstellung derselbenInfo
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Description
Die Erfindung betrifft neue Η-substituierte Cyeloserinverbindungen
der allgemeinen Formel
X-CH9-C=C-C-CH9-Y
in der R Wasserstoff oder Methyl und X, Y und % Wasserstoff
oder Alkyl "bedeuten, sowie pharmazeutisch unbedenkliche Salze derselben. Diese erfindungsgemässen N-(1-Methyl-3-oxo-1-butenyl- oder alkylsubstituierten 1-Methyl-3-oxo-1-butenyl)-cycloserinverbindungen (oder -methylcycloserinverbindungen), die
auch als D-4-(1'-Methyl-3·-oxo-T·-butenyl- oder alkylsubstituierte 1·-Methyl-3'-oxo-1'-butenyl)-amino-3-isoxazolidinone oder 5-Methylderivate derselben bezeichnet werden können, um-
oder Alkyl "bedeuten, sowie pharmazeutisch unbedenkliche Salze derselben. Diese erfindungsgemässen N-(1-Methyl-3-oxo-1-butenyl- oder alkylsubstituierten 1-Methyl-3-oxo-1-butenyl)-cycloserinverbindungen (oder -methylcycloserinverbindungen), die
auch als D-4-(1'-Methyl-3·-oxo-T·-butenyl- oder alkylsubstituierte 1·-Methyl-3'-oxo-1'-butenyl)-amino-3-isoxazolidinone oder 5-Methylderivate derselben bezeichnet werden können, um-
S09807711S4
15 463 Y ' ·*·
fassen D-4-(1I-Methyl~3l-oxo-1'-butenyl)-amino-3-isoxazolidinon,
D-4-(1'-Methyl-3'-oxo-1'-butenyl)-amino-5-methyl-3-isoxazolidinon,
D-4-(1' , 2'-Dimethyl^'-oxo-1 '-butenyl)-amino-3-isoxazolidinon,
D-4-(i',2'-Dimethyl-3'-oxo-1'-butenyl)-amino-5-methyl-3-isoxazolidinon,
D-4-(i'-Äthyl-3'-oxo-1'-butenyl)-amino-5-methyl-3-isoxazolidinon,
D-4-(1'-Äthyl-21-methyl-3'-oxo-1'-butenyl)-amino-3-isoxazolidinon,
D-4-(1'-Äthyl-2'-methyl-3'-oxo-1'-butenyl)-amino-5-methyl-3-isoxazolidinon,
D-4-(1'-Äthyl-31-oxo-1'-pentenyl)-amino-3-isoxazolidinon,
D-4-(1'-Äthyl-31-oxo-1'-pentenyl)-amino-5-methy1-3-isoxazolidinon,
D-4-(1'-Äthyl-2'-methyl-31-oxo-1'-pentenyl
)-amino-3-isoxazolidinon, D-4-(1'-Äthyl-2'-methyl-3'-oxo-1'
-pentenyl )-amino-5-methyl-3-isoxazolidin.on, D-4-( 1' -Äthyl-3'-oxo-1l-butenyl)-amino-3-isoxazolidinon
und dergleichen, pharmakologisch verwendbare Salze der obigen Verbindung, wie
die Alkalisalze, vorzugsweise die Natrium- und Käliumsalze,
Erdalkalisalze, vorzugsweise Calcium- und Magnesiumsalze, Ammoniumsalze, Aminsalze, vorzugsweise Salze von Triäthylamin,
Diäthylamin, N-Methylglucamin, Diäthanolamin, Triäthanolamin
oder 2-Amino-2-hydroxymethylpropandiol-(1,3) und dergleichen, wie z.B. das Natriumsalz von D-4-(1'-Methyl-3'-oxo-1'-butenyl)-amino-3-isoxazolidinon,
das Kaliumsalz von D-4-(1'-Methyl-3'-oxo-1'-butenyl)-amino-3-isoxazolidinon, das
Ammoniumsalz von D-4-(1'-Methyl-3'-oxo-1'-butenyl)-amino-3-isoxazolidinon,
das Galciumsalz von D-4-(1'-Methyl-31-oxo-1'-butenyl)-amino-3-isoxazolidinon,
das Natriumsalz von D-4-(1'-Methyl-3'-oxo-1'-butenyl)-amino-5-methyl-3-isoxazolidinon
und dergleichen. Diese N-(1-Methyl-3-oxo-1-butenyl- oder alkylsubstituierten-1-Methyl-3-oxo-1-butenyl)-derivate
von Cycloserinverbindungen oder Methylcycloserinverbindungen, ihre
pharmakologisch verwendbaren Salze, und insbesondere D-4-(1'~ Methyl-3'-oxo-1'-butenyl)-amino-3-isoxazolidinon und D-4-(1',
2'-Dimethyl-3'-oxo-1'-butenyl)-amino-3-isoxazolidinon, sowie
deren Natrium- und Kaliumsalze sind in wässriger Lösung bemerkenswert stabil. Wenn sie oral dargereicht werden, sind
sie äusserst wirksam für die Freigabe von Cycloserin oder
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15 463 Y ■ ■ ^* '■:-"■■■■-
Methylcycloserin an den Blutstrom und in die Blase, wobei
gleichzeitig die unerwünschte Dimerisierung des Cycloserine bzw. Methylcycloserins vermieden wird.
