BRPI0618990A2 - derivados de piridilsulfonamida, sua preparação e aplicação como agentes antineoplásticos - Google Patents
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Abstract
DERIVADOS DE PIRIDILSULFONAMIDA, SUA PREPARAçãO E APLICAçãO COMO AGENTES ANTINEOPLáSTICOS. A presente invenção refere-se aos compostos de fórmula l os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, formas enantioméricas, diastereoisómeros e racemados, a preparação dos compostos acima, medicamentos que os contêm e sua preparação, assim como a aplicação dos compostos acima no controle ou na prevenção de doenças, tais como câncer.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERIVADOS DE PIRIDILSULFONAMIDA, SUA PREPARAÇÃO E APLICAÇÃO COMO AGENTES ANTINEOPLÁSTICOS".
A presente invenção se refere a novos derivados de piridilsulfo- namida, a um processo para preparação, a composições farmacêuticas que os contêm e a sua preparação, assim como à aplicação destes compostos como agentes farmaceuticamente ativos. Antecedentes da Invenção
O tratamento de doenças de câncer é de grande importância na Medicina. Existe uma demanda mundial por terapias de câncer eficazes a fim de se conseguir um tratamento que seja apropriado a um paciente e que seja orientado ao alvo. Isso pode ser visto no grande número de estudos científicos, que apareceram recentemente nos campos da oncologia aplica- da e da pesquisa fundamental que se relacione à terapia do câncer.
Os efeitos de inibidores de tumor são devidos a uma variedade de mecanismos muito ampla, somente alguns dos quais são conhecidos. Não é incomum, para fármacos para tumores conhecidos, se constatar que tenham novos mecanismos de ação. Isso também deve ser esperado no caso dos compostos de acordo com a invenção. Muitos fármacos para tumo- res atuam por meio de mecanismos, tais como bloqueando o mecanismo de divisão celular na célula, impedindo o tumor de ser suprido com nutrientes e oxigênio (anti - angiogênese), impedindo a recepção e a transmissão subse- qüente de sinais de crescimento para a célula de tumor ou forçando a célula de tumor à morte celular programada (apoptose).
Porque eles têm diferentes mecanismos de ação, incluindo a interação com diferentes alvos intracelulares, os agentes citostáticos clini- camente relevantes são freqüentemente administrados em combinação, a fim de se conseguir um efeito terapêutico sinergístico.
Delarge, J., et al., Annales Pharmaceutiques Francaises 41 (1983) 55 - 60, descreve algumas 4 - fenil - tiopiridina - 3 - sulfonamidas com propriedades hipolipêmicas. A patente Norte - americana de número 4.018.929 se refere a piridinassulfonamidas como inibidores de inflamação e 2
diuréticos. Owa1 T.; et al., Bioorg Med Chem Lett (2002), 12(16), 2097 - 2100, se refere a derivados de N - (7 - indolil) - 3 - piridina - sulfonamida como agen- tes antitumor.
WO 2003/035629 se refere a tiofeno - e tiazol - sulfonamidas como agentes as antineoplásticos. WO 02/098848 e WO 2004/048329 se referem a benzoil - sulfonamidas como agentes antitumor. Sumário da Invenção
A presente invenção se refere a piridilsulfonamidas da fórmula
geral I
<formula>formula see original document page 3</formula>
na qual
R1 é piridila, que está opcionalmente substituída uma a três ve-
a) - O - fenila, na qual a fenila está uma ou duas vezes substituí- da por halogênio, ciano, alquila, alcóxi, nitro, amino, alquilamino ou dialqui- lamino,
b) - NRR', no qual R e R', independentemente, representam hi- drogênio ou alquila; ou, alternativamente, ReR' formam, em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, um heterociclo de 5 a 7 membros saturado, que está opcionalmente substituído uma a três vezes por alquila ou alcóxi;
c) halogênio; ou
d) alquila;
R2 é flúor, cloro, bromo, metila, metóxi ou trifluorometila;
R3 é flúor, cloro, bromo, metila ou trifluorometila;
e todos os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Os compostos de acordo com esta invenção exibem atividade antiproliferativa e inibem o crescimento de células de tumor in vitro e in vivo. Objetos da presente invenção são os compostos de fórmula I e seus tautô- meros, sais farmaceuticamente aceitáveis, formas enantioméricas, diastere- oisômeros e racemados, sua aplicação para a inibição de crescimento de tumor, a preparação dos compostos mencionados acima, medicamentos que os contêm e sua preparação, assim como a aplicação dos compostos men- cionados acima no controle ou prevenção de doenças, especialmente de cânceres, tais como cânceres colorretal, de mama, de pulmão, de próstata, pancreático, gástrico, de bexiga, ovariano, de melanoma, de neuroblastoma, cervical, de rim ou renal, Ieucemias ou linfomas, ou na preparação de medi- camentos correspondentes. Descrição Detalhada da Invenção 1. Definições:
O termo "alquila", conforme usado aqui, significa um hidrocarbo- neto, de cadeia linear ou de cadeia ramificada, saturado, contendo desde 1 a 6, de preferência, 1 a 4, átomos de carbono, tais como metila, etila, η - propi- la, isopropila, η - butila, 2 - butila, t - butila, η - pentila, η - hexila.
