JP2009515916A - ピリジルスルホンアミド誘導体、その製造法、及び薬剤としての使用 - Google Patents
ピリジルスルホンアミド誘導体、その製造法、及び薬剤としての使用 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2009515916A JP2009515916A JP2008540496A JP2008540496A JP2009515916A JP 2009515916 A JP2009515916 A JP 2009515916A JP 2008540496 A JP2008540496 A JP 2008540496A JP 2008540496 A JP2008540496 A JP 2008540496A JP 2009515916 A JP2009515916 A JP 2009515916A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- benzoylamide
- sulfonic acid
- pyridine
- chloro
- sodium salt
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 0 *c1ccc(C(NS(*)(=O)=O)=O)c(*)c1 Chemical compound *c1ccc(C(NS(*)(=O)=O)=O)c(*)c1 0.000 description 2
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
- C07D213/70—Sulfur atoms
- C07D213/71—Sulfur atoms to which a second hetero atom is attached
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/18—Sulfonamides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4406—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof only substituted in position 3, e.g. zimeldine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Abstract
本発明の目的は、式Ｉの化合物、医薬的に許容され得るその塩、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、及びラセミ体、上記化合物の調製、これらを含有する薬剤、及びこれらの製造、並びに癌等の疾患の抑制又は予防における上記化合物の使用である。
【選択図】なし
【選択図】なし
Description
本発明は、新規ピリジルスルホンアミド誘導体、その製造法、これらを含有する医薬組成物、及びその製造法、並びにこれらの化合物の薬剤活性物質としての使用に関する。
癌疾患の治療は医学において極めて重要である。患者に合った標的志向の治療を実現するために有効な癌治療法が世界中で求められている。これは、応用腫瘍学や癌治療関連基礎研究の分野で、近年極めて多くの科学研究が報告されていることからも明らかである。
腫瘍阻害の作用は極めて多様な種類の機構によるものであるが、判明しているのはその中の一部に過ぎない。既知の腫瘍薬について新しい作用機構が発見されることも珍しくない。これは本発明に係る化合物についても予想されることである。多くの腫瘍薬は、細胞における細胞分裂機構の阻止、腫瘍への栄養物質や酸素の供給の阻止（抗血管形成）、転移の阻止し、腫瘍細胞の増殖シグナルの受容及び更なる伝搬の阻止、腫瘍細胞のプログラム細胞死（アポトーシス）への誘導等の機構によって作用する。
臨床的に関連する細胞静止剤でも、異なる細胞内標的との相互作用等、異なる作用機構を有することから、相乗的な治療効果を達成するべく、組み合わせ投与される場合が多い。
Delarge, J.ら、Annales Pharmaceutiques Francaises 41(1983) 55-60 は、脂質低下作用を有する数種の４−フェニルチオピリジン−３−スルホンアミドを報告している。ＵＳ４０１８９２９は、炎症阻害剤及び利尿剤としてのピリジンスルホンアミドに関する。Owa, T.ら、Bioorg Med Chem Lett (2002), 12(16), 2097-2100 は、抗腫瘍剤としてのＮ−（７−インドリル）−３−ピリジンスルホンアミド誘導体に関する。
ＷＯ２００３／０３５６２９は、抗新生物剤としてのチオフェン−及びチアゾールスルホンアミドに関する。ＷＯ０２／０９８８４８とＷＯ２００４／０４８３２９は、抗腫瘍剤としてのベンゾイルスルホンアミドに関する。
本発明の目的は、式Ｉの化合物、その互変異性体、医薬的に許容され得る塩、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、及びラセミ体、腫瘍増殖阻害のためのその使用、上記化合物の調製、これらを含有する薬剤、及びこれらの製造、並びに疾患、特に結腸直腸癌、乳癌、肺癌、前立腺癌、膵臓癌、胃癌、膀胱癌、卵巣癌、黒色腫、神経芽腫、子宮頚癌、腎臓癌、白血病、又はリンパ腫等の癌の抑制又は予防における前記化合物の使用、又は対応する薬剤の製造における前記化合物の使用である。
本発明は、式Ｉの化合物
［式中、
Ｒ1は、
ａ）−Ｏ−フェニル（式中、フェニルは、ハロゲン、シアノ、アルキル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、又はジアルキルアミノにより、１置換又は２置換される）；
ｂ）−ＮＲＲ’（式中、Ｒ及びＲ’は、独立に水素又はアルキルであるか；或いは、ＲとＲ’とが、これらが結合する窒素原子とともに、飽和５〜７員複素環を形成し、前記複素環は、アルキル又はアルコキシにより１〜３置換されていてもよい）；
ｃ）ハロゲン；又は
ｄ）アルキル
により１〜３置換されていてもよいピリジルであり；
Ｒ2は、フッ素、塩素、臭素、メチル、メトキシ、又はトリフルオロメチルであり；
Ｒ3は、フッ素、塩素、臭素、メチル、又はトリフルオロメチルである］、
及び医薬的に許容され得るその塩に関する。
Ｒ1は、
ａ）−Ｏ−フェニル（式中、フェニルは、ハロゲン、シアノ、アルキル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、又はジアルキルアミノにより、１置換又は２置換される）；
ｂ）−ＮＲＲ’（式中、Ｒ及びＲ’は、独立に水素又はアルキルであるか；或いは、ＲとＲ’とが、これらが結合する窒素原子とともに、飽和５〜７員複素環を形成し、前記複素環は、アルキル又はアルコキシにより１〜３置換されていてもよい）；
ｃ）ハロゲン；又は
ｄ）アルキル
により１〜３置換されていてもよいピリジルであり；
Ｒ2は、フッ素、塩素、臭素、メチル、メトキシ、又はトリフルオロメチルであり；
Ｒ3は、フッ素、塩素、臭素、メチル、又はトリフルオロメチルである］、
及び医薬的に許容され得るその塩に関する。
本発明の化合物は抗増殖活性を示し、インビトロ及びインビボでの腫瘍細胞の増殖を阻害する。
１．定義
本明細書において「アルキル」という語は、１〜６個、好ましくは１〜４個の炭素原子を含有する飽和の直鎖又は分岐鎖炭化水素を意味する。例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、２−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルが挙げられる。
本明細書において「アルキル」という語は、１〜６個、好ましくは１〜４個の炭素原子を含有する飽和の直鎖又は分岐鎖炭化水素を意味する。例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、２−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルが挙げられる。
本明細書において「アルコキシ」という語は、上に定義したアルキル基が酸素（−Ｏ−）を介して結合した基を意味する。例としては、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、１−メチル−プロポキシ、２−メチル−プロポキシ等が挙げられる。
本明細書において「アルキルアミノ」という語は、アルキル−ＮＨ−基を意味する。ここでアルキルは上記定義の通りである。例としては、Ｎ−メチル−アミノ、Ｎ−エチル−アミノ、Ｎ−イソプロピル−アミノ、Ｎ−（２−メチル−プロプ−１−イル）−アミノ等が挙げられる。
本明細書において「ジアルキルアミノ」という語は、２つのアルキル基が独立に上記で定義したものである（アルキル）2Ｎ−基を意味する。例としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−アミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ等が挙げられる。
本明細書において「ハロゲン」という語は、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素、好ましくはフッ素、塩素、又は臭素、更に好ましくは塩素及び臭素を意味する。
Ｒ及びＲ’が、それらが結合した窒素原子とともに形成する「複素環」という語は、最大３個、好ましくは１又は２個のヘテロ原子を含有する、５〜７個の環原子を有する飽和単環を意味する。ここで、少なくとも１つのヘテロ原子は窒素であり、残りのヘテロ原子は、独立に窒素、酸素、硫黄から選択され、残りの原子は炭素原子である。かかる飽和複素環の例としては、ピロリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、及びＮ−メチル−ピペラジン、ピペリジン、オキサゾリジン、チアゾリジン、アゼパンなどが挙げられる。好ましくはモルホリン、チオモルホリン、ピロリジン、又はアゼパンであり、更に好ましくはモルホリンである。式Ｉの定義によれば、かかる複素環は、アルキル又はアルコキシにより１〜３置換されていてもよい。好ましくは、かかる複素環は（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキル又は（Ｃ1〜Ｃ3）−アルコキシにより１〜３置換されていてもよく、更に好ましくは、メチル又はメトキシにより１置換又は２置換されていてもよい。
本明細書において「ピリジル」という語は、ピリド−２−イル、ピリド−３−イル、ピリド−４−イルを意味する。中でもピリド−２−イル又はピリド−３−イルが好ましく、更に好ましくはピリド−３−イルである。かかるピリジルを使用する場合、これは１〜３置換、好ましくは１置換又は２置換される。置換基の位置としては、ピリジル残基のＮ原子の位置に対してオルト位であることが好ましい。例としては、ピリド−２−イルの６位、ピリド−３−イルの２位又は６位（好ましくは６位）、及びピリド−４−イルの２位又は６位が挙げられる。ピリド−２−イル及びピリド−３−イルの置換基の別の好ましい位置として、ピリジル−Ｓ（Ｏ）2−結合に対してパラ位が挙げられる。
本明細書で使用される「医薬的に許容され得る担体」とは、薬剤投与に適合する任意且つ全ての物質を包含する意である。例としては、溶媒、分散媒体、コーティング、抗細菌剤及び抗真菌剤、等張剤及び吸収遅延剤、並びに、薬剤投与に適合する他の物質や化合物が挙げられる。従来の任意の媒体又は物質は、活性化合物に不適合でない限り、本発明の組成物での使用が企図される。また、補助活性化合物を本組成物に導入してもよい。
本発明の化合物の調製法について本明細書に記載の方法に関連して、「予め活性化される」という語は、反応前にカルボン酸基が反応性カルボン酸誘導体に変換されることを意味する。かかる活性化は、一般的には溶媒無しで、或いはジクロロメタン、ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、及びこれらの混合物等の溶媒中で、０℃〜１００℃の温度で行なわれる。活性化に使用される一般的な方法としては、塩素化又はイミダゾリド形成が挙げられる。一般的に使用される塩素化試薬としては、塩化チオニル、塩化オキサリル、三塩化リン、五塩化リン、オキシ塩化リン、Ｎ−クロロスクシニミドトリフェニルホスフィンが挙げられる。一般的に使用されるイミダゾリン化法としては、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）との反応が挙げられる。一般的に使用されるその他の活性化法としては、１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣＩ）、ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）等の活性化剤の使用が挙げられる。
本明細書で使用される、化合物の「治療的有効量」という語は、疾患の症状を予防、緩和、又は改善し、或いは治療対象の生存を延長するのに有効な化合物の量を意味する。治療的有効量の測定は、本分野の技術の範囲内である。
本発明の化合物の治療的有効量又は用量は、広い範囲から選択され、本分野で公知の方法により決定することができる。かかる用量は、具体的な症例毎に、個々の要件（例えば、投与される具体的な化合物、投与経路、治療される症状、治療される患者等）に応じて調整すればよい。一般的に、体重約７０ｋｇの成人への経口投与又は非経口投与の場合、約１０ｍｇ〜約１０，０００ｍｇ、好ましくは約２００ｍｇ〜約１，０００ｍｇの１日用量が適切であるが、指示がある場合には上限を超えてもよい。１日用量は単回用量として投与しても、分割用量として投与してもよく、非経口投与の場合は連続注入してもよい。
本明細書で質量スペクトル法（ＭＳ）に関して使用される「ＥＳＩ＋」という語は、陽電子噴霧イオン化法を意味する。
２．詳細な説明
本発明の一実施態様は、式Ｉの化合物であって、
Ｒ1が、
ａ）−Ｏ−フェニル（式中、フェニルは、ハロゲン、シアノ、アルキル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、又はジアルキルアミノにより、１置換又は２置換される）；
ｂ）−ＮＲＲ’（式中、Ｒ及びＲ’は、独立に水素又はアルキルであるか；或いは、ＲとＲ’とが、これらが結合する窒素原子とともに、飽和５〜７員複素環を形成し、前記複素環は、アルキル又はアルコキシにより１〜３置換されていてもよい）；
ｃ）ハロゲン；又は
ｄ）アルキル
により１〜３置換されていてもよいピリジルであり；
Ｒ2が、フッ素、塩素、臭素、メチル、又はトリフルオロメチルである、式Ｉの化合物である。
本発明の一実施態様は、式Ｉの化合物であって、
Ｒ1が、
ａ）−Ｏ−フェニル（式中、フェニルは、ハロゲン、シアノ、アルキル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、又はジアルキルアミノにより、１置換又は２置換される）；
ｂ）−ＮＲＲ’（式中、Ｒ及びＲ’は、独立に水素又はアルキルであるか；或いは、ＲとＲ’とが、これらが結合する窒素原子とともに、飽和５〜７員複素環を形成し、前記複素環は、アルキル又はアルコキシにより１〜３置換されていてもよい）；
