JP2005501839A

JP2005501839A - Ｎｍｄａ−アンタゴニストとしての置換された１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸誘導体の塩

Info

Publication number: JP2005501839A
Application number: JP2003518539A
Authority: JP
Inventors: ズンダーマン・コリンナ; プルツェヴォスニー・ミヒャエル; エングルベルガー・ヴェルナー・ギュンター
Original assignee: グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング
Priority date: 2001-08-03
Filing date: 2002-08-05
Publication date: 2005-01-20
Also published as: EP1411947A2; WO2003013530A2; US20040224969A1; CN1561215A; WO2003013530A3; HUP0401251A2; CA2456103A1; KR20040043177A; CO5550424A2; BR0211733A; NO20040423L; PL369502A1; ZA200401724B; ECSP044969A; MXPA04000952A; DE10137488A1; RU2004106531A; IL160162A0

Abstract

【解決手段】本発明は、置換された１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸誘導体の塩、その製造方法、この化合物を含有する医薬及び特定の適応症、特に苦痛の治療のための医薬の製造にこれを使用する方法に関する。

Description

【技術分野】
【０００１】
本発明は、置換された１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸誘導体の塩、その製造方法、この化合物を含有する医薬及び特定の適応症、特に苦痛の治療のための医薬の製造にこれを使用する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
慢性及び非慢性苦痛状態の治療は医療において重要な意味を有する。したがって慢性及び非慢性苦痛状態の患者に合い、かつ目的にかなった治療への十分に有効な治療が世界的に要求されている。但しこの場合これは患者に対して効果があり、そして満足のいく苦痛治療を意味する。このことは適用される鎮痛剤の分野で又は侵害受容に関する基礎研究の分野で最近発行されている多数の科学文献中に提示されている。
【０００３】
モルフインのような古典的オピオイドは強い苦痛ないし著しく強い苦痛の治療に十分に有効である。しかしその使用は公知の副作用、たとえば呼吸抑制、嘔吐、鎮静、便秘及び耐薬性発生によって制限される。更にこれは特に腫瘍患者が被る神経障害性又は付随する苦痛にあまり有効でない。
【０００４】
オピオイドは膜に存在するレセプターと結合することによってその鎮痛作用を発揮する。このレセプターはいわゆるＧ−蛋白質結合レセプターのファミリーに属する。これらのレセプターのサブタイプの生化学的及び薬理学的特徴から、サブタイプ特異的オピオイドが、たとえばモルフィンと異なる作用−／副作用プロフィールを持つことに期待が集まった。その間に別の薬理学的研究では、これらのオピオイドレセプターの多くのサブタイプ（μ₁、μ₂、κ₁、κ₂、κ₃、δ₁及びδ₂）の存在がありうるとした。
【０００５】
それと共に、苦痛の発生系及び苦痛の更なる伝達系に著しく関与するその他のレセプター及びイオンチャネルが存在する。その際特にＮＭＤＡ−イオンチャネルが重要である：これを介してシナップスの伝達の重要な部分が流出する。このチャネルによってカルシウムイオン交換が神経細胞とその周囲の間で調節される。
【０００６】
イオンチャネル選択物質の生理学的重要性に関する知見は、パッチ−クランプ−法の開発によって得られた。したがって細胞内でのカルシウムイオンにの流れにＮＭＤＡ−アンタゴニストが作用することを明らかに確認することができる。その際、更にこれらの物質は自発の抗侵害受容ポテンシャルを介して利用される（たとえばケタミン）こともある。この場合その作用機序がたとえばオピアートの場合まったく別の作用機序であることが重要である。というのはオピアートがＮＭＤＡ−アンタゴニストによって苦痛の更なる伝達で決定的な細胞のカルシウム節約に直接関与するからである。したがって神経障害性苦痛発生の治療を有効に実施する可能性がはじめて生じる。
【０００７】
種々のＮＭＤＡ−アンタゴニスト（この場合これはテトラヒドロキノリン誘導体である。）はすでに文献：J. Med. Chem. (1992) 35, 1954-1968, J. Med. Chem. (1992) 35, 1942-1953及び Med. Chem. Res. (1991) 1; 64-73及び特許出願：欧州特許第３８６８３９号明細書、国際特許出願（ＷＯ）第９７／１２８７９Ａ１号明細書、国際特許出願（ＷＯ）第９８／０７７０４Ａ１号明細書及び国際特許出願（ＷＯ）第９８／４２６７３Ａ１号明細書に記載されている。その際、特に上記特許出願中に多数の起こりうる療法、特に苦痛治療が記載されている。これらの物質の有効性及び適用可能性はいずれにせよ相変わらず解決されていないので、その結果としてその他の物質に対する要求がある。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明の課題は、本発明は苦痛の治療に（特に慢性及び神経障害性苦痛の治療に）適する鎮痛に有効な物質、特にＮＭＤＡ−アンタゴニストを提供することある。更に、これらの物質は、可能なかぎり僅かな副作用、たとえば悪心、嘔吐、依存、呼吸抑制又は便秘を示さねばならない。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
したがって本発明の対象は、示された形にある又はその酸又はその塩基の形にある又はその塩、特にその生理学的に許容し得る塩の形にある、あるいはその溶媒和物、特に水和物の形にある；特にカチオン又は塩基との又はアニオン又は酸とのその生理学的に許容し得る塩の形にある；場合によりそのラセミ化合物、その純粋な立体異性体、特に対掌体又はジアステレオマーの形にある、又は任意の混合物割合でのその立体異性体の混合物、特にその対掌体又はジアステレオマーの混合物の形にある一般式Ｉ
【００１０】
【化７】

｛式中、
Ｒ¹及びＲ²は一緒になってそれぞれ１回又は多数回置換されているか又は置換されていない、
−（ＣＨ₂）_n− （ｎ＝３−１０），
−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ₂−，−ＣＨ₂−ＣＨ＝ＣＨ−，−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−，−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ＝ＣＨ−，−ＣＨ₂−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ₂−，−ＣＨ₂−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−，−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ₂−，−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−，−Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−，−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｏ−，−Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−，−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｏ−，
−ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ₂−，−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ₂−，−ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−，
【００１１】
【化８】

を形成する；
Ｒ³はＨ；Ｃ₁−Ｃ₁₈−アルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₈−アルケニル又はＣ₂−Ｃ₁₈−アルキニル（これらはそれぞれ分枝状又は非分枝状で、１回又は多数回置換されているか又は置換されていない）；Ｃ₃−Ｃ₈−シクロアルキル（飽和又は不飽和で、１回又は多数回置換されているか又は置換されていない）；又は環中の少なくとも１個の炭素原子がＮ、Ｓ又はＯによって置き換えられている対応するヘテロ環；アルキルアリール又はアルキルヘテロアリール（これらはそれぞれ１回又は多数回置換されているか又は置換されていない）；アリール又はヘテロアリール（これらはそれぞれ１回又は多数回置換されているか又は置換されていない）から選ばれる；
Ｒ⁴はＲ^4a又はＺＲ^4a
［式中、
ＺはＣ₁−Ｃ₆−アルキル、Ｃ₂−Ｃ₆−アルケニル又はＣ₂−Ｃ₆−アルキニル（これらはそれぞれ分枝状又は非分枝状で、１回又は多数回置換されているか又は置換されていない）であり、
Ｒ^4aはＨ；Ｃ₁−Ｃ₁₂−アルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₂−アルケニル又はＣ₂−Ｃ₁₂−アルキニル（これらはそれぞれ分枝状又は非分枝状で、１回又は多数回置換されているか又は置換されていない）；Ｃ₃−Ｃ₈−シクロアルキル（飽和又は不飽和で、１回又は多数回置換されているか又は置換されていない）；又は環中の少なくとも１個の炭素原子がＳ、Ｏ又はＮによって置き換えられている対応するヘテロ環；アリール又はヘテロアリール（これらはそれぞれ１回又は多数回置換されているか又は置換されていない）；
Ｃ（Ｏ）Ｒ⁹、ＣＯ（Ｏ）Ｒ⁹、Ｃ（Ｓ）Ｒ⁹、Ｃ（Ｓ）ＯＲ⁹又はＳ（Ｏ₂）Ｒ⁹
［式中、Ｒ⁹はＨ；Ｃ₁−Ｃ₁₀−アルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₀−アルケニル又はＣ₂−Ｃ₁₀−アルキニル（これらはそれぞれ分枝状又は非分枝状で、１回又は多数回置換されているか又は置換されていない）；Ｃ₃−Ｃ₈−シクロアルキル（飽和又は不飽和で、１回又は多数回置換されているか又は置換されていない）；又は環中の少なくとも１個の炭素原子がＳ、Ｏ又はＮによって置き換えられている対応するヘテロ環；アルキルアリール又はアルキルヘテロアリール（これらはそれぞれ１回又は多数回置換されているか又は置換されていない）；アリール又はヘテロアリール（これらはそれぞれ１回又は多数回置換されているか又は置換されていない）、特にフェネチル、１−アダマンチル、２−アダマンチル、１−ナフチル又は２−ナフチル、２−，３−又は４−ピリジル；チアゾリルから選ばれる。］；
ＳＲ¹⁰
［式中、Ｒ¹⁰はアリール又はヘテロアリール（これらはそれぞれ１回又は多数回置換されているか又は置換されていない）から選ばれる。］、
Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹¹Ｒ¹²、Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹¹ＮＲ¹²Ｒ¹³、Ｃ（ＮＲ¹¹）ＮＲ¹²Ｒ¹³、Ｃ（Ｓ）ＮＲ¹¹Ｒ¹²又はＣ（Ｓ）ＮＲ¹¹ＮＲ¹²Ｒ¹³
［式中、Ｒ¹¹、Ｒ¹²及びＲ¹³は相互に無関係にＨ；Ｃ₁−Ｃ₁₈−アルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₈−アルケニル又はＣ₂−Ｃ₁₈−アルキニル（これらはそれぞれ分枝状又は非分枝状で、１回又は多数回置換されているか又は置換されていない）；Ｃ₃−Ｃ₈−シクロアルキル（飽和又は不飽和で、１回又は多数回置換されているか又は置換されていない）；又は環中の少なくとも１個の炭素原子がＳ、Ｏ又はＮによって置き換えられている対応するヘテロ環；アルキルアリール又はアルキルヘテロアリール（これらはそれぞれ１回又は多数回置換されているか又は置換されていない）；アリール又はヘテロアリール（これらはそれぞれ１回又は多数回置換されているか又は置換されていない）から選ばれる。］
から選ばれる；
Ｒ⁵，Ｒ⁶、Ｒ⁷及びＲ⁸は相互に無関係にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ₂；
Ｃ₁−Ｃ₁₀−アルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₀−アルケニル又はＣ₂−Ｃ₁₀−アルキニル（これらはそれぞれ分枝状又は非分枝状で、１回又は多数回置換されているか又は置換されていない）；
ＯＲ¹⁴、ＯＣ（Ｏ）Ｒ¹⁴、ＯＣ（Ｓ）Ｒ¹⁴、Ｃ（Ｏ）Ｒ¹⁴、ＣＯ（Ｏ）Ｒ¹⁴、Ｃ（Ｓ）Ｒ¹⁴、Ｃ（Ｓ）ＯＲ¹⁴、ＳＲ¹⁴、Ｓ（Ｏ）Ｒ¹⁴又はＳ（Ｏ₂）Ｒ¹⁴
［式中、Ｒ¹⁴はＨ；Ｃ₁−Ｃ₁₀−アルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₀−アルケニル又はＣ₂−Ｃ₁₀
−アルキニル（これらはそれぞれ分枝状又は非分枝状で、１回又は多数回置換されているか又は置換されていない）；Ｃ₃−Ｃ₈−シクロアルキル（飽和又は不飽和で、１回又は多数回置換されているか又は置換されていない）；又は環中の少なくとも１個の炭素原子がＳ、Ｏ又はＮによって置き換えられている対応するヘテロ環；アルキルアリール又はアルキルヘテロアリール（これらはそれぞれ１回又は多数回置換されているか又は置換されていない）；アリール又はヘテロアリール（これらはそれぞれ１回又は多数回置換されているか又は置換されていない）から選ばれる。］；
ＮＲ¹⁵Ｒ¹⁶、ＮＲ¹⁵Ｃ（Ｏ）Ｒ¹⁶、Ｃ（ＮＲ¹⁵）ＮＲ¹⁶Ｒ¹⁷、ＮＲ¹⁵Ｃ（Ｓ）Ｒ¹⁶、Ｃ（Ｓ）ＮＲ¹⁵Ｒ¹⁶又はＣ（Ｓ）ＮＲ¹⁵ＮＲ¹⁶Ｒ¹⁷又はＳ（Ｏ₂）ＮＲ¹⁵Ｒ¹⁶
［式中、Ｒ¹⁵、Ｒ¹⁶及びＲ¹⁷は相互に無関係にＨ；Ｏ；Ｃ₁−Ｃ₁₈−アルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₈−アルケニル又はＣ₂−Ｃ₁₈−アルキニル（これらはそれぞれ分枝状又は非分枝状で、１回又は多数回置換されているか又は置換されていない）；Ｃ₃−Ｃ₈−シクロアルキル（飽和又は不飽和で、１回又は多数回置換されているか又は置換されていない）；又は環中の少なくとも１個の炭素原子がＳ、Ｏ又はＮによって置き換えられている対応するヘテロ環；アルキルアリール又はアルキルヘテロアリール（これらはそれぞれ１回又は多数回置換されているか又は置換されていない）；アリール又はヘテロアリール（これらはそれぞれ１回又は多数回置換されているか又は置換されていない）から選ばれるかあるいは
Ｒ¹⁵及びＲ¹⁶又はＲ¹⁶及びＲ¹⁷は一緒になってＣ₃−Ｃ₈−シクロアルキル（飽和又は不飽和で、１回又は多数回置換されているか又は置換されていない）；又は環中の少なくとも１個の炭素原子がＳ、Ｏ又はＮによって置き換えられている対応するヘテロ環を形成する。］
から選ばれる；又は
Ｒ⁵及びＲ⁶、Ｒ⁶及びＲ⁷又はＲ⁷及びＲ⁸は一緒になって
＝ＣＲ¹⁸−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝又は＝ＣＨ−ＣＲ¹⁸＝ＣＨ−ＣＨ＝
［式中、Ｒ¹⁸はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ；Ｃ₁−Ｃ₁₀−アルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₀−アルケニル又はＣ₂−Ｃ₁₀−アルキニル（これらはそれぞれ分枝状又は非分枝状で、１回又は多数回置換されているか又は置換されていない）から選ばれる。］
を形成し、
但し、
Ｒ¹及びＲ²は一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ₂−又は
【００１２】
【化９】

を形成し、Ｒ³が（−）ｐ−メタン−３−オール、特にメタノール又はボルネオールに相当する場合、同時にＲ⁷＝Ｃｌ、Ｒ⁵、Ｒ⁶及びＲ⁸＝Ｈでなく、
Ｒ¹及びＲ²が一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ₂−を形成し、Ｒ³はＣＨ₃に相当する場合、同時にＲ⁷＝Ｈ、Ｃｌ又はＯＣＨ₃、Ｒ⁵、Ｒ⁶及びＲ⁸＝Ｈでなく、
Ｒ^1b及びＲ^2aが一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ₂−を形成し、Ｒ³はＨに相当する場合、同時にＲ⁷＝ＯＣＨ₃又はＣ（Ｏ）ＮＨ₂及びＲ⁵、Ｒ⁶及びＲ⁸＝Ｈ、Ｒ⁵及びＲ⁷＝ＣＨ₃及びＲ⁶及びＲ⁸＝Ｈ又はＲ⁵＝ＯＣＨ₃及びＲ⁶、Ｒ⁷及びＲ⁸＝Ｈでなく、
Ｒ^1b及びＲ^2aが一緒になって
【００１３】
【化１０】

