EP1049667A1 - Neue naphthyl- und hereocyclisch-substituierte sulfonamide - Google Patents

Neue naphthyl- und hereocyclisch-substituierte sulfonamide

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EP1049667A1
EP1049667A1 EP99932444A EP99932444A EP1049667A1 EP 1049667 A1 EP1049667 A1 EP 1049667A1 EP 99932444 A EP99932444 A EP 99932444A EP 99932444 A EP99932444 A EP 99932444A EP 1049667 A1 EP1049667 A1 EP 1049667A1
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EP
European Patent Office
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carbon atoms
chain
straight
branched alkyl
substituted
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP99932444A
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English (en)
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Inventor
Wolfgang Bender
Jürgen Reefschläger
Peter Eckenberg
Siegfried Goldmann
Mihael HÄRTER
Sabine Hallenberger
Jörg TRAPPE
Olaf Weber
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Bayer AG
Original Assignee
Bayer AG
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Publication date
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Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/21—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
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    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/37—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
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    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/12—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
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    • C07D305/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D319/06—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes not condensed with other rings
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    • C07C2603/56—Ring systems containing bridged rings
    • C07C2603/58—Ring systems containing bridged rings containing three rings
    • C07C2603/70—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/74—Adamantanes

Definitions

  • the present invention relates to new naphthyl and heterocyclic substituted sulfonamides, processes for their preparation and their use as antiviral agents, in particular against cytomegaloviruses.
  • the present invention now relates to new naphthyl- and heterocyclic-substituted sulfonamides of the general formula (I),
  • G represents hydrogen, halogen, nitro, carboxyl, cyano or hydroxyl, or straight-chain or branched alkyl having up to 6 carbon atoms, or straight-chain or branched alkoxy or alkoxycarbonyl each having up to 6 carbon atoms or benzyloxy, or a radical of the formula - ( CH 2 ) a -NR 3 R 4 , -SO 2 -NR 3 ' R 4' , -O-SO 2 R 5 or
  • R 3 , R 3 , R 4 and R 4 are the same or different and are hydrogen, phenyl or straight-chain or branched alkyl or acyl each having up to 6 carbon atoms,
  • R 5 denotes straight-chain or branched alkyl having up to 5 carbon atoms, or
  • Benzyl or phenyl means, optionally up to 2 times the same or different by halogen, nitro, cyano.
  • branched alkyl are substituted with up to 4 carbon atoms
  • R ' represents hydrogen or straight-chain or branched alkyl having up to 3 carbon atoms
  • D, E, L and M are the same or different and represent hydrogen.
  • R 2 and R 2 are the same or different and stand for adamantyl or for straight-chain or branched alkenyl having up to 6 carbon atoms, or for cycloalkyl with 3 to 6 carbon atoms which is optionally substituted by halogen or methyl, or for straight-chain or branched alkyl are up to 9 carbon atoms, optionally one to three times the same or different by straight-chain or branched alkoxy or alkoxycarbonyl, each with up to 6 carbon atoms, hydroxy, cyano, azido, halogen.
  • Nitro, amino or trifluoromethyl or phenyl is substituted, the phenyl in turn being substituted by nitro, halogen, hydroxy or by straight-chain or branched alkyl or alkoxy each having up to 4 carbon atoms, and / or alkyl optionally by residues of the formulas
  • R 6 denotes straight-chain or branched alkyl having up to 5 carbon atoms, which is optionally substituted by carboxyl,
  • R 7 denotes straight-chain or branched alkyl having up to 6 carbon atoms
  • R 8 and R 9 are the same or different and are hydrogen or straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms.
  • R 2 and / or R 2 represent phenyl which is optionally substituted up to 2 times in the same or different manner by nitro, halogen or by straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms,
  • the substances according to the invention can also be present as salts.
  • the substances according to the invention can also be present as salts.
  • physiologically acceptable salts are preferred.
  • Physiologically acceptable salts can be salts of the compounds according to the invention with inorganic or organic acids. Salts with inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid or sulfuric acid are preferred, or salts with organic carboxylic or sulfonic acids such as acetic acid, maleic acid, fumaric acid. Malic acid,
  • Citric acid tartaric acid, lactic acid.
  • Benzoic acid or methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, phenylsulfonic acid, toluenesulfonic acid or naphthalenedisulfonic acid.
  • Physiologically acceptable salts can also be metal or ammonium salts of the compounds according to the invention.
  • metal or ammonium salts of the compounds according to the invention.
  • Sodium, potassium, magnesium or calcium salts as well as ammonium salts, which are derived from ammonia or organic amines, such as ethylamine, di- or triethylamine.
  • di- or triethanolamine dicyclohexylamine, dimethylaminoethanol, arginine. Lysine, ethylenediamine or 2-phenylethylamine.
  • the compounds of the general formula (I) according to the invention can occur in various stereochemical forms which either behave like images and mirror images (enantiomers) or do not behave like images and mirror images (diastereomers).
  • the invention relates to both the antipodes and the racemic forms as well as the diastereomer mixtures. Like the diastereomers, the racemic forms can be separated into the stereoisomerically uniform constituents in a known manner.
  • inventive compounds of general formula (I) in the case of naphthyl compounds with respect to the -SO can be attached to the Naphthylgerüst (A) 2 -NH- group in the ⁇ - or ß-position and the NH-CO -R 2 group in the o-, m- or p-position can be linked to the phenyl ring.
  • the -SO 2 -NH group is preferably bonded in the ⁇ - and ⁇ -position to the naphthyl skeleton (A) and the -NH-CO-R 2 group in the m- or p-position to the phenyl radical.
  • the -SO 2 -NH group in the ⁇ position is particularly preferably linked to the naphthyl skeleton (A) and the -NH-CO-R 2 group in the p-position is linked to the phenyl radical.
  • a represents a number 1, 2 or 3
  • R 3 , R 3 , R 4 and R 4 are the same or different and
  • R 5 denotes straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms, or benzyl or phenyl, which are optionally substituted by fluorine, chlorine, bromine, nitro, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy or by straight-chain or branched alkyl having up to 3 carbon atoms,
  • R ' represents hydrogen or methyl
  • D, E, L and M are the same or different and are for hydrogen, fluorine, chlorine. Nitro, cyano, hydroxy, carboxyl, the group -S ⁇ 2-N (CH 3 ) 2 or for straight-chain or branched alkyl, alkoxy or alkoxycarbonyl, each with up to 3
  • R 2 and R 2 are the same or different and represent adamantyl or straight-chain or branched alkenyl having up to 5 carbon atoms, or - 8th -
  • cyclopropyl, cyclopentyl or cyclohexyl which are optionally substituted by fluorine, chlorine, bromine or methyl
  • R 6 denotes straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms, which is optionally substituted by carboxyl,
  • R 7 denotes methyl or ethyl
  • R 8 and R 9 are the same or different and are hydrogen or methyl, or
  • R 2 and / or R 2 ' represent phenyl which is optionally substituted up to 2 times in the same or different manner by fluorine, chlorine, bromine, nitro or methyl, or - 9
  • a represents a number 1 or 2
  • R 3 , R, R 4 and R 4 are identical or different and denote hydrogen, phenyl or straight-chain or branched alkyl or acyl each having up to 4 carbon atoms,
  • R 5 denotes straight-chain or branched alkyl having up to 3 carbon atoms, or benzyl or phenyl, which may be replaced by fluorine,
  • R 1 represents hydrogen or methyl
  • D, E. L and M are the same or different and represent hydrogen, fluorine, chlorine, hydroxy, methyl, carboxyl, the group -SO 2 N (CH3) 2 , methoxy or methoxycarbonyl.