ｃ）ハロゲン；又は
ｄ）アルキル
により１〜３置換されていてもよいピリジルであり；
Ｒ2が、フッ素、塩素、臭素、メチル、又はトリフルオロメチルである、式Ｉの化合物である。
本発明の一実施態様は、Ｒ1が、
ａ）−Ｏ−フェニル；
ｂ）−ＮＲＲ’（式中、ＲとＲ’とは、これらが結合している窒素原子とともに、飽和５〜７員複素環を形成し、前記複素環は、アルキル又はアルコキシ（好ましくはアルキル）により１〜３置換されていてもよい）；又は
ｃ）ハロゲン、
により１〜３置換されていてもよいピリド−３−イルである、式Ｉの化合物である。
ａ）−Ｏ−フェニル；
ｂ）−ＮＲＲ’（式中、ＲとＲ’とは、これらが結合している窒素原子とともに、飽和５〜７員複素環を形成し、前記複素環は、アルキル又はアルコキシ（好ましくはアルキル）により１〜３置換されていてもよい）；又は
ｃ）ハロゲン、
により１〜３置換されていてもよいピリド−３−イルである、式Ｉの化合物である。
本発明の別の実施態様は、Ｒ1がピリド−２−イルである式Ｉの化合物である。
本発明の別の実施態様は、Ｒ1がピリド−３−イルである式Ｉの化合物である。
本発明の別の実施態様は、Ｒ1がピリド−４−イルである式Ｉの化合物である。
本発明の別の実施態様は、Ｒ1が、
ａ）−ＮＲＲ’（式中、Ｒ及びＲ’は独立に水素又はアルキルであるか；或いは、ＲとＲ’とが、これらが結合している窒素原子とともに、飽和５〜７員複素環を形成し、前記複素環はアルキル又はアルコキシ（好ましくはアルキル）により１〜３置換されていてもよい）；又は
ｂ）ハロゲン
により１〜３置換されていてもよいピリジルである、式Ｉの化合物である。
ａ）−ＮＲＲ’（式中、Ｒ及びＲ’は独立に水素又はアルキルであるか；或いは、ＲとＲ’とが、これらが結合している窒素原子とともに、飽和５〜７員複素環を形成し、前記複素環はアルキル又はアルコキシ（好ましくはアルキル）により１〜３置換されていてもよい）；又は
ｂ）ハロゲン
により１〜３置換されていてもよいピリジルである、式Ｉの化合物である。
本発明の別の実施態様は、Ｒ1が、
−ＮＲＲ’（式中、Ｒ及びＲ’は独立に水素又はアルキル（好ましくはアルキル）であるか；或いは、ＲとＲ’とが、これらが結合している窒素原子とともに、飽和５〜７員複素環を形成し、前記複素環は、アルキル又はアルコキシ（好ましくはアルキル）により、１〜３置換（好ましくは１置換又は２置換）されていてもよい。）により１置換されていてもよいピリジルである、式Ｉの化合物である。
−ＮＲＲ’（式中、Ｒ及びＲ’は独立に水素又はアルキル（好ましくはアルキル）であるか；或いは、ＲとＲ’とが、これらが結合している窒素原子とともに、飽和５〜７員複素環を形成し、前記複素環は、アルキル又はアルコキシ（好ましくはアルキル）により、１〜３置換（好ましくは１置換又は２置換）されていてもよい。）により１置換されていてもよいピリジルである、式Ｉの化合物である。
本発明の別の実施態様は、Ｒ1が、
−ＮＲＲ’（式中、Ｒ及びＲ’は独立にアルキルであるか；或いは、ＲとＲ’とが、これらが結合している窒素原子とともに、飽和５〜７員複素環を形成し、前記複素環はアルキル又はアルコキシにより１置換又は２置換されていてもよい）により１置換されていてもよいピリド−３−イルである、式Ｉの化合物である。
−ＮＲＲ’（式中、Ｒ及びＲ’は独立にアルキルであるか；或いは、ＲとＲ’とが、これらが結合している窒素原子とともに、飽和５〜７員複素環を形成し、前記複素環はアルキル又はアルコキシにより１置換又は２置換されていてもよい）により１置換されていてもよいピリド−３−イルである、式Ｉの化合物である。
本発明の別の実施態様は、Ｒ1が、
−ＮＲＲ’（式中、ＲとＲ’とは、これらが結合している窒素原子とともに、飽和５〜７員複素環を形成し、前記複素環は、アルキル又はアルコキシ（好ましくはアルキル）により１〜３置換されていてもよい）により１〜３置換されていてもよいピリジルである、式Ｉの化合物である。
−ＮＲＲ’（式中、ＲとＲ’とは、これらが結合している窒素原子とともに、飽和５〜７員複素環を形成し、前記複素環は、アルキル又はアルコキシ（好ましくはアルキル）により１〜３置換されていてもよい）により１〜３置換されていてもよいピリジルである、式Ｉの化合物である。
本発明の別の実施態様は、Ｒ1が、
−ＮＲＲ’（式中、ＲとＲ’とは、これらが結合している窒素原子とともに、飽和５〜７員複素環を形成し、前記複素環は、アルキル又はアルコキシにより１置換又は２置換されていてもよい）により１置換されていてもよいピリド−３−イルである、式Ｉの化合物である。
−ＮＲＲ’（式中、ＲとＲ’とは、これらが結合している窒素原子とともに、飽和５〜７員複素環を形成し、前記複素環は、アルキル又はアルコキシにより１置換又は２置換されていてもよい）により１置換されていてもよいピリド−３−イルである、式Ｉの化合物である。
本発明の別の実施態様は、Ｒ1が、−Ｏ−フェニルにより１〜３置換されていてもよいピリジルである、式Ｉの化合物である。
本発明の別の実施態様は、Ｒ1が、−Ｏ−フェニルにより１置換されたピリド−３−イルである、式Ｉの化合物である。
本発明の一実施態様は、Ｒ1が、ハロゲンにより１〜３置換されていてもよいピリジルである、式Ｉの化合物である。
本発明の一実施態様は、Ｒ1が、ハロゲンにより１置換又は２置換されたピリド−３−イルである、式Ｉの化合物である。
本発明の別の実施態様は、Ｒ2が塩素、臭素、メチル、又はトリフルオロメチルである、式Ｉの化合物である。
本発明の別の実施態様は、Ｒ2が塩素、臭素、メチル、メトキシ、又はトリフルオロメチルである、式Ｉの化合物である。
本発明の別の実施態様は、
Ｒ2がフッ素であり；
Ｒ3が塩素である、式Ｉの化合物である。
Ｒ2がフッ素であり；
Ｒ3が塩素である、式Ｉの化合物である。
かかる化合物の例としては、
６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−スルホン酸４−クロロ−２−ベンゾイルアミド、ナトリウム塩；及び
６−フェノキシ−ピリジン−３−スルホン酸４−クロロ−２−フルオロ−ベンゾイルアミド、ナトリウム塩からなる群より選択される化合物が挙げられる。
６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−スルホン酸４−クロロ−２−ベンゾイルアミド、ナトリウム塩；及び
６−フェノキシ−ピリジン−３−スルホン酸４−クロロ−２−フルオロ−ベンゾイルアミド、ナトリウム塩からなる群より選択される化合物が挙げられる。
本発明の別の実施態様は、
Ｒ2がフッ素であり；
Ｒ3が臭素である、式Ｉの化合物である。
Ｒ2がフッ素であり；
Ｒ3が臭素である、式Ｉの化合物である。
かかる化合物の例としては、
６−フェノキシ−ピリジン−３−スルホン酸４−ブロモ−２−フルオロ−ベンゾイルアミド、ナトリウム塩；
６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−スルホン酸４−ブロモ−２−フルオロ−ベンゾイルアミド、ナトリウム塩；及び
５−ブロモ−６−クロロ−ピリジン−３−スルホン酸４−ブロモ−２−フルオロ−ベンゾイルアミド、ナトリウム塩からなる群より選択される化合物が挙げられる。
６−フェノキシ−ピリジン−３−スルホン酸４−ブロモ−２−フルオロ−ベンゾイルアミド、ナトリウム塩；
６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−スルホン酸４−ブロモ−２−フルオロ−ベンゾイルアミド、ナトリウム塩；及び
５−ブロモ−６−クロロ−ピリジン−３−スルホン酸４−ブロモ−２−フルオロ−ベンゾイルアミド、ナトリウム塩からなる群より選択される化合物が挙げられる。
本発明の別の実施態様は、
Ｒ2がフッ素であり；
Ｒ3がトリフルオロメチルである、式Ｉの化合物である。
Ｒ2がフッ素であり；
Ｒ3がトリフルオロメチルである、式Ｉの化合物である。
かかる化合物の例としては、
６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−スルホン酸２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミド、ナトリウム塩
５−ブロモ−６−クロロ−ピリジン−３−スルホン酸２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミド、ナトリウム塩；及び
６−フェノキシ−ピリジン−３−スルホン酸−２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミド、ナトリウム塩からなる群より選択される化合物が挙げられる。
６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−スルホン酸２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミド、ナトリウム塩
５−ブロモ−６−クロロ−ピリジン−３−スルホン酸２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミド、ナトリウム塩；及び
６−フェノキシ−ピリジン−３−スルホン酸−２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミド、ナトリウム塩からなる群より選択される化合物が挙げられる。
本発明の別の実施態様は、
Ｒ2が塩素であり；
Ｒ3が塩素である、式Ｉの化合物である。
Ｒ2が塩素であり；
Ｒ3が塩素である、式Ｉの化合物である。
かかる化合物の例としては、
６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−スルホン酸２，４−ジクロロ−ベンゾイルアミド、ナトリウム塩；
５−ブロモ−６−クロロ−ピリジン−３−スルホン酸２，４−ジクロロ−ベンゾイルアミド、ナトリウム塩；
ピリジン−３−スルホン酸２，４−ジクロロ−ベンゾイルアミド、ナトリウム塩；
６−フェノキシ−ピリジン−３−スルホン酸２，４−ジクロロ−ベンゾイルアミド、ナトリウム塩；
４−メトキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−スルホン酸２，４−ジクロロ−ベンゾイルアミド；
４−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−スルホン酸２，４−ジクロロ−ベンゾイルアミド；アンモニウム塩
６−アゼパン−１−イル−ピリジン−３−スルホン酸２，４−ジクロロ−ベンゾイルアミド；
６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−３−スルホン酸２，４−ジクロロ−ベンゾイルアミド；
６−チオモルホリン−４−イル−ピリジン−３−スルホン酸２，４−ジクロロ−ベンゾイルアミド；
３−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−スルホン酸２，４−ジクロロ−ベンゾイルアミド；
６−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−ピリジン−３−スルホン酸２，４−ジクロロ−ベンゾイルアミド；
６−（メチル−プロピル−アミノ）−ピリジン−３−スルホン酸２，４−ジクロロ−ベンゾイルアミド；及び
６−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−ピリジン−３−スルホン酸２，４−ジクロロ−ベンゾイルアミドからなる群より選択される化合物が挙げられる。
６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−スルホン酸２，４−ジクロロ−ベンゾイルアミド、ナトリウム塩；
５−ブロモ−６−クロロ−ピリジン−３−スルホン酸２，４−ジクロロ−ベンゾイルアミド、ナトリウム塩；
ピリジン−３−スルホン酸２，４−ジクロロ−ベンゾイルアミド、ナトリウム塩；
６−フェノキシ−ピリジン−３−スルホン酸２，４−ジクロロ−ベンゾイルアミド、ナトリウム塩；
４−メトキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−スルホン酸２，４−ジクロロ−ベンゾイルアミド；
４−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−スルホン酸２，４−ジクロロ−ベンゾイルアミド；アンモニウム塩
６−アゼパン−１−イル−ピリジン−３−スルホン酸２，４−ジクロロ−ベンゾイルアミド；
６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−３−スルホン酸２，４−ジクロロ−ベンゾイルアミド；
６−チオモルホリン−４−イル−ピリジン−３−スルホン酸２，４−ジクロロ−ベンゾイルアミド；
３−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−スルホン酸２，４−ジクロロ−ベンゾイルアミド；
６−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−ピリジン−３−スルホン酸２，４−ジクロロ−ベンゾイルアミド；
６−（メチル−プロピル−アミノ）−ピリジン−３−スルホン酸２，４−ジクロロ−ベンゾイルアミド；及び
６−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−ピリジン−３−スルホン酸２，４−ジクロロ−ベンゾイルアミドからなる群より選択される化合物が挙げられる。
本発明の別の実施態様は、
Ｒ2が塩素であり；
Ｒ3がフッ素である、式Ｉの化合物である。
Ｒ2が塩素であり；
Ｒ3がフッ素である、式Ｉの化合物である。
かかる化合物の例としては、
６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−スルホン酸２−クロロ−４−フルオロ−ベンゾイルアミド、ナトリウム塩；
５−ブロモ−６−クロロ−ピリジン−３−スルホン酸２−クロロ−４−フルオロ−ベンゾイルアミド、ナトリウム塩；
６−フェノキシ−ピリジン−３−スルホン酸２−クロロ−４−フルオロ−ベンゾイルアミド、ナトリウム塩；
４−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−スルホン酸２−クロロ−４−フルオロ−ベンゾイルアミド；
６−（メチル−プロピル−アミノ）ピリジン−３−スルホン酸２−クロロ−４−フルオロ−ベンゾイルアミド；
６−アゼパン−１−イル−ピリジン−３−スルホン酸２−クロロ−４−フルオロ−ベンゾイルアミド；
６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−３−スルホン酸２−クロロ−４−フルオロ−ベンゾイルアミド；
３−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−スルホン酸２−クロロ−４−フルオロ−ベンゾイルアミド；及び
６−チオモルホリン−４−イル−ピリジン−３−スルホン酸２−クロロ−４−フルオロ−ベンゾイルアミドからなる群より選択される化合物が挙げられる。
６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−スルホン酸２−クロロ−４−フルオロ−ベンゾイルアミド、ナトリウム塩；
