CN1051910A - 新型的苯并嗪衍生物和含有它们的药物组合物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及分子式(I)的新型的苯并嗪衍生 物： 和它的药物学可接受的盐，它们可用作为K⁺通道激 活剂，如说明书中所述的。

Description

本发明涉及可用作药物，特别是钾离子通道激活剂的新型的苯并噁嗪衍生物和它们的药物学上可接受的盐，含有它们的药物组合物以及用于制备这些衍生物和盐的中间体。

本发明的苯并噁嗪衍生物和它们的盐是一类新型的化合物，它们能激活K⁺通道，因而显示出抗痉挛的活性，即抗平滑肌松弛的活性。

作为平滑肌松驰药，作用于收缩过程以及松驰过程的那些（药）是已知的。前面一种类型的药是各种刺激性的化学传递质受体阻滞剂和钙拮抗剂，而后一种类型的药则是抑制性的化学传递质受体兴奋剂和硝酸盐。

最近，一种通过激活K⁺通道来松弛平滑肌的药物已被报导，并作为一种新的平滑肌松驰药。

与通常的兴奋组织相反，在粗动脉（特别是冠状动脉和大脑动脉）和导气管平滑肌中，K⁺通道的作用是使这些组织不会由于过早和过量激活而兴奋到不必要的程度（维持腔道的大小），但是，如果K⁺通道的生理功能被削弱的话，在通常的兴奋组织中电兴奋急剧地产生，以致会诱导剧烈的局部收缩，即痉挛。业已知道，冠状动脉和大脑动脉以及导气管平滑肌的痉挛会引起各种疾病，例如心绞痛、脑血管紊乱和哮喘。因此，可以确信K⁺通道激活剂对于预防和治疗这些疾病应该是有用的。

已知具有激活K⁺通道的活性的化合物中，4-（2-氧代-1-吡咯烷基）-2H-苯并[b]吡喃-3-醇衍生物（如EP76075揭示的）可作为例子。本发明的化合物是与这类已知的化合物结构不同的新型的2H-1，4-苯并噁嗪衍生物。

作为深入研究以发现有效的激活K⁺通道的化合物的结果，本发明者发现如下给出的通式（Ⅰ）的新型的苯并噁嗪衍生物和它们的盐是有效的K⁺通道激活剂，且如下所示的通式（Ⅱ）和（Ⅲ）的化合物可用作为制备所说的苯并噁嗪化合物和它们的盐的中间体。

本发明提供了通式（Ⅰ）的苯并噁嗪衍生物：

和它们的药物学可接受的盐。在上述分子式中：

R¹、R²、R³和R⁴可以相同或不同，它们各自分别代表氢或卤素原子或低级烷基，被卤素取代的低级烷基、低级烷氧基、氰基、硝基、氨基、低级链烷酰基氨基、低级烷基磺酰基氨基、低级烷基磺酰基或芳基磺酰基;

R⁵和R⁶可以相同或不同，它们各自代表氢原子或低级烷基;

R⁷代表羟基-低级烷基、被可选择地取代的碳环基团、被可选择地取代的杂环基团、分子式为-A¹-R⁸的基团（其中A¹代表低级亚烷基或羟基-低级亚烷基，R⁸代表被可选择地取代的芳基、被可选择地取代的杂环基团，或低级链烯氧基，当A¹代表未被取代的低级亚烷基时，R⁸不代表苯基）、分子式为

的基团（其中A²代表低级亚烷基，R⁹代表低级烷基、被可选择地取代的芳基、被可选择地取代的杂环基团，或羟基、低级烷氧基、氨基、一或二低级烷基氨基、羟基-低级烷基氨基、芳烷基氨基或芳基氨基）、分子式为 -R¹⁰的基团（其中A³代表单键，被可选择地取代的低级亚烷基，或低级亚链烯基，R¹⁰代表被可选择地取代的杂环基团，或羧基、低级烷基羰基、氨基甲酰基、一或二低级烷基氨基羰基、氨基或一或二低级烷氨基）或分子式为

基团（其中A⁴代表被羟基或低级烷基可选择地取代的低级亚烷基，R¹¹和R¹²可以相同或不同，它们各自代表氢原子或低级烷基）。

从化学结构的观点来看，本发明的化合物（Ⅰ）的特征在于一种特定的杂环，即3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪环并在一个特定的位置，即环的4位上被一个由R⁷所代表的特定的取代基所取代。

该领域和已知的与3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪衍生物相似的是，例如4-酰基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪衍生物[C.B.Chapleo等人，J.Med，Chem.，32（7），1627-30（1989）]和4-苄基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪衍生物[J P1034982（CAlll（11）：97257 K），C.B.Chapleo等人，J.Med，Chem.，32（7），1627-30（1989）]。但是，从未报导过这类已知的化合物具有激活K⁺通道的活性。

本发明所提供的有用的中间体是如下给出的通式（Ⅱ）或（Ⅲ）的化合物：

在式（Ⅱ）中，R⁵和R⁶如上所定义，R^1′，R^2′，R^3′和R^4′可以相同或不同，它们各自分别代表氢原子、卤素原子、氰基或硝基;R^7a代表被氧基可选择地取代的碳环基团，或分子式为 的基团（其中A²如上所定义，R^9a代表低级烷基、未被取代的或被卤素或硝基取代的芳基或被氧基和低级烷基的至少一种可选择地取代的含氮的杂环基团（包括它们的N-氧化物形式）、羟基、低级烷氧基、氨基、一或二低级烷基氨基、羟基-低级烷基氨基、芳烷基氨基或芳基氨基）。

在式（Ⅲ）中，R^1′，R^2′，R^3′，R^4′，R⁵和R⁶如上所定义，R¹³代表亚硝基或氨基。

本发明的中间体（Ⅱ）是一类新型的化合物，从未在文献中记载过，并且可用于制备通式（Ⅰ）的那些化合物，包括它们的盐，其中基团R^7a与基团R⁷相同。中间体（Ⅲ）可用于制备通过其中的氮原子，含氮的杂环基团（如R⁷）被连接到苯并噁嗪衍生物的4位氮原子上的通式（Ⅰ）的那些化合物。

本发明的目的是提供可用作K⁺通道激活剂的上述化合物（Ⅰ）和它们的药物学可接受的盐。

本发明的另一个目的是提供包括任何上述化合物（Ⅰ）和它们的药物学可接受的盐与药物学可接受的载体相掺合的药物组合物。

本发明的再一个目的是提供可用作制备上述化合物（Ⅰ）和它们的盐的中间体的化合物（Ⅱ）和化合物（Ⅲ）（包括它们的盐）。

本发明的化合物如下更详细地描述。

在这里所给出的涉及前面和后面所示的通式的定义中，除另外指明外，术语“低级”意指包括含有1-6个碳原子的直链或支链型的碳链在内的相应的基团。

因此，“低级烷基”包括，例如甲基，乙基，丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、1-甲丁基、2-甲丁基、1，2-二甲基丙基、己基、异己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基和1-乙基-2-甲基丙基。

“低级烷氧基”包括，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基、叔戊氧基、新戊氧基、2-甲基丁氧基、1，2-二甲基丙氧基、1-乙基丙氧基和乙氧基。

“低级链烯氧基”含有2-6个碳原子，可以是直链的或支链的，更具体地说，它们包括，例如乙烯氧基、烯丙氧基、1-丙烯氧基、异丙烯氧基、1-丁烯氧基、2-丁烯氧基、3-丁烯氧基、2-甲基-1-丙烯氧基、2-甲基烯丙氧基、1-甲基-1-丙烯氧基、1-甲基烯丙氧基、1，1-二甲基乙烯氧基、1-戊烯氧基、2-戊烯氧基、3-戊烯氧基、4-戊烯氧基、3-甲基-1-丁烯氧基、1-己烯氧基、2-己烯氧基、3-己烯氧基、4-己烯氧基和5-己烯氧基。

“低级烷氧基羰基”是由羧基和直链或支链低级醇的酯形成反应而得到的基团，它包括，例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、丁氧基羰基、异丁氧基羰基、仲丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、戊氧基羰基、异戊氧基羰基、新戊氧基羰基、叔戊氧基羰基和己氧基羰基。

“低级链烷酰基”包括，甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、新戊酰基和己酰基。

“一或二低级烷基氨基”意指通过用一个或多个上述“低级烷基”取代氨基中的一个或两个氢原子而衍生的基团，具体地说，它包括其中烷基部分是直链或支链低级烷基的一烷基氨基，例如甲氨基、乙氨基、丙氨基、异丙氨基、丁氨基、异丁氨基、戊氨基、异戊氨基和己氨基;其中两个烷基部分是相同的，且各自是直链或支链低级烷基的对称二烷基氨基，例如二甲氨基、二乙氨基、二丙氨基、二异丙氨基、二丁氨基、二戊氨基和二己氨基;和其中烷基部分互相不同，且各自是直链或支链低级烷基的不对称的二烷基氨基，例如乙基甲基氨基、甲基丙基氨基、乙基丙基氨基、丁基甲基氨基、丁基乙基氨基和丁基丙基氨基。

“一或二低级烷基氨基羰基”是由羰基结合到上述“一或二低级烷基氨基”中而得到的基团，更具体地说，它包括，例如甲基氨基羰基、乙基氨基羰基、丙基氨基羰基、异丙基氨基羰基、丁基氨基羰基、异丁基氨基羰基、仲丁基氨基羰基、叔丁基氨基羰基、戊基氨基羰基、异戊基氨基羰基、二丙基氨基羰基、二异丙基氨基羰基、二丁基氨基羰基、二戊基氨基羰基、二己基氨基羰基、甲基乙基氨基羰基、甲基丙基氨基羰基、乙基丙基氨基羰基、甲基丁基氨基羰基、乙基丁基氨基羰基和丙基丁基氨基羰基。

“低级链烷酰基氨基”可以是直链的或支链的，它包括，例如甲酰氨基、乙酰氨基、丙酰氨基、丁酰氨基、异丁酰氨基、戊酰氨基、异戊酰氨基、新戊酰氨基和己酰氨基。

“低级烷基磺酰基”包括，例如甲基磺酰基、乙基磺酰基、丙基磺酰基、异丙基磺酰基、丁基磺酰基、异丁基磺酰基、仲丁基磺酰基、叔丁基磺酰基、戊基磺酰基、异戊基磺酰基、仲戊基磺酰基、新戊基磺酰基、叔戊基磺酰基、己基磺酰基和异己基磺酰基。

“低级烷基磺酰氨基”是通过用上述的“低级烷基磺酰基”取代氨基的一个氢原子而得到的基团，更具体地说，它包括直链或支链的低级烷基磺酰氨基，例如甲基磺酰氨基、乙基磺酰氨基、丙基磺酰基、异丙基磺酰氨基、丁基磺酰氨基、异丁基磺酰氨基、仲丁基磺酰氨基、叔丁基磺酰氨基、戊基磺酰氨基和己基磺酰氨基。

“低级亚烷基”较佳地是含有1-6个碳原子，它包括，例如亚甲基、亚乙基、甲基亚甲基、三亚甲基、2-甲基亚乙基、1-甲基亚乙基、二甲基亚甲基、四亚甲基、1-甲基三亚甲基、2-甲基三亚甲基、3-甲基三亚甲基、1-乙基亚乙基、2-乙基亚乙基、2，2-二甲基亚乙基、1，1-二甲基亚乙基、乙基甲基亚甲基、五亚甲基、1-甲基四亚甲基、2-甲基四亚甲基、3-甲基四亚甲基、4-亚甲基四亚甲基、1，1-二甲基三亚甲基、六亚甲基、1-甲基五亚甲基、4-甲基五亚甲基和1，1-二甲基四亚甲基。

“低级亚链烯基”较佳地是含有2-6个碳原子，它包括，例如亚乙烯基、亚丙烯基、2-亚丙烯基、1-甲基亚乙烯基、2-甲基亚乙烯基、亚丁烯基、2-亚丁烯基、3-亚丁烯基、1-甲基亚丙烯基、1-甲基-2-亚丙烯基、亚戊烯基和1-甲基-1-亚丁烯基。

“卤素原子”不局限于任何特别的种类，它包括氟、氯、溴和碘。

“被卤素取代的低级烷基”是通过用一个或多个上述的“卤素”原子取代上述“低级烷基”中的一个或一个以上的氢原子而得到的。当卤素原子是氟时，则诸如氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、2，2，2-三氟乙基、3-氟丙基、3，3，3-三氟丙基和2-氟-1-甲基乙基可作为典型的例子。

“羟基-低级烷基”意指通过用羟基取代上述“低级烷基”中的一个氢原子而得到的基团，更具体地说，它包括，例如羟甲基，2-羟基乙基、3-羟基丙基、2-羟基丙基、2-羟基-1-甲基乙基、4-羟基丁基、3-羟基丁基、2-羟基丁基、3-羟基2-甲基丙基、5-羟基戊基和6-羟基己基。

“羟基-低级亚烷基”包括，例如羟基亚甲基、1-羟基亚乙基、2-羟基亚乙基、羟基甲基亚甲基、1-羟基三亚甲基、2-羟基三亚甲基、3-羟基三亚甲基、2-羟基四亚甲基、2-羟基五亚甲基和2-羟基六亚甲基。

“被羟基或低级烷氧基可选择地取代的低级亚烷基”包括诸如上述的那些低级亚烷基、上述的那些羟基-低级亚烷基和上述的那些低级烷氧基-低级亚烷基，当甲氧基作为低级烷氧基取代基的例子时，低级烷氧基-低级亚烷基包括，例如甲氧基亚甲基、1-甲氧基亚乙基、2-甲氧基亚乙基、甲氧基甲基亚甲基、1-甲氧基三亚甲基、2-甲氧基三亚甲基、3-甲氧基三亚甲基、1-甲氧基四亚甲基、4-甲氧基四亚甲基、1-甲氧基五亚甲基、5-甲氧基五亚甲基、1-甲氧基六亚甲基和6-甲氧基六亚甲基。

“羟基-低级烷基氨基”意指通过用上述“羟基-低级烷基”取代氨基中的一个氢原子而得到的基团，更具体地说，它包括，例如羟甲基氨基、2-羟乙基氨基、3-羟丙基氨基、2-羟基-1-甲基乙基氨基、4-羟丁基氨基、5-羟戊基氨基和6-羟己基氨基。

当“被可选择地取代的低级亚烷基”被取代时，较佳地是以氨基或一或二低级烷氨基作为取代基，一或二低级氨基的典型例子上面已经提到了。

“碳环基团”意指非芳族的碳环基团、环烷基或环烯基，其本身不是芳族碳环，但较佳地，可以与苯环稠合，更具体地说，它包括，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环戊烯基、环己烯基和茚基。

碳环基团中具有一个或一个以上的取代基，较佳地是选自如上所述的那些低级烷基、羟基、氧基、如上所述的那些低级烷氧基羰基、羟基亚氨基和低级烷氧基亚氨基（例如甲氧基亚氨基、乙氧基亚氨基、丙氧基亚氨基、异丙氧基亚氨基、丁氧基亚氨基、戊氧基亚氨基和己氧基亚氨基）的取代基。

“芳基”意指芳烃基团，它包括作为较佳的例子的苯基和萘基、芳基可具有一个或一个以上的取代基，各自选自如上所述的那些卤素原子、硝基等。

“芳烷基”意指通过用上述“芳基”取代上述“低级烷基”中的至少一个氢原子而得到的基团。更具体地说，当以苯基作为所说的芳基的例子时，所说的芳烷基包括，例如苄基、苯乙基、3-苯丙基、2-苯丙基、2-苯基-1-甲基丙基、4-苯基丁基、3-苯基丁基、3-苯基-2-甲基丙基、5-苯基戊基、6-苯基戊基、二苯甲基和三苯甲基。

芳烷基中可具有一个或一个以上的取代基，例如在芳香环上的如上所述的一个或多个卤素原子和/或一个或多个硝基和/或在烷基链中的一个羟基。

“芳基氨基”和“芳基磺酰基”中的芳基部分包括作为较佳例子的苯基和萘基，如在上述“芳基”的情况下一样。因而芳基氨基和芳基磺酰基的较佳的例子是苯基氨、1-萘基氨基、2-萘基氨基、苯基磺酰基、1-萘基磺酰基和2-萘基磺酰基。

“芳烷基氨基”是通过用上述“芳烷基”取代氨基中的一个氢原子而得到的基团。当苄基作为芳烷基的例子时，苄基氨基可作为典型的例子。

“杂环基团”包括，可与苯环选择性地稠合的5或6个原子的杂环基团，例如呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡咯烷基、吡喃基、吡啶基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噻唑啉基、咪唑基、咪唑啉基、吡唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、噻嗪基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、异吲哚基、苯并吡喃基、喹啉基、异喹啉基、2，3-二氮杂萘基和喹喔啉基。

其中较佳的是那些可以转化为N-氧化物形式的含氮的单环或双环的杂芳族基团，例如吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、喹啉基、异唑啉基、2，3-二氮杂萘基和喹喔啉基;那些可以通过其中的氮原子进行连接的，并且可被一个氧基取代以形成内酰胺环的含氮的非芳族的单环或双环的杂环基团，例如吡咯烷基、哌啶基、吲哚基和异吲哚基;诸如苯并咪唑基的含氮杂环和诸如呋喃基、氧代环戊烷基（oxolanyl）和吡喃基的含氧杂环。