  • R 2 are the same or different and stand for adamantyl or for straight-chain or branched alkenyl with up to 4 carbon atoms, or for cyclopropyl which is optionally substituted by fluorine, chlorine or methyl, or for straight-chain or branched alkyl with up to 7 carbon atoms , which is optionally substituted one to three times the same or different by straight-chain or branched alkoxy or alkoxycarbonyl each having up to 3 carbon atoms, hydroxyl, amino, cyano, azido, fluorine, chlorine, bromine, nitro or trifluoromethyl or phenyl, which in turn is substituted by
  • Nitro, fluorine, chlorine, hydroxy, methyl, ethyl, methoxy or ethoxy may be substituted, and / or alkyl optionally by a radical of the formula
  • R 6 denotes straight-chain or branched alkyl having up to 3 carbon atoms, which is optionally substituted by carboxyl,
  • R 7 denotes methyl or ethyl
  • R 8 and R 9 are the same or different and are hydrogen or methyl, or
  • the present invention also encompasses the use of N- [4 - [[[5- (dimethylamino) -l-naphthalenyl] sulfonyl] amino] phenyl] acetamide as an antiviral, in particular against cytomegaloviruses.
  • the compounds of the general formula (I) according to the invention can be prepared by:
  • Q represents hydroxy or halogen, preferably chlorine
  • A has the meaning given above, - 16th
  • T represents halogen, preferably chlorine
  • the usual inert solvents which do not change under the reaction conditions are suitable as solvents for all process steps.
  • These preferably include organic solvents such as ethers e.g. Diethyl ether.
  • Methylene chloride, tetrahydrofuran, pyridine and dioxane are particularly preferred.
  • Suitable bases are organic amines, in particular (trialkyl (C r C 6 ) amines, such as triethylamine or heterocycles such as pyridine, methylpiperidine, piperidine or N-methylmorpholine. Pyridine, triethylamine and N-methylmorpholine are preferred.
  • the bases are generally used in an amount of 0.1 mol to 5 mol, preferably 1 mol to 3 mol, in each case based on 1 mol of the compounds of the general formulas (III) and (IV).
  • Carbodiimides such as diisopropylcarbodimide, dicyclohexylcarbodiimide or N- (3-dimethylaminopropyl) -N'-ethylcarbodimide hydrochloride or carbonyl compounds such as carbonyldiimidazole or 1,2-oxazolidum compounds such as 2-ethyl-5-phenyl-l are suitable as auxiliaries.
  • the reactions can be carried out at normal pressure, but also at elevated or reduced pressure (e.g. 0.5 to 3 bar). Generally one works at normal pressure.
  • the reactions are in a temperature range from 0 ° C to 100 ° C. preferably carried out at 0 ° C to 30 ° C and at normal pressure.
  • the reductions can generally be carried out by hydrogen in water or in inert organic solvents such as alcohols, ethers or halogenated hydrocarbons, or mixtures thereof, with catalysts such as Raney nickel.
  • catalysts such as Raney nickel.
  • Palladium on animal charcoal or SnCl 2 is preferred.
  • the reaction can be carried out under normal, elevated or reduced pressure (for example 0.5 to 5 bar). Generally one works at normal pressure. - 19 -
  • the reductions are generally carried out in a temperature range from 0 ° C. to + 60 ° C., preferably at + 10 ° C. to + 40 ° C.
  • Customary organic solvents which do not change under the reaction conditions are suitable as solvents for the acylation.
  • These preferably include ethers such as diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, or halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, trichloromethane, tetrachloromethane, dichlorethylene, trichlorethylene or chlorobenzene or chlorobenzene or chlorobenzene or chlorobenzene or chlorobenzene or chlorobenzene or chlorobenzene , Dimethyl sulfoxide, dimethylformamide, hexamethylphosphoric triamide. Acetonitrile, acetone or nitromethane. It is also possible. To use mixtures of the solvents mentioned. Dichloromethane and pyridine are
  • 0 ° C to + 150 ° C preferably at room temperature to + 100 ° C and at normal pressure.
  • the compounds of the general formula (I) according to the invention show an unforeseeable surprising spectrum of action. They show an antiviral activity against representatives of the group of herpes viridae, especially against the human cytomegalovirus (HCMV). They are therefore for the treatment and prophylaxis of diseases caused by herpes viruses, in particular diseases caused by human cytomegaloviruses (HCMV).
  • the anti-HCMV activity was determined in a screening test system in 96-well microtiter plates with the aid of human embryonic lung fibroblasts
  • ganciclovir Cymevene R sodium
  • Plates are evaluated using a projection microscope (plaque viewer).
  • the compounds according to the invention inhibit the multiplication of HCMV in HELF cells in concentrations which are in some cases 10-50 times lower than Cymeven R sodium and have a selectivity index which is several times higher.
  • the compounds according to the invention are therefore valuable active substances for the treatment and prophylaxis of diseases which are triggered by human cytomegalovirus.
  • the following can be mentioned as indication areas: - 23 -
  • HCMV infections Treatment and prophylaxis of HCMV infections in AIDS patients (retinitis, pneumonitis, gastrointestinal infections).
  • mice 5 week old male mice, strain NOD / LtSz-Prkdc (scid) / J, were obtained from a commercial breeder (The jackson Lab., Bar Harbor). The animals were kept in isolators under sterile conditions (including bedding and feed).
  • Murine cytomegalovirus (MCMV), Smith strain, was passivated in vivo BALB / c) and purified by fractional centrifugation. The titer was with
  • mice were infected with a dose of 5 ⁇ 10 5 pfu in a total volume of 0.2 ml intraperitoneally. This dose leads to death in 100% of the infected animals after approx. 11 days.
  • mice 24 hours after infection, the mice were treated with substance orally twice daily (morning and evening) over a period of 8 days.
  • the dose was 25 mg / kg body mass, the application volume 10 ml / kg body mass.
  • the substances were formulated in the form of a 0.5% tylose suspension. 16 - 24 -
  • the MCMV-DNA was quantified by means of DNA dot blot hybridization. A digoxygenin-labeled (Boehringer-Mannheim. Also listed buffer, unless otherwise described) 1.2 kb fragment from the
  • the new active ingredients can be converted into the customary formulations, such as tablets, in a known manner. Dragees, pills, granules, aerosols, syrups, emulsions. Suspensions and solutions, using inert, non-toxic, pharmaceutically suitable carriers or solvents.
  • the therapeutically active compound should in each case in a concentration of about 0.5 to 90% by weight. - 25 -
  • % of the total mixture is present, i.e. in amounts sufficient to achieve the dosage range indicated.
  • the formulations are prepared, for example, by stretching the active ingredients with solvents and / or carriers, optionally using emulsifiers and / or dispersants, e.g. if water is used as the diluent, organic solvents can optionally be used as auxiliary solvents.
  • the application is carried out in the usual way, preferably orally, parenterally or topically, in particular perlingually or intravenously.
  • solutions of the active ingredients can be used using suitable liquid carrier materials.

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Naphthyl- und heterocyclisch-substituierte Sulfonamide der allgemeinen Formel (I), in welcher A, D, E, R?1 und R2¿ die angegebenen Bedeutungen haben, sowie Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als antivirale Mittel, insbesondere gegen Cytomegalieviren.

Description

Neue Naphthyl- und heterocyclisch-substituierte Sulfonamide
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Naphthyl- und heterocyclisch-substituierte Sulfonamide, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als antivirale Mittel, insbesondere gegen Cytomegalieviren.
α,ß-Naphthyl verknüpfte Phenylsulfonamine sind aus phototechnischen Publikationen bekannt [vgl. hierzu EP 684 515 AI ; US 3 925 347, US 4 035 401, US 3 622 603, US 3 482 971 , EP 284 130, FEBS Lett. (1986), 198 (1), 150-4; J, Inst. Chem.
(India) (1976), 48. Pt 6, 280-5].