O termo "alcóxi", conforme usado aqui, significa um grupo alquila conforme definido acima, que esteja ligado via um oxigênio ( - O -). Exem- pios incluem, por exemplo, metóxi, etóxi, isopropóxi, η - butóxi, 1 - metil - propóxi, 2 - metil - propóxi e os similares.
O termo "alquilamino", conforme usado aqui, significa um grupo alquil - NH - , no qual a alquila é conforme definida acima. Exemplos inclu- em, por exemplo, N - metil - amino, N - etil - amino, N - isopropil - amino, N - (2 - metil - prop -1 - il) - amino e os similares.
O termo "dialquilamino", conforme usado aqui, significa um gru- po (alquil)2N -, no qual os dois grupos alquila são, independentemente, con- forme definidos acima. Exemplos incluem, por exemplo, N,N - dimetilamino, N - etil - N - metil - amino, N1N - dietilamino e os similares.
O termo "halogênio", conforme usado aqui, significa flúor, cloro, bromo e iodo, de preferência, flúor, cloro ou bromo, e, mais preferivelmente, cloro e bromo. O termo "heterociclo", que é formado por R e R', em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual ReR' estão ligados, significa um anel monocíclico, saturado, com 5 a 7 átomos de anel, que contém até 3, de pre- ferência, 1 ou 2 heteroátomos, sendo que pelo menos um heteroátomo é nitrogênio e os heteroátomos restantes são selecionados, independentemen- te, a partir de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, e sendo que os átomos de a- nel restantes sendo átomos de carbono. Exemplos de tais heterociclos satu- rados incluem pirrolidina, morfolina, tiomorfolina, piperazina e N - metil - pi- perazina, piperidina, oxazolidina, tiazolidina, azepano e os similares, de pre- ferência, morfolina, tiomorfolina, pirrolidina ou azepano e, mais preferivel- mente, morfolina. De acordo com a definição da fórmula I, tais heterociclos podem estar opcionalmente substituídos, uma a três vezes, por alquila ou alcóxi. De preferência, tais heterociclos podem estar opcionalmente substitu- ídos, uma a três vezes, por (Ci - C3) - alquila ou (C1 - C3) - alcóxi e, mais preferivelmente, tais heterociclos podem estar opcionalmente, uma ou duas vezes, por metila ou metóxi.
O termo "piridila", conforme usado aqui, significa pirid - 2 - ila, pirid - 3 - ila ou pirid - 4 - ila, de preferência, pirid - 2 - ila ou pirid - 3 - ila, e, mais preferivelmente, pirid - 3 - ila. Se tal piridila estiver substituída, ela está substituída, uma a três vezes, de preferência, uma ou duas vezes. A posição preferida dos substituintes é orto com relação à posição do átomo de N do resíduo de piridila, por exemplo, posição 6 de pirid - 2 - ila, a posição 2 ou 6, de preferência, a posição 6, da pirid - 3 - ila, e a posição 2 ou 6 da pirid - 4 - ila. Outra posição preferida dos substituintes da pirid - 2 - ila e da pirid - 3 - ila é para em relação à ligação piridila - S(O)2.
Conforme usado aqui, um "veículo farmaceuticamente aceitável" pretende incluir todo e qualquer material compatível com a administração farmacêutica incluindo solventes, meios de dispersão, revestimentos, agen- tes antibacterianos e antifúngicos, agentes isotônicos e retardantes de ab- sorção, e outros materiais e compostos compatíveis com a administração farmacêutica. Exceto pelo fato de que tanto quanto quaisquer meios conven- cionais ou agentes sejam incompatíveis com o composto ativo, o seu uso nas composições da invenção é contemplado. Compostos ativos suplemen- tares também podem ser incorporados nas composições.