这些杂环基团可具有各自选自卤素原子、低级烷基、羟基、低级烷氧基、氧基、氨甲酰基、一或二低级烷基氨基羰基等的一个或一个以上的取代基。含氮的杂芳环基团还可具有作为其上的取代基的形成N-氧化物的氧。这些取代基的典型实例上面已作了描述。

本发明的化合物（Ⅰ）中尤其佳的是其中R²和R³之一是硝基或氰基或卤素原子，另一是氢原子或硝基的那些化合物;其中R⁷是可选择地呈N-氧化物形式和/或被一个或多个低级烷基所取代的含氮的杂环化合物，例如R⁷为1-氧-2-吡啶基或6-甲基-1-氧-2-吡啶基、被氧取代的含氮的杂环基团，例如2-氧-1-吡咯烷基、被氧取代的碳环基团，例如2-氧基环戊基或5-氧-1-环戊烯-1-基、分子式为-A¹-R⁸的基团（A¹和R⁸如上所定义），例如（1-氧-2-吡啶基）甲基、或分子式为

（A²和R⁹如上所定义）的基团，例如乙酰甲基、苯甲酰甲基、氨甲酰甲基、N-甲基氨基羰甲基或N，N-二甲基氨基羰甲基。

本发明的化合物（Ⅰ）事实上可和酸生成盐。根据一个或多个取代基的类型，它们也可以和碱生成盐。这类盐包括与无机酸（例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸和磷酸）的酸加成盐，和与有机酸（例如甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、苹果酸、酒石酸、甲磺酸和乙磺酸）的酸生成加成盐，以及与酸性氨基酸（例如天门冬氨酸和谷氨酸）的酸加成盐，与无机碱（例如钠、钾、镁、钙和铝）的加成盐，与有机碱（例如甲胺、乙胺和乙醇胺）的加成盐、与碱性氨基酸（例如赖氨酸和鸟氨酸）的加成盐以及铵盐。

根据一个或多个取代基，本发明的化合物可以具有一个双键和/或一个或多个不对称碳原子。因此，本发明的化合物包括在其范围内的各种所得到的异构体，例如几何异构体，互变异构体和光学异构体，它们可以呈各自分离的异构体形式或呈混合物形式。

本发明的化合物（Ⅰ）可以通过利用骨架结构和/或各种取代基的特性，采用各种合成方法而得制得。可采用的制备方法的典型实例如下给出。

在上式中，R¹，R²，R³，R⁴，R^1′，R^2′，R^3′，R^4′，R⁵，R⁶，R⁷，A¹，R⁸，A²，R⁹，A³，R¹⁰，A⁴，R¹¹和R¹²均如上所述，其它的符号定义如下：

R^7C代表可以通过形成环的碳原子（非杂原子）相连接的且可选择地具有一个或多个取代基的杂环基团、分子式为-A^1C-R^8C的基团（其中A^1C是低级亚烷基，R^8C是被可选择地取代的芳基、被可选择地取代的杂环基团，或低级链烯氧基，当A^1C代表未被取代的低级亚烷基时，R⁸不代表苯基）、分子式为

的基团（其中A²和R⁹如上所述）、分子式为 的基团（其中R¹⁰如上所定义，A^3C是单键或低级亚烷基或低级亚链烯基）或分子式为

的基团（其中R¹⁴是氢原子或低级烷基或低级烷氧基羰基，R¹⁵和R¹⁶可以相同或不同，它们各自分别是低级烷基或结合代表形成环的低级亚烷基，邻亚苯基或羰基，Z¹是羰基、亚甲基或甲醇基团;

Y¹代表卤素原子或烷基或芳基磺酰氧基或酯残基;

R^7a-1代表分子式为

（A²和R⁹如上所述）的基团或分子式为

的基团（R¹⁴，R¹⁵和R¹⁶如上所述）;

R⁵代表由A²或分子式为

的基团（R¹⁴和R¹⁵如上所定义）所表示的基团;

R¹⁷是由R⁹或R¹⁶（均如上所定义）所表示的基团;

R¹⁸代表被卤素取代的丙基或被卤素取代的丁基;

A⁶代表三亚甲基或四亚甲基;

A⁷代表低级亚烷基或分子式为 （A³如上所定义）的基团。

R¹⁹和R²⁰可以相同或不同，且各自分别为氢原子或低级烷基，或与邻近的氮原子结合而形成可具有一个或多个取代基的杂环基团;

A⁸代表单键、由A¹或A²或分子式为 （A³如上所定义）的基团所表示的基团;

代表被可选择地取代的含氮的单环或双环的杂环基团;

Y²代表卤素原子，或当与Y³相结合时，代表羰基氧原子;

Y³代表卤素原子，或当与Y²相结合时，代表羰基氧原子或当Y⁴是卤素原子时，它是氢原子;和

Y⁴代表氢原子（当Y²和Y³均为卤素原子或结合而代表羰基氧原子时）或代表卤素原子（当Y²是卤素原子，Y³是氢原子时）。

由Y¹、Y²、Y³或Y⁴所代表的或在R¹⁸中的卤素原子较佳为碘、溴或氯原子，而由Y¹所代表的烷基或芳基磺酰氧基较佳为甲磺酰氧基、苯磺酰氧基或甲苯磺酰氧基（特别是对甲苯磺酰氧基）。由Y¹所代表的酯残基是，例如低级烷氧基（例如甲氧基或乙氧基），或具有N-羟基苯并三唑、N-羟基琥珀酰亚胺的活性酯残基等。

下面，将进一步详细地描述上面的方法。

方法1

本发明的化合物中，通式（Ⅰc）的化合物可以通过所述的N-烷基化作用或N-酰基化作用而合成，它包括将具有游离氮原子的分子式（Ⅳ）的苯并噁嗪衍生物与卤化物、磺酸盐或分子式（Ⅴ）的酯反应。

该反应通常在对反应惰性的有机溶剂中进行，例如在N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、六甲基磷酰胺、乙醚、二噁烷、四氢呋喃、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、苯、甲苯或二甲苯中进行。尽管反应在缺乏溶剂时也可以进行。

在进行反应时，较好地是使用碱，例如三甲胺、三乙胺、氢化钠、氢化钾、碱金属醇盐（例如叔丁氧钾）或碳酸钾，或铜催化剂，例如铜、碘化铜或硫酸铜。

反应温度不是关键的，但可根据反应物而合适地选择。因而，该反应可以在冷却下，在室温下或在加热下进行。

方法2

具有羟烷基的分子式（Ⅰd）的那些苯并噁嗪衍生物可以通过所述的N-烷基化作用或N-酰基化作用而制备，它包括将分子式（Ⅵ）的3-氧代苯并噁嗪衍生物与卤化物、磺酸盐或分子式（Ⅴ-a）的酯反应，然后还原所得到的分子式（Ⅱ_a-1）的3-氧代-4-被取代的羰基烷基苯并噁嗪衍生物。

具有羰基的分子式（Ⅰe）的那些化合物可以通过氧化以上述方法得到的化合物（Ⅰa）而制备。

在第一步中的N-烷基化或N-酰基化可以以与方法1相同的方法进行。

第二步还原最好通过将化合物（Ⅱa-1）或从第一步中得到的反应混合物加入至还原剂，如甲硼烷，较佳为甲硼烷-四氢呋喃复合物（它是可以买到的）中，然后加热或在回流下加热而达到的。

第三步氧化最好是采用Swern氧化或Jones氧化方法进行，尽管可将甲醇基氧化为羰基的任何其它方法也可以采用。如在Swern氧化的情况下，反应在对反应惰性的有机溶剂中进行，例如在二氯甲烷中进行，较佳是在惰性气体氛围下，伴之冷却（约-60℃）的条件下进行。在这个条件下，先用活性的DMSO（它是从草酰氯和二甲基亚砜制得的），然后再用三乙胺处理中间体（Ⅰd）。

方法3

本发明的化合物中，具有通过内酰胺环的氮原子与苯并噁嗪环的4位相结合的内酰胺环键的分子式（Ⅰf）的那些化合物可以通过将相应的卤代丁酰氨基或卤代戊酰氨基化合物（Ⅹ）进行环化而制备。

环化（环形成）反应在与方法1中所采用的N-烷基化的条件基本相同的条件下进行，采用酰基卤。碱金属醇盐，如叔丁氧钾最好作为碱使用。

中间体（Ⅹ）可以通过将化合物（Ⅳ）亚硝化，还原所得到的亚硝基化合物（Ⅶ）并将所得到的氨基化合物（Ⅷ）与分子式（Ⅸ）的羧酸或它的活性衍生物反应而制备。

为了进行亚硝基化作用，将化合物（Ⅳ）与亚硝基化剂，例如亚硝酸钠，亚硝酸或亚硝酸酯反应，反应在惰性溶剂，例如醇（如甲醇、乙醇、异丙醇）或乙酸-水之中，在酸性条件下，伴之冷却以维持温度不高于20℃，较佳为不高于10℃中进行，然后在产生的热量减退后，在室温下进行。

还原通常在对反应惰性的有机溶剂中，例如在醇类（如甲醇、乙醇或异丙醇）中，在碱（例如氢氧化钠）存在下，在冷却或室温下进行，反应要采用合适的还原剂，例如甲脒亚磺酸或硼氢化合物（如二甲硼烷）或硼氢化钠。在一些情况下，还原可以以催化氢化的方式进行，采用阮内镍、钯-碳、铂黑或铂作为催化剂，或以化学还原的方式进行，采用铁、锡或锌与酸，例如盐酸、硫酸或醋酸相结合进行。

酰胺化以惯用的方法进行。作为化合物（Ⅸ）的活性衍生物，这里可以是酯（例如甲酯或乙酯）、酰基化物（例如酰基氯、酰基溴、酰基叠氮）、活性酯（例如N-羟基苯并三唑酯或N-羟基琥珀酰亚胺酯）、对称酸酐以及由烷基碳酸、对甲苯磺酸的混合酸酐、二苯基磷酰氯等。当化合物（Ⅸ）以游离形式进行酰胺化时，要采用一种缩合剂，例如二环己基碳化二亚胺，1，1′-羰基二咪唑、二苯基磷酰叠氮或二乙基磷酰氰。反应在对反应惰性的有机溶剂中，例如在醇（甲醇、乙醇、异丙醇）、N，N-二甲基甲酰胺、吡啶、四氢呋喃、二噁烷、乙醚、苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、乙酸乙酯或乙腈中，通常在室温或加温下（而对于一定的活性衍生物来说，反应则在冷却条件下），在碱中，例如有机碱（如吡啶、甲基吡啶、二甲基吡啶、二甲基苯胺或N-甲基吗啉）、无机碱（如碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠或氢氧化钾）存在下，采用与化合物（Ⅷ）等摩尔量的或过量的化合物（Ⅸ）或它的活性衍生物而进行。

方法4

本发明的化合物中，分子式（Ⅰh）的化合物可以通过将分子式（Ⅰg）的羧酸或它的活性衍生物与分子式（Ⅸ）的胺或它的盐反应（酰胺化）而制备。

酰胺化反应可以在与上述方法3中制备中间体（Ⅹ）的酰胺化的反应条件相同的条件下，以相同的方式进行。

当得到与化合物（Ⅰg）相应的酯化合物时，可以将该酯化合物进行水解，并将所得到的化合物（Ⅰg）进行上述的酰胺化。水解较佳的是在酸（例如三氟乙酸）或碱（例如氢氧化钠或氢氧化钾）存在下，以常用的方法进行。

方法5

分子式（Ⅰj）的化合物的N-氧化物可以通过氧化相应的含氮杂环化合物（Ⅰi）而制得。

氧化可以在对反应惰性的有机溶剂中，例如在二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、醇（如甲醇），或醚中，在室温或加温下进行，采用氧化剂，例如过氧化氢、无机过酸（如过二磷酸、三氧化铬、过硫酸或过硫酸钾），或有机过酸（例如过苯甲酸、间氯过苯甲酸、过甲酸、三氟过乙酸、过邻苯二甲酸、过马来酸或过乙酸）。

方法6

本发明的化合物中，分子式（Ⅰk）的化合物可以通过将化合物（Ⅳ）与分子式（Ⅷ）的二卤化物或二酮反应而制备。

二卤化合物可以通过将具有活性氢的相应的羰基化合物在羰基的α位上与卤化剂，例如卤素气体，N-溴代琥珀酰亚胺、磺酰氯或氯化铜反应而制备，反应在惰性有机溶剂，例如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、N，N-二甲基甲酰胺、乙醚、二噁烷、苯或乙酸中，在酸催化剂或基团引发剂，如过氧化苯甲酰、偶氮异丁酰腈或卤化氢存在下，在室温或加热条件进行，如下面所示的反应式中所列举的。

（在上面的反应式中，R¹⁴、R¹⁵和R¹⁶如上所定义，Y⁵代表卤素原子）。

化合物（Ⅵ）与二卤化物或二酮的反应最好在对反应惰性的有机溶剂中，如在二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、乙醚、二噁烷、四氢呋喃、苯、甲苯或二甲苯中，在酸催化剂，例如有机酸（如对甲苯磺酸或甲磺酸）或路易斯（Lewis）酸（如四氯化钛）存在下进行，当化合物（Ⅳ）与二酮反应时，可在碱，例如三甲胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶、二甲基吡啶、N，N-二甲基苯胺或N-甲基吗啉存在下进行，当反应物（Ⅵ）与二卤化物反应时，要伴之加热，较佳地是在回流下加热，采用与化合物（Ⅳ）等摩尔量的或过量的化合物（Ⅶ）。

中间体（Ⅱ），它与本发明的化合物不同，在苯并噁嗪的骨架的3位上具有一个氧基，可以通过与上面提到的制取本发明的化合物的基本相同的方法制备，除非羰基以方法2中所述的进行还原。

因而，举例来说，其中R^7a是被氧基或低级烷基中的至少一个可选择地取代地含氮的杂环基团并呈N-氧化物形式的分子式（Ⅱ）的这些化合物，可以通过采用上述方法1、3或5而制备。其中R^7a是被氧基可选择地取代的羧基的分子式（Ⅱ）的化合物可以通过采用方法6而制备。具有由分子式-A¹-R^8a所代表的基团的分子式（Ⅱ）的化合物可以通过方法1或5而制备，具有分子式

的基团的分子式（Ⅱ）的那化合物可以通过方法1或4制备。

为了给出最终的产品，即本发明的化合物（Ⅰ），将中间体（Ⅱ）历经方法2，此时，它们的4位取代基含有在诸如甲硼烷的还原剂存在下能迅速还原的羰基。当4位取代基是不能还原的基团时，中间体（Ⅱ）可以采用甲硼烷直接地还原而给出相应的化合物（Ⅰ）。

中间体（Ⅲ）可以通过采用方法3中所采用的方法（步骤1和步骤2）而制备，本发明的化合物则可以通过采用方法3中随后连续的步骤而衍生。

在上述的方法的每一个步骤中所采用的反应周期应该根据各种反应条件而合适地确定。

每一个反应所给出的产品可以容易地分离和纯化。

举例来说，反应结束后，可将反应混合物倾倒至过量的水或冰水中，用合适的有机溶剂，例如二氯甲烷、氯仿、苯、二乙醚或乙酸乙酯抽提有机物，然后干燥抽提层，蒸发掉溶剂，残余物通过重结晶或在硅胶上进行硅胶柱层析纯化，而给出呈纯化形式的所需要的中间体或产品。重结晶和/或柱层析的溶剂可以从己烷、苯、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、丙酮、乙醇、甲醇等和它们的混合物中合适地选择。

在一些情况下，反应产物可以随着反应过程的进行而以结晶形式沉淀出来。在这情况下，产物可以通过过滤收集结晶沉淀物和从合适的有机溶剂中重结晶而更容易地分离和纯化。

加上所述，本发明的化合物可以包括各种类型的立体异构体。几何异构体和互变异机体可以分离成独立的异构体，每一种异构体都可以利用诸如异构体之间的物理性能的一个或多个不同点而纯化。

光学异构体可以通过采用合适的起始化合物而制备或通过通常用于外消旋混合物的光学拆分技术，例如包括采用光学活性的酸（特别是酒石酸）形成非对映异构体盐的通常用于上述目的光学拆分技术来获得呈纯净形式的异构体。

本发明所提供的化合物具有激活K⁺通道的活性，并可用于预防和治疗心脏局部缺血病（例如心绞痛和形成心肌梗塞）以及心血管疾病（例如高血压）和有关的疾病（动脉硬化、肥胖病、高血脂等）、充血性心力衰竭、心律失常、和外周血管紊乱（脱发等）等。