Die vorliegende Erfindung betrifft jetzt neue Naphthyl- und heterocyclisch-substituierte Sulfonamide der allgemeinen Formel (I),
D
-T^NF-ΛCO-R
A— SOjNH-^ ^ (I),
in welcher
A für Reste der Formeln
9 -
oder steht,
worin
G Wasserstoff, Halogen, Nitro, Carboxyl, Cyano oder Hydroxy bedeutet, oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkoxycarbonvl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Benzyloxy bedeutet, oder einen Rest der Formel -(CH2)a-NR3R4, -SO2-NR3'R4', -O-SO2 R5 oder
NH-CO — R'
-SOjNH bedeutet,
worin
eine Zahl 1, 2, 3 oder 4 bedeutet,
R3, R3 , R4 und R4 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phe- nyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Acyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten,
R5 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder
Benzyl oder Phenyl bedeutet, die gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Nitro, Cyano. Tri- fluormethyl, Trifluormethoxy oder durch geradkettiges oder - j -
verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sind,
R' für Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Koh- lenstoffatomen steht,
D, E, L und M gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff. Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, Carboxyl, die Gruppe -Sθ2-N(CH3)2, Trifluormethyl, Tri- fluormethoxy oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen stehen,
R2 und R2 gleich oder verschieden sind und für Adamantyl oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen stehen, oder für Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen stehen, das gegebenenfalls durch Halogen oder Methyl substituiert ist, oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 9 Kohlenstoffatomen stehen, das gegebenenfalls ein- bis 3-fach gleich oder verschieden durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Cyano, Azido, Halogen. Nitro, Amino oder Trifluormethyl oder Phenyl substituiert ist, wobei das Phenyl seinerseits durch Nitro, Halogen, Hydroxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, und/oder Alkyl gegebenenfalls durch Reste der Formeln
—O-C-R — NH-C-O-R7 oder -NR8R9 II II O O
substituiert ist,
worin 4 -
R6 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Carboxyl substituiert ist,
R7 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R8 und R9 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten.
oder
R2 und/oder R2 für Phenyl stehen, das gegebenenfalls bis zu 2fach gleich oder verschieden durch Nitro, Halogen oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
oder
R" und/oder R2 für Reste der Formeln
H,
oder -Ö CH, stehen,
und deren Salze.
Die erfindungsgemäßen Stoffe können auch als Salze vorliegen. Im Rahmen der
Erfindung sind physiologisch unbedenkliche Salze bevorzugt. Physiologisch unbedenkliche Salze können Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen mit anorganischen oder organischen Säuren sein. Bevorzugt werden Salze mit anorganischen Säuren wie beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure oder Schwefelsäure, oder Salze mit organischen Carbon- oder Sul- fonsäuren wie beispielsweise Essigsäure, Maleinsäure, Fumarsäure. Äpfelsäure,
Zitronensäure, Weinsäure, Milchsäure. Benzoesäure. oder Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Phenylsulfonsäure, Toluolsulfonsäure oder Naphthalindisulfon- säure.
Physiologisch unbedenkliche Salze können ebenso Metall- oder Ammoniumsalze der erfindungsgemäßen Verbindungen sein. Besonders bevorzugt sind z.B. Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalze, sowie Ammoniumsalze, die abgeleitet sind von Ammoniak oder organischen Aminen, wie beispielsweise Ethylamin, Di- bzw. Triethylamin. Di- bzw. Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylami- noethanol, Arginin. Lysin, Ethylendiamin oder 2-Phenylethylamin.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können in verschiedenen stereochemischen Formen auftreten, die sich entweder wie Bild und Spiegelbild (Enantiomere), oder die sich nicht wie Bild und Spiegelbild (Diastereo- mere) verhalten. Die Erfindung betrifft sowohl die Antipoden als auch die Racem- formen sowie die Diastereomerengemische. Die Racemformen lassen sich ebenso wie die Diastereomeren in bekannter Weise in die stereoisomer einheitlichen Bestandteile trennen.
Im Rahmen der Erfindung können die erfmdungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) im Fall der Naphthylverbindungen in Bezug auf die -SO2-NH- Gruppe in der α- oder ß-Position an das Naphthylgerüst (A) gebunden sein und die NH-CO-R2-Gruppe in o-, m- oder p-Position mit dem Phenylring verknüpft sein . - 6
Bevorzugt wird die -SO2-NH-Gruppe in α- und ß- Position an das Naphthylgerüst (A) und die -NH-CO-R2-Gruppe in m- oder p-Position an den Phenyirest gebunden. Besonders bevorzugt wird die -SO2-NH-Gruppe in α Position an das Naphthylgerüst (A) und die -NH-CO-R2-Gruppe in p-Position an den Phenyirest geknüpft.
Bevorzugt sind erfindungsgemäße Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
in welcher
für Reste der Formeln
N=N
oder steht,
worin
Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Carboxyl oder Hydroxy bedeutet, oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder einen Rest der Formel -(CH2)a-NR3R4, -SO2R3 R4', -O-SO2.R5 oder - 7 -
OrNH *-TC H NH-CO-R
-S bedeutet,
worin
a eine Zahl 1 , 2 oder 3 bedeutet,
R3, R3 , R4 und R4 gleich oder verschieden sind und
Wasserstoff. Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Acyl mit jeweils bis zu
5 Kohlenstoffatomen bedeuten,
R5 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder Benzyl oder Phenyl bedeutet, die gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen substituiert sind,
R' für Wasserstoff oder Methyl steht,
D, E, L und M gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Fluor, Chlor. Nitro, Cyano, Hydroxy, Carboxyl, die Gruppe -Sθ2-N(CH3)2 oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 3
Kohlenstoffatomen stehen,
R2 und R2 gleich oder verschieden sind und für Adamantyl oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen stehen, oder - 8 -
für Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl stehen, die gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Brom oder Methyl substituiert sind, oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen stehen, das gegebenenfalls ein- bis 3-fach gleich oder verschieden durch gerad- kettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 3
Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Amino, Cyano, Azido. Fluor. Chlor, Brom. Nitro oder Trifluormethyl oder Phenyl substituiert ist, das seinerseits durch Nitro, Fluor, Chlor, Hydroxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, und/oder Alkyl gegebenenfalls durch Reste der Formeln
— O-C-Rb -NH-CO2R7 oder -NR8R9 II O
substituiert ist,
worin
R6 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Carboxyl substituiert ist,
R7 Methyl oder Ethyl bedeutet,
R8 und R9 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder Methyl bedeuten, oder
R2 und/oder R2' für Phenyl stehen, das gegebenenfalls bis zu 2fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Nitro oder Methyl substituiert ist, oder - 9
R2 und/oder R2 für Reste der Formeln
,CH,
.CH,
O J -0 oder μ stehen,
und deren Salze.
Besonders bevorzugt sind die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
in welcher
A für Reste der Formeln
XX
S-N oder steht,
worin
G Wasserstoff Fluor, Chlor. Brom, Nitro, Carboxyl oder
Hydroxy bedeutet, oder - 10 -
geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder einen Rest der Formel -(CH2)a-NR3R4, -SO2-NRvR4 , -O-SO2.R5 oder
NH-CO-R - ?'
