ES2333983T3 - Analogos de olanzapina y procedimientos de uso de los mismos. - Google Patents
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Abstract
1. Un compuesto de Fórmula IV: **(Ver fórmula)** o una sal del mismo farmacéuticamente eficaz, en la que: t es 1, 2, 3, o 4; R2, R3, R5 y R6 son, independientemente, H, F, Cl, Br, CF3, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, OH, OCH3, CH2OCH3 o CH2OCH2CH3; R9-R10 son H, CH3, CH2CH3, o R9 y R10, junto con el carbono al cual están unidos, están conectados formando un anillo espiro de tamaño 3, 4, 5, 6, o 7; y Z es CO2H, CONHS(O)2-alquilo, CONHS(O)2-cicloalquilo, CONHS(O)2-heteroalquilo, CONHS(O)2-arilo, CONHS(O)2-heteroarilo, o tetrazol.
Description
Análogos de olanzapina y procedimientos de uso
de los mismos.
La invención se refiere a compuestos para tratar
los trastornos del sueño y a composiciones de los mismos.
La dificultad para quedarse dormido o permanecer
dormido es una cuestión médica significativa que surge de una
variedad de razones. Algunas veces, estos problemas surgen de
trastornos endógenos tales como apnea del sueño o insomnio. Otras
veces, estos problemas surgen de estreses exógenos tales como el
efecto perturbador de los cambios de turno de trabajo y el
"desajuste horario". Producida por una fuente tanto endógena o
exógena, la dificultad para quedarse dormido o permanecer dormido
puede dar como resultado un problema de falta de sueño, que
perjudica la salud, la calidad de vida, y la seguridad de los
afectados.
Los tratamientos farmacéuticos existentes para
inducir el sueño incluyen sedantes o hipnóticos, tales como
derivados de benzodiazepina y barbitúricos. Estos tratamientos
tienen numerosos inconvenientes, que incluyen el rebote del
insomnio, comienzo retardado de los efectos sedantes deseados,
persistencia de los efectos sedantes tras el periodo de sueño
deseado, y efectos secundarios debidos a la actividad no específica
tales como déficits psicomotor y de memoria, miorrelajación, y
perturbación en la arquitectura del sueño, incluyendo inhibición
del sueño REM. Adicionalmente, los sedantes y los hipnóticos pueden
producir hábito, pueden perder su efectividad tras el uso extenso y
pueden metabolizarse más lentamente por algunas personas.
En consecuencia, los médicos recomiendan o
prescriben a menudo antihistaminas como tratamiento más moderado
para los trastornos del sueño cuando los hipnóticos son menos
apropiados. Sin embargo, muchas antihistaminas producen numerosos
efectos secundarios, tales como la prolongación del intervalo QT en
el electrocardiograma de un sujeto, así como efectos secundarios en
el sistema nervioso central (SNC), que incluyen disminución del
tono muscular y languidez de los párpados. Finalmente, dichos
compuestos pueden unirse a receptores muscarínicos, lo que conduce
a efectos secundarios anticolinérgicos tales como visión borrosa,
sequedad de la boca, estreñimiento, problemas urinarios, vértigos y
ansiedad.
Como resultado, existe una necesidad de
tratamientos de los trastornos del sueño con efectos secundario
reducidos. Adicionalmente, aunque los compuestos inductores del
sueño son eficaces para tratar el insomnio del comienzo del sueño,
es decir, una dificultad del sujeto para quedarse dormido, no
existen fármacos actualmente indicados para tratar el insomnio del
mantenimiento del sueño, es decir, el mantenimiento del sueño de un
sujeto durante un periodo de sueño normal tras quedarse dormido.
Por tanto, existe una necesidad de tratamientos farmacéuticos
mejorados para mantener el sueño en sujetos en necesidad de dicho
tratamiento.
El documento WO 96/18629 se refiere a derivados
tricíclicos de piperazina como ligandos para el receptor
5-HT2 de la serotonina y como compuestos
farmacéuticos para tratar la hipertensión, trombosis, migraña,
vasoespasmo, isquemia, depresión, ansiedad, esquizofrenia,
trastornos del sueño y trastornos del apetito.
La presente invención se refiere a análogos de
olanzapina y a su uso para modular el sueño. La olanzapina
(ZYPREXA®) es un agente psicotrópico que pertenece al tipo de las
tienobenzodiazepinas y está aprobado para el tratamiento de la
esquizofrenia, para el mantenimiento de la respuesta al tratamiento
en la esquizofrenia, para el tratamiento de la manía aguda asociada
con trastorno bipolar I en pacientes que muestran un episodio
maníaco o mixto como monoterapia o en terapia de combinación con
divalproex y litio, así como en el tratamiento de mantenimiento en
el trastorno bipolar. La designación química es
2-metil-4-(4-metil-1-piperazinil)-10H-tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepina.
La olanzapina tiene la siguiente estructura:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
En otro aspecto, la invención se refiere a un
compuesto de Fórmula IV:
o una sal del mismo
farmacéuticamente eficaz, en la que: t es 1, 2, 3, o 4; R_{2},
R_{3}, R_{5} y R_{6} son, independientemente, H, F, Cl, Br,
CF_{3}, CH_{3}, CH_{2}CH_{3},
CH(CH_{3})_{2}, OH, OCH_{3}, CH_{2}OCH_{3}
o CH_{2}OCH_{2}CH_{3}; R_{9}-R_{10} son H,
CH_{3}, CH_{2}CH_{3}, o R_{9} y R_{10}, junto con el
carbono al cual están unidos, están conectados formando un anillo
espiro de tamaño 3, 4, 5, 6, o 7; y Z se selecciona entre
CO_{2}H, CONHS(O)_{2}-alquilo,
CONHS(O)_{2}-cicloalquilo,
CONHS(O)_{2}-heteroalquilo, y
tetrazol; con la condición de que cuando m es cero, X está ausente.
En una forma de realización, en el compuesto de Fórmula IV, t es 1
ó 2. En una forma de realización, el compuesto de Fórmula IV se
selecciona entre un compuesto de fórmula IVa, IVb, IVc, IVd, o
IVe.
En otro aspecto, la invención se refiere a un
compuesto seleccionado entre el Compuesto 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8,
9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25,
26, 27, 28, 29, 30, 32, 31, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42,
43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59,
60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76,
77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93,
94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 101, 102, 103, 104, 105, o 106. En otro
aspecto, la invención se refiere al compuesto 46.
La anterior descripción establece más bien
ampliamente las características más importantes de la presente
invención con el fin de que pueda entenderse la descripción
detallada de la misma que sigue, y con el fin de que las presentes
contribuciones a la técnica puedan ser mejor apreciadas. Otros
objetos y características de la presente invención serán evidentes
a partir de la siguiente descripción detallada considerada en
conjunción con los ejemplos.
Se muestran los detalles de una o más formas de
realización de la invención en la descripción acompañante a
continuación. Aunque se pueden usar algunos procedimientos y
materiales similares o equivalentes a los descritos en el presente
documento en la práctica o ensayo de la presente invención, se
describen ahora los procedimientos y materiales a modo de ejemplo.
Otras características, objetos y ventajas de la invención serán
evidentes a partir de la descripción. En la memoria descriptiva,
las formas singulares incluyen también las plurales a no ser que el
contexto dicte claramente otra cosa. A no ser que se defina de otra
manera, todos los términos técnicos y científicos usados en el
presente documento tienen el mismo significado que entiende
comúnmente una persona normalmente experta en la técnica a la cual
esta invención pertenece. En caso de conflicto, lo determinará la
presente memoria.
Por conveniencia, se recogen aquí algunos
términos usados en la memoria, los ejemplos y las reivindicaciones
adjuntas.
"Tratar", incluye cualquier efecto, por
ejemplo, disminución, reducción, modulación, o eliminación, que
da como resultado la mejora de la dolencia, enfermedad, trastorno,
etc.
"Alquilo" incluye grupos alifáticos
saturados, incluyendo grupos alquilo de cadena lineal (por
ejemplo, metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo,
heptilo, octilo, nonilo, decilo), grupos alquilo de cadena
ramificada (por ejemplo, isopropilo,
terc-butilo, isobutilo), grupos cicloalquilo (por
ejemplo, alicíclicos) (por ejemplo, ciclopropilo,
ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo) grupos
cicloalquil alquilo sustituidos, y grupos alquil cicloalquilo
sustituidos. "Alquilo" incluye además grupos alquilo que tienen
átomos de oxígeno, nitrógeno, azufre o fósforo que sustituyen uno o
más átomos de carbono del esqueleto de hidrocarburo. En algunas
formas de realización, una cadena de alquilo lineal o una cadena
ramificada tiene seis o menos átomos de carbono en su esqueleto
(por ejemplo, C_{1}-C_{6} o C_{1},
C_{2}, C_{3}, C_{4}, C_{5}, C_{6} para la cadena lineal,
C_{3}-C_{6} o C_{3}, C_{4}, C_{5}, C_{6}
para la cadena ramificada), y normalmente cuatro o menos.
Igualmente, los cicloalquilos típicos tienen entre tres y ocho
átomos de carbono en su estructura de anillo, por ejemplo,
tienen entre cinco o seis carbonos en sus estructuras de anillos.
"C_{1}-C_{6}" incluye los grupos alquilo
que contienen uno a seis átomos de carbono.
El término "alquilo" incluye también tanto
"alquilos no sustituidos" como los "alilos sustituidos",
los últimos de los cuales se refieren a los restos alquilo que
tienen sustituyentes que sustituyen un hidrógeno en uno o más
carbonos del esqueleto de hidrocarburo. Dichos sustituyentes pueden
incluir, por ejemplo, alquilo, alquenilo, alquinilo,
halógeno, hidroxilo, alquilcaboniloxilo, arilcarboniloxilo,
alcoxicarboniloxilo, ariloxicarboniloxilo, carboxilato,
alquilcarbonilo, arilcarbonilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo,
alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alquiltiocarbonilo,
alcolsilo, fosfato, fosfonato, fosfinato, ciano, amino (incluyendo
alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino,
alquilarilamino), acilamino (incluyendo alquilcarbonilamino,
arilcarbonilamino, carbamoílo y ureido), amidino, imino,
sulfhidrilo, alquiltio, ariltio, tiocarboxilatos, sulfatos,
alquilsulfinilo, sulfonato, sulfamoílo, sulfonamido, nitro,
trifluorometilo, ciano, azido, heterociclilo, alquilarilo o un resto
heteroaromático. Los cicloalquilos se pueden sustituir además,
por ejemplo, con los sustituyentes descritos anteriormente.
Un resto "alquilarilo" o un aralquilo es un alquilo sustituido
con un arilo (por ejemplo, fenilmetilo (bencilo)).
"Alquilo" incluye también las cadenas secundarias de
aminoácidos naturales y no naturales.
"Arilo" incluye grupos con aromaticidad,
incluyendo grupos aromáticos "no conjugados" o de anillo único
de 5 a 6 miembros que pueden incluir desde cero a cuatro
heteroátomos, así como sistemas "conjugados" o multicíclicos
con al menos un anillo aromático. Los ejemplos de grupos arilo
incluyen benceno, fenilo, pirrol, furano, tiofeno, tiazol,
isotiazol, imidazol, triazol, tetrazol, pirazol, oxazol, isooxazol,
piridina, pirazina, piridazina, y pirimidina, y similares. Además,
et término "arilo" incluye grupos arilo multicíclicos, por
ejemplo, tricíclico, bicíclico, por ejemplo, benzoxazol,
benzodioxazol, benzotiazol, benzoimidazol, benzotiofeno,
metilenodioxofenilo, quinolina, isoquinolina, naftiridina, indol,
benzofurano, purina, benzofurano, deazapurina, o indolizina.
Aquellos grupos arilo que tienen heteroátomos en la estructura del
anillo se pueden denominar también como "aril heterociclos",
"heterociclos", "heteroarilos" o "heteroaromáticos".
Se puede sustituir el anillo aromático en una o más posiciones del
anillo con dichos sustituyentes tal como se describe anteriormente,
como por ejemplo, halógeno, hidroxilo, alcoxilo,
alquilcarboniloxilo, arilcarboniloxilo, alcoxicarboniloxilo,
ariloxicarboniloxilo, carboxilato, alquilcarbonilo,
alquilaminocarbonilo, aralquilaminocarbonilo,
alquenilaminocarbonilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo,
aralquilcarbonilo, alquenilcarbonilo, alcoxicarbonilo,
aminocarbonilo, alquiltiocarbonilo, fosfato, fosfonato, fosfinato,
ciano, amino (incluyendo alquilamino, dialquilamino, arilamino,
diarilamino, y alquilarilamino), acilamino incluyendo
alquilcarnonilamino, arilcarbonilamino, carbamoílo y ureido),
amidino, imino, sulfhidrilo, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato,
sulfatos, alquilsulfinilo, sulfonato, sulfamoílo, sulfonamido,
nitro, trifluorometilo, ciano, azido, heterociclilo, alquilarilo, o
un resto aromático o heteroaromático. Los grupos arilo se pueden
fusionar o hacer un puente también con anillos alicíclicos o
heterocíclicos, que no son aromáticos de tal manera que formen un
sistema multicíclico (por ejemplo, tetralina,
metilenodioxifenilo).
"Alquenilo" incluye grupos alifáticos
insaturados análogos en longitud y posible sustitución a los grupos
alquilo descritos anteriormente, pero que contienen al menos un
doble enlace. Por ejemplo, el término "alquenilo"
incluye grupos alquenilo de cadena lineal (por ejemplo,
etenilo, propenilo, butenilo, pentenilo, hexenilo, heptenilo,
octenilo, nonenilo, decenilo), grupos alquenilo de cadena
ramificada, grupos cicloalquenilo (por ejemplo, alicíclicos)
(por ejemplo, ciclopropenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo,
cicloheptenilo, ciclooctenilo), grupos cicloalquenilo sustituidos
con alquilo o alquenilo, y grupos alquenilo sustituidos con
cicloalquilo o cicloalquenilo. El término "alquenilo" incluye
además grupos alquenilo, que incluyen átomos de oxígeno, nitrógeno,
azufre o fósforo que sustituyen uno o más carbonos del esqueleto de
hidrocarburo. En algunas formas de realización, un grupo alquenilo
de cadena lineal o cadena ramificada tiene seis o menos átomos de
carbono en su esqueleto (por ejemplo,
C_{2}-C_{6} o C_{2}, C_{3}, C_{4},
C_{5}, C_{6} para la cadena lineal,
C_{3}-C_{6} o C_{3}, C_{4}, C_{5}, C_{6}
para la cadena ramificada.). Igualmente, los grupos cicloalquenilo
pueden tener entre tres y ocho átomos de carbono en su estructura de
anillo, y normalmente tienen cinco o seis carbonos en su estructura
de anillo. El término "C_{2}-C_{6}" incluye
grupos alquenilo que contienen dos a seis átomos de carbono.
El término "alquenilo" incluye también
"alquenilos no sustituidos" y "alquenilos sustituidos",
los últimos de los cuales se refieren a restos alquenilo que tienen
sustituyentes que sustituyen un hidrógeno o uno o más átomos de
carbono del esqueleto de hidrocarburo. Dichos sustituyentes pueden
incluir, por ejemplo, grupos alquilo, grupos alquinilo,
halógenos, hidroxilo, alquilcarnoniloxilo, arilcarboniloxilo,
alcoxicarboniloxilo, ariloxicarboniloxilo, carboxilato,
alquilcarbonilo, arilcarbonilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo,
alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alquiltiocarbonilo,
alcoxilo, fosfato, fosfonato, fosfinato, ciano, amino (incluyendo
alquilamino, dialquilamino, arilamino, y alquilaralmino), acilamino
(incluyendo alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamoílo y
ureido), amidino, imino, sulfhidrilo, alquiltio, ariltio,
tiocarboxilato, sulfatos, alquilsulfinilo, sulfonato, sulfamoílo,
sulfonamido, nitro, trifluorometilo, ciano, azido, heterociclilo,
alquilarilo, o un resto aromático o heteroaromático.
"Alquinilo" incluye grupos alifáticos
insaturados análogos en longitud y posible sustitución a los grupos
alquilos descritos anteriormente, pero que contienen al menos un
triple enlace. Por ejemplo, alquinilo incluye grupos
alquinilo de cadena lineal (por ejemplo, etinilo, propinilo,
butinilo, pentinilo, hexinilo, heptinilo, octinilo, noninilo,
decinilo), grupos alquinilo de cadena ramificada y grupos alquinilo
sustituidos con cicloalquilo o cicloalquenilo. El término
"alquinilo" incluye además grupos alquinilo que tienen átomos
de oxígeno, nitrógeno, azufre o fósforo que sustituyen uno o más
carbonos del esqueleto de hidrocarburo. En algunas formas de
realización, un grupo alquinilo de cadena lineal o de cadena
ramificada tiene seis o menos átomos de carbono en su esqueleto
(por ejemplo, C_{2}-C_{6} o C_{2},
C_{3}, C_{4}, C_{5}, C_{6} para la cadena lineal,
C_{3}-C_{6} o C_{3}, C_{4}, C_{5}, C_{6}
para la cadena ramificada). El término
"C_{2}-C_{6}" incluye grupos alquinilo que
contienen dos a seis átomos de carbono.
El término "alquinilo" incluye también
"alquinilos no sustituidos" y "alquinilos sustituidos",
los últimos de los cuales se refieren a los restos alquinilo que
tienen sustituyentes que sustituyen un hidrógeno en uno o más
átomos de carbono del esqueleto de carbono. Dichos sustituyentes
pueden incluir, por ejemplo, grupos alquilo, grupos
alquinilo, halógenos, hidroxilo, alquilcarboniloxilo,
arilcarboniloxilo, alcoxicarboniloxilo, ariloxicarboniloxilo,
carboxilato, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, alcoxicarbonilo,
aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo,
alquiltiocarbonilo, alcoxilo, fosfato, fosfonato, fosfinato, ciano,
amino (incluyendo alquilamino, dialquilamino, arilamino,
diarilamino, y alquilarilamino), acilamino (incluyendo
alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamoílo y ureido),
amidino, imino, sulfhidrilo, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato,
sulfatos, alquilsulfinilo, sulfonato, sulfamoílo, sulfonamido,
nitro, trifluorometilo, ciano, azido, heterociclilo, alquilarilo, o
un resto aromático o heteroaromático.
A no ser que el número de carbonos se
especifique de otra manera, "alquilo inferior" incluye un grupo
alquilo, tal como se definieron anteriormente, pero que tiene entre
uno y diez, normalmente entre uno y seis, átomos de carbono en su
estructura de esqueleto. "Alquenilo inferior" y "alquinilo
inferior" tienen longitudes de cadena de, por ejemplo, 2,
3, 4, o 5 átomos de carbono.
"Acilo" incluye los compuestos y restos que
contienen el radical acilo (CH_{3}CO)- o un grupo carbonilo.
"Acilo sustituido" incluye grupos acilo en los que uno o más de
los átomos de hidrógeno están sustituidos por ejemplo por,
grupos alquilo, grupos alquinilo, halógenos, hidroxilo,
alquilcarboniloxilo, arilcarboniloxilo, alcoxicarboniloxilo,
ariloxicarboniloxilo, carboxilato, alquilcarbonilo, arilcarbonilo,
alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo,
dialquilaminocarbonilo, alquiltiocarbonilo, alcoxilo, fosfato,
fosfonato, fosfinato, ciano, amino (incluyendo alquilamino,
dialquilamino, arilamino, diarilamino, y alquilarilamino), acilamino
(incluyendo alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamoílo y
ureido), amidino, imino, sulfhidrilo, alquiltio, ariltio,
tiocarboxilato, sulfatos, alquilsulfinilo, sulfonato, sulfamoílo,
sulfonamido, nitro, trifluorometilo, ciano, azido, heterociclilo,
alquilarilo, o un resto aromático o heteroaromático.
"Acilamino" incluye los restos en los que
un resto acilo está unido a un grupo amino. Por ejemplo, el
término incluye grupos alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino,
carbamoílo y ureido.
Aroílo incluye compuestos y restos con un resto
arilo o heteroaromático unido a un grupo carbonilo. Los ejemplos de
grupos aroílo incluyen fenilcarboxilo, naftilcarboxilo, etc.
"Alcoxialquilo", "alquilaminoalquilo"
y "tioalcoxialquilo" incluye los grupos alquilo, tal como se
describe anteriormente, que incluyen además átomos de oxígeno,
nitrógeno o azufre que sustituyen uno o más átomos de carbono del
esqueleto de hidrocarburo, por ejemplo, átomos de oxígeno,
nitrógeno o azufre.
El término "alcoxi" o "alcoxilo"
incluye grupos alquilo, alquenilo, y alquinilo sustituidos y no
sustituidos unidos covalentemente a un átomo de oxígeno. Los
ejemplos de grupos alcoxi (o radicales alcoxi) incluyen grupos
metoxi, etoxi, isopropiloxi, propoxi, butoxi, y pentoxi. Los
ejemplos de grupos alcoxi sustituidos incluyen grupos alcoxi
halogenados. Se pueden sustituir los grupos alcoxi con grupos tales
como alquenilo, alquenilo, halógeno, hidroxilo,
alquilcarboniloxilo, arilcarboniloxilo, alcoxicarboniloxilo,
ariloxicarboniloxilo, carboxilato, alquilcarbonilo, arilcarbonilo,
alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo,
dialquilaminocarbonilo, alquiltiocarbonilo, alcoxilo, fosfato,
fosfonato, fosfinato, ciano, amino (incluyendo alquilamino,
dialquilamino, arilamino, diarilamino, y alquilarilamino),
acilamino (incluyendo alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino,
carbamoílo y ureido), amidino, imino, sulfhidrilo, alquiltio,
ariltio, tiocarboxilato, sulfatos, alquilsulfinilo, sulfonato,
sulfamoílo, sulfonamido, nitro, trifluorometilo, ciano, azido,
heterociclilo, alquilarilo, o unos restos aromáticos o
heteroaromáticos. Los ejemplos de grupos alcoxi sustituidos con
halógeno incluyen, pero no se limitan a, fluorometoxi,
difluorometoxi, trifluorometoxi, clorometoxi, diclorometoxi, y
triclorometoxi.
Los términos "heterociclilo" o "grupo
heterocíclico" incluyen estructuras de anillo cerrado, por
ejemplo, anillos de 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, o 10 ó 4, 5, 6, o 7
miembros. Los ejemplos de heteroátomos incluyen nitrógeno, oxígeno,
azufre y fósforo.
Los grupos heterociclilo pueden estar saturados
o insaturados e incluyen pirrolidina, oxolano, tiolano, piperidina,
piperazina, morfolina, lactonas, lactamos tales como azetidinonas y
pirrolidinonas, sultamos, y sultonas los grupos heterocíclicos
tales como pirrol y furano pueden tener carácter aromático. Incluyen
estructuras de anillo fusionado tales como quinolina e
isoquinolina. Otros ejemplos de grupos heterocíclicos incluyen
piridina y purina. Se puede sustituir el anillo heterocíclico en
una o más posiciones con dichos sustituyentes tal como se describe
anteriormente, como por ejemplo, halógeno, hidroxilo,
alquilcarboniloxilo, arilcarboniloxilo, alcoxicarboniloxilo,
ariloxicarboniloxilo, carboxilato, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo,
aminocarbonilo, alquiltiocarbonilo, alcoxilo, fosfato, fosfonato,
fosfinato, ciano, amino (incluyendo alquil amino, dialquilamino,
arilamino, diarilamino, y alquilarilamino), acilamino (incluyendo
alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamoílo y ureido),
amidino, imino, sulfhidrilo, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato,
sulfatos, sulfonato, sulfamoílo, sulfonamido, nitro,
trifluorometilo, ciano, azido, heterociclilo, o un resto aromático o
heteroaromático. Los grupos heterocíclicos se pueden sustituir
también en uno o más átomos constituyentes con, por ejemplo,
un alquilo inferior, un alquenilo inferior, un alcoxi inferior, un
alquiltio inferior, un alquilamino inferior, un arilcarboxilo
inferior, un nitro, un hidroxilo, -CF_{3}, o -CN, o similares.
El término "tiocarbonilo" o
"tiocarboxilo" incluye los compuestos y restos que contienen un
carbono conectado con un doble enlace a un átomo de azufre.
\newpage
\global\parskip0.900000\baselineskip
El término "éter" incluye los compuestos o
restos que contienen un oxígeno unido a dos átomos de carbono o
heteroátomos diferentes. Por ejemplo, el término incluye
"alcoxialquilo", que se refiere a un grupo alquilo, alquenilo,
o alquinilo unido covalentemente a un átomo de oxígeno que está
unido covalentemente a otro grupo alquilo.
El término "éster" incluye los compuestos y
restos que contienen un carbono o un heteroátomo unido a un átomo
de oxígeno que está unido al carbono de un grupo carbonilo. El
término "éster" incluye grupos alcoxicarboxilo tales como
metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, butoxicarbonilo,
pentoxicarbonilo, etc. Los grupos alquilo, alquenilo, o alquinilo
son tal como se definieron anteriormente.
El término "tioéter" incluye los compuestos
y restos que contienen un átomo de azufre unido a dos carbonos o
heteroátomos diferentes. Los ejemplos de tioéteres incluyen, pero no
se limitan a alqtioalquilos, alqtioalquenilo, y alqtioalquinilos.
El término "alqtioalquilos" incluye los compuestos con un grupo
alquilo, alquenilo, o alquinilo unido a un átomo de azufre que está
unido a un grupo alquilo. Similarmente, el término
"alqtioalquenilos" y "alqtioalquinilos" se refiere a los
compuestos o restos en los que un grupo alquilo, alquenilo, o
alquinilo está unido a un átomo de azufre que está unido
covalentemente a un grupo alquinilo.
El término "hidroxi" o "hidroxilo"
incluye los grupos con un -OH u -O^{-}.
El término "halógeno" incluye flúor, bromo,
cloro, yodo, etc. El término "perhalogenado" se refiere
generalmente a un resto en el que todos los hidrógenos están
sustituidos por átomos de halógeno.
El término "sustituyente no hidrógeno" se
refiere a otros sustituyentes diferentes del hidrógeno. Los ejemplos
no limitantes incluyen grupos alquilo, grupos alcoxi, grupos
halógeno, grupos hidroxilo, grupos arilo, etc.