此外，本发明的化合物可用作为与平滑肌收缩有关的各种疾病的治疗剂，例如作为脑血管紊乱（脑血管痉挛、偏头痛、头晕等）、呼吸紊乱（可逆性气道阻塞、过敏性气道阻塞、哮喘等）、胃肠紊乱（溃疡、神经性胃肠病、过敏性结肠综合症、肠憩室病、胆管阻塞等）、视觉和听觉紊乱（耳内紊乱、听觉器官紊乱、青光眼、视觉障碍、眼压过高等）、尿道紊乱（肾衰竭、与肾结石通道有关的疾病、频尿、尿痛、尿失禁等）、生殖器官疾病（早产、痛经等），等等的治疗剂。此外，本发明的化合物作为由不正常的血糖浓度（低血糖、糖尿病等）和心传导系统不正常（心律失常等）所引起的疾病的治疗剂也是有效的。

本发明的化合物的这些药理作用可以通过如下所述的试验方法而证实。因而，化合物的激活K⁺通道的作用可以以在分离的组织中有10^-9-10^-4M的范围内的浓度而显示。当以静脉注射给化合物时，以1-1，000μg/kg的剂量，化合物可降低血压并增加冠状动脉的血流量，当对冠状动脉给药时，以0.3-100μg的剂量可使冠状动脉扩张。此外，还观察到本发明的一些化合物降血压和使冠状动脉血管舒张的活性在一个长的时间周期内是有效的。

如下将描述用以证明本发明的化合物的几种典型的化合物的药理效应的试验方法。

试验方法：

（1）对于由3，4-二氨基吡啶诱发的节律收缩的效应

采用Uchida和Sugimoto的方法（Myakkangaku，24，133-143，1984）。用戊巴比妥（30mg/kgi.v.）麻醉任何一种性别的Mongrel狗，并放血至狗死亡，然后，从每一个动物体中切出心脏。在Krebs-Henseleit溶液中，将左侧的冠状弯曲支脉或前下行支脉分离出来并切成厚约2mm的环。将环片段固定于不锈钢钩上，并悬挂于Krebs-Henseleit浴（37℃）中，通入张力负载为1.0g的95%O₂-5%CO₂的混合气，记录等长的收缩。

标本稳定30分钟后，加入3，4-二氨基吡啶（10mm）以诱发节律收缩。当节律收缩的幅度和频率变得基本稳定时，开始将试验化合物累加至器官浴中。建立收缩的幅度和频率的浓度响应曲线，并评价功效。

对于收缩的频率的抑制效应示于表1的栏（1）中。

（2）对于的心血管系统的效应

用戊巴比妥（30mg/kg  i.v.）麻醉任何一种性别的Mongrel狗，气道插管后，试验在人工呼吸条件下进行。胸廓切开手术后，测量心律血压、左心室压力、最大的dLVP/dt、肺动脉压、中央静脉压力、心脏输出血流量和冠状动脉血流量。将试验化合物通过内插管给药至股静脉中并评价功效。

表1中栏（2）显示了平均血压（MBP）-降低效应，以百分降低（△%）表示。

（3）冠状动脉血管舒张效应

用戊巴比妥（30mg/kg  i.v.）麻醉任何一种性别的Mongrel狗，并通过气道插管在人工呼吸下进行试验。胸部切开术后，通过体外回路将从通常的颈动脉中得到的自体血以恒压灌注入左侧冠状弯曲支脉中。用安装在体外回路中的电磁流量探针测量冠状动脉血流量。试验化合物通过体外回路直接向冠状动物给药并评价冠状动物脉血管舒张效应。

作为试验化合物的冠状动脉血管舒张效应的结果，响应的百分数采用以对冠状动脉给300μg罂粟碱的药作为100%的响应来确定，并计算足以使血流量增加100%（ED100pap）的剂量。

试验结果：

表1

（1）  （2）

实例 IC₅₀MBP

No  （μM）  [μg/kg  i.v.（△%）]

1  0.01  3（-16）

2  0.24  10（-20）

38  0.05  10（-23）

41（4）  0.07  3（-20）

56  0.02  3（-11）

70  0.01  10（-9）

Cromakalim  0.39  10（-28）

然后，与实例1和2有关的，在有知觉的自发高血压大鼠（SHR）中通过口服试验化合物达到的降压效应和在小鼠中的静脉内急性毒性被测定。

试验方法：

（1）降压效应

用戊巴比妥（60mg/kg，腹腔注射）麻醉Okamoto-Aoki种的自发高血压大鼠（SHR）。然后，将用于血压测量的管子的一端插入到通常的颈动脉中，管子的另一端则留在后颈外面。在操作后4-5天的稳定化周期后，在麻醉剂的作用平息后，测量血压和心率。将试验化合物悬浮于0.5%的甲基纤维素溶液中，悬浮液以5ml/kg的体积量口服给药，评价功效。

表2显示了平均血压（MBP）一以△%表示的降低效应。

（2）急性中毒效应

给药于尾动脉的试验化合物的急性毒性剂量（LD₅₀）通过剂量上下变动的方法，在雄性鼠中进行测定。

表3显示了急性毒性剂量（LD₅₀）。

试验结果

表2

实例  剂量

No.  （μg/kg  p.o.）  MBP（△%）

1  30  -25

2  300  -40

Cromakalim  300  -35

表3

实例No. LD₅₀（mg.kg i.v.）

1  50.4

2  ＞60

Cormakalim  49.7

本发明的化合物（Ⅰ）或它们的盐可以用作为钾离子通道激活剂，激活剂可以是包含作为活性组分的一种或一种以上的所说的化合物或它们的盐，以及通常的载体、赋形剂和/或其它添加剂，适宜于口服或口服给药的通常的药物制剂形式，例如可以是片剂、含片、粉剂、细颗粒、颗粒、胶囊、丸药、用于口服给药的液体制剂（包括糖浆）、注射剂、吸入剂、栓剂、用于经皮给药的液体制剂、软膏、经皮内治疗系统和经粘液质治疗系统（例如口内服用）、用于经粘液给药的液体制剂（例如液体的鼻用制剂）等形式。

用于所说的各种制剂中的载体和赋形剂是药物学可接受的和无毒性的固体或液体物质，例如乳糖、硬脂酸镁、淀粉、滑石、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯胶、橄榄油、麻油、可可脂、亚乙基二醇和通常的药物应用中的其它物质。

本发明的化合物的临床剂量应该根据所要治疗的疾病、症状、病人体重、年龄和性别、给药途径以及其它因素而合适地确定。但是，通常对成年人的每天的剂量是：在口服给药的情况下为在0.1-300mg/每个成人的范围内，而在静脉内给药的情况下则在0.60-100mg/每个成人的范围内。这样的剂量可以以一次性剂量给药或分成2-4的分开剂量给药。

下面的实例和剂量形式实例进一步列举了本发明。初始化合物包括一些新型的化合物。从已知的化合物制备这类新型的化合物的典型的方法在如下的参考实例中被描述了。除另外指明外，此后所采用的比率是体积比。

参考实例1

将480mg6-溴-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-，-苯并噁嗪、206mg氰化亚铜和5ml  N，N-二甲基二甲酰胺的混合物在130℃下搅拌4小时，然后再在150℃下搅拌5小时。用0.5ml，2-乙二胺和10ml水稀释该反应混合物并用苯抽提。用水洗涤有机相并通过无水硫酸镁干燥，溶剂蒸馏去除。残余物进行硅胶柱层析并采用乙酸乙酯-己烷（10∶1）进行洗脱。从洗脱物中得到的粗晶体用己烷洗涤之并干燥而给出160mg6-氰基-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1，4-苯并噁嗪。该化合物具有下列物化性质。

ⅰ）熔点：102-103.5℃

ⅱ）NMR图谱（CDCl₃）

δ（ppm）：1.37（6H，s），1.5-2.5（1H，s），3.12（2H，s）6.77（1H，d），6.86（1H，d），6.97（1H，dd）.

参考实例2.

将11.05g2-硝基-4-苯基磺酰苯酚悬浮于120ml无水乙醇中，然后加入催化量的阮内（Raney）镍以进行还原，还原在氢气流和环境温度以及环境压力下进行。还原反应完成后，滤去催化剂并蒸馏去除溶剂。残余物减压干燥而给出9.73g粗的2-氨基-4-苯基磺酰基苯酚。将该产品溶解于19mlN，N-二甲基甲酰胺中，并将溶液逐滴加入到含5.89g氟化钾、7.61g2-溴代异丁酸乙酯和11mlN，N-二甲基甲酰胺的混合物中。然后将混合物在60℃下搅拌过夜。将反应混合物倾倒入冰水中并用乙酸乙酯抽提，用水洗涤有机相并通过无水硫酸镁干燥，蒸馏去除溶剂。残余物进行硅胶柱层析，并用己烷-乙酸乙酯（2∶1）洗脱。将得自洗脱物的粗晶体从15ml乙醇中重结晶，回收到3，4-二氢-2，2-二甲基-3-氧-6-苯基磺酰基-2H-1，4-苯并噁嗪。

该化合物具有下列物化性质

ⅰ）熔点：153-157℃

ⅱ）元素分析（对C₁₆H₁₅NO₄S）

C（%）  H（%）  N（%）  S（%）

计算值：60.55  4.76  4.41  10.10

实际值：60.62  4.79  4.25  10.13

ⅲ）NMR图谱（CDCl₃）

δ（ppm）：1.52（6H，s），6.99（1H，d），7.3-7.6（5H，m），7.8-8.0（2H，m），9.27（1H，s）.

参考实例3

下列化合物通常以与参考实例2相同的方法合成。

3，4-二氢-2，2-二甲基-6-甲基磺酰基-3-氧-2H-1，4-苯并噁嗪物化性质：

ⅰ）熔点：241-243℃

ⅱ）元素分析：（对C₁₁H₁₃NO₄S）

C（%）  H（%）  N（%）  S（%）

计算值：51.75  5.13  5.49  12.56

实际值：51.74  5.13  5.43  12.56

ⅲ）NMR图谱（DMSO-d₆）

δ（ppm）：1.43（6H，s），3.15（3H，s），7.15（1H，d），7.3-7.6（2H，m），10.54（1H，s）.

参考实例4

往40g氟化钾、40ml2-溴异丁酸乙酯和200ml  N，N-二甲基甲酰胺的混合物中加入49.1g2-氨基-4-氯-5-硝基苯酚，将整个混合物在60℃下搅拌4天。然后将反应混合物倾倒至冰水中，将所得到的固体从800ml异丙醇中重结晶而给出37.03g6-3，4-二氢-2，2-二甲基-7-硝基-3-氧-2H-1，4-苯并噁嗪。将上述产品的0.51g部分从14ml乙醇中重结晶而给出0.31g用于元素分析的样品。

该化合物具有下列物化性质。

ⅰ）熔点：243-245℃

ⅱ）元素分析（对C₁₀H₉ClN₂O₄）

C（%）  H（%）  N（%）  S（%）

计算值：46.80  3.53  10.92  13.81

实际值：46.84  3.46  10.90  13.91

ⅲ）NMR图谱（DMSO-d₆）

δ（ppm）：1.43（6H，s），7.04（1H，s），7.68（1H，s），11.23（1H，s）.

参考实例5

在冰浴冷却下，往35ml含甲硼烷-四氢呋喃复合物的四氢呋喃溶液（1M）中加入4.625g  3，4-二氢-2，2-二甲基-3-氧-6-苯基磺酰基-2H-1，4-苯并噁嗪，将该混合物在加热下回流，伴之恒定搅拌2小时。用4.3ml甲醇稀释该反应混合物并进一步回流45分钟，然后加入3.6ml浓盐酸，并将混合物再回流45分钟。然后浓缩反应混合物，所得到的固体在乙醚中磨成粉状并过滤。将磨成的粉悬浮于稀的氢氧化钠水溶液中并用乙酸乙酯抽提。用水洗涤有机相并通过无水硫酸镁干燥。蒸馏除去溶剂。残余物从15ml乙醇中重结晶回收到3.76g  3，4-二氢-2，2-二甲基-6-苯基磺酰基-2H-1，4-苯并噁嗪。

该化合物具有下列物化性质。

ⅰ）熔点：138-140.5℃

ⅱ）元素分析（对C₁₆H₁₇NO₃S）

C（%）  H（%）  N（%）  S（%）

计算值：63.34  5.65  4.62  10.57

实际值：63.36  5.65  4.54  10.65

ⅲ）NMR图谱（CDCl₃）

δ（ppm）：1.28（6H，s），3.04（3H，s），3.2-4.2（1H），6.76（1H，dd），7.1-7.3（2H，m），7.3-7.6（3H，m），7.8-8.0（2H，m）.

参考实例6-8

下列化合物以与参考实例5相同的方法合成。

参考实例6

3，4-二氢-2，2-二甲基-6-甲基磺酰基-2H-1，4-苯并噁嗪物化性质：

ⅰ）熔点：137-142℃

ⅱ）元素分析（对C₁₁H₁₅NO₃S）

C（%）  H（%）  N（%）  S（%）

计算值：54.75  6.27  5.80  13.29

实际值：54.86  6.29  5.78  13.30

ⅲ）NMR图谱（CDCl₃）

δ（ppm）：1.32（6H，s），3.50（3H，s），3.09（2H，d），4.33（1H，s），6.80（1H，dd），7.1-7.2（2H，m）

参考实例7

6-氯-3，4-二氢-2，2-二甲基-7-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪物化性质：

ⅰ）熔点：139-140.5℃

ⅱ）元素分析（对C₁₀H₁₁ClN₂O₃）

C（%）  H（%）  N（%）  Cl（%）

计算值：49.50  4.57  11.54  14.61

实际值：49.45  4.53  11.52  14.57

ⅲ）NMR图谱（CDCl₃）

δ（ppm）：1.32（6H，s），3.18（2H，d），4.72（1H，s），6.57（1H，s），7.54（1H，s）

参考实例8

3，4-二氢-2，2-二甲基-6-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪

物化性质：

ⅰ）熔点：151-153℃

ⅱ）元素分析（对C₁₀H₁₂N₂O₃）

C（%）  H（%）  N（%）

计算值：57.69  5.81  13.45

实际值：57.59  5.88  13.48

ⅲ）NMR图谱（CDCl₃）

δ（ppm）：1.37（6H，s），3.15（2H，d），6.78（1H，d），7.50（1H，d），7.59（1H，dd）

参考实例9

（1）往10g  2-硝基-4-三氟甲基苯酚，8.0g无水碳酸钙和30mlN，N-二甲基甲酰胺的混合物中逐滴加入含8.8g  2-溴异丁醛的23ml  N，N-二甲基甲酰胺的溶液，将混合物在室温下搅拌4天。然后将反应混合物倾倒入冰水中并用甲苯抽提。依次用0.5N氢氧化钠水溶液和水洗涤有机相，并通过无水硫酸镁干燥之，溶剂被蒸馏去除。残余物进行硅胶柱层析并用己烷-乙酸乙酯（3∶1）进行洗脱。将得自洗脱物的晶体从15ml己烷中重结晶两次而给出4.428g  2-（2-硝基-4-三氟甲基苯氧基）异丁醛。

（2）将4.408g上述醛溶解于40ml乙醇中，加入催化量的阮内镍后，在氢气流中，于环境温度和常压下进行还原。然后过滤去除催化剂并蒸馏去除溶剂。残余物进行硅胶柱层析，并用己烷-苯（3∶2）进行洗脱，而回收到2.294g  3，4-二氢-2，2-二甲基-6-三氟甲基-2H-1，4-苯并噁嗪。将该产品的1g的部分从2ml己烷中重结晶而给出908mg用于进行元素分析的样品。

该化合物具有下列物化性质

ⅰ）熔点：81-82℃

ⅱ）元素分析（对C₁₁H₁₂F₃NO）

C（%）  H（%）  N（%）  F（%）

计算值：57.14  5.23  6.06  24.65

实际值：57.10  5.31  6.00  24.62

ⅲ）NMR图谱（CDCl₃）

δ（ppm）：1.35（6H，s），3.10（2H，s），3.3-4.4（1H，broad  s），6.7-7.1（3H，m）

实例1

将2.66g  3，4-二氢-2，2-二甲基-6-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪溶解于10mlN，N-二甲基甲酰胺中，然后加入1.02g氢化钠（60%，在油中），将混合物在室温下搅拌30分钟，然后，在冰冷却下，加入2.77g  2-溴吡啶N-氧化物盐酸化物，在热排放停止后，将混合物在室温下搅拌2小时。然后将反应混合物倾倒入水中并用乙酸乙酯抽提。分离出有机相并通过无水硫酸镁干燥并过滤。滤液减压浓缩，残余物进行硅胶柱层析，采用氯仿作为洗脱剂，而给出粗2-（3，4-二氢-2，2-二甲基-6-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪-4-基）吡啶N-氧化物。

从氯仿-乙醇中重结晶给出2.0g目的化合物。

物化性质：

ⅰ）熔点：224-226℃

ⅱ）元素分析（对C₁₅H₁₅N₃O₄）

C（%）  H（%）  N（%）

计算值：59.80  5.02  13.95

实际值：59.73  5.20  13.80

ⅲ）NMR图谱（CDCl₃）

δ（ppm）：1.42（6H，s），3.69（2H，s），6.94（1H，d），7.05-7.41（3H，m），7.49（1H，d），7.77（1H，dd），8.31（1H，ddd）