-SO '2r*NH ι- 7 Vf bedeutet,
worin
a eine Zahl 1 oder 2 bedeutet,
R3, R , R4 und R4 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phe- nyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Acyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten,
R5 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder Benzyl oder Phenyl bedeutet, die gegebenenfalls durch Fluor,
Chlor, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen substituiert sind,
R1 für Wasserstoff oder Methyl steht,
D, E. L und M gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff Fluor, Chlor, Hydroxy, Methyl, Carboxyl, die Gruppe -SO2N(CH3)2, Methoxy oder Methoxycarbonyl stehen. R2 gleich oder verschieden sind und für Adamantyl oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen stehen, oder für Cyclopropyl steht, das gegebenenfalls durch Fluor, Chlor oder Methyl substituiert ist, oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen stehen, das gegebenenfalls ein- bis 3 -fach gleich oder verschieden durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Amino, Cyano, Azido, Fluor, Chlor, Brom, Nitro oder Trifluormethyl oder Phenyl substituiert ist, das seinerseits durch
Nitro, Fluor, Chlor, Hydroxy, Methyl, Ethyl, Methoxy oder Ethoxy substituiert sein kann, und/oder Alkyl gegebenenfalls durch einen Rest der Formel
—O-C-R6 , -NH-CO2R7 oder -NR8R9
O
subsituiert ist,
worin
R6 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Carboxyl substituiert ist,
R7 Methyl oder Ethyl bedeutet,
R8 und R9 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder Methyl bedeuten, oder
R2 und/oder R2' für Phenyl stehen, das gegebenenfalls bis zu 2fach gleich oder verschieden durch Fluor oder Nitro stubstituiert ist. - 12
oder
R2 und/oder R2 für Reste der Formeln
H,
,CH,
oder
O J -Ö CH, stehen,
und deren Salze.
Ganz besonders bevorzugt sind die in der Tabelle A aufgeführten erfindungsgemäßen
Verbindungen:
Tabelle A:
- 13 -
Struktur
Die vorliegende Erfindung umfaßt außerdem die Verwendung von N-[4-[[[5-(dime- thylamino)-l-naphthalenyl]sulfonyl]amino]phenyl]-acetamid als antivirales Mittel, insbesondere gegen Cytomegalieviren.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können hergestellt werden, indem man
[A] Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
D
O NO2
(II)-
in welcher
A, D und E die oben angegebene Bedeutung haben,
zunächst durch katalytische Hydrierung mit Palladium/C oder durch Reduktion mit SnCl, in inerten Lösemitteln in die Verbindungen der allgemeinen Formel (III) - 14 -
D
-NH
-SO2 NH-^ // X 2 ' (III),
in welcher
A, D und E die oben angegebene Bedeutung haben,
überführt,
und abschließend mit Verbindungen der allgemeinen Formel (IV)
Q-CO-R2 (IV)
in welcher
R » 2 die oben angegebene Bedeutung hat
und
Q für Hydroxy oder Halogen, vorzugsweise für Chlor steht,
in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base und/oder eines
Hilfsmittels umsetzt,
oder
[B] Verbindungen der allgemeinen Formel (V) - 15 -
D
NR1-CO-R2 (V),
in welcher
D, E, R' und R2 die oben angegebene Bedeutung haben,
zunächst wie unter [A] beschrieben durch Umsetzung mit Wasserstoff in Gegenwart von Pd/C in inerten Lösemitteln in die Verbindungen der allgemeinen Formel (VI)
D
^
— R1-CO-R2 (VI),
H,N
in welcher
D, E, R und R** die oben angegebene Bedeutung haben.
überführt
und abschließend mit Verbindungen der allgemeinen Formel (VII)
A-SO2-T (VII),
in welcher
A die oben angegebene Bedeutung hat, - 16
und
T für Halogen, vorzugsweise für Chlor steht,
in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base und/oder eines
Hilfsmittels umsetzt.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann durch folgende Formelschemata beispielhaft erläutert werden:
[A]
NO,
H, , Pd/C oder SnCI, CH,
Cl— CO-C(CH- 3)'3
O2S- "NR-" N-CO-C(CH3 3) H '3
CH, - 1 7
[B]
CH,
H2, Pd/C oder
O„N -CO >- CH3 Cl SnCI,
CH,
H2N N \-CO Λ
CH3 Cl
CH,
-N-CO // H
CH3 Cl
Als Lösemittel eignen sich für alle Verfahrensschritte die üblichen inerten Lösemittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören bevorzugt organische Lösemittel wie Ether z.B. Diethylether. Glykolmono- oder -dime- thylether, Dioxan oder Tetrahydrofuran, oder Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Cyclohexan oder Erdöl fraktionen oder Halogenkohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, oder Dimethylsulfoxid. Dimethylformamid, Hexamethylphosphorsäuretriamid, Essigester, Pyridin, Triethyl- amin oder Picolin. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösemittel, gegebenenfalls auch mit Wasser zu verwenden. Besonders bevorzugt sind Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Pyridin und Dioxan.
Als Basen eignen sich organische Amine, insbesondere (Trialkyl(CrC6)amine, wie beispielsweise Triethylamin oder Heterocyclen wie Pyridin, Methylpiperidin, Piperi- din oder N-Methylmorpholin. Bevorzugt sind Pyridin, Triethylamin und N-Methyl- morpholin. Die Basen werden im allgemeinen in einer Menge von 0,1 mol bis 5 mol, bevorzugt von 1 mol bis 3 mol jeweils bezogen auf 1 mol der Verbindungen der allgemeinen Formeln (III) und (IV) eingesetzt.
Als Hilfsmittel eignen sich Carbodiimide wie beispielsweise Diisopropylcarbodi- imid, Dicyclohexylcarbodiimid oder N-(3-Dimethylaminopropyl)-N'-ethylcarbodi- imid-Hydrochlorid oder Carbonylverbindungen wie Carbonyldiimidazol oder 1,2- Oxazolidumverbindungen wie 2-Ethyl-5-phenyl-l,2-oxazolium-3-sulfonat oder Pro- panphosphorsäureanhydrid oder Isobutylchloroformat oder Benzotriazolyloxy-tris-
(dimethylamino)phosphonium-hexyfluorophosphat oder Phosphonsäurediphenyl- esteramid oder Methansulfonsäurechlorid, gegebenenfalls in Anwesenheit von Basen wie Triethylamin oder N-Ethylmorpholin oder N-Methylpiperidin oder Dicyclohexylcarbodiimid und N-Hydroxysuccinimid.
Die Umsetzungen können bei Normaldruck, aber auch bei erhöhtem oder erniedrigtem Druck (z.B. 0.5 bis 3 bar) durchgeführt werden. Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
Die Reaktionen werden in einem Temperaturbereich von 0°C bis 100°C. vorzugsweise bei 0°C bis 30°C und bei Normaldruck durchgeführt.
Die Reduktionen können im allgemeinen durch Wasserstoff in Wasser oder in inerten organischen Lösemitteln wie Alkoholen, Ethern oder Halogenkohlenwasserstoffen, oder deren Gemischen, mit Katalysatoren wie Raney-Nickel. Palladium, Palladium auf Tierkohle oder Platin, oder mit Hydriden wie SnCL oder Boranen in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit eines Katalysators durchgeführt werden. Bevorzugt ist Palladium auf Tierkohle oder SnCl2.
Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z.B. 0,5 bis 5 bar). Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck. - 19 -
Die Reduktionen werden im allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0°C bis +60°C, vorzugsweise bei +10°C bis +40°C durchgeführt.
Als Lösemittel für die Acylierung eignen sich übliche organische Lösemittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören bevorzugt Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimefhylether, oder Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Dichlorethylen, Trichlorethylen oder Chlorbenzol, oder Essigester, oder Triethylamin, Pyridin, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Hexamethylphosphorsäure- triamid. Acetonitril, Aceton oder Nitromethan. Ebenso ist es möglich. Gemische der genannten Lösemittel zu verwenden. Bevorzugt sind Dichlormethan und Pyridin.
Die Acylierung wird in den oben aufgeführten Lösemitteln bei Temperaturen von
0°C bis +150°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur bis +100°C und bei Normaldruck durchgeführt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (II), (III), (IV), (V), (VI) und (VII) sind an sich bekannt oder nach literaturbekannten Methoden herstellbar.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zeigen ein nicht vorhersehbares überraschendes Wirkspektrum. Sie zeigen eine antivirale Wirkung gegenüber Vertretern der Gruppe der Herpes viridae, besonders gegenüber dem humanen Cytomegalievirus (HCMV). Sie sind somit zur Behandlung und Prophylaxe von Erkrankungen, die durch Herpes-Viren, insbesondere Erkrankungen, die durch humane Cytomegalieviren (HCMV) hervorgerufen werden.