又は−Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−を形成し、Ｒ³はＣ₂Ｈ₅に相当する場合、同時にＲ⁷＝Ｈ，Ｃｌ、ＣＨ₃、ＯＣＨ₃又はＮＯ₂及びＲ⁵、Ｒ⁶及びＲ⁸＝Ｈ又はＲ⁵＝ＮＯ₂及びＲ⁶、Ｒ⁷及びＲ⁸＝Ｈでない；
あるいは
Ｒ¹はＣ₁−Ｃ₁₀−アルキル（分枝状又は非分枝状で、１回又は多数回置換されている
か又は置換されていない）；Ｃ₃−Ｃ₈−シクロアルキル（飽和又は不飽和で、１回又は多数回置換されているか又は置換されていない）；又は環中の少なくとも１個の炭素原子がＳ、Ｏ又はＮによって置き換えられている対応するヘテロ環；アルキルアリール（１回又は多数回置換されているか又は置換されていない）；アリール（１回又は多数回置換されているか又は置換されていない）；
ＯＲ¹⁹、ＳＲ¹⁹、Ｓ（Ｏ₂）Ｒ¹⁹
［式中、Ｒ¹⁹はＣ₁−Ｃ₁₀−アルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₀−アルケニル又はＣ₂−Ｃ₁₀−アルキニル（これらはそれぞれ分枝状又は非分枝状で、１回又は多数回置換されているか又は置換されていない）；Ｃ₃−Ｃ₈−シクロアルキル（飽和又は不飽和で、１回又は多数回置換されているか又は置換されていない）；又は環中の少なくとも１個の炭素原子がＳ、Ｏ又はＮによって置き換えられている対応するヘテロ環；アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、アリール又はヘテロアリール（これらはそれぞれ１回又は多数回置換されているか又は置換されていない）から選ばれる。］
から選ばれる；
Ｒ²はＨ；Ｃ₁−Ｃ₁₀−アルキル（分枝状又は非分枝状で、１回又は多数回置換されているか又は置換されていない）；フェニル（１回又は多数回置換されているか又は置換されていない）から選ばれ、この際Ｒ²がフェニルである場合、Ｒ¹はアリール、Ｏ−アリール又はＳ−アリールでなければならない；
Ｒ³はＨ；Ｃ₁−Ｃ₁₈−アルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₈−アルケニル又はＣ₂−Ｃ₁₈−アルキニル（これらはそれぞれ分枝状又は非分枝状で、１回又は多数回置換されているか又は置換されていない）；
Ｃ₃−Ｃ₈−シクロアルキル（飽和又は不飽和で、１回又は多数回置換されているか又は置換されていない）；又は環中の少なくとも１個の炭素原子がＮ、Ｓ又はＯによって置き換えられている対応するヘテロ環；アルキルアリール又はアルキルヘテロアリール（これらはそれぞれ１回又は多数回置換されているか又は置換されていない）；アリール又はヘテロアリール（これらはそれぞれ１回又は多数回置換されているか又は置換されていない）から選ばれる；
Ｒ⁴はＲ^4a又はＺＲ^4a
［式中、
ＺはＣ₁−Ｃ₆−アルキル、Ｃ₂−Ｃ₆−アルケニル又はＣ₂−Ｃ₆−アルキニル（これらはそれぞれ分枝状又は非分枝状で、１回又は多数回置換されているか又は置換されていない）であり、
Ｒ^4aはＨ；Ｃ₁−Ｃ₁₂−アルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₂−アルケニル又はＣ₂−Ｃ₁₂−アルキニル（これらはそれぞれ分枝状又は非分枝状で、１回又は多数回置換されているか又は置換されていない）；Ｃ₃−Ｃ₈−シクロアルキル（飽和又は不飽和で、１回又は多数回置換されているか又は置換されていない）；又は環中の少なくとも１個の炭素原子がＳ、Ｏ又はＮによって置き換えられている対応するヘテロ環；アリール又はヘテロアリール（これらはそれぞれ１回又は多数回置換されているか又は置換されていない）；
Ｃ（Ｏ）Ｒ⁹、ＣＯ（Ｏ）Ｒ⁹、Ｃ（Ｓ）Ｒ⁹、Ｃ（Ｓ）ＯＲ⁹又はＳ（Ｏ₂）Ｒ⁹
［式中、Ｒ⁹はＨ；Ｃ₁−Ｃ₁₀−アルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₀−アルケニル又はＣ₂−Ｃ₁₀−アルキニル（これらはそれぞれ分枝状又は非分枝状で、１回又は多数回置換されているか又は置換されていない）；Ｃ₃−Ｃ₈−シクロアルキル（飽和又は不飽和で、１回又は多数回置換されているか又は置換されていない）；又は環中の少なくとも１個の炭素原子がＳ、Ｏ又はＮによって置き換えられている対応するヘテロ環；アルキルアリール又はアルキルヘテロアリール（これらはそれぞれ１回又は多数回置換されているか又は置換されていない）；アリール又はヘテロアリール（これらはそれぞれ１回又は多数回置換されているか又は置換されていない）、特にフェネチル、１−アダマンチル、２−アダマンチル、１−ナフチル又は２−ナフチル、２−，３−又は４−ピリジル；チアゾリルから選ばれる。］；
ＳＲ¹⁰
［式中、Ｒ¹⁰はアリール又はヘテロアリール（これらはそれぞれ１回又は多数回置換されているか又は置換されていない）から選ばれる。］
Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹¹Ｒ¹²、Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹¹ＮＲ¹²Ｒ¹³、Ｃ（ＮＲ¹¹）ＮＲ¹²Ｒ¹³、Ｃ（Ｓ）ＮＲ¹¹Ｒ¹²又はＣ（Ｓ）ＮＲ¹¹ＮＲ¹²Ｒ¹³
［式中、Ｒ¹¹、Ｒ¹²及びＲ¹³は相互に無関係にＨ；Ｃ₁−Ｃ₁₈−アルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₈−アルケニル又はＣ₂−Ｃ₁₈−アルキニル（これらはそれぞれ分枝状又は非分枝状で、１回又は多数回置換されているか又は置換されていない）；Ｃ₃−Ｃ₈−シクロアルキル（飽和又は不飽和で、１回又は多数回置換されているか又は置換されていない）；又は環中の少なくとも１個の炭素原子がＳ、Ｏ又はＮによって置き換えられている対応するヘテロ環；アルキルアリール又はアルキルヘテロアリール（これらはそれぞれ１回又は多数回置換されているか又は置換されていない）；アリール又はヘテロアリール（これらはそれぞれ１回又は多数回置換されているか又は置換されていない）から選ばれる。］
から選ばれる；
Ｒ⁵，Ｒ⁶、Ｒ⁷及びＲ⁸は相互に無関係にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ₂；Ｃ₁−Ｃ₁₀−アルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₀−アルケニル又はＣ₂−Ｃ₁₀−アルキニル（これらはそれぞれ分枝状又は非分枝状で、１回又は多数回置換されているか又は置換されていない）；
ＯＲ¹⁴、ＯＣ（Ｏ）Ｒ¹⁴、ＯＣ（Ｓ）Ｒ¹⁴、Ｃ（Ｏ）Ｒ¹⁴、ＣＯ（Ｏ）Ｒ¹⁴、Ｃ（Ｓ）Ｒ¹⁴、Ｃ（Ｓ）ＯＲ¹⁴、ＳＲ¹⁴、Ｓ（Ｏ）Ｒ¹⁴又はＳ（Ｏ₂）Ｒ¹⁴
［式中、Ｒ¹⁴はＨ；Ｃ₁−Ｃ₁₀−アルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₀−アルケニル又はＣ₂−Ｃ₁₀
−アルキニル（これらはそれぞれ分枝状又は非分枝状で、１回又は多数回置換されているか又は置換されていない）；Ｃ₃−Ｃ₈−シクロアルキル（飽和又は不飽和で、１回又は多数回置換されているか又は置換されていない）；又は環中の少なくとも１個の炭素原子がＳ、Ｏ又はＮによって置き換えられている対応するヘテロ環；アルキルアリール又はアルキルヘテロアリール（これらはそれぞれ１回又は多数回置換されているか又は置換されていない）；アリール又はヘテロアリール（これらはそれぞれ１回又は多数回置換されているか又は置換されていない）から選ばれる。］；
ＮＲ¹⁵Ｒ¹⁶、ＮＲ¹⁵Ｃ（Ｏ）Ｒ¹⁶、Ｃ（ＮＲ¹⁵）ＮＲ¹⁶Ｒ¹⁷、ＮＲ¹⁵Ｃ（Ｓ）Ｒ¹⁶、
Ｃ（Ｓ）ＮＲ¹⁵Ｒ¹⁶又はＣ（Ｓ）ＮＲ¹⁵ＮＲ¹⁶Ｒ¹⁷又はＳ（Ｏ₂）ＮＲ¹⁵Ｒ¹⁶
［式中、Ｒ¹⁵、Ｒ¹⁶及びＲ¹⁷は相互に無関係にＨ；Ｏ；Ｃ₁−Ｃ₁₈−アルキル、Ｃ₂
−Ｃ₁₈−アルケニル又はＣ₂−Ｃ₁₈−アルキニル（これらはそれぞれ分枝状又は非分枝状で、１回又は多数回置換されているか又は置換されていない）；Ｃ₃−Ｃ₈−シクロアルキル（飽和又は不飽和で、１回又は多数回置換されているか又は置換されていない）；又は環中の少なくとも１個の炭素原子がＳ、Ｏ又はＮによって置き換えられている対応するヘテロ環；アルキルアリール又はアルキルヘテロアリール（これらはそれぞれ１回又は多数回置換されているか又は置換されていない）；アリール又はヘテロアリール（これらはそれぞれ１回又は多数回置換されているか又は置換されていない）から選ばれるかあるいはＲ¹⁵及びＲ¹⁶又はＲ¹⁶及びＲ¹⁷は一緒になってＣ₃−Ｃ₈−シクロアルキル（飽和又は不飽和で、１回又は多数回置換されているか又は置換されていない）；又は環中の少なくとも１個の炭素原子がＳ、Ｏ又はＮによって置き換えられている対応するヘテロ環を形成する。］
から選ばれる；
Ｒ⁵及びＲ⁶、Ｒ⁶及びＲ⁷又はＲ⁷及びＲ⁸は一緒になって
＝ＣＲ¹⁸−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝又は＝ＣＨ−ＣＲ¹⁸＝ＣＨ−ＣＨ＝
［式中、Ｒ¹⁸はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ；Ｃ₁−Ｃ₁₀−アルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₀−アルケニル又はＣ₂−Ｃ₁₀−アルキニル（これらはそれぞれ分枝状又は非分枝状で、１回又は多数回置換されているか又は置換されていない）から選ばれる。］
を形成する；
但し、Ｒ⁴、Ｒ⁶、Ｒ⁷及びＲ⁸＝Ｈである場合、
・同時にＲ¹＝ＣＨ₃、Ｒ³＝Ｈ又はＣＨ₃及びＲ²及びＲ⁵＝Ｈでない；
・同時にＲ¹は置換されていないフェニル、Ｒ³＝Ｃ₂Ｈ₅及びＲ²及びＲ⁵＝Ｈでない；
Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶及びＲ⁸＝Ｈである場合、
・同時にＲ¹＝Ｓ−フェニル、Ｒ²＝Ｈ、Ｒ⁷＝Ｃｌ及びＲ³＝ＣＨ₃でないか
又は
・同時にＲ¹＝−Ｓ−２−ピリジニル、Ｒ²＝ＣＨ₃、Ｒ⁷＝ＯＣＨ₃及びＲ³＝−ＣＨ₃−ＣＨ＝ＣＨ₂でないか
あるいは
Ｒ²、Ｒ⁴、Ｒ⁵及びＲ⁷＝Ｈ及びＲ⁶及びＲ⁸＝Ｃｌである場合、
・同時にＲ¹＝ジオキサラン及びＲ³＝−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＯＨでない。｝
で表わされる置換された１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸誘導体である。
【００１４】
本発明の置換された１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸誘導体又はその塩は明らかな鎮痛作用を示し、選択的にグリシン−結合部位に作用するＮＭＤＡ−アンタゴニストでもある。
【００１５】
本発明の範囲において、アルキル基又はシクロアルキル基は飽和及び不飽和（しかし芳香族ではない）の、分枝状又は非分枝状及び環状炭化水素（これは１回又は多数回置換されていてよい。）を意味する。その際、Ｃ_1-2−アルキルはＣ１−又はＣ２−アルキルを、Ｃ_1-3−アルキルはＣ１−、Ｃ２−又はＣ３−アルキル、Ｃ_1-4−アルキルはＣ１−、Ｃ２−、Ｃ３−又はＣ４−アルキル、Ｃ_1-5−アルキルはＣ１−、Ｃ２−、Ｃ３−、Ｃ４−又はＣ５−アルキルを、Ｃ_1-6−アルキルはＣ１−、Ｃ２−、Ｃ３−、Ｃ４−、Ｃ５−又はＣ６−アルキル、Ｃ_1-7−アルキルはＣ１−、Ｃ２−、Ｃ３−、Ｃ４−、Ｃ５−、Ｃ６−又はＣ７−アルキル、Ｃ_1-8−アルキルはＣ１−、Ｃ２−、Ｃ３−、Ｃ４−、Ｃ５−、Ｃ６−、Ｃ７−又はＣ８−アルキル、Ｃ_1-10−アルキルはＣ１−、Ｃ２−、Ｃ３−、Ｃ４−、Ｃ５−、Ｃ６−、Ｃ７−、Ｃ８−、Ｃ９−又はＣ１０−アルキル、及びＣ_1-18−アルキルはＣ１−、Ｃ２−、Ｃ３−、Ｃ４−、Ｃ５−、Ｃ６−、Ｃ７−、Ｃ８−、Ｃ９−、Ｃ１０−、Ｃ１１−、Ｃ１２−，Ｃ１３−，Ｃ１４−、Ｃ１５−，Ｃ１６−、Ｃ１７−又はＣ１８−アルキルを意味する。更にＣ_3-4−シクロアルキルはＣ３−又はＣ４−シクロアルキル、Ｃ_3-5−シクロアルキルはＣ３−、Ｃ４−又はＣ５−シクロアルキル、Ｃ_3-6−シクロアルキルはＣ３−、Ｃ４−、Ｃ５−又はＣ６−シクロアルキル、Ｃ_3-7−シクロアルキルはＣ３−、Ｃ４−、Ｃ５−、Ｃ６−又はＣ７−シクロアルキル、Ｃ_3-8−シクロアルキルはＣ３−、Ｃ４−、Ｃ５−、Ｃ６−、Ｃ７−又はＣ８−シクロアルキル、Ｃ_4-5−シクロアルキルはＣ４−又はＣ５−シクロアルキル、Ｃ_4-6−シクロアルキルはＣ４−、Ｃ５−又はＣ６−シクロアルキル、Ｃ_4-7−シクロアルキルはＣ４−、Ｃ５−、Ｃ６−又はＣ７−シクロアルキル、Ｃ_5-6−シクロアルキルはＣ５−又はＣ６−シクロアルキル、Ｃ_5-7−シクロアルキルはＣ５−、Ｃ６−又はＣ７−シクロアルキルを意味する。シクロアルキルに関しては、その概念は飽和シクロアルキル（炭素原子１又は２個がヘテロ原子Ｓ，Ｎ又はＯによって置き換えられている）も含む。しかしこのシクロアルキルの概念に、特にシクロアルキルが芳香族系でない場合にかぎり環中のヘテロ原子のない、１回又は多数回、好ましくは１回不飽和のシクロアルキルが含まれる。アルキル基又はシクロアルキル基はメチル、エチル、ビニル（エテニル）、プロピル、アリル（２−プロペニル）、１−プロペニル、メチルエチル、ブチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、１，１−ジメチルエチル、ペンチル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、ヘキシル、１−メチルペンチル、シクロプロピル、２−メチルシクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、しかもまたアダマンチル、ＣＨＦ₂、ＣＦ₃又はＣＨ₂ＯＨならびにピラゾリノン、オキソピラゾリノン、［１，４］ジオキサン又はジオキソランであるのが好ましい。
【００１６】
アルキル及びシクロアルキルに関連して、“置換された”という概念は、本発明の範囲でＦ、Ｃｌ、Ｂｒ，Ｉ、ＮＨ₂、ＳＨ又はＯＨによる水素基の置換を意味し、この場合“多数回置換された”基とは、異なる及び同一の原子に多数回同一又は異なる置換基の置換が行われることを意味する。これはたとえば３回、たとえばＣＦ₃の場合のように同一のＣ−原子に又は−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨＣｌ₂の場合のように異なる位置で置換が行なわれることを意味する。この場合特に好ましくい置換基はＦ、Ｃｌ及びＯＨである。
【００１７】
（ＣＨ₂）_3-6なる概念は−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−及び−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−を意味し、（ＣＨ₂）_1-4は−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−及び−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−等を意味する。
【００１８】
アリール基は環系のうちの１つにもヘテロ原子のない、少なくとも１個の芳香族環を有しなる環系を意味する。たとえばフェニル−、ナフチル−、フルオロアンセニル−，フルオレニル−，テトラリニル−又はインダニル、特に９Ｈ−フルオレニル−又はアントラセニル−残基であって、これらは置換されていないか又は１回又は多数回置換されていてよい。
【００１９】
ヘテロアリール基は、少なくとも１個の不飽和環を有するヘテロ環状環系を意味し、この環系は窒素原子、酸素原子及び（又は）イオウ原子から選ばれたヘテロ原子１個以上を有し、１回又は多数回置換されていてもよい。たとえばヘテロアリール：フラン、ベンゾフラン、チオフェン、ベンゾチオフェン、ピロール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、キノリン、イソキノリン、フタラジン、ベンゾ−１，２，５−チアジアゾール、ベンゾチアゾール、インドール、ベンゾトリアゾール、ベンゾジオキソラン、ベンゾジオキサン、カルバゾール、インドール及びキナゾリンより成る群から選ばれる。
【００２０】
その際、アリール及びヘテロアリールに関連して、“置換された”とは、Ｒ²²、ＯＲ²²、ハロゲン、好ましくはＦ及び（又は）Ｃｌ、ＣＦ₃、ＣＮ，ＮＯ₂、ＮＲ²³Ｒ²⁴、Ｃ_1-6アルキル（飽和）、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_3-8シクロアルコキシ、Ｃ_3-8シクロアルキル又は_2-6アルキレンによるアリール又はヘテロアリールの置換を意味する。
【００２１】
この場合、残基Ｒ²²はＨ、Ｃ_1-10アルキル基、好ましくはＣ_1-6アルキル基、アリール基、又はヘテロアリール基を意味するか又はＣ_1-3アルキレン基を介して結合するアリール基又はヘテロアリール基を意味し、但しアリール基及びヘテロアリール基それ自体はアリール基又はヘテロアリール基で置換されてはならない；
基Ｒ²³及びＲ²⁴は同一か又は相違し、Ｈ、Ｃ_1-10アルキル基、好ましくはＣ_1-6アルキル基、アリール基、又はヘテロアリール基を意味するか又はＣ_1-3アルキレン基を介して結合するアリール基又はヘテロアリール基を意味し、但しアリール基及びヘテロアリール基それ自体はアリール基又はヘテロアリール基で置換されてはならない；
又は
基Ｒ²³及びＲ²⁴は一緒になってＣＨ₂ＣＨ₂ＯＣＨ₂ＣＨ₂、ＣＨ₂ＣＨ₂ＮＲ²⁵ＣＨ₂ＣＨ₂又は（ＣＨ₂）_3-6を意味し、
基Ｒ²⁵はＨ、Ｃ_1-10アルキル基、好ましくはＣ_1-6アルキル基、アリール基、又はヘテロアリール基を意味するか又はＣ_1-3アルキレン基を介して結合するアリール基又はヘテロアリール基を意味し、但しアリール基及びヘテロアリール基それ自体はアリール基又はヘテロアリール基で置換されてはならない。
【００２２】
“塩”なる概念は、本発明の有効物質のそれぞれ形態を示し、この際これはイオン（そのほとんどアニオン）形をとるか又は荷電され、対向イオン（そのほとんどカチオン）とカップリングするか又は溶解された状態にある。これは有効物質と他の分子及びイオンの錯体、特にイオン相互作用を経て錯化された錯体を意味する。
【００２３】
カチオン又は塩基との生理学的に許容し得る塩の概念は、本発明の範囲においてアニオンとして少なくとも１個の本発明の化合物［大抵（脱プロトン化された）酸］と少なくとも１個のカチオン、好ましくは無機のカチオンとの塩を意味し、これは生理学的に──特にヒト及び（又は）哺乳類に使用した場合───許容し得る。アルカリ金属及びアルカリ土類金属の塩、しかもまたＮＨ₄ ⁺、特に（モノ−）又は（ジ−）ナトリウム塩、（モノ−）又は（ジ−）カリウム塩、マグネシウム塩又はカルシウム塩が特に好ましい。
【００２４】
アニオン又は酸との生理学的に許容し得る塩の概念は本発明の範囲においてカチオンとして少なくとも１個の本発明の化合物───ほとんど、たとえば窒素がプロトン化されている────と少なくとも１個のアニオンとの塩を意味し、これは生理学的に──特にヒト及び（又は）哺乳類に使用した場合───許容し得る。これは本発明の範囲において生理学的に許容し得る酸と共に形成される塩、すなわち各々の有効物質と無機酸又は有機酸との塩を意味し、これは生理学的に──特にヒト及び（又は）哺乳類に使用した場合───許容し得る。特定の酸の生理学的に許容し得る塩の例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、ギ酸、酢酸、シュウ酸、コハク酸、酒石酸、マンデル酸、フマル酸、乳酸、クエン酸、グルタミン酸、１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ１ｂ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−オン（サッカリン酸）、モノメチルセバシン酸、５−オキソ−プロリン、ヘキサン−１−スルホン酸、ニコチン酸、２−、３−又は４−アミノ安息香酸、２，４，６−トリメチル安息香酸、ａ−リポン酸、アセチルグリシン、アセチルサリチル酸、馬尿酸及び（又は）又はアスパラギン酸の塩である。塩酸塩が特に好ましい。
【００２５】
本発明の範囲において、式Ｉで表わされる置換された１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸誘導体はカチオン又は塩基とのその生理学的に許容し得る塩である。この塩は、以下“本発明の塩”又は“本発明の式Ｉで表わされる置換された１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸誘導体の塩”として示めされる。勿論、本発明の塩”又は“本発明の式Ｉで表わされる置換された１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸誘導体の塩”なる概念は、置換された１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸誘導体とカチオン又は塩基との生理学的に許容し得る塩だけに限定しているのではなく、場合により更に選ばれた遊離塩基又は遊離酸又はアニオン又は酸との生理学的に許容し得る塩も一緒に含むことができる。
【００２６】
本発明の特に好ましい対象は、式Ｉ中でＲ⁴がＨ；Ｃ₁−Ｃ₁₀−アルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₀−アルケニル又はＣ₂−Ｃ₁₀−アルキニル（これらはそれぞれ分枝状又は非分枝状で、１回又は多数回置換されているか又は置換されていない）；Ｃ₃−Ｃ₈−シクロアルキル（飽和又は不飽和で、１回又は多数回置換されているか又は置換されていない）；
Ｃ（Ｏ）Ｒ⁹
［式中、Ｒ⁹はＨ；Ｃ₁−Ｃ₁₀−アルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₀−アルケニル又はＣ₂−Ｃ₁₀−アルキニル（これらはそれぞれ分枝状又は非分枝状で、１回又は多数回置換されているか又は置換されていない）；Ｃ₃−Ｃ₈−シクロアルキル（飽和又は不飽和で、１回又は多数回置換されているか又は置換されていない）；アリール又はヘテロアリール（これらはそれぞれ１回又は多数回置換されているか又は置換されていない）、特にフェネチル、１−アダマンチル、２−アダマンチル、１−ナフチル又は２−ナフチル、２−，３−又は４−ピリジル；チアゾリルから選ばれる。］
から選ばれる、本発明の置換された１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸誘導体の塩である。
【００２７】
その際特に好ましくは、式Ｉ中でＲ⁴がＨ；Ｃ₁−Ｃ₁₀−アルキル（１回又は多数回置換されているか又は置換されていない）；フェニル（１回又は多数回置換されているか又は置換されていない）；好ましくはＨ、ＣＨ₃又はＣ₂Ｈ₅、特にＨから選ばれる、本発明の置換された１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸誘導体の塩である。
【００２８】
本発明の好ましい対象は、式Ｉ中でＲ³がＨ；Ｃ₁−Ｃ₁₀−アルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₀−アルケニル又はＣ₂−Ｃ₁₀−アルキニル（これらはそれぞれ分枝状又は非分枝状で、１回又は多数回置換されているか又は置換されていない）；Ｃ₃−Ｃ₈−シクロアルキル（飽和又は不飽和で、１回又は多数回置換されているか又は置換されていない）；又は環中の少なくとも１個の炭素原子がＮ又はＯによって置き換えられている対応するヘテロ環；アルキルアリール（１回又は多数回置換されているか又は置換されていない）；アリール又はヘテロアリール（これらはそれぞれ１回又は多数回置換されているか又は置換されていない）から選ばれる、本発明の置換された１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸誘導体の塩である。
【００２９】
その際特に好ましくは、式Ｉ中でＲ³がＨ；Ｃ₁−Ｃ₄−アルキル（分枝状又は非分枝状で、１回又は多数回置換されているか又は置換されていない）；フェニル、ベンジル又はフェネチル（１回又は多数回置換されているか又は置換されていない）、好ましくはＨ、ＣＨ₃又はＣ₂Ｈ₅、特にＨから選ばれる、本発明の置換された１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸誘導体の塩である。
【００３０】
特に好ましくは式Ｉ中でＲ¹及びＲ²は一緒になって
−Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−，（−ＣＨ₂−）_n ［ｎ＝３−６，好ましくは３又は６］、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ₂−，−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−，
【００３１】
【化１１】