实例2

将1.5g  6-氰基-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1，4-苯并噁嗪溶解于10mlN，N-二甲基甲酰胺中，然后，逐渐加入0.96g氢化钠（60%，在油中）。10分钟后，分几部分加入3.36g  2-溴吡啶N-氧化物盐酸化物，热量停止释放后，将混合物在室温下搅拌3小时。用水稀释反应混合物，并用乙酸乙酯抽提之。分离有机相，通过无水硫酸镁干燥并过滤。滤液减压浓缩，残余物进行硅胶柱层析，采用乙酸乙酯-甲醇（5∶1）作为洗脱剂而给出粗2-（6-氰基-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1，4-苯并噁嗪-4-基）吡啶N-氧化物。从乙酸乙酯中结晶给出0.78g粗晶体。最后，将晶体从乙醇中重结晶而回收到0.6g目的化合物。

该化合物具有下列物化性质

ⅰ）熔点：175-177℃

ⅱ）元素分析（对C₁₆H₁₅N₃O₂）

C（%）  H（%）  N（%）

计算值：68.31  5.37  14.94

实际值：68.20  5.38  14.88

ⅲ）NMR图谱（CDCl₃）

δ（ppm）：1.40（6H，s），3.67（2H，s），6.86-7.33（6H，m），8.26-8.33（1H，m）

实例3-32

下表中所列出的化合物通过实例1和2中的方法1合成。应该看到，这里在室温下反应不能很好地进行，反应要在提高的温度下进行。作为碱，不仅氢化钠，而且三乙胺或碳酸钾也可采用。即在实例13-27和32中，反应在100℃-120℃下进行，或在回流下加热。作为碱，在实例13、14、17-21和28-31中采用三乙胺，而在实例15、16和22中采用无水碳酸钾。

这些化合物的物化性质如下。

实例3

2-（3，4-二氢-2，2-二甲基-6-苯基磺酰基-2H-1，4-苯并噁嗪-4-基）吡啶N-氧化物

物化性质：

ⅰ）熔点：123-124℃

ⅱ）元素分析（对C₂₁H₂₀N₂O₄S）

C（%）  H（%）  N（%）  S（%）

计算值：63.62  5.08  7.07  8.09

实际值：63.42  5.09  7.05  8.09

ⅲ）NMR图谱（CDCl₃）

δ（ppm）：1.35（6H，s），3.69（2H，t），6.9-7.6（9H，m），7.8-7.9（2H，m），8.2-8.4（1H，m）

实例4

2-（3，4-二氢-6-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪-4-基）吡啶N-氧化物

物化性质：

ⅰ）熔点：139-141℃

ⅱ）元素分析（对C₁₃H₁₁N₃O₄·0.1H₂O）

C（%）  H（%）  N（%）

计算值：56.77  4.10  15.28

实际值：56.74  4.10  15.17

ⅲ）NMR图谱（CDCl₃）

δ（ppm）：3.96（2H，t），4.44（2H，t），7.02（1H，d），7.2-7.4（3H，m），7.52（1H，d），7.78（1H，dd），8.36（1H，d）

实例5

2-（6-溴-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1，4-苯并噁嗪-4-基）吡啶N-氧化物

物化性质：

ⅰ）熔点：149-151℃

ⅱ）元素分析（对C₁₅H₁₅N₂O₂Br）

C（%）  H（%）  N（%）  Br（%）

计算值：53.75  4.51  8.36  23.84

实际值：53.74  4.49  8.39  23.83

ⅲ）NMR图谱（CDCl₃）

δ（ppm）：1.34（6H，s），3.65（2H，s），6.68-7.40（6H，m），8.19-8.28（1H，m）

实例6

2-（3，4-二氢-2，2-二甲基-6-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪-4-基）-6-甲基吡啶N-氧化物

物化性质：

ⅰ）熔点：161-163℃

ⅱ）元素分析（对C₁₆H₁₇N₃O₄）

C（%）  H（%）  N（%）

计算值：60.94  5.43  13.33

实际值：60.97  5.48  13.21

ⅲ）NMR图谱（CDCl₃）

δ（ppm）：1.43（6H，s），2.57（3H，s），3.65（2H，s），6.89（1H，d），7.13-7.28（3H，m），7.40（1H，d），7.70（1H，dd）

实例7

2-（3，4-二氢-2，2-二甲基-6-甲基磺酰基-2H-1，4-苯并噁嗪-4-基）吡啶N-氧化物

物化性质：

ⅰ）熔点：220-222℃

ⅱ）元素分析（对C₁₆H₁₈N₂O₄S）

C（%）  H（%）  N（%）  S（%）

计算值：57.47  5.43  8.38  9.59

实际值：57.51  5.49  8.30  9.59

ⅲ）NMR图谱（CDCl₃）

δ（ppm）：1.38（6H，s），2.86（3H，s），3.65（2H，s），6.9-7.5（6H，m），8.2-8.3（1H，m）

实例8

2-（6-氯-3，4-二氢-2，2-二甲基-7-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪-4-基）吡啶N-氧化物

物化性质：

ⅰ）熔点：179-180.5℃

ⅱ）元素分析（对C₁₅H₁₄N₃O₄Cl）

C（%）  H（%）  N（%）  Cl（%）

计算值：53.66  4.20  12.52  10.56

实际值：53.58  4.25  12.39  10.61

ⅲ）NMR图谱（CDCl₃）

δ（ppm）：1.40（6H，s），3.60（2H，宽s），6.46（1H，s），7.1-7.5（3H，m），7.60（1H，s），8.2-8.4（1H，m）

实例9

2-（3，4-二氢-2，2-二甲基-6-三氟甲基-2H-1，4-苯并噁嗪-4-基）吡啶N-氧化物盐酸化物

物化性质：

ⅰ）熔点：144-166℃

ⅱ）元素分析（对C₁₆H₁₅N₂O₂F₃·HCl）

C（%）  H（%）  N（%）  Cl（%）  F（%）

计算值：53.27  4.47  7.77  9.83  15.80

实际值：53.08  4.38  7.68  9.86  15.67

ⅲ）NMR图谱（CDCl₃）

δ（ppm）：1.37（6H，s），3.97（2H，s），7.03（1H，d），7.2-7.5（3H，m），7.64（1H，dd），7.8-8.1（1H，m），8.76（1H，dd），11.85（1H，宽s）

实例10

2-（3，4-二氢-2，2-二甲基-6-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪-4-基）喹啉1-氧化物

物化性质：

ⅰ）熔点：183-184℃

ⅱ）元素分析（对C₁₉H₁₇N₃O₄）

C（%）  H（%）  N（%）

计算值：64.95  4.88  11.96

实际值：64.92  4.90  11.92

ⅲ）NMR图谱（CDCl₃）

δ（ppm）：1.43（6H，s），3.84（2H，s），6.94（1H，d），7.24-7.90（7H，m），8.71（1H，d  of  t）

实例11

3-（3，4-二氢-2，2-二甲基-6-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪-4-基）-N，N-二甲基吡嗪-2-羟胺

物化性质：

ⅰ）熔点：134-135℃（乙醇）

ⅱ）元素分析（对C₁₇H₁₉N₅O₄）

C（%）  H（%）  N（%）

计算值：57.14  5.36  19.60

实际值：57.19  5.47  19.52

ⅲ）NMR图谱（CDCl₃）

δ（ppm）：1.48（6H，s），2.82（3H，s），3.19（3H，s），3.80（2H，s），6.95（1H，d），7.66（1H，d），7.84（1H，dd），8.26（1H，d），8.37（1H，d）

实例12

3，4-二氢-2，2-二甲基-6-硝基-4-（3，4，5，6-四氯-2-吡啶基）-2H-1，4-苯并噁嗪

物化性质：

ⅰ）熔点：117-119℃

ⅱ）元素分析（对C₁₅H₁₁N₃O₃Cl₄）

C（%）  H（%）  N（%）  Cl（%）

计算值：42.58  2.62  9.93  33.52

实际值：42.14  2.56  9.76  33.40

ⅲ）NMR图谱（CDCl₃）

δ（ppm）：1.51（6H，s），3.49（2H，s），6.92-7.04（2H，m），7.77（1H，dd）

实例13

3-（6-氰基-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1，4-苯并噁嗪-4-基）甲基吡啶

物化性质：

ⅰ）熔点：107-108℃（乙醇-己烷）

ⅱ）元素分析（对C₁₇H₁₇NO₃O）

C（%）  H（%）  N（%）

计算值：73.10  6.13  15.04

实际值：73.01  6.19  15.02

ⅲ）NMR图谱（CDCl₃）

δ（ppm）：1.35（6H，s），3.07（2H，s），4.46（2H，s），6.74-7.04（3H，m），7.20-7.33（1H，m）7.51-7.65（1H，m），8.50-8.58（2H，m）

实例14

3，4-二氢-2，2-二甲基-6-硝基-4-（2-吡啶甲基）-2  H-1，4-苯并噁嗪盐酸化物

ⅰ）熔点：174-178℃（乙醇）

ⅱ）元素分析（对C₁₆H₁₇N₃O₃·HCl）

C（%）  H（%）  N（%）  Cl（%）

计算值：57.23  5.40  12.51  10.56

实际值：57.36  5.39  12.59  10.77

ⅲ）NMR图谱（DMSO-d₆）

δ（ppm）：1.34（6H，s），3.37（2H，s），5.04（2H，s），6.84-6.96（1H，m），7.48-7.61（2H，m），7.72-7.91（2H，m），8.37（1H，d  of  t），8.80-8.90（1H，m）

实例15

4-（3-氟苄基）-3，4-二氢-2，2-二甲基-6-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪

物化性质：

ⅰ）熔点：68-69℃（乙醇）

ⅱ）元素分析（对C₁₇H₁₇N₂O₃F）

C（%）  H（%）  N（%）  F（%）

计算值：64.55  5.42  8.86  6.01

实际值：64.68  5.43  8.78  6.08

ⅲ）NMR图谱（CDCl₃）

δ（ppm）：1.38（6H，s），3.11（2H，s），4.52（2H，s），6.7-7.7（7H，m）

实例16

4-（2-苯并咪唑基甲基）-3，4-二氢-2，2-二甲基-6-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪

物化性质：

ⅰ）熔点：213-214℃

ⅱ）元素分析（对C₁₈H₁₈N₄O₃）

C（%）  H（%）  N（%）

计算值：63.89  5.36  16.56

实际值：63.87  5.39  16.55

ⅲ）质谱（EI）：m/z 338（M⁺）

实例17

3，4-二氢-2，2-二甲基-6-硝基-4-（2-硝基苄基）-2H-1，4-苯并噁嗪

物化性质：

ⅰ）熔点：116-118℃

ⅱ）元素分析（对C₁₇H₁₇N₃O₅）

C（%）  H（%）  N（%）

计算值：59.47  4.99  12.24

实际值：59.31  4.98  12.26

ⅲ）NMR图谱（CDCl₃）

δ（ppm）：1.39（6H，s），3.18（2H，s），4.93（2H，s），6.90（1H，d），7.4-7.7（5H，m），8.1-8.2（1H，m）

实例18

3，4-二氢-2，2-二甲基-6-硝基-4-（3-硝基苄基）-2H-1，4-苯并噁嗪

物化性质：

ⅰ）熔点：125-127℃

ⅱ）元素分析（对C₁₇H₁₇N₃O₅·0.1H₂O）

C（%）  H（%）  N（%）

计算值：59.16  5.02  12.17

实际值：59.04  4.93  12.10

ⅲ）NMR图谱（CDCl₃）

δ（ppm）：1.20（6H，s），3.12（2H，s），4.60（2H，s），6.81（1H，d），7.4-7.7（4H，m），8.0-8.2（2H，m）

实例19

3-（3，4-二氢-2，2-二甲基-6-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪-4-基）甲基吡啶盐酸化物

ⅰ）熔点：186-189℃

ⅱ）元素分析（对C₁₆H₁₈N₃O₃Cl）

C（%）  H（%）  N（%）  Cl（%）

计算值：57.23  5.40  12.51  10.56

实际值：57.21  5.26  12.70  10.78

ⅲ）NMR图谱（DMSO-d₆）

δ（ppm）：1.33（6H，s），3.29（2H，s），4.84（2H，s），6.84-6.93（1H，m），7.48-7.59（2H，m），7.91-8.06（1H，m），8.36-8.50（1H，m），8.77-8.89（2H，m）

实例20

4-苄基-3，4-二氢-2，2-二甲基-6-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪物化性质：

ⅰ）熔点：92-93℃

ⅱ）元素分析（对C₁₇H₁₈N₂O₃）

C（%）  H（%）  N（%）

计算值：68.44  6.08  9.39

实际值：68.57  6.13  9.30

ⅲ）NMR图谱（CDCl₃）

δ（ppm）：1.36（6H，s），3.06（2H，s），4.28（2H，s），6.78（1H，d），7.2-7.4（5H，m），7.5-7.7（2H，m）

实例21

3，4-二氢-2，2-二甲基-6-硝基-4-（4-硝基苄基）-2H-1，4-苯并噁嗪

物化性质：

ⅰ）熔点：118-119℃

ⅱ）元素分析（对C₁₇H₁₇N₃O₅）

C（%）  H（%）  N（%）

计算值：59.47  4.99  12.24

实际值：59.47  4.90  12.32

ⅲ）NMR图谱（CDCl₃）

δ（ppm）：1.39（6H，s），3.13（2H，s），4.61（2H，s），6.82（1H，d），7.40-7.67（4H，m），8.13-8.28（2H，m）

实例22

4-（2-氟苄基）-3，4-二氢-2，2-二甲基-6-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪

物化性质：

ⅰ）熔点：油状物

ⅱ）NMR图谱（CDCl₃）

δ（ppm）：1.32（6H，s），3.11（2H，s），4.54（2H，s），6.77（1H，dd），6.9-7.4（4H，m），7.5-7.7（2H，m）

ⅲ）质谱（FAB）：m/z

316（M⁺）

实例23

6-氰基-3，4-二氢-2，2-二甲基-4-（邻苯二甲酰亚氨基甲基）-2H-1，4-苯并噁嗪

物化性质：

ⅰ）熔点：147-148℃

ⅱ）元素分析（对C₂₀H₁₇N₃O₃）

C（%）  H（%）  N（%）

计算值：69.15  4.93  12.10

实际值：69.21  4.96  12.06

ⅲ）NMR图谱（CDCl₃）

δ（ppm）：1.32（6H，s），3.44（2H，s），5.23（2H，s），6.76（1H，d），7.01（1H，dd），7.67-7.96（5H，m）

实例24

（3，4-二氢-2，2-二甲基-6-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪-4-基）乙酸乙酯

物化性质：

ⅰ）熔点：95-96℃（乙酸乙酯-正己烷）

ⅱ）元素分析（对C₁₄H₁₈N₂O₅）

C（%）  H（%）  N（%）

计算值：57.14  6.16  9.52

实际值：57.16  6.15  9.43

ⅲ）NMR图谱（CDCl₃）

δ（ppm）：1.27（3H，t），1.36（6H，s），3.21（2H，s），4.10（2H，s），4.20（2H，q），6.77（1H，d），7.37（1H，d），7.59（1H，dd）

实例25

（6-氰基-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1，4-苯并噁嗪-4-基）乙酸乙酯

物化性质：

ⅰ）熔点：52-53℃

ⅱ）元素分析（对C₁₅H₁₈N₂O₃）

C（%）  H（%）  N（%）

计算值：65.68  6.61  10.21

实际值：65.81  6.65  10.20

ⅲ）NMR图谱（CDCl₃）

δ（ppm）：1.28（3H，t），1.36（6H，s），3.20（2H，s），4.01（2H，s），4.20（2H，q），6.67（1H，d），6.75（1H，d），6.95（1H，dd）

实例26

2-（3，4-二氢-2，2-二甲基-6-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪-4-基）丙酸乙酯

物化性质：

ⅰ）熔点：77-78℃

ⅱ）元素分析（对C₁₅H₂₀N₂O₅）

C（%）  H（%）  N（%）

计算值：58.43  6.54  9.09

实际值：58.41  6.47  9.13

ⅲ）NMR图谱（CDCl₃）

δ（ppm）：1.15-1.75（12H，m），3.15（2H，s），4.20（2H，q），4.57（1H，q），6.80（1H，dd），7.50-7.75（2H，m）

实例27

3，4-二氢-2，2-二甲基-6-硝基-4-（2-乙烯氧乙基）-2H-1，4-苯并噁嗪

物化性质：

ⅰ）熔点：56-56.5℃

ⅱ）元素分析（对C₁₄H₁₈N₂O₄）

C（%）  H（%）  N（%）

计算值：60.42  6.52  10.07

实际值：60.37  6.44  10.00

ⅲ）NMR图谱（CDCl₃）

δ（ppm）：1.35（6H，s），3.23（2H，s），3.68（2H，t），3.93（2H，s），4.05（1H，dd），4.21（1H，dd），6.47（1H，dd），6.90（1H，d），7.47-7.84（2H，m）

实例28

3，4-二氢-2，2-二甲基-4-烟酰基-6-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪盐酸化物