Die Anti-HCMV-Wirkung wurde in einem Screening-Testsystem in 96-Well-Mikro- titerplatten unter Zuhilfenahme von humanen embryonalen Lungenfibroblasten
(HELF)-Zellkulturen bestimmt. Der Einfluß der Substanzen auf die Ausbreitung des - 20 -
cytopathogenen Effektes wurde im Vergleich zu der Referenzsubstanz Ganciclovir (CymeveneR-Natrium), einem klinisch zugelassenen anti-HCMV-Chemotherapeuti- kum. bestimmt.
Die in DMSO (Dimethylsulfoxid) gelösten Substanzen (50 mM) werden auf Mikro- titerplatten (96- Well) in Endkonzentrationen von 250 - 0,5 μM (micromolar) in Doppelbestimmungen (4 Substanzen/Platte) untersucht. Toxische und cytostatische Substanzwirkungen werden dabei miterfaßt. Nach den entsprechenden Substanzverdünnungen (1 :2) auf der Mikrotiterplatte wird eine Suspension von 50 - 100 HCMV-infi- zierten HELF-Zellen und 30 x 105 nichtinfizierten HELF-Zellen in Eagle's MEM mit
10% fötalem Kälberserum in jedes Näpfchen gegeben, und die Platten bei 37°C in einem CO2-Brutschrank über mehrere Tage inkubiert. Nach dieser Zeit ist der Zellrasen in den substanzfreien Viruskontrollen, ausgehend von 50 - 100 infektiösen Zentren, durch den cytopathogenen Effekt des HCMV völlig zerstört (100% CPE). Nach einer Anfärbung mit Neutralrot und Fixierung mit Formalin / Methanol werden die
Platten mit Hilfe eines Projektions-Mikroskopes (Plaque-Viewer) ausgewertet.
Die Ergebnisse sind für einige Verbindungen in der folgenden Tabelle zusammengefaßt:
21 -
Tabelle A
Bsp.- Struktur HCMV
Nr. EC 50
0,087
NH- w -NH
0 Cl
0,1
56 0,064
73 H O o- 0.074 o
78 o. 0,08 o o 22 -
Bsp.- Struktur HCMV
Nr. EC 50
99 0, 1
103 0.084
113 0,1
Es wurde nun gefunden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen, die Vermehrung des HCMV in HELF-Zellen in z.T. 10-50fach niedrigeren Konzentrationen als CymevenR-Natrium hemmen und einen mehrfach höheren Selektivitätsindex aufweisen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen stellen somit wertvolle Wirkstoffe zur Behandlung und Prophylaxe von Erkrankungen dar, die durch humanes Cytomegalievirus-ausgelöst werden. Als Indikationsgebiete können beispielsweise genannt werden: - 23 -
1) Behandlung und Prophylaxe von HCMV-Infektionen bei AIDS-Patienten (Retinitis, Pneumonitis, gastrointestinale Infektionen).
2) Behandlung und Prophylaxe von Cytomegalievirus-Infektionen bei Knochenmark- und Organtransplantationspatienten, die an einer HCMV-Pneumonitis, -Enzephalitis, sowie an gastrointestinalen und systemischen HCMV-Infektionen oft lebensbedrohlich erkranken.
3) Behandlung und Prophylaxe von HCMV-Infektionen bei Neugeborenen und Kleinkindern.
4) Behandlung einer akuten HCMV-Infektion bei Schwangeren
In vivo- Wirkung
Tiere
5 Wochen alte männliche Mäuse, Stamm NOD/LtSz-Prkdc(scid)/J, wurden von einem kommerziellen Züchter (The jackson Lab., Bar Harbor) bezogen. Die Tiere wurden unter sterilen Bedingungen (einschließlich Einstreu und Futter) in Isolatoren gehalten.
Virus/Infektion
Murines Cytomegalievirus (MCMV), Stamm Smith, wurde in vivo BALB/c) passa- giert und über eine fraktionierte Zentrifugation aufgereinigt. Das Titer wurde mit
Hilfe eines Plaqueassays auf primären embryonalen Mäusefibroblasten untersucht. Die Infektion der Mäuse erfolgte mit einer Dosis von 5xl05 pfu in einem Gesamtvolumen von 0,2 ml intraperitoneal. Diese Dosis führt bei 100% der infizierten Tiere nach ca. 11 Tagen zum Tode.
Behandlung/Auswertung
24 Stunden nach der Infektion wurden die Mäuse über einen Zeitraum von 8 Tagen zweimal täglich (morgens und abends) per os mit Substanz behandelt. Die Dosis betrug 25 mg/kg Körpermasse, das Applikationsvolumen 10 ml/kg Körpermasse. Die Formulierung der Substanzen erfolgte in Form einer 0.5%igen Tylosesuspension. 16 - 24 -
Stunden nach der letzten Substanzapplikation wurden die Tiere schmerzlos getötet und Speicheldrüse. Leber und Niere entnommen.
Aus 25 mg der Gewebe wurde über Phenol/Chloroform-Extraktion genomische DNA aufgereinigt. Die Quantifizierung der DNA erfolgte photometrisch und mit Hilfe der Formel OD260x50=mg/ml.
Die Reinheit der DNA wurde über den Quotienten OD260/OD2g0 kontrolliert und die DNA anschließend mit Tris-EDTA pH = 8,0 eingestellt.
Die Quantifizierung der MCMV-DNA erfolgte mittels DNA-Dot-Blot-Hybridisie- rung. Als Sonde wurde ein Digoxygenin-gelabeltes (Boehringer-Mannheim. eben- falls aufgeführte Puffer, wenn nicht anders beschrieben) 1,2 kb Fragment aus dem
Bereich MCMV, Smith, Hindill J, verwendet. Die Detektion der Signale erfolgte mittels Chemolumineszenz. Dafür wurde die Membran für 3 Minuten in 1 x Digoxy genin- Waschpuffer 1 gewaschen. Im Anschluß wurden die Filter für 30 Minuten bei Raumtemperatur unter Schütteln in 1 x Digoxygenin Blockierungs- lösung inkubiert. Die Filter wudren danach für 30 Minuten in 20 ml/ 100 cm2 Membran mit der Anti-DIG-Alkalische-Phosphatase-Konjugatlösung (1 :20000 in 1 x Digoxygenin Blockierungslösung) inkubiert. 2 je 15 Minuten dauernde Waschschritte mit 1 x Digoxygenin-Waschpuffer schlössen sich an. Es folgten 5 Minuten Äquilibrierung der Filter in 1 x Digoxygenin-Detektionspuffer und die Detektion mittels 1 ml / 100 cm2 Membranfläche 1 : 100 verdünnte CDP-Star-Lösung. Nach
Ausstreichen der CDP-Star-Lösung und 5 minütiger Inkubation in einer dunklen Box erfolgte der Nachweis der Chemolumineszenz bzw. die Auswertung mittels Röntgenfilm (Kodak) oder Lumilmager (Boehringer Mannheim). Alle Ergebnisse wurden statistisch gesichert (Varianzanalyse mittels Statistika; StatSoft Inc.).
Die neuen Wirkstoffe können in bekannter Weise in die üblichen Formulierungen überführt werden, wie Tabletten. Dragees, Pillen, Granulate, Aerosole, Sirupe, Emulsionen. Suspensionen und Lösungen, unter Verwendung inerter, nicht-toxischer, pharmazeutisch geeigneter Trägerstoffe oder Lösemittel. Hierbei soll die therapeutisch wirksame Verbindung jeweils in einer Konzentration von etwa 0,5 bis 90-Gew.- - 25 -
% der Gesamtmischung vorhanden sein, d.h. in Mengen, die ausreichend sind, um den angegebenen Dosierungsspielraum zu erreichen.