"Policiclilo" o "radical policíclico"
se refiere a dos o más anillos cíclicos (por ejemplo,
cicloalquilo, cicloalquenilos, cicloalquinilos, arilos y/o
heterociclilos) en el que dos o más carbonos son comunes a dos
anillos adjuntos. Los anillos que están unidos a través de átomos no
adyacentes se denominan anillos "con puente". Cada uno de los
anillos del policiclo puede estar sustituido con sustituyentes tales
como los descritos anteriormente, como por ejemplo,
halógeno, hidroxilo, alquilcarboniloxilo, arilcarboniloxilo,
alcoxicarboniloxilo, ariloxicarboniloxilo, carboxilato,
alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, alquilaminocarbonilo,
aralquilaminocarbonilo, alquenilaminocarbonilo, alquilcarbonilo,
arilcarbonilo, aralquilcarbonilo, alquenilcarbonilo, aminocarbonilo,
alquiltiocarbonilo, alcoxilo, fosfato, fosfonato, fosfinato, ciano,
amino (incluyendo alquilamino, dialquilamino, arilamino,
diarilamino, y alquilarilamino), acilamino (incluyendo
alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamoílo y ureido),
amidino, imino, sulfhidrilo, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato,
sulfatos, alquilsulfinilo, sulfonato, sulfamoílo, sulfonamido,
nitro, trifluorometilo, ciano, azido, heterociclilo, alquilo,
alquilarilo, o un resto aromático o heteroaromático.
Un "grupo aniónico" tal como se usa en el
presente documento, se refiere a un grupo que está cargado
negativamente a pH fisiológico. Los grupos aniónicos típicos
incluyen carboxilato, sulfato, sulfonato, sulfinato, sulfamato,
tetrazolilo, fosfato, fosfonato, fosfinato, o fosforotioato o los
equivalentes funcionales de los mismos. "Equivalentes
funcionales" de los grupos aniónicos se pretende que incluyan,
los bioisósteros, por ejemplo biosósteros de un grupo
carboxilato. Los bioisósteros abarcan los equivalentes
bioisostéricos clásicos y los equivalentes bioisostéricos no
clásicos. Se conocen en la técnica bioisósteros clásicos y no
clásicos (véase, por ejemplo, Silverman, R. B. The Organic
Chemistry of Drug Design and Drug Action, Academic Press, Inc.: San
Diego, Calif., 1992, pp. 19-23). Un grupo aniónico
típico es carboxilato.
Los términos "polimorfos cristalinos" o
"polimorfos" se refieren a la existencia de más de una forma
cristalina de un compuesto, sal o solvato del mismo. Los polimorfos
cristalinos de los compuestos análogos de olanzapina se preparan por
cristalización en condiciones diferentes.
Se señalará que la estructura de alguno de los
compuestos de la invención incluye átomos de carbono asimétricos.
Debe entenderse de acuerdo con esto que los isómeros que surgen de
dicha asimetría (por ejemplo, todos los enantiómeros y
diastereómeros) se incluyen dentro del alcance de la invención, a no
ser que se indique de otra manera. Se pueden obtener dichos
isómeros en forma sustancialmente pura mediante técnicas de
separación clásicas y mediante síntesis estereoquímicamente
controlada. Además, las estructuras y otros compuestos y restos
descritos en esta solicitud incluyen también todos los tautómeros de
los mismos. Los alquenos pueden incluir tanto la geometría E como la
Z, cuando sea apropiado.
La expresión "compuestos de tipo
olanzapina" o "compuestos análogos de olanzapina",
"compuestos similares a olanzapina" o "compuestos derivados
de olanzapina" se pretende que incluya los análogos de olanzapina
que incluyen un sistema de anillo tricíclico, por ejemplo,
dos anillos aromáticos que flanquean un anillo de siete miembros
que contiene nitrógeno unido a un nitrógeno de un anillo de
piperidina (es decir, similar al de la olanzapina).
Tal como se usa en el presente documento, el
término "análogo" se refiere a un compuesto químico que es
estructuralmente similar a otro pero que difiere ligeramente en la
composición (como en la sustitución de un átomo por un átomo de un
elemento diferente o en presencia de un grupo funcional concreto, o
la sustitución de un grupo funcional por otro grupo funcional). De
esta manera, un análogo es un compuesto que es similar o comparable
en función y apariencia, pero no en estructura u origen al
compuesto de referencia. Por ejemplo, el compuesto de
referencia puede ser un compuesto de referencia tal como olanzapina
y un análogo es una sustancia que posee una estructura química o
propiedades químicas similares a las del compuesto de
referencia.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Tal como se define en el presente documento, el
término "derivado", por ejemplo, en el término
"derivados de olanzapina", se refiere a los compuestos que
tienen una estructura núcleo común, y están sustituidos con diversos
grupos tal como se describe en el presente documento. Por
ejemplo, todos los compuestos representados por las fórmulas
I-IVe son derivados de olanzapina, y tienen una de
las fórmulas I-IVe como núcleo común.
El término "bioisóstero" se refiere a un
compuesto que es el resultado del intercambio de un átomo o de un
grupo de átomos por otro, muy similar, átomo o grupo de átomos. El
objetivo de una sustitución bioisostérica es crear un nuevo
compuesto con propiedades biológicas similares a las del compuesto
parental. La sustitución bioisostérica puede estar basada
fisicoquímica o topológicamente. Los ejemplos de bioisósteros de
ácido carboxílico incluyen acil sulfonimidas, tetrazoles,
sulfonatos, y fosfonatos. Véase, por ejemplo, Patani y La
Voie, Chem. Rev. 96, 3147-3176 (1996). De esta
manera, los grupos Z típicos son ácidos carboxílicos, y bioisósteros
de ácido carboxílico.
Tal como se usa en el presente documento, el
término "trastorno del sueño" incluye trastornos reconocidos
por una persona experta en la técnica como trastornos del sueño,
por ejemplo, trastornos conocidos en la técnica o trastornos
que se proponen por ser trastornos del sueño o descubiertos por ser
trastornos del sueño. Un trastorno del sueño surge también en un
sujeto que tiene otros trastornos, enfermedades o lesiones médicas,
o en un sujeto que está tratándose con otras medicaciones o
tratamientos médicos, en los que el sujeto, como resultado, tiene
dificultad de quedarse dormido y/o permanecer dormido, o
experiencias de sueño sin descanso o sueño no restaurados, por
ejemplo, experiencias que privan del sueño al sujeto.
El término "tratar un trastorno del sueño"
incluye también tratar un componente del trastorno del sueño de
otros trastornos, tales como trastornos del SNC (por ejemplo,
trastornos mentales o neurológicos tales como ansiedad).
Adicionalmente, el término "tratar un trastorno del sueño"
incluye el efecto beneficioso de mejorar otros síntomas asociados
con el trastorno.
El término "tiempo de sueño del pico no
REM" se define como la cantidad pico absoluta del sueño no REM
tras el tratamiento, produciéndose la administración del fármaco en
el Tiempo Circadiano (TC) 18, que es 6 horas después de apagar la
luz cuando se aloja una rata en un laboratorio nocturno en un ciclo
de luz-oscuridad LD 12:12 (12 horas de luz y 12
horas de oscuridad). Los criterios nominales de 55% de sueño no REM
por hora son equivalentes a 33 minutos de sueño no REM por hora.
Tal como se usa en el presente documento, el
término "sueño no REM acumulado" se define como el incremento
agregado total neto en el número de minutos de sueño no REM, medido
a través de la duración total del efecto soporífero de un fármaco,
que se produce normalmente, pero no siempre en las primeras 6 horas
después del tratamiento, ajustado para el número agregado total
neto de minutos de sueño no REM que se produce durante los
correspondientes tiempos iniciales sin tratamiento del día
registrados 24 horas antes con respecto al tratamiento control con
vehículo similar.
Tal como se define en el presente documento, el
término "periodo de sueño" se refiere a un episodio discreto de
sueño continuo o casi continuo, que comprende sueño no REM, sueño
REM, o ambas etapas de sueño no REM y REM, delimitadas antes y
después del episodio por más de dos hitos de despertares contiguos
de 10 segundos.
Tal como se usa el presente documento, el
término "longitud más larga del periodo de sueño" se define
como el número total de minutos que un animal permanece dormido
(fases del sueño no REM y/o REM) durante el episodio único de sueño
más largo o "ataque" que se produce al principio en una hora
determinada tras el tratamiento. Los criterios de medida de la
"longitud del periodo de sueño" suponen que se mide el sueño
continuamente en hitos de 10 segundos (cuando las fases del sueño
se definen como sueño no REM, sueño REM, o despertar) durante el
intervalo de 10 segundos que define el hito.
El término "longitud promedio del periodo de
sueño" se define como la duración promedio (en minutos) de cada
periodo de sueño que comienza en una hora determinada, independiente
de la duración individual de cada episodio o periodo.
"Insomnio de rebote" se define como un
periodo de rebote, de despertar paradójico o compensatorio que se
produce tras los efectos de promoción del sueño de un agente
hipnótico o soporífero.
"Inhibición del sueño REM" se define como
la reducción del tiempo de sueño REM después del tratamiento a
TC-18 (6 horas después de apagar la luz, LD 12:12)
o a TC-5 (5 horas después de encender la luz; LD
12:12). Los compuestos que reducen el tiempo de sueño REM en más de
15 minutos (con respecto al valor inicial y ajustado para el
vehículo de tratamiento) cuando se administra tanto en
CT-18 como en CT-5 se consideran
inaceptables.
En comparación con el valor NREM o el despertar,
el sueño REM produce depresión ventiladora y cambios
cardiovasculares episódicos. Durante el insomnio de rebote, se
magnifican los efectos fisiológicos del sueño REM e interrumpen los
ciclos normales del sueño.
Tal como se define en el presente documento,
"inhibición desproporcionada de la actividad locomotora" es una
reducción de la actividad locomotora que excede la reducción normal
y esperada en la actividad conductual atribuible al sueño.
"Terapia de combinación" (o
"coterapia") incluye la administración de un compuesto de la
invención y al menos un segundo agente como parte de un régimen de
tratamiento específico que se pretende que proporcione el efecto
beneficioso de la acción conjunta de estos agentes terapéuticos. El
efecto beneficioso de la combinación incluye, pero no se limita a,
la acción conjunta farmacocinética o farmacodinámica resultante de
la combinación de los agentes terapéuticos. La administración de
estos agentes terapéuticos en combinación se lleva a cabo
normalmente durante un periodo de tiempo definido (normalmente
minutos, horas, días o semanas dependiendo de la combinación
seleccionada). "Terapia de combinación" puede, pero
generalmente no se pretende, que abarque la administración de dos o
más de estos agentes terapéuticos como parte de regímenes separados
de monoterapia que incidental y arbitrariamente dan como resultado
las combinaciones de la presente invención. "Terapia de
combinación" se pretende que abarque la administración de estos
agentes terapéuticos de una manera secuencial, esto es, en la que
cada agente terapéutico se administra en un momento diferente, así
como la administración de estos agentes terapéuticos, o al menos
dos de los agentes terapéuticos, de una manera sustancialmente
simultánea. Se puede llevar a cabo la administración
sustancialmente simultánea, por ejemplo, administrando al
sujeto una única cápsula que tenga una relación fija de cada agente
terapéutico o en múltiples cápsulas únicas de cada uno de los
agentes terapéuticos. La administración secuencial o sustancialmente
simultánea de cada agente terapéutico se puede efectuar mediante
cualquier ruta apropiada, pero sin limitarse a, rutas orales, rutas
intravenosas, rutas intramusculares y absorción directa a través de
los tejidos de la membrana mucosa. Se pueden administrar los
agentes terapéuticos por la misma ruta o por diferentes rutas.
Por ejemplo, se puede administrar un primer agente
terapéutico de la combinación seleccionada mediante inyección
intravenosa mientras que el resto de agentes terapéuticos de la
combinación se pueden administrar oralmente. Alternativamente,
por ejemplo, se pueden administrar todos los agentes
terapéuticos oralmente o se pueden administrar mediante inyección
intravenosa. La secuencia en la que los agentes terapéuticos se
administran no es crítica. "Terapia de combinación" abarca
también la administración de los agentes terapéuticos tal como se
describen anteriormente en combinación adicional con otros
ingredientes biológicamente activos y terapias sin fármacos (por
ejemplo, cirugía o tratamiento con radiación). Cuando la
terapia de combinación comprende además un tratamiento sin
fármacos, se puede llevar a cabo el tratamiento sin fármacos en
cualquier momento adecuado siempre que se consiga el efecto
beneficioso de la acción conjunta de la combinación de los agentes
terapéuticos y el tratamiento sin fármacos. Por ejemplo, en
los casos apropiados, se consigue además cuando se retira el
tratamiento sin fármacos temporalmente de la administración de los
agentes terapéuticos, quizás durante días o incluso semanas.
Los términos "administración parenteral" y
"administrado parenteralmente" tal como se usan en el presente
documento se refieren a los modos de administración diferentes de
la administración entérica y tópica, usualmente mediante inyección,
e incluyen, sin limitación, la intravenosa, intramuscular,
intraarterial, intratecal, intracapsular, intraorbital,
intracardiaca, intradérmica, intraperitoneal, transtraqueal,
subcutánea, subcuticular, intraarticular, subaracnoide, inyección
intraespinal e intraesternal e infusión.
El término "pulmonar" tal como se usa en el
presente documento se refiere a cualquier parte, tejido u órgano
cuya función principal sea el intercambio de gases con el medio
ambiente externo, por ejemplo, intercambio de
O_{2}/CO_{2}, en el interior de un paciente. "Pulmonar" se
refiere normalmente a los tejidos del tracto respiratorio. De esta
manera, la frase "administración pulmonar" se refiere a la
administración de las formulaciones descritas en el presente
documento en cualquier parte, tejido u órgano cuya función principal
sea el intercambio de gases con el medio ambiente externo (por
ejemplo, boca, nariz, faringe, orofaringe, laringofaringe,
laringe, tráquea, carina, bronquios, bronquiolos, alveolos). Al
objeto de la presente invención, "pulmonar" incluye también un
tejido o cavidad que es subordinado al tracto respiratorio, en
concreto, los senos.
Una "cantidad eficaz" de un compuesto de la
invención que se da a conocer es la cantidad que, cuando se
administra a un sujeto en necesidad de tratamiento, mejora los
síntomas que surgen de un trastorno del sueño, por ejemplo,
da como resultado que el sujeto se quede dormido más rápidamente, da
como resultado un sueño más recuperador, reduce la duración o la
frecuencia de los despertares durante un periodo de sueño, o reduce
la duración, la frecuencia, o la intensidad de otras disomnias,
parasomnias. La cantidad de compuesto dado a conocer que se va a
administrar a un sujeto dependerá del trastorno concreto, el modo de
administración, los compuestos administrados simultáneamente, si
acaso, y de las características del sujeto, tales como la salud
general, otras enfermedades, la edad, el sexo, el genotipo, el peso
corporal y la tolerancia a los fármacos. El técnico experto será
capaz de determinar las dosificaciones apropiadas dependiendo de
estos y otros factores.
Una "sal farmacéuticamente aceptable" o
"sal" del compuesto que se da a conocer es un producto del
compuesto que se da a conocer que contiene un enlace iónico, y se
produce normalmente haciendo reaccionar el compuesto que se da a
conocer con tanto un ácido como una base adecuada para administrar a
un sujeto.
Una "composición farmacéutica" es una
formulación que contiene los compuestos que se dan a conocer en una
forma adecuada para la administración a un sujeto. En una forma de
realización, la composición farmacéutica está a granel o en forma
farmacéutica monodosis. La forma farmacéutica monodosis es
cualquiera de una variedad de formas, que incluyen, por
ejemplo, una cápsula, una bolsa IV, un comprimido, un inhalador
de bomba única en un aerosol, o un vial. La cantidad de ingrediente
activo (por ejemplo, una formulación del compuesto que se da
a conocer o las sales del mismo) en una monodosis de la composición
es una cantidad eficaz y varía con el tratamiento concreto
implicado. Una persona experta en la técnica apreciará que algunas
veces es necesario realizar variaciones rutinarias en la
dosificación dependiendo de la edad y el trastorno del paciente. La
dosificación dependerá también de la vía de administración. Se
contemplan una variedad de vías, que incluyen la oral, pulmonar,
rectal, parenteral, transdérmica, subcutánea, intravenosa,
intramuscular, intraperitoneal, intranasal, y similares. Las formas
farmacéuticas para la administración tópica o transdérmica de un
compuesto de esta invención incluyen polvos, pulverizaciones,
pomadas, cremas, lociones, geles, soluciones, parches e inhalantes.
En una forma de realización, el compuesto activo se mezcla en
condiciones estériles con un vehículo farmacéuticamente aceptable,
y con cualquier conservante, tampón, o propulsor que se
requiera.
El término "dosis instantánea" se refiere a
formulaciones de compuesto que son formas farmacéuticas que se
dispersan rápidamente.
El término "liberación inmediata" se define
como una liberación de compuesto a partir de una forma farmacéutica
en un periodo de tiempo relativamente breve, generalmente de hasta
aproximadamente 60 minutos. El término "liberación modificada"
se define para incluir la liberación retardada, la liberación
extendida, y la liberación pulsada. El término "liberación
pulsada" se define como una serie de liberaciones de fármaco a
partir de una forma farmacéutica. El término "liberación
sostenida" o "liberación extendida" se define como la
liberación continua de un compuesto a partir de una forma
farmacéutica durante un periodo prolongado.
Un "sujeto" incluye mamíferos, por
ejemplo, seres humanos, animales de compañía (por
ejemplo, perros, gatos, pájaros, y similares), animales de
granja (por ejemplo, vacas, ovejas, cerdos, caballos, aves de
corral, y similares) y animales de laboratorio (por ejemplo,
ratas, ratones, cobayas, pájaros, y similares). Normalmente, el
sujeto es un ser humano.
La invención proporciona un procedimiento para
modular el sueño administrando una cantidad eficaz de un análogo de
olanzapina de la invención, que es un resto que antagoniza un
receptor de la histamina o un grupo de receptores de la histamina.
La invención se refiere también a novedosos análogos de
olanzapina.
Los moduladores eficaces del sueño tienen
algunas características que corresponden con eficacia aumentada y
efectos secundarios disminuidos. Estas características incluyen una
semivida deseada en un sujeto, el comienzo controlado de los
efectos sedantes necesarios, y efecto mínimo a no detectable sobre
los efectos secundarios en el sistema psicomotor o el otro sistema
nervioso central (SCN) (por ejemplo, déficits de memoria,
disminución del tono muscular, párpados caídos o somnolencia). Por
ejemplo, los moduladores efectivos del sueño tienen una semivida en
los seres humanos de menos de 7 horas, menos de 6 horas, menos de 5
horas, menos de 4 horas, aproximadamente 3 horas, o en el intervalo
de 3 a 7 horas.
Una solución para desarrollar un modulador
efectivo del sueño es derivatizar estratégicamente un compuesto
conocido o familia de compuestos con actividad moduladora del sueño.
Derivatizar puede potenciar una o más propiedades biológicas para
permitir llevar a cabo un compuesto de una manera mejorada. Los
ejemplos de propiedades biológicas favorables incluyen, pero no se
limitan a, la inducción de un sueño o estado hipnótico discretos,
la actividad del compuesto terapéutico durante un periodo discreto
de tiempo, la penetración a través de la barrera hematoencefálica
en el SNC, por ejemplo, resultante de la lipofilia de los
sustituyentes o la lipofilia conformacional (es decir, la
lipofilia como resultado de una conformación concreta, tal como la
formación interna de sal entre un anión carboxilato y una amina
protonada), la modulación de la semivida del compuesto terapéutico,
una alteración de la carga, una alteración de la farmacocinética,
una alteración del log P en un valor de uno o más, el aumento de la
selectividad del receptor, la reducción de la semivida periférica,
la capacidad para aumentar la dosificación, el aumento de la
eliminación periférica, la disminución de la actividad
antimuscarínica, la disminución de la anticolinérgica, y cualquier
combinación de las mismas.
Derivatizar resultados en una variedad de
efectos y alterar diferentes mecanismos de acción. Por ejemplo, en
algunas circunstancias, un compuesto que contiene un grupo funcional
concreto, tal como, por ejemplo, un grupo éster, ácido carboxílico,
o alcohol, posee una selectividad mejorada para un receptor deseado
frente a los receptores indeseados cuando se compara con un
compuesto sin este grupo. En otras circunstancias, el compuesto que
contiene el grupo funcional concreto es más activo que un agente
terapéutico para tratar los trastornos del sueño que el
correspondiente compuesto sin este grupo. El efecto del compuesto
derivatizado depende de la identidad de la adición.
Derivatizando un compuesto con el fin de
potenciar propiedades biológicas deseables y disminuir efectos
secundarios indeseables es posible implementar una estrategia
basada en potenciales efectos o interacciones mecanicistas. Por
ejemplo, en algunos compuestos, la presencia de un ácido carboxílico
da como resultado la capacidad de formar un enlace iónico
intramolecular que incluye el correspondiente ión carboxilato,
por ejemplo, la formación de especies zwitteriónicas con un
átomo de nitrógeno en el interior del compuesto o la formación del
puente de la sal. Estas interacciones dan como resultado efectos
biológicos favorables tales como lipofilicidad conformacional,
es decir, el aumento de la lipofilicidad como resultado de
una conformación particular, tal como la formación interna de sal
entre un anión carboxilato y una amina protonada. Dicha
lipofilicidad conformacional permite la penetración a través de la
barrera hematoencefálica en el SNC, a pesar de que la presencia de
dos iones polares se cree generalmente que inhibe el cruce de la
barrera hematoencefálica no polar. Otro beneficio de la presencia
del ácido carboxílico es una capacidad mejorada del compuesto por
unirse selectivamente con el receptor deseado.
Se pueden derivatizar también los compuestos de
la invención para producir profármacos. "Profármaco" incluye
una forma precursora del fármaco que se convierte metabólicamente
in vivo para producir el fármaco activo (véase, por ejemplo,
R. B. Silverman, 1992, "The Organic Chemistry of Drug Design and
Drug Action", Academic Press, Cap. 8). Se pueden usar dichos
profármacos para alterar la biodistribución (por ejemplo,
para permitir a los compuesto que no podrían cruzar normalmente la
barrera hematoencefálica cruzar la barrera hematoencefálica) o la
farmacocinética del compuesto modulador del sueño. Por ejemplo, un
grupo aniónico, por ejemplo, un carboxilato, sulfato o
sulfonato, se puede esterificar, por ejemplo, con un grupo
alquilo (por ejemplo, un grupo metilo) o un grupo fenilo, para dar
como resultado un éster. Cuando el éster se administra a un sujeto,
el éster se rompe, enzimática o no enzimáticamente, reductiva o
hidrolíticamente para desvelar el grupo aniónico. Dicho éster puede
ser cíclico, por ejemplo, un sulfato o sulfona cíclica, o dos o más
restos aniónicos se pueden esterificar mediante un grupo de unión.
Se puede esterificar un grupo aniónico con los restos (por
ejemplo, aciloximetil ésteres) que se rompen para desvelar un
compuesto intermedio modulador del sueño, que se descompone
posteriormente par dar como resultado el compuesto activo modulador
del sueño. En una forma de realización, el profármaco es una forma
reducida de un carboxilato, sulfona o sulfonato, por ejemplo, un
alcohol o tiol, que se oxida in vivo al compuesto modulador
del sueño. Además, se puede esterificar un resto aniónico a un
grupo que se transporta activamente in vivo, o que se capta
selectivamente por los órganos diana.
Esta estrategia se aplica a los compuestos
moduladores del sueño para mejorar su efectividad y seguridad en el
uso clínico. Un grupo de compuestos útiles en la modulación del
sueño está relacionado con la olanzapina, que es un agente
psicoterapéutico que pertenece a la familia de los compuestos
conocida comúnmente como antipsicóticos atípicos. La olanzapina es
un agente antipsicótico de tienobenzodiazepina, que produce
respuestas farmacológicas en diversas especies animales que son
características de las que se observan con la mayoría de fármacos
antipsicóticos. La olanzapina está recomendada para el tratamiento
de la esquizofrenia.
En otro aspecto, la invención proporciona un
compuesto para modular el sueño en un sujeto administrando una
cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto que tiene la
fórmula de la Fórmula IV:
o una sal farmacéuticamente eficaz
del mismo en la que t es 1, 2, 3, o 4; R_{2}, R_{3} R_{5} y
R_{6} son, independientemente, H, F, Cl, Br, CF_{3}, CH_{3},
CH_{2}CH_{3}, CH(CH_{3})_{2}, OH, OCH_{3},
CH_{2}OCH_{3} o CH_{2}OCH_{2}CH_{3};
R_{9}-R_{10} son H, CH_{3}, CH_{2}CH_{3},
o R_{9} y R_{10}, junto con el carbono al cual están unidos,
están conectados formando un anillo espiro de tamaño 3, 4, 5, 6, o
7; y Z se selecciona entre CO_{2}H,
CONHS(O)_{2}-alquilo,
CONHS(O)_{2}-cicloalquilo,
CONHS(O)_{2}-heteroalquilo,
CONHS(O)_{2}-
arilo, CONHS (O)_{2}-heteroarilo, o tetrazol.
arilo, CONHS (O)_{2}-heteroarilo, o tetrazol.
Los compuestos típicos tienen t = 1 ó 2.
Los compuestos de Fórmula IV para uso en la
invención tienen una o más de las siguientes características: una
constante de inhibición (K_{i}) con respecto a la unión con el
receptor H1 de menos de 500 nM; una K_{i} con respecto a la unión
apartada del objetivo con una unión apartada del objetivo
seleccionada entre M1, M2, M3, D1, D2, \alpha1 y \alpha2 que es
mayor de 1.000 nm y/o más de 10 veces mayor que la K_{i} con
respecto al receptor H1; un valor de tiempo del pico no REM que es
mayor del 55% del sueño no REM por hora en la tercera hora después
que se administra el compuesto a un sujeto, un incremento total
acumulado en el sueño no REM de no menos de 20 minutos para las
dosis del compuesto que producen la consolidación máxima del sueño;
un periodo de sueño más largo que es mayor de 13 minutos de
duración; un periodo de sueño más largo neto después del
tratamiento que es mayor de o igual a 3 minutos cuando se ajusta
usando un valor inicial obtenido al menos 24 horas antes de la
administración del compuesto a un sujeto; un periodo de sueño
promedio que es mayor de 5 minutos en el pico absoluto; la
administración del compuesto a un sujeto no produce cantidades
apreciables de insomnio de rebote, la administración del compuesto
a un sujeto no inhibe apreciablemente el sueño REM; y la
administración del compuesto a un sujeto no inhibe
desproporcionadamente la actividad locomotora en relación con los
efectos normales del sueño.
El compuesto de Fórmula IV para uso en la
invención tiene una o más de las siguientes características: una
constante de inhibición (K_{i}) con respecto a la unión del
receptor H1 de menos de 300 nM; una K_{i} con respecto a la unión
apartada del objetivo del objetivo con una unión apartada del
objetivo seleccionada entre M1, M2, M3, D1, D2, \alpha1 y
\alpha2 que es mayo de 1 \mum; un valor de tiempo del pico no
REM que es mayor de 55% del sueño no REM por hora en la tercera
hora después que se administra el compuesto a un sujeto, un
incremento total acumulado en el sueño no REM de no menos de 20
minutos para la dosis del compuesto que producen la consolidación
máxima del sueño; un periodo de sueño más largo que es mayor de 13
minutos de duración; un periodo de sueño más largo neto después del
tratamiento que es mayor de o igual a 3 minutos cuando se ajusta
usando un valor inicial obtenido al menos 24 horas antes de la
administración del compuesto a un sujeto; un periodo de sueño
promedio que es mayor de 5 minutos en el pico absoluto; la
administración del compuesto a un sujeto no produce cantidades
apreciables de insomnio de rebote; la administración del compuesto
a un sujeto no inhibe apreciablemente el sueño REM; y la
administración del compuesto
a un sujeto no inhibe desproporcionadamente la actividad locomotora en relación con los efectos normales del sueño.
a un sujeto no inhibe desproporcionadamente la actividad locomotora en relación con los efectos normales del sueño.