Diese neuen H-(i-Methyl-3-oxo-i-butenyl)- oder alkylsubstituierten
1-Methyl-3-oxo~1-butenyl)-derivate von Cycloserinverbindungen
oder Methylcycloserinverbindungen werden erfindungsgemäss
hergestellt, indem man Cycloserin oder Methylcycloserin
mit einem ientandion-(2,4) der folgenden allgemeinen Formel umsetzt: ■■ - \
0 0
X-CH9-C-CH-C-CH9-Y '
X-CH9-C-CH-C-CH9-Y '
in der X, Y und Z Wasserstoff oder Alkyl bedeuten, wie Pentandion-
(2,4) j 3-Methylpentandion-(2,4), Hexandion-(2,4')»
3-Methylhexandion-(2,4), Heptandion-( 3,5), 4-Methylheptandion-(3,5)
und dergleichen. Die Reaktion zwischen dem Cycloserin oder Methylcycloserin und der Pentandion-(2,4)-verbindung
wird gewöhnlich durch enges Inberührungbringen eines Gemisches aus der Cycloserinverbindung und der Pentandion-(2,4)-verbindung
durchgeführt. Obwohl die Umsetzung gegebenenfalls in Gegenwart einer mit der Pentandion-(2,4)-verbindung mischbaren
organischen Flüssigkeit, wie Diäthyläther, durchgeführt werden kann, arbeitet man gewöhnlich vorzugsweise so, dass
man ein Gemisch aus der Cyeloserinverbindung und einem Überschuss
der Pentandion-(2i4)-verbindung zusammen rührt, wobei
die letztere sowohl als Reaktiönsteilnehmer als auch als
Reaktionsmedium wirkt. Unter den letztgenannten Reaktionsbedingungen geht die Cycloserinverbindung allmählich in: Lösung,
und es bildet sich die entsprechende N-substituierte Cycloserinverbindung,
die bei weiter fortschreitender Reaktion gewöhnlich aus der Reaktionslösung auskristallisiert. Vorzugsweise
führt man die Umsetzung gewöhnlich unter wasserfreien Bedingungen durch. Man kann gegebenenfalls bei Temperaturen
von etwa 0 bis 35° C arbeiten; jedoch kann es bei Temperaturen, die wesentlich über der Raumtemperatur liegen, zu einer
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15 463 Y
Ausbeuteverminderung und zur Bildung unerwünschter Nebenprodukte kommen, während bei Temperaturen von etwa O C viel längere
Reaktionszeiten erforderlich sind. Daher führt man vorzugsweise die Umsetzung bei etwa Raumtemperatur durch, wobei
sie gewöhnlich in etwa 40 bis 48 Stunden vollständig ist.
Die N-substituierte Cycloserinverbindung, die, wie oben angegeben,
gewöhnlich aus der Reaktionslösung auskristallisiert, wird zweckmässig durch Abfiltrieren oder Abzentrifugieren gewonnen,
mit einem organischen Lösungsmittel, wie Diäthyläther, gewaschen und, vorzugsweise im Vakuum bei Raumtemperatur, getrocknet.