好ましくは−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ₂−又は−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、特に−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ₂−を形成する、本発明の置換された１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸誘導体の塩である。
【００３２】
別の他の好ましい対象は、式Ｉ中でＲ¹はフェニル、ナフチル又はアントラセニル（１回又は多数回置換されているか又は置換されていない）；
ＯＲ¹⁹又はＳＲ¹⁹
［式中、Ｒ¹⁹はＣ₁−Ｃ₆−アルキル（分枝状又は非分枝状で、１回又は多数回置換されているか又は置換されていない）；Ｃ₃−Ｃ₈−シクロアルキル（飽和又は不飽和で、１回又は多数回置換されているか又は置換されていない）；アリール（１回又は多数回置換されているか又は置換されていない）、好ましくはアントラセニル、ナフチル又は特にフェニル（これは置換されていないか又はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、メチル、エチル、プロピル（ｎ−プロピル、ｉ−プロピル）、ブチル（ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル）、カルボキシ、ニトロ、ベンジルオキシ、フェニル、ヒドロキシ、フェノキシ、トリフルオロメチル、ジオキソリル又はＳＣＨ₃から選ばれる置換基によって１回又は多数回置換されている。）から選ばれる。］
から選ばれるか、
あるいは
ＯＲ¹⁹又はＳＲ¹⁹
［式中、Ｒ¹⁹はＣ₁−Ｃ₄−アルキル（分枝状又は非分枝状で、１回又は多数回置換されているか又は置換されていない）；Ｃ₃−Ｃ₈−シクロアルキル（飽和又は不飽和で、１回又は多数回置換されているか又は置換されていない）；アリール（１回又は多数回置換されているか又は置換されていない）；
特に置換されていないフェニル、ナフチル及びアントラセニル；Ｏ−ヒドロキシエチル、エトキシナフチル、４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル、４−プロポキシフェニル、２，３，４−トリメチルフェニル、２，４，５−トリメトキシフェニル、ＳＣＨ₃、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２−ブロモフェニル、３−ブロモフェニル、４−ブロモフェニル、２，６−ジクロロフェニル、４−カルボキシフェニル、３−ニトロフェニル、２，４，６−トリメチルフェニル、２，５−ジメチルフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、４−ベンジルオキシ−３−メトキシフェニル、３−メチル−フェニル、４−メトキシフェニル、４−ビフェニル、４−メチルフェニル、４−エトキシフェニル、２−メチル−フェニル、２，４−ジメチルフェニル、２，６−ジメチルフェニル、４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル、４−メチルヒドロキシフェニル、４−ヒドロキシフェニル、４−フェノキシフェニル、４−ニトロフェニル、４−クロロメチルフェニル、４−ｔ−ブチルフェニル、３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル、４−アセトキシ−フェニル、４−シアノフェニル、２−メトキシフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメチル−フェニル、３−メトキシフェニル、２−、３−又は４−ベンジルオキシフェニル、Ｓ−フェニル又は６−クロロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルから選ばれる。］
から選ばれる、本発明の置換された１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸誘導体の塩である。
【００３３】
その際、本発明の別の対象は、式Ｉ中でＲ²がＨ；Ｃ₁−Ｃ₄−アルキル（分枝状又は非分枝状で、１回又は多数回置換されているか又は置換されていない）；フェニル（１回又は多数回置換されているか又は置換されていない）、好ましくはＨ、置換されていないフェニル、４−メトキシフェニル又はＣＨ₃、特にＨから選ばれる、本発明の置換された１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸誘導体の塩である。
【００３４】
本発明の好ましい対象は、式Ｉ中でＲ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷及びＲ⁸が相互に無関係にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ₂；Ｃ₁−Ｃ₁₀−アルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₀−アルケニル又はＣ₂−Ｃ₁₀−アルキニル（これらはそれぞれ分枝状又は非分枝状で、１回又は多数回置換されているか又は置換されていない）；
ＯＲ¹⁴、Ｃ（Ｏ）Ｒ¹⁴、ＣＯ（Ｏ）Ｒ¹⁴又はＳＲ¹⁴
［式中、Ｒ¹⁴はＨ；Ｃ₁−Ｃ₁₀−アルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₀−アルケニル又はＣ₂−Ｃ₁₀−アルキニル（これらはそれぞれ分枝状又は非分枝状で、１回又は多数回置換されているか又は置換されていない）；Ｃ₃−Ｃ₈−シクロアルキル（飽和又は不飽和で、１回又は多数回置換されているか又は置換されていない）；又は環中の少なくとも１個の炭素原子がＳ、Ｏ又はＮによって置き換えられている対応するヘテロ環；アルキルアリール又はアルキルヘテロアリール（これらはそれぞれ１回又は多数回置換されているか又は置換されていない）；アリール又はヘテロアリール（これらはそれぞれ１回又は多数回置換されているか又は置換されていない）から選ばれる。］；
ＮＲ¹⁵Ｒ¹⁶、ＮＲ¹⁵Ｃ（Ｏ）Ｒ¹⁶
［式中、Ｒ¹⁵及びＲ¹⁶は相互に無関係にＨ；Ｏ；Ｃ₁−Ｃ₁₀−アルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₀−アルケニル又はＣ₂−Ｃ₁₀−アルキニル（これらはそれぞれ分枝状又は非分枝状で、１回又は多数回置換されているか又は置換されていない）から選ばれる。］から選ばれる，本発明の置換された１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸誘導体の塩である。
【００３５】
その際、特に好ましくは式Ｉ中でＲ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷及びＲ⁸が相互に無関係にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ₂；Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、Ｃ₂−Ｃ₆−アルケニル又はＣ₂−Ｃ₆−アルキニル（これらはそれぞれ分枝状又は非分枝状で、１回又は多数回置換されているか又は置換されていない）；
ＯＲ¹⁴、Ｃ（Ｏ）Ｒ¹⁴、ＣＯ（Ｏ）Ｒ¹⁴又はＳＲ¹⁴
［式中、Ｒ¹⁴はＨ；Ｃ₁−Ｃ₄−アルキル（分枝状又は非分枝状で、１回又は多数回置換されているか又は置換されていない）；アリール（１回又は多数回置換されているか又は置換されていない）から選ばれる。］；
から選ばれ、
好ましくは
Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷及びＲ⁸が相互に無関係にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ；Ｃ₁−Ｃ₄−アルキル（分枝状又は非分枝状で、１回又は多数回置換されているか又は置換されていない）；
ＯＲ¹⁴又はＳＲ¹⁴
［式中、Ｒ¹⁴はＣ₁−Ｃ₄−アルキル（分枝状又は非分枝状で、１回又は多数回置換されているか又は置換されていない）；アリール（１回又は多数回置換されているか又は置換されていない）から選ばれる。］；
から選ばれ、
特にＲ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷及びＲ⁸が相互に無関係にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ；ＣＨ₃、ＣＦ₃、ｔ−ブチル、ｉ−ブチル、−ＯＣＨ₃，−ＯＣＦ₃，−ＳＣＨ₃，−Ｏ−フェニルから選ばれる、本発明の置換された１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸誘導体の塩である。
その際更に特に、式Ｉ中でＲ⁵、Ｒ⁶及びＲ⁸がＨを示し、そしてＲ⁷がＣｌを示すか又は
Ｒ⁵及びＲ⁷がＨを示し、そしてＲ⁶及びＲ⁸がＣｌを示す、
本発明の置換された１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸誘導体の塩である。
好ましい対象は、特に次の置換された１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸誘導体の塩である：
・７，９−ジクロロ−３ａ，４，５，９ｂ−テトラヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ｃ］キノリン−４−カルボン酸、
・８−クロロ−３ａ，４，５，９ｂ−テトラヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ｃ］キノリン−４−カルボン酸、
・６−クロロ−７−トリフルオロメチル−４−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸、
・４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−６−トリフルオロメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸、
・６−ヨード−４−（４−メトキシ−フェニル）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸、
・５，７−ジクロロ−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸、
・５，７−ジクロロ−４−ｍ−トリル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸、
・５，７−ジクロロ−４−ｐ−トリル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸、
・５，７−ジクロロ−４−（２，４−ジメチル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸、
・５，７−ジクロロ−４−（２−フルオロ−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸、
・５，７−ジクロロ−４−（３−フルオロ−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸、
・５，７−ジクロロ−４−（４−フルオロ−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸、
・５，７−ジクロロ−４−（２−クロロ−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸、
・５，７−ジクロロ−４−（４−クロロ−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸、
・５，７−ジクロロ−４−（３−ブロモ−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸、
・５，７−ジクロロ−４−（４−ブロモ−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸、
・７，８−ジクロロ−４−（２−クロロ−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸、
・６−シアノ−４−（２，３，４−トリメトキシ−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸、
・６，８，９−トリクロロ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−フルオ［３，２−ｃ］−キノリン−４−カルボン酸、
・８−メトキシ−４−（４−メトキシ−フェニル）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸、
・５，６，８−トリクロロ−４−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸、
・４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−８−ヨード−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸、
・６−ヨード−４−（４−メチルスルファニル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸、
・４−（４−エトキシ−３−メトキシ−フェニル）−６−フェノキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸、
・４−（２−エトキシ−ナフタレン−１−イル）−６−ヨード−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸、
・８−クロロ−４−（４−プロポキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸、
・４−（２，４−ジメトキシ−３−メチルフェニル）−６−フェノキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸、
・４−アントラセン−９−イル−６−クロロ−８−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸、
・６−ｓ−ブチル−４−ナフタレン−１−イル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸、
・４−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−８−フェノキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸、
・８−クロロ−６−フルオロ−４−ナフタレン−２−イル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸、
・４−（４−メトキシ−フェニル）−３−メチル−６−フェノキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸、
・６−クロロ−８−フルオロ−４−ｍ−トリル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸、
・８−クロロ−６−フルオロ−４−ｍ−トリル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸、
・４−（４−ブロモ−フェニル）−６−クロロ−８−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸、
・７，８−ジクロロ−４−（２，４−ジメチル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸、
・６−クロロ−４−（４−クロロ−フェニル）−７−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸、
・４−（２−クロロ−フェニル）−６−シアノ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸、
・６−ブロモ−８−クロロ−４−（２，４−ジメチル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸、
・６−ブロモ−４−（２−ブロモフェニル）−８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸、
・４−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル）−３−メチル−６−メチルスルファニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸、
・６−シアノ−３，４−ビス（４−メトキシ−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸、
・５，７−ジクロロ−４−（４−クロロ−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸、
・５，７−ジクロロ−４−（３−クロロ−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸、
・５，７−ジクロロ−４−（４−クロロ−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸、
・１，３−ジクロロ−５，６，６ａ，７，８，１２ｂ−ヘキサヒドロ−ベンゾ［ｋ］フェナントリジン−６−カルボン酸、
・１，３−ジクロロ−５，６ａ，７，１１ｂ−テトラヒドロ−６Ｈ−インデノ［２，１−ｃ］キノリン−６−カルボン酸、
・５，７−ジクロロ−４−（３，５−ジメチル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸、
・７，９−ジクロロ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］キノリン−４−カルボン酸；
この場合特に
７，９−ジクロロ−３ａ，４，５，９ｂ−テトラヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ｃ］キノリン−４−カルボキシレート；ナトリウム塩又は７，９−ジクロロ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］キノリン−４−カルボキシレート；ナトリウム塩、特に７，９−ジクロロ−３ａ，４，５，９ｂ−テトラヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ｃ］キノリン−４−カルボキシレート；ナトリウム塩が好ましい。
【００３６】
アルカリ金属塩、好ましくはナトリウム塩又はカリウム塩、特にナトリウム塩の形にある本発明の置換された、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸誘導体の塩が特に好ましい。
【００３７】
本発明の別の対象は、さらに本発明の置換された１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸誘導体の塩を製造する方法である。
【００３８】
文献にテトラヒドロキノリン類（本発明の化合物の基本骨格）を製造する種々の方法が開示されている：
・固相バッチ（国際特許出願（ＷＯ）第９８／３４１１１号明細書）
・多段階処理工程（国際特許出願（ＷＯ）第９８／４２６７３号明細書；Bioorganic and Medicinal Chemistry Lettetters Vol. 2, 第371 頁、1992；Journal of Heterocyclic Chemistry Vol. 25,第1831頁、1992；Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions I (1989),第2245頁）又は
・ルイス酸−接触“回分”法(Journal of the Chemical Society, Chemical Communications, 1999,第651 頁；Journal of the American Chemical Society, Vol. 118, 第8977頁、1996) 。
しかしこれらの方法のすべては明らかに２〜３の欠点を有する。
【００３９】
これらと異なり、ここに記載したいわゆる基本法はトリフルオロ酢酸が介在する───好ましくは“回分”───方法であって、この方法においてそれぞれ１個の芳香族アミン成分、アルデヒド成分及び電子の豊富なオレフィン成分が相互に反応する。
【００４０】
先ず、基本方法において式Ｉで表わされる置換された１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸誘導体（Ｒ⁴＝Ｈ、一方その他の残基はすでに記載した意味を有する。）を製造する。この際式ＩＩで表わされるアニリン（式中、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷及びＲ⁸は相互に無関係にそれぞれすでに記載した意味のうちの１を有するか又は保護基を有する。）を、
【００４１】
【化１２】