El compuesto de Fórmula IV para uso en la
invención tiene una o más de las siguientes características: una
constante de inhibición (K_{i}) con respecto a la unión del
receptor H1 de menos de 150 nM; una K_{i} con respecto a la unión
apartada del objetivo del objetivo con una unión apartada del
objetivo seleccionada entre M1, M2, y M3, que es mayo de 10 \mum;
un valor de tiempo del pico no REM que es mayor de 55% del sueño no
REM por hora en la tercera hora después que se administra el
compuesto a un sujeto, un incremento total acumulado en el sueño no
REM de no menos de 20 minutos para la dosis del compuesto que
producen la consolidación máxima del sueño; un periodo de sueño más
largo que es mayor de 17 minutos de duración; un periodo de sueño
más largo neto después del tratamiento que es mayor de o igual a 5
minutos cuando se ajusta usando un valor inicial obtenido al menos
24 horas antes de la administración del compuesto a un sujeto; un
periodo de sueño promedio que es mayor de 5 minutos en el pico
absoluto; la administración del compuesto a un sujeto no produce
cantidades apreciables de insomnio de rebote; la administración del
compuesto a un sujeto no inhibe apreciablemente el sueño REM; y la
administración del compuesto a un sujeto no inhibe
desproporcionadamente la actividad locomotora en relación con los
efectos normales del sueño.
En una forma de realización, Z es CO_{2}H o
tetrazol. En otra forma de realización, cuando Z es COOH, al menos
uno de R_{2}, R_{3}, R_{5} y R_{6}, y al menos uno de
R_{9}-R_{10}, no son hidrógeno.
En una forma de realización, R_{9} y R_{10}
son cada uno metilo. En otra forma de realización, R_{9} y
R_{10} son cada uno metilo. En una forma de realización, R_{9} y
R_{10} y el carbono al cual están unidos están conectados
formando un anillo espiro de tamaño entre tres a siete. Por ejemplo,
en una forma de realización, R_{9} y R_{10} y el carbono al
cual están unidos están conectados formando un anillo espiro de tres
miembros (ciclopropilo).
En una forma de realización R_{9} y R_{10}
son metilo; R_{6} es hidrógeno, metilo, o halógeno; y R_{2}
R_{3} y R_{5} son hidrógeno. En otra forma de realización,
R_{9} y R_{10} son metilo; R_{6} es hidrógeno, metilo, o
halógeno; y R_{2} R_{3} y R_{5} son hidrógeno; y Z es
COOH.
En una forma de realización, R_{9} y R_{10}
son etilo; R_{6} es hidrógeno, metilo, etilo, isopropilo, o
halógeno; y R_{2} R_{3} y R_{5} son hidrógeno. En otra forma
de realización, R_{9} y R_{10} son metilo; R_{6} es
hidrógeno, metilo, etilo, isopropilo, o halógeno; y R_{2} R_{3}
y R_{5} son hidrógeno; y Z es COOH.
En una forma de realización, R_{9} y R_{10}
y el carbono al cual está unido están conectados formando un anillo
espiro de tres miembros (ciclopropilo) En otra forma de realización,
R_{9} y R_{10} y el carbono al cual están unidos están
conectados formando un anillo espiro de tres miembros
(ciclopropilo), R6 es hidrógeno, metilo, o halógeno; y R_{2}
R_{3} y R_{5} son hidrógeno. En otra forma de realización,
R_{9} y R_{10} y el carbono al cual están unidos están
conectados formando un anillo espiro de tres miembros
(ciclopropilo), R_{6} es hidrógeno, metilo, o halógeno; y R_{2}
R_{3} y R_{5} son hidrógeno; y Z es COOH.
En una forma de realización, la modulación del
sueño se selecciona entre la disminución del tiempo de comienzo del
sueño, el aumento de la longitud promedio del periodo de sueño, y el
aumento de la longitud máxima del periodo de sueño. En una forma de
realización, la modulación del sueño trata un trastorno del
sueño.
Las composiciones farmacéuticas que incluyen un
compuesto de Fórmula IV o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo se usan también en los compuestos de modulación del sueño de
acuerdo con la invención.
En una forma de realización, el compuesto de
Fórmula IV usado en la invención es un compuesto de Fórmula IVa,
IVb, IVc, IVd, o IVe.
Por ejemplo, cuando R_{9} y R_{10} son
metilo, los compuestos tienen la fórmula general IVa:
cuando R_{9} y R_{10} están
conectados formando un anillo espiro de 3 miembros (ciclopropilo),
los compuestos tienen la fórmula general
IVb:
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cuando R_{9} y R_{10} son
etilo, los compuestos tienen la fórmula general
IVc:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
cuando R_{9} y R_{10} son
etilo, y los carbonos C1 están conectados formando un anillo espiro
de 3 miembros (ciclopropilo), los compuestos tienen la fórmula
general
IVd:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
y cuando R_{9} y R_{10} son
hidrógeno, los compuestos tienen la fórmula general
IVe:
En otro aspecto, la invención proporciona un
compuesto que tiene la fórmula IV:
o una sal farmacéuticamente eficaz
del mismo en la que t es 1, 2, 3, o 4; R_{2}, R_{3}, R_{5} y
R_{6} son, independientemente, H, F, Cl, Br, CF_{3}, CH_{3},
CH_{2}CH_{3}, CH(CH_{3})_{2}, OH, OCH_{3},
CH_{2}OCH_{3} o CH_{2}OCH_{2}CH_{3};
R_{9}-R_{10} son H, CH_{3}, CH_{2}CH_{3},
o R_{9} y R_{10}, junto con el carbono al cual están unidos,
están conectados formando un anillo espiro de tamaño 3, 4, 5, 6, o
7; y Z se selecciona entre CO_{2}H
CONHS(O)_{2}-alquilo,
CONHS(O)_{2}-cicloalquilo,
CONHS(O)_{2}-heteroalquilo, y
tetrazol. Los compuestos típicos tienen t = 1 ó
2.
Las composiciones farmacéuticas que incluyen un
compuesto de Fórmula IV o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo se usan también en la modulación del sueño de acuerdo con la
invención.
En una forma de realización, Z es CO_{2}H
sulfonamida, sulfamida, o tetrazol. En otra forma de realización,
cuando Z es COOH, al menos uno de R_{2}, R_{3}, y R_{5}, y al
menos uno de R_{9}-R_{10}, no son hidrógeno.
En una forma de realización, R_{9} y R_{10}
son cada uno metilo. En otra forma de realización, R_{9} y
R_{10} son cada uno etilo. En una forma de realización, R_{9} y
R_{10} y el carbono al cual están unidos están conectados
formando un anillo espiro de tamaño 3, 4, 5, 6, o 7. Por ejemplo, en
una forma de realización, R_{9} y R_{10} y el carbono al cual
están unidos están conectados formando un anillo espiro de tres
miembros (ciclopropilo).
En una forma de realización, R_{9} y R_{10}
son metilo; R_{6} es hidrógeno, metilo, etilo, isopropilo, o
halógeno; y R_{2} R_{3} y R_{5} son hidrógeno. En otra forma
de realización, R_{9} y R_{10} son metilo; R_{6} es hidrógeno
o halógeno; y R_{2} R_{3} y R_{5} son hidrógeno; y Z es
COOH.
En una forma de realización, R_{9} y R_{10}
son etilo; R_{6} es hidrógeno, metilo, etilo, isopropilo, o
halógeno; y R_{2} R_{3} y R_{5} son hidrógeno. En otra forma
de realización, R_{9} y R_{10} son metilo; R_{6} es hidrógeno
o halógeno; y R_{2} R_{3} y R_{5} son hidrógeno; y Z es
COOH.
En una forma de realización, R_{9} y R_{10}
y el carbono al cual están unidos están conectados formando un
anillo espiro de tres miembros (ciclopropilo). En otra forma de
realización, R_{9} y R_{10} y el carbono al cual están unidos
están conectados formando un anillo espiro de tres miembros
(ciclopropilo), R_{6} es hidrógeno, metilo o halógeno; y R_{2}
R_{3} y R_{5} son hidrógeno. En otra forma de realización,
R_{9} y R_{10} y el carbono al cual están unidos están
conectados formando una anillo espiro de tres miembros
(ciclopropilo), R_{6} es hidrógeno, metilo o halógeno; y R_{2}
R_{3} y R_{5} son hidrógeno; y Z es COOH.
Las composiciones farmacéuticas que incluyen un
compuesto de Fórmula IV o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo se usan también en la modulación del sueño de acuerdo con la
invención.
En una forma de realización, el compuesto de
Fórmula IV es IVa, IVb, IVc, IVd o IVe. Por ejemplo, cuando R_{9}
y R_{10} son metilo, los compuestos tienen la fórmula general
IVa:
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cuando R_{9} y R_{10} están
conectados formando un anillo espiro de 3 miembros (ciclopropilo),
los compuestos tienen la fórmula general
IVb:
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cuando R_{9} y R_{10} son
etilo, los compuestos tienen la fórmula general
IVc:
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\newpage
cuando R_{9} y R_{10} son
etilo, y los carbonos C1 están conectados formando un anillo espiro
de 3 miembros (ciclopropilo), los compuestos tienen la fórmula
general
IVd:
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\vskip1.000000\baselineskip
y cuando R_{9} y R_{10} son
hidrógeno, los compuestos tienen la fórmula general
IVe:
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(Tabla pasa a página
siguiente)
\newpage
Algunos compuestos representativos de la
invención incluyen los compuestos relacionados en la Tabla 1:
\vskip1.000000\baselineskip
Un compuesto representativo es el Compuesto
46
En general, en otro aspecto, la presente
invención se refiere al uso de los análogos de olanzapina de las
Fórmulas I-IVe para modular el sueño. Normalmente,
los compuestos de Fórmulas I-IVe modulan el sueño
con efectos secundarios disminuidos: por ejemplo, los compuestos no
inhiben el sueño REM (en consecuencia, el sueño inducido por estos
compuestos puede parecerse más estrechamente a un ciclo de sueño
natural de una persona), el uso de los compuestos no da como
resultado un insomnio de rebote, y/o los compuestos no inhiben la
actividad locomotora o afectan adversamente la temperatura
corporal.
En la Tabla 2 se muestran los criterios de
selección in vitro para los análogos de olanzapina de la
invención.
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\vskip1.000000\baselineskip
Por ejemplo, la Ki de unión apartada del
objetivo es 50 veces la Ki medida del receptor H1. En algunas formas
de realización, la Ki de unión apartada del objetivo es 100 veces
la Ki medida del receptor H1.
Se usan ensayos de unión in vitro para
determinar la unión de H1 (es decir, la unión de la diana
principal) y la unión de M1, M2 y M3 (es decir, la unión
apartada del objetivo). Estos ensayos de unión miden la capacidad
de los análogos de olanzapina para desplazar patrones conocidos de
los receptores H1, M1, M2, y M3, en los que H1 es un receptor de la
histamina, y M1, M2 y M3 son receptores colinérgicos (muscarínicos).
Se llevaron a cabo ensayos similares con los receptores H1 y de la
dopamina (D1, y D2), y con los receptores H1 y adrenérgicos
(\alpha1 y \alpha2).
Los estudios de unión frente al receptor de la
histamina, H1, indican afinidad de unión, y por tanto, los
resultados de los ensayos de unión son una indicación de la
actividad del compuesto análogo de olanzapina. Los estudios de
unión frente a los receptores muscarínicos indican la extensión en
la cual los compuestos se unen a los receptores muscarínicos
responsables de la actividad anticolinérgica del compuesto. La unión
a los receptores muscarínicos da como resultado diversos efectos
secundarios indeseados de muchas antihistaminas conocidas, por
ejemplo, la sequedad de boca. Una disminución en la unión de los
compuestos con los receptores M1-M3, en relación a
la unión del compuesto con el receptor H1, es una indicación de la
mayor especificidad del compuesto por el receptor de la histamina
sobre el receptor muscarínico. Además, un fármaco con especificidad
aumentada por el receptor de la histamina posee menos efectos
secundarios anticolinérgicos.
Se determinó la unión a H1 de los análogos de
olanzapina de la invención (denominados también en el presente
documento como "compuestos de ensayo" o "compuestos de la
invención") midiendo la unión específica de un compuesto de
ensayo dado, o una serie de compuestos de ensayo, con el receptor
H1, y comparando este con la unión específica de un patrón conocido
(es decir, el compuesto de referencia). Los compuestos de
referencia usados en este ensayo de unión a H1 incluyen, por
ejemplo, tiprolidina (K_{i} 3,3 nM), clorfeniramina (K_{i} 103,0
nM), pirilamina (K_{i} 1,9 nM), ciproheptadina (K_{i} 8,5 nM),
cimetidina (K_{i} > 10.000) y dimaprit (K_{i} > 10.000).
(Véanse por ejemplo, Chang y col., J. Neurochem., 32:
1653-63 (1979) (con modificaciones);
Martinez-Mir, y col., Brain Res., 526:
322-27 (1990); y Haaksme; y col., Pharmac. Ther.,
47: 73-104 (1990).
Por ejemplo, en una forma de realización del
ensayo de unión de H1, el receptor H1 es de membranas celulares
bovinas, y un radioligando, se usó [^{3}H]pirilamina
(15-25 Ci/mmol) a una concentración final de ligando
de 2,0 nM para detectar la unión específica por el receptor H1. Las
características del ensayo incluyen una K_{D} (afinidad de unión)
de 1,3 nM y un B_{max} (índice de receptor) de 6,2 finol/mg de
tejido (pesó húmedo). Se usó tripolidina (10 \muM) como el
determinante no específico, compuesto de referencia y control
positivo. Se llevaron a cabo las reacciones de unión en
NA-KPO_{4} 50 mM (pH 7,5) a 25ºC durante 60
minutos. Se terminó la reacción mediante filtración rápida a vacío
sobre filtros de fibra de vidrio. Se midió el nivel de
radioactividad atrapada en los filtros y se comparó con los valores
control para determinar cualquier interacción entre un compuesto de
ensayo dado y el emplazamiento de unión a H1.
El ensayo de unión a M1 determina la unión a M1
de un compuesto de ensayo midiendo la unión específica de un
compuesto de ensayo dado a M1 y comparando ésta con la unión
específica de un compuesto de referencia (Véase, por
ejemplo, Buckley, y col., Mol. Pharmacol. 35:
469-76 (1989) (con modificaciones)). Los compuestos
de referencia usados en el ensayo de unión a M1 incluyen, por
ejemplo, escopolamina, MetilBr (K_{i} 0,09 nM);
4-DAMP metyoduro (K_{i} 0,27 nM); pirenzepina
(K_{i} 2,60 nM); HHSID (K_{i} 5,00 nM); y metoctramina (K_{i}
29,70 nM).
Por ejemplo, en una forma de realización del
ensayo de unión a M1, el receptor muscarínico M1 es un M1
recombinante humano expresado en células CHO, y un radioligando,
[^{3}H]-escopolamina, se usó cloruro de
N-metilo (80-100 Ci/mmol) a una
concentración final de ligando de 0,5 nM para detectar la unión
específica de M1. Las características del ensayo incluye una
K_{D} (afinidad de unión) de 0,05 nM y un B_{max} (índice de
receptor) de 4,2 pmol/mg de proteína. Se usó
(-)-escopolamina, metil, bromuro (bromuro de
metilescopolamina) (1,0 \muM) como el determinante no específico,
compuesto de referencia y control positivo. Se llevaron a cabo las
reacciones de unión en PBS durante 60 minutos a 25ºC. Se terminó la
reacción mediante filtración rápida a vacío sobre filtros de fibra
de vidrio. Se midió el nivel de radioactividad atrapada en los
filtros y se comparó con los valores control para determinar
cualquier interacción entre un compuesto de ensayo dado y el
emplazamiento de unión a M1 muscarínico clonado.
El ensayo de unión a M2 determina la unión a M2
de un compuesto de ensayo midiendo la unión específica de un
compuesto de ensayo dado con M2 y comparando ésta con la unión
específica de un compuesto de referencia (Véase, por
ejemplo, Buckley, y col., Mol. Pharmacol. 35:
469-76 (1989) (con modificaciones)). Los compuestos
de ensayo usados en el ensayo de unión a M2 incluyen, por ejemplo,
escopolamina, MetilBr (K_{i} 0,3 nM); 4-DAMP
metyoduro (K_{i} 20,07 nM); metoctramina (K_{i} 20,460 nM);
HHSID (K; 212,7 nM); y pirenzepina (K_{i} 832,9 nM).
Por ejemplo, en una forma de realización del
ensayo de unión a M2, el receptor muscarínico M2 es un M2
recombinante humano expresado en células CHO, y un radioligando,
[^{3}H]-escopolamina, se usó cloruro de
N-metilo (80-100 Ci/mmol) a una
concentración final de ligando de 0,5 nM para detectar la unión
específica de M1. Las características del ensayo incluyen una
K_{D} (afinidad de unión) de 0,29 nM y un B_{max} (índice de
receptor) de 2,1 pmol/mg de proteína. Se usó
(-)-escopolamina, metil, bromuro (bromuro de
metilescopolamina) (1,0 \mum) como el determinante no específico,
compuesto de referencia y control positivo. Se llevaron a cabo las
reacciones de unión en PBS durante 60 minutos a 25ºC. Se terminó la
reacción mediante filtración rápida a vacío sobre filtros de fibra
de vidrio. Se midió el nivel de radioactividad atrapada en los
filtros y se comparó con los valores control para determinar
cualquier interacción entre un compuesto de ensayo dado y el
emplazamiento de unión a M2 muscarínico clonado.
El ensayo de unión a M3 determina la unión a M3
de un compuesto de ensayo midiendo la unión específica de un
compuesto de ensayo dado con M3 y comparando ésta con la unión
específica de un compuesto de referencia. (Véase, por
ejemplo, Buckley, y col., Mol. Pharmacol. 35:
469-76 (1989) (con modificaciones)). Los compuestos
de referencia usados en el ensayo de unión a M3 incluyen, por
ejemplo, escopolamina, MetilBr (K_{i} 0,03 nM);
4-DAMP metyoduro (K_{i} 0,8 nM); HHSID (K; 14,5
nM); pirenzepina (K_{i} 153,3 nM); y metoctramina (K_{i} 700,0
nM).
Por ejemplo, en una forma de realización del
ensayo de unión a M3, el receptor muscarínico M3 es un M3
recombinante humano expresado en células CHO, y un radioligando,
[^{3}H]-escopolamina, se usó cloruro de
N-metilo (80-100 Ci/mmol) a una
concentración final de ligando de 0,2 nM para detectar la unión
específica de M1. Las características del ensayo incluyen una
K_{D} (afinidad de unión) de 0,14 nM y un B_{max} (índice de
receptor) de 4,0 pmol/mg de proteína. Se usó
(-)-escopolamina, metil, bromuro (bromuro de
metilescopolamina) (1,0 \mum) como el determinante no específico,
compuesto de referencia y control positivo. Se llevaron a cabo las
reacciones de unión en TRIS-HCl 50 mM (pH 7,4) que
contenía MgCl_{2} 10 mM, EDTA 1 mM durante 60 minutos a 25ºC. Se
terminó la reacción mediante filtración rápida a vacío sobre filtros
de fibra de vidrio. Se midió el nivel de radioactividad atrapada en
los filtros y se comparó con los valores control para determinar
cualquier interacción entre un compuesto de ensayo dado y el
emplazamiento de unión a M3 muscarínico clonado.
En la Tabla 3 se muestran los criterios de
selección in vitro para los análogos de olanzapina de la
invención.
Por ejemplo, en la Tabla 4 se muestran otros
criterios de selección in vitro para los análogos de
olanzapina de la invención.
Se determinaron la unión a H1 y la unión a M1,
M2 y M3 (unión apartada del objetivo) usando los ensayos de unión a
H1, M1, M2 y M3 descritos anteriormente.
Otros criterios de selección in vitro
para los análogos de olanzapina de la invención incluyen la unión a
HERG. Se determinaron la unión a la diana principal y la unión
apartada del objetivo tal como se describe anteriormente. Si el
compuesto de ensayo presenta la unión a la diana principal deseada
(H1) y la relación diana principal/unión apartada del objetivo, se
determinó la unión HERG (unión apartada del objetivo) usando un
estudio comparativo del bloque hERG para evaluar el efecto de un
compuesto de ensayo dado en los canales hERF clonados expresados en
células de mamíferos (Véanse, por ejemplo, Brown y Rampe,
Pharmaceutical News 7: 15-20 (2000); Rampe y col.,
FEBS Lett., 417: 28-32 (1997); Weirich y Antoni,
Basic Res. Cardiol. 93 Suppl. 1: 125-32 (1998); y
Yap y Camm, Clin. Exp. Allergy, 29 Suppl 3, 174-81
(1999)).
Se evaluó la unión apartada del objetivo de
hERG, el responsable del canal de potasio cardiaco de la corriente
rectificadora retardada rápida (I_{Kr}) en lo ventrículos humanos
debido a que la inhibición de I_{Kr} es la causa más común de
prolongación del potencial de acción cardiaco mediante fármacos no
cardiacos. (See Brown y Rampe (2000), Weirich y Antoni (1998); y
Yap y Camm (1999)). El aumento en la duración del potencial de
acción produce la prolongación del intervalo QT que se ha asociado
con una arritmia ventricular peligrosa, la taquicardia
ventricular polimorfa en entorchado. (Brown y Rampe (2000)).
En el ensayo de hERG, se expresaron los canales
hERG en una línea celular de riñón embrionario humano (HEK293) que
carecía de I_{Kr} endógeno. La expresión en una línea celular de
mamíferos es preferible a la expresión transitoria en oocitos de
Xenopus, que demostró a la postre una sensibilidad de
10-100 veces inferior consistente con los
bloqueantes del canal hERG. (Véase, Rampe 1997).
En un forma de realización del ensayo hERG, el
control positivo (es decir, el compuesto de referencia) es
terfenadina (Sigma, San Luis MO), que se ha demostrado que, a una
concentración de 60 nm, bloquea la corriente hERG en
aproximadamente un 75%. Los compuestos de ensayo se liberaron en
solución salina fisiológica tamponada con HEPES
(HB-PS) + 0,1% de dimetil sulfóxido (DMSO). Cada
compuesto de ensayo se aplicó a una concentración de 10 \muM a
las células HEK293 que expresaban hERG (n \geq 3, 3n 3l que n = al
número de células). Se expusieron las células al compuesto de
ensayo durante el tiempo necesario para alcanzar en bloque el estado
estacionario, pero no más de 10 minutos. Se aplicó el control
positivo (terfenadina 60 mM) a las dos células (n \geq 2).
A continuación se transfirieron las células
expuestas a hERG en la cámara de registro y se superfusionaron con
solución HB-PS. La solución de la pipeta para los
registros de células completas incluye aspartato de potasio (130
mM), MgCl_{2} (5 mM), EGTA (5 mM), ATP (4 mM), y HEPES (10 mM) a
un pH ajustado a 7,2 con KOH. Se midieron el comienzo y el bloque
en estado estacionario de la corriente hERG debidos al compuesto de
ensayo usando un modelo de pulsos con amplitudes fijas
(despolarización: +20 mV durante 2 segundos; repolarización: -50 mV
durante 2 segundos), repetido a intervalos de 10 segundos, a partir
de un potencial de mantenimiento de -80 mV. Se midió la punta de la
corriente de cola durante la etapa de 2 segundos a -50 mV. Se
mantuvo un estado estacionario durante al menos 30 segundos antes
de aplicar el compuesto de ensayo o el compuesto control positivo.
Se midieron los picos de las corrientes de cola hasta que se alcanzó
un nuevo estado estacionario.
Además de los criterios de selección in
vitro descritos anteriormente, se seleccionaron análogos de
olanzapina de la invención siguiendo las siguientes evaluaciones de
sueño-despertar y fisiológicas in vivo:
Sueño no REM: Se seleccionaron análogos
de olanzapina si, en ratas Wistar macho adultas, (i) la cantidad del
pico no REM excedía en un 55% el no REM por hora pero no más tarde
de la tercera hora después del tratamiento; y (ii) la naturaleza de
este incremento en el sueño no REM es tal que el incremento total
acumulado en el sueño no REM en las 6 horas iniciales después del
tratamiento (ajustado para el valor inicial en el correspondiente
tiempo circadiano 24 horas antes, y con respecto al tratamiento
control con vehículo) no es menor de 20 minutos en total para las
dosis de compuesto que producen la consolidación máxima del sueño
tal como se midió mediante la longitud del periodo de sueño, cuando
se administró el fármaco oralmente.
El término "tiempo del pico de sueño no
REM" se define como una cantidad del pico absoluto de sueño no
REM por hora después del tratamiento, produciéndose la
administración del fármaco en el Tiempo Circadiano (TC) 18, que es
6 horas después de apagar la luz en un laboratorio nocturno cuando
se aloja la rata en un ciclo de luz-oscuridad LD
12:12 (12 horas de luz y 12 horas de oscuridad). Los criterios
nominales del 55% de sueño no REM por hora son equivalentes a 33
minutos de sueño no REM por hora.
Tal como se usa en el presente documento, el
término "sueño no REM acumulado" se define como el incremento
agregado total neto en el número de minutos de sueño no REM, medido
a través de la duración completa del efecto soporífero del fármaco,
que normalmente, no se produce siempre en las primeras 6 horas
después del tratamiento, ajustado para el número agregado total
neto de minutos de sueño no REM que se produjo durante los tiempos
iniciales sin tratamiento correspondientes del día registrados 24
horas antes, con respecto al control del vehículo de tratamiento del
mismo tipo.
Tal como se define en el presente documento, el
término "periodo de sueño" se refiere a un episodio discreto
de sueño continuo o casi continuo, comprendido por sueño no REM,
sueño REM o ambas etapas de sueño no REM y REM, delimitadas antes y
después del episodio por más de dos hitos contiguos de 10 segundos
de despertar. La siguiente descripción no limitante ilustra este
concepto: WWWWSSSSWSSSSSSSWWSSSSSSSWWWW, en el que cada
letra representa el estado predominante del despertar (S = sueño, W
= despertar) observado cada 10 segundos. El "ataque" de sueño
medido tiene 21 hitos de 10 segundos o 3,5 minutos de duración.