So erhält man die N-substituierte Cycloserinverbindung der allgemeinen Pormel
R-CH NH
ι ι- ■ .
HC C=O
NH
X-CH9-C=C-C-CH9-Y
X-CH9-C=C-C-CH9-Y
ZO ' ·
in der R Wasserstoff oder Methyl und X, Y und Z Wasserstoff
oder Alkyl bedeuten, in praktisch reiner Form. ' '
Die N-substituierte Cycloserinverbindung wird gewöhnlich in ihre Sal.ze umgewandelt, indem man sie mit. einer entsprechenden
Base, wie Natriummethylat, Kaliummethylat, Ammoniak oder
einem Amin, in einer Lösung in einem niederen Alkanol, wie Methanol oder Äthanol, mit Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid
in Lösung in einem niederen Alkanol, wie Methanol, oder mit Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Calciumoxid oder
Magnesiumoxid in wässriger- Lösung umsetzt. Wenn die Umsetzung in wässriger Lösung durchgeführt wird, wird das Alkali- oder
Erdalkalisalz der N-substituierten Cycloserinverbindung zweckmässig durch Zusatz eines niederen Alkanols, wie Äthanol,
aus der wässrigen Reaktionslösung ausgefällt.
_ 4 —
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15 .463 Y . - ' Γ
Beispiel 1
Ein Gemisch aus 3,0 g D-4-Amino-3-isoxazolidinOn und 30 ml
Pentandion-(2,4). wird zwei Tage in einer trockenen Atmosphäre
bei Raumtemperatur gerührt. Dabei geht das D-4-Amino-3-isoxazolidinon
allmählich in Lösung, und das Reaktionsprodukt, das aus der Lösung auskristallisiert, wird abfiltriert, dreimal
mit je 20 ml Äther gewaschen und bei Raumtemperatur im Vakuum
getrocknet. Man erhält 3»5 g p-4-('1'-Methyl-3'-oxo-1 '-butenyl)~amino-3-isoxazolidinon;
P. 145° C (zers.); α-η = -159°
(1 $> in Methanol).
Ein Gemisch aus 3,0 g D-4-Amino~5-methyl~3-isoxazolidinon und
30 ml Pentandion-(2,4) wird in einer trockenen Atmosphäre
zwei Tage bei Raumtemperatur gerührt. Dabei geht das D-4-Amino-5-methyl-3-isoxazolidinön allmählich in Lösung, und
das Reaktionsprodukt, das aus der Lösung auskristallisiert,
wird abfiltriert, dreimal mit je 20 ml Äther gewaschen und
bei Raumtemperatur im Vakuum getrocknet.* Man erhält 3,5 g
D-4-(1·-Methyl-3f-oxo-1'rbutenyl)-amino-5-methyl-3-isoxazolidinon.
;
Ein Gemisch aus 2,0 g D-4-Amino-3-isoxazolidinon und 10 ml
3-Methylpentandion-(2,4) wird in einer trockenen Atmosphäre 42 Stunden bei Raumtemneratür gerührt. Dabei geht das
D-4-Amino-3-isoxazolidinon allmählich in Lösung. Das Reaktionsprodukt,
das aus der Reaktionslösung-auskristallisiert, . wird abfiltriert, fünfmal mit "je 5 ml Äther gewaschen und bei
Raumtemperatur im Vakuum getrocknet. Man erhält 2,0 g D-4-C11,
2l-Dimethyl-3'-oxo-1r-butenyl)-aminö-3-iso±azolidinonj
P. 121,5-123,5° G. " :. : :
- 5 ■-.. .'Λ
ε O^ so 7 /ι im
15 463 Y
Beispiel 4
Beispiel 4
Ein Gemisch aus 2,0 g D-4-Amino-5-iDethyl-3-isoxazolidinon und
10 ml 3-Methylpentandion-(2,4) wird 42 Stunden in einer trokkenen
Atmosphäre bei Raumtemperatur gerührt. Dabei geht das D-4-Amino-5-methyl-3-isoxazolidinon allmählich in Lösung. Das
aus der Reaktionslösung auskristallisierende Reaktionsprodukt wird abfiltriert, fünfmal mit je 5 ml Äther gewaschen und bei
Raumtemperatur im Vakuum getrocknet. Man erhält 2,0 g D-4-(1f,
2'-Dimethy1-3'-oxo-1'-butenyl)-amino-5-methyl-3-isoxazolidinon.