５−ブロモ−６−クロロ−ピリジン−３−スルホン酸２−クロロ−４−フルオロ−ベンゾイルアミド、ナトリウム塩；
６−フェノキシ−ピリジン−３−スルホン酸２−クロロ−４−フルオロ−ベンゾイルアミド、ナトリウム塩；
４−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−スルホン酸２−クロロ−４−フルオロ−ベンゾイルアミド；
６−（メチル−プロピル−アミノ）ピリジン−３−スルホン酸２−クロロ−４−フルオロ−ベンゾイルアミド；
６−アゼパン−１−イル−ピリジン−３−スルホン酸２−クロロ−４−フルオロ−ベンゾイルアミド；
６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−３−スルホン酸２−クロロ−４−フルオロ−ベンゾイルアミド；
３−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−スルホン酸２−クロロ−４−フルオロ−ベンゾイルアミド；及び
６−チオモルホリン−４−イル−ピリジン−３−スルホン酸２−クロロ−４−フルオロ−ベンゾイルアミドからなる群より選択される化合物が挙げられる。
本発明の別の実施態様は、
Ｒ2が塩素であり；
Ｒ3が臭素である、式Ｉの化合物である。
Ｒ2が塩素であり；
Ｒ3が臭素である、式Ｉの化合物である。
かかる化合物の例としては、
５−ブロモ−６−クロロ−ピリジン−３−スルホン酸４−ブロモ−２−クロロ−ベンゾイルアミド、ナトリウム塩；及び
６−フェノキシ−ピリジン−３−スルホン酸４−ブロモ−２−クロロ−ベンゾイルアミド、ナトリウム塩からなる群より選択される化合物が挙げられる。
５−ブロモ−６−クロロ−ピリジン−３−スルホン酸４−ブロモ−２−クロロ−ベンゾイルアミド、ナトリウム塩；及び
６−フェノキシ−ピリジン−３−スルホン酸４−ブロモ−２−クロロ−ベンゾイルアミド、ナトリウム塩からなる群より選択される化合物が挙げられる。
本発明の別の実施態様は、
Ｒ2が臭素であり；
Ｒ3が塩素である、式Ｉの化合物である。
Ｒ2が臭素であり；
Ｒ3が塩素である、式Ｉの化合物である。
かかる化合物の例としては、
５−ブロモ−６−クロロ−ピリジン−３−スルホン酸２−ブロモ−４−クロロ−ベンゾイルアミド、ナトリウム塩；
６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−スルホン酸２−ブロモ−４−クロロ−ベンゾイルアミド、ナトリウム塩；及び
６−フェノキシ−ピリジン−３−スルホン酸２−ブロモ−４−クロロ−ベンゾイルアミド、ナトリウム塩からなる群より選択される化合物が挙げられる。
５−ブロモ−６−クロロ−ピリジン−３−スルホン酸２−ブロモ−４−クロロ−ベンゾイルアミド、ナトリウム塩；
６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−スルホン酸２−ブロモ−４−クロロ−ベンゾイルアミド、ナトリウム塩；及び
６−フェノキシ−ピリジン−３−スルホン酸２−ブロモ−４−クロロ−ベンゾイルアミド、ナトリウム塩からなる群より選択される化合物が挙げられる。
本発明の別の実施態様は、
Ｒ2が臭素であり；
Ｒ3がフッ素である、式Ｉの化合物である。
Ｒ2が臭素であり；
Ｒ3がフッ素である、式Ｉの化合物である。
かかる化合物の例としては、
ピリジン−３−スルホン酸２−ブロモ−４−フルオロ−ベンゾイルアミド、ナトリウム塩；
６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−スルホン酸２−ブロモ−４−フルオロ−ベンゾイルアミド、ナトリウム塩；
５−ブロモ−６−クロロ−ピリジン−３−スルホン酸２−ブロモ−４−フルオロ−ベンゾイルアミド、ナトリウム塩；及び
６−フェノキシ−ピリジン−３−スルホン酸２−ブロモ−４−フルオロ−ベンゾイルアミド、ナトリウム塩からなる群より選択される化合物が挙げられる。
ピリジン−３−スルホン酸２−ブロモ−４−フルオロ−ベンゾイルアミド、ナトリウム塩；
６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−スルホン酸２−ブロモ−４−フルオロ−ベンゾイルアミド、ナトリウム塩；
５−ブロモ−６−クロロ−ピリジン−３−スルホン酸２−ブロモ−４−フルオロ−ベンゾイルアミド、ナトリウム塩；及び
６−フェノキシ−ピリジン−３−スルホン酸２−ブロモ−４−フルオロ−ベンゾイルアミド、ナトリウム塩からなる群より選択される化合物が挙げられる。
本発明の別の実施態様は、
Ｒ2が臭素であり；
Ｒ3がメチルである、式Ｉの化合物である。
Ｒ2が臭素であり；
Ｒ3がメチルである、式Ｉの化合物である。
かかる化合物の例としては、
６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−スルホン酸２−ブロモ−４−メチル−ベンゾイルアミド、ナトリウム塩；
５−ブロモ−６−クロロ−ピリジン−３−スルホン酸２−ブロモ−４−メチル−ベンゾイルアミド、ナトリウム塩；及び
６−フェノキシ−ピリジン−３−スルホン酸２−ブロモ−４−メチル−ベンゾイルアミド、ナトリウム塩からなる群より選択される化合物が挙げられる。
６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−スルホン酸２−ブロモ−４−メチル−ベンゾイルアミド、ナトリウム塩；
５−ブロモ−６−クロロ−ピリジン−３−スルホン酸２−ブロモ−４−メチル−ベンゾイルアミド、ナトリウム塩；及び
６−フェノキシ−ピリジン−３−スルホン酸２−ブロモ−４−メチル−ベンゾイルアミド、ナトリウム塩からなる群より選択される化合物が挙げられる。
本発明の別の実施態様は、
Ｒ2がメチルであり；
Ｒ3が塩素である、式Ｉの化合物である。
Ｒ2がメチルであり；
Ｒ3が塩素である、式Ｉの化合物である。
かかる化合物の例としては、
６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−スルホン酸４−クロロ−２−メチル−ベンゾイルアミド、ナトリウム塩；
６−フェノキシ−ピリジン−３−スルホン酸４−クロロ−２−メチル−ベンゾイルアミド、ナトリウム塩；及び
５−ブロモ−６−クロロ−ピリジン−３−スルホン酸４−クロロ−２−メチル−ベンゾイルアミド、ナトリウム塩からなる群より選択される化合物が挙げられる。
６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−スルホン酸４−クロロ−２−メチル−ベンゾイルアミド、ナトリウム塩；
６−フェノキシ−ピリジン−３−スルホン酸４−クロロ−２−メチル−ベンゾイルアミド、ナトリウム塩；及び
５−ブロモ−６−クロロ−ピリジン−３−スルホン酸４−クロロ−２−メチル−ベンゾイルアミド、ナトリウム塩からなる群より選択される化合物が挙げられる。
本発明の別の実施態様は、
Ｒ2がメチルであり；
Ｒ3が臭素である、式Ｉの化合物である。
Ｒ2がメチルであり；
Ｒ3が臭素である、式Ｉの化合物である。
かかる化合物の例としては、
６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−スルホン酸４−ブロモ−２−メチル−ベンゾイルアミド、ナトリウム塩；
５−ブロモ−６−クロロ−ピリジン−３−スルホン酸４−ブロモ−２−メチル−ベンゾイルアミド、ナトリウム塩；及び
６−フェノキシ−ピリジン−３−スルホン酸４−ブロモ−２−メチル−ベンゾイルアミド、ナトリウム塩からなる群より選択される化合物が挙げられる。
６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−スルホン酸４−ブロモ−２−メチル−ベンゾイルアミド、ナトリウム塩；
５−ブロモ−６−クロロ−ピリジン−３−スルホン酸４−ブロモ−２−メチル−ベンゾイルアミド、ナトリウム塩；及び
６−フェノキシ−ピリジン−３−スルホン酸４−ブロモ−２−メチル−ベンゾイルアミド、ナトリウム塩からなる群より選択される化合物が挙げられる。
本発明の別の実施態様は、
Ｒ2がメチルであり；
Ｒ3がメチルである、式Ｉの化合物である。
Ｒ2がメチルであり；
Ｒ3がメチルである、式Ｉの化合物である。
かかる化合物の例としては、
６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−スルホン酸２，４−ジメチル−ベンゾイルアミド、ナトリウム塩；
５−ブロモ−６−クロロ−ピリジン−３−スルホン酸２，４−ジメチル−ベンゾイルアミド、ナトリウム塩；及び
６−フェノキシ−ピリジン−３−スルホン酸２，４−ジメチル−ベンゾイルアミド、ナトリウム塩からなる群より選択される化合物が挙げられる。
６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−スルホン酸２，４−ジメチル−ベンゾイルアミド、ナトリウム塩；
５−ブロモ−６−クロロ−ピリジン−３−スルホン酸２，４−ジメチル−ベンゾイルアミド、ナトリウム塩；及び
６−フェノキシ−ピリジン−３−スルホン酸２，４−ジメチル−ベンゾイルアミド、ナトリウム塩からなる群より選択される化合物が挙げられる。
本発明の別の実施態様は、
Ｒ2がトリフルオロメチルであり；
Ｒ3がフッ素である、式Ｉの化合物である。
Ｒ2がトリフルオロメチルであり；
Ｒ3がフッ素である、式Ｉの化合物である。
かかる化合物の例としては、
ピリジン−３−スルホン酸４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミド、ナトリウム塩；
６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−スルホン酸４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミド、ナトリウム塩；
６−フェノキシ−ピリジン−３−スルホン酸４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミド、ナトリウム塩；
５−ブロモ−６−クロロ−ピリジン−３−スルホン酸４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミド、ナトリウム塩；
４−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−スルホン酸４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミド；
６−アゼパン−１−イル−ピリジン−３−スルホン酸４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミド；
６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−３−スルホン酸４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミド；
６−チオモルホリン−４−イル−ピリジン−３−スルホン酸４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミド；及び
６−（ブチル−エチル−アミノ）−ピリジン−３−スルホン酸４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミドからなる群より選択される化合物が挙げられる。
ピリジン−３−スルホン酸４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミド、ナトリウム塩；
６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−スルホン酸４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミド、ナトリウム塩；
６−フェノキシ−ピリジン−３−スルホン酸４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミド、ナトリウム塩；
５−ブロモ−６−クロロ−ピリジン−３−スルホン酸４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミド、ナトリウム塩；
４−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−スルホン酸４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミド；
６−アゼパン−１−イル−ピリジン−３−スルホン酸４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミド；
６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−３−スルホン酸４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミド；
６−チオモルホリン−４−イル−ピリジン−３−スルホン酸４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミド；及び
６−（ブチル−エチル−アミノ）−ピリジン−３−スルホン酸４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミドからなる群より選択される化合物が挙げられる。
本発明の別の実施態様は、
Ｒ2がトリフルオロメチルであり；
Ｒ3がトリフルオロメチルである、式Ｉの化合物である。
Ｒ2がトリフルオロメチルであり；
Ｒ3がトリフルオロメチルである、式Ｉの化合物である。
かかる化合物の例としては、
５−ブロモ−６−クロロ−ピリジン−３−スルホン酸２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミド、ナトリウム塩；及び
６−フェノキシ−ピリジン−３−スルホン酸２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミド、ナトリウム塩；
６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−スルホン酸２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミド、ナトリウム塩；及び
ピリジン−３−スルホン酸２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミド、ナトリウム塩からなる群より選択される化合物が挙げられる。
５−ブロモ−６−クロロ−ピリジン−３−スルホン酸２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミド、ナトリウム塩；及び
６−フェノキシ−ピリジン−３−スルホン酸２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミド、ナトリウム塩；
６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−スルホン酸２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミド、ナトリウム塩；及び