Die Formulierungen werden beispielsweise hergestellt durch Verstrecken der Wirk- Stoffe mit Lösemitteln und/oder Trägerstoffen, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln, wobei z.B. im Fall der Benutzung von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische Lösemittel als Hilfslösemittel verwendet werden können.
Die Applikation erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise oral, parenteral oder topisch, insbesondere perlingual oder intravenös.
Für den Fall der parenteralen Anwendung können Lösungen der Wirkstoffe unter Verwendung geeigneter flüssiger Trägermaterialien eingesetzt werden.
Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei intravenöser Applikation Mengen von etwa 0,001 bis 10 mg/kg, vorzugsweise etwa 0,01 bis 5 mg/kg Körpergewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen, und bei oraler Applikation beträgt die Dosierung etwa 0,01 bis 25 mg/kg. vorzugsweise 0.1 bis 10 mg/kg Köpergewicht.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht bzw. der Art des Applikationsweges, vom individuellen Verhalten gegenüber dem Medikament, der Art von dessen Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannnte obere Grenze überschrittten werden muß. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu vertei- len. - 26 -
Gegebenenfalls kann es vorteilhaft sein, die erfindungsgemäßen Verbindungen mit anderen Wirkstoffen zu kombinieren.
Laufmittelgemische:
A Methylenchlorid : Methanol 100:0
B Methylenchlorid : Methanol 100: 1 C Methylenchlorid : Methanol 100:2
D Methylenchlorid : Methanol 100:3
E Methylenchlorid : Methanol 100:5
F Methylenchlorid : Methanol 10:1
G Methylenchlorid : Methanol : Ammoniak 10: 1 :0,1 H Methylenchlorid : Cyclohexan 1 : 1
I Cyclohexan : Essigester 95:5
K Cyclohexan : Essigester 90: 10
L Cyclohexan : Essigester 85: 15
M Cyclohexan : Essigester 80:20 N Cyclohexan : Essigester 75:25
O Cyclohexan : Essigester 70:30
P Cyclohexan : Essigester 60:40
Q Cyclohexan : Essigester 50:50
R Cyclohexan : Essigester 40:60 S Cyclohexan : Essigester 30:70
T Butanol : Eisessig : Wasser 4: 1 :1
U Methylenchlorid : Methanol 9: 1
V Acetonitirl : Wasser 9:1
W Cyclohexan : Essigester 1 : 10 X Acetonitril : Wasser 95:5
Y Methylenchlorid : Methanol 95:5 -27-
Z Petrolether : Essigester 1 : 1
ZA Petrolether : Essigester 1 :2 ZB Petrolether : Essigester 1:3
- 28 -
Ausgangsverbindungen
Beispiel I
4-[Naphthyl- 1 -sulfonylaminojnitrobenzol
150 g (1,1 mol) p-Nitroanilin und 271 g 1 -Naphthylsulfonylchlorid werden unter Argon in 1500 ml Dioxan vorgelegt und langsam mit 175 ml (2,0 mol) Pyridin versetzt, Anschließend wird über Nacht bei Raumtemperatur nachgerührt. Die DC-Kon- trolle in PE:EE 1 : 1 zeigt eine einheitliche Umsetzung an. 3000 ml H2O werden zugefügt, 30 min gerührt und das ausgefallene Produkt abfiltriert. Mit 2000 ml H2O und 500 ml Ether wurde das Produkt nachgewaschen und im Umlufttrockenschrank bei 40°C für 20h getrocknet.
Ausbeute: 340 g (95%)
Beispiel II
4-[Naphthyl- 1 -sulfonylaminojanilin
135 g (0,41 mol) der Verbindung aus Beispiel I werden in 1350 ml Dioxan gelöst, mit 13,5 g 10%) Pd auf Aktivkohle versetzt und bei Normaldruck mit Wasserstoff 29
10 h lang hydriert. DC-Kontrolle PE:EE 1 : 1 zeigt vollständige Umsetzung an. Zur Aufarbeitung wird vom Katalysator abfiltriert und unter kräftigem Rühren mit 8000 ml H2O versetzt. 2 h wird bei RT nachgerührt, der Niederschlag abfiltriert und mit ca. 800 ml Ether gewaschen. Der Feststoff wird für 48 h bei 40°C im Umlufttrocken- schrank getrocknet. Ausbeute: 94 g (77%)
Beispiel III
N-(4-Nitrophenyl)-pivaloylamid
20 g (0,14 mol) 4-Nitroanilin werden im 1 1 Dreihalskolben in 400 ml Methylenchlorid und 100 ml Dioxan gelöst. Anschließend wird mit 23,4 ml Pyridin versetzt. Unter Eiskühlung werden 19,2 g (0,16 mol) Pivalinsäurechlorid zugetropft. Es wird 24 h bei RT gerührt. Danach wird 3 x mit 200 ml Wasser ausgeschüttelt und die organische Phase mit Natriumsulfat getrocknet. Die organische Phase wird einrotiert und der Rückstand in 100 ml Diisopropylether 2 h gut gerührt, abgesaugt, mit Diisopropyl- ether und Pentan gewaschen und der Rückstand getrocknet. Ausbeute: 30 g (93% d.Th.) WO 99/37608 „ ,. PCT/EP99/00134
- JU -
Beispiel IV
N-(4-Aminophenyl)-pivaloylamid
/-γRγC<CH=»
25 g (0,1 1 mol) der Verbindung aus Beispiel III werden im 1 1 Rundkolben in 500 ml Dioxan unter Rühren gelöst. Anschließend wird mit Argon überschichtet und 5 g 10% Pd auf Aktivkohle zugegeben. Es wird bei Raumtemperatur und Normaldruck 20 h hydriert. Der Katalysator wird über Kieselgur abgesaugt und die Mutterlauge einrotiert. Der Rückstand wird in 200 ml Heptan 2 h gut verrührt, abgesaugt und mit
Heptan gewaschen, die Kristalle werden getrocknet. Ausbeute: 19,6 g (90,6%)
Herstellungsbeispiele
Beispiel 1
N-[(4-Methylnaphthyl-l-sulfonylamino)phenyl]-pivaloylamid
0,58 g (0,003 mmol) der Verbindung aus Beispiel IV werden unter Argon in 30 ml Dichlormethan vorgelegt und mit 0,43g (0,003 mmol) Diisopropylethylamin versetzt.
Dann werden 0,72 g (0,003 mmol) 4-Methylnaphthalin-l-sulfonsäurechlorid bei0°C zugegeben. Anschließend wird 1 h bei Raumtemperatur nachgerüht (DC-Kontrolle in PE:EE 7:3). Zur Aufarbeitung wird mit Dichlormethan versetzt, mit 1 N Schwefelsäure. NaHCO3-Lösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und am Vakuum vom Solvenz befreit. Das Produkt wurde durch Verrühren in Ether und
Filtrieren gereinigt. f: 0,7 (Z)
- 3*7. -
Beispiel 2
4-[(Naphthyl- 1 -sulfonylamino)phenyl]-2,2-dimethylvalerianamid
O CH,
1 ,00 g (0,003 mol) der Verbindung aus Beispiel II wird mit 0,16 g (0.001 mol) DMAP und 0,57 g (0.004 mol) 2,2-DimethylvaIeriansäure in 15 ml Dichlormethan versetzt. Dann werden 0,9 g (0,005 mol) Ethyldimethylaminopropylcarbodiimid Hydrochlorid bei RT hinzugefügt und für 20 h gerührt. Zur Aufarbeitung wird mit 60 ml Dichlormethan verdünnt und mit NaHCO^-Lösung, 0, 1 N Hcl und Wasser gewaschen. Nach Trocknen über Natriumsulfat und Entfernen des Solvenz am Vakuum erhält man ein Rohprodukt, welches nach Verrühren in Ether und Filtrieren gereinigt wird. Ausbeute: 0,5 g (36%). Rf: 0,74 (Z)
Analog der oben aufgeführten Vorschriften werden die in der Tabelle 1 aufgeführten Verbindungen hergestellt:
■ 33 O 99/37608 PCT/EP99/00134
Bsp.-Nr. Struktur MG Rf-Wert Smp. |°C| MS
382,4851 0,72 (Q) o
'X •>■
416,9301 0,70 (Q)
s,. " o 416,9301 191
396,5122 162
U ό ?'A-...x*.χ ° 398,4845 203
*^\^ 396,5122 0,64 (Q)
;? «^..^ °
400,4755 162
408,5233 153
N^ / ^B,
1 1 461 ,381 1 171 tt
12 479,0018 0,71 (Q)
13 ° r V.