Consolidación del sueño: Se seleccionaron
análogos de olanzapina si, en ratas Wistar macho adultas, (i) la
duración absoluta de los episodios más largos de sueño continuo (es
decir, "periodo de sueño") después del tratamiento es mayor de
13 minutos de duración; (ii) el ataque más largo de sueño neto es
mayor de o igual a 3 minutos cuando se ajustó a los valores
iniciales 24 horas antes y se calculó con respecto al vehículo de
tratamiento; y (iii) la duración absoluta promedio de cada periodo
de sueño cuando se promedió por hora, en una hora por hora base, es
mayor de o igual a 5 minutos. Los criterios de selección
anteriormente mencionados suponen que las etapas de sueño y
despertar se determinaron continuamente cada 10 segundos (por
ejemplo, "hitos" que puntúan 10 segundos de sueño), el
sueño y el despertar se midieron poligráficamente usando criterios
de EEG y EMG, y los episodios de sueño (comprendidos por sueño no
REM y/o REM) se definieron como "ataques" continuos hasta que
se interrumpió el episodio en más de dos hitos contiguos de 10
segundos de despertar.
Tal como se usan en el presente documento, el
término "longitud del ataque más largo de sueño", se define
como el número total de minutos que un animal permanece dormido
(etapas de sueño no REM y/o REM) durante el ataque más largo de
sueño único que se produjo comenzando en una hora dada después del
tratamiento. Los criterios de medida de la "longitud del periodo
de sueño" suponen que el sueño se mide continuamente en hitos de
10 segundos, y se puntúa basándose en el estado predominante, se
determina informáticamente o de otra manera como una etapa de sueño
discreto (en el que las etapas de sueño se definen como sueño no
REM, sueño REM, o despertar) durante el intervalo de 10 segundos que
define el hito.
El término "longitud promedio del periodo de
sueño" se define como la duración promedio (en minutos) de cada y
todos los episodios o ataques de sueño que comenzaron a una hora
dada, independientemente de la duración individual de cada episodio
o ataque.
Efectos secundarios medidos
concurrentemente: Se seleccionaron análogos de olanzapina si, en
ratas Wistar macho adultas, estos compuestos (i) no producen
cantidades apreciables de insomnio de rebote; (ii) no inhiben
apreciablemente el sueño REM; e (iii) no inhiben
desproporcionadamente la actividad motora locomotora y/o el tono
motor con respecto a los efectos normales del propio sueño. Las
definiciones de umbrales para estas tres variables de efectos
secundarios son como sigue:
"Insomnio de rebote" se define como un
periodo de despertar de rebote, paradójico, o compensatorio que se
produce después de los efectos de promoción del sueño de un agente
hipnótico o soporífero. El insomnio de rebote se observa
normalmente durante el resto de la fase circadiana normal
6-18 horas después del tratamiento a
TC-18 (6 horas después de apagar la luz, dado LD
12:12), pero se puede producir en cualquier momento durante las 30
horas iniciales después del tratamiento. El rebote se considera
inaceptable cuando, en la rata Wistar macho adulta, el exceso
acumulado de despertares asociados con el insomnio de rebote es
mayor de un 10% de reducción en promedio de los tiempos horarios de
sueño no REM durante el resto de la fase circadiana después del
tratamiento (luces
encendidas).
encendidas).
En ratas Wistar macho adultas, el insomnio de
rebote se manifiesta como un incremento en el despertar en relación
a los tiempos correspondientes a los valores iniciales (24 horas
antes) posteriores al efecto del sueño inducido por el fármaco, y el
insomnio de rebote se mide acumulativamente.
La "inhibición del sueño REM" se define
como la reducción del tiempo de sueño REM después del tratamiento a
TC-18 (6 horas después del apagado de la luz; LD
12:12) o a una TC-5 (5 horas después del encendido
de la luz; LD 12:12). Los compuestos que reducen el tiempo de sueño
REM en más de 15 minutos (con respecto al valor inicial y ajustado
al vehículo de tratamiento) cuando se administran tanto a
TC-18 como a TC-5 se
consideran
inaceptables.
inaceptables.
Tal como se define en el presente documento,
"inhibición desproporcionada de la actividad locomotora" es una
reducción de la actividad locomotora que excede la reducción normal
y esperada en la actividad conductual atribuible al sueño. La
lógica dicta que si el animal está dormido, tendrá normalmente una
reducción correspondiente en la actividad locomotora. Si un
compuesto hipnótico o soporífero reduce los niveles de actividad
locomotora en un exceso de 20% más que la explicada sólo por el
sueño, el compuesto se considera inaceptable. La actividad
locomotora (LMA) o tono motor puede cuantificarse objetivamente
usando cualquier forma de monitor de actividad locomotora
conductual (movimientos no específicos, vigilancia de la actividad
basada en telemetría, dispositivos de detección tridimensional del
movimiento, actividad de correr en la rueda, medidas exploradoras,
registro electromiográfico, etc) siempre que se mida al mismo
tiempo con medidas objetivas de sueño-despertar en
el mismo animal.
En una forma de realización, se mide la
actividad locomotora en el interior de la jaula del animal usando
un dispositivo de biotelemetría implantado quirúrgicamente en la
cavidad peritoneal del animal; el dispositivo implantable y el
receptor de telemetría asociado detectan si y cuánto se mueve el
animal en el interior de la jaula. Se miden el sueño y el despertar
en hitos de 10 segundos simultáneamente. Los recuentos de la
actividad locomotora por unidad de tiempo se dividen por la
cantidad concurrente de despertares por la misma unidad, dando como
resultado una medida de la "intensidad de actividad locomotora"
(LMAI) para esta unidad de tiempo. Los compuestos hipnóticos o
soporíferos administrados a TC-18 (6 horas después
del apagado de la luz; LD 12:12) que disminuyen la actividad
locomotora por unidad de tiempo de despertar en más de un 20% con
respecto al vehículo se juzgarían inaceptables.
\newpage
En una forma de realización, se seleccionan
análogos de olanzapina de la invención usando los criterios de
evaluación sueño-despertar y fisiológicos in
vivo que se muestran en la Tabla 5:
\vskip1.000000\baselineskip
Los procedimientos para evaluar estos criterios
de valoración de sueño-despertar y fisiológicos se
describen anteriormente. El "valor absoluto" que se muestra en
la segunda columna de la Tabla 5 se refiere al valor que se
determinó para cada compuesto de ensayo, mientras que el valor de
"cambio" que se muestra en la tercera columna de la Tabla 5
refleja un valor ajustado en el que el valor absoluto es la
diferencia de vehículo, cuando los valores del vehículo se ajustan
para los valores iniciales.
En algunas formas de realización, el ataque más
largo de sueño es mayor de 13 minutos de duración. En otras, es
mayor de 17 minutos de duración. En algunas formas de realización,
el ataque más largo de sueño neto después del tratamiento es mayor
de o igual a 3 minutos de duración. En otras, es mayor de o igual a
6 minutos de duración.
Otros criterios de evaluación in vivo del
sueño-despertar y fisiológicos usados para
seleccionar los análogos de olanzapina de la invención incluyen la
medida de la temperatura corporal aguda y la temperatura corporal
latente como un cambio en los valores iniciales en relación con el
vehículo. El cambio en la temperatura corporal aguda no debería
exceder de - 0,50ºC, y el cambio en la temperatura corporal latente
no debería exceder de + 0,50ºC en el Tiempo 1-6
horas. La temperatura corporal aguda (T_{1-6}) se
ajustó para los valores iniciales correspondientes medidos 24 horas
antes, con respecto al vehículo (la disminución del vehículo). La
temperatura corporal latente, medida 7-18 horas
después del tratamiento del fármaco (T_{7-18}), se
ajustó para los valores iniciales correspondientes medidos 24 horas
antes, con respecto al vehículo (la disminución del vehículo).
La invención proporciona un compuesto de Fórmula
IV para uso en la modulación del sueño. Los compuestos modulan el
sueño de diversas maneras, que incluyen la disminución del tiempo de
comienzo del sueño, el aumento de la longitud promedio del periodo
de sueño, y el aumento de la longitud máxima del periodo de
sueño.
Los compuestos, o las sales farmacéuticamente
aceptables de los mismos, se administran oral, nasal, trasdérmica,
pulmonar, por inhalación, bucal, sublingual, intraperitoneal,
intravenosa, rectal, intrapleural, intratecal, y parenteralmente.
En una forma de realización, el compuesto se administra oralmente.
Una persona experta en la técnica reconocerá las ventajas de algunas
vías de administración.
El compuesto de Fórmula IV o una sal
farmacéuticamente eficaz del mismo se usa para tratar una variedad
de trastornos del sueño que incluyen anormalidad del ritmo
circadiano, insomnio, parasomnia, síndrome de apnea del sueño,
narcolepsia e hipersomnia. En una forma de realización, el compuesto
de la invención trata las anormalidades del ritmo circadiano que
incluyen el desajuste horario, trastornos del cambio de trabajo,
síndrome de fase de sueño retardado, síndrome de fase de sueño
avanzado y trastorno del sueño-despertar no de 24
horas. En otra forma de realización, el compuesto de la invención
trata el insomnio que incluye el insomnio extrínseco, el insomnio
psicofisiológico, el insomnio de altitud, el síndrome de las piernas
inquietas, el trastorno del movimiento periódico de las
extremidades, el insomnio dependiente de medicación, el insomnio
dependiente de fármacos, el insomnio dependiente del alcohol y el
insomnio asociado con trastornos mentales.
En otra forma de realización, el compuesto de la
invención trata las parasomnias que incluyen sonambulismo,
terror nocturno, trastorno en el comportamiento del sueño
REM, bruxismo durante el sueño y enuresis durante el sueño. En otra
forma más de realización, el compuesto de la invención trata el
trastorno de la apnea del sueño que incluye la apnea central del
sueño, la apnea obstructiva del sueño y la apnea mixta del sueño.
Adicionalmente, el procedimiento trata otros trastornos del sueño
como la narcolepsia y la hipersomnia.
En algunas formas de realización, se administra
un compuesto de Fórmula IV como una sal farmacéuticamente aceptable.
Por ejemplo, el compuesto 89 es una sal de sodio farmacéuticamente
aceptable del compuesto 89a tal como se muestra a continuación.
Una persona experta en la técnica reconocerá los
diversos procedimientos para crear sales farmacéuticamente
aceptables e identificar la sal apropiada. En una forma de
realización, el compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo se incluye en una composición farmacéutica.
Un "sujeto" incluye mamíferos, por ejemplo,
seres humanos, animales de compañía (por ejemplo, perros, gatos,
pájaros, y similares), animales de granja (por ejemplo, vacas,
ovejas, cerdos, caballos, aves de corral, y similares) y animales
de laboratorio (por ejemplo, ratas, ratones, cobayas, pájaros, y
similares). Normalmente, el sujeto es un ser humano. Un sujeto en
necesidad de tratamiento tiene un trastorno del sueño que puede
afectar la capacidad del sujeto para quedarse dormido y/o
permanecer dormido, y/o da como resultado un sueño no refrescante o
no reparador.
Tal como se usa en el presente documento, el
término "trastorno del sueño" incluye las dolencias reconocidas
por una persona experta en la técnica como trastornos del sueño,
por ejemplo, las dolencias conocidas en la técnica o dolencias que
se proponen por ser trastornos del sueño o se descubre que son
trastornos del sueño. Véanse, por ejemplo, Thorpy, MJ International
Classification of Sleep Disorders, Revised: Diagnostic and Coding
Manual. American Sleep Disorders Association; Rochester, Minnesota
1997; and ICD-9-CM, International
Classification of Diseases. Novena Revisión, Clinical Modification,
National Center for Health Statistics, Hyattsville, MD.
Por ejemplo, los trastornos del sueño pueden
clasificarse generalmente en disomnios, por ejemplo trastornos del
sueño intrínsecos, extrínsecos, y del ritmo circadiano; parasomnias,
por ejemplo, del despertar, transición
sueño-despertar, y trastornos asociados al
movimiento rápido de los ojos (REM), y otras parasomnias, trastornos
asociados con otros trastornos mentales, neurológicos, y médicos; y
otros trastornos del sueño.
Los trastornos intrínsecos del sueño incluyen
por ejemplo, insomnio psicofisiológico, percepción incorrecta del
estado de sueño, insomnio idiopático, narcolepsia, hiperinsomnio
recurrente, hiperinsomnio idiopático, hiperinsomnio
post-traumático, síndrome de apnea obstructiva del
sueño, síndrome de apnea central del sueño, síndrome de
hipoventilación central alveolar, trastorno de movimiento periódico
de piernas, y síndrome de piernas inquietas.
Los trastornos extrínsecos del sueño incluyen,
por ejemplo, higiene inadecuada del sueño, trastorno ambiental del
sueño, insomnio de altitud, trastorno de ajuste del sueño, síndrome
de sueño insuficiente, trastorno del sueño con límite ajustado,
trastorno de asociación al comienzo del sueño, insomnio por alergia
a los alimentos, síndrome de la ingesta nocturna (beber), trastorno
del sueño dependiente de hipnóticos, trastorno del sueño
dependiente de estimulantes, trastorno del sueño dependiente de
alcohol, y trastorno del sueño inducido por toxinas.
Los trastornos del ritmo circadiano del sueño
incluyen, por ejemplo, síndrome del cambio de huso horario
(desajuste horario), trastorno de sueño por cambio de turno de
trabajo, modelo de sueño-despertar irregular,
síndrome de fase retardada del sueño, síndrome de fase avanzada del
sueño, trastorno de sueño despertar no en 24 horas.
Los trastornos del despertar del sueño incluyen,
por ejemplo, desorientación al despertar, sonambulismo y terrores
nocturnos.
Los trastornos del
sueño-despertar incluyen, por ejemplo, trastorno del
movimiento rítmico, comienzos del sueño, hablar en sueños y
calambres nocturnos en las piernas.
Los trastornos del sueño asociados con REM
incluyen, por ejemplo, pesadillas, parálisis del sueño, erecciones
del pene relacionadas con desequilibrio del sueño, erecciones
dolorosas relacionadas con el sueño, parada sinusoidal relacionada
con el sueño REM, y trastorno de comportamiento del sueño REM.
Otras parasomnias incluyen, por ejemplo,
bruxismo durante el sueño, enuresis durante el sueño, síndrome de
deglución anormal relacionado con el sueño, distonía paroxística
nocturna, síndrome de muerte súbita nocturna sin causa explicada,
ronquido primario, apnea del sueño infantil, síndrome de
hipoventilación central congénita, síndrome de muerte súbita
infantil y mioclono del sueño neonatal benigno.
Un "trastorno del sueño" surge también en
un sujeto que tiene otros trastornos, enfermedades, o lesiones
médicas, o en un sujeto que se está tratando con otras medicaciones
o tratamientos médicos, en los que el sujeto tiene como resultado
dificultad en quedarse dormido o permanecer dormido, o experiencias
de sueño no refrescante o sueño no reparador, por ejemplo,
el sujeto experimenta privación del sueño. Por ejemplo, algunos
sujetos tienen dificultad para dormirse tras experimentar
tratamiento médico para otras dolencias, por ejemplo, quimioterapia
o cirugía, o como resultado de dolor u otros efectos de lesiones
físicas. Se sabe bien en la técnica que algunos trastornos médicos,
por ejemplo, trastornos del sistema nervioso central (SNC),
por ejemplo, trastornos mentales o neurológicos, por
ejemplo, ansiedad, pueden tener un componente de trastorno del
sueño, por ejemplo, privación del sueño. De esta manera,
"tratar un trastorno del sueño" incluye también tratar un
componente del trastorno del sueño de otros trastornos, por
ejemplo, trastornos del SNC. Además, "tratar un trastorno del
sueño" incluye también tratar un componente de los trastornos del
SNC que puede tener el efecto beneficioso de mejorar otros síntomas
asociados con el trastorno. Por ejemplo, en algunos sujetos que
experimentan ansiedad acoplada con privación del sueño, tratar el
componente de privación del sueño trata también el componente de
ansiedad. De esta manera, la presente invención incluye también un
compuesto de la invención para tratar dichos trastornos médicos.
Por ejemplo, los trastornos del sueño asociados con trastornos
mentales incluyen psicosis, trastornos del humor, trastornos de
ansiedad, trastorno de pánico, adicciones, y similares. Los
trastornos mentales específicos incluyen, por ejemplo, depresión,
trastorno compulsivo obsesivo, neurosis afectiva/trastorno,
neurosis depresiva/trastorno, neurosis de ansiedad; trastorno
distímico, trastorno del comportamiento, trastorno del humor,
esquizofrenia, depresión maníaca, delirio, y alcoholismo.
Los trastornos del sueño asociados con
trastornos neurológicos incluyen, por ejemplo, trastornos
degenerativos cerebrales, demencia, parkinsonismo, enfermedad de
Huntington, Alzheimer, insomnio familiar fatal, epilepsia
relacionada con el sueño, estado epiléptico eléctrico del sueño, y
dolores de cabeza relacionados con el sueño. Los trastornos del
sueño asociados con otros trastornos médicos incluyen, por ejemplo,
mareos del sueño, isquemia cardiaca nocturna, enfermedad pulmonar
obstructiva crónica, asma relacionada con el sueño, reflujo
gastroesofágico relacionado con el sueño, enfermedad de úlcera
péptica, y síndrome de fibrositis.
En algunas circunstancias, los trastornos del
sueño se asocian también con dolor, por ejemplo, dolor neuropático
asociado con síndrome de piernas inquietas; migraña; hiperalgesia,
fibromialgia, dolor; sensibilidad potenciada o exagerada al dolor,
tal como hiperalgesia, causalgia y alodinia; dolor agudo; dolor por
quemadura; dolor facial atípico; dolor neuropático; dolor de
espalda, síndromes de dolor regional complejo I y II; dolor
artrítico; dolor por lesión deportiva; dolor relacionado con
infección, por ejemplo, VIH, síndrome post polio y neuralgia post
herpética, dolor de miembro fantasma; dolor laboral; dolor de
cáncer; dolor post quimioterapia; dolor post apoplejía; dolor post
operativo; neuralgia; dolencias asociadas con dolor visceral que
incluyen síndrome de intestino irritable, migraña y angina.
Otros trastornos del sueño incluyen, por
ejemplo, tener el sueño corto, tener el sueño largo, síndrome del
subdespertar, mioclono fragmentario, hiperhidrosis del sueño,
trastorno del sueño asociado con la menstruación, trastorno del
sueño asociado con el embarazo, alucinaciones hipnagógicas
terroríficas, taquipnea neurogénica relacionada con el sueño,
laringoespamo relacionado con el sueño, y síndrome de asfixia del
sueño.
El insomnio se clasifica normalmente en insomnio
al comienzo del sueño, en el que un sujeto tarda más de 30 minutos
en quedarse dormido; e insomnio de mantenimiento del sueño, en el
que el sujeto pasa más de 30 minutos despierto durante un periodo
de sueño esperado, o, por ejemplo, despertar antes de la hora de
despertar deseada con dificultad con dificultad o incapacidad de
volver a coger el sueño. Los compuestos que se dan a conocer son
particularmente efectivos en el tratamiento de los insomnios del
comienzo del sueño y del mantenimiento del sueño, el insomnio
resultante de los trastornos de ajuste del ritmo circadiano, o el
insomnio resultante de los trastornos del SNC. Una forma de
realización es tratar a un sujeto de un trastorno de ajuste del
ritmo circadiano. Otra forma de realización es tratar a un sujeto
del insomnio resultante de un trastorno del humor. En otras formas
de realización, se trata a un sujeto de apnea del sueño,
sonambulismo, terrores nocturnos, síndrome de piernas inquietas,
insomnio de comienzo del sueño, o insomnio de mantenimiento del
sueño. Normalmente, se trata a un paciente de insomnio de comienzo
del sueño o de insomnio de mantenimiento del sueño. Los compuestos
que se dan a conocer pueden ser efectivos para tratar el insomnio de
comienzo del sueño. Los compuestos que se dan a conocer pueden ser
también efectivos para tratar el insomnio de mantenimiento del
sueño.
El régimen de dosificación que utiliza los
compuestos se selecciona de acuerdo con una variedad de factores
que incluyen el tipo, especie, edad, peso, sexo, y dolencia médica
del paciente; la gravedad de la dolencia que se va a tratar; la
ruta de administración; la función renal y hepática del paciente; y
el compuesto concreto o la sal del mismo empleada. Un especialista
o veterinario normalmente experto puede determinar y prescribir
fácilmente la cantidad eficaz del fármaco requerida para evitar,
hacer frente o detener el progreso de la dolencia.
Las dosificaciones orales de la presente
invención, cuando se usan para los efectos indicados, oscilarán
entre aproximadamente 0,05 a 5000 mg/día oralmente. Las cantidades
efectivas de los compuestos que se dan a conocer oscilarán
normalmente entre aproximadamente 0,01 mg/kg por día y
aproximadamente 100 mg/kg por día, y normalmente entre 0,1 mg/kg
por día y aproximadamente 10 mg/kg/día. Se pueden encontrar las
técnicas para la administración de los compuestos que se dan a
conocer en Remington: the Science and Practice of Pharmacy, 19ª
edición, Mack Publishing Co., Easton, PA (1995).
Por ejemplo, en algunas formas de realización,
se obtiene una sal de ácido de un compuesto que contiene una amina
u otro grupo básico haciendo reaccionar el compuesto con un ácido
orgánico o inorgánico adecuado, tal como cloruro de hidrógeno,
bromuro de hidrógeno, ácido acético, ácido perclórico y similares.
Los compuestos con un grupo de amonio cuaternario contienen también
un contra anión tal como cloruro, bromuro, yoduro, acetato,
perclorato y similares. Otros ejemplos de dichas sales incluyen
clorhidratos, bromhidratos, sulfatos, metasulfonatos, nitratos,
maleatos, acetatos, citratos, fumaratos, tartratos (por
ejemplo, (+)-tartratos,
(-)-tartratos o las mezclas de los mismos que
incluyen las mezclas racémicas), succinatos, benzoatos y las sales
con aminoácidos tales como ácido glutámico.
Las sales de lo compuestos que contienen un
ácido carboxílico u otro grupo funcional ácido se preparan haciendo
reaccionar una base adecuada. Dicha sal farmacéuticamente aceptable
se prepara con una base que da como resultado un catión
farmacéuticamente aceptable, que incluye las sales de metales
alcalinos (especialmente de sodio y potasio), las sales de los
metales alcalinotérreos (especialmente de calcio y magnesio), las
sales de aluminio y las sales de amonio, así como las sales
preparadas a partir de bases orgánicas farmacéuticamente aceptables
tales como trimetilamina, trietilamina, morfolina, piridina,
piperidina, picolina, diciclohexilamina, N,
N'-dibenciletilenodiamina,
2-hidroxietilamina,
bis-(2-hidroxietil)amina,
tri-(2-hidroxietil)amina, procaína,
dibencil-piperidina,
N-bencil-\beta-fenetilamina,
N,N'-bisdeshidroabietilamina, glucamina,
N-metilglucamina, colidina, quinina, quinolina, y
aminoácidos básicos tales como lisina y arginina.
En algunas formas de realización, algunos
compuestos y sus sales existen también en forma de solvatos, por
ejemplo, hidratos, y la presente invención incluye cada solvato y
las mezclas de los mismos.
Los compuestos que se dan a conocer, y las sales
o solvatos de los mismos, pueden existir en más de una forma
cristalina, por ejemplo, como "polimorfos cristalinos" o
"polimorfos". Los polimorfos cristalinos de los compuestos que
se dan a conocer se preparan mediante cristalización en diferentes
condiciones. Por ejemplo, usando diferentes disolventes o
diferentes mezclas de disolventes para la recristalización;
cristalización a diferentes temperaturas; diversos modos de
enfriamiento, que oscilan desde enfriamiento muy rápido a muy lento
durante la cristalización, y similares. Se obtienen también
polimorfos calentando o fundiendo los compuestos que se dan a
conocer seguido por enfriamiento gradual o rápido. Se determina la
presencia de polimorfos mediante espectroscopía de resonancia
magnética nuclear con sonda sólida, calorimetría diferencial de
barrido, difracción de rayos X en polvo, y otras técnicas conocidas
por una persona experta en la técnica.
En una forma de realización, los compuestos
descritos en el presente documento, y las sales farmacéuticamente
aceptables de los mismos se usan en preparaciones farmacéuticas en
combinación con un vehículo o diluyente farmacéuticamente
aceptable. Los vehículos farmacéuticamente aceptables adecuados
incluyen rellenos sólidos inertes y soluciones acusas u orgánicas
estériles. Los compuestos estarán presentes en dichas composiciones
farmacéuticas en cantidades suficientes para proporcionar la
cantidad de dosificación deseada en el intervalo descrito en el
presente documento. Se pueden encontrar las técnicas para la
formulación y la administración de los compuestos que se dan a
conocer por la invención en Remington: the Science and
Practice of Pharmacy, anteriormente.
Normalmente, el compuesto se prepara para
administración oral, en la que los compuestos que se dan a conocer o
las sales de los mismos se combinan con un vehículo o diluyente
sólido o líquido adecuado para formar cápsulas, comprimidos,
píldoras, polvos, jarabes, soluciones, suspensiones y similares.
Los comprimidos, píldoras, cápsulas, y similares
contienen entre aproximadamente 1 y aproximadamente 99 por ciento
en peso del ingrediente activo y un ligante tal como goma
tragacanto, goma arábiga, almidón de maíz o gelatina; excipientes
tales como fosfato dicálcico; un agente desintegrante tal como
almidón de maíz, almidón de patata o ácido algínico; un lubricante
tal como estearato de magnesio; y/o un agente edulcorante tal como
sacarosa, lactosa, sacarina, xilitol, y similares. Cuando una forma
farmacéutica monodosis es una cápsula, ésta contiene a menudo,
además de los materiales del tipo anterior, un vehículo líquido tal
como un aceite graso.
En algunas formas de realización, están
presentes otros diversos materiales como recubrimientos o para
modificar la forma física de la unidad de dosificación. Por
ejemplo, en algunas formas de realización, los comprimidos se
recubren con shellac, azúcar o ambos. En algunas formas de
realización, un jarabe o elíxir contiene, además del ingrediente
activo, sacarosa como agente edulcorante, metilo y propilparabenos
como conservantes, un colorante y un aromatizante tal como aroma de
cereza o naranja, y similares.
Para algunas formas de realización relacionadas
con la administración parenteral, los compuestos que se dan a
conocer, o las sales, solvatos, o polimorfos de los mismos, se
pueden combinar con medios acuosos u orgánicos estériles para
formar soluciones o suspensiones inyectables. Las composiciones
inyectables son normalmente soluciones o suspensiones isotónicas
acuosas. Las composiciones se pueden esterilizar y/o contienen
adyuvantes, tales como agentes conservantes, estabilizantes,
humectantes o emulsionantes, promotores de la disolución, sales
para regular la presión osmótica y/o tampones. Además, pueden
contener también otras sustancias terapéuticamente valiosas. Las
composiciones se preparan de acuerdo con los procedimientos de
mezcla, granulación o recubrimiento convencionales,
respectivamente, y contienen aproximadamente de 0,1 a 75%,
normalmente aproximadamente de 1 a 50%, del ingrediente activo.