ピリジン−３−スルホン酸２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミド、ナトリウム塩からなる群より選択される化合物が挙げられる。
本発明の別の実施態様は、
Ｒ2がトリフルオロメチルであり；
Ｒ3が塩素である、式Ｉの化合物である。
Ｒ2がトリフルオロメチルであり；
Ｒ3が塩素である、式Ｉの化合物である。
かかる化合物の例としては、
４−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−スルホン酸４−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミド；
６−アゼパン−１−イル−ピリジン−３−スルホン酸４−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミド；
６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−３−スルホン酸４−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミド；アンモニウム塩；
３−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−スルホン酸４−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミド；アンモニウム塩
４−メトキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−スルホン酸４−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミド；アンモニウム塩；
６−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−ピリジン−３−スルホン酸４−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミド；
６−ジプロピルアミノ−ピリジン−３−スルホン酸４−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミド；
６−（ヘキシル−メチル−アミノ）−ピリジン−３−スルホン酸４−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミド；アンモニウム塩；
６−チオモルホリン−４−イル−ピリジン−３−スルホン酸４−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミド；アンモニウム塩；
６−（エチル−メチル−アミノ）−ピリジン−３−スルホン酸４−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミド；アンモニウム塩；
６−（メチル−プロピル−アミノ）−ピリジン−３−スルホン酸４−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミド；アンモニウム塩；
６−（ブチル−エチル−アミノ）−ピリジン−３−スルホン酸４−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミド；アンモニウム塩；及び
６−（（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−ピリジン−３−スルホン酸４−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミドからなる群より選択される化合物が挙げられる。
４−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−スルホン酸４−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミド；
６−アゼパン−１−イル−ピリジン−３−スルホン酸４−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミド；
６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−３−スルホン酸４−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミド；アンモニウム塩；
３−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−スルホン酸４−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミド；アンモニウム塩
４−メトキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−スルホン酸４−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミド；アンモニウム塩；
６−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−ピリジン−３−スルホン酸４−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミド；
６−ジプロピルアミノ−ピリジン−３−スルホン酸４−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミド；
６−（ヘキシル−メチル−アミノ）−ピリジン−３−スルホン酸４−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミド；アンモニウム塩；
６−チオモルホリン−４−イル−ピリジン−３−スルホン酸４−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミド；アンモニウム塩；
６−（エチル−メチル−アミノ）−ピリジン−３−スルホン酸４−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミド；アンモニウム塩；
６−（メチル−プロピル−アミノ）−ピリジン−３−スルホン酸４−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミド；アンモニウム塩；
６−（ブチル−エチル−アミノ）−ピリジン−３−スルホン酸４−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミド；アンモニウム塩；及び
６−（（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−ピリジン−３−スルホン酸４−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミドからなる群より選択される化合物が挙げられる。
本発明の別の実施態様は、
Ｒ2がメトキシであり；
Ｒ3が塩素である、式Ｉの化合物である。
Ｒ2がメトキシであり；
Ｒ3が塩素である、式Ｉの化合物である。
かかる化合物の例としては、
４−メトキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−スルホン酸４−クロロ−２−メトキシ−ベンゾイルアミド、ナトリウム塩；
６−チオモルホリン−４−イル−ピリジン−３−スルホン酸４−クロロ−２−メトキシ−ベンゾイルアミド；
６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−３−スルホン酸４−クロロ−２−メトキシ−ベンゾイルアミド；アンモニウム塩；
６−アゼパン−１−ピリジン−３−スルホン酸４−クロロ−２−メトキシ−ベンゾイルアミド；及び
４−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−スルホン酸４−クロロ−２−メトキシ−ベンゾイルアミドからなる群より選択される化合物が挙げられる。
４−メトキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−スルホン酸４−クロロ−２−メトキシ−ベンゾイルアミド、ナトリウム塩；
６−チオモルホリン−４−イル−ピリジン−３−スルホン酸４−クロロ−２−メトキシ−ベンゾイルアミド；
６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−３−スルホン酸４−クロロ−２−メトキシ−ベンゾイルアミド；アンモニウム塩；
６−アゼパン−１−ピリジン−３−スルホン酸４−クロロ−２−メトキシ−ベンゾイルアミド；及び
４−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−スルホン酸４−クロロ−２−メトキシ−ベンゾイルアミドからなる群より選択される化合物が挙げられる。
当然ながら、上記実施態様を組み合わせれば、本発明の更なる実施態様を作成することが可能である。かかる組み合わせの実施態様としては、以下が挙げられる。
ａ）本発明の別の実施態様は、
Ｒ1がピリド−２−イルであり；
Ｒ2が塩素、臭素、メチル、又はトリフルオロメチルである、式Ｉの化合物である。
Ｒ1がピリド−２−イルであり；
Ｒ2が塩素、臭素、メチル、又はトリフルオロメチルである、式Ｉの化合物である。
ｂ）本発明の別の実施態様は、
Ｒ1が、
ａ）−Ｏ−フェニル；
ｂ）−ＮＲＲ’（式中、ＲとＲ’とは、これらが結合している窒素原子とともに、飽和５〜７員複素環を形成し、前記複素環はアルキル又はアルコキシ（好ましくはアルキル）により１〜３置換されていてもよい）；又は
ｃ）ハロゲン、
により１〜３置換されていてもよいピリド−３−イルであり；
Ｒ2が、塩素、臭素、メチル、又はトリフルオロメチルである、式Ｉの化合物である。
Ｒ1が、
ａ）−Ｏ−フェニル；
ｂ）−ＮＲＲ’（式中、ＲとＲ’とは、これらが結合している窒素原子とともに、飽和５〜７員複素環を形成し、前記複素環はアルキル又はアルコキシ（好ましくはアルキル）により１〜３置換されていてもよい）；又は
ｃ）ハロゲン、
により１〜３置換されていてもよいピリド−３−イルであり；
Ｒ2が、塩素、臭素、メチル、又はトリフルオロメチルである、式Ｉの化合物である。
ｃ）本発明の別の実施態様は、
Ｒ1がピリド−２−イルであり、
Ｒ2がトリフルオロメチルであり；そして
Ｒ3がフッ素である、式Ｉの化合物である。
Ｒ1がピリド−２−イルであり、
Ｒ2がトリフルオロメチルであり；そして
Ｒ3がフッ素である、式Ｉの化合物である。
ｄ）本発明の別の実施態様は、
Ｒ1が、−ＮＲＲ’（式中、ＲとＲ’とは、これらが結合している窒素原子とともに、飽和５〜７員複素環を形成し、前記複素環はアルキル又はアルコキシ（好ましくはアルキル）により１〜３置換されていてもよい）により１〜３置換されていてもよいピリジルであり；
Ｒ2が塩素であり；
Ｒ3が塩素である、式Ｉの化合物である。
Ｒ1が、−ＮＲＲ’（式中、ＲとＲ’とは、これらが結合している窒素原子とともに、飽和５〜７員複素環を形成し、前記複素環はアルキル又はアルコキシ（好ましくはアルキル）により１〜３置換されていてもよい）により１〜３置換されていてもよいピリジルであり；
Ｒ2が塩素であり；
Ｒ3が塩素である、式Ｉの化合物である。
ｅ）本発明の別の実施態様は、
Ｒ1が、−ＮＲＲ’（式中、ＲとＲ’とは、これらが結合している窒素原子とともに、飽和５〜７員複素環を形成し、前記複素環はアルキル又はアルコキシ（好ましくはアルキル）により１〜３置換されていてもよい）により１〜３置換されていてもよいピリド−３−イルであり；
Ｒ2が塩素であり；そして
Ｒ3が塩素である、式Ｉの化合物である。
Ｒ1が、−ＮＲＲ’（式中、ＲとＲ’とは、これらが結合している窒素原子とともに、飽和５〜７員複素環を形成し、前記複素環はアルキル又はアルコキシ（好ましくはアルキル）により１〜３置換されていてもよい）により１〜３置換されていてもよいピリド−３−イルであり；
Ｒ2が塩素であり；そして
Ｒ3が塩素である、式Ｉの化合物である。
ｆ）本発明の別の実施態様は、
Ｒ1がピリド−３−イルであり；
Ｒ2が塩素、臭素、メチル、又はトリフルオロメチルである、式Ｉの化合物である。
Ｒ1がピリド−３−イルであり；
Ｒ2が塩素、臭素、メチル、又はトリフルオロメチルである、式Ｉの化合物である。
ｇ）本発明の別の実施態様は、
Ｒ1が、−ＮＲＲ’（式中、ＲとＲ’とは、これらが結合している窒素原子とともに、飽和５〜７員複素環を形成し、前記複素環はアルキル又はアルコキシ（好ましくはアルキル）により１〜３置換されていてもよい）により１〜３置換されていてもよいピリド−３−イルであり；
Ｒ2が塩素、メトキシ、又はトリフルオロメチルである、式Ｉの化合物である。
Ｒ1が、−ＮＲＲ’（式中、ＲとＲ’とは、これらが結合している窒素原子とともに、飽和５〜７員複素環を形成し、前記複素環はアルキル又はアルコキシ（好ましくはアルキル）により１〜３置換されていてもよい）により１〜３置換されていてもよいピリド−３−イルであり；
Ｒ2が塩素、メトキシ、又はトリフルオロメチルである、式Ｉの化合物である。
本発明の別の実施態様は、式Ｉａ
（式中、
Ｒ及びＲ’は、独立に水素又はアルキル（好ましくはアルキル）であるか；或いは、ＲとＲ’とが、これらが結合している窒素原子とともに、飽和５〜７員複素環を形成し、前記複素環はアルキル又はアルコキシにより１〜３置換（好ましくは１置換又は２置換）されていてもよく；
Ｒ2は、フッ素、塩素、臭素、メチル、メトキシ、又はトリフルオロメチル（好ましくは塩素、臭素、メチル、メトキシ、又はトリフルオロメチル）であり；
Ｒ3は、フッ素、塩素、臭素、メチル、又はトリフルオロメチルである）の化合物、
及び医薬的に許容され得るその塩である。
Ｒ及びＲ’は、独立に水素又はアルキル（好ましくはアルキル）であるか；或いは、ＲとＲ’とが、これらが結合している窒素原子とともに、飽和５〜７員複素環を形成し、前記複素環はアルキル又はアルコキシにより１〜３置換（好ましくは１置換又は２置換）されていてもよく；
Ｒ2は、フッ素、塩素、臭素、メチル、メトキシ、又はトリフルオロメチル（好ましくは塩素、臭素、メチル、メトキシ、又はトリフルオロメチル）であり；
Ｒ3は、フッ素、塩素、臭素、メチル、又はトリフルオロメチルである）の化合物、
及び医薬的に許容され得るその塩である。
本発明の別の実施態様は、Ｒ及びＲ’が、独立に水素又はアルキル（好ましくはアルキル）である、式Ｉａの化合物である。
本発明の別の実施態様は、ＲとＲ’とが、これらが結合している窒素原子とともに、飽和５〜７員複素環を形成し、前記複素環はアルキル又はアルコキシにより１〜３置換（好ましくは１置換又は２置換）されていてもよい、式Ｉａの化合物である。
本発明の別の実施態様は、
ＲとＲ’とが、これらが結合している窒素原子とともに、飽和５〜７員複素環を形成し、前記複素環はアルキル又はアルコキシにより１〜３置換（好ましくは１置換又は２置換）されていてもよく；
Ｒ2が塩素、臭素、メチル、メトキシ、又はトリフルオロメチルである、式Ｉａの化合物である。
ＲとＲ’とが、これらが結合している窒素原子とともに、飽和５〜７員複素環を形成し、前記複素環はアルキル又はアルコキシにより１〜３置換（好ましくは１置換又は２置換）されていてもよく；
Ｒ2が塩素、臭素、メチル、メトキシ、又はトリフルオロメチルである、式Ｉａの化合物である。