0,143 g D-4-(i'-Methyl-3'-oxo-1'-butenyl)-ämino-3-isoxazolidinon
werden in 0,3 ml Methanol gelöst, und die Lösung wird durch Zusatz von 1,56 ml einer 0,50-molaren Lösung von Natriumhydroxid
in Methanol auf einen pH-Wert von ungefähr 7,0 gebracht. Das Methanol wird aus der Lösung unter einem Stickstoff
strom abgedampft, bis sich Kristalle.bilden, und die Kristallaufschlämmung wird weiter im Vakuum zur Trockne eingedampft.
So erhält man 0,16 g Rückstand. 0,152 g dieses Rückstandes werden mit 2,5 ml Aceton gewaschen und. in 0,55 ml
Methanol gelöst. Die Lösung wird filtriert und das Piltrat mit 0,45 ml Methanol verdünnt. Die so erhaltene Lösung wird
mit 4 ml Äther versetzt' und der kristalline Niederschlag abfiltriert,
mit Äther gewaschen und getrocknet. Man erhält 0,13 g Hemihydrat des Natriumsalzes von D-4-(1'-Methyl-3'-oxo-1'-butenyl)-amino-3-isoxazolidinon;
F. 186-188° C.
3,0 g Calciumoxid werden in 40 ml Wasser aufgeschlämmt, und
die Aufschlämmung wird auf 0 bis 5° C gekühlt. Zu der kalten Aufschlämmung werden 5 g D-4-(1'-Methyl-3'-oxo-1'-butenyl)-amino-3-isoxazolidinon
zugesetzt, und das Gemisch wird unter Rühren auf Raumtemperatur erwärmt und bei dieser Temperatur
5 Minuten gerührt. Dann wird das Gemisch filtriert und der
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15 463 Y Λ·
unlösliche Rückstand mit 10 ml Wasser gewaschen. Me mit den
Waschflüssigkeiten vereinigte Lösung (mit einem pH-Wert von
11,0-11,5) wird mit so viel D-4-(1'-Methyl^1-oxo-1'-butenyl)-amino-3-isoxazolidinon
versetzt, dass sie einen pH-Wert-von 9,5 annimmt. Nach Zusatz von 0,5 g Aktivkohle zu der lösung
wird das Gemisch 15 Minuten gerührt und filtriert. Die filtrierte Lösung wird mit dem Sechsfachenihres Volumens an
Äthanol verdünnt und der kristalline Niederschlaga"b filtriert, mit Isopropanol gewaschen und im Vakuum zu praktisch.reinem Calciumsalz von D-4-(1'-Methyl-3'-oxo-1'-■butenyl)-amino-3-isoxazolidinon getrocknet.
Äthanol verdünnt und der kristalline Niederschlaga"b filtriert, mit Isopropanol gewaschen und im Vakuum zu praktisch.reinem Calciumsalz von D-4-(1'-Methyl-3'-oxo-1'-■butenyl)-amino-3-isoxazolidinon getrocknet.