物化性质：

ⅰ）熔点：158-199℃（乙醇）

ⅱ）元素分析（对C₁₆H₁₅N₃O₄·HCl）

C（%）  H（%）  N（%）  Cl（%）

计算值：54.95  4.61  12.01  10.14

实际值：55.01  4.64  12.04  10.16

ⅲ）NMR图谱（CMSO-d₆）

δ（ppm）：1.28（6H，s），3.75（2H，s），7.13（1H，d），7.8-8.1（2H，m），8.4-8.8（2H，m），8.9-9.2（2H，m），11.1（1H，broad  s）

实例29

4-（2-呋喃甲酰基）-3，4-二氢-2，2-二甲基-6-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪

物化性质：

ⅰ）熔点：112-116.5℃（乙醇）

ⅱ）元素分析（对C₁₅H₁₄N₂O₅）

C（%）  H（%）  N（%）

计算值：59.60  4.67  9.27

实际值：59.56  4.62  9.31

ⅲ）NMR图谱（CDCl₃）

δ（ppm）：2.42（6H，s），3.84（2H，s），6.53（1H，dd），6.94（1H，d），7.16（1H，dd），7.45（1H，dd），7.91（1H，dd），8.13（1H，d）

实例30

反式-4-（3，4-二氢-2，2-二甲基-6-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪-4-基）-4-氧-2-丁烯酸乙酯

物化性质：

ⅰ）熔点：93-95℃

ⅱ）元素分析（对C₁₆H₁₈N₂O₆）

C（%）  H（%）  N（%）

计算值：57.48  5.43  8.38

实际值：57.30  5.41  8.19

ⅲ）NMR图谱（DMSO-d₆）

δ（ppm）：1.24（3H，t），1.32（6H，s），3.86（2H，s），4.21（2H，q），6.74（1H，d），7.08（1H，d），7.56（1H，d），7.97（1H，dd）8.5-8.9（1H，宽s）

实例31

3，4-二氢-2，2-二甲基-6-硝基-4-乙基草酰基-2H-1，4-苯并噁嗪

物化性质：

ⅰ）熔点：80-81℃

ⅱ）元素分析（对C₁₄H₁₆N₂O₆）

C（%）  H（%）  N（%）

计算值：54.54  5.23  9.09

实际值：54.51  5.19  9.05

ⅲ）NMR图谱（CDCl₃）

δ（ppm）：1.37-1.41（3H，m），1.42（3H，s），1.45（3H，s），3.57（2H  x  2/5，s），3.83（2H  x  3/5，s），4.36-4.46（2H，m），6.99（1H，d），8.02（1H，m），9.11（1H，宽s）

实例32

6-氰基-3，4-二氢-2，2-二甲基-4-（2-氧代-3-氧杂环戊烷基（oxolanyl）-2H-1，4-苯并噁嗪

物化性质：

ⅰ）熔点：144-146℃（乙醇）

ⅱ）元素分析（对C₁₅H₁₆N₂O₃）

C（%）  H（%）  N（%）

计算值：66.16  5.92  10.29

实际值：66.03  5.93  10.21

ⅲ）NMR图谱（CDCl₃）

δ（ppm）：1.38（3H，s），1.41（3H，s），2.2-2.7（2H，m），2.99（2H，d），4.2-4.8（3H，m），6.82（1H，d），6.89（1H，d），7.05（1H，dd）

实例33

在氩气流中，在0-10℃下，将1.5g  3，4-二氢-2，2-二甲基-6-硝基-3-氧-4-苯甲酰甲基-2H-1，4-苯并噁嗪加入30ml在四氢呋喃中的1.0M甲硼烷溶液中。

将上述溶液在70℃搅拌1小时，然后逐渐加入5.6ml甲醇。在70℃下搅拌15分钟后，加入5.6ml浓盐酸，混合物在70℃下继续搅拌1小时。然后蒸馏去除溶剂，用30ml水稀释残余物，用碳酸钾使之呈碱性，并用乙酸乙酯抽提之。抽提物通过无水硫酸镁干燥并蒸馏去除溶剂。残余物通过硅胶柱层析纯化而给出1.67g 3，4-二氢-4-（2-羟基-2-苯乙基）-2，2-二甲基-6-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪（呈油状）。质谱（EI）：m/z 328（M⁺）

实例34

在氩气流中，在预冷却至-50--60℃下，将0.7ml干的二甲基亚砜逐渐加入至含0.41ml草酰氯的10ml干的二氯甲烷溶液中，将混合物在相同的温度下搅拌2分钟。

然后，将含1.5g  3，4-二氢-4-（2-羟基-2-苯乙基）-2，2-二甲基-6-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪的20ml干的二氯甲烷溶液在5分钟的时间内加入，混合物在与上述相同的温度下搅拌15分钟。

在室温下，往该反应混合物中加入1.3ml三乙胺，用30ml水稀释该混合物，并用二氯甲烷抽提之。抽提物通过无水硫酸镁干燥，溶剂被蒸馏去除。残余物从乙醚中重结晶而给出1.31g  3，4-二氢-2，2-二甲基-6-硝基-4-苯甲酰甲基-2H-1，4-苯并噁嗪，熔点：125-128℃。

物化性质：

元素分析（对C₁₈H₁₈N₂O₄）

C（%）  H（%）  N（%）

计算值：66.25  5.56  8.58

实际值：66.16  5.62  8.47

质谱（EI）：m/z 326（M⁺）

实例35-40

下表中列出的化合物是通过与实例33和34中的方法2相同的方法合成的。

这些化合物具有下列物化性质

实例35

3，4-二氢-4-[2-羟基-2-（2-吡啶基）乙基]-2，2-二甲基-6-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪

质谱（EI）：m/z 329（M⁺）

实例36

3，4-二氢-4-（2-羟基丙基）-2，2-二甲基-6-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪

质谱（EI）：m/z 266（M⁺）

实例37

3，4-二氢-2，2-二甲基-6-硝基-4-[（2-吡啶基羰基）甲基]-2H-1，4-苯并噁嗪

熔点：106-107℃

元素分析（对C₁₇H₁₇N₃O₄）

C（%）  H（%）  N（%）

计算值：63.38  5.23  12，84

实际值：62.38  5.23  12，76

质谱（GC-MS）：m/z 327（M⁺）

实例38

A-丙酮基-3，4-二氢-2，2-二甲基-6-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪

熔点：98-99℃

元素分析（对C₁₃H₁₆N₂O₄）

C（%）  H（%）  N（%）

计算值：59.08  6.10  10.60

实际值：58.92  6.21  10.52

质谱（GC-MS）：m/z 264（M⁺）

实例39

3，4-二氢-2，2-二甲基-4-（2-羟基环戊基）-6-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪

物化性质：

ⅰ）元素分析（对C₁₅H₂₀N₂O₄）

C（%）  H（%）  N（%）

计算值：61.63  6.90  9.58

实际值：61.60  7.00  9.53

ⅱ）熔点：87-88℃（正己烷）

ⅲ）质谱（m/z）：292（M⁺）（EI）

ⅳ）NMR图谱（CDCl₃）

δ（ppm）：1.32（3H，s），1.39（3H，s），1.58-2.22（6H，m），3.26（2H，s），3.80（1H，m），4.50-4.68（1H，m），6.79（1H，d），7.59（1H，d），7.60（1H，dd）

实例40

3，4-二氢-2，2-二甲基-6-硝基-4-（2-氧代环戊基）-2H-1，4-苯并噁嗪

物化性质：

ⅰ）元素分析（对C₁₅H₁₈N₂O₄）

C（%）  H（%）  N（%）

计算值：62.06  6.25  9.65

实际值：61.84  6.38  9.52

ⅱ）熔点：118-119℃（乙醚-正己烷）

ⅲ）质谱（m/z）：299（M⁺）（EI）

ⅳ）NMR图谱（CDCl₃）

δ（ppm）：1.34（3H，s），1.41（3H，s），1.75-2.60（6H，m），2.83（1H，d），2.99（1H，d），4.22-4.44（1H，m），6.79（1H，d），7.51（1H，d），7.61（1H，dd）

实例41

（1）将3g  3，4-二氢-2，2-二甲基-6-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪溶解于34ml甲醇和2.07ml乙酸的混合物中。然后，逐滴加入含2.0g亚硝酸钠的6.6ml水溶液，将混合物在室温下搅拌过夜。用氢氧化钠水溶液中和反应混合物，在减压下浓缩并用氯仿抽提。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机相，通过无水硫酸镁干燥并过滤。滤液在减压下浓缩而给出3.2g  3，4-二氢-2，2-二甲基-6-硝基-4-亚硝基-2H-1，4-苯并噁嗪。

该化合物具有下列物化性质：

ⅰ）熔点：104-105℃

ⅱ）元素分析（对C₁₀H₁₁N₃O₄）

C（%）  H（%）  N（%）

计算值：50.63  4.67  17.71

实际值：50.36  4.63  17.71

ⅲ）NMR图谱（CDCl₃）

δ（ppm）：1.37（6H，s），3.87（2H，s），7.06（1H，d），8.08（1H，dd），8.90（1H，d）

（2）

（2）将2.29g  3，4-二氢-2，2-二甲基-6-硝基-4-亚硝基-2H-1，4-苯并噁嗪溶解于69ml甲醇中，将该溶液进行冰浴冷却。往上述溶液中加入含1.16g氢氧化钠的8.1ml水溶液后，逐渐加入3.13g亚胺甲基氨基亚磺酸。混合物在室温下搅拌过夜，然后浓缩。浓缩物进行柱层析（洗脱剂∶己烷-乙酸乙酯＝9∶1）而给出0.4g  4-氨基-3，4-二氢-2，2-二甲基-6-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪。

从乙醚-己烷中重结晶给出0.28g目的化合物。

该化合物具有下列物化性质：

ⅰ）熔点：83-85℃

ⅱ）元素分析（对C₁₀H₁₃N₃O₃）

C（%）  H（%）  N（%）

计算值：53.81  5.87  18.82

实际值：53.75  5.80  18.93

ⅲ）NMR图谱（CDCl₃）

δ（ppm）：1.41（6H，s），3.18（2H，s），6.77（1H，d），7.66（1H，dd），8.06（1H，d）

（3）

（4）

（3）将0.35g  4-氨基-3，4-二氢-2，2-二甲基-6-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪溶解于4ml二氯甲烷中，溶液进行冰浴冷却。往该溶液中加入0.16g三乙胺，然后逐滴加入含0.18ml  4-氯丁酰氯的1.4ml二氯甲烷溶液。30分钟后，用水稀释反应混合物并用氯仿抽提。有机相通过无水硫酸镁干燥并在减压下浓缩。浓缩物从乙醚中结晶而给出0.43g  4-氯-N-（3，4-二氢-2，2-二甲基-6-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪-4-基）丁酰胺的粗晶体。该粗晶体不需纯化即可用于下一步反应。

（4）将0.41g上述酰胺溶解于8ml  N，N-二甲基甲酰胺中，溶液水浴冷却。然后，逐渐加入0.14g叔丁氧钾。在冰冷却下，将混合物搅拌1小时，然后用水稀释之并用乙酸乙酯提取再用饱和氯化钠水溶液洗涤有机相，通过无水硫酸镁干燥并过滤。滤液在减压下浓缩并从乙醚中结晶。粗晶体从乙醇中重结晶给出0.16g  3，4-二氢-2，2-二甲基-4-（2-氧-1-吡咯烷基）-6-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪。

该化合物具有下列物化性质：

ⅰ）熔点：141-143℃

ⅱ）元素分析（对C₁₄H₁₇N₃O₄）

C（%）  H（%）  N（%）

计算值：57.72  5.88  14.42

实际值：57.61  5.89  14.40

ⅲ）NMR图谱（CDCl₃）

δ（ppm）：1.41（3H，s），1.42（3H，s），2.1-2.7（4H，m），3.15（1H，d），3.4-3.8（3H，m），6.84（1H，d），7.46（1H，d），7.70（1H，dd）

实例42-44

下列化合物与实例41方法3相同地合成。

这些化合物具有下列物化性质。

实例42

6-氰基-3，4-二氢-2，2-二甲基-4-（2-氧-1-吡咯烷基）-2H-1，4-苯并噁嗪

ⅰ）熔点：149-150℃

ⅱ）元素分析（对C₁₅H₁₇N₃O₂）

C（%）  H（%）  N（%）

计算值：66.40  6.32  15.49

实际值：66.29  6.08  15.51

ⅲ）NMR图谱（CDCl₃）

δ（ppm）：1.38（3H，s），1.45（3H，s），2.1-2.6（4H，m），3.11（1H，d），3.4-3.7（3H，m），6.74-6.84（2H，m），7.04（1H，dd）

实例43

N-（6-溴-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1，4-苯并噁嗪-4-基）乙酰胺

ⅰ）熔点：167-168℃

ⅱ）元素分析（对C₁₂H₁₅N₂O₂Br）

C（%）  H（%）  N（%）  Br（%）

计算值：48.18  5.05  9.36  26.71

实际值：48.14  5.01  9.29  26.51

ⅲ）NMR图谱（CDCl₃）

δ（ppm）：1.36-1.45（6H，m），2.06，2.12（3H，s  x  2），3.16，3.30（2H，s  x  2），6.56-6.97（3H，m）

实例44

3，4-二氢-2，2-二甲基-4-（2-氧-1-吡咯烷基）-2H-1，4-苯并噁嗪

ⅰ）熔点：139-141℃

ⅱ）元素分析（对C₁₄H₁₈N₂O₂）

C（%）  H（%）  N（%）

计算值：68.27  7.37  11.37

实际值：67.75  7.44  11.26

ⅲ）NMR图谱（CDCl₃）

δ（ppm）：1.38（3H，s），1.46（3H，s），2.04-2.58（4H，m），3.0-3.6（4H，m），6.51-6.84（4H，m）

实例45

在室温下，往含3.01g  2-（3，4-二氢-2，2-二甲基-6-硝基-1，4-苯并噁嗪-4-基）吡啶N-氧化物的50ml甲醇溶液中加入含10.9g氯化铵的水溶液（50ml）。然后，在冰冷却下，加入13.1g锌粉，将混合物在3℃下搅拌15小时。过滤除去不溶的物质，滤液浓缩，用水稀释并用氯仿抽提。干燥有机相并蒸馏去除溶剂。残余物进行硅胶柱层析，用氯仿-甲醇（50∶1）进行洗脱。洗脱得到1.86g  2-（6-氨基）-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1，4-苯并噁嗪-4-基）吡啶N-氧化物。该化合物具有下列物化性质。

ⅰ）熔点：200-202℃

ⅱ）元素分析（对C₁₅H₁₇N₃O₂·0.1H₂O）

C（%）  H（%）  N（%）

计算值：65.97  6.35  15.39

实际值：65.94  6.35  15.39

ⅲ）NMR图谱（CDCl₃）

δ（ppm）：1.30（6H，s），3.28（2H，宽s），3.69（2H，s），6.19-7.49（6H，m），8.23（1H，m）

实例46

往含0.474g  2-（6-氨基-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1，4-苯并噁嗪-4-基）吡啶N-氧化物的5ml乙酸酐溶液中加入3滴吡啶，将混合物在室温下搅拌63小时。浓缩后，将残余物溶解于氯仿中，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤之，干燥并浓缩。残余物从氯仿-乙醚中重结晶给出0.285g  2-（6-乙酰氨基-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1，4-苯并噁嗪-4-基）吡啶N-氧化物。

该化合物具有下列物化性质：

ⅰ）熔点：290-295℃（分解）

ⅱ）元素分析（对C₁₇H₁₉N₃O₃·0.1H₂O）

C（%）  H（%）  N（%）

计算值：64.79  6.14  13.33

实际值：64.74  6.18  13.20

ⅲ）NMR图谱（CDCl₃）

δ（ppm）：1.30（6H，s），2.04（3H，s），3.65（2H，s），6.68-7.64（6H，m），8.18（1H，m）

实例47

下面的化合物以与实例46基本相同的方法合成。

2＝（3，4-二氢-2，2-二甲基-6-甲亚磺酰氨基-2H-1，4-苯并噁嗪＝4＝基）吡啶N＝氧化物

ⅱ）元素分析（对C₁₆H₁₉N₃O₄·0.5H₂O）

C（%）  H（%）  N（%）  S（%）

计算值：53.62  5.62  11.72  8.95

实际值：53.74  5.33  11.68  9.21

ⅱ）NMR图谱（CDCl₃+DMSO-d₆）

δ（ppm）：1.28（6H，s），2.84（3H，s），3.51（2H，s），6.24-8.40（7H，m），9.12（1H，宽s）

ⅲ）质谱（m/z）：349（M⁺）

实例48

将0.5g反式-4-（3，4-二氢-2，2-二甲基-6-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪-4-基）-4-氧-2-丁烯酸乙酯溶解于2ml乙醇中，然后加入1.5ml含0.06g  NaOH的水溶液，将混合物在室温下搅拌2小时。在减压下蒸馏去除乙醇，用1N盐酸将残余物调节至pH4。过滤回收所得到的沉淀物，用水和乙醇洗涤之而给出0.31g反式-4-（3，4-二氢-2，2-二甲基-6-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪-4-基）-4-氧-2-丁烯酸。

该化合物具有下列物化性质：

ⅰ）熔点：222-226℃

ⅱ）元素分析（对C₁₄H₁₄N₂O₆）

C（%）  H（%）  N（%）

计算值：54.90  4.61  9.15

实际值：54.90  4.70  9.08

ⅲ）NMR图谱（DMSO-d₆）

δ（ppm）：1.32（6H，s），3.86（2H，s），6.70（1H，d），7.08（1H，d），7.48（1H，d），7.96（1H，dd），8.4-8.8（1H，宽s）

实例49

下列化合物以与实例48基本相同的方法合成。

（3，4-二氢-2，2-二甲基-6-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪-4-基）乙酸

物化性质：

ⅰ）熔点：162-164℃（分解）（己烷-乙酸乙酯）

ⅱ）元素分析（对C₁₂H₁₄N₂O₅）

C（%）  H（%）  N（%）

计算值：54.13  5.30  10.52

实际值：53.95  5.22  10.58

ⅲ）NMR图谱（DMRO-d₆）

δ（ppm）：1.29（6H，s），3.24（2H，s），4.22（2H，s），6.83（1H，d），7.34（1H，d），7.50（1H，dd），12.84（1H，宽s）.