式ＩＩＩで表わされるグリオキサル酸エステル又はグリオキサル酸及び式ＩＶで表わされるオレフィン（式中、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³が相互に無関係にそれぞれすでに記載した意味のうちの１を有するか又は保護基を有する。）と、トリフルオロ酢酸の存在下に０℃〜１００℃で反応させる。この場合、反応時間は０．２５〜１２時間、好ましくは最大２時間であり、反応を２０〜４０℃の温度で、好ましくは室温で行うか及び（又は）反応は回分反応であるのが好ましい。この基本処理の終了後に場合により生じるエステル基をけん化するか及び（又は）場合により生じる基本処理の生成物を、塩形成のためにすでに所望のカチオンを有することができる強い塩基と結合させることができる。
【００４２】
本発明の方法の決定的な利点は、ドミノ(Domino)反応（イミン形成及び後続のアザ−ジールス−アルダー反応）による方法がその上良好な収量と共に所望の系を極めて選択的に生じることである。
【００４３】
固相バッチの場合のようにカップリング工程又は離脱工程を行う必要がなく、更に中間体の精製───記載の溶液化学の場合のように────がなく、本発明の方法はその簡単な実施可能性と共に更にその精製方法の点で異なる。非極性溶剤、たとえばｎ−ヘキサンを用いる多数回の洗浄によってほとんど生成物を高純度で得ることができる。他の場合にはその精製をカラムクロマトグラフィーによって行うこともできる。特に式Ｉで表わされる化合物を非極性溶剤、たとえばｎ−ヘキサンを用いる洗浄法によってか又はその塩の結晶化によってジアステレオマー純粋で得ることができる。
【００４４】
一般に製造方法の有利な形態で、式Ｉで表わされる化合物の形成の終了後にこの化合物を塩基又は酸────所望のカチオンをすでに含んでいてよい────と結合させて、ついで生じた塩を精製する。
【００４５】
ここで使用される試薬のほとんど、特に式ＩＩ、ＩＩＩ及びＩＶによる試薬は市場で入手でいるか又は当業者に周知の、簡単な合成方法によって製造することができる。
【００４６】
基本方法に引き続いて、第二反応で基本方法により生じた生成物を当業者に周知の処理法にしたがって式Ｉで表わされる本発明の第二生成物に変えることができる。この場合この生成物は先ずＲ⁴の水素が置換される。
【００４７】
したがって、生成物が式Ｉで表わされる置換された１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸誘導体（Ｒ⁴＝アルキルホルミル、アシル、スルフェニル及びスルホニル）でなければならない場合、基本反応の後、反応生成物を対応するクロロホルミアート又はフルオロホルミアート、酸クロライド、スルフェニルクロライド及びスルホニルクロライドと塩基、好ましくはトリエチルアミン、ピリジン又はＮａＯＨの存在下に水、ジオキサン−水−又はＴＨＦ−水−混合物中で０〜２０℃の温度で反応させることができる（J.Org. Chem. 1989, 54, 5574-5580) 。
【００４８】
同様に生成物が式Ｉで表わされる置換された１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸誘導体（Ｒ⁴＝Ｃ（Ｓ）ＮＲ¹¹Ｒ¹²）でなければならない場合、基本反応の後、反応生成物ををチオニル化試薬、好ましくはラベソン（Lawesson) 試薬（２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−２，４−ジチオオキソ−１，３，２，４−ジチアホスホ−エタン）と有機溶剤、好ましくはＴＨＦ又はトルエン中で３０〜５０℃の温度で反応させることができる。
【００４９】
あるいは生成物が式Ｉで表わされる置換された１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸誘導体（Ｒ⁴＝Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹¹Ｒ¹²又はＣ（Ｓ）ＮＲ¹¹Ｒ¹²）でなければならない場合、基本反応の後、反応生成物をシアン酸カリウム又はイソチオシアン酸カリウムと水中で１００℃までの温度で又は有機シアナート又はイソシアナートとアルコール、好ましくはメタノール、エタノール又はイソプロパノール中で沸騰温度までの温度で反応させることができる。
【００５０】
更に生成物が式Ｉで表わされる置換された１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸誘導体（Ｒ⁴＝Ｃ（ＮＲ¹¹）ＮＲ¹²Ｒ¹³）でなければならない場合、基本反応の後、反応生成物をアルカリ性条件下でＯ−メチルイソ尿素又はＳ−メチルイソチオ尿素と２０〜５０℃の温度で好ましくはエタノール性又はメタノール性ＮａＯＨ又はＫＯＨ中で反応させることができる。
【００５１】
更に生成物が式Ｉで表わされる置換された１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸誘導体（Ｒ⁴＝Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹¹Ｒ¹²）でなければならない場合、基本反応の後、反応生成物を水／氷酢酸中で３０〜６０℃でプロパン−２−セミカルバゾンと反応させることもできる。
【００５２】
同様に、生成物が式Ｉで表わされる置換された１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸誘導体（Ｒ⁴＝Ｃ（Ｓ）ＮＲ¹¹Ｒ¹²）でなければならない場合、基本反応の後、反応生成物を水／ＮａＯＨ中で３０〜６０℃でＣＳ₂及びヒドラジンと反応させることもできる。
【００５３】
最後のここに言及することできる可能性として、生成物が式Ｉで表わされる置換された１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸誘導体（Ｒ⁴＝アルキル、ベンジル又はフェネチル）でなければならない場合、基本反応の後、反応生成物を対応するアルキル化ハロゲニド、ベンジルハロゲニド又はフェネチルハロゲニド及び対応する塩基、好ましくは水素化ナトリウム又はカリウム−ｔ−ブチラートと溶剤、たとえばエタノール中で０〜１００℃で反応させことができる( J. Org. Chem. 1947, 12, 760; Zh.Obshch. Khim 1942, 12, 418) 。
【００５４】
多くの上記反応条件下でＯＨ−、ＳＨ−及びＮＨ₂−基はおそらく所望されない副反応を生じさせる可能性がある。したがってこれらの基が保護基を有するか又はＮＨ₂の場合ＮＯ₂によって置き換え、そして最終生成物の精製の前に保護基を離脱させるか又はＮＯ₂基を還元させるのが好ましい。したがって本発明の別の対象は上記方法の変法であり、その際出発化合物において、少なくとも１個のＯＨ基がＯＳｉ（Ｐｈ）₂ｔ−ブチル基によって、少なくとも１個のＳＨがＳ−ｐ−メトキシベンジル基によって及び（又は）少なくとも１個のＮＨ₂基がＮＯ₂基によって置き換えられ、そして最終生成物の精製の前に少なくとも１個（好ましくはすべての）ＯＳｉ（Ｐｈ）₂ｔ−ブチル基をテトラブチルアンモニウムフルオライドでテトラヒドロフラン中で及び（又は）少なくとも１個（好ましくはすべての）ｐ−メトキシベンジル基を金属アミン、好ましくはナトリウムアミンで離脱させるか及び（又は）少なくとも１個（好ましくはすべての）ＮＯ₂基を還元して（好ましくはすべて）ＮＨ₂基とする。
【００５５】
更に、カルボン酸基又はチオカルボン酸基は上記反応条件下で事情によっては安定でないので、そのメチルエステルを反応で使用し、ついで目的生成物をＫＯＨ溶液又はＮａＯＨ溶液でメタノール中で４０〜６０℃でけん化するのが好ましい。したがって本発明の別の対象は上記方法の変法であり、その際最終生成物の精製の前に少なくとも１個のＣ（Ｏ）ＯＣＨ₃−ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ₃−基及び（又は）Ｃ（Ｓ）ＯＣＨ₃基を有する目的生成物をＫＯＨ溶液又はＮａＯＨ溶液を用いてメタノール又はエタノール中で０℃〜１００℃、好ましくは４０℃〜６０℃でけん化する。
【００５６】
したがって式Ｉで表わされる置換された１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸誘導体（本発明の塩）（Ｒ³＝Ｈ）を製造するために基本方法に関して式ＩＩで表わされる出発化合物（Ｒ³≠Ｈ及びＲ³は好ましくはアルキル、特にＣＨ₃又はＣ₂Ｈ₅である）を使用するのが有利でもある。基本方法及びおそらくこれに引き続く第二反応の後、反応生成物を対応する塩基、好ましくはＮａＯＨ又はＫＯＨを用いてメタノール又はエタノール中で０℃〜１００℃、好ましくは４０℃〜６０℃の温度でけん化する（Ｏｒｇａｎｉｋｕｍ、１９９０、第４１８頁）。
【００５７】
カチオン又は塩基との塩、特に生理学的に許容し得る塩の製造は次のように行われる：式Ｉで表わされる化合物、好ましくはイミノ酸又はカルボン酸、特にＲ³＝Ｈの化合物１当量を少量の水に懸濁させ、１Ｎアルカリ水溶液、たとえばＮａＯＨ（好ましくは６Ｎ）又はＫＯＨ１当量を添加する。難溶性の場合、完全な溶液が生じるまでメタノールを滴下する。室温で攪拌した後、回転蒸発器中で濃縮し、残存する溶液を低温でイソプロパノール／ドライアイスからなる混合物中で凍らせ、ついで凍結乾燥させる。塩、特ににイミノ酸又はカルボン酸の塩、好ましくはナトリウム塩又はカリウム塩はほとんど無色固体として得られる。
【００５８】
あるいはカリウム塩又はナトリウム塩をカリウム−又はナトリウムトリメチルシラノラートを用いて製造することもできる（E.D. Laganis, B.L.Chenard; Tetrahedron Letters 25, 5831-5834(1984)) 。その際カリウム−又はナトリウムトリメチルシラノラートを窒素下に有機溶剤（たとえばジクロロメタン、トルエン、ＴＨＦ）に溶解させ、エステル又は酸を少しづつ添加する。反応混合物を数時間室温で攪拌し、ろ過する。ほとんど無色固体を洗浄し、減圧で乾燥させる。カリウム−又はナトリウム塩を固体として得る。
【００５９】
本発明の置換された１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸誘導体の塩は有害でないので、医薬中の医薬有効物質として適当である。
【００６０】
したがって本発明の別の対象は、示された形にある又はその酸又はその塩基の形にある又はその塩、特にその生理学的に許容し得る塩の形にある、あるいはその溶媒和物、特に水和物の形にある；特にカチオン又は塩基との又はアニオン又は酸とのその生理学的に許容し得る塩の形にある；場合によりそのラセミ化合物、その純粋な立体異性体、特に対掌体又はジアステレオマーの形にある、又は任意の混合物割合でのその立体異性体の混合物、特にその対掌体又はジアステレオマーの混合物の形にある、本発明の式Ｉで表わされる置換された１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸誘導体の塩少なくとも１種を有効物質として、ならびに場合により適当な添加物及び（又は）助剤及び（又は）場合によりその他の有効物質を含有する医薬にもある。
【００６１】
本発明の医薬は注射用溶液、滴剤又は液剤の形での液状医薬形として、顆粒、錠剤、ペレット、貼付剤(Patch) 、カプセル、硬膏又はエアゾールの形での半固形医薬形として投与することができ、そして本発明の置換されたテトラヒドロキノリン誘導体の塩少なくとも１種と共に、ガレヌス形態（galenischer Form) に応じて、場合により担体材料、増量剤、溶剤、希釈剤、着色料及び（又は）結合剤を含有することができる。助剤の選択及びその使用される量は、その医薬が経口、パーオラル、腸管外、静脈内、腹腔内、経皮、筋肉内、鼻腔内、バッカル、直腸又は局所に、たとえば皮膚の、粘膜の及び眼の感染媒体に投与されねばならないかどうかに依存する。経口投与に、たとえば錠剤、糖衣錠、カプセル、顆粒、滴剤、液剤及びシロップの形の製剤、非経口、外用及び吸入投与に、溶液、懸濁液、容易に再構成可能な乾燥調製物並びにスプレーの形の製剤が適当である。場合により皮膚浸透を促進する剤の添加下に溶解された形でデポー剤としての又は硬膏剤としての本発明の置換されたテトラヒドロキノリン誘導体の塩は、適当な経皮投与剤である。経口又は経皮投与可能な製剤形から、本発明の式Ｉで表わされる置換されたテトラヒドロキノリン誘導体の塩を徐々に遊離することもできる。患者に投与すべき有効物質の量は変化し、患者の体重、年齢及び病歴、並びに投与の種類、症状及び疾患の重さに依存する。通常、本発明の式Ｉで表される置換されたテトラヒドロキノリン誘導体の塩少なくとも１種を、患者の体重１ｋｇあたり２〜５００ｍｇ投与する。
【００６２】
本発明の置換された１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸誘導体の塩を苦痛治療に、特に慢性苦痛又は神経障害性苦痛に、しかもまた偏頭痛において使用するのが好ましいので、別の本発明の対象は、場合によりそのラセミ化合物、その純粋な立体異性体、特に対掌体又はジアステレオマーの形にある、又は任意の混合物割合でのその立体異性体の混合物、特にその対掌体又はジアステレオマーの混合物の形にある、本発明の式Ｉで表わされる置換された１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸誘導体の塩少なくとも１種を苦痛、特に神経障害性及び（又は）慢性苦痛の治療用医薬及び（又は）偏頭痛の治療用医薬の製造に使用する方法である。
【００６３】
ＮＭＤＡ−レセプターでの親和性から、別の適用領域がもたらされる。というのはＮＭＤＡ−アンタゴニストが周知のように特に神経保護作用を有し、したがって神経変性及び神経障害に付随して現れる病像、たとえばパーキンソン病及びハッチングトン病等でも良好に使用することができるからである。本発明のＮＭＤＡ−アンタゴニストのその他の適応症は、癲癇、パーキンソン病、ハンチングトン病、緑内障、骨粗鬆症、中毒性難聴、アルコール−及び（又は）薬物乱用における禁断症状、卒中発作、脳虚血、脳梗塞、脳浮腫、低酸素症、無酸素症であり、並びに抗不安作用及び麻酔への使用である。したがって本発明の別の対象は、場合によりそのラセミ化合物、その純粋な立体異性体、特に対掌体又はジアステレオマーの形にある、又は任意の混合物割合でのその立体異性体の混合物、特にその対掌体又はジアステレオマーの混合物の形にある、式Ｉで表わされる本発明の式Ｉで表わされる置換された１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸誘導体の塩少なくとも１種を癲癇、パーキンソン病、ハンチングトン病、緑内障、骨粗鬆症、中毒性難聴、アルコール−及び（又は）薬物乱用における禁断症状、卒中発作、脳虚血、脳梗塞、脳浮腫、低酸素症、無酸素症の治療／予防用医薬及び（又は）抗不安作用及び（又は）麻酔用医薬の製造に使用する方法である。
【００６４】
驚くべきことに、本発明の置換された１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸誘導体はまたその他の症状、特に尿失禁、かゆみ刺激、耳鳴、及び（又は）下痢の治療に極めて適することができることから明きらかである。したがって本発明の別の対象は、場合によりそのラセミ化合物、その純粋な立体異性体、特に対掌体又はジアステレオマーの形にある、又は任意の混合物割合でのその立体異性体の混合物、特にその対掌体又はジアステレオマーの混合物の形にある、本発明の式Ｉで表わされる置換された１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸誘導体の塩少なくとも１種を尿失禁及び（又は）かゆみ刺激及び（又は）耳鳴及び（又は）下痢の治療及び（又は）予防用医薬の製造に使用する方法である。
【００６５】
しかしその他の症状でも本発明の化合物は有効である。したがって本発明の別の対象は、場合によりそのラセミ化合物、その純粋な立体異性体、特に対掌体又はジアステレオマーの形にある、又は任意の混合物割合でのその立体異性体の混合物、特にその対掌体又はジアステレオマーの混合物の形にある、本発明の式Ｉで表わされる置換された１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸誘導体の塩少なくとも１種を統合失調症、アルツハイマー病、高められたアミノ酸レベルに起因する精神病、ＡＩＤＳ−痴呆症、脳脊髄炎、ツレット症候群、周産期仮死、炎症性及びアレルギー反応、うつ病、薬物−及び（又は）アルコール乱用、胃炎、糖尿病、心臓血管障害、気道疾患、咳及び（又は）心的疾患の治療及び（又は）予防用医薬の製造に使用する方法である。
【００６６】
本発明のその他の対象は場合によりそのラセミ化合物、その純粋な立体異性体、特に対掌体又はジアステレオマーの形にある、又は任意の混合物割合でのその立体異性体の混合物、特にその対掌体又はジアステレオマーの混合物の形にある、本発明の式Ｉで表わされる置換された１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸誘導体の塩の医薬の治療上有効な薬用量を投与することによって、医学的に関連ある症状の治療を必要とするヒト以外の哺乳類又はヒトを治療する方法である。本発明は特に苦痛、特に神経障害性苦痛及び（又は）慢性苦痛の治療に、及び（又は）偏頭痛及び（又は）尿失禁、かゆみ刺激、耳鳴及び（又は）下痢の治療に、癲癇、パーキンソン病、ハンチングトン病、緑内障、骨粗鬆症、中毒性難聴、アルコール−及び（又は）薬物乱用における禁断症状、卒中発作、脳虚血、脳梗塞、脳浮腫、低酸素症、無酸素症の治療及び（又は）予防に、及び（又は）抗不安作用及び麻酔に、あるいは統合失調症、アルツハイマー病、高められたアミノ酸レベルに起因する精神病、ＡＩＤＳ−痴呆症、脳脊髄炎、ツレット症候群、周産期仮死、炎症性及びアレルギー反応、うつ病、薬物−及び（又は）アルコール乱用、胃炎、糖尿病、心臓血管障害、気道疾患、咳及び（又は）心的疾患の治療及び（又は）予防するのにふさわしい方法に関する。
【００６７】
以下の実施例で本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれによって限定されない。
【００６８】
実施例
下記例に、本発明の化合物及びその製造法及びこれらを用いて実施された有効性試験を示す。
【００６９】
その際一般に下記事項が適応される：
使用される化学物質及び溶剤は次の製造業者から市場で入手できる（Acros, Avocado, Aldrich, Fluka, Lancaster, Maybridge, Merck,Sigma, TCI等々) 又は合成される。
【００７０】
特に使用される化合物を下記の基本合成の前に合成成分として公知の合成処理にしたがって合成する。
【００７１】
薄層クロマトグラフィー試験を、ＨＰＬＣ既成プレート：Ｅ．Ｍｅｒｃｋ社、ダルムシュタットのシリカゲル６０Ｆ２５４を用いて実施する。
【００７２】
製造された化合物の収量は最適化されていない。
【００７３】
分析をＥＳＩ質量分析によって行う。
【００７４】
化合物に番号をつけ、この場合括弧内の記載は原則的に順番につけられた化合物の数に相当する。
【００７５】
例０
式Ｉで表わされる基本化合物の基本製造法
ａ）それぞれ１当量のアニリン誘導体及びトリフルオロ酢酸を攪拌下に室温でアセトニトリル６ｍｌ／ｍｍｏｌに溶解させ、ついで１，１当量のエチルグリオキサラート（トルエン中に５０％）又は１．１当量のグリオキサル酸一水和物を添加する。１０分後にこれに３当量のオレフィン−成分を添加し、反応の経過を薄層クロマトグラフィーによって追跡する（展開剤ジエチルエーテル／ヘキサン、１：１）。反応は２時間後終了する（ＤＣ−コントロール）。反応混合物に過剰の飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、有機層を３回ジエチルエーテルで抽出する。有機層を中性になるまで水洗し、硫酸マグネシウムによって乾燥させ、ろ過し、ジエチルエーテルで洗浄し、濃縮後再結晶又はシリカゲル−クロマトグラフィー分離によって単離する。
【００７６】
１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸エステルの特性評価はＥＳＩ−質量分析によって行われる。
ｂ）遊離１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸の随意な次の製造。
【００７７】
前記１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸エステル（１当量）をエタノール４ｍｌ／ｍｍｏｌに溶解させ、攪拌下に室温で１．２当量の６Ｎ苛性ソーダ水溶液を添加する。エステル−けん化の経過を薄層クロマトグラフィーによって追跡し（展開剤系ジエチルエーテル／ヘキサン、１：１）、３０分後終了する（ＤＣ−コントロール）。反応混合物を回転蒸発器で濃縮させ、水約１０ｍｌに取り、３２％ＨＣｌでｐＨ１に調整する。水溶液を５回ジエチルエーテルで抽出し、硫酸マグネシウムによって乾燥させた後に濃縮する。
【００７８】
自動化された方法
ネジ付きガラスからなる丸底小管（直径１６ｍｍ、長さ１２５ｍｍ）は攪拌器を備え、隔壁のあるネジふたで密閉する。小管を２０℃に調節された攪拌ブロック中に置く。ついで下記の試薬を連続してピペット添加する：
・アセトニトリル中にトリフルオロ酢酸（０．１Ｍ）及びアニリン成分（０．１Ｍ）を有する溶液１ｍｌ；
・０．１１Ｍアルデヒド溶液（アセトニトリル中）１ｍｌ；
・０．３Ｍオレフィン溶液（アセトニトリル中）１ｍｌ。
【００７９】
反応混合物を２０℃で攪拌ブロック中で１０時間攪拌する。その後反応溶液を濾過する。その際小管を２回それぞれ１．５ｍｌの７．５％ＮａＨＣＯ₃−溶液で洗浄する。
【００８０】
反応混合物を渦動器上で酢酸エチル２ｍｌを添加し、振とうさせる。相境界を形成させるために、遠心分離機中で短時間遠心分離する。相境界を光学的に検出し、有機相をピペット採取する。次の工程で水相に新たに酢酸エチル２ｍｌを添加し、振とうし、遠心分離し、有機相をピペット採取する。一緒にされた有機相を（粒状）ＭｇＳＯ₄２．４ｇを介して乾燥させる。溶剤を減圧遠心分離機で除去する。
【００８１】
遊離１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸又はそのエステルの特性評価はＥＳＩ−質量分析によって行われる。
【００８２】
原則的に、化合物（Ｒ³≠Ｈ）の場合自動化された及び普通の基本処理の後にけん化を当業者に公知の方法にしたがって、たとえばＫＯＨ−溶液又はＮａＯＨ溶液を用いてメタノール又はエタノール中で０〜１００℃、好ましくは４０〜６０℃で続ける。
【００８３】
下記例１〜４９に、例０の方法の１つによる式Ｉで表わされる基本化合物の製造を示す。これらからその都度記載した製造に引き続いて本発明の塩を製造する。
例１
７，９−ジクロロ−３ａ，４，５，９ｂ−テトラヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ｃ］キノリン−４−カルボン酸（１）
【００８４】
【化１３】