Em relação aos processos aqui descritos, para a preparação dos compostos da presente invenção, o termo "ativado antes" significa que o grupo de ácido carboxílico é convertido em um derivado de ácido carboxílico reativo antes da reação. Tal ativação é tipicamente realizada sem solvente, ou em solventes como diclorometano, dicloroetano, tetraidrofurano, dioxano e suas misturas, em temperaturas entre 0°C e 100°C. Métodos típicos usa- dos para a ativação são cloração ou formação de uma imidazolida. Reagen- tes de cloração tipicamente usados são cloreto de tionila, cloreto de oxalila, tricloreto de fósforo, pentacloreto de fósforo, oxicloreto de fósforo, N - cloros- succinamida trifenilfosfina. Um método de imidazolinação tipicamente usado é a reação com N1N' - carbonil diimidazol (CDI). Outros métodos de ativação tipicamente usados incluem o uso de agentes de ativação, tais como 1 - etil - 3 - (31 - dimetilaminopropil) carbodiimida (EDCI), hidróxi - benzotriazol (HOBt) e os similares.
Conforme usado aqui, o termo "uma quantidade terapeuticamen- te eficaz" de um composto significa uma quantidade de um composto que seja eficaz para prevenir, aliviar ou melhorar os sintomas de doenças ou pa- ra prolongar a sobrevivência do sujeito sendo tratado. A determinação de uma quantidade terapeuticamente eficaz está dentro do conhecimento da técnica.
A quantidade terapeuticamente eficaz ou a dosagem de um composto de acordo com esta invenção pode variar dentro de amplos limites e pode ser determinada de uma maneira conhecida na técnica. Tal dosagem será ajustada às exigências individuais em cada caso particular, incluindo o(s) composto(s) específico(s) sendo administrado(s), a rota de administra- ção, as condições sendo tratadas, assim como o paciente sendo tratado. Em geral, no caso de administração oral ou parenteral a seres humanos adultos pesando aproximadamente 70 Kg, uma dosagem diária de cerca de 10 mg a cerca de 10.000 mg, de preferência, desde cerca de 200 mg a cerca de 1.000 mg, deve ser apropriada, embora o limite superior possa ser excedido quando indicado. A dosagem diária pode ser administrada como uma dose única ou em doses divididas, ou, para administração parenteral, ela pode ser dada como infusão contínua.
Conforme usado aqui, em relação à espectrometria de massa (EM), o termo "ESI+" se refere ao modo de ionização de spray de elétrons positivo.
2. Descrição Detalhada:
Uma concretização da invenção são os compostos de fórmula I, na qual
R1 é piridila, que está opcionalmente substituída uma a três ve- zes por
a) - O - fenila, na qual a fenila está uma ou duas vezes substituí- da por halogênio, ciano, alquila, alcóxi, nitro, amino, aíquilamino ou dialqui- lamino,
b) - NRR', no qual R e R', independentemente, representam hi- drogênio ou alquila; ou, alternativamente, ReR' formam, em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, um heterociclo de 5 a 7 membros saturado, que está opcionalmente substituído uma a três vezes por alquila;
c) halogênio; ou
d) alquila;
R2 é flúor, cloro, bromo, metila ou trifluorometila.
Uma concretização da invenção são os compostos de fórmula I, na qual
R1 é pirid - 3 - ila, que está opcionalmente substituída uma a três vezes por
a) - O - fenila,
b) - NRR', no qual ReR' formam, em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, um heterociclo de 5 a 7 membros satu- rado, que está opcionalmente substituído uma a três vezes por alquila ou alcóxi, de preferência, com alquila; ou
c) halogênio. Outra concretização da invenção são compostos de fórmula I, na qual
R1 é pirid - 2 - ila.
Outra concretização da invenção são compostos de fórmula I, na R1 é pirid - 3 - ila.
Outra concretização da invenção são compostos de fórmula I, na qual
R1 é pirid - 4 - ila.
Outra concretização da invenção são compostos de fórmula I, na qual
R1 é piridila, que está opcionalmente substituída uma a três ve- zes por
a) - NRR',
no qual R e R', independentemente, representam hidrogênio ou alquila; ou, alternativamente, ReR' formam, em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, um heterociclo de 5 a 7 membros satu- rado, que está opcionalmente substituído uma a três vezes por alquila ou alcóxi, de preferência, com alquila; ou
b) halogênio.