本発明の別の実施態様は、
ＲとＲ’とが、これらが結合している窒素原子とともに、飽和５〜７員複素環を形成し、前記複素環はアルキル又はアルコキシにより１〜３置換（好ましくは１置換又は２置換）されていてもよく；
Ｒ2が、塩素又はトリフルオロメチルであり；
Ｒ3が、フッ素又は塩素である、式Ｉａの化合物である。
ＲとＲ’とが、これらが結合している窒素原子とともに、飽和５〜７員複素環を形成し、前記複素環はアルキル又はアルコキシにより１〜３置換（好ましくは１置換又は２置換）されていてもよく；
Ｒ2が、塩素又はトリフルオロメチルであり；
Ｒ3が、フッ素又は塩素である、式Ｉａの化合物である。
式Ｉの化合物は、化学的に関連する化合物について知られている任意の調製法によって調製することができる。かかる調製法も本発明の目的である。
本発明の一実施態様は、式Ｉの化合物を調製する方法であって、
式IIIの化合物
（式中、Ｒ1は、請求項１の式Ｉに示した意味である）に、予め活性化された式IVの安息香酸
（式中、Ｒ2及びＲ3は、式Ｉについて示した意味である）を反応させ、式Ｉの化合物
（式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、請求項１の式Ｉに示した意味である）を得る、方法である。
式IIIの化合物
本発明の対象である、式Ｉの化合物又は医薬的に許容され得るその塩は、化学的に関連する化合物について知られている任意の調製法によって調製することができる。かかる方法を式Ｉの化合物又は医薬的に許容され得るその塩の調製に使用する場合の代表的な例を、以下のスキーム１及び２（並びに実施例）に示す。式中、別途記載する場合を除き、Ｒ、Ｒ’、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、前述した意味を表わす。必要な出発物質は市販されているか、或いは有機化学の標準的な手法により得ることができる。かかる出発物質の調製法の例としては、後述の実施例に記載の方法や、スキーム１及び２に関して以下に引用する文献に記載の方法が挙げられる。或いは、有機化学者の通常の技能の範囲内の、例示した方法と類似の方法によっても、必要な出発物質を得ることができる。
スキーム１
式Ｉのピリジルスルホンアミド誘導体は、例えばスキーム１に示すように、対応する塩化スルホンアミドから得られる。
式Ｉのピリジルスルホンアミド誘導体は、例えばスキーム１に示すように、対応する塩化スルホンアミドから得られる。
スキーム１において、Ｒ1、Ｒ2、及びＲ3は、式Ｉに示した意味である。
工程１：反応シーケンス（スキーム１）の工程１は、当業者に公知の方法（例えばアンモニア分解）を用いて、式IIのピリジンスルホニルクロリドを、式IIIのピリジンスルホンアミドに変換する一工程法である。本反応は通常は、ジクロロメタン、ジクロロエタン、アセトニトリル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、及びこれらの混合物等の溶媒の存在又は不在下、−７８℃〜３０℃の温度で行なわれる。式IIのピリジンスルホニルクロリドは、市販品であってもよく、或いは対応するピリジンスルホン酸から塩素化により調製してもよい（例えば、Corey, E.J. et al, J. Org. Chem. 54(1989) 389-393参照）。
工程１（スキーム１）とは別に、式IIIの置換ピリジル−３−スルホンアミド誘導体であって、６位がモルホリン、チオモルホリン、ピロリジン、ピペリジン、アゼパン等の窒素含有複素環、又は、ジメチルアミノ、ジエチルアミン等の２級アミンで置換された誘導体は、６−クロロ−ピリジル−３−スルホンアミドから［６−クロロ−ピリジル−３−スルホン酸クロリドを介して；例えば Naegeli, C.; et al, Helvetica Chimica Acta 21 (1938) 1746-1756; Owa, T.; et al, Bioorg Med Chem Lett (2002), 12(16), 2097-2100、又はUS 3,991,057A］、US 3,991,057A; Thunus, L., Ann. Pharm. Fr. 32 (1974) 443-446; Thunus, L., Ann. Pharm. Fr. 35 (1977) 197-203; 及び Naegeli, C. et al, Helvetica Chimica Acta 21 (1938) 1746-1756に記載の方法に従って、調製することができる。また、式IIIのかかる誘導体は市販されている。スキーム２も参照されたい。
工程２：反応シーケンス（スキーム１）の工程２は二工程法であり、当業者に公知の方法を使用して、式IVの安息香酸のカルボキシル基を活性化した後に、式IIIのスルホンアミドをアシル化して、式Ｉのアシルスルホンアミド誘導体を得る。第１工程（活性化）は通常、溶媒（例えばジクロロメタン、ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、及びこれらの混合物）の存在又は不在下、０℃〜１００℃の温度で行なわれる。活性化に使用される一般的な方法としては、塩素化やイミダゾリド形成が挙げられる。一般的に使用される塩素化試薬としては、塩化チオニル、塩化オキサリル、三塩化リン、五塩化リン、オキシ塩化リン、Ｎ−クロロスクシニミドトリフェニルホスフィン、及びトリフェニルホスフェインを有するＮ−クロロスクシニミドが挙げられる。一般的に使用されるイミダゾール化法としては、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）との反応が挙げられる。一般的に使用される他の活性化法としては、ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）の存在又は不在下での、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣＩ）等の活性化剤の使用が挙げられる。第２工程（アシル化）は通常、溶媒（例えばジクロロメタン、ジクロロエタン、アセトニトリル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、クロロホルム、ジメチルホルムアミド、及びこれらの混合物）中、１０℃〜１００℃の温度で行なわれる。一般的に使用される塩基としては、水素化ナトリウム、水素化カリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、及び１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデ−７−セン（ＤＢＵ）が挙げられる。
スキーム２
式Ｉの置換ピリジル−３−スルホンアミド誘導体のうち、ピリジルの６位が窒素含有複素環（例えばモルホリン、チオモルホリン、ピロリジン、ピペリジン、アゼパン等）又はアミン（例えばジメチルアミン、ジエチルアミン等）で置換された、Ｉａと命名された誘導体は、以下のスキーム２に従って調製することができる。
式Ｉの置換ピリジル−３−スルホンアミド誘導体のうち、ピリジルの６位が窒素含有複素環（例えばモルホリン、チオモルホリン、ピロリジン、ピペリジン、アゼパン等）又はアミン（例えばジメチルアミン、ジエチルアミン等）で置換された、Ｉａと命名された誘導体は、以下のスキーム２に従って調製することができる。
スキーム２のＲ2、Ｒ3、Ｒ、及びＲ’は、上記の式Ｉに示した意味である。
スキーム２において、式Ｉａの化合物は、６−クロロ−ピリジル−３−スルホンアミドを介して調製することができる。
６−クロロ−ピリジル−３−スルホンアミドは、市販品でもよい。また、６−クロロ−ピリジル−３−スルホンアミドは、スキーム２の反応シーケンスの最初の２工程に従って、６−クロロ−ピリジン−３−イルアミンから６−クロロ−ピリジル−３−スルホン酸クロリドを介して調製してもよい。或いは、６−クロロ−ピリジル−３−スルホンアミドは、Naegeli, C.; et al, Helvetica Chimica Acta 21 (1938) 1746-1756、又はUS3,991,057Aに従って調製される。
次に、６−クロロ−ピリジル−３−スルホンアミドを、式IVの窒素含有複素環又はアミンと、塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、水素化ナトリウム、水素化カリウム、及びＤＢＵ（１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデ−７−セン））の存在下、溶媒（例えばジクロロメタン、ジクロロエタン、アセトニトリル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、クロロホルム、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、及びこれらの混合物）中、−１０℃〜１００℃の温度で反応させることにより、式IIIaの化合物が得られる。
最終工程では、式IIIaのスルホンアミドを、式Ｖの安息香酸塩化物（式IVの安息香酸から塩素化により得られる−詳細はスキーム１の工程２）によってアシル化することにより、対応する式Ｉａのピリジル−３−スルホンアミド誘導体が得られる。この反応は通常、溶媒（例えばジクロロメタン、ジクロロエタン、アセトニトリル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、クロロホルム、ジメチルホルムアミド、及びこれらの混合物）中、−１０℃〜１００℃の温度で行なわれる。一般的に使用される塩基としては、水素化ナトリウム、水素化カリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、及び１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデ−７−セン（ＤＢＵ）が挙げられる。
式Ｉの化合物は、１又は数個のキラル中心を含んでいてもよく、ひいては、ラセミ体、エナンチオマー、又はジアステレオ異性体型で存在していてもよい。ラセミ体は公知の方法によりエナンチオマーに分離することができる。例えば、結晶化により分離可能なジアステレオ異性体はラセミ混合物から、Ｄ−又はＬ−樟脳スルホン酸等の光学活性酸との反応により形成される。また、市販のキラルＨＰＬＣ相クロマトグラフィーを用いて、エナンチオマーの分離を行なうこともできる。
本発明の化合物又は医薬的に許容され得るその塩と、医薬的に許容され得る担体とを含有する医薬組成物又は薬剤も、本発明の目的である。また、その製造法であって、１又は２以上の本発明の化合物及び／又は医薬的に許容され得る塩を、（所望であれば１又は２以上の他の治療的に有用な物質とともに）１又は２以上の医薬的に許容され得る担体と混合して製剤投与型にする工程を含んでなる方法も、同様に本発明の目的である。
本発明の一実施態様は、式Ｉの１又は２以上の化合物を、医薬的に許容され得る担体とともに含んでなる医薬組成物である。
本発明の別の実施態様は、式Ｉの１又は２以上の化合物を含んでなる、腫瘍増殖阻害用の医薬組成物である。
本発明の別の実施態様は、式Ｉの１又は２以上の化合物を含んでなる、癌の治療用の医薬組成物である。
本発明の別の実施態様は、式Ｉの１又は２以上の化合物を活性成分として、医薬的に許容され得る担体とともに含んでなる、結腸直腸癌、乳癌、肺癌、前立腺癌、膵臓癌、胃癌、膀胱癌、卵巣癌、黒色腫、神経芽腫、子宮頚癌、腎臓癌、白血病、又はリンパ腫の治療用の医薬組成物である。
本発明の別の実施態様は、腫瘍増殖の阻害用の対応する医薬組成物の製造のための、式Ｉの化合物の使用である。
本発明の別の実施態様は、癌の治療用の対応する医薬組成物の製造のための、式Ｉの化合物の使用である。
本発明の別の実施態様は、抗増殖剤としての、式Ｉの化合物の使用である。
本発明の別の実施態様は、癌の治療のための、式Ｉの１又は２以上の化合物の使用である。
本発明の化合物は、医薬的に許容され得るその塩の形で存在してもよい。「医薬的に許容され得る塩」という語は、式Ｉの化合物の生物学的有効性及び性質を保持する従来の酸付加塩であって、適切な非毒性の有機又は無機塩基から形成されるか、或いは式Ｉの化合物がＲ1中に塩基性基を含有する場合は、有機又は無機酸から形成される。塩基付加塩の例としては、水酸化ナトリウム、カリウム、アンモニア、４級アンモニウム（例えば、水酸化テトラメチルアンモニウム）、特にナトリウムから得られるものが挙げられる。酸付加塩の例としては、無機酸（例えば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、及び硝酸）や有機酸（例えばｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、コハク酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸など）から得られるものが挙げられる。医薬化合物（すなわち薬物）の化学的修飾による塩への変換は、化合物の物理的及び化学的安定性、吸湿性、流動性、及び溶解性を改善する方法として、薬剤化学者には公知の技術である。例えば、Stahl, P. H., and Wermuth, G., (編者), Handbook of Pharmaceutical Salts, Verlag Helvetica Chimica Acta (VHCA), Zaerich, (2002)、或いはBastin, R.J., et al., Organic Proc. Res. Dev. 4 (2000) 427-435を参照されたい。
薬理活性
式Ｉの化合物及び医薬的に許容され得るその塩は、有用な薬理学的性質を有する。該化合物は抗増殖活性を示すことが知られている。即ち、本発明の化合物は、癌等の増殖性疾患の治療及び／又は予防に有用である。本発明の化合物の抗増殖剤としての活性は、以下の生物学的アッセイによって実証される。
式Ｉの化合物及び医薬的に許容され得るその塩は、有用な薬理学的性質を有する。該化合物は抗増殖活性を示すことが知られている。即ち、本発明の化合物は、癌等の増殖性疾患の治療及び／又は予防に有用である。本発明の化合物の抗増殖剤としての活性は、以下の生物学的アッセイによって実証される。
ＨＣＴ１１６細胞中のCellTiter-Glo（商標）アッセイ
CellTiter-Glo（商標）発光細胞生存活性アッセイ（Promega）は、培養物中の生存細胞数を、存在するＡＴＰの定量に基づいて測定する均質法である。かかるＡＴＰは、代謝活性細胞の存在を示す信号となる。
CellTiter-Glo（商標）発光細胞生存活性アッセイ（Promega）は、培養物中の生存細胞数を、存在するＡＴＰの定量に基づいて測定する均質法である。かかるＡＴＰは、代謝活性細胞の存在を示す信号となる。