化合物１を苛性ソーダ溶液（６Ｎ、水）１．０ｍｌを用いてエタノール２０．０ｍｌ中でけん化する。エタノール性溶液を回転蒸発器で濃縮し、残留物を水中に取り、６ＮＨＣｌを添加し、この水溶液をエーテルで３回抽出する。有機相を水で中性になるまで洗浄し、硫酸マグネシウムを介して乾燥させ、回転蒸発器で濃縮する。
【００８５】
特性評価のために、ＥＳＩ−ＭＳを測定する。
【００８６】
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：２８４（Ｍ^*）。
【００８７】
例２
８−クロロ−３ａ，４，５，９ｂ−テトラヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ｃ］キノリン−４−カルボン酸（２）
【００８８】
【化１４】

化合物２を苛性ソーダ溶液（６Ｎ、水）１．０ｍｌを用いてエタノール２０．０ｍｌ中でけん化する。エタノール性溶液を回転蒸発器で濃縮し、残留物を水中に取り、６ＮＨＣｌを添加し、この水溶液をエーテルで３回抽出する。有機相を水で中性になるまで洗浄し、硫酸マグネシウムを介して乾燥させ、回転蒸発器で濃縮する。
【００８９】
特性評価のために、ＥＳＩ−ＭＳを測定する。
【００９０】
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：２５０（Ｍ^*）。
【００９１】
例３
【００９２】
【化１５】

６−クロロ−７−トリフルオロメチル−４−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸（３）
化合物３を基本処理にしたがってアセトニトリル３０ｍｌ中で４−クロロ−４−トリフルオロメチルアニリン５．０ｍｍｏｌ、グリオキサル酸一水和物５．５ｍｍｏｌ及び２，４，６−トリメチルスチレン１５．０ｍｍｏｌから製造する。
【００９３】
特性評価のために、ＥＳＩ−ＭＳを測定する。
【００９４】
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：３９８．１（Ｍ^*）。
【００９５】
例４
【００９６】
【化１６】

４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−６−トリフルオロメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸（４）
化合物４を自動化された方法にしたがって、４−（トリフルオロメトキシ）−アニリン、グリオキサル酸及びエチレングリコールモノビニルエーテルンから製造する。
【００９７】
例５
【００９８】
【化１７】

６−ヨード−４−（４−メトキシ−フェニル）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸（５）
化合物５を自動化された方法にしたがって、４−ヨードアニリン、グリオキサル酸及びトランス−アネトールからする。
【００９９】
例６
【０１００】
【化１８】

５，７−ジクロロ−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸（６）
化合物６を基本処理にしたがってアセトニトリル３０．０ｍｌ中に３、５−ジクロロアニリン５．０ｍｍｏｌ、エチルグリオキサラート溶液５．５ｍｍｏｌ及びトリフルオロ酢酸５．５ｍｍｏｌから製造する。引き続きのけん化をエタノール２０．０ｍｌ中で苛性ソーダ溶液（６Ｎ、水）１．０ｍｌを用いて行う。
【０１０１】
特性評価のために、ＥＳＩ−ＭＳを測定する。
【０１０２】
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：（Ｍ^*）３１５。
【０１０３】
例７
【０１０４】
【化１９】

５，７−ジクロロ−４−ｍ−トリル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸（７）
化合物７を基本処理にしたがってアセトニトリル３０．０ｍｌ中で３、５−ジクロロアニリン５．０ｍｍｏｌ、エチルグリオキサラート溶液（５０％、トルエン）５．５ｍｍｏｌ、３−メチルスチレン１５．０ｍｍｏｌ及びトリフルオロ酢酸５．０ｍｍｏｌから製造する。引き続きのけん化をエタノール２０．０ｍｌ中で苛性ソーダ溶液（６Ｎ、水）１．０ｍｌを用いて行う。
【０１０５】
特性評価のために、ＥＳＩ−ＭＳを測定する。
【０１０６】
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：（Ｍ^*）３３５。
【０１０７】
例８
【０１０８】
【化２０】

５，７−ジクロロ−４−ｐ−トリル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸（８）
化合物８を基本処理にしたがって、アセトニトリル３０．０ｍｌ中で３、５−ジクロロアニリン５．０ｍｍｏｌ、エチルグリオキサラート溶液（５０％、トルエン）５．５ｍｍｏｌ、４−メチルスチレン１５．０ｍｍｏｌ及びトリフルオロ酢酸５．０ｍｍｏｌから製造する。引き続きのけん化をエタノール２０．０ｍｌ中で苛性ソーダ溶液（６Ｎ、水）１．０ｍｌを用いて行う。
【０１０９】
特性評価のために、ＥＳＩ−ＭＳを測定する。
【０１１０】
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：（Ｍ^*）３３５。
【０１１１】
例９
【０１１２】
【化２１】

５，７−ジクロロ−４−（２，４−ジメチル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸（９）
化合物９を基本処理にしたがって、アセトニトリル３０．０ｍｌ中で３、５−ジクロロアニリン５．０ｍｍｏｌ、エチルグリオキサラート溶液（５０％、トルエン）５．５ｍｍｏｌ、２、４−ジメチルスチレン１５．０ｍｍｏｌ及びトリフルオロ酢酸５．０ｍｍｏｌから製造する。引き続きのけん化をエタノール２０．０ｍｌ中で苛性ソーダ溶液（６Ｎ、水）１．０ｍｌを用いて行う。
【０１１３】
特性評価のために、ＥＳＩ−ＭＳを測定する。
【０１１４】
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：（Ｍ^*）３４９。
【０１１５】
例１０
【０１１６】
【化２２】

５，７−ジクロロ−４−（２−フルオロ−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸（１０）
化合物１０を基本処理にしたがってアセトニトリル３０．０ｍｌ中で３、５−ジクロロアニリン５．０ｍｍｏｌ、エチルグリオキサラート溶液（５０％、トルエン）５．５ｍｍｏｌ、２−フルオロスチレン１５．０ｍｍｏｌ及びトリフルオロ酢酸５．０ｍｍｏｌから製造する。引き続きのけん化をエタノール２０．０ｍｌ中で苛性ソーダ溶液（６Ｎ、水）１．０ｍｌを用いて行う。
【０１１７】
特性評価のために、ＥＳＩ−ＭＳを測定する。
【０１１８】
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：（Ｍ^*）３３９。
【０１１９】
例１１
【０１２０】
【化２３】

５，７−ジクロロ−４−（３−フルオロ−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸（１１）
化合物１１を基本処理にしたがって、アセトニトリル３０．０ｍｌ中で３、５−ジクロロアニリン５．０ｍｍｏｌ、エチルグリオキサラート溶液（５０％、トルエン）５．５ｍｍｏｌ、３−フルオロスチレン１５．０ｍｍｏｌ及びトリフルオロ酢酸５．０ｍｍｏｌから製造する。引き続きのけん化をエタノール２０．０ｍｌ中で苛性ソーダ溶液（６Ｎ、水）１．０ｍｌを用いて行う。
【０１２１】
特性評価のために、ＥＳＩ−ＭＳを測定する。
【０１２２】
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：（Ｍ^*）３４０。
【０１２３】
例１２
【０１２４】
【化２４】

５，７−ジクロロ−４−（４−フルオロ−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸（１２）
化合物１２を基本処理にしたがって、アセトニトリル３０．０ｍｌ中で３、５−ジクロロアニリン５．０ｍｍｏｌ、エチルグリオキサラート溶液（５０％、トルエン）５．５ｍｍｏｌ、４−フルオロスチレン１５．０ｍｍｏｌ及びトリフルオロ酢酸５．０ｍｍｏｌから製造する。引き続きのけん化をエタノール２０．０ｍｌ中で苛性ソーダ溶液（６Ｎ、水）１．０ｍｌを用いて行う。
【０１２５】
特性評価のために、ＥＳＩ−ＭＳを測定する。
【０１２６】
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：（Ｍ^*）３４０。
【０１２７】
例１３
【０１２８】
【化２５】

５，７−ジクロロ−４−（２−クロロ−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸（１３）
化合物１３を基本処理にしたがって、アセトニトリル３０．０ｍｌ中で３、５−ジクロロアニリン５．０ｍｍｏｌ、エチルグリオキサラート溶液（５０％、トルエン）５．５ｍｍｏｌ、２−クロロスチレン１５．０ｍｍｏｌ及びトリフルオロ酢酸５．０ｍｍｏｌから製造する。引き続きのけん化をエタノール２０．０ｍｌ中で苛性ソーダ溶液（６Ｎ、水）１．０ｍｌを用いて行う。
【０１２９】
特性評価のために、ＥＳＩ−ＭＳを測定する。
【０１３０】
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：（Ｍ^*）３５６。
【０１３１】
例１４
【０１３２】
【化２６】

４−（３−ブロモ−フェニル）−５，７−ジクロロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸（１４）
化合物１４を基本処理にしたがって、アセトニトリル３０．０ｍｌ中で３、５−ジクロロアニリン５．０ｍｍｏｌ、エチルグリオキサラート溶液（５０％、トルエン）５．５ｍｍｏｌ、３−ブロモスチレン１５．０ｍｍｏｌ及びトリフルオロ酢酸５．０ｍｍｏｌから製造する。引き続きのけん化をエタノール２０．０ｍｌ中で苛性ソーダ溶液（６Ｎ、水）１．０ｍｌを用いて行う。
【０１３３】
特性評価のために、ＥＳＩ−ＭＳを測定する。
【０１３４】
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：（Ｍ^*）４０１。
【０１３５】
例１５
【０１３６】
【化２７】

４−（４−ブロモ−フェニル）−５，７−ジクロロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸（１５）
化合物１５を基本処理にしたがって、アセトニトリル３０．０ｍｌ中で３、５−ジクロロアニリン５．０ｍｍｏｌ、エチルグリオキサラート溶液（５０％、トルエン）５．５ｍｍｏｌ、４−ブロモスチレン１５．０ｍｍｏｌ及びトリフルオロ酢酸５．０ｍｍｏｌから製造する。引き続きのけん化をエタノール２０．０ｍｌ中で苛性ソーダ溶液（６Ｎ、水）１．０ｍｌを用いて行う。
【０１３７】
特性評価のために、ＥＳＩ−ＭＳを測定する。
【０１３８】
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：（Ｍ^*）４０１。
【０１３９】
例１６
【０１４０】
【化２８】

７，８−ジクロロ−４−（２−クロロ−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸（１６）
化合物１６を自動化された方法にしたがって、２、３−ジクロロアニリン、グリオキサル酸及び２−クロロスチレンから製造する。
【０１４１】
例１７
【０１４２】
【化２９】

６−シアノ−４−（２，３，４−トリメトキシ−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸（１７）
化合物１７を自動化された方法にしたがって、４−アミノベンゾニトリル、グリオキサル酸及び２，３，４−テトラメトキシスチレンから製造する。
【０１４３】
例１８
【０１４４】
【化３０】

６，８，９−トリクロロ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−フルオ［３，２−ｃ］−キノリン−４−カルボン酸（１８）
化合物１８を自動化された方法にしたがって、２，４，５−トリクロロアニリン、グリオキル酸及び２，３−ジヒドロフランから製造する。
【０１４５】
例１９
【０１４６】
【化３１】

８−メトキシ−４−（４−メトキシ−フェニル）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸（１９）
化合物１９を自動化された方法にしたがって、２−メトキシアニリン、グリオキル酸及びトランス−アネトールから製造する。
【０１４７】
例２０
【０１４８】
【化３２】

５，６，８−トリクロロ−４−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸（２０）
化合物２０を自動化された方法にしたがって、２，３，５−トリクロロアニリン、グリオキル酸及び２−プロペニルフェノールから製造する。
【０１４９】
例２１
【０１５０】
【化３３】

４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−８−ヨード−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸（２１）
化合物２１を自動化された方法にしたがって、２−ヨードアニリン、グリオキル酸及び３，４−ジメトキシスチレンから製造する。
【０１５１】
例２２
【０１５２】
【化３４】

６−ヨード−４−（４−メチルスルファニル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸（２２）
化合物２２を自動化された方法にしたがって、４−ヨードアニリン、グリオキル酸及び１−メチルスルファニル−４−ビニルベンゼンから製造する。
【０１５３】
例２３
【０１５４】
【化３５】

４−（４−エトキシ−３−メトキシ−フェニル）−６−フェノキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸（２３）
化合物２３を自動化された方法にしたがって、４−フェノキシアニリン、グリオキル酸及び１−エトキシ−２−メトキシ−４−ビニルベンゼンから製造する。
【０１５５】
例２４
【０１５６】
【化３６】

４−（２−エトキシ−ナフタレン−１−イル）−６−ヨード−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸（２４）
化合物２４を自動化された方法にしたがって、４−ヨードアニリン、グリオキル酸及び２−エトキシ−１−ビニルナフタリンから製造する。
【０１５７】
例２５
【０１５８】
【化３７】

８−クロロ−４−（４−プロポキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸（２５）
化合物２５を自動化された方法にしたがって、２−クロロアニリン、グリオキル酸及び４−プロポキシスチレンから製造する。
【０１５９】
例２６
【０１６０】
【化３８】

４−（２，４−ジメトキシ−３−メチルフェニル）−６−フェノキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸（２６）
化合物２６を自動化された方法にしたがって、４−フェノキシアニリン、グリオキル酸及び２，４−ジメトキシ−３−メチルスチレンから製造する。
例２７〜４９を同様に製造する。
例名称
27 ４−アントラセン−９−イル−６−クロロ−８−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸、
28 ６−ｓ−ブチル−４−ナフタレン−１−イル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸、
29 ４−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−８−フェノキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸、
30 ８−クロロ−６−フルオロ−４−ナフタレン−２−イル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸、
31 ４−（４−メトキシ−フェニル）−３−メチル−６−フェノキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸、
32 ６−クロロ−８−フルオロ−４−ｍ−トリル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸、
33 ８−クロロ−６−フルオロ−４−ｍ−トリル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸、
34 ４−（４−ブロモ−フェニル）−６−クロロ−８−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸、
35 ７，８−ジクロロ−４−（２，４−ジメチル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸、
36 ６−クロロ−４−（４−クロロ−フェニル）−７−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸、
37 ４−（２−クロロ−フェニル）−６−シアノ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸、
38 ６−ブロモ−８−クロロ−４−（２，４−ジメチル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸、
39 ６−ブロモ−４−（２−ブロモフェニル）−８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸、
40 ４−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル）−３−メチル−６−メチルスルファニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸、
41 ６−シアノ−３，４−ビス（４−メトキシ−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸、
42 ８−クロロ−６−フルオロ−３，４−ビス（４−メトキシ−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸エチルエステル、
43 ５，７−ジクロロ−４−（４−クロロ−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸、
44 ５，７−ジクロロ−４−（３−クロロ−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸、
45 ５，７−ジクロロ−４−（４−クロロ−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸、
46 １，３−ジクロロ−５，６，６ａ，７，８，１２ｂ−ヘキサヒドロ−ベンゾ［ｋ］フェナントリジン−６−カルボン酸、
47 １，３−ジクロロ−５，６ａ，７，１１ｂ−テトラヒドロ−６Ｈ−インデノ［２，１−ｃ］キノリン−６−カルボン酸、
48 ５，７−ジクロロ−４−（３，５−ジメチル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸、
49 ７，９−ジクロロ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］キノリン−４−カルボン酸、
例５０
レセプター結合（ＮＭＤＡ−レセプターチャネルのグリシン−結合部位）
式Ｉで表わされる本発明の化合物のＮＭＤＡ−レセプターチャネルのグリシン結合部位への親和性を測定するための試験を、脳膜ホモジネート（雄性ウスター系ラットの脳から得られた皮質−及び海馬−領域のホモジネート）で実施する［B.M.Baron, B.W. Siegel, B.L. Harrison, R.S. Gross, C.Hawes and P. Towers, Journal of Pharmacololgy and Experimental Therapeutics, Vol. 279, p. 62 1996］。
【０１６１】
更に、新たに採取されたラット脳からの皮質−及び海馬を調製(freipraepariert) し、５ｍｍｏｌ／ｌＴＲＩＳ−酢酸塩緩衝液、０．３２モル／ｌサッカロースｐＨ７．４（１０ｍｌ／ｇ純重量(Frischgewicht) ）中でＰｏｔｔｅｒホモジナーザー（Ｂｒａｕｎ社、Ｍｅｌｓｕｎｇｅｎ、ドイツ、５００回転（Ｕｐｍ）で１０回のピストン運動）を用いて氷冷下に均質化し、ついで１０分間で１．０００ｇで、４℃で遠心分離する。最初の上澄みを集め、沈殿を再度５ｍｍｏｌ／ｌＴＲＩＳ−酢酸塩緩衝液、０．３２モル／ｌサッカロースｐＨ７．４（５ｍｌ／ｇ最初の純重量）と共にＰｏｔｔｅｒホモジナーザー（５００Ｕｐｍで１０回のピストン運動）を用いて氷冷下に均質化し、ついで１０分間で１．０００ｇで、４℃で遠心分離する。生じた上澄みを最初の遠心分離からの上澄みと共に精製し、１７．０００ｇで２０分間４℃で遠心分離する。この遠心分離後の上澄みを捨て、膜沈殿を５ｍｍｏｌ／ｌＴＲＩＳ−酢酸塩緩衝液ｐＨ８．０（２０ｍｌ／ｇ最初の純重量）で取り、５００Ｕｐｍで１０回のピストン運動で均質化する。
【０１６２】
ついで膜均質物を１時間４℃でインキュベートし、３０分間５０．０００ｇで、４℃で遠心分離する。上澄みを捨て、膜沈殿を有する遠心分離小管をパラフィンフィルムで封じ、２４時間−２０℃で凍結させる。ついで膜沈殿を解凍し、氷冷された５ｍｍｏｌ／ｌＴＲＩＳ−酢酸塩緩衝液、０．１％サポニン（重量／容量）ｐＨ７．０（１０ｍｌ／ｇ最初の純重量）で取り、５００Ｕｐｍで１０回のピストン運動で均質化し、ついで２０分間５０．００００ｇで、４℃で遠心分離する。生じた上澄みを捨て、沈殿を小容量で５ｍｍｏｌ／ｌＴＲＩＳ−酢酸塩緩衝液ｐＨ７．０（約２ｍｌ／ｇ最初の純重量）で取り、新たに５００Ｕｐｍで１０回のピストン運動で均質化する。蛋白質含有量の測定後、膜ホモジネートを５ｍｍｏｌ／ｌＴＲＩＳ−酢酸塩緩衝液ｐＨ７．０を用いて１０ｍｇ蛋白質／ｍｌの蛋白質濃度に調整し、アリコートの形で試験を実施するまで凍結する。
【０１６３】
レセプター結合テストのためにアリコートを解凍し、１：１０に５ｍｍｏｌ／ｌＴＲＩＳ−酢酸塩緩衝液ｐＨ７．０を用いて希釈し、Ｐｏｔｔｅｒホモジナーザーを用いて５００Ｕｐｍで１０回のピストン運動によって氷冷下に均質化し、ついで６０分間で５５．０００ｇで、４℃で遠心分離する。上澄みをデカンエーションし、膜上澄みを氷冷された５０ｍｍｏｌ／ｌＴＲＩＳ−酢酸塩緩衝液ｐＨ７．０で蛋白質含有量１ｍｇ／ｍｌに調整し、５００Ｕｐｍで１０回のピストン運動によって氷冷下に均質化し、攪拌下に磁気攪拌器で氷浴中に懸濁液として維持する。この膜ホモジネートから、調製物１ｍｌにつきそれぞれ１００μＬをレセプター結合テストで使用する（最終調製物中に０．１ｍｇ蛋白質／ｍｌ）。
【０１６４】
結合テストで緩衝液として５０ｍｍｏｌ／ｌＴＲＩＳ−酢酸塩緩衝液ｐＨ７．０並びに放射性リガンドとして１ｎｍｏｌ／ｌ（Ｈ³）−ＭＤＬ１０５．５１９（Baron B.M.等、1996）を使用する。非特異結合の割合をグリシン１ｍｍｏｌ／ｌの存在下で測定する。
【０１６５】
別の調製物で本発明の化合物を一連の濃度で添加し、放射性リガンドの排除をＮＭＤＡ−レセプターチャネルのグリシン結合部位でのその特異結合から調べる。調製物を１２０分かけて４℃でインキュベートし、ついで膜ホモジネートに結合する放射性リガンドの測定のために、ガラスファイバーフィルターマット（GF/B）による濾過によって収得する。ガラスファイバーフィルター上に残存する放射能をβ−カウンター中にシンチレーターの添加後に測定する。
【０１６６】
ＮＭＤＡ−レセプターチャネルのグリシン結合部位に対する本発明の化合物の親和性をＩＣ₅₀（その特異結合から放射性リガンドを５０％排除する濃度）として質量作用の法則にしたがって非線形回帰によって算出し、(Cheng-Prussoff-方程式にしたがって) 換算後、Ｋｉ値（３つの無関係の試験の平均値）として表１に記載するか、又は試験すべき本発明の物質１０μｍｏｌ／ｌ濃度でその特異結合から排除される、予め結合した放射性リガンドのパーセント割合（上記参照）として記載する。
表１