Outra concretização da invenção são compostos de fórmula I, na qual
R1 é piridila, que está opcionalmente substituída uma vez por -
NRR',
no qual R e R', independentemente, representam hidrogênio ou alquila, de preferência, alquila; ou, alternativamente, ReR' formam, em con- junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, um heterociclo de 5 a 7 membros saturado, que está opcionalmente substituído uma a três vezes, de preferência, uma ou duas vezes, com alquila ou alcóxi, de prefe- rência, com alquila.
Outra concretização da invenção são compostos de fórmula I, na qual R1 é pirid - 3 - ila, que está opcionalmente substituída uma vez por - NRR',
no qual ReR', independentemente, representam alquila; ou, alternativamente, ReR' formam, em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, um heterociclo de 5 a 7 membros saturado, que está opcionalmente substituído uma ou duas vezes por alquila ou alcóxi.
Outra concretização da invenção são compostos de fórmula I, na qual
R1 é piridila, que está opcionalmente substituída uma a três ve- zes por - NRR',
no qual ReR' formam, em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, um heterociclo de 5 a 7 membros saturado, que está opcionalmente substituído uma a três vezes por alquila ou alcóxi, de preferência, por alquila.
Outra concretização da invenção são compostos de fórmula I, na qual
R1 é pirid - 3 - ila, que está substituída uma vez por - NRR', no qual ReR' formam, em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, um heterociclo de 5 a 7 membros saturado, que está opcio- nalmente substituído uma ou duas vezes por alquila ou alcóxi.
Outra concretização da invenção são compostos de fórmula I, na qual
R1 é piridila, que está opcionalmente substituída uma a três ve- zes por - O - fenila.
Outra concretização da invenção são compostos de fórmula I, na qual
R1 é pirid - 3 - ila, que está opcionalmente substituída uma vez por - O - fenila.
Uma concretização da invenção são os compostos de fórmula I, na qual
R1 é piridila, que está opcionalmente substituída uma a três ve- zes por halogênio. Uma concretização da invenção são os compostos de fórmula I, na qual
R1 é pirid - 3 - ila, que está opcionalmente substituída uma ou duas vezes por halogênio.
Outra concretização da invenção são os compostos de fórmula I, na qual
R2 é cloro, bromo, metila, ou trifluorometila. Outra concretização da invenção são os compostos de fórmula I, na qual
R2 é cloro, bromo, metila, metóxi ou trifluorometila. Outra concretização da invenção são os compostos de fórmula I, na qual
R2 é flúor; e
R3 é cloro.
Tais compostos, por exemplo, podem ser selecionados a partir do grupo consistindo em: 4 - bromo - 2 -flúor- benzoilamida de ácido 6 - fe- nóxi - piridina - 3 - sulfônico; sal de sódio; 4 - bromo - 2 -flúor- benzoilamida de ácido 6 - morfolin - 4 - il - piridina - 3 - sulfônico; sal de sódio; e 4 - bromo - 2 -flúor- benzoilamida de ácido 5 - bromo - 6 - cloro - piridina - 3 - sulfônico; sal de sódio.
Outra concretização da invenção são os compostos de fórmula I, na qual
R2 é flúor; e
R3 é bromo.
Tais compostos, por exemplo, podem ser selecionados a partir do grupo consistindo em: 4 - cloro - 2 -flúor- benzoilamida de ácido 6 - morfo- lin - 4 - il - piridina - 3 - sulfônico; sal de sódio; e 4 - cloro - 2 -flúor- benzoila- mida de ácido 6 - fenóxi - piridina - 3 - sulfônico; sal de sódio.
Outra concretização da invenção são os compostos de fórmula I, na qual
R2 é flúor; e
R3 é trifluorometila. Tais compostos, por exemplo, podem ser selecionados a partir do grupo consistindo em: 2 -flúor- 4 - trifluorometil - benzoilamida de ácido 6
- morfolin - 4 - il - piridina - 3 - sulfônico; sal de sódio; 2 -flúor- 4 - trifluorome- til - benzoilamida de ácido 5 - bromo - 6 - cloro - piridina - 3 - sulfônico; sal de sódio; e 2 -flúor- 4 - trifluorometil - benzoilamida de ácido 6 - fenóxi - piridina
- 3 - sulfônico; sal de sódio.