ＨＣＴ１１６細胞（ヒト結腸癌、ＡＴＣＣ−Ｎｏ．ＣＣＩ−２４７）を、GlutaMAX（登録商標）I（Invitrogen、カタログ番号６１８７０−０１０）、５％胎児牛血清（ＦＣＳ、Sigmaカタログ番号Ｆ４１３５（ＦＢＳ））；１００単位／ｍｌペニシリン／１００μｇ／ｍｌストレプトマイシン（＝Invitrogenカタログ番号１５１４０のPen/Strep）を有するＲＰＭＩ１６４０中で培養した。測定のため、細胞を３８４ウェルプレートに１ウェル当たり１０００細胞ずつ、同じ培地で接種した。翌日、試験化合物を３０μＭ〜０．００１５μＭの範囲の種々の濃度（１０濃度、１：３希釈）で加えた。５日後、製造業者の説明書に従ってCellTiter-Glo（商標）アッセイを行なった（CellTiter-Glo（商標）発光細胞生存活性アッセイ、Promega）。要約すると：細胞プレートを約３０分間室温まで平衡化させ、次にCellTiter-Glo（商標）試薬を加えた。内容物を注意深く１５分間混合して細胞溶解を誘導した。４５分後、発光シグナルをVictor 2（走査マルチウェル分光光度計、Wallac）で測定した。
詳細：
１日目：
− 培地：GlutaMAX（登録商標）I（Invitrogen、カタログ番号６１８７９０）、５％ＦＣＳ（Sigmaカタログ番号Ｆ４１３５）、Pen/Strep（Invitrogen、カタログ番号Ｉ５１４０）を有するＲＰＭＩ１６４０。
− ＨＣＴ１１６（ＡＴＣＣ−Ｎｏ．ＣＣｌ−２４７）：３８４ウェルプレート（Greiner781098、μClear-plate white）の１ウェル当たり６０μｌ中に１０００細胞。
− 接種後、プレートを３７℃、５％ＣＯ2で２４時間インキュベート。
１日目：
− 培地：GlutaMAX（登録商標）I（Invitrogen、カタログ番号６１８７９０）、５％ＦＣＳ（Sigmaカタログ番号Ｆ４１３５）、Pen/Strep（Invitrogen、カタログ番号Ｉ５１４０）を有するＲＰＭＩ１６４０。
− ＨＣＴ１１６（ＡＴＣＣ−Ｎｏ．ＣＣｌ−２４７）：３８４ウェルプレート（Greiner781098、μClear-plate white）の１ウェル当たり６０μｌ中に１０００細胞。
− 接種後、プレートを３７℃、５％ＣＯ2で２４時間インキュベート。
２日目：誘導（化合物による処理、１０種の濃度）：
最高濃度である３０μＭの最終濃度は、１０μＭの化合物ストック溶液３．５μｌを直接１６３μｌの培地に加えることによって得た。続いて、後述の希釈法の工程ｅ）を実施した。
最高濃度である３０μＭの最終濃度は、１０μＭの化合物ストック溶液３．５μｌを直接１６３μｌの培地に加えることによって得た。続いて、後述の希釈法の工程ｅ）を実施した。
２番目に高い濃度から最低濃度までの各濃度は、下記の操作（ａ〜ｅ）に従って１：３の連続希釈を行なうことによって得た。
ａ）化合物の１０μＭストック溶液１０μｌを２０μｌのジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に加え、２番目に高い濃度を得る。
ｂ）このＤＭＳＯ希釈系列での１：３希釈を８回（何れも２０μｌのＤＭＳＯに１０μｌを混合）（３３３３．３μＭ〜０．５１μＭの濃度の９ウェルが得られる）。
ｃ）各濃度を１：４７．６希釈（３．５μｌの化合物を１６３μｌの培地に希釈）。
ｅ）各濃度１０μｌを細胞プレート中の６０μｌの培地に加え、各ウェルのＤＭＳＯを最終濃度０．３％とすることにより、得られる化合物の最終濃度は３０μＭ〜０．００１５μＭの範囲内の１０種となる。
ｂ）このＤＭＳＯ希釈系列での１：３希釈を８回（何れも２０μｌのＤＭＳＯに１０μｌを混合）（３３３３．３μＭ〜０．５１μＭの濃度の９ウェルが得られる）。
ｃ）各濃度を１：４７．６希釈（３．５μｌの化合物を１６３μｌの培地に希釈）。
ｅ）各濃度１０μｌを細胞プレート中の６０μｌの培地に加え、各ウェルのＤＭＳＯを最終濃度０．３％とすることにより、得られる化合物の最終濃度は３０μＭ〜０．００１５μＭの範囲内の１０種となる。
− 各化合物を三重測定で試験。
− プレートを３７℃、５％ＣＯ2で１２０時間（５日間）インキュベート。
− プレートを３７℃、５％ＣＯ2で１２０時間（５日間）インキュベート。
分析：
− １ウェル当たり３０μｌのCellTiter-Glo（商標）試薬を加える。
− 室温で１５分間振盪。
− 室温で振盪を加えず更に４５分間インキュベート。
− １ウェル当たり３０μｌのCellTiter-Glo（商標）試薬を加える。
− 室温で１５分間振盪。
− 室温で振盪を加えず更に４５分間インキュベート。
測定：
− Victor 2 走査マルチウェル分光光度計（Wallac）、発光モード（０．５秒／読み、４７７ｎｍ）。
− 非線形曲線フィッティングを用いてＩＣ５０を決定（ＸＬフィットソフトウェア（ID Business Solution Ltd., Guilford, Surrey, UK））。
− Victor 2 走査マルチウェル分光光度計（Wallac）、発光モード（０．５秒／読み、４７７ｎｍ）。
− 非線形曲線フィッティングを用いてＩＣ５０を決定（ＸＬフィットソフトウェア（ID Business Solution Ltd., Guilford, Surrey, UK））。
何れの化合物についても、ＨＣＴ１１６細胞生存活性の有意な阻害が検出された。表１に示す化合物はその例である。
本発明の化合物及び医薬的に許容され得るその塩は、例えば医薬組成物の形態で、薬剤として使用することができる。この医薬組成物は経口で、例えば錠剤、被覆錠剤、糖衣錠、硬ゼラチンカプセル、軟ゼラチンカプセル、液剤、エマルジョン、又は懸濁剤の形で投与することができる。但し、直腸から、例えば坐剤の形態で投与してもよく、非経口的に、例えば注射溶液の形態で投与してもよい。
上記医薬組成物は、本発明の化合物を、医薬的に許容され得る無機又は有機担体で処理することにより、得ることができる。例えば、乳糖、コーンスターチ又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩等を、錠剤、被覆錠剤、糖衣錠、及び硬ゼラチンカプセル用の担体として使用することができる。軟ゼラチンカプセルの適切な担体としては、例えば植物油、蝋、脂肪、半固体、及び液体ポリオール等が挙げられる。但し、軟ゼラチンカプセルの場合、活性物質の性質によっては、担体は通常は不要である。液剤やシロップ剤を製造する際の適切な担体としては、例えば水、ポリオール、グリセロール、植物油等が挙げられる。坐剤の適切な担体としては、例えば天然油又は硬化油、蝋、脂肪、半液体、又は液体ポリオール等が挙げられる。
更に、医薬組成物は、保存剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、香味剤、浸透圧を変化させるための塩、緩衝剤、マスキング剤、又は抗酸化剤を含有していてもよい。また、治療に有効な他の物質を含有していてもよい。
医薬組成物は、例えば以下を含んでなる。
ａ）錠剤（湿式造粒）：
製造法：
１．品目１、２、３、及び４を混合し、精製水で造粒。
２．得られた顆粒を５０℃で乾燥。
３．顆粒を適切な製粉装置で処理。
４．品目５を加え、３分間混合し、適切なプレスで圧縮。
１．品目１、２、３、及び４を混合し、精製水で造粒。
２．得られた顆粒を５０℃で乾燥。
３．顆粒を適切な製粉装置で処理。
４．品目５を加え、３分間混合し、適切なプレスで圧縮。
ｂ）カプセル剤：
製造法：
１．品目１、２、及び３を適切なミキサーで３０分間混合。
２．品目４と５を加え、３分間混合。
３．適切なカプセルに充填。
１．品目１、２、及び３を適切なミキサーで３０分間混合。
２．品目４と５を加え、３分間混合。
３．適切なカプセルに充填。
本発明の理解を助けるための実施例及び文献を以下に提供するが、本発明の真の範囲は添付の特許請求の範囲により規定される。当然ながら、以下の手順には、本発明の趣旨を逸脱しない限りにおいて、変更を加えてもよい。
実験手順：
ピリジンスルホン酸アミドの一般的調製法
６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−スルホン酸アミド
６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−スルホニルクロリド（１．２５ｇ，４．８ミリモル）を、ジオキサン（２０ｍｌ）中０．５Ｍアンモニア溶液に溶解させ、混合物を室温で１６時間攪拌した。混合物を濾過し、真空下で濃縮して、６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−スルホン酸アミドを、白色固体１．１ｇとして得た（収率９６％）。
６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−スルホン酸アミド
６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−スルホニルクロリド（１．２５ｇ，４．８ミリモル）を、ジオキサン（２０ｍｌ）中０．５Ｍアンモニア溶液に溶解させ、混合物を室温で１６時間攪拌した。混合物を濾過し、真空下で濃縮して、６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−スルホン酸アミドを、白色固体１．１ｇとして得た（収率９６％）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｍ＝２４４（Ｍ＋Ｈ）
1Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，Ｄ6−ＤＭＳＯ）：８．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ２），７．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ２，９），７．２３（２Ｈ，ｂｒｓ），６．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ９），３．７１−３．６７（４Ｈ，ｍ），３．６０−３．５６（４Ｈ，ｍ）
1Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，Ｄ6−ＤＭＳＯ）：８．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ２），７．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ２，９），７．２３（２Ｈ，ｂｒｓ），６．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ９），３．７１−３．６７（４Ｈ，ｍ），３．６０−３．５６（４Ｈ，ｍ）
ベンゾイルクロリドの一般的調製法
２，４−ジクロロベンゾイルクロリド
２，４−ジクロロ安息香酸（６３μｌ、０．４５ミリモル）及びＤＭＦ（５０μｌ）をジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶解させた。塩化オキサリル（０．５７ｍｌ，６．７ミリモル）を加え、溶液を室温で２時間攪拌した。反応をＬＣ−ＭＳにより完了時まで追跡した。反応物を真空下で濃縮し、粗２，４−ジクロロベンゾイルクロリドを得た。
２，４−ジクロロベンゾイルクロリド
２，４−ジクロロ安息香酸（６３μｌ、０．４５ミリモル）及びＤＭＦ（５０μｌ）をジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶解させた。塩化オキサリル（０．５７ｍｌ，６．７ミリモル）を加え、溶液を室温で２時間攪拌した。反応をＬＣ−ＭＳにより完了時まで追跡した。反応物を真空下で濃縮し、粗２，４−ジクロロベンゾイルクロリドを得た。
最終生成物
ナトリウム塩形成
後述の最終生成物（実施例１−１〜１−８２）は、処理手順（即ちＨＰＬＣ精製条件）に応じて、スルホンアミドナトリウム塩（中性ＨＰＬＣ条件−例えば水性溶離液は水（ｐＨ７）／アセトニトリル９：１、有機溶離液はアセトニトリル）として直接得られるか、或いは、まずスルホンアミドアンモニウム塩（塩基性ＨＰＬＣ条件−例えば炭酸アンモニウムを緩衝剤としてｐＨ＝１０）として、又は塩を含まない酸性ＨＰＬＣ条件（例えば、水性溶離液は０．２％酢酸水溶液、有機溶離液は０．２％酢酸含有アセトニトリル）でスルホンアミドとして得られた。
ナトリウム塩形成
後述の最終生成物（実施例１−１〜１−８２）は、処理手順（即ちＨＰＬＣ精製条件）に応じて、スルホンアミドナトリウム塩（中性ＨＰＬＣ条件−例えば水性溶離液は水（ｐＨ７）／アセトニトリル９：１、有機溶離液はアセトニトリル）として直接得られるか、或いは、まずスルホンアミドアンモニウム塩（塩基性ＨＰＬＣ条件−例えば炭酸アンモニウムを緩衝剤としてｐＨ＝１０）として、又は塩を含まない酸性ＨＰＬＣ条件（例えば、水性溶離液は０．２％酢酸水溶液、有機溶離液は０．２％酢酸含有アセトニトリル）でスルホンアミドとして得られた。
こうして得られたスルホンアミド又はスルホンアミドアンモニウム塩は、以下の手順を用いてナトリウム塩に変換される。
テトラヒドロフラン（例えば１０ｍｌ）中スルホンアミド又はスルホンアミドアンモニウム塩溶液（１当量、例えば１ミリモル）に、１当量（例えば１ミリモル）のナトリウムメトキシド（メタノール中２５％溶液）を加えて、混合物を室温で１時間攪拌する。テトラヒドロフランを真空下で除去し、残渣をジエチルエーテル（例えば５０〜１００ｍｌ）に懸濁し、１時間加熱し、室温まで冷却して濾過し、乾燥する。
実施例１−１
６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−スルホン酸２，４−ジクロロ−ベンゾイルアミド、ナトリウム塩
６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−スルホン酸２，４−ジクロロ−ベンゾイルアミド、ナトリウム塩
水素化ナトリウム（ミネラル油中６０％分散物）（３４ｍｇ、０．９ミリモル）を、ジオキサン（１ｍｌ）中の６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−スルホン酸の溶液（６８ｍｇ、０．２８ミリモル）に加え、混合物を４５分間振盪した。ジオキサン（０．５ｍｌ）中の２，４−ジクロロベンゾイルクロリドの溶液（６１μｌ、０．４２ミリモル）を混合物に加え、全体を室温で２時間振盪した。この混合物に水（０．２ｍｌ）を加え、全体を真空下で濃縮した。得られた残渣を中性条件下、分取ＨＰＬＣで精製して、６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−スルホン酸２，４−ジクロロ−ベンゾイルアミドを４５．６ｍｇのナトリウム塩として得た（収率３７％）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｍ＝４１６（Ｍ＋Ｈ）
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，Ｄ6−ＤＭＳＯ）：δ＝８．３１（ｄ，１Ｈ，ピリジン−２−Ｈ），７．７４（ｍ，１Ｈ，ピリジン−４−Ｈ），７．２７（ｍ，２Ｈ，クロロフェニル−６−Ｈ，クロロフェニル−３−Ｈ），７．１４（ｄ，１Ｈ，クロロフェニル−５−Ｈ），６．６２（ｄ，１Ｈピリジン−５−Ｈ），３．５２（ｍ，４Ｈ，モルホリン），３．３５（ｍ，４Ｈ，モルホリン）．
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，Ｄ6−ＤＭＳＯ）：δ＝８．３１（ｄ，１Ｈ，ピリジン−２−Ｈ），７．７４（ｍ，１Ｈ，ピリジン−４−Ｈ），７．２７（ｍ，２Ｈ，クロロフェニル−６−Ｈ，クロロフェニル−３−Ｈ），７．１４（ｄ，１Ｈ，クロロフェニル−５−Ｈ），６．６２（ｄ，１Ｈピリジン−５−Ｈ），３．５２（ｍ，４Ｈ，モルホリン），３．３５（ｍ，４Ｈ，モルホリン）．