ⅳ）质谱（m/z）：267（M⁺+1）.Fab（pos.）

实例50

将5ml甲胺（40%，在甲醇中）加入到1.00g（3，4-二氢-2，2-二甲基-6-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪-4-基）乙酸乙酯中，将混合物在100℃下搅拌1小时。然后，在减压下浓缩该反应混合物而给出粗的2-（3，4-二氢-2，2-二甲基-6-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪-4-基）-N-甲基乙酰胺。用正己烷-乙酸乙酯洗涤该产品而获得950g粗晶体。从乙酸乙酯-正己烷中重结晶给出866mg目的化合物。

该化合物具有下列物化性质：

ⅰ）熔点：127-128℃

ⅱ）元素分析（对C₁₃H₁₇N₃O₄）

C（%）  H（%）  N（%）

计算值：55.91  6.14  15.05

实际值：55.93  6.11  15.16

ⅲ）NMR图谱（CDCl₃）

δ（ppm）：1.40（6H，s），2.86（3H，d），3.18（2H，s），3.93（2H，s），6.18（1H，宽s），6.82（1H，d），7.42（1H，d），7.66（1H，dd）

实例51-55

采用通过方法4合成的酯，下列化合物以与实例50相同的方法得到。

实例51

2-（6-氰基-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1，4-苯并噁嗪-4-基）-N-甲基乙酰胺

物化性质：

ⅰ）熔点：150-151℃

ⅱ）元素分析（对C₁₄H₁₇N₃O₂）

C（%）  H（%）  N（%）

计算值：64.85  6.61  16.20

实际值：64.85  6.59  16.29

ⅲ）NMR图谱（CDCl₃）

δ（ppm）：1.39（6H，s），2.87（3H，d），3.17（2H，s），3.85（2H，s），6.75-6.86（2H，m），7.05（1H，dd）

实例52

2-（3，4-二氢-2，2-二甲基-6-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪-4-基）-N-乙基乙酰胺

物化性质：

ⅰ）熔点：115-116℃

ⅱ）元素分析（对C₁₄H₁₉N₃O₄）

C（%）  H（%）  N（%）

计算值：57.33  6.53  14.33

实际值：57.24  6.57  14.34

ⅲ）NMR图谱（CDCl₃）

δ（ppm）：1.12（3H，t），1.40（6H，s），3.19（2H，s），3.34（2H，m），3.91（2H，s），6.17（1H，宽s），6.82（1H，d），7.44（1H，d），7.66（1H，dd）

实例53

2-（3，4-二氢-2，2-二甲基-6-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪-4-基）-N-（2-羟乙基）乙酰胺

物化性质：

ⅰ）熔点：146-147℃

ⅱ）元素分析（对C₁₄H₁₉N₃O₅）

C（%）  H（%）  N（%）

计算值：54.36  6.19  13.58

实际值：54.29  6.21  13.49

ⅲ）NMR图谱（CDCl₃）

δ（ppm）：1.40（6H，s），1.64（1H，宽s），3.19（2H，s），3.34-3.82（4H，m），3.93（2H，s），6.72（1H，宽s），6.81（1H，d），7.43（1H，d），7.64（1H，dd）

实例54

2-（3，4-二氢-2，2-二甲基-6-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪-4-基）-N-甲基丙酰胺

物化性质：

ⅰ）熔点：181-182℃

ⅱ）元素分析（对C₁₄H₁₉N₃O₄）

C（%）  H（%）  N（%）

计算值：57.33  6.53  14.33

实际值：57.27  6.54  14.34

ⅲ）NMR图谱（CDCl₃）

δ（ppm）：1.38（6H，s），1.45（3H，d），2.86（3H，d），3.05（2H，s），4.43（1H，q），6.14（1H，宽s），6.83（1H，dd），7.50-7.75（2H，m）

实例55

2-（3，4-二氢-2，2-二甲基-6-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪-4-基）-N-甲基-2-氧乙酰胺

物化性质：

ⅰ）熔点：129-130℃

ⅱ）元素分析（对C₁₃H₁₅N₃O₅）

C（%）  H（%）  N（%）

计算值：53.24  5.16  14.33

实际值：53.04  5.05  14.25

ⅲ）NMR图谱（CDCl₃）

δ（ppm）：1.39（6H，s），2.95（3H，d），4.28（1H，宽s），6.93（1H，d），7.99（1H，dd），9.87（1H，宽s）

实例56

将1.0g（3，4-二氢-2，2-二甲基-6-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪-4-基）乙酸和1.34g氯化亚砜溶解于6ml氯仿中，然后加入2滴吡啶。混合物回流5小时，至5小时结束时，在减压下浓缩而给出作为粗产品的酰基氯。

将上述粗的酰基氯溶解于5ml氯仿中，将该溶液逐滴加入至含0.93g盐酸二甲胺和1.15g三乙胺的20ml氯仿的混合溶液中，伴之冰冷却。然后，将混合物在室温下搅拌4小时并浓缩。将残余物进行硅胶层析，采用己烷-乙酸乙酯（3∶1-1∶3）作为洗脱剂而给出0.46g  2-（3，4-二氢-2，2-二甲基-6-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪-4-基）-N，N-二甲基乙酰胺，然后将其从乙酸乙酯-己烷中重结晶。该化合物具有下列物化性质。

ⅰ）熔点：179-180℃

ⅱ）元素分析（对C₁₄H₁₉N₃O₄）

C（%）  H（%）  N（%）

计算值：57.33  6.53  14.33

实际值：57.26  6.48  14.23

ⅲ）NMR图谱（CDCl₃）

δ（ppm）：1.38（6H，s），2.99（3H，s），3.12（3H，s），3.23（2H，s），4.18（2H，s），6.79（1H，d），7.31（1H，d），7.60（1H，dd）

ⅳ）质谱（m/z）：293（M⁺）

实例57-58

下列化合物以与实例56基本相同的方式合成。

实例57

2-（3，4-二氢-2，2-二甲基-6-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪-4-基）乙酰胺

物化性质：

ⅰ）熔点：183-184℃

ⅱ）元素分析（对C₁₂H₁₅N₃O₄）

C（%）  H（%）  N（%）

计算值：54.33  5.70  15.84

实际值：54.34  5.68  15.84

ⅲ）NMR图谱（CDCl₃）

δ（ppm）：1.40（6H，s），3.20（2H，s），3.93（2H，s），6.07（2H，宽d），6.81（1H，d），7.44（1H，d），7.64（1H，dd）

实例58

2-（3，4-二氢-2，2-二甲基-6-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪-4-基）-N-苯基乙酰胺

物化性质：

ⅰ）熔点：185-187℃

ⅱ）元素分析（对C₁₈H₁₉N₃O₄）

C（%）  H（%）  N（%）

计算值：63.33  5.61  12.31

实际值：63.15  5.70  12.15

ⅲ）NMR图谱（CDCl₃）

δ（ppm）：1.46（6H，s），3.24（2H，s），4.03（2H，s），6.81-7.80（8H，m），9.10（1H，宽s）

实例59

将0.4g  4-（3，4-二氢-2，2-二甲基-6-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪-4-基）-4-氧-2-丁烯酸、0.3g二环己基碳化二亚胺和0.26g  1-羟基苯并三唑溶解于10ml四氢呋喃中。在冰冷却下，往该溶液中加入2ml含0.1g盐酸二甲胺和0.13g三乙胺在2ml四氢呋喃中的混合溶液。将混合物在室温下搅拌3天，然后，过滤出沉淀物，并在减压下蒸馏除去溶剂。将残余物溶解于乙酸乙酯中，用碳酸钾水溶液和水洗涤该溶液并通过无水硫酸镁干燥。然后，在减压下蒸馏除去溶剂，残余物通过硅胶柱层析而纯化。用乙酸乙酯-己烷洗涤所得到的粗晶体而给出0.26g  4-（3，4-二氢-2，2-二甲基-6-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪-4-基）-N，N-二甲基-4-氧-2-丁烯酰胺。

该化合物具有下列物化性质

ⅰ）熔点：179-182℃

ⅱ）元素分析（对C₁₆H₁₉N₃O₅）

C（%）  H（%）  N（%）

计算值：57.65  5.75  12.61

实际值：57.55  5.96  12.21

ⅲ）NMR图谱（CDCl₃）

δ（ppm）：1.36（6H，s），3.04（3H，s），3.20（3H，s）3.80（2H，s），6.94（1H，d），7.36（1H，d）7.60（1H，d），7.98（1H，dd）

实例60-62

下列化合物以与实例59基本相同的方法合成。

实例60

2-（3，4-二氢-2，2-二甲基-6-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪-4-基）-N-异丙基乙酰胺

物化性质：

ⅰ）熔点：156-156.5℃

ⅱ）元素分析（对C₁₄H₁₇N₃O₂）

C（%）  H（%）  N（%）

计算值：58.62  6.89  13.67

实际值：58.58  6.96  13.63

ⅲ）NMR图谱（CDCl₃）

δ（ppm）：1.13（6H，d），1.40（6H，s），3.17（2H，s）3.86（2H，s），4.09（1H，m），6.81（1H，d）7.43（1H，d），7.65（1H，dd）

质谱（m/z）：293（M⁺）

实例61

3，4-二氢-2，2-二甲基-6-硝基-4-[（1-吡咯烷基羰基）甲基]-2H-1，4-苯并噁嗪

物化性质：

ⅰ）熔点：165-166℃

ⅱ）元素分析（对C₁₆H₂₁N₃O₄）

C（%）  H（%）  N（%）

计算值：60.18  6.63  13.16

实际值：60.17  6.68  13.10

ⅲ）NMR图谱（CDCl₃）

δ（ppm）：1.38（6H，s），1.70-2.24（4H，m），3.27（2H，s），3.34-3.66（4H，m），4.08（2H，s），6.79（1H，d），7.33（1H，d），7.59（1H，dd）

实例62

N-苄基-2-（3，4-二氢-2，2-二甲基-6-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪-4-基）乙酰胺

物化性质：

ⅰ）熔点：133-135℃

ⅱ）元素分析（对C₁₉H₂₁N₃O₄）

C（%）  H（%）  N（%）

计算值：64.21  5.96  11.82

实际值：64.17  6.08  11.88

ⅲ）NMR图谱（CDCl₃）

δ（ppm）：1.35（6H，s），3.19（2H，s），3.98（2H，s），4.50（2H，d），6.55（1H，宽t），6.81（1H，d），7.26（5H，s），7.48（1H，d），7.66（1H，dd），

将0.33g  3，4-二氢-2，2-二甲基-6-硝基-4-（2-吡啶基甲基）-2H-1，4-苯并噁嗪溶解于4ml二氯甲烷中，然后加入0.26g间氯过苯甲酸，将混合物在室温下搅拌过夜。用碳酸氢钠水溶液稀释该反应混合物并用二氯甲烷抽提之。有机相通过无水硫酸镁干燥并过滤。滤液在减压下浓缩而给出2-（3，4-二氢-2，2-二甲基-6-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪-4-基）甲基吡啶N-氧化物。从乙醇中重结晶给出0.2g目的化合物。该化合物被发现具有下列物化性质。

ⅰ）熔点：139-140℃

ⅱ）元素分析（对C₁₆H₁₇N₃O₄）

C（%）  H（%）  N（%）

计算值：60.94  5.43  13.33

实际值：60.69  5.47  13.18

ⅲ）NMR图谱（CDCl₃）

δ（ppm）：1.41（6H，s），3.27（2H，s），4.78（2H，s）6.83（1H，d），7.12-7.34（4H，m），7.61（1H，dd）8.24-8.42（1H，m），

实例64

下列化合物以与实例63基本相同的方法合成。

3-（6-氰基-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1，4-苯并噁嗪-4-基）甲基吡啶N-氧化物

物化性质：

ⅰ）熔点：144-147℃

ⅱ）元素分析（对C₁₇H₁₇N₃O₂）

C（%）  H（%）  N（%）

计算值：69.14  5.80  14.23

实际值：69.33  5.82  14.23

ⅲ）NMR图谱（CDCl₃）

δ（ppm）：1.37（6H，s），3.11（2H，s），4.42（2H，s）6.70-7.36（5H，m），8.08-8.18（2H，m），

实例65

将3.33g  3，4-二氢-2，2-二甲基-6-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪溶解于40ml  N，N-二甲基甲酰胺中，然后加入0.77g氢化钠。将混合物在室温下搅拌30分钟并进行冰冷却。然后，在不超过5℃的温度下，将6ml含2.76g  2-氯吡嗪-3-羧酸甲酯的N，N-二甲基甲酰胺逐滴加入。将反应混合物在室温下搅拌3.5小时，在该时间结束时，将其倾倒入冰水中并用乙酸乙酯抽提。用水洗涤抽提物并通过无水硫酸镁干燥。然后，在减压下蒸馏去除溶剂，残余物通过硅胶柱层析而纯化。所得到的粗晶体从乙醇中重结晶而给出1.27g  3，4-二氢-2，2-二甲基-4-（2-甲氧基-3-吡嗪基）羰基-6-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪。

该化合物具有下列物化性质。

ⅰ）熔点：183-186℃

ⅱ）元素分析（对C₁₆H₁₆N₄O₅）

C（%）  H（%）  N（%）

计算值：55.81  4.68  16.27

实际值：55.96  4.55  16.09

ⅲ）NMR图谱（CDCl₃）

δ（ppm）：1.4-1.6（9H，宽s），3.90（2H，s），6.90（1H，d），7.80-8.0（1H，宽s），8.1-8.2（2H，m）

实例66

（1）按与实例65相同的过程，得到3，4-二氢-4-[（2-甲氧基吡啶-3-基）羰基]-2，2-二甲基-6-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪

该化合物具有下列物化性质：

ⅰ）熔点：179-182℃

ⅱ）元素分析（对C₁₇H₁₇N₃O₅）

C（%）  H（%）  N（%）

计算值：59.47  4.99  12.24

实际值：59.50  5.08  12.01

ⅲ）NMR图谱（CDCl₃）

δ（ppm）：1.45（6H，s），3.1-4.0（5H，m），6.90-7.26（3H，m），7.85-7.98（2H，m），8.29（1H，dd）

（2）将0.4g  3，4-二氢-4-[（2-甲氧基吡啶-3-基）羰基]-2，2-二甲基-6-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪溶解于6ml四氢化碳中，然后逐滴加入0.26g三甲基碘甲硅烷。将混合物在50℃加热2小时，然后冷却。用水稀释反应混合物并用氯仿抽提。有机相通过无水硫酸镁干燥并过滤，滤液在减压下浓缩，将甲醇加入至浓缩物中以结晶。从乙酸乙酯中重结晶而给出0.31g  3，4-二氢-4-[（2-羟基吡啶-3-基）羰基]-2，2-二甲基-6-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪。

该化合物具有下列物化性质：

ⅰ）熔点：183-184℃

ⅱ）元素分析（对C₁₆H₁₅N₃O₅·0.8CH₃COOC₂H₅）

C（%）  H（%）  N（%）

计算值：57.68  5.40  10.51

实际值：57.66  5.40  10.56

ⅲ）NMR图谱（CDCl₃）

δ（ppm）：1.41（6H，s），3.70（2H  宽，s），6.34（1H，m）6.94（1H，d），7.40-7.96（3H，m），8.61（1H，m）

实例67

往2.53g环戊酮中加入20ml四氯化碳，5.34gN-溴代琥珀亚酰胺和催化量的过氧化二苯甲酰，将混合物在加热下回流3小时。冷却后，过滤反应混合物，滤液在减压下浓缩。将浓缩物和2.43g三乙胺加入到含0.38g  6-氰基-3，4-二氢-2，3-二甲基-2H-1，4-苯并噁嗪的5ml四氢呋喃的溶液中，将混合物在室温下搅拌过夜。然后，在减压下浓缩反应混合物，用水稀释之并用乙酸乙酯抽提。分离出有机相，通过无水硫酸镁干燥并在减压下浓缩。残余物进行硅胶柱层析（洗脱剂∶己烷-乙酸乙酯＝10∶1-4∶1）而给出0.3g粗的6-氰基-3，4-二氢-2，2-二甲基-4-（5-氧-1-环戊烯-1-基）-2H-1，4-苯并噁嗪。从乙醇-己烷中重结晶而给出0.16g纯的产品，该化合物具有下列物化性质。