Por ejemplo, se producen soluciones inyectables
usando disolventes tales como aceite de sésamo o cacahuete o
propilenglicol acuoso, así como soluciones acuosas de sales de los
compuestos farmacéuticamente aceptables solubles en agua. En
algunas formas de realización, se preparan dispersiones en glicerol,
polietilenglicoles líquidos y las mezclas de los mismos en aceites.
En condiciones ordinarias de almacenamiento y uso, estas
preparaciones contienen un conservante para evitar el crecimiento de
microorganismos. Los términos "administración parenteral" y
"administrado parenteralmente" tal como se usan en el presente
documento significan modos de administración diferentes de la
administración entérica y tópica, normalmente mediante inyección, e
incluyen, sin limitación, intravenosa, intramuscular,
intraarterial, intratecal, intracapsular, intraorbital,
intracardiaca, intradérmica, intraperitoneal, transtraqueal,
subcutánea, subcuticular, intraarticular, subcapsular, subaracnoide,
inyección intraespinal e intraesternal e infusión.
Para la administración rectal, las composiciones
farmacéuticas adecuadas son, por ejemplo, preparaciones tópicas,
supositorios o enemas. Los supositorios se preparan ventajosamente a
partir de emulsiones o suspensiones grasas. Las composiciones se
pueden esterilizar y/o contienen adyuvantes, tales como agentes
conservantes, estabilizantes, humectantes o emulsionantes,
promotores de la solución, sales para regular la presión osmótica
y/o tampones. Además, pueden contener otras sustancias
terapéuticamente valiosas. Las composiciones se preparan de acuerdo
con los procedimientos de mezcla, granulación o recubrimiento
convencionales, respectivamente, y contienen aproximadamente 0,1 a
75%, normalmente 1 a 50% del ingrediente activo.
En algunas realizaciones, los compuestos se
formulan para dosificar el agente activo mediante administración
pulmonar, por ejemplo, administración de una formulación en aerosol
conteniendo el agente activo procedente de, por ejemplo, una bomba
pulverizadora manual, nebulizador o inhalador presurizado con dosis
medida. En algunas realizaciones, las formulaciones adecuadas de
este tipo incluyen también otros agentes, como antiestáticos, para
mantener los componentes que se dan a conocer en forma de aerosoles
eficaces.
Un dispositivo de administración del fármaco
para dosificar aerosoles comprende un bote de aerosol adecuado con
una válvula de medida que contiene una formulación farmacéutica en
aerosol tal como se describe y una carcasa de actuador adaptada
para mantener el bote y permitir la dosificación del fármaco. El
bote en el dispositivo de administración del fármaco tiene un
espacio libre que representa más de aproximadamente el 15% del
volumen total del bote. A menudo, el polímero pretendido para la
administración pulmonar se disuelve, suspende o emulsiona en una
mezcla de un disolvente, tensioactivo y propelente. La mezcla se
mantiene a presión en un bote que se ha cerrado herméticamente con
una válvula de medida.
Para la administración nasal, se puede usar
tanto un vehículo sólido como uno líquido. El vehículo sólido
incluye un polvo recubierto que tiene un tamaño de partícula en el
intervalo de, por ejemplo, entre aproximadamente 20 a
aproximadamente 500 micrómetros y dicha formulación se administra
mediante inhalación rápida a través de los pasos nasales. En
algunas formas de realización en las que se usa el vehículo líquido,
la formulación se administra como un pulverizador o gotas nasales e
incluye soluciones oleosas o acuosas de los ingredientes
activos.
Se contemplan también las formulaciones que son
formas farmacéuticas que se dispersan rápidamente, conocidas
también como formas de "dosis instantánea". En particular,
algunas formas de realización de la presente invención se formulan
como composiciones que liberan sus ingredientes activos en un corto
periodo de tiempo, por ejemplo, normalmente menos de
aproximadamente cinco minutos, tales como menos de aproximadamente
noventa segundos, por ejemplo, en menos de aproximadamente treinta
segundos o en menos de aproximadamente quince segundos. Dichas
formulaciones son adecuadas para la administración a un sujeto
mediante una variedad de vías, por ejemplo, mediante inserción en
una cavidad corporal o aplicación a una superficie corporal húmeda o
herida abierta.
Normalmente, una "dosis instantánea" es una
forma de dosificación sólida que se administra oralmente, que se
dispersa rápidamente en la boca, y por tanto no requiere gran
esfuerzo en deglutir y permite ingerir o absorber el compuesto
rápidamente a través de las membranas de la mucosa oral. En algunas
formas de realización, las formas farmacéuticas que se dispersan
rápidamente adecuadas se usan también en otras aplicaciones, que
incluyen el tratamiento de heridas y otros males corporales y
estados de enfermedad en los que no es posible la liberación del
medicamento mediante humedad suministrada externamente.
Se conocen en la técnica formas de "dosis
instantánea"; Véanse por ejemplo, las formas farmacéuticas
efervescente y los recubrimientos de liberación rápida de
micropartículas insolubles en las Patentes de los Estados Unidos
N^{os} 5.578.322 y 5.607.697; las espumas secas congeladas y los
líquidos en las Patentes de los Estados Unidos N^{os} 4.642.903 y
5.631.023, las formas farmacéuticas de hilados fundidos en las
Patentes de los Estados Unidos N^{os} 4.855.326, 5.380.473 y
5.518.730; la fabricación de la forma libre sólida en la Patente de
los Estados Unidos 6.471.992; la matriz del vehículo basado en
sacáridos y un ligante líquido en las Patentes de los Estados
Unidos N^{os} 5.587.172, 5.616.344, 6.277.406, y 5.622.719; y
otras formas conocidas en la técnica.
Los análogos de olanzapina de la invención se
formulan también como formulaciones de "liberación pulsada",
en las que el análogo se libera a partir de las composiciones
farmacéuticas en una serie de liberaciones (es decir,
pulsos). Los análogos de olanzapina se formulan también como
formulaciones de "liberación mantenida" en las que el análogo
se libera continuamente a partir de la composición farmacéutica
durante un periodo prolongado.
Se contemplan también formulaciones, por
ejemplo, formulaciones líquidas, que incluyen agentes de
solvatación encapsulantes cíclicos o aciclícos, por ejemplo,
ciclodextrinas, poliéteres, o polisacáridos (por ejemplo,
metilcelulosa), o típicamente, derivados de ciclodextrina \beta
polianiónica con un grupo de sal de sulfonato de sodio separado de
la cavidad lipófila por un grupo separador de alquil éter o
polisacáridos. En una forma de realización, el agente es
metilcelulosa. En otra forma de realización, el agente es un
derivado de ciclodextrina \beta polianiónica con una sal de
sulfonato de sodio separada de la cavidad lipófila por un grupo
separador de butil éter, por ejemplo, CAPTISOL® (CyDex,
Overland, KS). Una persona experta en la técnica puede evaluar las
relaciones de agente adecuado/formulación del compuesto que se da a
conocer preparando una solución del agente en agua, por
ejemplo, un 40% de solución en peso; preparando diluciones en
serie, por ejemplo, para preparar soluciones del 20%, 10,5%,
2,5%, 0% (control), y similares; añadiendo un exceso (en comparación
con la cantidad que se puede solubilizar por el agente) del
compuesto que se da a conocer; mezclando en condiciones apropiadas,
por ejemplo, calentando, agitación, sonicación, y similares;
centrifugando o filtrando las mezclas resultantes para obtener
soluciones transparentes y analizando las soluciones para la
concentración del compuesto que se da a conocer.
Además de las formulaciones terapéuticas
descritas anteriormente, una terapia que incluya los compuestos de
la presente invención incluye opcionalmente, la administración
simultánea con una o más terapias adicionales, por ejemplo,
fármacos o tratamientos físicos o conductuales (por ejemplo,
terapia con luz, estimulación eléctrica, modificación del
comportamiento, terapia cognitiva, modificación del ritmo circadiano
y similares. Dicha práctica se denomina como "terapia de
combinación". La otra terapia o terapias en la terapia de
combinación incluye las terapias reconocidas por un experto en la
técnica como deseables en combinación con el compuesto de la
invención, por ejemplo, las terapias conocidas en la técnica o las
terapias que se proponen o descubren en la técnica para tratar los
trastornos del sueño o tratar las enfermedades asociadas con los
trastornos del sueño, por ejemplo, las terapias para cualquiera de
los trastornos del sueño u otras dolencias descritas en el presente
documento. En algunas formas de realización, el compuesto se
administra como una terapia de combinación, mientras que éste se
administra como una monoterapia en otras formas de realización.
Normalmente, el compuesto se administra como una
monoterapia.
Una persona experta en la técnica apreciará que
una terapia administrada en combinación con los compuestos de la
presente invención se dirige al mismo o diferente trastorno diana
que el que se está haciendo diana por los compuestos de la presente
invención. La administración del compuesto de la invención es en
primer lugar, seguida por otra terapia; o alternativamente, la
administración de la otra terapia puede ser en primer lugar. La
otra terapia es cualquiera conocida en la técnica para tratar,
evitar, o reducir los síntomas del trastorno diana, por
ejemplo, un trastorno del sueño, u otros trastornos, por
ejemplo, otros trastornos del SNC. Además, algunas formas de
realización de la presente invención tienen compuestos administrados
en combinación con otras terapias conocidas para el trastorno
diana. Además, la otra terapia incluye cualquier agente de beneficio
para el paciente cuando se administra en combinación con el
compuesto que se da a conocer.
Por ejemplo, en algunas formas de realización en
las que la otra terapia es un fármaco, éste se administra como una
formulación separada e en la misma formulación que el compuesto de
la invención. Un compuesto de la invención se administra en terapia
de combinación con una cualquiera o más de medicaciones
comercialmente disponibles sin receta o con receta, que incluyen,
pero no se limitan a antihistamínicos, antimicrobianos,
fungistáticos, germicidas, hormonas, antipiréticos, antidiabéticos,
broncodilatadores, antidiarreicos, antiarrítmicos, agentes de
dilatación coronaria, glicósidos, espasmolíticos, antihipertensivos,
antidepresivos, ansiolíticos, otros agentes psicoterapéuticos,
esteroides, corticoesteroides, analgésicos, medicaciones frías,
vitaminas, sedantes, hipnóticos, anticonceptivos, fármacos
antiinflamatorios no esteroideos, hipoglucemiantes,
hipocolesterolémicos, anticonvulsivos, otros agentes
antiepilépticos, inmunomoduladores, anticolinérgicos,
simpatolíticos, simpatomiméticos, vasodilatadores, anticoagulantes,
antiarrítmicos, prostaglandinas que tienen diversas actividades
farmacológicas, diuréticos, adyuvantes del sueño, antihistamínicos,
antineoplásicos, oncolíticos, antiandrógenos, agentes antimalaria,
agentes antilepra, y otros diversos tipos de fármacos. Véase Goodman
and Gilman's The Basis of Therapeutics (Octava Edición, Pergamon
Press, Inc., EE.UU., 1990) y The Merck Index (Undécima Edición,
Merck & Co., Inc., EE.UU., 1959).
Todas las publicaciones y documentos de patente
citados en el presente documento se incorporan en el presente
documento por referencia como si cada una de dichas publicaciones o
documentos fuera especial e individualmente indicada para ser
incorporada en el presente documento por referencia. No se pretende
que la cita de publicaciones y documentos de patente sea una
admisión de que cualquiera de éstos sea técnica anterior pertinente,
ni esto constituye una admisión respecto del contenido o la fecha
del mismo. Habiéndose descrito la invención ahora por medio de
descripción escrita, aquellas personas expertas en la técnica
reconocerán que la invención se puede practicar en una variedad de
formas de realización y que la anterior descripción y los ejemplos a
continuación son a objeto de ilustración y no como limitación de
las reivindicaciones que siguen.
Los compuestos de la invención, y los derivados
relacionados, se pueden sintetizar mediante los procedimientos
conocidos por una persona experta en la técnica.
\vskip1.000000\baselineskip
Se llevaron a cabo los ensayos de unión usando
diversos agentes y derivados inductores del sueño seleccionados
entre los relacionados en la Tabla 1 en ensayos de unión competitiva
con patrones conocidos para el receptor de la histamina H1, y los
receptores muscarínicos M1, M2, y M3, los receptores alfa 1 y alfa
2, los receptores D1 y D2, los receptores 5HT2a, 5HT2b, 5HT2c,
5HT2c, y 5HT7.
Se describen los ensayos con el histamina H1 en
Chang, y col., Heterogeneity of Histamine
H1-Receptors: Species Variation in
[3H]Mepyramine Binding of Brain Membranes. Journal of
Neurochemistry. 32: 1653-1663 (1979);
Martinez-Mir, M.L, Pollard, H., Moreau, J., y col.
Three Histamine Receptors (H1 H2, and H3) Visualized in the Brain of
Human and Non-Human Primates. Brain Res. 526:
322-327 (1990); Haaksma, E.E.J., Leurs, R. and
Timmerman, H. Histamine Receptors: Subclasses and Specific Ligands.
Pharmac. Ther. 47: 73-104 (1990). Se describen los
ensayos muscarínicos en Buckley, N.J., Bonner, T.I., Buckley, C.M.,
and Brann, M.R. Antagonist Binding Properties of Five Cloned
Muscarinic Receptors Expressed in CHO-K1 Cells. Mol.
Pharmacol. 35: 469-476 (1989). Se llevaron a cabo
los ensayos de acuerdo con los artículos anteriores, con las
siguientes modificaciones. Los reactivos químicos en los siguientes
se obtuvieron de Sigma, San Luis, MO.
Para los ensayos con la histamina H1, los
receptores se obtuvieron de tejido de membrana cerebelar bovina,
con un B_{max}/índice de receptor) de 6,2 femtomol/mg de tejido
(peso húmedo) con una KD (afinidad de unión) de 1,2 nM. Se empleó
un ligando radioactivo ([^{3}H]pirilamina
(15-25) ci/mmol, K_{i} 1,9 nM, concentración
final 2,0 nm), y se empleó triprolidina 10 \muM (K_{i} 3,3 nM)
como determinante no específico, compuesto de referencia, y control
positivo. El receptor y el ligando radioactivo se combinaron con el
compuesto de ensayo a un intervalo de concentraciones del compuesto
de ensayo de entre aproximadamente 10^{-10} a aproximadamente
10^{-6}, y se incubó la mezcla en Na-KPO_{4} 50
mM (pH 7,5) a 25ºC durante 60 minutos. Se terminó la reacción
mediante filtración rápida a vacío sobre filtros de fibra de vidrio.
Se determinó la radioactividad procedente del ligando radioactivo
desplazado atrapado sobre los filtros y se comparó con los valores
control con el fin de medir cualquier interacción del compuesto de
ensayo con el emplazamiento de unión de la histamina H1.
Para los ensayos muscarínicos, se obtuvieron los
receptores de receptores recombinantes humanos expresados en
células CHO (PerkinElmer, Inc., Wellesley, MA). El ligando
radioactivo empleado fue [^{3}H]-escopolamina,
cloruro de N-metilo (80-100ci/mmol).
Se empleó (-)-metilescopolamina, 1,0 \muM, como
determinante no específico, compuesto de referencia, y control
positivo. Tras la incubación, se terminaron las reacciones mediante
filtración rápida a vacío sobre filtros de fibra de vidrio. Se
determinó la radioactividad del ligando radioactivo desplazado
atrapado sobre los filtros y se comparó con los valores control con
el fin de medir cualquier interacción del compuesto de ensayo con el
receptor respectivo.
Para el ensayo del receptor M1, el B_{max}
(índice de receptor) fue de 4,2 picomol/mg de proteína, y la
K_{D} (afinidad de unión) del receptor fue de 0,05 nM. Se empleó
el ligando radioactivo a una concentración final de 0,5 nM,
mientras que el bromuro de (-)-metilescopolamina
tuvo una K_{i} de 0,09 nM. El receptor y el ligando radioactivo
se combinaron con el compuesto de ensayo a un intervalo de
concentraciones del compuesto de ensayo de entre aproximadamente
10^{-12} a aproximadamente 10^{-15}, incubado en Solución Salina
Tamponada con Fosfato de Dulbecco (PBS) durante 60 minutos a 25ºC, y
se trabajó tal como se describe anteriormente.
Para el ensayo del receptor M2, el B_{max}
(índice de receptor) fue de 2,1 picomol/mg de proteína, y la
K_{D} (afinidad de unión) del receptor fue de 0,29 nM. Se empleó
el ligando radioactivo a una concentración final de 0,5 nM,
mientras que el bromuro de (-)-metilescopolamina
tuvo una K_{i} de 0,3 nM. El receptor y el ligando radioactivo se
combinaron con el compuesto de ensayo a un intervalo de
concentraciones del compuesto de ensayo de entre aproximadamente
10^{-12} a aproximadamente 10^{-5}, incubado en Solución Salina
Tamponada con Fosfato de Dulbecco (PBS) durante 60 minutos a 25ºC, y
se trabajó tal como se describe anteriormente.
Para el ensayo del receptor M3, el B_{max}
(índice de receptor) fue de 4,0 picomol/mg de proteína, y la
K_{D} (afinidad de unión) del receptor fue de 0,14 nM. Se empleó
el ligando radioactivo a una concentración final de 0,2 nM,
mientras que el bromuro de (-)-metilescopolamina
tuvo una K_{i} de 0,3 nM. El receptor y el ligando radioactivo se
combinaron con el compuesto de ensayo a un intervalo de
concentraciones del compuesto de ensayo de entre aproximadamente
10^{-12} a aproximadamente 10^{-5}, incubado en
TRIS-HCl 50 mM (pH 7,4) que contenía MgCl_{2} 10
mM, EDTA 1 mM durante 60 minutos a 25ºC, y se trabajó tal como se
describe anteriormente.
\newpage
Se llevó a cabo el ensayo de unión a dopamina,
D_{1} (recombinante humana) de acuerdo con los procedimientos
publicados. Véanse, por ejemplo Jarvie, y col. J. Recept
Res., 13(1-4): 573-90 (1993);
y Billard, y col. Life Sciences, 35(18):
1885-93 (1984), con modificaciones.
Se llevó a cabo el ensayo de unión a dopamina,
D_{1} (recombinante humana) de acuerdo con los procedimientos
publicados. Véanse, por ejemplo Jarvie, y col. J. Recept
Res., 13(1-4): 573-90 (1993);
y Gundlach, y col. Life Sciences, 35(19):
1981-8 (1984), con modificaciones.
Se usaron los ensayos de unión in vitro
para determinar la unión a 5HT_{2a}. este ensayo de unión mide la
capacidad de los análogos de bencisoxazol de desplazar patrones
conocidos desde 5HT_{2a}, 5HT_{2b}, 5HT_{2c}, and 5HT7. Una
disminución en la unión de los compuestos con los receptores
M1-M3, con respecto a la unión del compuesto con el
receptor 5HT_{2a}, es una indicación de la mayor especificidad del
compuesto por el receptor 5HT_{2a} sobre el receptor muscarínico.
Más aún, un fármaco con especificidad aumentada por el receptor
5HT_{2a} posee menos efectos secundarios anticolinérgicos. Se
determinó la unión de 5HT_{2a} tal como se describe, por ejemplo,
en el British Journal of Pharmacology (1995) 115,
622-628.
La unión a H1 puede ser una indicación de la
actividad inductora del sueño deseada del compuesto. La unión con
los receptores muscarínicos muestra una unión no específica, y puede
indicar actividad anticolinérgica que puede dar como resultado
efectos secundarios indeseados, por ejemplo, los efectos
secundarios de muchas antihistaminas conocidas, por ejemplo,
visión borrosa, sequedad de boca, estreñimiento, problemas
urinarios, mareos, ansiedad, y similares. Una disminución en la
unión de los compuestos con los receptores M1-M3,
con respecto a la unión del compuesto con el receptor H1, es una
indicación de la mayor especificidad del compuesto por el receptor
de la histamina sobre el receptor muscarínico. Más aún, un fármaco
con especificidad aumentada por el receptor de la histamina podría
poseer menos efectos secundarios anticolinérgicos.
Además de los criterios de selección in
vitro descritos anteriormente, los análogos de olanzapina de la
invención se seleccionan usando las siguientes evaluaciones de
sueño-despertar y fisiológica in vivo.
Sueño no REM: Se seleccionaron análogos
de olanzapina si, en ratas Wistar macho adultas, (i) la cantidad del
pico no REM excede un 55% de la no REM por hora no más de la
tercera hora después del tratamiento; y (ii) la naturaleza de este
incremento en el sueño no REM es tal que el incremento total
acumulado neto en el sueño no REM en las 6 horas iniciales después
del tratamiento (ajustado para los valores iniciales en el
correspondiente tiempo circadiano 24 horas antes, y con respecto al
tratamiento con el vehículo control) no es menor de 20 minutos en
total para las dosis del compuesto que producen la consolidación
máxima del sueño tal como se midió por la longitud del periodo de
sueño, cuando el fármaco se administra oralmente.
El término "tiempo de sueño del pico no
REM" se define como una cantidad del pico absoluto de sueño no
REM por hora después del tratamiento, produciéndose la
administración del fármaco en el Tiempo Circadiano (TC) 18, que es
6 horas después de apagar la luz en un laboratorio de ratas nocturno
cuando se alojan cuando se alojan en un ciclo de
luz-oscuridad a LD 12:12 (12 horas de luz y 12 horas
de oscuridad). Los criterios nominales del 55% de sueño no REM por
hora son equivalentes a 33 minutos de sueño no REM por hora.
Tal como se usa en el presente documento, el
término "sueño no REM acumulado" se define como el incremento
agregado total neto en el número de minutos de sueño no REM, medido
a través de la duración completa del efecto soporífero de un
fármaco, que normalmente, pero no siempre se produce en las primeras
6 horas después del tratamiento, ajustado para el número agregado
total neto de minutos de sueño no REM que se produjo durante los
correspondientes tiempos iniciales sin tratamiento registrados 24
horas antes, con respecto al tratamiento similar del vehículo
control.
control.
Tal como se define en el presente documento, el
término "periodo de sueño" se refiere a un episodio discreto
de sueño continuo o casi continuo, comprendido por sueño no REM,
sueño REM, o ambas etapas de sueño no REM y sueño REM, delimitadas
antes y después del episodio por más de dos hitos contiguos de 10
segundos de despertar. La siguiente descripción no limitante
ilustra este concepto: WWWWSSSSWSSSSSSSWWSSSSSSSWWWW, en el
que cada letra representa el estado predominante de despertar (S =
sueño, W = despertar) observado cada 10 segundos. La medida del
"ataque" de sueño es de 21 hitos de diez segundos ó 3,5 minutos
de duración.
Consolidación del sueño: Se seleccionaron
análogos de olanzapina si, en ratas Wistar macho adultas, (i) la
duración absoluta de los episodios de sueño continuo más largo
(es decir, "periodo de sueño") después del tratamiento
es mayor de 13 minutos de duración; (ii) el periodo de sueño más
largo neto después del tratamiento es mayor de o igual a 3 minutos
cuando se ajustó para el valor inicial 24 horas antes y se calculó
con respecto al vehículo de tratamiento; y (iii) la duración
promedio absoluta de cada periodo de sueño cuando se promedió por
hora, en una hora por hora base, es mayor de o igual a 5 minutos.
Los criterios de selección anteriormente mencionados suponen que
las etapas de sueño y despertar se determinaron continuamente cada
10 segundos (por ejemplo, "hitos" de 10 segundos de
puntuación del sueño), que el sueño y el despertar se midieron
poligráficamente usando los criterios de EEG y EGM, y que los
episodios de sueño (comprendidos por sueño no REM y/o REM) se
definen como "ataques" continuos hasta que se interrumpió el
episodio en más de dos hitos contiguos de 10 segundos de
despertar.
\newpage
Tal como se usa en el presente documento, el
término "longitud más larga del periodo de sueño" se define
como el número total de minutos que un animal permanece dormido
(etapas del sueño no REM y/o REM) durante el periodo de sueño más
largo único que se produjo al comienzo en una hora dada después del
tratamiento, y se puntuó basándose en el estado predominante, se
determinó informáticamente o de otra manera como una etapa de sueño
discreto (cuando las etapas de sueño se definen como sueño no REM,
sueño REM, o despertar) durante el intervalo de 10 segundos que
define el hito.
Efectos secundarios medidos al mismo
tiempo: Se seleccionaron análogos de olanzapina si, en ratas
Wistar macho adultas, esto compuestos (i) no producen cantidades
apreciables de insomnio de rebote; (ii) no inhiben apreciablemente
el sueño REM; y (iii) no inhiben desproporcionadamente la actividad
motora locomotora y/o el tono motor con respecto a los efectos
normales del propio sueño. Las definiciones de umbrales para estas
tres variables de efectos secundarios son como sigue:
"Insomnio de rebote" se define como un
periodo de despertar de rebote, paradójico, o compensatorio que se
produce después de los efectos que promueven el sueño de un agente
hipnótico o soporífero. Se observa normalmente insomnio de rebote
durante el resto de la fase circadiana normal, 6-18
horas después del tratamiento en CT-18 (6 horas de
luz apagada, LD proporcionada 12:12), -pero se puede producir en
cualquier momento durante las 30 horas iniciales después del
tratamiento. El rebote se considera inaceptable cuando, en la rata
Wistar macho adulta, el exceso de despertar acumulado asociado con
el insomnio de rebote es mayor de una reducción del 10% en el
promedio de los tiempos horarios de sueño no REM durante el resto de
la fase circadiana después del tratamiento (luces
encendidas).
encendidas).
En ratas Wistar macho adultas, el insomnio de
rebote se manifiesta como un incremento en el despertar con respecto
a los tiempos correspondientes en los valores iniciales (24 horas
antes) posteriores al efecto de sueño inducido por un fármaco, y se
midió el insomnio de rebote acumulado.
"Inhibición del sueño REM" se define como
la reducción del tiempo de sueño REM después del tratamiento en
CT-18 (6 horas después del apagado de luces; LD
12:12) o en CT-5 (5 horas después del encendido de
luces; LD 12:12). Los compuestos que reduce el tiempo de sueño REM
en más de 15 minutos (con respecto a, el valor inicial y ajustado
para el vehículo de tratamiento) cuando se administraron en tanto
CT-18 como en CT-5, se consideraron
inaceptables.
Tal como se define en el presente documento
"inhibición desproporcionada de la actividad locomotora" es una
reducción de la actividad locomotora que excede la reducción normal
y esperada en la actividad conductual atribuible al sueño. La
lógica dicta que si un animal está dormido, habrá normalmente una
reducción correspondiente en la actividad locomotora. Si un
compuesto hipnótico o soporífero reduce los niveles de actividad
locomotora en un exceso del 20% más de la explicada solo para el
sueño, el compuesto se considera inaceptable. Se puede cuantificar
la actividad locomotora (LMA) o tono motor objetivamente usando
cualquier forma de vigilar la actividad locomotora conductual
(movimientos no específicos, vigilancia de la actividad basada en
telemetría, detección tridimensional del movimiento, actividad
giros en la rueda, medidas exploradoras, registro electromiográfico,
etc.) siempre que se mida al mismo tiempo con medidas objetivas del
sueño-despertar en el mismo animal.