Outra concretização da invenção são os compostos de fórmula I,
na qual
R2 é cloro; e R3 é cloro.
Tais compostos, por exemplo, podem ser selecionados a partir do grupo consistindo em: 2,4 - dicloro - benzoilamida de ácido 6 - morfolin - 4
- il - piridina - 3 - sulfônico; sal de sódio; 2,4 - dicloro - benzoilamida de ácido
5 - bromo - 6 - cloro - piridina - 3 - sulfônico; sal de sódio; 2,4 - dicloro - ben- zoilamida de ácido piridina - 3 - sulfônico; sal de sódio; 2,4 - dicloro - benzoi- lamida de ácido 6 - fenóxi - piridina - 3 - sulfônico; sal de sódio; 2,4 - dicloro - benzoilamida de ácido 4 - metóxi - 3,4,5,6 - tetrahidro - 2H - [l,2'] bipiridinil - 5' - sulfônico; 2,4 - dicloro - benzoilamida de ácido 4 - metil - 3,4,5,6 - tetrahi- dro - 2H - [1,2'J bipiridinil - 5' - sulfônico; sal de amônio; 2,4 - dicloro - benzoi- lamida de ácido 6 - azepan -1 - il - piridina - 3 - sulfônico; 2,4 - dicloro - ben- zoilamida de ácido 6 - pirrolidin - I - il - piridina - 3 - sulfônico; 2,4 - dicloro - benzoilamida de ácido 6 - tiomorfolin - 4 - il - piridina - 3 - sulfônico; 2,4 - di- cloro - benzoilamida de ácido 3 - metil - 3,4,5,6 - tetrahidro - 2H - [1,2'] bipiri- dinil - 5' - sulfônico; 2,4 - dicloro - benzoilamida de ácido 6 - (2,6 - dimetil - morfolin - 4 - il) - piridina - 3 - sulfônico; 2,4 - dicloro - benzoilamida de ácido
6 - (metil - propil - amino) - piridina - 3 - sulfônico; e 2,4 - dicloro - benzoila- mida de ácido 6 - ((2S,6R) - 2,6 - dimetil - morfolin - 4 - il) - piridina - 3 - sul- fônico.
Outra concretização da invenção são os compostos de fórmula I,
na qual
R2 é cloro; e R3 é flúor. Tais compostos, por exemplo, podem ser selecionados a partir do grupo consistindo em: 2 - cloro - 4 -flúor- benzoilamida de ácido 6 - morfolin
-4-il- piridina-3-sulfônico; sal de sódio; 2-cloro-4-flúor-benzoilamida de ácido 5-bromo-6-cloro-piridina-3-sulfônico; sal de sódio; 2-cloro- 4-flúor- benzoilamida de ácido 6 - fenóxi - piridina-3-sulfônico; sal de só- dio; 2-cloro-4-flúor-benzoilamida de ácido 4-metil-3,4,5,6-tetrahidro- 2H-[1,2'] bipiridinil -5'- sulfônico; 2-cloro-4-flúor-benzoilamida de ácido 6-(metil-propil-amino) - piridina -3- sulfônico; 2-cloro-4-flúor- benzoi- lamida de ácido 6 - azepan -1-il- piridina-3- sulfônico; 2-cloro-4-flúor- benzoilamida de ácido 6 - pirrolidin -1-il-piridina-3-sulfônico; 2-cloro-4 -flúor- benzoilamida de ácido 3-metil - 3,4,5,6 - tetrahidro -2H- [1,2'] bipiri- dinil - 5'-sulfônico; e 2-cloro-4 -flúor- benzoilamida de ácido 6 - tiomorfolin -4-il-piridina-3-sulfônico.
Outra concretização da invenção são os compostos de fórmula I, na qual
R2 é cloro; e R3 é bromo.
Tais compostos, por exemplo, podem ser selecionados a partir do grupo consistindo em: 4 - bromo - 2 - cloro - benzoilamida de ácido 5 - bro- mo - 6 - cloro - piridina - 3 - sulfônico; sal de sódio; e 4 - bromo - 2 - cloro - benzoilamido de ácido 6 - fenóxi - piridina - 3 - sulfônico; sal de sódio.
Outra concretização da invenção são os compostos de fórmula I,
na qual
R2 é bromo; e R3 é cloro.