例５１
ＲＮＡ開始されたXenopus Oocyten （卵母細胞）でのＮＭＤＡ／グリシン誘発されたイオン電流
式Ｉで表わされる本発明の化合物によるＮＭＤＡ−レセプターチャネルの機能変化を測定する試験を南アフリカ産カギツメカエル（Xenopus laevis) の卵母細胞で実施する。さらに中枢性ＮＭＤＡ−レセプターチャネルをマウス脳から得られたＲＮＡの注射後、卵母細胞中に形成させ、ＮＭＤＡ及びグリシンの併用によって引き起こされるイオン電流を測定する。
【０１６７】
研究Ｖ及びＶＩのXenopus Oocyten （卵母細胞）（Dumomt, J.N., J. Morphol., Vil. 136, pp.153-180(1972))を成熟マウスの脳組織からのＲＮＡ全体でマイクロイニシエーションし（細胞１個あたり１００−１３０ｎｇ）、１０日間培地（組成：８８．０ｍｍｏｌ／ｌＮａＣｌ、１．０ｍｍｏｌ／ｌＫＣｌ、１．５ｍｍｏｌ／ｌＣａＣｌ₂、０．８ｍｍｏｌ／ｌＭｇＳＯ₄、２．４ｍｍｏｌ／ｌＮａＨＣＯ₃、５ｍｍｏｌ／ｌＨＥＰＥＳ、１００ＩＵ／ｌペニシリン、１００μｇ／ｌストレプトマイシン、ｐＨ７．４）中に２０℃で保つ。膜様内外イオン電流を慣用の２電極−電圧クランプ法を用いて−７０ｍＶの停止電位で記録する（Blos-Funke P. 等（1996) Neurosci. Lett.205, pp.115-118(1996)) 。試験装置のデータ記録及びコントロールのために、ＯＴＣ−Ｉｎｔｅｒｆａｃｅ及びＳｏｆｔｗａｒｅＣｅｌｌｗｏｒｋｓ（npi 社、ドイツ共和国）を使用する。本発明の化合物を名目上Ｍｇ²⁺不含培地（組成：８９．０ｍｍｏｌ／ｌＮａＣｌ、１．０ｍｍｏｌ／ｌＫＣｌ、１．８ｍｍｏｌ／ｌＣａＣｌ₂、２．４ｍｍｏｌ／ｌＮａＨＣＯ₃、５ｍｍｏｌ／ｌＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４）を添加し、濃度クランプを用いて規則正しく適用する（npi 社、ドイツ共和国）。グリシンを介するＮＭＤＡ−レセプターチャネルのＢ−結合部位を仲介する物質効果をテストするために、それぞれ本発明の化合物の存在及び不在でグリシン−薬用量作用曲線を表示す。さらにＮＭＤＡを１００μｍｏｌ／Ｌの固定濃度でグリシンと共に上昇する濃度（０〜１００μｍｏｌ／Ｌ）で累積的に併用する。ついで実験を本発明の化合物の一定濃度を用いて同一方法で繰り返す。ＮＭＤＡ−対ＡＭＰＡ−レセプターチャネルの選択性を評価するために、本発明の化合物（１０μｍｏｌ／Ｌ）の作用をさらにＡＭＰＡ（１００μｍｏｌ／Ｌ）によって生じるイオン電流について測定する。電流振幅をＮＭＤＡ（１００μｍｏｌ／Ｌ）とグリシン（１０μｍｏｌ／Ｌ）の併用に対するコントロ−ル応答で標準化する。データの分析をSoftware Igor-Pro (Version 3.1, WaveMetrics,米国）を用いて実施する。すべての結果を少なくとも２匹のカエルの異なる卵母細胞における少なくとも３つの実験からの平均値±標準誤差（ＳＥＭ）として記載する。不対の測定尺度の差異をMann-Whitney U-Test を用いて、そして対の測定尺度に関してWilcoxon-Test によって検出する（Sysstat, SPSS Inc., 米国）。ＥＣ₅₀値を下記式により算出する。
【０１６８】
Ｙ＝Ｙmim + ( Ｙmax −Ｙmim ）／（１＋Ｘ／ＥＣ₅₀）^-p）
（Ｙmim ＝最小テスト値、Ｙmax ＝最大テスト値、Ｙ＝相対電流振幅、Ｘ＝テスト物質の濃度、ｐ＝傾斜ファクター）
グリシン−薬用量作用曲線の右方の推移で、Schild回帰によって本発明の化合物のｐＡ₂値を図式的に検出する。濃度割合をそれぞれの薬用量作用曲線に無関係に算出されたＥＣ₅₀を用いて算出する。
【０１６９】
例１に関して、グリシン−薬用量作用曲線の右方の推移をを示す（相対振幅：電流振幅、ＮＭＤＡ／グリシン（１００／１０μｍｏｌ／Ｌ）の投与後の応答について標準化される）。グリシン−薬用量作用曲線及びＡＭＰＡ誘発されたイオン電流への選ばれた本発明の化合物の作用に関するその結果を表２にまとめて示す。
表２：ＲＮＡ開始された卵母細胞でＮＭＤＡ／グリシンにより及びＡＭＰＡにより生じるイオン電流への本発明の化合物の作用

例５２
マウスのホルマリン−テスト
本発明の式Ｉで表わされる化合物の抗侵害受容作用を測定するための試験を雄性ラット（Sprague-Dawley, 150-170g) でホルマリン−テストを実施する。
【０１７０】
ホルマリン−テストで第一（初期）段階（ホルマリン注射０〜１５分後）及び第二（後期）段階（ホルマリン注射１５〜６０分後）を区別する（D. Dubuisson, S.G. Dennis, Pain 4, 161-174 (1977))。初期段階はホルマリン注射による直接反応としての急性苦痛のモデルである。一方後期段階を持続的（慢性）苦痛のモデルとして示す（T.J.Coderre, A.L. Vaccarino, R. Melzack, Pain, Vol.52, p259-285 (1993))。
【０１７１】
慢性／炎症性苦痛での本発明の化合物の作用について証言を得るために、本発明の化合物をホルマリン−テストの第二段階で調べる。
【０１７２】
右後足の背側部位に１回のホルマリン皮下注射（５０μＬ、５％）して、自由に動き回る実験動物において侵害受容反応を誘発させ、次の挙動パラメーターで描写する：投与された足を持ち上げ、保つ（スコア１）、震わせる又は痙攣させる（スコア２）、なめる及びかむ（スコア３）。
【０１７３】
ホルマリン注射によって喚起された種々の挙動をホルマリンテストの後期段階で動物の観察によって連続的に把握し、評価で別個に判定する。動物が４つ足すべてを均等に力を入れる正常挙動はスコア０として登録する。本発明の化合物の投与の種類にしたがって、ホルマリン注射前の投与時間を選定する（腹腔内：１５分、静脈内：５分）。ホルマリンテストで抗侵害受容作用である物質の注射後、動物の上記挙動ぐせ（スコア１−３）は減少し、場合により止めさえする。比較をコントロール動物（ホルマリンの投与前に賦形剤、すなわち溶剤を与えた動物）を用いて行う。侵害受容挙動をいわゆる苦痛ラット（Pain-Rat, PR) として評価する。種々の挙動パラメーターは別の判定（ファクター０，１，２，３）を与えられる。評価は次の式にしたがって３分の部分区間で行われる：
PR=[(T₀×0)+(T₁×1)+(T₂×2)+(T₃×3)]/180
（式中、T₀、T₁、T₂及びT₃はそれぞれ時間（秒）に相当し、動物は挙動ぐせ０、１、２又は３を示す。）
物質群及び賦形剤群はそれぞれｎ＝１０匹の動物を含む。ＰＲ−評価に基づいて物質の作用をコントロールに対する変化（パーセント）として求める。ＥＤ₅₀評価は回帰分析を用いて行われる。
【０１７４】
調べられた本発明の化合物すべてはホルマリンによって誘発される侵害受容の中程度に強いないし強い阻害を示す。
【０１７５】
ラットでのホルマリンテストで選ばれた試験の結果を下記表にまとめて示す。
【０１７６】
表３

例５３
例１−４９のうちの１つによる化合物から本発明の塩を製造する一般的方法
例１〜４９のうちの１つの化合物、好ましくはイミノ酸又はカルボン酸１当量を少量の水に懸濁させ、１Ｎアルカリ水溶液、好ましくはＮａＯＨ又はＫＯＨを添加する。難溶性の場合、完全な溶液が生じるまでメタノールを滴下する。室温で３０分の攪拌後、回転蒸発器で濃縮し、残存する溶液を−６０℃でイソプロパノール／ドライアイスからなる混合物中で凍らせ、ついで凍結乾燥させる。塩、特ににイミノ酸、好ましくはナトリウム塩又はカリウム塩はほとんど無色固体として得られる。
【０１７７】
あるいはカリウム塩又はナトリウム塩をカリウム−又はナトリウムトリメチルシラノラートを用いて製造することもできる（E.D. Laganis, B.L.Chenard; Tetrahedron Letters 25, 5831-5834(1984)) 。その際カリウム−又はナトリウムトリメチルシラノラートを窒素下に有機溶剤（たとえばジクロロメタン、トルエン、ＴＨＦ）に溶解させ、エステル又は酸を少しづつ添加する。反応混合物を数時間室温で攪拌し、ろ過する。ほとんど無色固体をジエチルエーテルで洗浄し、減圧で乾燥させる。カリウム−又はナトリウム塩を固体として得る。
【０１７８】
例５４
【０１７９】
【化３９】

７，９−ジクロロ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］キノリン−４−カルボキシレート；ナトリウム塩（５４）
７，９−ジクロロ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ｃ］キノリン−４−カルボン酸（４９）を例５３にしたがって処理する。７，９−ジクロロ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ｃ］キノリン−４−カルボキシレート；ナトリウム塩（５４）が得られる。
【０１８０】
例５５
【０１８１】
【化４０】

７，９−ジクロロ−３ａ，４，５，９ｂ−テトラヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ｃ］キノリン−４−カルボキシレート；ナトリウム塩（５５）
例１にしたがって製造された化合物１を例５３にしたがって処理する。７，９−ジクロロ−３ａ，４，５，９ｂ−テトラヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ｃ］キノリン−４−カルボキシレート；ナトリウム塩（５５）が得られる。
ＥＳＩ−ＭＳ計算質量：２８４．１４ｇ／ｍｌ；測定質量：２８２．３（Ｍ−Ｈ）、２３８．４（Ｍ−ＣＯ₂）。
【０１８２】
【数１】

例５６
ＮＭＤＡ−レセプターチャネルのグリシン−結合部位での本発明のレセプター結合
化合物５４及び５５を例５０に記載したようにレセプター結合について調べる。
【０１８３】
表４：

例５７
ホルマリンテスト
化合物５５を例５２に記載したようにホルマリンテストで試験する。
【０１８４】
表５

例５８：経口投与形態
化合物５５３８．５ｇを注射用水１Ｌに室温で溶解させ、ついで注射用無水グルコースの添加によって等張条件に調整する。
オレフィンオレフィン

Claims

カチオン又は塩基とのその生理学的に許容し得る塩の形にある；場合によりそのラセミ化合物、その純粋な立体異性体、特に対掌体又はジアステレオマーの形にある、又は任意の混合物割合でのその立体異性体の混合物、特にその対掌体又はジアステレオマーの混合物の形にある、一般式Ｉ

｛式中、
Ｒ¹及びＲ²は一緒になってそれぞれ１回又は多数回置換されているか又は置換されていない、
−（ＣＨ₂）_n− （ｎ＝３−１０），
−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ₂−，−ＣＨ₂−ＣＨ＝ＣＨ−，
−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−，−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ＝ＣＨ−，
−ＣＨ₂−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ₂−，
−ＣＨ₂−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−，−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ₂−，
−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−，
−Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−，−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｏ−，
−Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−，−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｏ−，
−ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ₂−，
−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ₂−，−ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−，