ⅰ）熔点：124-126℃

ⅱ）元素分析（对C₁₆H₁₆N₂O₂）

C（%）  H（%）  N（%）

计算值：71.62  6.01  10.44

实际值：71.52  5.99  10.30

ⅲ）NMR图谱（CDCl₃）

δ（ppm）：1.33（6H，s），2.50-2.77（4H，m），3.42（3H，s）6.84（1H，d），7.01-7.14（2H，m），7.21（1H，t）

实例68-72

下列化合物以与实例67相同的方法合成。

实例68

6-溴3，4-二氢-2，2-二甲基-4-（5-氧-1-环戊烯-1-基）-2H-1，4-苯并噁嗪

物化性质：

ⅰ）熔点：110-115℃

C（%）  H（%）  Br（%）  N（%）

计算值：55.92  5.01  24.80  4.35

实际值：55.61  5.06  24.49  4.28

ⅲ）NMR图谱（CDCl₃）

δ（ppm）：1.26（6H，s），2.4-2.8（4H，m），3.36（2H，s）6.59（1H，d），6.74（1H，d），6.87（1H，dd）7.11（1H，t）

实例69

3，4-二氢-6-甲氧基-2，2-二甲基-4-（5-氧-1-环戊烯-1-基）-2H-1，4-苯并噁嗪

物化性质：

ⅰ）熔点：95-97℃

ⅱ）元素分析（对C₁₆H₁₉NO₃）

C（%）  H（%）  N（%）

计算值：70.31  7.01  5.12

实际值：70.17  6.90  4.92

ⅲ）NMR图谱（CDCl₃）

δ（ppm）：1.28（6H，s），2.44-2.70（4H，m），3.43（2H，s）3.69（3H，s），6.36（1H，dd），6.47（1H，d）6.72（1H，d），7.17（1H，t）

实例70

3，4-二氢-2，2-二甲基-6-硝基-4-（5-氧-1-环戊烯-1-基）-2H-1，4-苯并噁嗪

物化性质：

ⅰ）熔点：96-98℃

ⅱ）元素分析（对C₁₅H₁₆N₂O₄·0.1H₂O）

C（%）  H（%）  N（%）

计算值：62.10  5.63  9.66

实际值：62.11  5.64  9.43

ⅲ）NMR图谱（CDCl₃）

δ（ppm）：2.33（6H，s），2.51-2.59（2H，m），2.64-2.75（2H，m），3.44（2H，s）6.83（1H，dd），7.24（1H，t），7.61-7.22（2H，m）

实例71

6-乙基-3，4-二氢-2，2-二甲基-4-（5-氧-1-环戊烯-1-基）-2H-1，4-苯并噁嗪

物化性质：

ⅰ）熔点：68-70℃

ⅱ）元素分析（对C₁₇H₂₁NO₂）

C（%）  H（%）  N（%）

计算值：75.25  7.80  5.16

实际值：75.30  7.95  5.17

ⅲ）NMR图谱（CDCl₃）

δ（ppm）：1.11（3H，t），1.27（6H，s），2.54-2.72（6H，m），3.44（2H，s），6.55-6.82（3H，m），7.06-7.17（1H，t）

实例72

3，4-二氢-2，2-二甲基-7-硝基-4-（5-氧-1-环戊烯-1-基）-2H-1，4-苯并噁嗪

ⅰ）熔点：88-89℃

ⅱ）元素分析（对C₁₅H₁₆N₂O₄）

C（%）  H（%）  N（%）

计算值：62.49  5.59  9.72

实际值：62.21  5.61  9.60

ⅲ）NMR图谱（CDCl₃）

δ（ppm）：1.35（6H，s），2.50-2.64（2H，m），2.68-2.79（2H，m），3.41（2H，s），6.68（1H，s），7.35（1H，t）7.60-7.74（2H，m）

实例73

将0.5g  6-氰基-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1，4-苯并噁嗪，0.33g环己烷-1，2-二酮和催化量的对甲苯磺酸溶解于15ml甲苯中，采用迪安-斯达克榻分水器，将溶液在加热下回流4小时。冷却后，用饱和碳酸氢钠水溶液和氯化钠水溶液洗涤反应混合物，并通过无水硫酸镁干燥，在减压下蒸馏去除溶剂。残余物通过硅胶柱层析纯化，用乙醇洗涤所得到的粗晶体而给出0.5g  6-氰基-3，4-二氢-2，2-二甲基-4-（6-氧-1-环戊烯-1-基）-2H-1，4-苯并噁嗪

该化合物具有下列物化性质：

ⅰ）熔点：166-170℃

ⅱ）元素分析（对C₁₇H₁₈N₂O₂）

C（%）  H（%）  N（%）

计算值：72.32  6.43  9.92

实际值：72.36  6.38  9.83

ⅲ）NMR图谱（CDCl₃）

δ（ppm）：1.34（6H，s），2.0-2.2（2H，m），2.5-2.7（4H，m），2.20（2H，s），6.60（1H，d），6.76（1H，d），6.8-7.0（2H，m）

实例74-76

下列化合物以与实例73基本相同的方法合成。

实例74

6-氰基-3，4-二氢-2，2-二甲基-4-（4-甲基-5-氧-1-环戊烯-1-基）-2H-1，4-苯并噁嗪

物化性质：

ⅰ）熔点：106-108℃

ⅱ）元素分析（对C₁₇H₁₈N₂O₂）

C（%）  H（%）  N（%）

计算值：72.32  6.43  9.92

实际值：72.49  6.50  9.88

ⅲ）NMR图谱（CDCl₃）

δ（ppm）：1.26（3H，d），1.34（6H，s），2.1-3.1（3H，m）3.43（2H，s），6.84（1H，d），7.0-7.2（3H，m）

实例75

6-氰基-3，4-二氢-2，2-二甲基-4-（3-氧-1-环戊烯-1-基）-2H-1，4-苯并噁嗪

物化性质：

ⅰ）熔点：180-184℃

ⅱ）元素分析（对C₁₆H₁₆N₂O₂·0.1H₂O）

C（%）  H（%）  N（%）

计算值：71.15  6.05  10.37

实际值：71.23  6.10  10.10

ⅲ）NMR图谱（CDCl₃）

δ（ppm）：1.39（6H，s），2.4-2.6（2H，m），2.7-2.9（2H，m），3.55（2H，s），5.73（1H，s）6.96（1H，d），7.34（1H，dd），7.68（1H，d）

实例76

6-氰基-3，4-二氢-2，2-二甲基-4-（3-氧-1-环戊烯-1-基）-2H-1，4-苯并噁嗪

物化性质：

ⅰ）熔点：147-150℃

ⅱ）元素分析（对C₁₇H₁₈N₂O₂）

C（%）  H（%）  N（%）

计算值：72.32  6.43  9.92

实际值：72.40  6.48  9.91

ⅲ）NMR图谱（CDCl₃）

δ（ppm）：1.35（6H，s），2.12（2H，m），2.44（2H，t）2.64（2H，t），3.48（2H，s），5.75（1H，s）6.93（1H，d），7.23（1H，d），7.36（1H，dd）

实例77

将0.5g  6-氰基-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1，4-苯并噁嗪，1.2ml  2，3-丁二酮和催化量的过甲苯磺酸溶解于2ml甲苯中，将混合物在100℃下搅拌2天。然后在减压下蒸馏去除溶剂，将残余物重新溶解于甲苯中，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤之，通过无水硫酸镁干燥。然后蒸馏去除溶剂，残余物通过硅胶柱层析纯化而给出0.15g  6-氰基-3，4-二氢-2，2-二甲基-4-（2，5-二甲基-3-呋喃基）-2H-1，4-苯并噁嗪。

物化性质：

ⅰ）熔点：130-132℃

ⅱ）元素分析（对C₁₇H₁₈N₂O₂）

C（%）  H（%）  N（%）

计算值：72.32  6.43  9.92

实际值：72.35  6.49  9.93

ⅲ）NMR图谱（CDCl₃）

δ（ppm）：1.36（6H，s），2.12（3H，s），2.24（3H，s）3.20（2H，s），5.80（1H，s），6.70（1H，d），6.76（1H，d），6.94（1H，dd）

实例78-79

下面的化合物以与实例73基本相同的方法合成。

实例78

3，4-二氢-2，2-二甲基-6-硝基-4-（1-氧代茚-2-基）-2H-1，4-苯并噁嗪

物化性质：

ⅰ）熔点：161-165℃

ⅱ）元素分析（对C₁₉H₁₆N₂O₄）

C（%）  H（%）  N（%）

计算值：67.85  4.79  8.33

实际值：67.89  4.90  8.22

ⅲ）NMR图谱（CDCl₃）

δ（ppm）：1.37（6H，s），3.66（2H，s），6.8-7.4（6H，m），7.76（1H，dd），8.04（1H，d），

实例79

4-（2-乙氧羰基环戊烯-1-基）-3，4-二氢-2，2-二甲基-6-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪

物化性质：

ⅰ）熔点：157-158℃

ⅱ）元素分析（对C₁₈H₂₂N₂O₅·0.5H₂O）

C（%）  H（%）  N（%）

计算值：60.83  6.52  7.88

实际值：61.03  6.26  7.71

ⅲ）NMR图谱（CDCl₃）

δ（ppm）：1.20（3H，t），1.35（6H，s），1.76-2.09（2H，m），2.64-2.84（4H，m）3.41（2H，s），4.11（2H，q），6.83（1H，d），7.59-7.77（2H，m）

实例80

将0.3g  6-氰基-3，4-二氢-2，2-二甲基-4-（5-氧-1-环戊烯-1-基）-2H-1，4-苯并噁嗪溶解于3ml吡啶中，然后加入0.26g盐酸甲氧基胺。将混合物在室温下搅拌过夜，然后在减压下蒸馏去除溶剂。将残余物倾倒入水中，用乙酸乙酯抽提之。用水洗涤抽提物并通过无水硫酸镁干燥之，在减压下蒸馏去除溶剂。最后，用乙醇、乙醚洗涤残余物而给出0.26g  6-氰基-3，4-二氢-4-（5甲氧基亚氨基-1-环戊烯-1-基）-2，2-二甲基-2H-1，4-苯并噁嗪

该化合物具有下列物化性质：

ⅰ）熔点：138-141℃

ⅱ）元素分析（对C₁₇H₁₉N₃O₂）

C（%）  H（%）  N（%）

计算值：68.67  6.44  14.13

实际值：68.40  6.60  13.95

ⅲ）NMR图谱（CDCl₃）

δ（ppm）：1.32（6H，s），2.4-2.8（4H，m），3.38（2H，s），3.84（3H，s），6.26（1H，t），6.78（1H，d），6.98（1H，dd），7.14（1H，d）

实例81

将1.0g  6-氰基-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1，4-苯并噁嗪溶解于20ml  N，N-二甲基甲酰胺中，然后加入0.24g氢化钠。将混合物在70℃下搅拌1小时，冷却至室温后，加入0.5ml环戊烯氧化物。将混合物再在70℃下搅拌3小时。然后将反应混合物冷却，用水稀释并用乙酸乙酯抽提。抽提物用水和氯化钠水溶液洗涤，并通过无水硫酸镁干燥，溶剂在减压下蒸馏去除。残余物通过硅胶柱层析而纯化，从乙酸乙酯-己烷中重结晶而给出0.53g  6-氰基-3，4-二氢-4-（2-羟基环戊-1-基）-2，2-二甲基-2H-1，4-苯并噁嗪。

物化性质：

ⅰ）熔点：95-97℃

ⅱ）元素分析（对C₁₆H₂₀N₂O₂）

C（%）  H（%）  N（%）

计算值：70.56  7.40  10.29

实际值：70.40  7.46  10.23

ⅲ）NMR图谱（CDCl₃）

δ（ppm）：1.30（6H，s），1.4-2.2（6H，m），2.94（2H，s）3.8-4.3（2H，m），6.72（1H，d，J＝8.5Hz），6.92（1H，dd，J＝2.5，8.5Hz），7.06（1H，dd，J＝2.5，8.5Hz）

实例82

在-50℃--60℃的恒定温度下，将0.2ml草酰氯溶解于5ml二氯甲烷中，将通过把0.34ml二甲基亚砜溶解于1ml二氯甲烷中而制得的溶液逐滴加入。混合物搅拌2分钟，然后，逐滴加入含0.54g  6-氰基-3，4-二氢-2，2-二甲基-4-（2-羟基环戊-1-基）-2H-1，4-苯并噁嗪的2ml二氯甲烷溶液。将混合物进一步搅拌15分钟，加入0.7ml三乙胺。将混合物再搅拌5分钟，然后使之回复到室温。用10ml水稀释反应混合物，并用二氯甲烷抽提。用NaCl水溶液洗涤抽提物并通过无水硫酸镁干燥，溶剂在减压下蒸馏去除。过滤回收残余物，用乙醇洗涤之并从乙酸乙酯中重结晶而给出0.28g  6-氰基-3，4-二氢-2，2-二甲基-4-（2-氧环戊基）-2H-1，4-苯并噁嗪。

物化性质：

ⅰ）熔点：172-175℃

ⅱ）元素分析（对C₁₆H₁₈N₂O₂）

C（%）  H（%）  N（%）

计算值：71.09  6.71  10.36

实际值：71.01  6.82  10.29

ⅲ）NMR图谱（CDCl₃）

δ（ppm）：1.32（3H，s），1.36（3H，s），1.7-2.6（6H，m）2.86（2H，dd，J＝3.5，11.5Hz），4.0-4.3（1H，宽s），6.74（1H，d，J＝8.5Hz），6.80（1H，d，J＝2.5Hz），6.94（1H，dd，J＝2.5，8.5Hz）

实例83

往9ml甲硼烷-四氢呋喃复合物的四氢呋喃溶液（1M）中加入1.30g  4-（2-糠酰基）-3，4-二氢-2，2-二甲基-6-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪，伴之冰冷却。然后将混合物在加热下回流并搅拌2.5小时。往该混合物中加入1.1ml甲醇，再回流1小时后，将反应混合物倾倒入冰水中并用乙酸乙酯抽提。用水洗涤有机相，并通过无水硫酸镁干燥，蒸馏去除溶剂。残余物进行硅胶柱层析并用己烷-甲苯（2∶1）洗脱。将得自洗脱物的粗结晶从2ml乙醇中重结晶，而给出546mg  4-糠基-3，4-二氢-2，2-甲基-6-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪。

该化合物具有下列物化性质：

ⅰ）熔点：94-97℃

ⅱ）元素分析（对C₁₅H₁₆N₂O₄）

C（%）  H（%）  N（%）

计算值：62.49  5.59  9.72

实际值：62.44  5.51  9.76

ⅲ）NMR图谱（CDCl₃）

δ（ppm）：1.35（6H，s），3.13（2H，s），4.50（2H，s），6.3-6.4（2H，m），6.77（1H，d），3.36（1H，t），7.58（1H，dd），7.71（1H，d）

实例84

在140℃下，将2.08g  3，4-二氢-2，2-二甲基-6-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪，2.96g原甲酸乙酯和2.40g丙二酸二乙酯的混合物在一个密封的试管中搅拌12小时。冷却后，蒸馏去除溶剂，残余物通过硅胶柱层析纯化而给出0.33g  2-[1-（3，4-二氢-2，2-二甲基-6-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪-4-基）乙氧基甲基]丙二酸二乙酯（化合物A）和0.31g2-3，4-二氢-2，2-二甲基-6-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪-4-基）亚甲基丙二酸二乙酯（化合物B）

化合物A

ⅰ）熔点：71-74℃

ⅱ）元素分析（对C₂₀H₂₈N₂O₈）

C（%）  H（%）  N（%）

计算值：56.60  6.65  6.60

实际值：56.46  6.61  6.46

ⅲ）NMR图谱（CDCl₃）

δ（ppm）：1.1-1.5（15H，m），3.29（2H，s），3.72（2H，q），4.28（4H，q），6.95（1H，d），7.9-8.1（3H，m），

化合物B

ⅰ）熔点：89-91℃

ⅱ）元素分析（对C₁₈H₂₂N₂O₇）

C（%）  H（%）  N（%）

计算值：57.14  5.86  7.40

实际值：56.93  5.80  7.27

ⅲ）NMR图谱（CDCl₃）

δ（ppm）：1.2-1.6（12H，m），3.36（2H，s），4.28（4H，q），6.95（1H，d），7.9-8.0（3H，m）

实例85

将0.5g  4-（3，4-二氢-2，2-二甲基-6-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪-4-基）-4-氧-2-丁烯酸乙酯，然后加入0.116g40%甲胺（在甲醇中）。将混合物在室温下搅拌4天，然后在减压下蒸馏去除溶剂。残余物通过硅胶柱层析纯化，用乙醇-己烷洗涤所得到的粗晶体而给出0.2g  4-（3，4-二氢-2，2-二甲基-6-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪-4-基）-3-甲基氨基-4-氧丁酸乙酯。