474,5833 0,64 (Q) -34- O 99/37608 PCT/EP99/00134
Bsp.-Nr. Struktur MG Rf-Wert Smp. |°C| MS
14 400,4755 185
^.^ O
15 426,5387 0,55 (Q)
X I
418,4659 0,70 (Q) s^
451,3752 0,76 (Q)
.r^,^ ° 421,5221 0,50 (Q)
410,4956 0,27 (Q) tf
20 440,5222 0,37 (Q)
21 382,4851 175
538,6461 0,50 (Q)
=, » , "~f r*
636,7949 0,24 (Q)
~1 V°
24 400,4755 0,58 (Q) 35 O 99/37608 PCT/EP99/00134
Bsp.-Nr. Struktur MG Rf-Wert Smp. |°C1 MS
25 A. 424,5664 0,76 (Z)
26 440,5222 0,73 (Q)
«
27 * - *-~ »- ~ 440,5465 0,35 (Q)
28 ~ * 636,7949 0,31 (Q)
29 426,4951 0,1 1 (U)
30 382,4851 0,75 (Q)
31 ^ 382,4851 0,79 (Q)
32 382,4851 0,77 (Q)
33 382,4851 0,80 (Q)
34 489,6168 0,63 (Q) M N
35 396,5122 0,47 (Q) -36- O 99/37608 PCT/EP99/00134
Bsp.-Nr. Struktur MG Rf-Wert Smp. |°C| MS
[M+NH4J+
36 ϊ iγ *» 460,5313 = 478 (40%) Cl
37 418,4659 0,61 (Q)
«rir
38 451,3752 0,63 (Q)
S K
39 ^iXX. ^X '' 421,5221 0,33 (Q)
40 485,8202 0,63 (Q)
41 410,4956 0,15 (Q)
,?-... ^X °
42 440,5222 0,32 (Q) cTK
43 398,4845 0,20 (Q)
?~..X^X °
44 460,5998 0,55 (V)
N^ A. r"
45 423,4972 0,55 (Q)
46 423,4972 0,54 (Q) 37 - O 99/37608 PCT/EP99/00134
Bsp.-Nr. Struktur MG Rf-Wert Smp. |°C| MS
47 408,5233 174
48 KV W 410,5393 154
49 427,4826 0,50 (Q) o 0
50 497,6181 0,44 (Q) ax
51 X* 427,4826 0,35 (Q)
"-^Λ^^
52 XX 397,4998 0, 16 (U)
53 397,4998 0, 10 (U)
HN'
54 573,091 1 0,52 (Z)
55 ^ V 396.5122 0,80 (Q) Bsp.-Nr. Struktur MG Rf-Wert Smp. |°C1 MS
56 o=s=o
I 430,9572 0,51 (Q)
NH
57 Ϋ^: 485,8202 0,66 (Q) ..
58 -x a 460,5998 0,80 (Q)
59 7 384,4325 0,25 (Q)
60 424,4819 225 Zers.
61 .9 414,4839 0,20 (W)
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Bsp.-Nr. Struktur MG Rf-Wert Smp. |°C| MS
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N^ Λ-* r.*^.°
68 497,6181 0,44 (Q) °x
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X o
76 o=s=o 384,4325 0,29 (Z)
ß.
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H
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398,4845 0,21 (Z)
^.r^
89 447,4731 165
[M+H]+=
90 410,5393 41 1 ( 100%)
ESI
[M+H]+=
91 380,4691 381 ( 100%)
ESI
■ 42 - O 99/37608 PCT/EP99/00134
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ESI
NH
98 I 410,5393 140
O
99 380,4691 187
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<Tlf
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Bsp.-Nr. Struktur MG Rf-Wert Smp. |°C| MS
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105 556,6365 0,38 (Z) o=s=o
106 554,6455 0,12 (Z)
107 577,683 0,22 (Z)
o
108 596,6831 0,22 (Z) o=s=o ι
-/ i 'I il
109 506,6008 0,57 (Z)
t //°
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Bsp.-Nr. Struktur MG Rf-Wert Smp. |°C| MS o t* o°=N,
111 ' 445,4731 0.40 (Z)
H o r^Xi
112 OX^AT^X S^ r- 394,4962 0,66 (Z)
113 507,6072 0,50 (ZA)
FrX NHXA ° l X ° \
114 418,4659 0,55 (Z) π H ^-^-F
H 0 ^X^l
115 X °X X 'XXX^A, 436.4564 0,50 (Z)
XX ?~
116 ° X%°I 1 ^X-N„
705,685 0,18 (Q)
Ü ^ °X ^o x α o
117 Xl r-. 440,5222 0,31 (Q) o \r J-\
JA\
0
118 *s^ /==\ H 458,5126 0,28 (Q)
°' s \ι Vv

Claims

46 -
Patentansprüche
Sulfonamide der allgemeinen Formel (I),
D
NR^O-R2
A— SOjNH (I).
in welcher
A für Reste der Formeln
G
S-N oder steht,
worin
Wasserstoff, Halogen, Nitro. Carboxyl, Cyano oder Hydroxy bedeutet, oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Benzyloxy bedeutet, oder - 47 -
einen Rest der Formel -(CH2)a-NR R\ -SO2-NR3 R4 , -O-SO2.R5 oder
NH-CO — R'
-SOrNH-C > bedeutet,
worin
a eine Zahl 1 , 2, 3 oder 4 bedeutet.
R3, R3 , R4 und R4 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff. Phe- nyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Acyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten,
R5 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder Benzyl oder Phenyl bedeutet, die gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Halogen. Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sind,
R' für Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen steht,
D. E, L und M gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff. Halogen. Nitro. Cyano. Hydroxy, Carboxyl. die Gruppe -SO^-N C^
Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen stehen. - 48 -
R2 und R2 gleich oder verschieden sind und für Adamantyl oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen stehen, oder
für Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen stehen, das gegebenenfalls durch Halogen oder Methyl substituiert ist, oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 9 Kohlenstoffatomen stehen, das gegebenenfalls ein- bis 3-fach gleich oder verschieden durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Cyano, Azido, Halogen, Nitro, Amino oder
Trifluormethyl oder Phenyl substituiert ist, wobei das Phenyl seinerseits durch Nitro, Halogen, Hydroxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, und/oder Alkyl gegebenenfalls durch Reste der Formeln
-NH-C-O-R 8r->9
—O-C-R oder -NRÖR II II O O
substituiert ist,
worin
R6 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Carboxyl substituiert ist,
R7 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R8 und R9 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, 49 -
oder
R2 und oder R2 für Phenyl stehen, das gegebenenfalls bis zu 2fach gleich oder verschieden durch Nitro, Halogen oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
oder
R und/oder R für Reste der Formeln
,CH,
XH, O
"O J oder /X-Q^ stehen,
und deren Salze.
2. Sulfonamide der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch
D
"^NR^O-R2
-SOjNH- // 0),
^
in welcher
A für Reste der Formeln 50
Xö
S- oder steht,
worin
Wasserstoff, Halogen, Nitro, Carboxyl, Cyano oder Hydroxy bedeutet, oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Benzyloxy bedeutet, oder einen Rest der Formel -(CH2)a-NR R4, -SO2-NR3'R4', -O-SO2 R5 oder
,2' — R" bedeutet, woπn
eine Zahl 1 , 2, 3 oder 4 bedeutet.