以下の実施例は、実施例１−１と同様の手法により、適切な出発物質を用いて調製されたか、或いは上記スキーム１又は２に従って調製されたものである。
Claims (11)
- 式Ｉの化合物
Ｒ1は、
ａ）−Ｏ−フェニル（式中、フェニルは、ハロゲン、シアノ、アルキル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、又はジアルキルアミノにより、１置換又は２置換される）；
ｂ）−ＮＲＲ’（式中、Ｒ及びＲ’は、独立に水素又はアルキルであるか；或いは、ＲとＲ’とが、これらが結合する窒素原子とともに、飽和５〜７員複素環を形成し、前記複素環は、アルキル又はアルコキシにより１〜３置換されていてもよい）；
ｃ）ハロゲン；又は
ｄ）アルキル
により１〜３置換されていてもよいピリジルであり；
Ｒ2は、フッ素、塩素、臭素、メチル、メトキシ、又はトリフルオロメチルであり；
Ｒ3は、フッ素、塩素、臭素、メチル、又はトリフルオロメチルである］、
及び医薬的に許容され得るその塩。 - Ｒ1が、
ａ）−Ｏ−フェニル；
ｂ）−ＮＲＲ’（式中、ＲとＲ’とは、これらが結合している窒素原子とともに、飽和５〜７員複素環を形成し、前記複素環は、アルキル又はアルコキシにより１〜３置換されていてもよい）；又は
ｃ）ハロゲン
により１〜３置換されていてもよい、ピリド−３−イルである、請求項１記載の化合物。 - 式Ｉａ
Ｒ及びＲ’は、独立に水素又はアルキルであるか；或いは、ＲとＲ’とが、これらが結合している窒素原子とともに、飽和５〜７員複素環を形成し、前記複素環はアルキル又はアルコキシにより１〜３置換されていてもよく；
Ｒ2は、フッ素、塩素、臭素、メチル、メトキシ、又はトリフルオロメチルであり；
Ｒ3は、フッ素、塩素、臭素、メチル、又はトリフルオロメチルである）の化合物、
及び医薬的に許容され得るその塩。 - Ｒ2が、フッ素、塩素、臭素、メチル、メトキシ、又はトリフルオロメチルである、請求項１〜３の何れか一項に記載の化合物。
- ６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−スルホン酸２，４−ジクロロ−ベンゾイルアミド、ナトリウム塩；
６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−スルホン酸４−クロロ−２−メチル−ベンゾイルアミド、ナトリウム塩；
６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−スルホン酸４−ブロモ−２−メチル−ベンゾイルアミド、ナトリウム塩；
６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−スルホン酸２−ブロモ−４−メチル−ベンゾイルアミド、ナトリウム塩；
５−ブロモ−６−クロロ−ピリジン−３−スルホン酸２−ブロモ−４−メチル−ベンゾイルアミド、ナトリウム塩；
５−ブロモ−６−クロロ−ピリジン−３−スルホン酸２−ブロモ−４−フルオロ−ベンゾイルアミド、ナトリウム塩；
５−ブロモ−６−クロロ−ピリジン−３−スルホン酸４−ブロモ−２−クロロ−ベンゾイルアミド、ナトリウム塩；
５−ブロモ−６−クロロ−ピリジン−３−スルホン酸２−ブロモ−４−クロロ−ベンゾイルアミド、ナトリウム塩；
５−ブロモ−６−クロロ−ピリジン−３−スルホン酸２，４−ジメチル−ベンゾイルアミド、ナトリウム塩；
６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−スルホン酸２−クロロ−４−フルオロ−ベンゾイルアミド、ナトリウム塩；
５−ブロモ−６−クロロ−ピリジン−３−スルホン酸２−クロロ−４−フルオロ−ベンゾイルアミド、ナトリウム塩；
６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−スルホン酸４−クロロ−２−フルオロ−ベンゾイルアミド、ナトリウム塩；
５−ブロモ−６−クロロ−ピリジン−３−スルホン酸２，４−ジクロロ−ベンゾイルアミド、ナトリウム塩；
５−ブロモ−６−クロロ−ピリジン−３−スルホン酸４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミド、ナトリウム塩；
６−フェノキシ−ピリジン−３−スルホン酸２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミド、ナトリウム塩；
６−フェノキシ−ピリジン−３−スルホン酸４−ブロモ−２−フルオロ−ベンゾイルアミド、ナトリウム塩；
６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−スルホン酸４−ブロモ−２−フルオロ−ベンゾイルアミド、ナトリウム塩；
５−ブロモ−６−クロロ−ピリジン−３−スルホン酸２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミド、ナトリウム塩；
６−フェノキシ−ピリジン−３−スルホン酸２−クロロ−４−フルオロ−ベンゾイルアミド、ナトリウム塩；
６−フェノキシ−ピリジン−３−スルホン酸４−クロロ−２−フルオロ−ベンゾイルアミド、ナトリウム塩；
６−フェノキシ−ピリジン−３−スルホン酸４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミド、ナトリウム塩；
６−フェノキシ−ピリジン−３−スルホン酸２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミド、ナトリウム塩；
６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−スルホン酸２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミド、ナトリウム塩；
ピリジン−３−スルホン酸２，４−ジクロロ−ベンゾイルアミド、ナトリウム塩；
６−フェノキシ−ピリジン−３−スルホン酸４−クロロ−２−メチル−ベンゾイルアミド、ナトリウム塩；
５−ブロモ−６−クロロ−ピリジン−３−スルホン酸４−ブロモ−２−メチル−ベンゾイルアミド、ナトリウム塩；
６−フェノキシ−ピリジン−３−スルホン酸２−ブロモ−４−フルオロ−ベンゾイルアミド、ナトリウム塩；
６−フェノキシ−ピリジン−３−スルホン酸４−ブロモ−２−クロロ−ベンゾイルアミド、ナトリウム塩；
６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−スルホン酸２−ブロモ−４−クロロ−ベンゾイルアミド、ナトリウム塩；
５−ブロモ−６−クロロ−ピリジン−３−スルホン酸４−クロロ−２−メチル−ベンゾイルアミド、ナトリウム塩；
５−ブロモ−６−クロロ−ピリジン−３−スルホン酸２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミド、ナトリウム塩；
５−ブロモ−６−クロロ−ピリジン−３−スルホン酸４−ブロモ−２−フルオロ−ベンゾイルアミド、ナトリウム塩；
６−フェノキシ−ピリジン−３−スルホン酸２−ブロモ−４−クロロ−ベンゾイルアミド、ナトリウム塩；
６−フェノキシ−ピリジン−３−スルホン酸２，４−ジクロロ−ベンゾイルアミド、ナトリウム塩；
６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−スルホン酸４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミド、ナトリウム塩；
６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−スルホン酸２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミド、ナトリウム塩；
ピリジン−３−スルホン酸４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミド、ナトリウム塩；
ピリジン−３−スルホン酸２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミド、ナトリウム塩；
６−フェノキシ−ピリジン−３−スルホン酸４−ブロモ−２−メチル−ベンゾイルアミド、ナトリウム塩；
６−フェノキシ−ピリジン−３−スルホン酸２−ブロモ−４−メチル−ベンゾイルアミド、ナトリウム塩；
６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−スルホン酸２−ブロモ−４−フルオロ−ベンゾイルアミド、ナトリウム塩；
６−フェノキシ−ピリジン−３−スルホン酸２，４−ジメチル−ベンゾイルアミド、ナトリウム塩；
６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−スルホン酸２，４−ジメチル−ベンゾイルアミド、ナトリウム塩；
ピリジン−３−スルホン酸２−ブロモ−４−フルオロ−ベンゾイルアミド、ナトリウム塩；
４−メトキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−スルホン酸４−クロロ−２−メトキシ−ベンゾイルアミド、ナトリウム塩；
４−メトキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−スルホン酸２，４−ジクロロ−ベンゾイルアミド；
６−チオモルホリン−４−イル−ピリジン−３−スルホン酸４−クロロ−２−メトキシ−ベンゾイルアミド；
４−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−スルホン酸４−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミド；
６−アゼパン−１−イル−ピリジン−３−スルホン酸４−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミド；
６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−３−スルホン酸４−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミド、アンモニア塩；
３−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−スルホン酸４−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミド、アンモニア塩；
４−メトキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−スルホン酸４−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミド、アンモニア塩；
６−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−ピリジン−３−スルホン酸４−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミド；
６−ジプロピルアミノ−ピリジン−３−スルホン酸４−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミド；
６−（ヘキシル−メチル−アミノ）−ピリジン−３−スルホン酸４−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミド、アンモニア塩；
６−チオモルホリン−４−イル−ピリジン−３−スルホン酸４−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミド、アンモニア塩；
６−（エチル−メチル−アミノ）−ピリジン−３−スルホン酸４−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミド、アンモニア塩；
６−（メチル−プロピル−アミノ）−ピリジン−３−スルホン酸４−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミド、アンモニア塩；
６−（ブチル−エチル−アミノ）−ピリジン−３−スルホン酸４−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミド、アンモニア塩；
６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−３−スルホン酸４−クロロ−２−メトキシ−ベンゾイルアミド、アンモニア塩；
４−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−スルホン酸２，４−ジクロロ−ベンゾイルアミド、アンモニア塩；
４−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−スルホン酸２−クロロ−４−フルオロ−ベンゾイルアミド；
６−（メチル−プロピル−アミノ）−ピリジン−３−スルホン酸２−クロロ−４−フルオロ−ベンゾイルアミド；
６−アゼパン−１−イル−ピリジン−３−スルホン酸４−クロロ−２−メトキシ−ベンゾイルアミド；
６−アゼパン−１−イル−ピリジン−３−スルホン酸２−クロロ−４−フルオロ−ベンゾイルアミド；
６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−３−スルホン酸２−クロロ−４−フルオロ−ベンゾイルアミド；
３−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−スルホン酸２−クロロ−４−フルオロ−ベンゾイルアミド；
６−チオモルホリン−４−イル−ピリジン−３−スルホン酸２−クロロ−４−フルオロ−ベンゾイルアミド；
６−アゼパン−１−イル−ピリジン−３−スルホン酸２，４−ジクロロ−ベンゾイルアミド；
６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−３−スルホン酸２，４−ジクロロ−ベンゾイルアミド；
６−チオモルホリン−４−イル−ピリジン−３−スルホン酸２，４−ジクロロ−ベンゾイルアミド；
６−（（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−ピリジン−３−スルホン酸４−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミド；
３−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−スルホン酸２，４−ジクロロ−ベンゾイルアミド；
６−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−ピリジン−３−スルホン酸２，４−ジクロロ−ベンゾイルアミド；
６−（メチル−プロピル−アミノ）−ピリジン−３−スルホン酸２，４−ジクロロ−ベンゾイルアミド；
６−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−ピリジン−３−スルホン酸２，４−ジクロロ−ベンゾイルアミド；
４−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−スルホン酸４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミド；