を形成する；
Ｒ³はＨ；Ｃ₁−Ｃ₁₈−アルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₈−アルケニル又はＣ₂−Ｃ₁₈−アルキニル
（これらはそれぞれ分枝状又は非分枝状で、１回又は多数回置換されているか又は置換されていない）；Ｃ₃−Ｃ₈−シクロアルキル（飽和又は不飽和で、１回又は多数回置換されているか又は置換されていない）；又は環中の少なくとも１個の炭素原子がＮ、Ｓ又はＯによって置き換えられている対応するヘテロ環；アルキルアリール又はアルキルヘテロアリール（これらはそれぞれ１回又は多数回置換されているか又は置換されていない）；アリール又はヘテロアリール（これらはそれぞれ１回又は多数回置換されているか又は置換されていない）から選ばれる；
Ｒ⁴はＲ^4a又はＺＲ^4a
［式中、
ＺはＣ₁−Ｃ₆−アルキル、Ｃ₂−Ｃ₆−アルケニル又はＣ₂−Ｃ₆−アルキニル（これらはそれぞれ分枝状又は非分枝状で、１回又は多数回置換されているか又は置換されていない）であり、
Ｒ^4aはＨ；Ｃ₁−Ｃ₁₂−アルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₂−アルケニル又はＣ₂−Ｃ₁₂−アルキニル（これらはそれぞれ分枝状又は非分枝状で、１回又は多数回置換されているか又は置換されていない）；Ｃ₃−Ｃ₈−シクロアルキル（飽和又は不飽和で、１回又は多数回置換されているか又は置換されていない）；又は環中の少なくとも１個の炭素原子がＳ、Ｏ又はＮによって置き換えられている対応するヘテロ環；アリール又はヘテロアリール（これらはそれぞれ１回又は多数回置換されているか又は置換されていない）；
Ｃ（Ｏ）Ｒ⁹、ＣＯ（Ｏ）Ｒ⁹、Ｃ（Ｓ）Ｒ⁹、Ｃ（Ｓ）ＯＲ⁹又はＳ（Ｏ₂）Ｒ⁹
［式中、Ｒ⁹はＨ；Ｃ₁−Ｃ₁₀−アルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₀−アルケニル又はＣ₂−Ｃ₁₀−アルキニル（これらはそれぞれ分枝状又は非分枝状で、１回又は多数回置換されているか又は置換されていない）；Ｃ₃−Ｃ₈−シクロアルキル（飽和又は不飽和で、１回又は多数回置換されているか又は置換されていない）；又は環中の少なくとも１個の炭素原子がＳ、Ｏ又はＮによって置き換えられている対応するヘテロ環；アルキルアリール又はアルキルヘテロアリール（これらはそれぞれ１回又は多数回置換されているか又は置換されていない）；アリール又はヘテロアリール（これらはそれぞれ１回又は多数回置換されているか又は置換されていない）、特にフェネチル、１−アダマンチル、２−アダマンチル、１−ナフチル又は２−ナフチル、２−，３−又は４−ピリジル；チアゾリルから選ばれる。］；
ＳＲ¹⁰
［式中、Ｒ¹⁰はアリール又はヘテロアリール（これらはそれぞれ１回又は多数回置換されているか又は置換されていない）から選ばれる。］、Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹¹Ｒ¹²、Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹¹ＮＲ¹²Ｒ¹³、Ｃ（ＮＲ¹¹）ＮＲ¹²Ｒ¹³、Ｃ（Ｓ）ＮＲ¹¹Ｒ¹²又はＣ（Ｓ）ＮＲ¹¹ＮＲ¹²Ｒ¹³
［式中、Ｒ¹¹、Ｒ¹²及びＲ¹³は相互に無関係にＨ；Ｃ₁−Ｃ₁₈−アルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₈−アルケニル又はＣ₂−Ｃ₁₈−アルキニル（これらはそれぞれ分枝状又は非分枝状で、１回又は多数回置換されているか又は置換されていない）；Ｃ₃−Ｃ₈−シクロアルキル（飽和又は不飽和で、１回又は多数回置換されているか又は置換されていない）；又は環中の少なくとも１個の炭素原子がＳ、Ｏ又はＮによって置き換えられている対応するヘテロ環；アルキルアリール又はアルキルヘテロアリール（これらはそれぞれ１回又は多数回置換されているか又は置換されていない）；アリール又はヘテロアリール（これらはそれぞれ１回又は多数回置換されているか又は置換されていない）から選ばれる。］
から選ばれる；
Ｒ⁵，Ｒ⁶、Ｒ⁷及びＲ⁸は相互に無関係にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ₂；Ｃ₁−Ｃ₁₀−アルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₀−アルケニル又はＣ₂−Ｃ₁₀−アルキニル（これらはそれぞれ分枝状又は非分枝状で、１回又は多数回置換されているか又は置換されていない）；
ＯＲ¹⁴、ＯＣ（Ｏ）Ｒ¹⁴、ＯＣ（Ｓ）Ｒ¹⁴、Ｃ（Ｏ）Ｒ¹⁴、ＣＯ（Ｏ）Ｒ¹⁴、Ｃ（Ｓ）Ｒ¹⁴、Ｃ（Ｓ）ＯＲ¹⁴、ＳＲ¹⁴、Ｓ（Ｏ）Ｒ¹⁴又はＳ（Ｏ₂）Ｒ¹⁴
［式中、Ｒ¹⁴はＨ；Ｃ₁−Ｃ₁₀−アルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₀−アルケニル又はＣ₂−Ｃ₁₀−アルキニル（これらはそれぞれ分枝状又は非分枝状で、１回又は多数回置換されているか又は置換されていない）；Ｃ₃−Ｃ₈−シクロアルキル（飽和又は不飽和で、１回又は多数回置換されているか又は置換されていない）；又は環中の少なくとも１個の炭素原子がＳ、Ｏ又はＮによって置き換えられている対応するヘテロ環；アルキルアリール又はアルキルヘテロアリール（これらはそれぞれ１回又は多数回置換されているか又は置換されていない）；アリール又はヘテロアリール（これらはそれぞれ１回又は多数回置換されているか又は置換されていない）から選ばれる。］；
ＮＲ¹⁵Ｒ¹⁶、ＮＲ¹⁵Ｃ（Ｏ）Ｒ¹⁶、Ｃ（ＮＲ¹⁵）ＮＲ¹⁶Ｒ¹⁷、ＮＲ¹⁵Ｃ（Ｓ）Ｒ¹⁶、Ｃ（Ｓ）ＮＲ¹⁵Ｒ¹⁶又はＣ（Ｓ）ＮＲ¹⁵ＮＲ¹⁶Ｒ¹⁷又はＳ（Ｏ₂）ＮＲ¹⁵Ｒ¹⁶
［式中、Ｒ¹⁵、Ｒ¹⁶及びＲ¹⁷は相互に無関係にＨ；Ｏ；Ｃ₁−Ｃ₁₈−アルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₈−アルケニル又はＣ₂−Ｃ₁₈−アルキニル（これらはそれぞれ分枝状又は非分枝状で、１回又は多数回置換されているか又は置換されていない）；Ｃ₃−Ｃ₈−シクロアルキル（飽和又は不飽和で、１回又は多数回置換されているか又は置換されていない）；又は環中の少なくとも１個の炭素原子がＳ、Ｏ又はＮによって置き換えられている対応するヘテロ環；アルキルアリール又はアルキルヘテロアリール（これらはそれぞれ１回又は多数回置換されているか又は置換されていない）；アリール又はヘテロアリール（これらはそれぞれ１回又は多数回置換されているか又は置換されていない）から選ばれるかあるいはＲ¹⁵及びＲ¹⁶又はＲ¹⁶及びＲ¹⁷は一緒になってＣ₃−Ｃ₈−シクロアルキル（飽和又は不飽和で、１回又は多数回置換されているか又は置換されていない）；又は環中の少なくとも１個の炭素原子がＳ、Ｏ又はＮによって置き換えられている対応するヘテロ環を形成する。］
から選ばれる；又は
Ｒ⁵及びＲ⁶、Ｒ⁶及びＲ⁷又はＲ⁷及びＲ⁸は一緒になって
＝ＣＲ¹⁸−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝又は＝ＣＨ−ＣＲ¹⁸＝ＣＨ−ＣＨ＝
［式中、Ｒ¹⁸はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ；Ｃ₁−Ｃ₁₀−アルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₀−アルケニル又はＣ₂−Ｃ₁₀−アルキニル（これらはそれぞれ分枝状又は非分枝状で、１回又は多数回置換されているか又は置換されていない）から選ばれる。］
を形成し、
但し、
Ｒ¹及びＲ²は一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ₂−又は

を形成し、Ｒ³が（−）ｐ−メタン−３−オール、特にメタノール又はボルネオールに相当する場合、同時にＲ⁷＝Ｃｌ、Ｒ⁵、Ｒ⁶及びＲ⁸＝Ｈでなく、
Ｒ¹及びＲ²が一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ₂−を形成し、Ｒ³はＣＨ₃に相当する場合、同時にＲ⁷＝Ｈ、Ｃｌ又はＯＣＨ₃、Ｒ⁵、Ｒ⁶及びＲ⁸＝Ｈでなく、
Ｒ^1b及びＲ^2aが一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ₂−を形成し、Ｒ³はＨに相当する場合、同時にＲ⁷＝ＯＣＨ₃又はＣ（Ｏ）ＮＨ₂及びＲ⁵、Ｒ⁶及びＲ⁸＝Ｈ、Ｒ⁵及びＲ⁷＝ＣＨ₃及びＲ⁶及びＲ⁸＝Ｈ又はＲ⁵＝ＯＣＨ₃及びＲ⁶、Ｒ⁷及びＲ⁸＝Ｈでなく、
Ｒ^1b及びＲ^2aが一緒になって

又は−Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−を形成し、Ｒ³はＣ₂Ｈ₅に相当する場合、同時にＲ⁷＝Ｈ，Ｃｌ、ＣＨ₃、ＯＣＨ₃又はＮＯ₂及びＲ⁵、Ｒ⁶及びＲ⁸＝Ｈ又はＲ⁵＝ＮＯ₂及びＲ⁶、Ｒ⁷及びＲ⁸＝Ｈでない；
あるいは
Ｒ¹はＣ₁−Ｃ₁₀−アルキル（分枝状又は非分枝状で、１回又は多数回置換されているか又は置換されていない）；Ｃ₃−Ｃ₈−シクロアルキル（飽和又は不飽和で、１回又は多数回置換されているか又は置換されていない）；又は環中の少なくとも１個の炭素原子がＳ、Ｏ又はＮによって置き換えられている対応するヘテロ環；アルキルアリール（１回又は多数回置換されているか又は置換されていない）；アリール（１回又は多数回置換されているか又は置換されていない）；
ＯＲ¹⁹、ＳＲ¹⁹、Ｓ（Ｏ₂）Ｒ¹⁹
［式中、Ｒ¹⁹はＣ₁−Ｃ₁₀−アルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₀−アルケニル又はＣ₂−Ｃ₁₀−アルキニル（これらはそれぞれ分枝状又は非分枝状で、１回又は多数回置換されているか又は置換されていない）；Ｃ₃−Ｃ₈−シクロアルキル（飽和又は不飽和で、１回又は多数回置換されているか又は置換されていない）；又は環中の少なくとも１個の炭素原子がＳ、Ｏ又はＮによって置き換えられている対応するヘテロ環；アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、アリール又はヘテロアリール（これらはそれぞれ１回又は多数回置換されているか又は置換されていない）から選ばれる。］
から選ばれる；
Ｒ²はＨ；Ｃ₁−Ｃ₁₀−アルキル（分枝状又は非分枝状で、１回又は多数回置換されているか又は置換されていない）；フェニル（１回又は多数回置換されているか又は置換されていない）から選ばれ、この際Ｒ²がフェニルである場合、Ｒ¹はアリール、Ｏ−アリール又はＳ−アリールでなければならない；Ｒ³はＨ；Ｃ₁−Ｃ₁₈−アルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₈−アルケニル又はＣ₂−Ｃ₁₈−アルキニル（これらはそれぞれ分枝状又は非分枝状で、１回又は多数回置換されているか又は置換されていない）；Ｃ₃−Ｃ₈−シクロアルキル（飽和又は不飽和で、１回又は多数回置換されているか又は置換されていない）；又は環中の少なくとも１個の炭素原子がＮ、Ｓ又はＯによって置き換えられている対応するヘテロ環；アルキルアリール又はアルキルヘテロアリール（これらはそれぞれ１回又は多数回置換されているか又は置換されていない）；アリール又はヘテロアリール（これらはそれぞれ１回又は多数回置換されているか又は置換されていない）から選ばれる；
Ｒ⁴はＲ^4a又はＺＲ^4a
［式中、
ＺはＣ₁−Ｃ₆−アルキル、Ｃ₂−Ｃ₆−アルケニル又はＣ₂−Ｃ₆−アルキニル（これらはそれぞれ分枝状又は非分枝状で、１回又は多数回置換されているか又は置換されていない）であり、Ｒ^4aはＨ；Ｃ₁−Ｃ₁₂−アルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₂−アルケニル又はＣ₂−Ｃ₁₂−アルキニル（これらはそれぞれ分枝状又は非分枝状で、１回又は多数回置換されているか又は置換されていない）；
Ｃ₃−Ｃ₈−シクロアルキル（飽和又は不飽和で、１回又は多数回置換されているか又は置換されていない）；又は環中の少なくとも１個の炭素原子がＳ、Ｏ又はＮによって置き換えられている対応するヘテロ環；アリール又はヘテロアリール（これらはそれぞれ１回又は多数回置換されているか又は置換されていない）；
Ｃ（Ｏ）Ｒ⁹、ＣＯ（Ｏ）Ｒ⁹、Ｃ（Ｓ）Ｒ⁹、Ｃ（Ｓ）ＯＲ⁹又はＳ（Ｏ₂）Ｒ⁹
［式中、Ｒ⁹はＨ；Ｃ₁−Ｃ₁₀−アルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₀−アルケニル又はＣ₂−Ｃ₁₀−アルキニル（これらはそれぞれ分枝状又は非分枝状で、１回又は多数回置換されているか又は置換されていない）；Ｃ₃−Ｃ₈−シクロアルキル（飽和又は不飽和で、１回又は多数回置換されているか又は置換されていない）；又は環中の少なくとも１個の炭素原子がＳ、Ｏ又はＮによって置き換えられている対応するヘテロ環；アルキルアリール又はアルキルヘテロアリール（これらはそれぞれ１回又は多数回置換されているか又は置換されていない）；アリール又はヘテロアリール（これらはそれぞれ１回又は多数回置換されているか又は置換されていない）、特にフェネチル、１−アダマンチル、２−アダマンチル、１−ナフチル又は２−ナフチル、２−，３−又は４−ピリジル；チアゾリルから選ばれる。］；
ＳＲ¹⁰
［式中、Ｒ¹⁰はアリール又はヘテロアリール（これらはそれぞれ１回又は多数回置換されているか又は置換されていない）から選ばれる。］
Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹¹Ｒ¹²、Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹¹ＮＲ¹²Ｒ¹³、Ｃ（ＮＲ¹¹）ＮＲ¹²Ｒ¹³、Ｃ（Ｓ）ＮＲ¹¹Ｒ¹²又はＣ（Ｓ）ＮＲ¹¹ＮＲ¹²Ｒ¹³
［式中、Ｒ¹¹、Ｒ¹²及びＲ¹³は相互に無関係にＨ；Ｃ₁−Ｃ₁₈−アルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₈−アルケニル又はＣ₂−Ｃ₁₈−アルキニル（これらはそれぞれ分枝状又は非分枝状で、１回又は多数回置換されているか又は置換されていない）；Ｃ₃−Ｃ₈−シクロアルキル（飽和又は不飽和で、１回又は多数回置換されているか又は置換されていない）；又は環中の少なくとも１個の炭素原子がＳ、Ｏ又はＮによって置き換えられている対応するヘテロ環；アルキルアリール又はアルキルヘテロアリール（これらはそれぞれ１回又は多数回置換されているか又は置換されていない）；アリール又はヘテロアリール（これらはそれぞれ１回又は多数回置換されているか又は置換されていない）から選ばれる。］
から選ばれる；
Ｒ⁵，Ｒ⁶、Ｒ⁷及びＲ⁸は相互に無関係にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ₂；Ｃ₁−Ｃ₁₀−アルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₀−アルケニル又はＣ₂−Ｃ₁₀−アルキニル（これらはそれぞれ分枝状又は非分枝状で、１回又は多数回置換されているか又は置換されていない）；
ＯＲ¹⁴、ＯＣ（Ｏ）Ｒ¹⁴、ＯＣ（Ｓ）Ｒ¹⁴、Ｃ（Ｏ）Ｒ¹⁴、ＣＯ（Ｏ）Ｒ¹⁴、Ｃ（Ｓ）Ｒ¹⁴、Ｃ（Ｓ）ＯＲ¹⁴、ＳＲ¹⁴、Ｓ（Ｏ）Ｒ¹⁴又はＳ（Ｏ₂）Ｒ¹⁴
［式中、Ｒ¹⁴はＨ；Ｃ₁−Ｃ₁₀−アルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₀−アルケニル又はＣ₂−Ｃ₁₀−アルキニル（これらはそれぞれ分枝状又は非分枝状で、１回又は多数回置換されているか又は置換されていない）；Ｃ₃−Ｃ₈−シクロアルキル（飽和又は不飽和で、１回又は多数回置換されているか又は置換されていない）；又は環中の少なくとも１個の炭素原子がＳ、Ｏ又はＮによって置き換えられている対応するヘテロ環；アルキルアリール又はアルキルヘテロアリール（これらはそれぞれ１回又は多数回置換されているか又は置換されていない）；アリール又はヘテロアリール（これらはそれぞれ１回又は多数回置換されているか又は置換されていない）から選ばれる。］；
ＮＲ¹⁵Ｒ¹⁶、ＮＲ¹⁵Ｃ（Ｏ）Ｒ¹⁶、Ｃ（ＮＲ¹⁵）ＮＲ¹⁶Ｒ¹⁷、ＮＲ¹⁵Ｃ（Ｓ）Ｒ¹⁶、Ｃ（Ｓ）ＮＲ¹⁵Ｒ¹⁶又はＣ（Ｓ）ＮＲ¹⁵ＮＲ¹⁶Ｒ¹⁷又はＳ（Ｏ₂）ＮＲ¹⁵Ｒ¹⁶
［式中、Ｒ¹⁵、Ｒ¹⁶及びＲ¹⁷は相互に無関係にＨ；Ｏ；Ｃ₁−Ｃ₁₈−アルキル、Ｃ₂
−Ｃ₁₈−アルケニル又はＣ₂−Ｃ₁₈−アルキニル（これらはそれぞれ分枝状又は非分枝状で、１回又は多数回置換されているか又は置換されていない）；Ｃ₃−Ｃ₈−シクロアルキル（飽和又は不飽和で、１回又は多数回置換されているか又は置換されていない）；又は環中の少なくとも１個の炭素原子がＳ、Ｏ又はＮによって置き換えられている対応するヘテロ環；アルキルアリール又はアルキルヘテロアリール（これらはそれぞれ１回又は多数回置換されているか又は置換されていない）；アリール又はヘテロアリール（これらはそれぞれ１回又は多数回置換されているか又は置換されていない）から選ばれるかあるいはＲ¹⁵及びＲ¹⁶又はＲ¹⁶及びＲ¹⁷は一緒になってＣ₃−Ｃ₈−シクロアルキル（飽和又は不飽和で、１回又は多数回置換されているか又は置換されていない）；又は環中の少なくとも１個の炭素原子がＳ、Ｏ又はＮによって置き換えられている対応するヘテロ環を形成する。］
から選ばれる；
Ｒ⁵及びＲ⁶、Ｒ⁶及びＲ⁷又はＲ⁷及びＲ⁸は一緒になって
＝ＣＲ¹⁸−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝又は＝ＣＨ−ＣＲ¹⁸＝ＣＨ−ＣＨ＝
［式中、Ｒ¹⁸はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ；Ｃ₁−Ｃ₁₀−アルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₀−アルケニル又はＣ₂−Ｃ₁₀−アルキニル（これらはそれぞれ分枝状又は非分枝状で、１回又は多数回置換されているか又は置換されていない）から選ばれる。］を形成する；
但し、Ｒ⁴、Ｒ⁶、Ｒ⁷及びＲ⁸＝Ｈである場合、
・同時にＲ¹＝ＣＨ₃、Ｒ³＝Ｈ又はＣＨ₃及びＲ²及びＲ⁵＝Ｈでない；
・同時にＲ¹は置換されていないフェニル、Ｒ³＝Ｃ₂Ｈ₅及びＲ²及びＲ⁵＝Ｈでない；
Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶及びＲ⁸＝Ｈである場合、
・同時にＲ¹＝Ｓ−フェニル、Ｒ²＝Ｈ、Ｒ⁷＝Ｃｌ及びＲ³＝ＣＨ₃でないか
又は
・同時にＲ¹＝−Ｓ−２−ピリジニル、Ｒ²＝ＣＨ₃、Ｒ⁷＝ＯＣＨ₃及びＲ³＝−ＣＨ₃−ＣＨ＝ＣＨ₂でないか
あるいは
Ｒ²、Ｒ⁴、Ｒ⁵及びＲ⁷＝Ｈ及びＲ⁶及びＲ⁸＝Ｃｌである場合、
・同時にＲ¹＝ジオキサラン及びＲ³＝−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＯＨでない。｝
で表わされる置換された１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸誘導体。
Ｒ⁴がＨ；Ｃ₁−Ｃ₁₀−アルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₀−アルケニル又はＣ₂−Ｃ₁₀−アルキニル（これらはそれぞれ分枝状又は非分枝状で、１回又は多数回置換されているか又は置換されていない）；Ｃ₃−Ｃ₈−シクロアルキル（飽和又は不飽和で、１回又は多数回置換されているか又は置換されていない）；
Ｃ（Ｏ）Ｒ⁹
［式中、Ｒ⁹はＨ；Ｃ₁−Ｃ₁₀−アルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₀−アルケニル又はＣ₂−Ｃ₁₀−アルキニル（これらはそれぞれ分枝状又は非分枝状で、１回又は多数回置換されているか又は置換されていない）；Ｃ₃−Ｃ₈−シクロアルキル（飽和又は不飽和で、１回又は多数回置換されているか又は置換されていない）；アリール又はヘテロアリール（これらはそれぞれ１回又は多数回置換されているか又は置換されていない）、特にフェネチル、１−アダマンチル、２−アダマンチル、１−ナフチル又は２−ナフチル、２−，３−又は４−ピリジル；チアゾリルから選ばれる。］
から選ばれる、請求項１記載の塩。
Ｒ⁴がＨ；Ｃ₁−Ｃ₁₀−アルキル（１回又は多数回置換されているか又は置換されていない）；フェニル（１回又は多数回置換されているか又は置換されていない）；好ましくはＨ、ＣＨ₃又はＣ₂Ｈ₅、特にＨから選ばれる、請求項１又は２記載の塩。
Ｒ³がＨ；Ｃ₁−Ｃ₁₀−アルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₀−アルケニル又はＣ₂−Ｃ₁₀−アルキニル（これらはそれぞれ分枝状又は非分枝状で、１回又は多数回置換されているか又は置換されていない）；Ｃ₃−Ｃ₈−シクロアルキル（飽和又は不飽和で、１回又は多数回置換されているか又は置換されていない）；又は環中の少なくとも１個の炭素原子がＮ又はＯによって置き換えられている対応するヘテロ環；アルキルアリール（１回又は多数回置換されているか又は置換されていない）；アリール又はヘテロアリール（これらはそれぞれ１回又は多数回置換されているか又は置換されていない）から選ばれる、請求項１〜３のいずれか１つに記載の塩。
Ｒ³がＨ；Ｃ₁−Ｃ₄−アルキル（分枝状又は非分枝状で、１回又は多数回置換されているか又は置換されていない）；フェニル、ベンジル又はフェネチル（１回又は多数回置換されているか又は置換されていない）、好ましくはＨ、ＣＨ₃又はＣ₂Ｈ₅、特にＨから選ばれる、請求項１〜４のいずれか１つに記載の塩。
Ｒ¹及びＲ²は一緒になって
−Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−，（−ＣＨ₂−）_n ［ｎ＝３−６，好ましくは３又は６］、
−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ₂−，−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−，