该化合物具有下列性质：

ⅰ）熔点：75-77℃

ⅱ）元素分析（对C₁₇H₂₃N₃O₆）

C（%）  H（%）  N（%）

计算值：55.88  6.34  11.50

实际值：55.68  6.30  11.47

ⅲ）NMR图谱（CDCl₃）

δ（ppm）：1.28（3H，t），1.36（6H，s），2.42（3H，s），3.02（2H，d），3.6-3.8（3H，m），4.20（2H，q），6.90（1H，d），7.94（1H，dd），8.3-8.5（1H，宽s）

实例86

将0.35g  3，4-二氢-2，2-二甲基-4-（2-氧-1-吡咯烷基）-2H-1，4-苯并噁嗪溶解于5.2ml乙腈中，然后逐步加入0.22g四氟硼酸硝鎓。将混合物搅拌30分钟，然后倾倒入冰水中并用乙酸乙酯抽提。干燥有机相并在减压下浓缩，残余物进行硅胶柱层析。将得自洗脱物的粗晶体从氯仿-乙醚中重结晶而给出0.07g  3，4-二氢-2，2-二甲基-5，7-二硝基-4-（2-氧-1-吡咯烷基）-2H-1，4-苯并噁嗪。

该化合物具有下列物化性质：

ⅰ）熔点：189-191℃

ⅱ）元素分析（对C₁₄H₁₆N₄O₆）

C（%）  H（%）  N（%）

计算值：50.00  4.80  16.66

实际值：49.40  4.76  16.07

ⅲ）NMR图谱（CDCl₃）

δ（ppm）：1.44（3H，s），1.46（3H，s），1.92-2.44（4H，m），3.18-3.61（4H，m），7.76（1H，d），7.90（1H，d）

下面的化合物以与实例41基本相同的方法合成。

实例87

3，4-二氢-2，2-二甲基-4-（2-氧-1-哌烷基）-6-硝基-2H-1，4-苯并噁嗪

ⅰ）熔点：166-168℃

ⅱ）元素分析（对C₁₅H₁₉N₃O₄）

C（%）  H（%）  N（%）

计算值：59.01  6.27  13.76

实际值：58.89  6.32  13.73

ⅲ）NMR图谱（DMSO-d₆）

δ（ppm）：1.33（3H，s），1.40（3H，s），1.7-2.1（2H，m），2.4-2.6（4H，m），3.3-3.7（4H，m），6.92（1H，d），7.28（1H，d），7.59（1H，dd）

实例A

将6.66g  3，4-二氢-2，2-二甲基-6-硝基-3-氧-2H-1，4-苯并噁嗪，5.51g溴代乙酸乙酯，4.56g碳酸钾和20ml乙腈的混合物在加热下回流2.5小时。然后，加入10ml  N，N-二甲基甲酰胺，将混合物在80℃下搅拌2小时。往该混合物中加入2.80g溴代乙酸乙酯。在80℃下搅拌1小时后，加入2.28g碳酸钾，混合物在80℃下继续搅拌1小时。然后，在减压下浓缩该反应混合物，残余物进行硅胶柱层析，采用己烷-乙酸乙酯（10∶1）进行洗脱。将得自洗脱物的晶体从乙酸乙酯-己烷中重结晶而给出7.4g（3，4-二氢-2，2-二甲基-6-硝基-3-氧-2H-1，4-苯并噁嗪-4-基）乙酸乙酯。该化合物具有下列物化性质：

ⅰ）熔点：67-68℃

ⅱ）元素分析（对C₁₄H₁₆N₂O₆）

C（%）  H（%）  N（%）

计算值：54.54  5.23  9.09

实际值：54.49  5.24  9.06

ⅲ）NMR图谱（CDCl₃）

δ（ppm）：1.32（3H，t），1.59（6H，s），4.28（2H，q），4.69（2H，s），7.08（1H，d），7.62（1H，d），7.97（1H，dd），

实例B

按与实例A相同的过程而得到下列化合物：

（3，4-二氢-6-硝基-3-氧-2H-1，4-苯并噁嗪-4-基）乙酸乙酯

物化性质

ⅰ）熔点：102-103℃

ⅱ）元素分析（对C₁₂H₁₂N₂O₆）

C（%）  H（%）  N（%）

计算值：51.43  4.32  10.00

实际值：51.52  4.28  10.07

ⅲ）NMR图谱（CDCl₃）

δ（ppm）：1.32（3H，t），4.28（2H，q），4.68（2H，s），4.78（2H，s），7.08（1H，d），7.62（1H，d），7.94（1H，dd）

实例C

在氩气流中，将2.0g  3，4-二氢-2，2-二甲基-6-硝基-3-氧-2H-1，4-苯并噁嗪逐渐加入至含0.4g  60%氢化钠（在油中）的40ml干的N，N-二甲基甲酰胺中。将混合物在室温下搅拌1小时，加入2.68g苯甲酰甲基溴。将混合物在室温下搅拌1小时，然后在减压下蒸馏去除溶剂。用50ml水稀释残余物，并用乙酸乙酯抽提。抽提物通过无水硫酸镁干燥并在减压下浓缩。残余物进行硅胶柱层析并用二氯甲烷-乙酸乙酯进行洗脱。从乙酸乙酯-乙醚中重结晶而给出2.04g  3，4-二氢-2，2-二甲基-6-硝基-3-氧-4-苯甲酰甲基-2H-1，4-苯并噁嗪。

物化性质：

ⅰ）元素分析（C₁₈H₁₆N₂O₅）

C（%）  H（%）  N（%）

计算值：63.53  4.74  8.23

实际值：63.61  4.72  8.05

ⅱ）质谱（EI）：m/z 340（M⁺）

实例D-F

按与实例C相同的过程而得到下列化合物。

实例D

3，4-二氢-2，2-二甲基-6-硝基-3-氧-4-[（2-吡啶基羰基）甲基]-2H-1，4-苯并噁嗪

物化性质：

ⅰ）熔点：177-178℃

ⅱ）元素分析（C₁₇H₁₅N₃O₅）

C（%）  H（%）  N（%）

计算值：59.82  4.43  12.31

实际值：59.87  4.45  12.21

ⅲ）质谱（EI）：m/z 341（M⁺）

实例E

4-丙酮基-3，4-二氢-2，2-二甲基-6-硝基-3-氧-2H-1，4-苯并噁嗪

物化性质：

ⅰ）熔点：136-137℃

ⅱ）元素分析（C₁₃H₁₄N₂O₅）

C（%）  H（%）  N（%）

计算值：56.11  5.07  10.07

实际值：56.11  5.03  10.04

ⅲ）质谱（EI）：m/z 278（M⁺）

实例F

3，4-二氢-2，2-二甲基-6-硝基-4-（2-氧基环戊基）-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮

物化性质：

ⅰ）熔点：141-142℃

ⅱ）质谱（EI）：m/z 304（M⁺）

ⅲ）NMR图谱（CDCl₃）

δ（ppm）：1.47（3H，s），1.59（3H，s），1.80-2.96（6H，m），4.26（1H，t），7.08（1H，d），7.79（1H，d），7.96（1H，dd）

实例G

将0.5g（3，4-二氢-6-硝基-3-氧-2H-1，4-苯并噁嗪-4-基）乙酸乙酯和0.16g  40%的甲胺-甲醇溶解于1.5ml二氯甲烷中，将混合物在室温下静置3天。然后蒸馏去除溶剂，残余物从二氯甲烷-己烷中重结晶而给出0.2g  2-（3，4-二氢-6-硝基-3-氧-2H-1，4-苯并噁嗪-4-基）-N-甲乙酰胺。该化合物具有下列物化性质：

ⅰ）熔点：180-185℃

ⅱ）元素分析（C₁₁H₁₁N₃O₅·0.1H₂O）

C（%）  H（%）  N（%）

计算值：49.48  4.23  15.74

实际值：49.32  4.25  15.73

ⅲ）NMR 谱（CDCl₃）

δ（ppm）：2.82（3H，d），4.56（2H，s），4.78（2H，s），5.9-6.1（1H，宽s），7.06（1H，d），7.94（1H，dd），7.98（1H，d）

实例H

按实例G相同的过程而得到下列化合物。

2-（3，4-二氢-2，2-二甲基-6-硝基-3-氧-2H-1，4-苯并噁嗪-4-基）-N-甲乙酰胺

物化性质：

ⅰ）熔点：212-214℃

ⅱ）元素分析（C₁₃H₁₅N₃O₅）

C（%）  H（%）  N（%）

计算值：53.24  5.16  14.33

实际值：53.06  5.10  14.35

ⅲ）NMR图谱（CDCl₃）

δ（ppm）：1.56（6H，s），2.86（3H，d），4.54（2H，s），5.86（1H，宽s），7.06（1H，d），7.86-7.98（2H，m）

制备实例1

实例1的化合物  0.1mg

乳糖  63mg

玉米淀粉  16mg

硬脂酸镁  0.9mg

80mg

将实例1的化合物、乳糖和玉米淀粉均匀地混合，并采用玉米淀粉作为粘接剂而湿法制成颗粒。然后，加入硬脂酸镁，将组合物加压成型而得到片剂。

制备实例2

将下列组分填入安瓿瓶，通过熔融密封后，在115℃下灭菌30分钟。

组成（每毫升）

实例1的化合物  50μg

氯化钠  9mg

注射用的蒸馏水  加到1ml

尽管本发明已经详细地并参照特例描述了，但对于该领域的技术人员来说在不违背本发明的宗旨和范围内可以作出各种变化和修饰是明显的。

Claims (6)

1、一种制备分子式(Ⅰc)的苯并噁嗪衍生物或它的盐的方法：

其特征在于它包括将分子式(Ⅰv)的游离N基苯并噁嗪衍生物：

与分子式(Ⅴ)的卤化物、磺酸盐或酯反应：

在分子式(Ⅰc)、(Ⅰv)和(Ⅴ)中

R¹、R²、R³和R⁴可以相同或不同，它们各自分别代表氢原子、卤素原子、低级烷基，被卤素取代的低级烷基、低级烷氧基、氰基、硝基、氨基、低级链烷酰氨基、低级烷基磺酰氨基、低级烷基磺酰基或芳基磺酰基，

R⁵和R⁶可以相同或不同，它们各自代表氢原子或低级烷基；

R^7c代表可以通过形成环的碳原子(非杂原子)相连接的且可选择地具有一个或多个取代基的杂环基团、分子式为-A^1c-R^8c的基团、分子式为

的基团、分子式为 的基团和分子式为：

的基团；

A^1c是低级亚烷基；

R^8c代表被可选择地取代的芳基、被可选择地取代的杂环基团，或低级链烯氧基，当A^1c代表未被取代的低级亚烷基时，R⁸不代表苯基；

A²代表低级亚烷基；

R⁹代表低级烷基、被可选择地取代的芳基、被可选择地取代的杂环基团、羟基、低级烷氧基、氨基、一或二低级烷基氨基、芳烷基氨基或芳基氨基；

A^3c代表单键，低级亚烷基或低级亚链烯基；

R¹⁰代表被可选择地取代的杂环基团，羧基、低级烷氧基羰基、氨基甲酰基、一或二低级烷基氨基羰基、氨基或一或二低级烷基氨基；

R¹⁴代表氢原子、低级烷基或低级烷氧基羰基；

R¹⁵和R¹⁶可以相同或不同，它们各自分别代表低级烷基或结合代表形成环的低级亚烷基，邻苯烯基或羰基；

Z¹是羰基、亚甲基或甲醇基团；

Y¹代表卤素原子、烷基或芳基磺酰氧基或酯残基；

2、一种制备分子式（Ⅰe）的苯并噁嗪衍生物或它的盐的方法：

其特征在于它包括还原分子式（Ⅱa-1）的3-氧-4-取代的羰基烷基苯并噁嗪衍生物：

并且当需要的时候，进一步氧化所得到的分子式（Ⅰd）的含有羟烷基的苯并噁嗪衍生物：

在分子式（Ⅰe）、（Ⅱa-1）和（Ⅰd）中，

R¹、R²、R³和R⁴可以相同或不同，它们各自分别代表氢或卤素原子或低级烷基，被卤素取代的低级烷基、低级烷氧基、氰基、硝基、氨基、低级链烷酰氨基、低级烷基磺酰氨基、低级烷基磺酰基或芳基磺酰基，

R⁵和R⁶可以相同或不同，它们各自代表氢原子或低级烷基;

R^7a-1代表分子式

的基团，或分子式为

的基团;

A²代表低级亚烷基;

R⁹代表低级烷基、被可选择地取代的芳基、被可选择地取代的杂环基团或羟基、低级烷氧基、氨基、一或二低级烷基氨基、芳烷基氨基、或芳基氨基;

R¹⁴代表氢原子或低级烷基，或低级烷氧基羰基;

R¹⁵和R¹⁶可以相同或不同，它们各自分别代表低级烷基，或结合代表形成环的低级亚烷基、邻亚苯基或羰基;

Y¹代表卤素原子或烷基或芳基磺酰氧基或酯残基;

A⁵代表由A²或分子式

的基团，其中R¹⁴和R¹⁵如上所定义;

R¹⁷代表由R⁹或R¹⁶（均如上所定义）所代表的基团。

3、一种制备分子式（Ⅰf）的苯并噁嗪衍生物或它的盐的方法：

其特征在于它包括将分子式（Ⅹ）的卤代链烷酰基氨基苯并噁嗪衍生物进行环化，其中在分子式（Ⅰf）和（Ⅹ）中，

R¹、R²、R³和R⁴可以相同或不同，它们各自分别代表氢或卤素原子或低级烷基，被卤素取代的低级烷基、低级烷氧基、氰基、硝基、氨基、低级链烷酰氨基、低级烷基磺酰氨基、低级烷基磺酰基或芳基磺酰基，

R⁵和R⁶可以相同或不同，它们各自代表氢原子或低级烷基;

R¹⁸代表被卤素取代的丙基或被卤素取代的丁基;和

A⁶代表三或四亚甲基。

4、一种制备分子式（Ⅰh）的含有氨基羰基的苯并噁嗪衍生物或它的盐的方法：

其特征在于它包括将分子式（Ⅰg）的羧酸：

或它的活性衍生物与分子式（Ⅺ）的胺反应：

（Ⅺ）

在分子式（Ⅰh）、（Ⅰg）和（Ⅺ）中，

R¹、R²、R³和R⁴可以相同或不同，它们各自分别代表氢或卤素原子或低级烷基，被卤素取代的低级烷基、低级烷氧基、氰基、硝基、氨基、低级链烷酰氨基、低级烷基磺酰氨基、低级烷基磺酰基或芳基磺酰基，

R⁵和R⁶可以相同或不同，它们各自代表氢原子或低级烷基;

A⁷代表低级亚烷基或分子式：

的基团;

A³代表单键，可选择地取代的低级亚烷基或低级亚链烯基;

R¹⁹和R²⁰可以相同或不同，它们各自分别代表氢原子或低级烷基，或结合而形成被可选择地取代的杂环基团。

5、一种制备分子式（Ⅰj）的被N-氧化物形式的杂环所取代的苯并噁嗪衍生物或它的盐的方法：

其特征在于它包括氧化分子式（Ⅰj）的化合物：

在分子式（Ⅰj）和（Ⅰi）中，

R¹、R²、R³和R⁴可以相同或不同，它们各自分别代表氢或卤素原子或低级烷基，被卤素取代的低级烷基、低级烷氧基、氰基、硝基、氨基、低级链烷酰氨基、低级烷磺酰基氨基、低级烷磺酰基或芳基磺酰基，

R⁵和R⁶可以相同或不同，它们各自代表氢原子或低级烷基;

A⁸代表单键，由A代表的基团，由A²代表的基团，或分子式为：

的基团;

A¹代表低级亚烷基或羟基-低级亚烷基;

A²代表低级亚烷基;

A³代表单键、被可选择地取代的低级亚烷基或低级亚链烯基;和

代表被可选择地取代的含氮的单环或双环杂环芳基。

6、一种制备分子式（Ⅰk）的苯并噁嗪衍生物或它的盐的方法：

其特征在于它包括将分子式（Ⅰv）的游离N基苯并噁嗪衍生物：

与分子式（Ⅻ）的二卤化物或二酮反应：

在分子式（Ⅰk）、（Ⅰv）和（Ⅻ）中，

R¹、R²、R³和R⁴可以相同或不同，它们各自分别代表氢或卤素原子或低级烷基，被卤素取代的低级烷基、低级烷氧基、氰基、硝基、氨基、低级链烷酰氨基、低级烷基磺酰氨基、低级烷基磺酰基或芳基磺酰基，

R⁵和R⁶可以相同或不同，它们各自代表氢原子或低级烷基;

Y²代表卤素原子，当与Y³相结合时，代表羰基氧原子;

Y³代表卤素原子，或当与Y²相结合时，代表羰基氧原子，或当Y⁴是卤素原子时，代表氢原子;和

Y⁴代表氢原子（当Y²和Y³均为卤素原子，或结合代表羰基氧原子时）或代表卤素原子（当Y是卤素原子和Y³是氢原子时）;

R¹⁴代表氢原子或低级烷基或低级烷氧基羰基;和

R¹⁵和R¹⁶可以相同或不同，它们各自分别代表低级烷基或结合起来而代表形成环的低级亚烷基或邻亚苯基或羰基（当Y是卤素原子时）