６−アゼパン−１−イル−ピリジン−３−スルホン酸４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミド；
６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−３−スルホン酸４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミド；
６−チオモルホリン−４−イル−ピリジン−３−スルホン酸４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミド；
６−（ブチル−エチル−アミノ）−ピリジン−３−スルホン酸４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミド；及び
４−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−スルホン酸４−クロロ−２−メトキシ−ベンゾイルアミド：
からなる群より選択される、請求項１記載の化合物。 - 請求項１記載の式Ｉの化合物を調製する方法であって、
式IIIの化合物
- 請求項１〜５の何れか一項に記載の１又は２以上の化合物を、医薬的に許容され得る担体とともに含有する医薬組成物。
- 癌の治療用である、請求項７記載の医薬組成物。
- 請求項１〜５の何れか一項に記載の１又は２以上の化合物を活性成分として、医薬的に許容され得る担体とともに含有する、結腸直腸癌、乳癌、肺癌、前立腺癌、膵臓癌、胃癌、膀胱癌、卵巣癌、黒色腫、神経芽腫、子宮頚癌、腎臓癌、白血病、又はリンパ腫等の癌の治療用の医薬組成物。
- 請求項１〜５の何れか一項に記載の化合物の使用であって、癌治療用の対応する医薬組成物を製造するための使用。
- 請求項１〜５の何れか一項に記載の化合物の使用であって、抗増殖剤としての使用。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP05025733 | 2005-11-25 | ||
| PCT/EP2006/010847 WO2007059872A1 (en) | 2005-11-25 | 2006-11-13 | Pyridylsulfonamide derivatives, their manufacture and use as antineoplastic agents |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2009515916A true JP2009515916A (ja) | 2009-04-16 |
Family
ID=36143754
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2008540496A Pending JP2009515916A (ja) | 2005-11-25 | 2006-11-13 | ピリジルスルホンアミド誘導体、その製造法、及び薬剤としての使用 |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7625896B2 (ja) |
| EP (1) | EP1960361A1 (ja) |
| JP (1) | JP2009515916A (ja) |
| KR (1) | KR101067313B1 (ja) |
| CN (1) | CN101300231B (ja) |
| AR (1) | AR058230A1 (ja) |
| AU (1) | AU2006317179A1 (ja) |
| BR (1) | BRPI0618990A2 (ja) |
| CA (1) | CA2629544A1 (ja) |
| IL (1) | IL190334A0 (ja) |
| TW (1) | TW200736220A (ja) |
| WO (1) | WO2007059872A1 (ja) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7939532B2 (en) * | 2006-10-26 | 2011-05-10 | Hoffmann-La Roche Inc. | Heterocyclyl pyridyl sulfonamide derivatives, their manufacture and use as pharmaceutical agents |
| UA103319C2 (en) | 2008-05-06 | 2013-10-10 | Глаксосмитклайн Ллк | Thiazole- and oxazole-benzene sulfonamide compounds |
| CN102838515A (zh) * | 2011-06-23 | 2012-12-26 | 南京大学 | 肉桂酰磺酰胺类化合物的制备及其在抗癌治疗药物中的应用 |
| CN108558822B (zh) * | 2018-06-01 | 2020-12-18 | 盐城锦明药业有限公司 | N-((5-溴噻吩-2-基)磺酰基)-2,4-二氯苯甲酰胺的合成方法 |
Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS50142571A (ja) * | 1974-04-17 | 1975-11-17 | ||
| JPH07165708A (ja) * | 1993-09-10 | 1995-06-27 | Eisai Co Ltd | 二環式ヘテロ環含有スルホンアミドおよびスルホン酸エステル誘導体 |
| JP2000247949A (ja) * | 1999-02-26 | 2000-09-12 | Eisai Co Ltd | スルホンアミド含有インドール化合物 |
| JP2000309534A (ja) * | 1999-02-26 | 2000-11-07 | Eisai Co Ltd | 血管新生阻害剤 |
| WO2004048329A1 (en) * | 2002-11-22 | 2004-06-10 | Eli Lilly And Company | Antitumor benzoylsulfonamides |
| JP2004530709A (ja) * | 2001-06-06 | 2004-10-07 | イーライ・リリー・アンド・カンパニー | 抗腫瘍剤としての使用のためのベンゾイルスルホンアミドおよびスルホニルベンズアミジン |
| JP2005511547A (ja) * | 2001-10-25 | 2005-04-28 | イーライ・リリー・アンド・カンパニー | 抗腫瘍薬としてのチオペン−およびチアゾール−スルホンアミド |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1368948A (en) | 1970-11-11 | 1974-10-02 | Manuf Prod Pharma | Pyridine derivatives |
-
2006
- 2006-11-08 US US11/594,297 patent/US7625896B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2006-11-13 WO PCT/EP2006/010847 patent/WO2007059872A1/en active Application Filing
- 2006-11-13 JP JP2008540496A patent/JP2009515916A/ja active Pending
- 2006-11-13 BR BRPI0618990-3A patent/BRPI0618990A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2006-11-13 KR KR1020087012217A patent/KR101067313B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2006-11-13 AU AU2006317179A patent/AU2006317179A1/en not_active Abandoned
- 2006-11-13 EP EP06829015A patent/EP1960361A1/en not_active Withdrawn
- 2006-11-13 CN CN2006800412842A patent/CN101300231B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2006-11-13 CA CA002629544A patent/CA2629544A1/en not_active Abandoned
- 2006-11-14 TW TW095142169A patent/TW200736220A/zh unknown
- 2006-11-23 AR ARP060105171A patent/AR058230A1/es not_active Application Discontinuation
-
2008
- 2008-03-20 IL IL190334A patent/IL190334A0/en unknown
Patent Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS50142571A (ja) * | 1974-04-17 | 1975-11-17 | ||
| JPH07165708A (ja) * | 1993-09-10 | 1995-06-27 | Eisai Co Ltd | 二環式ヘテロ環含有スルホンアミドおよびスルホン酸エステル誘導体 |
| JP2000247949A (ja) * | 1999-02-26 | 2000-09-12 | Eisai Co Ltd | スルホンアミド含有インドール化合物 |
| JP2000309534A (ja) * | 1999-02-26 | 2000-11-07 | Eisai Co Ltd | 血管新生阻害剤 |
| JP2004530709A (ja) * | 2001-06-06 | 2004-10-07 | イーライ・リリー・アンド・カンパニー | 抗腫瘍剤としての使用のためのベンゾイルスルホンアミドおよびスルホニルベンズアミジン |
| JP2005511547A (ja) * | 2001-10-25 | 2005-04-28 | イーライ・リリー・アンド・カンパニー | 抗腫瘍薬としてのチオペン−およびチアゾール−スルホンアミド |
| WO2004048329A1 (en) * | 2002-11-22 | 2004-06-10 | Eli Lilly And Company | Antitumor benzoylsulfonamides |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR20080058501A (ko) | 2008-06-25 |
| CN101300231A (zh) | 2008-11-05 |
| AR058230A1 (es) | 2008-01-23 |
| US7625896B2 (en) | 2009-12-01 |
| EP1960361A1 (en) | 2008-08-27 |
| TW200736220A (en) | 2007-10-01 |
| BRPI0618990A2 (pt) | 2011-09-20 |
| IL190334A0 (en) | 2009-09-22 |
| CA2629544A1 (en) | 2007-05-31 |
| AU2006317179A1 (en) | 2007-05-31 |
| KR101067313B1 (ko) | 2011-09-23 |
| CN101300231B (zh) | 2011-11-09 |
| US20070123513A1 (en) | 2007-05-31 |
| WO2007059872A1 (en) | 2007-05-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP2190834B1 (en) | Pyridoneamide derivatives as focal adhesion kinase (fak) inhibitors and their use for the treatment of cancer | |
| US10112945B2 (en) | Fused quinoline compunds as PI3K, mTOR inhibitors | |
| US20150166448A1 (en) | Substituted Tropolone Derivatives and Methods of Use | |
| JP2009515916A (ja) | ピリジルスルホンアミド誘導体、その製造法、及び薬剤としての使用 | |
| MX2010012297A (es) | Nuevas n-(2-amino-fenil)-acrilamidas. | |
| CN106349158B (zh) | 一种c-Met小分子抑制剂、含其的药物组合物及其药学应用 | |
| CN115232126B (zh) | 一种β-卡波林-1,2,3-三唑化合物及其制备方法与抗阿尔兹海默病的应用 | |
| JP5133996B2 (ja) | 複素環ピリジルスルホンアミド誘導体、これらの製造方法、及び薬剤としての使用 | |
| JP2008545633A (ja) | スチリルスルホンアミド、それらの製造及び医薬品としての使用 | |
| JP2005537258A (ja) | 新規アントラセン誘導体及び医薬品としてのその使用 | |
| MX2007015035A (es) | Derivados heteroariletenilo, su obtencion y utilizacion como agentes farmaceuticos. | |
| US7879884B2 (en) | Aryl pyridyl sulfonamide derivatives, their manufacture and use as pharmaceutical agents | |
| CN102249958B (zh) | 苯甲酰氨类组蛋白去乙酰化酶抑制剂 | |
| WO2018187894A1 (zh) | 一种用于治疗肿瘤疾病以及具有抗菌、抗病毒和抗炎作用的药物 | |
| CN114394934A (zh) | 吡唑苯甲酰胺类化合物及其制备方法和应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20110607 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20110803 |
|
| A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20110810 |
|
| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20120306 |