好ましくは−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ₂−又は−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、特に−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ₂−を形成する、請求項１〜５のいずれか１つに記載の塩。
Ｒ¹はフェニル、ナフチル又はアントラセニル（１回又は多数回置換されているか又は置換されていない）；
ＯＲ¹⁹又はＳＲ¹⁹
［式中、Ｒ¹⁹はＣ₁−Ｃ₆−アルキル（分枝状又は非分枝状で、１回又は多数回置換されているか又は置換されていない）；Ｃ₃−Ｃ₈−シクロアルキル（飽和又は不飽和で、１回又は多数回置換されているか又は置換されていない）；アリール（１回又は多数回置換されているか又は置換されていない）、好ましくはアントラセニル、ナフチル又は特にフェニル（これは置換されていないか又はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、メチル、エチル、プロピル（ｎ−プロピル、ｉ−プロピル）、ブチル（ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル）、カルボキシ、ニトロ、ベンジルオキシ、フェニル、ヒドロキシ、フェノキシ、トリフルオロメチル、ジオキソリル又はＳＣＨ₃
から選ばれる置換基によって１回又は多数回置換されている。）から選ばれる。］
から選ばれるか、
あるいは
ＯＲ¹⁹又はＳＲ¹⁹
［式中、Ｒ¹⁹はＣ₁−Ｃ₄−アルキル（分枝状又は非分枝状で、１回又は多数回置換されているか又は置換されていない）；Ｃ₃−Ｃ₈−シクロアルキル（飽和又は不飽和で、１回又は多数回置換されているか又は置換されていない）；アリール（１回又は多数回置換されているか又は置換されていない）；
特に置換されていないフェニル、ナフチル及びアントラセニル；Ｏ−ヒドロキシエチル、エトキシナフチル、４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル、４−プロポキシフェニル、２，３，４−トリメチルフェニル、２，４，５−トリメトキシフェニル、ＳＣＨ₃、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２−ブロモフェニル、３−ブロモフェニル、４−ブロモフェニル、２，６−ジクロロフェニル、４−カルボキシフェニル、３−ニトロフェニル、２，４，６−トリメチルフェニル、２，５−ジメチルフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、４−ベンジルオキシ−３−メトキシフェニル、３−メチル−フェニル、４−メトキシフェニル、４−ビフェニル、４−メチルフェニル、４−エトキシフェニル、２−メチル−フェニル、２，４−ジメチルフェニル、２，６−ジメチルフェニル、４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル、４−メチルヒドロキシフェニル、４−ヒドロキシフェニル、４−フェノキシフェニル、４−ニトロフェニル、４−クロロメチルフェニル、４−ｔ−ブチルフェニル、３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル、４−アセトキシ−フェニル、４−シアノフェニル、２−メトキシフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメチル−フェニル、３−メトキシフェニル、２−、３−又は４−ベンジルオキシフェニル、Ｓ−フェニル又は６−クロロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルから選ばれる。］
から選ばれる、請求項１〜５のいずれか１つに記載の塩。
Ｒ²がＨ；Ｃ₁−Ｃ₄−アルキル（分枝状又は非分枝状で、１回又は多数回置換されているか又は置換されていない）；フェニル（１回又は多数回置換されているか又は置換されていない）、好ましくはＨ、置換されていないフェニル、４−メトキシフェニル又はＣＨ₃、特にＨから選ばれる、請求項１〜５又は７のいずれか１つに記載の塩。
Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷及びＲ⁸が相互に無関係にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ₂；Ｃ₁−Ｃ₁₀−アルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₀−アルケニル又はＣ₂−Ｃ₁₀−アルキニル（これらはそれぞれ分枝状又は非分枝状で、１回又は多数回置換されているか又は置換されていない）；
ＯＲ¹⁴、Ｃ（Ｏ）Ｒ¹⁴、ＣＯ（Ｏ）Ｒ¹⁴又はＳＲ¹⁴
［式中、Ｒ¹⁴はＨ；Ｃ₁−Ｃ₁₀−アルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₀−アルケニル又はＣ₂−Ｃ₁₀−アルキニル（これらはそれぞれ分枝状又は非分枝状で、１回又は多数回置換されているか又は置換されていない）；Ｃ₃−Ｃ₈−シクロアルキル（飽和又は不飽和で、１回又は多数回置換されているか又は置換されていない）；又は環中の少なくとも１個の炭素原子がＳ、Ｏ又はＮによって置き換えられている対応するヘテロ環；アルキルアリール又はアルキルヘテロアリール（これらはそれぞれ１回又は多数回置換されているか又は置換されていない）；アリール又はヘテロアリール（これらはそれぞれ１回又は多数回置換されているか又は置換されていない）から選ばれる。］；
ＮＲ¹⁵Ｒ¹⁶、ＮＲ¹⁵Ｃ（Ｏ）Ｒ¹⁶
［式中、Ｒ¹⁵及びＲ¹⁶は相互に無関係にＨ；Ｏ；Ｃ₁−Ｃ₁₀−アルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₀−アルケニル又はＣ₂−Ｃ₁₀−アルキニル（これらはそれぞれ分枝状又は非分枝状で、１回又は多数回置換されているか又は置換されていない）から選ばれる。］
から選ばれる，請求項１〜８のいずれか１つに記載の塩。
Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷及びＲ⁸が相互に無関係にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ₂；Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、Ｃ₂−Ｃ₆−アルケニル又はＣ₂−Ｃ₆−アルキニル（これらはそれぞれ分枝状又は非分枝状で、１回又は多数回置換されているか又は置換されていない）；
ＯＲ¹⁴、Ｃ（Ｏ）Ｒ¹⁴、ＣＯ（Ｏ）Ｒ¹⁴又はＳＲ¹⁴
［式中、Ｒ¹⁴はＨ；Ｃ₁−Ｃ₄−アルキル（分枝状又は非分枝状で、１回又は多数回置換されているか又は置換されていない）；アリール（１回又は多数回置換されているか又は置換されていない）から選ばれる。］；
から選ばれ、
好ましくは
Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷及びＲ⁸が相互に無関係にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ；Ｃ₁−Ｃ₄−アルキル（分枝状又は非分枝状で、１回又は多数回置換されているか又は置換されていない）；
ＯＲ¹⁴又はＳＲ¹⁴
［式中、Ｒ¹⁴はＣ₁−Ｃ₄−アルキル（分枝状又は非分枝状で、１回又は多数回置換されているか又は置換されていない）；アリール（１回又は多数回置換されているか又は置換されていない）から選ばれる。］；
から選ばれ、
特にＲ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷及びＲ⁸が相互に無関係にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ；ＣＨ₃、ＣＦ₃、ｔ−ブチル、ｉ−ブチル、−ＯＣＨ₃，−ＯＣＦ₃，−ＳＣＨ₃，−Ｏ−フェニルから選ばれる、請求項１〜９のいずれか１つに記載の塩。
Ｒ⁵、Ｒ⁶及びＲ⁸がＨを示し、そしてＲ⁷がＣｌを示すか又は
Ｒ⁵及びＲ⁷がＨを示し、そしてＲ⁶及びＲ⁸がＣｌを示す、
請求項１〜１０のいずれか１つに記載の塩。
次の化合物：
・７，９−ジクロロ−３ａ，４，５，９ｂ−テトラヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ｃ］キノリン−４−カルボン酸、
・８−クロロ−３ａ，４，５，９ｂ−テトラヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ｃ］キノリン−４−カルボン酸、
・６−クロロ−７−トリフルオロメチル−４−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸、
・４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−６−トリフルオロメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸、
・６−ヨード−４−（４−メトキシ−フェニル）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸、
・５，７−ジクロロ−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸、
・５，７−ジクロロ−４−ｍ−トリル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸、
・５，７−ジクロロ−４−ｐ−トリル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸、
・５，７−ジクロロ−４−（２，４−ジメチル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸、
・５，７−ジクロロ−４−（２−フルオロ−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸、
・５，７−ジクロロ−４−（３−フルオロ−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸、
・５，７−ジクロロ−４−（４−フルオロ−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸、
・５，７−ジクロロ−４−（２−クロロ−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸、
・５，７−ジクロロ−４−（４−クロロ−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸、
・５，７−ジクロロ−４−（３−ブロモ−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸、
・５，７−ジクロロ−４−（４−ブロモ−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸、
・７，８−ジクロロ−４−（２−クロロ−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸、
・６−シアノ−４−（２，３，４−トリメトキシ−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸、
・６，８，９−トリクロロ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−フルオ［３，２−ｃ］−キノリン−４−カルボン酸、
・８−メトキシ−４−（４−メトキシ−フェニル）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸、
・５，６，８−トリクロロ−４−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸、
・４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−８−ヨード−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸、
・６−ヨード−４−（４−メチルスルファニル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸、
・４−（４−エトキシ−３−メトキシ−フェニル）−６−フェノキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸、
・４−（２−エトキシ−ナフタレン−１−イル）−６−ヨード−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸、
・８−クロロ−４−（４−プロポキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸、
・４−（２，４−ジメトキシ−３−メチルフェニル）−６−フェノキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸、
・４−アントラセン−９−イル−６−クロロ−８−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸、
・６−ｓ−ブチル−４−ナフタレン−１−イル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸、
・４−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−８−フェノキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸、
・８−クロロ−６−フルオロ−４−ナフタレン−２−イル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸、
・４−（４−メトキシ−フェニル）−３−メチル−６−フェノキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸、
・６−クロロ−８−フルオロ−４−ｍ−トリル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸、
・８−クロロ−６−フルオロ−４−ｍ−トリル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸、
・４−（４−ブロモ−フェニル）−６−クロロ−８−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸、
・７，８−ジクロロ−４−（２，４−ジメチル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸、
・６−クロロ−４−（４−クロロ−フェニル）−７−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸、
・４−（２−クロロ−フェニル）−６−シアノ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸、
・６−ブロモ−８−クロロ−４−（２，４−ジメチル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸、
・６−ブロモ−４−（２−ブロモフェニル）−８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸、
・４−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル）−３−メチル−６−メチルスルファニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸、
・６−シアノ−３，４−ビス（４−メトキシ−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸、
・５，７−ジクロロ−４−（４−クロロ−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸、
・５，７−ジクロロ−４−（３−クロロ−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸、
・５，７−ジクロロ−４−（４−クロロ−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸、
・１，３−ジクロロ−５，６，６ａ，７，８，１２ｂ−ヘキサヒドロ−ベンゾ［ｋ］フェナントリジン−６−カルボン酸、
・１，３−ジクロロ−５，６ａ，７，１１ｂ−テトラヒドロ−６Ｈ−インデノ［２，１−ｃ］キノリン−６−カルボン酸、
・５，７−ジクロロ−４−（３，５−ジメチル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸、
・７，９−ジクロロ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］キノリン−４−カルボン酸、
の塩であり、好ましくは
７，９−ジクロロ−３ａ，４，５，９ｂ−テトラヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ｃ］キノリン−４−カルボキシレート；ナトリウム塩又は７，９−ジクロロ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］キノリン−４−カルボキシレート；ナトリウム塩、特に７，９−ジクロロ−３ａ，４，５，９ｂ−テトラヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ｃ］キノリン−４−カルボキシレート；ナトリウム塩である、
請求項１〜１１のいずれか１つに記載の置換された１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸誘導体の塩。
アルカリ金属塩、好ましくはナトリウム塩又はカリウム塩、特にナトリウム塩の形にある、請求項１〜１２のいずれか１つに記載の塩。
請求項１記載の塩（Ｒ⁴＝Ｈ）を製造する方法において、式ＩＩで表わされるアニリン（式中、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷及びＲ⁸は相互に無関係にそれぞれ請求項１に記載した意味のうちの１を有するか又は保護基を有する。）を、

式ＩＩＩで表わされるグリオキサル酸エステル又は場合によりグリオキサル酸及び式ＩＶで表わされるオレフィン（式中、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³が相互に無関係にそれぞれ請求項１に記載した意味のうちの１を有するか又は保護基を有する。）と、トリフルオロ酢酸の存在下に０℃〜１００℃で反応させ、場合によりこの基本処理の終了後に生じるエステル基をけん化するか及び（又は）場合により生じる基本処理の生成物を、塩形成のためにすでに所望のカチオンを有することができる強い塩基と結合させることを特徴とする、上記塩の製造方法。
反応時間が０．２５〜１２時間、好ましくは最高２時間であり、反応を２０〜４０℃の温度で、好ましくは室温で行うか及び（又は）反応が回分反応である、請求項１４記載の方法。
請求項１記載の塩（Ｒ⁴≠Ｈ）を製造する方法において、請求項１４による反応の経過後に反応生成物（Ｒ⁴＝Ｈ）を第二反応で公知の方法によって、Ｒ⁴に対する水素が請求項１に記載したＲ⁴の残りの意味に対応して置換されるように反応させることを特徴とする、上記塩の製造方法。
製造方法で使用される出発化合物において、少なくとも１個のＯＨ基がＯＳｉ（Ｐｈ）₂ｔ−ブチル基によって、少なくとも１個のＳＨがＳ−ｐ−メトキシベンジル基によって及び（又は）少なくとも１個のＮＨ₂基がＮＯ₂基によって置き換えられ、そして最終生成物の精製の前に少なくとも１個の（好ましくはすべての）ＯＳｉ（Ｐｈ）₂ｔ−ブチル基をテトラブチルアンモニウムフルオライドでテトラヒドロフラン中で及び（又は）少なくとも１個（好ましくはすべての）ｐ−メトキシベンジル基を金属アミド、好ましくはナトリウムアミドで離脱させるか及び（又は）少なくとも１個の（好ましくはすべての）ＮＯ₂基を還元して（好ましくはすべて）ＮＨ₂基とする、請求項１４〜１６のいずれか１つに記載の方法。
最終生成物の精製前に、少なくとも１個のＣ（Ｏ）ＯＣＨ₃基及び（又は）Ｃ（Ｓ）ＯＣＨ₃基を有する目的生成物又はＲ³＝Ｃ₁−₄アルキルを有する目的生成物、特にＲ³＝ＣＨ₃又はＣ₂Ｈ₅を有する目的生成物をＫＯＨ溶液又はＮａＯＨ溶液を用いてメタノール又はエタノール中で０℃〜１００℃、好ましくは４０℃〜６０℃でけん化する、請求項１４〜１７のいずれか１つに記載の方法。
場合によりそのラセミ化合物、その純粋な立体異性体、特に対掌体又はジアステレオマーの形にある、又は任意の混合物割合でのその立体異性体の混合物、特にその対掌体又はジアステレオマーの混合物の形にある請求項１〜１３のいずれか１つに記載の塩少なくとも１種を有効物質として、ならびに場合により適当な添加物及び（又は）助剤及び（又は）場合によりその他の有効物質を含有する医薬。
場合によりそのラセミ化合物、その純粋な立体異性体、特に対掌体又はジアステレオマーの形にある、又は任意の混合物割合でのその立体異性体の混合物、特にその対掌体又はジアステレオマーの混合物の形にある請求項１〜１３のいずれか１つに記載の塩少なくとも１種を苦痛、特に神経障害性及び（又は）慢性苦痛の治療用医薬及び（又は）偏頭痛の治療用医薬の製造に使用する方法。
場合によりそのラセミ化合物、その純粋な立体異性体、特に対掌体又はジアステレオマーの形にある、又は任意の混合物割合でのその立体異性体の混合物、特にその対掌体又はジアステレオマーの混合物の形にある請求項１〜１３のいずれか１つに記載の塩少なくとも１種を尿失禁、かゆみ刺激、耳鳴り及び（又は）下痢の治療用医薬の製造に使用する方法。
場合によりそのラセミ化合物、その純粋な立体異性体、特に対掌体又はジアステレオマーの形にある、又は任意の混合物割合でのその立体異性体の混合物、特にその対掌体又はジアステレオマーの混合物の形にある請求項１〜１３のいずれか１つに記載の塩少なくとも１種を癲癇、パーキンソン病、ハンチングトン病、緑内障、骨粗鬆症、中毒性難聴、アルコール−及び（又は）薬物乱用における禁断症状、卒中発作、脳虚血、脳梗塞、脳浮腫、低酸素症、無酸素症の治療／予防用医薬及び（又は）抗不安作用及び（又は）麻酔用医薬の製造に使用する方法。
場合によりそのラセミ化合物、その純粋な立体異性体、特に対掌体又はジアステレオマーの形にある、又は任意の混合物割合でのその立体異性体の混合物、特にその対掌体又はジアステレオマーの混合物の形にある請求項１〜１３のいずれか１つに記載の塩少なくとも１種を統合失調症、アルツハイマー病、高められたアミノ酸レベルに起因する精神病、ＡＩＤＳ−痴呆症、脳脊髄炎、ツレット症候群、周産期仮死、炎症性及びアレルギー反応、うつ病、薬物−及び（又は）アルコール乱用、胃炎、糖尿病、心臓血管障害、気道疾患、咳及び（又は）心的疾患の治療及び（又は）予防用医薬の製造に使用する方法。