En una forma de realización, se mide la
actividad locomotora en el interior de la jaula del animal usando
un dispositivo de biotelemetría implantado quirúrgicamente en la
cavidad peritoneal del animal; el dispositivo implantable y el
receptor de telemetría asociado detectan si y cuánto se mueve el
animal en el interior de la jaula. Se miden el sueño y el despertar
en hitos de 10 segundos simultáneamente. Los recuentos de la
actividad locomotora por unidad de tiempo se dividen por la
cantidad concurrente de despertares por la misma unidad, dando como
resultado una medida de la "intensidad de actividad locomotora"
(LMAI) para esta unidad de tiempo. Los compuestos hipnóticos o
soporíferos administrados en TC-18 (6 horas después
del apagado de la luz; LD 12:12) que disminuyen la actividad
locomotora por unidad de tiempo de despertar en más de un 20% con
respecto al vehículo se juzgarían inaceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
\newpage
En una forma de realización, se seleccionan
análogos de olanzapina de la invención usando los criterios de
evaluación sueño-despertar y fisiológicos in
vivo que se muestran en la Tabla 6:
\vskip1.000000\baselineskip
Los procedimientos para evaluar estos criterios
de valoración de sueño-despertar y fisiológicos se
describen anteriormente. El "valor absoluto" que se muestra en
la segunda columna de la Tabla 6 se refiere al valor que se
determinó para cada compuesto de ensayo, mientras que el valor de
"cambio" que se muestra en la tercera columna de la Tabla 6
refleja un valor ajustado en el que el valor absoluto es la
diferencia de vehículo, cuando los valores del vehículo se ajustan
para los valores iniciales.
En algunas formas de realización, el ataque más
largo de sueño es mayor de 13 minutos de duración. En otras, es
mayor de 17 minutos de duración. En algunas formas de realización,
el ataque más largo de sueño neto después del tratamiento es mayor
de o igual a 3 minutos de duración. En otras, es mayor de o igual a
6 minutos de duración.
Otros criterios de evaluación in vivo del
sueño-despertar y fisiológicos usados para
seleccionar los análogos de olanzapina de la invención incluyen la
medida de la temperatura corporal aguda y la temperatura corporal
latente como un cambio en los valores iniciales en relación con el
vehículo. El cambio en la temperatura corporal aguda no debería
exceder de - 0,50ºC, y el cambio en la temperatura corporal latente
no debería exceder de + 0,50ºC en el Tiempo 1-6
horas. La temperatura corporal aguda (T_{1-6}) se
ajustó para los valores iniciales correspondientes medidos 24 horas
antes, con respecto al vehículo (la disminución del vehículo). La
temperatura corporal latente, medida 7-18 horas
después del tratamiento del fármaco (T_{7-18}), se
ajustó para los valores iniciales correspondientes medidos 24 horas
antes, con respecto al vehículo (la disminución del vehículo).
El sueño en mamíferos se puede dividir en el
sueño que se produce durante periodos de movimiento rápido de los
ojos (REM), acompañados por sustancial actividad cerebral, y
periodos de sueño no REM (NREM), acompañados por una disminución en
la actividad cerebral. Normalmente, un periodo normal de sueño
nocturno está ocupado principalmente por sueño NREM, y de esta
manera, la acumulación NREM pude servir como medida de la
acumulación total de sueño, por ejemplo, se puede asociar la
disminución significativa de NREM con insomnio y una acumulación de
"deuda de sueño", por ejemplo una necesidad fisiológica
acumulada de sueño que tiende a persistir hasta que se acumula una
cantidad suficiente de sueño adicional. De esta manera, un
incremento de NREM asociado con un tratamiento puede indicar la
efectividad de tratamiento en el tratamiento del insomnio.
Se puede asociar la calidad del sueño con la
continuidad del sueño o el mantenimiento del sueño. Por ejemplo, un
sujeto con apnea del sueño despierta numerosas veces durante un
periodo de sueño, por ejemplo, el sujeto tiene dificultad en
mantener el sueño continuo. Aunque dicho sujeto puede acumular
longitudes de sueño normales durante la noche, por ejemplo,
de 8 horas, el sueño no es refréscate o no es reparados debido al
despertar producido por la apnea del sueño. De esta manera, un
incremento en la longitud del ataque ininterrumpido de sueño (LUSB,
conocido también como ataque más largo de sueño) asociado con un
tratamiento puede indicar la efectividad del tratamiento en la
potenciación de la continuidad del sueño, y por tanto en el
tratamiento del insomnio de mantenimiento del sueño.
Se vigilaron el sueño-despertar,
la actividad locomotora y la temperatura corporal en ratas Wistar
macho tratadas con un compuesto de ensayo (es decir, un
análogo de olanzapina) inicialmente a una concentración de 10
mg/kg. Se ensayaron dosis mayores u menores para seleccionar los
compuestos (por ejemplo, tan altas como 45 mg/kg, y tan bajas como
sea necesario para establecer una dosis sin efecto). Se
administraron los tratamientos en CT-18, el pico de
actividad dominó el periodo (6 horas después del apagado de las
luces), y produjo efectos soporíferos (inductores del sueño)
caracterizados por un incremento en el tiempo de sueño no REM, un
incremento en la continuidad del sueño, pero sin evidencia de
disminución del sueño REM o insomnio de rebote.
Se monitorizaron in vivo el
sueño-despertar, la actividad locomotora y la
temperatura corporal con diversos compuestos de la invención. Se
anestesiaron ratas Wistar macho adultas (250 g en el momento de la
cirugía, Charles River Laboratories, Wilmington MA) (isofluoarano
al 2% en oxígeno de calidad médica) y se prepararon quirúrgicamente
con un implante craneal para permitir el registro crónico del
electroencefalograma (EEG) y el electromiograma (EMG). Se
monitorizaron la temperatura corporal y la actividad locomotora
mediante un transmisor en miniatura (Mini-Mitter,
Bend, OR) colocado quirúrgicamente en el abdomen. El implante
craneal estaba constituido por husillos de acero inoxidable (dos
frontales +3,2 AP de bregma, \pm 2,0 ML) y dos occipitales (-6,9
AP, \pm 5,5 ML)) para el registro del EEG. Se situaron dos
alambre de acero inoxidable recubiertos de Teflon® bajo los
músculos trapezoidales de la nuca para el registro del EGM. Todos
los conductores se soldaron a un conector en miniatura antes de la
cirugía, y se esterilizaron en óxido de etileno gas. El ensamblaje
del implante se fijó al cráneo con acrílico dental. Se dejó un
mínimo de tres semanas para la recuperación quirúrgica.
Cada rata se alojó permanentemente en su propia
jaula de registro individual localizada en el interior de
compartimentos ventilados separados de cabinas de acero inoxidable
diseñadas a medida. Se mejoró cada jaula con un bebedero de filtro
superior y un conmutador de giro con un par de giro bajo. El
alimento y el agua estuvieron disponibles ad libitum. Se
mantuvo durante el estudio un ciclo de 24 h de
luz-oscuridad (12 horas de luz, 12 horas de
oscuridad). No se perturbó a los animales durante al menos 48 horas
antes y después de los tratamientos.
Se determinó el sueño y el despertar usando
"SCORE-2000^{TM}" (Hynion, Worcester,
MA) - un sistema de monitorización del
sueño-despertar y fisiológico basado en internet. El
sistema monitorizó el EEG amplificado (paso de banda
1-30 Hz), el EMG integrado (paso de banda
10-100 Hz), la temperatura corporal y la actividad
locomotora no específica (LMA) mediante telemetría, y la actividad
de beber, continua y simultáneamente. Los estados de despertar se
clasificaron en línea como sueño no REM (NREM), sueño REM,
despertar, o despertar teta-dominado cada 10
segundos. Se cuantificaron los recuentos de actividad de beber y
locomotora totales, y la temperatura corporal y se registraron cada
minuto, usando la característica de extracción del EEG y el modelo
de algoritmos de correspondencia. A partir de estos datos, se obtuvo
el ataque más largo de sueño ininterrumpido (LUSB). El algoritmo de
clasificación usado individualmente muestra la plantillas del EEG
del estado de despertar, más los criterios del EMG para diferenciar
el sueño REM del despertar teta-dominado, más las
reglas contextuales dependientes del comportamiento (por ejemplo,
si el animal bebió, está dormido). Se registraron la intensidad de
la actividad de beber y locomotora cada 10 segundos, mientras que se
registró la temperatura corporal cada minuto. Se detectó la
actividad locomotora mediante un receptor de telemetría
(Mini-Mitter) debajo de la jaula. Las medidas de
telemetría (LMA y temperatura corporal) no formaron parte del
algoritmo de puntuación; de esta manera, los datos de puntuación
del sueño y telemetría fueron medidas independientes.
Se administraron los compuestos en
TC-18, el pico de actividad dominó el periodo, se
dejó tiempo suficiente para revisar el curso de tiempo del efecto
del tratamiento antes del encendido de las luces (6 horas después
del tratamiento). Se suspendieron los compuestos en metil celulosa
al 0,25% o al 0,5% estéril (1-2 ml/kg). Se
administraron los tratamientos oralmente como un bolo.
Se empleó un diseño en estudio de grupo
paralelo. Los vehículos de control se extrajeron de un gran conjunto
(N > 200): se seleccionó un subconjunto de los vehículos de
control combinados, basándose en la correspondencia informatizada
con los valores iniciales 24 horas antes del tratamiento del grupo
de tratamiento activo.
Se midieron los resultados de los parámetros de
NREM y LUSB para diversos compuestos de la presente invención. En
las Tablas 7A y 7B se muestran los resultados.
El cribado Irwin puede proporcionar información
útil acerca de los posibles efectos secundarios de los compuestos
sobre las funciones generales fisiológicas y del comportamiento. El
cribado se realiza administrando los compuestos de ensayo oralmente
en metilcelulosa acuosa al 0,25% usando ratas Wistar macho, una
especie frecuentemente usada en este tipo de estudio y para la que
están fácilmente disponibles datos sobre valores iniciales.
El cribado Irwin ensaya numerosos parámetros en
animales a los que se ha administrado el compuesto de ensayo. Por
ejemplo, el cribado puede incluir: efectos en la jaula, por ejemplo,
dispersión, tasa respiratoria, actividad locomotora, falta de
descanso, peleas, falta de alerta, apatía, y exoftalmia; efectos en
escenario, por ejemplo, transferencia de excitación, locomoción
espacial, ptosis, sobresalto, elevación de la cola, piloerección,
escape al toque, pasividad posicional, catalepsia, reflejo de
contracción, ubicación visual, fuerza de agarre, pinna, córnea,
respuesta al dolor y maniobras con cables; parámetros observados
durante la manipulación, por ejemplo, cianosis, flujo de
sangre cutánea, hipotermia, tono corporal, tamaño de las pupilas,
respuesta pupilar a la luz, lagrimado, acicalamiento, manchas
rojas, salivación, y mordisco provocado, puntuaciones generales por
ejemplo, temor, irritabilidad, deambulación anormal, posición
anormal del cuerpo, temblores, movimiento nervioso, convulsiones,
comportamiento extraño, retorcerse, vocalización, diarrea, número de
defecaciones, número de micciones, moribundo, letalidad y
anormalidades detectadas. Se pueden encontrar otros detalles en
Irwin, S; Comprehensive observational assessment: Ia. A systematic,
quantitative procedure for assessing the behavioral and
physiological state of the mouse. Psychopharmacologia (Berl.) 13:
222-257, 1968, cuyas completas enseñanzas se
incorporan al presente documento por referencia.
El cribado Irwin de los agentes inductores del
sueño descritos se realizaron mediante Covance (Princeton, NJ) de
acuerdo con Irwin, véase más arriba; Covance Standard Operating
Procedure (revisión actual del SOP PHARM 8.10); directrices ICH de
autoridades relevantes reguladoras (International Committee for
Harmonization) Guideline (Tópico S7A; CPMP/ICH/539/00) sobre
seguridad de estudios farmacológicos para compuestos farmacéuticos
destinados a seres humanos (Noviembre de 2000); y resto de
procedimientos realizados sobre animales vivos se sometieron a las
regulaciones de la ley británica, en particular la Animals
(Scientific Procedures) Act, 1986 (Ley para Animales,
procedimientos científicos), que obliga a los laboratorios
británicos a mantener un procedimiento local de revisión ética para
asegurar que todos los animales usados en el establecimiento están
tratados con cuidado y con justificación; que se tiene en cuenta
toda posibilidad de reducción, refino o sustitución, y que se
alcanzan estándares elevados para el alojamiento y cuidado de los
animales.
Todos los productos químicos usados se
adquirieron de Colorcon, Ltd, Dartford Kent, Reino Unido a no ser
que se indique otra cosa y son del tipo de pureza tipo reactivo ACS
o superior. Todas las formulaciones del compuesto de ensayo se
prepararon en el día de la dosificación en el Covance Harrogate
Dispensary. Los compuestos de ensayo se formularon en metilcelulosa
acuosa al 0,25% a la mayor concentración necesaria. Se obtuvieron
dosis inferiores por dilución en serie de la concentración más
elevada usando metilcelulosa acuosa al 0,25%. Los niveles de
dosificación se expresaron en términos de la cantidad de compuesto
de ensayo administrado sin tener en cuenta la pureza o el contenido
activo. Todas las formulaciones se almacenaron a temperatura
ambiente (nominalmente de 10 a 30ºC) en envases cerrados y
protegidos de la luz.
Se obtuvieron un número adecuado de ratas Wistar
macho (Crl:WI(Glx/BRL/Han) BR:WH) Charles River Ltd.
(Margate, Kent, Reino Unido). Las ratas tenían aproximadamente 5
semanas de edad y pesaban entre 150 y 170 g a su llegada. Los
animales se alojaron en grupos de no más de seis ratas en jaulas de
polipropileno (33 x 15 x 13 cm) o (45 x 23 x 20 cm) con suelo
sólido y copos de madera Calidad 10 (Datesand Ltd., Cheshire, Reino
Unido) como cama. Las jaulas se limpiaron y secaron antes de
usarlas. En el interior de las jaulas se colocaron bloques de
madera Aspen como una forma de enriquecimiento ambiental. Por
rutina, las habitaciones del animalario se mantienen en límites
aceptables de temperatura y humedad relativa (nominalmente de 19 a
25ºC y de 40% a 70%, respectivamente). Estas habitaciones se
iluminan con luz fluorescente durante 12 horas de cada ciclo de 24
horas, y están diseñadas para recibir un mínimo de 15 renovaciones
por hora con aire fresco. Se proporcionó ad libitum alimento
(RM1.(E).SQC. (Special Diets Services Ltd. Witham, Reino Unido) y
agua procedente de la red general de suministro (excepto durante la
manipulación). Ambos se analizaron para los constituyentes
específicos, y no se encontró ninguna entidad biológica o química
que pudiera interferir en el sistema de ensayo. A su llegada, todos
los animales se examinaron buscando animales enfermos. Los animales
se aclimataron durante un periodo de al menos 5 días. Durante ese
tiempo, los animales se identificaron por la marca de sus jaulas.
Se realizó un examen veterinario antes del inicio de cualquier
procedimiento experimental para asegurar su adecuación para el
estudio. Antes del inicio del estudio, los animales se asignaron
aleatoriamente a grupos de tratamiento, y se marcaron
individualmente en la cola según se cogían con la mano. Al final del
estudio, los animales se sacrificaron.
Cada animal recibe una única administración oral
de placebo o artículo de ensayo, usando una dosis constante de 1
mg/kg. Las dosis individuales están basadas en los pesos corporales
individuales obtenidos el día de la dosificación.
Se evaluaron sistemáticamente los parámetros del
cribado Irwin expuestos anteriormente de acuerdo con los controles
relevantes. En general, los cambios inducidos por el fármaco,
ausentes en animales normales, se puntuaron usando números enteros
crecientes siendo "0" normal (también se puede usar +/-,
presente/ausente). Los parámetros presentes en animales normales se
puntuaron usando un número entero que permite el registro de
incrementos y decrementos. Se realizaron observaciones detalladas a
30, 60, 90, 180 y 300 minutos tras la dosificación. Los animales se
mantuvieron durante un periodo de 7 días la dosificación durante los
que fueron observados diariamente en espera de signos importantes de
toxicidad y mortalidad.
\vskip1.000000\baselineskip
El canal cardiaco del potasio, hERG, es
responsable de la corriente rectificadora retardada rápida (IKr) en
los ventrículos humanos. Se ha seleccionado este canal para
evaluación debido a que la inhibición de la IKr es la causa más
habitual de la prolongación de la acción cardiaca potencial
indeseable de los fármacos no cardiacos. La duración potencial de
la acción incrementada produce un aumento del intervalo QT que se ha
asociado con una peligrosa arritmia ventricular, taquicardia
ventricular polimorfa en entorchado (Brown, AM; Rampe, D.
(2000). Drug-induced long QT syndrome: is hERG the
root of all evil?; and Pharmaceutical News 7, 15-20;
Rampe, D; Roy, ML; Dennis, A; Brown, AM. (1997), cuya completa
enseñanza se incorpora por referencia en el presente documento).
Los canales hERG se expresaron en una línea celular de riñón
embrionario humano (HEK293) que carece de IKr endógena. La
expresión en una línea celular de mamífero es preferible a la
expresión transitoria en oocitos de Xenopus debido a que
este último muestra una sensibilidad consistente
10-100 veces inferior a los canales bloqueantes de
hERG. Véase también, por ejemplo: A mechanism for the
pro-arrhythmic effects of cisapride (Propulsid):
high affinity blockade of the human cardiac potassium channel hERG.
FEBS Lett. 417, 28-32; Weirich, J; Antoni, H.
(1998); Rate-dependence of
anti-arrhythmic and pro-arrhythmic
properties of class I and class III anti-arrhythmic
drugs. Basic Res Cardiol 93 Supl. 1, 125-132; y Yap,
YG; Camm, AJ. (1999); y Arrhythmogenic mechanisms of
non-sedating antihistamines. Clin. Exp. Allergy 29
Supl. 3, 174-181. Las enseñanzas completas de los
artículos anteriores se incorporan por referencia en el presente
documento.
Los efectos in vitro de los agentes
inductores del sueño descritos sobre la corriente del canal hERG
(gen humano relacionado
éter-a-go-go) (IKr,
corriente de potasio rectificadora retrasada cardiaca) se
determinaron mediante ChanTest (Cleveland, OH) de acuerdo con los
procedimientos operativos normalizados de ChanTest.
Todos los productos químicos usados se
adquirieron de por ejemplo, Sigma (San Luis, MO) y son del tipo de
ACS con calidad de pureza de reactivo o superior. Se prepararon
disoluciones de almacenamiento de los artículos de ensayo y
terfenadina (control positivo) usando dimetilsulfóxido (DMSO) y se
almacenaron congeladas. Las concentraciones de artículo de ensayo y
control positivo se prepararon diluyendo las disoluciones de
almacenamiento en disolución fisiológica salina tamponada con HEPES
(N-[2-hidroxietil]piperazina-N'-[ácido
2-etanosulfónico]) (HB-PS) -
(composición en mM): NaCl, 137; KCl, 4,0; CaCl_{2}, 1,8;
MgCl_{2}, 1; HEPES, 10; Glucosa, 10; pH ajustado a 7,4 con NaOH
(preparada semanalmente y refrigerada hasta uso). Puesto que los
resultados previos habían demostrado que DMSO al 0,3% no afecta la
corriente del canal, todas las disoluciones de ensayo y control
contenían DMSO al 0,1. Si la concentración final de DMSO debe ser
mayor de 0,3%, para alcanzar una concentración de artículo de
ensayo especificada, se realizó un control separado con vehículo con
n > 2 a la mayor concentración final de DMSO. Las disoluciones
de ensayo y control se prepararon diariamente a partir de
disoluciones de almacenamiento.
Las células usadas son células epiteliales de
riñón embrionario humano (HEK293; cepa fuente, American Type
Culture Collection, Manassas, VA; sub-cepa,
ChanTest, Cleveland, OH), transformada con ADN de adenovirus 5 y
transfectada con ADNc de hERG. Se seleccionaron los transfectantes
estables mediante expresión simultánea con el gen de resistencia
G418 incorporado en el plásmido de expresión. Se mantiene la presión
de selección incluyendo G418 en el medio de cultivo. Las células se
cultivaron en medio Eagle modificado por Dulbecco/mezcla de
nutrientes Mixture F-12
(D-MEM/F-12) suplementado con suero
fetal bovino al 10%, 100 U/ml de penicilina G sodio, 100 mg/ml de
sulfato de estreptomicina y 500 mg/ml de G418.
Se realizó la adquisición y análisis de datos
usando el conjunto de programas pCLAMP (Axon Instruments, CA). El
estado estacionario es una velocidad de cambio limitante constante
con el tiempo (dependencia lineal del tiempo) antes y después de la
aplicación del artículo de ensayo. La disminución en la amplitud de
la corriente tras alcanzar el estado estacionario se usa para
calcular el porcentaje en bloque relativo al control.
Todos los experimentos se realizaron a
temperatura ambiente (18ºC -24ºC). Cada célula actúa como su propio
control. Se aplicó una concentración (10 mM) de cada artículo de
ensayo a las células que expresaban hERG (n \geq 3; en la que n =
el número de células). La duración de la exposición a cada
concentración está limitada al tiempo necesario para alcanzar el
bloque estacionario, pero no más de 10 minutos. Se aplicó una
concentración del artículo control positivo (60 nM de terfenadina)
a dos células (n \geq 2). Las células se transfirieron a la
cámara de registro y se superfusionaron con disolución
HB-PS. La disolución de pipeteado para registros de
célula completa son (composición en mM): aspartato de potasio, 130;
MgCl_{2}, 5; EGTA (etilenglicol tetraacetato), 5; ATP (adenosina
trifosfato), 4; HEPES, 10; pH ajustado a 7,2 con KOH. La disolución
de pipeteado se preparó en lotes, se separó en alícuotas, se
almacenó congelada, y se descongeló cada día una alícuota nueva. Las
pipetas de parche eran de tubo de vidrio capilar usando un émbolo
para micropipeta aP-97 (Sutter Instruments, CA). Se
usó un amplificador comercial de fijación de membrana para los
registros de célula completa. Antes de la digitalización, los
registros de corriente se filtraron en paso bajo a un quinto de la
frecuencia de muestreo.
Se midió la corriente de hERG en el inicio y en
el estado estacionario debida al artículo de ensayo usando un
modelo de pulso con amplitudes fijas (despolarización: +20 mV
durante 2 s; repolarización: -50 mV durante 2 s) repetidos en
intervalos de 10 s a partir de un potencial de mantenimiento de -80
mV. El pico de la corriente en cola se midió durante la etapa de 2
s a -50 mV. Se mantuvo el estado estacionario durante al menos 30
segundos antes de aplicar el artículo de ensayo o el control
positivo. Los picos de la corriente en cola se midieron hasta que se
alcanzó un nuevo estado estacionario.
Típicamente, se consideran deseables valores de
aproximadamente el 10% o menos, pueden ser aceptables valores desde
aproximadamente 12% hasta aproximadamente 30% si el compuesto tiene
un fuerte rendimiento inductor de sueño sin otros efectos
secundarios significativos; y los valores superiores a
aproximadamente el 30% se consideran indeseables.
\vskip1.000000\baselineskip
Los ensayos de unión se llevaron a cabo usando
varios compuestos de la invención en ensayos de unión competitivos
con patrones conocidos del receptor H1 de la histamina, y los
receptores muscarínicos M1, M2, y M3, receptores alfa 1 y alfa 2, y
receptores D1 y D2.
Los ensayos con el H1 de histamina se describen
en Chang, y col. Heterogeneity of Histamine
H1-Receptors: Species Variation in
[3H]Mepyramine Binding of Brain Membranes. Journal of
Neurochemistry. 32: 1653-1663 (1979); Martinez-
Mir, M.I., Pollard, H., Moreau, J., y col. Three Histamine Receptors
(H1, H2, and H3) Visualized in the Brain of Human and
Non-Human Primates. Brain Res. 526:
322-327 (1990); Haaksma, E.E.J., Leurs, R. and
Timmerman, H. Histamine Receptors: Subclasses and Specific Ligands.
Pharmac. Ther. 47: 73-104 (1990). Los ensayos con
el receptor muscarínico se describen en Buckley, N.J., Bonner, T.I.,
Buckley, C.M., y Brann, M.R. Antagonist Binding Properties of Five
Cloned Muscarinic Receptors Expressed in CHO-K1
Cells. Mol. Pharmacol. 35: 469-476 (1989). Los
ensayos se realizaron de acuerdo con los artículos anteriores, con
las modificaciones siguientes. Los reactivos químicos en lo
sucesivo se obtuvieron de Sigma, San Luis, MO.
Para los ensayos con el H1 de histamina, los
receptores se obtuvieron de tejido de membrana cerebelar bovina,
con un Bmax (índice de receptor) de 6,2 femtomol/mg tejido (peso
húmedo) y una KD (afinidad de unión) de 1,3 nM, Se usó un ligando
radiactivo, ([^{3}H]pirilamina
(15-25)Ci/mmol), K_{i} 1,9 nM,
concentración final 2,0 nM) y se usó triprolidina 10 mM (K_{i}
3,3 nM) como determinante no específico, compuesto de referencia y
control positivo. El receptor y el ligando radiactivo se combinaron
con el compuesto de ensayo en un intervalo de concentraciones de
compuesto de ensayo entre aproximadamente 10^{-10} hasta
aproximadamente 10^{-6} M, y la mezcla se incubó en NaKPO_{4}
50 mM (pH 7,5) a 25ºC durante 60 minutos. La reacción se terminó
por filtración rápida a vacío sobre filtros de fibra de vidrio. Se
determinó la radioactividad del ligando radioactivo desplazado
atrapado en los filtros, y se comparó con los valores de control
para medir cualquier interacción entre el compuesto de ensayo con
el emplazamiento de enlace de H1 de histamina.
Para los ensayos con los receptores
muscarínicos, los receptores se obtuvieron de receptores
recombinantes humanos expresados en células CHO (PerkinElmer, Inc.,
Wellesley, MA). El ligando radiactivo empleado fue
[^{3}H]-escopolamina, cloruro de
N-metilo (80-100 Ci/mmol). Se empleó
bromuro de (-)-metilescopolamina, 1,0 mM, como
determinante no específico, compuesto de referencia y control
positivo. La reacción se terminó por filtración rápida a vacío
sobre filtros de fibra de vidrio. Se determinó la radioactividad del
ligando radioactivo desplazado atrapado en los filtros, y se
comparó con los valores de control para medir cualquier interacción
entre el compuesto de ensayo y el receptor respectivo.