- 7>
B0 9807/T154
Claims (16)
1. Verfahren zur Herstellung von N-substituierten Cycloserinverbindungen
der allgemeinen Formel
E-
ΐ—ί
χ HC C=O
NH
X-CH9-C=C^C-CH9-Y
X-CH9-C=C^C-CH9-Y
Z 0 '
in der R Y/asserstoff oder einen Methylrest und X, Y und Z Wasserstoff oder Alkylreste bedeuten, dadurch gekennzeichnet,
dass man eine Cycloserinverbindung der allgemeinen
Formel
b/Nh
HC C=O
in der R die obige Bedeutung hat, mit einem Pentandion-(2,4)
oder einem Alkylderivat desselben der allgemeinen Formel
X-CH0-C-C-C-CH0-Y
- 0 0
umsetzt, in der X, Y und Z. die obigen Bedeutungen haben.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die N-substituierte Gycloserinverbindung mit einer
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463 Y
nicht-toxischen Base zu dem entsprechenden, pharmakologisch
unbedenklichen Salz umsetzt.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass
'man D-4-Amino-3-isoxazolidinon mit Pentandion-(2,4) zu
D_4_(1'-Methyl-^1-oxo-1·-butenyl)-amino-3-isoxazolidinon
umsetzt. ·
4. Verfahren nach Anspruch 3," dadurch gekennzeichnet, dass
man das D-4-( 1' -Methy 1-3"' -oxo-T' -butenyl )-amino-3-isoxazolidinon
mit einem Alkali- oder Erdalkalihydroxid oder -alkoholat, mit Ammoniak oder mit einem Amin zu dem entsprechenden Salz des D-4-(i'-Methyl-31-oxo-1'-butenyl)-amino-3-isoxazolidinons
umsetzt.
5. Verfahren zur Herstellung des Hemihydrate des Hatriumsalzes
von D-4-(1r-Methyl-3'-oxo-1'-butenyl)-amino-3-isöxazolidinon,
dadurch gekennzeichnet, dass man D-4-(1'-Methyl-3'-oxo-1?-butenyl)-amino-3~isoxazolidinon
mit Natriumhydroxid in Methanol umsetzt. - .
6. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von D-4-(1'-Methyl-31-oxo-1'-butenyl)-amino-5-imethyl-3-isoxazolidinon,
dadurch gekennzeichnet, dass man D-4-Amino-5-methyl-3-isoxazolidinon
mit Pentandion-(2,4) umsetzt.
7. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von D-4-(1',2'-Dimethyl-3'-oxo-1*-butenyl)-amino-3-isoxazolidinon,
dadurch gekennzeichnet, dass- man D-4-Amino-3-isoxazolidinon
mit 3-Methylpentandion-(2,4) umsetzt.
8. Verfahren nach Anspruch T zur Herstellung von D—4— (1f, 2.» —
Dimethyl-3f-oxo-1·-butenyl)-amino-5-methyl-3-isoxazolidinpn,.
dadurch gekennzeichnet, das.s man :D-t4-Amino-5-meth'-yl-3-isoxazolidinon
mit 3-Methylpentandion-(2,4) umsetzt.
5 O BB 87/11:54
463 T ~IO>
9. N-substituierte Cycloserinverbindung, gekennzeichnet durch
die allgemeine Formel
-CH
R-CH NH
I I
HG G=O
X-CHo-C=G-G-GHo-Y
* X Il d
ZO , '
in der R Wasserstoff oder den Methylrest und X, Y und Z Wasserstoff oder Alkylreste bedeuten, sowie pharmakologisch
unbedenkliche Salze derselben.
10. D-4-(i'-Methyl-3f-oxo-1'-butenyl)-amino-3-isoxazolidinon
und pharmakologisch unbedenkliche Salze desselben.
11. D-4-(i·-Methyl-3'-oxo-1f-butenyl)-amino-3-isoxazolidinon.
12. Hemihydrat des Natriumsalzes von D-4-(1'-Methyl-31-oxo-1'-butenyl)-amino-3-isoxazolidinori.
13. Calciumsalz von D-4-(1'-Methyl-3'-oxo-1'-butenyl)-amino-3-isoxazolidinon.
14. Verbindung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass sie D-4-(1'-Methyl^1-oxo-1'-butenyl)-amino-5-methyl-3-isoxazolidinon
ist.
15. Verbindung nach Anspruch 9» dadurch gekennzeichnet, dass
sie D-4-(1't2l-Dimethyl-3l-oxo-1'-butenyl)-amino-3-isoxazolidinon
ist. .
16. Verbindung nach Anspruch 9» dadurch gekennzeichnet, dass
sie D-4-(i',2'-Dimethyl-3l-oxo-1'-butenyl)-amino-5-methyl-3-isoxazolidinon
ist.
- 10 -
509807/1154
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| DE2436960A1 true DE2436960A1 (de) | 1975-02-13 |
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