R\ R3 , R4 und R4 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Acyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten,
R5 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 5 Koh- lenstoffatomen bedeutet, oder
Benzyl oder Phenyl bedeutet, die gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Koh- lenstoffatomen substituiert sind,
R' für Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen steht,
D, E, L und M gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff. Halogen,
Nitro, Cyano, Hydroxy, Carboxyl, die Gruppe -Sθ2-N(CH3)2, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen stehen,
R2 und R2 gleich oder verschieden sind und für Adamantyl oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen stehen, oder für Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen stehen, das gegebenen- falls durch Halogen substituiert ist, oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 9 Kohlenstoffatomen stehen, das gegebenenfalls ein- bis 3 -fach gleich oder verschieden durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Cyano, Azido. Halogen, Nitro. Amino oder Trifluormethyl oder Phenyl substituiert ist. wobei das Phenyl seinerseits durch Nitro. Halogen, Hydroxy oder durch geradkettiges oder - 52 -
verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, und/oder Alkyl gegebenenfalls durch einen Rest der Formel
— O-C-RB substituiert ist.
worin
R6 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Carboxyl substituiert ist.
oder
R2 und/oder R2 für Reste der Formeln .CH, H3
O
) oder stehen,
O
und deren stereoisomeren Gemische und Salze.
Verbindungen der allgemeinen Formel (I), nach Anspruch 1 ,
in welcher
A für Reste der Formeln 53
' J
S-N oder steht,
worin
Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Carboxyl oder Hydroxy bedeutet, oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder einen Rest der Formel -(CH2)a-NR R\ -SO2R3 R4 , -0-SO2.R oder
CO-R'
-SO2NH 7 ,NH- bedeutet,
worin
eine Zahl 1 , 2 oder 3 bedeutet, - 54 -
R3, R3 . R4 und R4 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff. Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Acyl mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen bedeuten,
R5 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder Benzyl oder Phenyl bedeutet, die gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Cyano, Tri- fluormethyl, Trifluormethoxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen substituiert sind,
R' für Wasserstoff oder Methyl steht,
D, E, L und M gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Nitro, Cyano, Hydroxy, Carboxyl, die Gruppe -SO2-N(CH3) oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen stehen.
R2 und R2 gleich oder verschieden sind und für Adamantyl oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen stehen, oder für Cyclopropyl. Cyclopentyl oder Cyclohexyl stehen, die gegebenenfalls durch Fluor, Chlor. Brom oder Methyl substituiert sind, oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen stehen, das gegebenenfalls ein- bis 3-fach gleich oder verschieden durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen, Hydroxy,
Amino, Cyano. Azido, Fluor. Chlor. Brom, Nitro oder Trifluormethyl - :
oder Phenyl substituiert ist, das seinerseits durch Nitro. Fluor. Chlor. Hydroxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, und/oder Alkyl gegebenenfalls durch Reste der Formeln
-O-C-Rb — NH- -C02R7 oder -NRöRa II O
substiuiert ist,
worin
R6 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Carboxyl substituiert ist,
R7 Methyl oder Ethyl bedeutet,
R8 und R9 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder Methyl bedeuten, oder
R2 und/oder R2' für Phenyl stehen, das gegebenenfalls bis zu 2fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom. Nitro oder Methyl substituiert ist, oder
R2 und/oder R2 für Reste der Formeln
.CH,
,CH,
O
) oder
^O -O CH, stehen, - 56 -
und deren Salze.
4. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1.
in welcher
A für Reste der Formeln
S- oder steht,
worin
Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Carboxyl oder Hydroxy bedeutet, oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder einen Rest der Formel -(CH2)a-NR R\ -SO2-NRvR4', -0-SO2_R5 oder // v MH-CO-R' — SOjNH- ' V bedeutet,
worin
a eine Zahl 1 oder 2 bedeutet.
R3, R3 , R4 und R4 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff. Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Acyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten,
R5 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder
Benzyl oder Phenyl bedeutet, die gegebenenfalls durch Fluor. Chlor, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen substituiert sind,
R1 für Wasserstoff oder Methyl steht,
D, E, L und M gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Fluor.
Chlor. Hydroxy. Methyl, Carboxyl. die Gruppe -SO2N(CH3)2, Methoxy oder Methoxycarbonyl stehen,
R2 und R2 gleich oder verschieden sind und für Adamantyl oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl mit bis zu 4
Kohlenstoffatomen stehen, oder für Cyclopropyl steht, das gegebenenfalls durch Fluor. Chlor oder Methyl substituiert ist, oder - 58 -
für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen stehen, das gegebenenfalls ein- bis 3-fach gleich oder verschieden durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Amino, Cyano. Azido. Fluor, Chlor, Brom. Nitro oder Trifluormethyl oder Phenyl substituiert ist. das seinerseits durch Nitro, Fluor, Chlor, Hydroxy, Methyl, Ethyl, Methoxy oder Ethoxy substituiert sein kann, und/oder Alkyl gegebenenfalls durch einen Rest der Formel
-O-C-R6 , -NH-CO2R7 oder -NR8R9 O
subsituiert ist,
worin
R6 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Carboxyl substituiert ist.
R7 Methyl oder Ethyl bedeutet,
R8 und R9 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder Methyl bedeuten, oder
R2 und/oder R2' für Phenyl stehen, das gegebenenfalls bis zu 2fach gleich oder verschieden durch Fluor oder Nitro stubstituiert ist.
oder
R2 und/oder R2 für Reste der Formeln 59 -
XH,
XH,
J stehen,
-0 oder CH,
und deren Salze.
Verbindungen nach Anspruch 1 der Formel:
"\
Cl
6. Verwendung von N-[4-[[[5-(dimethylamino)- 1 -naphthalenyljsulfonyl]- amino]phenyl]-acetamid als antivirales Mittel, insbesondere gegen
Cytomegalieviren. - 60 -
7. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1 zur Prophylaxe und Behandlung von Krankheiten.
8. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch, dadurch gekennzeichnet, daß man
[A] Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
D
-SO '2 'NH (II),
in welcher
A, D und E die oben angegebene Bedeutung haben,
zunächst durch katalytische Hydrierung mit Palladium/C oder durch
Reduktion mit SnCl, in inerten Lösemitteln in die Verbindungen der allgemeinen Formel (III)
D
A (IN).
in welcher
A, D und E die oben angegebene Bedeutung haben,
überführt.
und abschließend mit Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) 61
Q-CO-R2 (IV)
in welcher
R2 die oben angegebene Bedeutung hat
und
Q für Hydroxy oder Halogen, vorzugsweise für Chlor steht.
in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base und/oder eines Hilfsmittels umsetzt,
oder
[B] Verbindungen der allgemeinen Formel (V)
^ A?
— l-NR1-CO-R2 (V)
O2N' in welcher
D, E, R und R die oben angegebene Bedeutung haben,
zunächst wie unter [A] beschrieben durch Umsetzung mit Pd/C in inerten Lösemitteln in die Verbindungen der allgemeinen Formel (VI)
(VI)
H2N - 62 -
in welcher
D, E, R' und R2 die oben angegebene Bedeutung haben,
überführt
und abschließend mit Verbindungen der allgemeinen Formel (VII)
A-SO2-T (VII) in welcher
A die oben angegebene Bedeutung hat,
und
T für Halogen, vorzugsweise für Chlor steht,
in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base und/oder eines Hilfsmittels umsetzt,
gegebenenfalls die Stereoisomeren trennt und gegebenenfalls die freien Basen in die Salze überführt oder die Salze in die freien Basen überführt.
9. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch
1 zur Herstellung Arzneimitteln.
10. Arzneimittel enthaltend Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1.
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