Para el ensayo con el receptor M1, el Bmax
(índice de receptor) fue 4,2 picomol/mg proteína, y la K_{D}
(afinidad de unión) del receptor fue 0,05 nM. El ligando radiactivo
se empleó a una concentración final de 0,5 nM, mientras que el
bromuro de (-)-metilescopolamina tenía una K_{i}
de 0,09 nM. El receptor y el ligando radiactivo se combinaron con
el compuesto de ensayo en un intervalo de concentraciones de
compuesto de ensayo entre aproximadamente 10^{-12} y
aproximadamente 10^{-5} M, se incubaron en solución salina
tamponada con fosfato de Dulbecco (PBS) durante 60 minutos a 25ºC, y
se trabajó como se ha descrito anteriormente.
Para el ensayo con el receptor M2, el Bmax
(índice de receptor) fue 2,1 picomol/mg proteína, y la K_{D}
(afinidad de enlace) del receptor fue 0,29 nM. El ligando radiactivo
se empleó a una concentración final de 0,5 nM, mientras que el
bromuro de (-)-metilescopolamina tenía una K_{i}
de 0,3 nM. El receptor y el ligando radiactivo se combinaron con el
compuesto de ensayo en un intervalo de concentraciones de compuesto
de ensayo entre aproximadamente 10^{-12} y aproximadamente
10^{-5} M, se incubaron en solución salina tamponada con fosfato
de Dulbecco (PBS) durante 60 minutos a 25ºC, y se trabajó como se ha
descrito anteriormente.
Para el ensayo con el receptor M3, el Bmax
(índice de receptor) fue 4,0 picomol/mg proteína, y la K_{D}
(afinidad de enlace) del receptor fue 0,14 nM. El ligando radiactivo
se empleó a una concentración final de 0,2 nM, mientras que el
bromuro de (-)-metilescopolamina tenía una K_{i}
de 0.3 nM. El receptor y el ligando radiactivo se combinaron con el
compuesto de ensayo en un intervalo de concentraciones de compuesto
de ensayo entre aproximadamente 10^{-12} y aproximadamente
10^{-5} M, se incubaron, en TRIS-HCl 50 mM (pH
7,4) que contenía MgCl_{2} 10 mM, EDTA 1 mM durante 60 minutos a
25ºC, y se trabajó como se ha descrito anteriormente.
El ensayo de unión con el receptor purinérgico
de adenosina A1 se llevó a cabo de acuerdo con procedimientos
publicados. Véase, por ejemplo, Bruns, y col., Naunyn Schmiedebergs
Arch. Pharmacol., 335(1): 59-63 (1987), con
modificaciones menores; y Ferlany, y col. Drug Dev. Res. 9:
85-93 (1986).
El ensayo de unión con el receptor purinérgico
de adenosina A2 se llevó a cabo de acuerdo con procedimientos
publicados. Véase, por ejemplo, Jarvis, y col., J. Pharmacol. Exper.
Ther. 251(3): 888-93 (1989) con
modificaciones; y Bruns, y col., Mol. Pharmacol. 29(4):
331-46 (1986) con modificaciones
El ensayo de unión con el receptor de dopamina
D1 (recombinante humano) se llevó a cabo de acuerdo con
procedimientos publicados. Véase, por ejemplo, Jarvie, y col. J.
Recept Res., 13(1-4): 573-90
(1993); y Billard, y col. Life Sciences, 35(18):
1885-93 (1984), con modificaciones
El ensayo de unión con el receptor de dopamina
D1 (recombinante humano) se llevó a cabo de acuerdo con
procedimientos publicados. Véase, por ejemplo, Jarvie, y col. J.
Recept Res., 13(1-4): 573-90
(1993); y Gundlach, y col. Life Sciences, 35(19):
1981-8 (1984) con modificaciones
La unión a H1 puede ser una indicación de la
deseada actividad inductora del sueño del compuesto. La unión a los
receptores muscarínicos muestra unión no específica, y puede indicar
actividad anticolinérgica que puede dar como resultado efectos
secundarios indeseados, por ejemplo, los efectos secundarios de
muchos antihistamínicos conocidos, por ejemplo, visión borrosa,
boca seca, estreñimiento, problemas urinarios, mareos, ansiedad, y
similares. Una disminución en la unión de los compuestos a los
receptores M1-M3, respecto a la unión del compuesto
al receptor H1, es una indicación de la mayor especificidad del
compuesto por el receptor de la histamina respecto del receptor
muscarínico. Adicionalmente, un fármaco con especificidad aumentada
por el receptor de la histamina poseería menos efectos secundarios
anticolinérgicos.
La Tabla 6A muestra la constante de inhibición
K_{i} en nM para los receptores H1 y muscarínicos. Puede verse que
el Compuesto 46 es muy específico de H1 respecto de los receptores
muscarínicos. De esta manera, se puede esperar que el compuesto dado
a conocer muestre buen comportamiento inductor de sueño con efectos
secundarios limitados asociados con la inhibición del receptor
muscarínico.
\vskip1.000000\baselineskip
Se calcularon los siguientes parámetros
farmacocinéticos para las concentraciones en plasma individuales del
compuesto antihistamina modificado usando un enfoque no
compartimental y un programa informático farmacocinético
adecuadamente validado (por ejemplo, WinNonlin Professional). Los
valores de concentración, recogidos como BLQ se ajustaron a cero. Si
los datos de concentración están disponibles, se realizan cálculos
en ínterin (datos no-QC.d data) entre periodos si
ellos es posible. El escalado de la dosis no depende de los cálculos
farmacocinéticos.
Se calcularon parámetros estadísticos
descriptivos, incluyendo media, desviación estándar, coeficiente de
variación, media geométrica, mediana, mínimo y máximo para cada
parámetro farmacocinético por grupo de dosis. Se proporcionaron
parámetros estadísticos descriptivos para
AUC(0-t), AUC(0-inf, y
Cmax transformados con logaritmos naturales para cada nivel de
dosis. Además, se proporcionaron representaciones gráficas de la
concentración media y la mediana frente al tiempo.
Se exploró la proporcionalidad de la dosis tras
la medicación en estudio analizando las variables farmacocinéticas
transformadas con logaritmos naturales
AUC(0-t), AUC(0-inf),
y Cmax con un modelo lineal que incluía la dosis transformada con
logaritmos naturales como covarianzas. La proporcionalidad de la
dosis se consideraba concluyente si el intervalo de confianza del
95% para la pendiente de la covarianza incluía el valor de 1. La
linealidad de la dosis para AUC(0-t),
AUC(0-inf), y Cmax se exploró igualmente
mediante un modelo lineal. Véase, por ejemplo, Gibaldi y Perrier,
Pharmacokinetics, Segunda Ed., Marcel Dekker: Nueva York, Nueva York
(1982). Se usaron en los cálculos tiempos nominales de recogida de
muestra, excepto cuando se emplearon tiempos de muestreo que caían
fuera de los intervalos de tiempo aceptables especificados por los
protocolos. Se estimaron los siguientes parámetros:
C_{max} Concentración máxima en plasma.
T_{max} Tiempo hasta la concentración
máxima.
C_{max} y T_{max} se recogieron directamente
de los datos concentración-tiempo.
AUC_{0-t} Área bajo la curva
concentración en plasma-tiempo desde el tiempo 9
hasta el último punto temporal con concentraciones mensurables,
estimada mediante la regla de los trapezoides lineales.
AUC_{0-00} Área bajo la curva
concentración en plasma-tiempo extrapolada al
infinito, calculada usando la fórmula:
AUC_{0-00} =
AUC_{0-1} +
C_{0}/\lambda_{0}
en la que C_{t} es la última
concentración mensurable en plasma y \lambda_{z} es la constante
de velocidad de la fase terminal de eliminación estimada usando
regresión logarítmica lineal durante la fase terminal de
eliminación. El número de puntos usados en el cálculo de
\lambda_{z} se determina mediante inspección visual de los
datos que describen la fase terminal. En el cálculo de
\lambda_{z} se usaron al menos los últimos tres puntos con
valores mensurables. El número de puntos usados en el cálculo de
\lambda_{z} está basado en la mejor correlación (con ajuste
r_{2}) obtenida para los puntos temporales que describen la fase
terminal de eliminación. Se considera que un valor ajustado con
r_{2} para la línea de regresión define adecuadamente la fase
terminal de eliminación si el valor es
>0,7.
T_{1/2} Semivida de eliminación, determinada
mediante In(2) \lambda_{z}.
CL Aclaramiento sistémico; para inyección
rápida o infusión intravenosa, calculado usando la fórmula:
CL = dosis /
AUC_{0-00}
Presentar CL/F, en la que F= biodisponibilidad
absoluta, para todas las vías de administración.
V_{2} Volumen de distribución para todas las
vías de administración, calculado usando la fórmula:
V_{z} = CL
\lambda_{z}
CL/F se usa para calcular V_{2}/F para vías de
administración extravasculares.
Se realizó el análisis farmacocinético usando
WinNonlin Professional Edition (Pharsight Corporación, Versión 3.3 ó
4.1). Se calcularon parámetros estadísticos descriptivos como la
media y la desviación estándar en Microsoft Excel (Versión
8.0e).
El metabolismo de los artículos de ensayo en
mono y ser humano en hepatocitos crioconservados se ensayó como
sigue:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
La muestra se diluyó con DMSO, para preparar de
disoluciones de almacenamiento 100 \muM y 10 \muM. Se preparó de
ácido fórmico al 0,1% en acetonitrilo mediante la adición de 1 ml de
ácido fórmico por 1 l de acetonitrilo (almacenar a TA durante 3
meses). Se prepararon placas de 96 pocillos de terminación a 10
minutos, 60 y 120 minutos con 150 ml de acetonitrilo + ácido fórmico
al 0,1% en cada pocillo. Almacenar sobre hielo o refrigerado.
A continuación, se descongelaron los
hepatocitos, y se colocaron 100 ml de suspensión celular en un tubo
de centrífuga con 100 ml de disolución de Azul de Tripano al 0,4% y
se mezcló suavemente por inversión. Se colocó una pequeña cantidad
de la suspensión celular (aproximadamente 15 ml) en un
hematocitómetro limpio con un cubre. El hematocitómetro se colocó en
la placa del microscopio y se ajustaron el aumento y el enfoque
hasta que un único cuadrado de recuento llenó el campo. Se contaron
el número de células en las cuatro subdivisiones cuadradas de los
rincones exteriores del hematocitómetro. Las células viables son
opalescentes, redondas, y pálidas con un reborde más oscuro. Las
células no viables son de color azul oscuro opaco.
El % de viabilidad celular se calculó como el
número de células viables dividido por el número total de células X
100.
Se calcularon la densidad de células viables y
el número total de células viables:
Densidad de células viables (D) = Media 3 de
células viables contadas (C) x 10^{4xf2}; Número total de células
viables (E) = D x 26 (volumen de resuspensión). Se calculó el medio
adicional necesario para alcanzar una concentración de 1 x 10^{6}
células/ml:
Volumen de
medio adicional = \frac{\text{células viables totales}}{1 x
10^{6}} (E) - 26
ml
\vskip1.000000\baselineskip
Las células se diluyeron según esto y se
almacenaron a temperatura ambiente.
\vskip1.000000\baselineskip
Se transfirieron 198 \mul de hepatocitos a
pocillos correspondientes en la placa de dosificación. La suspensión
de hepatocitos restante se combinó y ubicó en un recipiente adecuado
con agua en el punto de ebullición y se dejó durante 5 minutos para
inactivar las células (para controles inactivos y preparación de la
curva patrón).
Se transfirieron 198 \mul de hepatocitos
inactivos a pocillos control y se transfirieron 198 \mul de medio
negro a los pocillos control tamponados. Las placas se preincubaron
durante al menos 15 min. Las reacciones se iniciaron con 2 ml de la
dilución apropiada de compuesto de ensayo procedente de la placa de
dosificación. Las placas se incubaron en una incubadora regulada a
37ºC durante aproximadamente 10 minutos, a continuación se
retiraron 50 \mul de incubado a una placa de terminación a 10
minutos que contenía 150 \mul de acetonitrilo + ácido fórmico al
0,1% y se almacenó refrigerado o sobre hielo. Tras 60 minutos, se
retiraron 50 \mul de incubado a una placa de terminación a 60
minutos que contenía 150 \mul de acetonitrilo + ácido fórmico al
0,1% y se almacenó refrigerado o sobre hielo. Tras 120 minutos, se
retiraron 50 \mul de incubado a una placa de terminación a 120
minutos que contenía 150 \mul de acetonitrilo + ácido fórmico al
0,1% y se almacenó refrigerado o sobre hielo. Los 50 \mul
restantes se congelaron en placas de incubación. A continuación,
los tubos se centrifugaron a -4ºC, a \sim1400 x g durante \sim10
minutos. 100 \mul de sobrenadantes se diluyeron con 100 \mul de
agua, en placas de análisis, las placas se almacenaron congeladas a
-20ºC antes de los
análisis.
análisis.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó patrón 0,1 \muM mediante la adición
de 2 \mul de disoluciones de dosificación de 10 \muM a 198
\mul de hepatocitos inactivos en placas de preparación
normalizadas. Se añadieron 150 \mul de acetonitrilo + ácido
fórmico al 0,1% a la placa de finalización normalizada. Se
transfirieron 150 \mul de patrón 0,1 \muM a una columna de la
placa normalizada. Se añadieron 75 \mul de hepatocitos inactivos a
los pocillos remanentes. Se transfirieron 75 \mul del patrón de
0,1 \muM al pocillo adyacente de la columna de la placa, y se
mezcló bien mediante volumetría. Se continuó con la dilución en
serie. Se retiraron 75 \mul del patrón final (todos los pocillos
contienen 75 \mul). Las placas se incubaron a aproximadamente 37ºC
10 minutos. Se transfirieron 50 \mul a una placa de finalización
normalizada que contenía 150 \mul de acetonitrilo + ácido fórmico
al 0,1%. Las placas se centrifugaron junto con las muestras y el
sobrenadante se diluyó 1:1 con agua como anteriormente. Las muestras
se almacenaron refrigeradas a \sim-20ºC.
\newpage
\global\parskip0.950000\baselineskip
La meta de un ensayo clínico humano es recoger
datos sobre los efectos de los derivados de olanzapina. Dichos
datos incluyen, por ejemplo, signos y síntomas clínicos procedentes
de exámenes físicos, episodios adversos, seguridad en laboratorio
(por ejemplo, hematología, química clínica del suero, análisis de
orina), signos vitales vital (por ejemplo, presión sanguínea, ritmo
cardiaco, temperatura, tasa respiratoria), y datos de
electrocardiograma (ECG).
Los ensayos clínicos se llevaron a cabo como
sigue:
Se usó un mínimo de 18 sujetos (2 grupos de
alistamiento de 9 sujetos cada uno). Los sujetos candidatos que
cumplían los siguientes criterios de inclusión son elegibles para su
participación en el estudio:
\bullet Sujetos varones adultos sanos, de
18-45 años de edad.
\bullet Pesando al menos 60 kg y dentro del
15% de sus pesos ideales (véase la Table of Desirable Weights of
Adults. Metropolitan Life Insurance Company, 1983).
\bullet Sujetos médicamente sanos con
resultados de cribado clínicamente insignificantes (por ejemplo,
perfiles de laboratorio, historial médico, ECGS, examen físico).
\vskip1.000000\baselineskip
Los sujetos candidatos que cumplían uno de los
siguientes criterios de exclusión no son elegibles para su
participación en el estudio:
\bullet Historial o presencia significativa de
enfermedad cardiovascular, pulmonar, hepática, renal, hematológica,
gastrointestinal, endocrina, inmunológica, dermatológica,
neurológica, o psiquiátrica.
\bullet Historial o presencia de trastornos
del sueño.
\bullet Historial de alergia crónica o
estacional que necesite tratamiento con antagonistas del receptor H1
(es decir, terfenadina, astemizol) en los 90 días anteriores al
estudio.
\bullet Historial o presencia de alcoholismo o
abuso de fármacos en los últimos 2 años.
\bullet Uso de tabaco o nicotina en los 90
días anteriores al estudio.
\bullet Hipersensibilidad conocida o reacción
idiosincrásica al fármaco en estudio, posibles vehículos de la
formulación en estudio (Captisol®; sacarina sódica, F.C.C.;
glicerina, U.S.P.; aroma de naranja; metilcelulosa 400 centipoises,
U.S.P.; o agua purificada), o compuestos relacionados.
\bullet Donación (cantidad de donación
normalizada o superior) de sangre o productos sanguíneos en los 90
días anteriores al estudio.
\bullet Participación en otro ensayo clínico
en los 90 días anteriores a la primera dosis.
\bullet Historial o presencia de cualquier
enfermedad, dolencia médica, o cirugía, que pudieran tener algún
efecto sobre la absorción, metabolismo, distribución, o excreción
del fármaco.
\bullet Pérdida o ganancia de peso (\pm10%)
en los 30 días anteriores al estudio.
\bullet Consumo regular de (por ejemplo, más
días que no) cantidades excesivas de bebidas que contienen cafeína
(por ejemplo, más de cinco tazas de café o equivalente al día) en
los 30 días anteriores al estudio.
\bullet Cualquier dolencia que, en la opinión
del Investigador o Patrocinador haga que el sujeto no sea adecuado
para el estudio.
\bullet Uso de cualesquiera medicaciones
prohibida previas o concomitantes.
\vskip1.000000\baselineskip
Cada sujeto que completó la evaluación de
cribado del estudio, cumpliendo todos los criterios de elección, y
aceptado para el estudio se asignó a un único número de
identificación y recibió una dosis designada de la antihistamina
modificada y placebo de acuerdo con un esquema de aletorización. El
esquema de aletorización sólo estaba disponible para el personal de
la farmacia clínica que preparaba el fármaco (que no estaba
implicado en la administración del fármaco) y no estaba disponible
para los sujetos, analistas, o miembros del personal responsable del
seguimiento y evaluación de las experiencias adversas.
\global\parskip1.000000\baselineskip
El Investigador Principal puede retirar sujetos
del estudio por las siguientes razones:
\bullet Aparición secundaria de un criterio de
exclusión principal.
\bullet Para proteger su salud.
\bullet Episodios adversos.
\bullet Dificultades para la extracción de
sangre.
\bullet Para proteger la integridad del
estudio.
\bullet Violación del protocolo.
\bullet No cumplir con las directrices del
estudio.
\vskip1.000000\baselineskip
El informe clínico incluye razones para la
retirada de sujetos así como los detalles relevantes de la retirada.
Los sujetos retirados del estudio antes de la finalización se
sometieron a todos los procedimientos programados para la
finalización del estudio. Los sujetos retirados debido a cualquier
episodio adverso (tanto grave como no grave) o valores anormales en
ensayos de laboratorio clínicamente significativos, fueron evaluados
por el Investigador, un médico de seguimiento, y se trataron y/o
vigilaron hasta que los síntomas o valores volvieron a los niveles
normales o aceptables, a juicio del Investigador.
\vskip1.000000\baselineskip
Los sujetos no tomaron ningún medicamento, con o
sin receta (incluyendo productos de herbolario) en los 7 días
anteriores del estudio y hasta la recogida de la última muestra del
periodo de muestreo farmacocinético. Adicionalmente, se prohibió
según se indica el consume de alimentos y bebidas que contenían las
siguientes sustancias:
\bullet Metilxantina: prohibida 72 horas antes
de cada dosificación y durante todo el periodo de recogida de
muestra, es decir, bebidas con cafeína y equivalentes (por ejemplo,
tabletas de chocolate).
\bullet Alcohol: 72 horas antes de cada
dosificación y durante todo el periodo de recogida de muestra.
\vskip1.000000\baselineskip
Se registraron todas las medicaciones tomadas
durante los 30 días anteriores al inicio del estudio. Se registró
cualquier medicación tomada para alergias crónicas o estacionales en
los 90 días anteriores al estudio.
Precribado de los sujetos de estudio: Se
suministró un Formulario de consentimiento informado durante el
cribado. En los 14 días anteriores a la dosificación, se
registraron el historial médico y demográfico, incluyendo nombre,
sexo, raza, peso corporal (kg), altura (cm), consumo de alcohol y
consumo de tabaco. Cada sujeto se sometió a un examen físico
incluyendo signos vitales completos, ECG de 12 conectores, y
análisis de laboratorio según se especifica. Los análisis de
laboratorio incluyen lo siguiente:
a) Hematología incluyendo hemoglobina, MCV,
recuento de glóbulos rojos, hematocrito, MCHC, recuento de
leucocitos con recuento diferenciado de plaquetas y MCH;
b) Química plasmática, incluyendo nitrógeno
úrico, albúmina, ALT (SGOT), creatinina, fosfatasa alcalina,
glucosa, bilirrubina total, fosfoquinasa creatina (CPK), sodio,
ácido úrico, AST (SGOT) y triglicéridos;
c) Análisis de orina, incluyendo apariencia y
color, glucosa, nitrito, pH, cetonas, urobilinógeno, peso
específico, bilirrubina, leucocitos, proteína y sangre;
d) Análisis adicionales incluyendo VIH, análisis
de fármacos en orina, HbsAg, cannabinoides, VCH, benzodiazepinas,
VCH, anfetaminas, hepatitis A (1gM), opiáceos, alcohol, cocaína, y
continina.
\vskip1.000000\baselineskip
Gestión de los sujetos: los sujetos se
alojaron durante al menos 36 horas antes de la dosificación hasta la
finalización de los episodios post-dosificación 24 h
después. Volvieron para una visita de seguimiento una semana después
de la dosis final o tras la retirada temprana.
Los sujetos permanecieron semiacostados durante
las primeras 4 horas tras la administración del fármaco. Sin
embargo, si se producía algún episodio adverso en cualquier momento,
los sujetos se colocaban en una posición adecuada o se les permitía
recostarse sobre su lado derecho. Los sujetos no acometieron
actividades fatigantes en ningún momento durante el periodo de
confinamiento.
Se proporcionaron comidas normalizadas en los
Día 1 y Día 2. En el Día 1, se requirió que los sujetos ayunaran
durante un mínimo de 10 horas durante la noche antes de la
dosificación y al menos 4 horas después. Sin embargo, si se usó la
opción de un periodo anterior de dosificación en estado de
alimentación en el Período 3 del Grupo 2, se proporcionó una comida
estándar rica en grasas 30 minutos antes de la dosis. En este caso,
el desayuno rico en grasas (es decir, aproximadamente un 50% de las
calorías procedentes de grasa) consistió en dos huevos fritos en
mantequilla, dos tiras de beicon, dos tostadas con mantequilla,
cuatro onzas (113 g) de patatas en panadera, y ocho onzas (226 g)
de leche entera. Durante el confinamiento se prohibieron alimentos y
bebidas que contuvieran cafeína o equivalente (por ejemplo, tabletas
de chocolate).
No se permitió agua entre dos horas antes y 2
horas después de la dosificación. Se permitió agua durante el resto
del tiempo. Se proporcionaron comidas normalizadas a aproximadamente
4 y 9 horas tras la dosificación y en los momentos adecuados
posteriores a la misma.
\vskip1.000000\baselineskip
Los sujetos recibieron la dosis para cada
periodo según lo asignado de acuerdo con el programa de
aleatorización de la secuencia de dosificación de cada grupo de
dosificación (alistamiento). Los sujetos recibieron la dosis
asignada en un vaso dosificador de vidrio, y en cada grupo de
dosificación, todas las dosis, de compuesto activo y placebo, se
administraron en el mismo volumen para mantener el doble ciego. Se
pidió a los sujetos que tragaran la dosis.
Con cada dosis se proporcionó un total de 240 ml
de agua. Una parte determinada del agua (asignada por el
farmacéutico en función de la dosificación volumétrica) se añadió al
vaso dosificador vacío, se agitó para lavar, y fue tragado por el
sujeto. Este procedimiento se repitió dos veces, y a continuación el
sujeto consumió el resto del agua.
La dosis inicial para el primer nivel de dosis
en ser humano se basó en los perfiles de toxicidad y seguridad de
los estudios preclínicos. La conversión a área superficial corporal
equivalente entre ser humano y rata es de 1/6 (Toxicological
Handbook, Michael J. Dereleko, CRC press, Boca Raton, FL). En
función de un NOAEL de 30 mg/kg/día para rata y el criterio de
superficie corporal equivalente, la dosis equivalente para un
individuo de 60 kg es 300 mg/día (1/6 x 30 mg/kg/día [rata NOAEL] x
60 kg). ). En función de la dosis NOAEL en rata 30 mg/kg/día), la
dosis de 3 mg es aproximadamente 1/10 de la dosis NOAEL en ratas. La
mayor dosis propuesta de 160 mg está también por debajo del NOAEL en
ratas.
Si se observa una toxicidad limitante de la
dosis (Grado 3 ó 4 de acuerdo con la escala de grado modificada a
partir del apéndice I de los Criterios comunes de toxicidad de la
OMS) considerada relacionada con la medicación en estudio en
cualesquiera 2 de los 6 sujetos de cualquier nivel de dosificación,
se detienen los escalados de dosificación, y la dosis anterior se
considera como la máxima dosis tolerada (MTD).
Si un sujeto en cualquier nivel de dosificación
experimenta una toxicidad limitante de la dosis, el Investigador
Principal (en consulta con el Patrocinador) decide, usando buen
juicio clínico, si proceder al siguiente nivel de dosificación
según lo planeado, o ajustar a la baja el siguiente nivel de
dosificación desde la dosis planificada. La consulta se realiza
para todos los grupos a continuación del grupo de la dosificación
anterior para decidir si proceder con las dosis planificadas o
ajustarlas a la baja. Adicionalmente, las dosis planificadas se
pueden sustituir con dosis intermedias y aparecen temas de
seguridad o de tolerancia (es decir, que no tienen que ser un
episodio de Grado 3 ó 4) desde la dosis anterior, lo que sugiere la
necesidad de escalar más lentamente.
Sólo se permiten incrementos de dosis si, en la
opinión del Investigador Principal, se ha demostrado una seguridad
o tolerancia adecuadas en la dosis inferior anterior. En todos los
casos, el Investigador Principal usa buen juicio clínico para
decidir si ajustar la dosis o detener el estudio en función de la
evaluación de todos los factores relevantes para la seguridad de los
sujetos.
El Investigador Principal revisa los datos de
entrada (por ejemplo, resultados de exámenes físicos, signos
vitales, cuestionarios y resultados de análisis clínicos (por
ejemplo, química seral, hematología, análisis de orina, y cribado
de fármacos en orina) buscando cambios clínicamente significativos
desde el inicio o el periodo anterior. El Investigador Principal
determina si el sujeto se dosificará o retirará del estudio en
función de su revisión.
\vskip1.000000\baselineskip
Se formó un panel hematológico, un panel de
química plasmática y de análisis de orina durante el cribado, en
cada entrada, 24 horas después de cada dosis y una dosis después de
la dosis final, o tras la retirada temprana. Las muestras de sangre
(aproximadamente de 7 ml) se recogieron mediante un catéter
intravenoso en tubos de vidrio con el vacío hecho que contenían
heparina sódica antes de la dosis y a las 0.25, 0.5, 0.75, 1,0,
1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 18, y 24 horas tras la dosificación. Se
recogieron muestras de orina antes de la dosificación y durante el
intervalo de 0-8 horas de cada periodo. Las muestras
recogidas durante el intervalo no se combinaron. Cada micción se
considera una muestra. Los tiempos de micción son a voluntad, no
programados (con la excepción de la micción antes de la dosificación
y la micción al final del intervalo de 8 horas).
Se midieron signos vitales durante los cribados.
Cuando el momento de los signos vitales coincidía únicamente con un
ECG, los signos vitales se tomaron 10 minutos antes del ECG. Cuando
el momento de los signos vitales coincidía con una extracción de
sangre o una extracción de sangre y ECG, los signos vitales se
tomaron 10 minutos antes de la extracción de sangre. Las
respiraciones y la temperatura se controlaron en la entrada, 24
horas después de cada dosis, y una semana después de la dosis final,
o tras la retirada temprana. Se tomaron medidas únicas de presión
sanguínea y ritmo cardiaco tras un mínimo de 5 minutos en una
posición semi-recostada. Las medidas tomadas
durante el estudio en confinamiento se controlaron con una máquina
AVS en la entrada; 0 (antes de la dosificación); 0,25, 0,5, 0,75,
1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 18, y 24 horas tras la dosificación;
y una semana después de la dosis final, o tras la retirada temprana.
Para cualquier medida del ritmo cardiaco mayor de 100 latidos por
minuto, se volvió a comprobar el ritmo cardiaco dos minutos después.
En el Día 1, a aproximadamente 24 horas antes de la dosificación,
se realizaron 3 medidas de presión sanguínea y ritmo cardiaco,
separadas entre sí 2 minutos, tomadas como se ha descrito
anteriormente.
Se realizó un ECG normalizado de 12 conectores
para cada sujeto durante el cribado, en el Día 1 coincidiendo en
los momentos del Día 1 de 1 hora antes de la dosis y 1, 1,5, 2, 3,
4, y 6 horas tras la dosificación; en el Día 1, 1 hora antes de la
dosificación y 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, y 24 horas tras la dosificación;
y una semana después de la dosis final, o tras la retirada
temprana. Se pueden llevar a cabo ECG adicionales en otros momentos
si se considera necesario. Todos los ECG normalizados de 12
conectores se registraron durante 10 segundos. El calendario y la
técnica de registro de los ECG se normalizaron para todos los
sujetos. Los sujetos debían acostarse boca arriba durante al menos
1 minuto antes de cada evaluación ECG de 12 conectores. El
Investigador Principal evaluó los intervalos PR, QRS, QT, QTc.
Cuando el momento de los ECG coincidía con una extracción de sangre,
el ECG se realizaba tras la extracción.
Un medico examinó a cada sujeto en el cribado,
en cada entrada, 24 horas tras cada dosis, y una semana después de
la dosis final, o tras la retirada temprana. Se realizaron exámenes
adicionales en otros momentos si se consideraba necesario.
Inmediatamente antes de la medida de los signos
vitales 1 hora antes de la dosificación y a 1, 2, 6, y 24 horas
tras la dosificación (los signos vitales se toman 10 minutos antes
de la extracción de sangre planificada en ese momento), se presentó
a los sujetos una escala de analogía visual y se les pidió que
trazaran una marca vertical a través de una línea de 100 mm en el
punto comprendido entre Muy Soñoliento y Alerta/Completamente
despierto, lo que mejor describa su nivel de alerta en ese
momento.
Se instruyó a los sujetos que informaran al
médico o personal del estudio de cualquier episodio adverso o
enfermedad ocasional experimentada durante el ensayo.
Adicionalmente, se realizó una indagación específica respecto de
los episodios adversos antes de la dosificación, a las 2, 4, 8, y 24
horas tras la dosificación, y una semana después de la dosis final,
o tras la retirada temprana. Las cuestiones se plantearon de forma
no específica para no introducir sesgo en la respuesta.
Cualquier sujeto que haya experimentado
cualquier episodio adverso (tanto grave como no grave) o valores
anormales significativos en los análisis de laboratorio fue
evaluado por el Investigador, o un médico de seguimiento, y se
trató y/o vigiló hasta que los síntomas o valores volvieran a la
normalidad o a niveles aceptables, a juicio del Investigador. Un
médico, tanto en la instalación como en una sala de urgencias de un
hospital cercano, realiza el tratamiento de cualquier episodio
adverso. Cuando sea apropiado, se realizan ensayos y exámenes
médicos realizados para documentar la resolución del(de los)
episodio(s) adverso(s). Los resultados se clasifican
en, por ejemplo, resuelto, mejorado, sin cambios, peor, fatal, o
desconocido (pérdida de seguimiento).
\vskip1.000000\baselineskip
Se registraron todos los episodios adversos
acaecidos durante el ensayo clínico. Los episodios adversos se
codificaron según MedDRA (versión 4.1). Un episodio/experiencia
adverso(a) (AE) es cualquier incidencia médica no
garantizada acaecida en un paciente o sujeto de investigación
clínica al que se ha administrado un producto farmacéutico que no
tiene que tener necesariamente una relación causal con dicho
tratamiento (ICH/OMS). Un episodio adverso (AE) es, por tanto,
cualquier signo desfavorable y no intencionado, (incluyendo, por
ejemplo, un hallazgo de laboratorio anormal), síntoma o enfermedad
temporalmente asociado con el uso de un producto médico, ya se
considere relacionado o no con el producto médico (ICH/OMS).
El Investigador revisa cada episodio y evalúa su
relación con el tratamiento con fármaco (es decir, no relacionado,
improbablemente, posiblemente, probablemente, casi ciertamente).
Cada signo o síntoma informado se clasifica en una escala de
gravedad (leve, moderado, o grave) y se anota la fecha y hora del
inicio, relación temporal con la dosificación del fármaco,
duración, y resultado de cada evento. Se usan las siguientes
definiciones en la puntuación de la gravedad: (1) Leve: el episodio
adverso es bien tolerado y no interfiere con la actividad diaria;
2) Moderado: el episodio adverso interfiere con la actividad diaria,
pero el sujeto sigue siendo capaz de funcionar; (3) Grave: el
episodio adverso es incapacitante y requiere intervención
médica.
Si cualquiera de los episodios adversos es
grave, se siguen procedimientos especiales. Se informa al
Patrocinador de todos los episodios adversos graves en un plazo de
24 horas y seguido por informes escritos a las 48 horas, ya se
considere que los episodios adversos estén relacionados o no
relacionados con el fármaco.
Un Episodio adverso grave (SAE) es cualquier
incidencia médica no dirigida que, en cualquier dosis, dé como
resultado el fallecimiento, represente una amenaza para la vida, dé
como resultado una discapacidad o incapacitación permanente, o
necesite hospitalización, hospitalización prolongada, sea una
anomalía congénita, pueda poner el sujeto en riesgo o pueda
necesitar intervención para prevenir uno o más de los resultados
anteriormente relacionados.
\vskip1.000000\baselineskip
Se calcularon los siguientes parámetros
farmacocinéticos a partir de las concentraciones individuales en
plasma del compuesto antihistamina modificado usando un enfoque no
compartimental y un programa informático adecuadamente validado
(por ejemplo, WinNonlin Professional). Los valores de concentración,
recogidos como BLQ se ajustaron a cero. Si los datos de
concentración están disponibles, se realizan cálculos en ínterin
(datos no-QC.d data) entre periodos si ellos es
posible. El escalado de la dosis no depende de los cálculos
farmacocinéticos.
Se calcularon parámetros estadísticos
descriptivos, incluyendo media, desviación estándar, coeficiente de
variación, media geométrica, mediana, mínimo y máximo para cada
parámetro farmacocinético por grupo de dosis. Se proporcionaron
parámetros estadísticos descriptivos para
AUC(0-t), AUC(0-inf),
y Cmax transformados con logaritmos naturales para cada nivel de
dosis. Además, se proporcionaron representaciones gráficas de la
concentración media y la mediana frente al tiempo.
Se exploró la proporcionalidad de la dosis tras
la medicación en estudio analizando las variables farmacocinéticas
transformadas con logaritmos naturales
AUC(0-t), AUC(0-inf),
y Cmax con un modelo lineal que incluía la dosis transformada con
logaritmos naturales como covarianzas. La proporcionalidad de la
dosis se consideraba concluyente si el intervalo de confianza del
95% para la pendiente de la covarianza incluía el valor de 1. La
linealidad de la dosis para AUC(0-t),
AUC(0-inf), y Cmax se exploró igualmente
mediante un modelo lineal.
\vskip1.000000\baselineskip
Se proporcionó un listado de episodios adversos
producidos por el tratamiento por sujeto incluyendo término
utilizado por el investigador, término preferido, tratamiento,
gravedad y relación con el tratamiento.
El número de sujetos que experimentan los
episodios adversos y el número de episodios adversos se resume por
nivel de dosificación usando recuentos de frecuencia.
Los datos de seguridad incluyendo evaluaciones
de laboratorio y signos vitales se resumen por nivel de dosificación
y momento temporal de la recogida. Se calculan parámetros
estadísticos descriptivos de los datos de seguridad cuantitativos y
se compilan recuentos de frecuencia para clasificar los datos de
seguridad cualitativos. Además, se proporcionó una tabla con los
cambios promedio desde el inicio para los signos vitales, y una
tabla de desplazamiento que describe los rangos de desplazamiento
fuera de la normalidad para los resultados del laboratorio
clínico.
Los resultados del ECG se clasificaron en
normales y anormales, y se resumen usando recuentos de frecuencia
por grupo de dosis y momento temporal de la recogida. Se calculan
parámetros estadísticos descriptivos para los intervalos PR, QRS,
QT, y QTc.
Los cambios en los exámenes físicos se describen
en el texto del informe final.
Los datos de ritmo cardiaco se resumen por grupo
de tratamiento y punto temporal usando parámetros estadísticos
descriptivos, como los cambios individuales desde los valores
iniciales. Los resultados de los cambios promedio desde los valores
iniciales se usan para comparar grupos de dosificación de compuesto
activo frente a placebo para cada punto temporal. Los datos de seis
sujetos que completaron el estudio por nivel de dosificación
deberían proporcionar el 80% de certidumbre para detectar una
diferencia de 20 latidos por minuto. Se completó un análisis parcial
tras completar cada periodo.
\vskip1.000000\baselineskip
Los puntos de sedación VAS se resumieron por
punto temporal de recogida para cada nivel de dosificación usando
parámetros estadísticos.
\vskip1.000000\baselineskip
Antes del ensayo clínico de los compuestos con
seres humanos, se llevó a cabo el ensayo
pre-clínico. La evaluación
pre-clínica incluye los siguientes ensayos:
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto se administró a ratas, perros y
macacos cinomolgos a una dosis de aproximadamente 3 mg/kg oral e
intravenosamente. Se recogieron muestras de plasma de todas las
especies para análisis farmacocinético. Se midieron los Tmax y
semivida (en horas) en rata, perro y macaco. También se midió el
porcentaje de proteína unida en plasma de rata y de ser humano.
Se recogieron los cerebros de las ratas tras
administración oral para determinar los niveles cerebrales del
fármaco parental.
Se estudió in vitro la inhibición del
Citocromo P450. Además, se determinó la tasa metabólica in
vitro de cada compuesto en rata, perro, macaco y cultivos de
hepatocito humano.
\vskip1.000000\baselineskip
El primer aspecto toxicológico estudiado en el
proyecto durante la fase de selección clínica de los candidatos es
la prolongación del intervalo QT. Históricamente, los antagonistas
de H1 han estado asociados con este efecto. La prolongación de QT
en casos raros puede evolucionar hacia arritmias cardiacas que
suponen una amenaza para la vida. El mejor ensayo in vitro
para predecir la posibilidad de que un compuesto produzca
prolongación de QT, el ensayo de unión a hERG, fue el sistema de
ensayo elegido para estudiar el potencial de un compuesto para
producir este efecto. El canal hERG humano, transfectado en una
línea celular estable, se estudió electrofisiológicamente, y se
informó de la inhibición porcentual de la corriente del canal.
Para determinar si un compuesto puede producir
cualquier cambio en el intervalo QT, el compuesto se estudió en
perros Beagle con telemetría. Se implantó a los perros dispositivos
para vigilar continuamente el ECG y la presión sanguínea arterial.
Los perros (grupos de 4) se estudiaron en un diseño de cuadrado
latino cruzado, recibiendo cada perro 3 dosis diferentes y un
placebo. Se realizaron dos estudios con dosis de 0,3, 1, 3, 10, y 30
mg/kg.
\vskip1.000000\baselineskip
El objetivo de este estudio es evaluar la
toxicidad y dosis máxima tolerada (MTD) de los artículos de ensayos
cuando se administran vía sonda gástrica oral a ratas. Ratas macho
Crl CD®(SD)IGS BR (3/grupo) se asignaron a 5 grupos. Al
inicio de la dosificación, los animales tenían aproximadamente 7
semanas de edad con pesos corporales comprendidos entre 172 y 206
g. Cada grupo recibió bien 50, 100,150, 200, o 250 mg/kg del
compuesto una vez al día durante 5 días. Todos los animales
supervivientes se sacrificaron en el Día 6. La evaluación de la
toxicidad se basó en datos de mortalidad, observaciones clínicas y
peso corporal.
\vskip1.000000\baselineskip
El objetivo de este estudio es evaluar la
toxicidad y dosis máxima tolerada (MTD) del compuesto cuando se
administra a perros en dosis crecientes mediante sonda gástrica
oral. Se asignaron al estudio dos machos de pura raza Beagle. Al
inicio de la dosificación, los animales tenían al menos 6 meses de
edad con pesos corporales comprendidos entre 8,0 y 10,9 kg. Los
perros recibieron las preparaciones de dosis que contenían el
compuesto una vez al día durante 5 días en dosis crecientes de 25,
50, o 75 mg/kg,
Los perros se observaron a 0,25, 0,5, 0,75, 1,0,
1,5, y 2,0 horas \pm 5 minutos y a 4, 6, 8, y 24 horas \pm15
minutos tras la dosificación. Se pesaron en los Días 1 y 6.
Se realizaron electrocardiogramas y se tomaron
las presiones sanguíneas antes de la dosificación y a 1, 4, y 24
horas tras la dosis de 40 mg/kg en el Día 5.
En función del intervalo y gravedad de los
signos clínicos observados, se calculó el MTD del compuesto.
\vskip1.000000\baselineskip
El objetivo de este estudio es evaluar la
toxicidad y dosis máxima tolerada (MTD) del compuesto cuando se
administra a ratas mediante sonda gástrica oral durante al menos 14
días y evaluar la reversibilidad, persistencia o incidencia
retardada de cualquier efecto tras un periodo de recuperación de 14
días.
Se asignaron ratas Crl:CD®(SD)IGS BR
machos y hembras a siete grupos, cuatro grupos de estudio principal
y tres grupos para toxicocinética. Cada grupo recibió preparaciones
de dosis que contenían metilcelulosa al 0,25%, 400 cps en tampón
acetato 200 mM, o 10, 30, o 150 mg de artículo de ensayo/kg de peso
corporal (mg/kg/día) a una dosis volumétrica de 5 ml/kg.
La evaluación de la toxicidad se basó en
mortalidad, observaciones clínicas y oftálmicas, pesos corporales,
consumo de alimento, patología clínica, peros de los órganos, y
hallazgos macroscópicos y microscópicos. Las muestras de sangre se
recogen para evaluación toxicocinética.
\vskip1.000000\baselineskip
Se determina la toxicidad y la toxicocinética de
un compuesto de la invención cuando se administra diariamente
mediante sonda gástrica oral (Fase I) o cápsulas (Fase 2) a perros
durante al menos 14 días. También se evaluó la reversibilidad,
persistencia o incidencia retardada de efectos observables a 7 días
(Fase I) o 14 días (Fase 2) de periodo de recuperación. Se
estudiaron dosis de 3, 10, 30, y 70 mg/kg/día. Todos los perros de
la Fase 1 y 2 sobrevivieron hasta sacrificio programado.
Los compuestos y protocolos anteriores son
útiles en la evaluación pre-clínica de los
compuestos de la invención de olanzapina.
\vskip1.000000\baselineskip
Se analizó la actividad analgésica del análogo
de olanzapina tras la administración oral, Se evaluó la actividad
analgésica mediante los ensayos de espasmos abdominales en la rata y
el ratón. Se evaluó también la actividad analgésica usando el
ensayo de sujeción de la cola en el ratón, el ensayo del coletazo en
la rata, el ensayo Randall-Selitto en la rata y se
realizaron comparaciones con un grupo controlado con vehículo. Se
incluyeron también compuestos ASA (ácido acetilsalicílico) de
referencia y morfina para la comparación.
El ensayo de sujeción de la cola y del coletazo
proporcionó información útil acerca de la actividad analgésica
central del artículo de ensayo. El ensayo
Randall-Selitto proporciona información sobre la
capacidad del compuesto para modificar un estado hiperalgésico y el
ensayo del espasmo abdominal proporciona información sobre la
actividad analgésica periférica del artículo de ensayo. Se
administró el artículo de ensayo mediante sonda gástrica oral,
siendo ésta la ruta clínica pretendida de administración. Se espera
que los niveles de dosis empleados abarquen la dosis eficaz y
proporcionen un margen de seguridad adecuado.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepararon todas las formulaciones en cada
día de la dosificación. Se formuló el artículo de ensayo en MC al
0,25% (p/v) a la concentración más alta requerida. Se obtuvieron
dosis más bajas mediante dilución en serie de la concentración más
alta usando MC al 0,25% (p/v). se formuló el compuesto de
referencia, ácido acetilsalicílico en MC al 0,25% (p/v) a las
concentraciones requeridas. Se formuló levadura de cerveza en agua
para inyección a la concentración requerida. Se diluyó ácido acético
con agua para inyección par proporcionar la concentración requerida
para la administración.
Los niveles de la dosis se expresarán en
términos de la cantidad del compuesto de referencia I del artículo
de ensayo/irritante administrados con respecto a la pureza o al
contenido activo.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvieron un número adecuado de ratones
Crl:CD-I(ICR)BR y ratas Wistar de
Charles River (UK) Ltd., Margate, Kent. Los ratones tenían
aproximadamente 4 semanas de edad y pesaron entre 18 y 22 g a la
llegada. Las ratas tenían aproximadamente 5 semanas de edad y
pesaron entre 150 y 170 g a la llegada. Se documentó la edad y el
peso de los animales al inicio del estudio en los primeros datos y
en el informe final.
Los animales se alojaron en grupos apropiados al
tamaño de las jaula usada, en jaulas conformes al Código de la
Práctica para el alojamiento y cuidado de los animales usados en el
Acta de Procedimientos Científicos (Home Office Animals Scientific
Procedures Act 1986). Se proporcionó cama semanalmente a cada jaula
mediante el uso de virutas de madera Aspen limpias (Dates and Ltd,
Manchester, Reino Unido). Se analizó la cama para los contaminantes
específicos y se registraron los resultados en un archivo en
Covance. Se limpiaron las jaulas y se secaron antes del uso. Se
colocaron bloques de madera Aspen en el interior de las julas como
forma de enriquecimiento ambiental. Se mantuvo el animalario, de
manera rutinaria, dentro de los límites aceptables de temperatura y
humedad relativa (nominalmente 19 a 25ºC y 40 a 70%,
respectivamente). Estas habitaciones se iluminaron mediante luz
fluorescente durante 1,2 horas de cada ciclo de 24 horas y se
diseñaron para recibir al menos 15 cambios de aire fresco
por hora.
por hora.
Se proporcionará RM1.(E). SQC., (Special Diets
Services Ltd., Witham, Reino Unido) y agua procedente del grifo de
suministro principal ad libitum, excepto cuando se especifica
a continuación. Se analizaron éstos para los constituyentes
específicos y no se sabe que contengan ninguna entidad biológica o
química que pueda interferir con el sistema de ensayo. Los grupos de
tratamiento empleados para el estudio son tal como se muestra en la
Tabla 9:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se tomaron medidas de la presión de las garras
de las patas izquierda y derecha de cada animal inmediatamente antes
de la administración del vehículo, el artículo de ensayo o el
compuesto de referencia y en 30, 60, 120 y 240 minutos después de la
administración oral. El orden de las medidas de presión es de la
garra izquierda seguido por la garra derecha.
\vskip1.000000\baselineskip
Cada animal recibe una administración única de
vehículo, artículo de ensayo o compuesto de referencia mediante
sonda gástrica oral, usando un volumen constante de dosis de 10
mg/kg. Los volúmenes de las dosis individuales están basados en los
pesos corporales individuales obtenidos en el día de la
dosificación. En la Tabla 10 se muestran los grupos de
tratamiento.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Cuarenta y cinco minutos después de la
administración oral cada animal recibe 1 ml de ácido acético al 1%
mediante inyección intraperitoneal. Se colocaron los animales
inmediatamente en cámaras de observación individuales y se registró
el número de espasmos abdominales estimulados durante el periodo
posterior de 25 minutos.
\vskip1.000000\baselineskip
Cada animal recibe una administración única de
vehículo, artículo de ensayo o compuesto de referencia mediante
sonda gástrica oral, usando un volumen constante de dosis de 10
ml/kg. Los volúmenes de las dosis individuales están basados en los
pesos corporales individuales obtenidos en el día de la
dosificación. En la Tabla 11 se muestran los grupos de
tratamiento.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Cuarenta y cinco minutos después de la
administración oral cada animal recibe 0,25 ml de ácido acético al
0,5% mediante inyección intraperitoneal. Se colocaron los animales
inmediatamente en cámaras de observación individuales y se registró
el número de espasmos abdominales estimulados durante el periodo
posterior de 25 minutos.
\vskip1.000000\baselineskip
Al final de cada ensayo, se sacrificaron
humanamente los animales mediante un compuesto del Programa 1 (por
ejemplo, exposición a dióxido de carbono gas en una concentración
creciente seguido por dislocación del cuello) y se descartaron sin
necropsia. Si un animal mostró cualquier signo de incomodidad grave
durante el estudio se sacrificó inmediata y humanamente. Cualquier
animal encontrado muerto o muero prematuramente durante el estudio
fue sometido a necropsia. Se llevó a cabo el examen macroscópico,
tras la apertura de las cavidades torácica y abdominal, observando
in situ la apariencia de los tejidos. Se registró cualquier
anormalidad.
\vskip1.000000\baselineskip
Aunque se ha descrito la invención en conjunción
con la descripción detallada de la misma, se pretende que la
anterior descripción ilustre y no limite el alcance de la invención,
que se define mediante el alcance de las reivindicaciones
adjuntas.
Claims (20)
1. Un compuesto de Fórmula IV:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal del mismo
farmacéuticamente eficaz, en la que: t es 1, 2, 3, o 4; R_{2},
R_{3}, R_{5} y R_{6} son, independientemente, H, F, Cl, Br,
CF_{3}, CH_{3}, CH_{2}CH_{3},
CH(CH_{3})_{2}, OH, OCH_{3}, CH_{2}OCH_{3} o
CH_{2}OCH_{2}CH_{3}; R_{9}-R_{10} son H,
CH_{3}, CH_{2}CH_{3}, o R_{9} y R_{10}, junto con el
carbono al cual están unidos, están conectados formando un anillo
espiro de tamaño 3, 4, 5, 6, o 7; y Z es CO_{2}H,
CONHS(O)_{2}-alquilo,
CONHS(O)_{2}-cicloalquilo,
CONHS(O)_{2}-heteroalquilo,
CONHS(O)_{2}-arilo,
CONHS(O)_{2}-heteroarilo, o
tetrazol.
\vskip1.000000\baselineskip
2. El compuesto de la reivindicación 1, en el
que t es 1 ó 2.
3. El compuesto de la reivindicación 1,
compuesto que se selecciona entre un compuesto de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
4. El compuesto de cualquiera de las
reivindicaciones 1-3, en el que R_{6} es metilo,
etilo, isopropilo, metoximetileno, metoxi, o hidroxi.
5. El compuesto de cualquiera de la
reivindicaciones 1-3, en el que R_{2} es un
sustituyente no hidrógeno
6. El compuesto de una cualquiera de las
reivindicaciones 1-3, en el que R_{3} es un
sustituyente no hidrógeno.
7. El compuesto de una cualquiera de las
reivindicaciones 1-3, en el que R_{5} es un
sustituyente no hidrógeno.
\newpage
8. El compuesto de la reivindicación 1,
compuesto que se selecciona entre un compuesto de fórmula
en la que A, R_{2}, R_{3},
R_{5}, R_{6}, R_{9}, R_{10}, T, el Tamaño del Anillo y Z
tienen los valores definidos en la tabla a continuación y en la que
el Tamaño del Anillo es el tamaño del anillo formado cuando R_{9}
y R_{10} junto con el carbono al cual están unidos están
conectados formando un anillo espiro del tamaño 3, 4, 5, 6, o
7;
9. El compuesto de la reivindicación 8,
compuesto que es el Compuesto 46:
10. El compuesto de una cualquiera de las
reivindicaciones 1-3 en el que R_{2}, R_{3}, y
R_{5} son cada uno hidrógeno.
11. El compuesto de una cualquiera de las
reivindicaciones 1-3, en el que R_{2}, R_{3},
R_{5}, y R_{6} son independientemente hidrógeno, metilo, etilo,
isopropilo, metoxi, metoximetileno, flúor, cloro, bromo o
hidroxi.
12. El compuesto de una cualquiera de las
reivindicaciones 1-3, en el que R_{6} es un
sustituyente no hidrógeno.
13. El compuesto de una cualquiera de las
reivindicaciones 1-2, en el que R_{9} y R_{10}
son cada uno metilo.
14. El compuesto de una cualquiera de las
reivindicaciones 1-2, en el que R_{9} y R_{10},
junto con el carbono al cual están unidos, están conectados formando
un anillo espiro de tamaño 3, 4, 5, 6, o 7.
15. El compuesto de la reivindicación 14, en el
que el anillo espiro es un anillo de ciclopropilo.
16. Una composición farmacéutica que comprende
un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones
1-15, o una sal, solvato, o hidrato del mismo, y al
menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
17. Un compuesto de cualquiera de las
reivindicaciones 1-15 para uso en terapia.
18. Un compuesto de cualquiera de las
reivindicaciones 1-15 para uso en el tratamiento de
un trastorno del sueño.
19. Un compuesto de la reivindicación 18, en el
que el trastorno del sueño se selecciona entre insomnio,
hipersomnia, narcolepsia, síndrome de apnea del sueño, parasomnia,
síndrome de piernas inquietas, y anormalidad del ritmo
circadiano.
20. Un compuesto de la reivindicación 19, en el
que el trastorno del sueño es insomnio.
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