Tais compostos, por exemplo, podem ser selecionados a partir do grupo consistindo em: 2 - bromo - 4 - cloro - benzoilamida de ácido 5 -bromo - 6 - cloro - piridina - 3 - sulfônico; sal de sódio; 2 - bromo - 4 - cloro - benzoilamida de ácido 6 - morfolin - 4 - il - piridina - 3 - sulfônico; sal de só- dio; e 2 - bromo - 4 - cloro - benzoilamida de ácido 6 - fenóxi - piridina - 3 - sulfônico; sal de sódio.
Outra concretização da invenção são os compostos de fórmula I, na qual
R2 é bromo; e R3 é flúor.
Tais compostos, por exemplo, podem ser selecionados a partir do grupo consistindo em: 2 - bromo - 4 -flúor- benzoilamida de ácido piridina
- 3 - sulfônico; sal de sódio; 2 - bromo - 4 -flúor- benzoilamida de ácido 6 - morfolin - 4 - il - piridina - 3 - sulfônico; sal de sódio; 2 - bromo - 4 -flúor- ben- zoilamida de ácido 5 - bromo - 6 - cloro - piridina - 3 - sulfônico; sal de sódio; e 2 - bromo - 4 -flúor- benzoilamida de ácido 6 - fenóxi - piridina - 3 - sulfôni- co; sal de sódio.
Outra concretização da invenção são os compostos de fórmula I,
na qual
R2 é bromo; e R3émetila.
Tais compostos, por exemplo, podem ser selecionados a partir do grupo consistindo em: 2 - bromo - 4 - metil - benzoilamida de ácido 6 - morfolin - 4 - il - piridina - 3 - sulfônico; sal de sódio; 2 - bromo - 4 - metil - benzoilamida de ácido 5 - bromo - 6 - cloro - piridina - 3 - sulfônico; sal de sódio; e 2 - bromo - 4 - metil - benzoilamida de ácido 6 - fenóxi - piridina - 3 - sulfônico; sal de sódio.
Outra concretização da invenção são os compostos de fórmula I,
na qual
R2 é metila; e R3 é cloro.
Tais compostos, por exemplo, podem ser selecionados a partir do grupo consistindo em: 4 - cloro - 2 - metil - benzoilamida de ácido 6 - mor- folin - 4 - il - piridina - 3 - sulfônico; sal de sódio; 4 - cloro - 2 - metil - benzoi- lamida de ácido 6 - fenóxi - piridina - 3 - sulfônico; sal de sódio; e 4 - cloro - 2
- metil - benzoilamida de ácido 5 - bromo - 6 - cloro - piridina - 3 - sulfônico; sal de sódio.
Outra concretização da invenção são os compostos de fórmula I,
na qual R2émetila;e R3 é bromo.
Tais compostos, por exemplo, podem ser selecionados a partir do grupo consistindo em: 4 - bromo - 2 - metil - benzoilamida de ácido 6 - morfolin - 4 - il - piridina - 3 - sulfônico; sal de sódio; 4 - bromo - 2 - metil - benzoilamida de ácido 5 - bromo - 6 - cloro - piridina - 3 - sulfônico; sal de sódio; e 4 - bromo - 2 - metil - benzoilamida de ácido 6 - fenóxi - piridina - 3 - sulfônico; sal de sódio.
Outra concretização da invenção são os compostos de fórmula I, ná qual
R2émetila;e R3 é metila.
Tais compostos, por exemplo, podem ser selecionados a partir do grupo consistindo em: 2,4 - dimetil - benzoilamida de ácido 6 - morfolin - 4
- il - piridina - 3 - sulfônico; sal de sódio; 2,4 - dimetil - benzoilamida de ácido - bromo - 6 - cloro - piridina - 3 - sulfônico; sal de sódio; e 2,4 - dimetil - benzoilamida de ácido 6 - fenóxi - piridina - 3 - sulfônico; sal de sódio.
Outra concretização da invenção são os compostos de fórmula I, na qual
R2 é trifluorometila; e R3 é flúor.
Tais compostos, por exemplo, podem ser selecionados a partir do grupo consistindo em: 4 -flúor- 2 - trifluorometií - benzoilamida de ácido piridina - 3 - sulfônico; sal de sódio; 4 -flúor- 2 - trifluorometií - benzoilamida ácido 6 - morfolin - 4 - il - piridina - 3 - sulfônico; sal de sódio; 4 -flúor- 2 - tri- fluorometií - benzoilamida de ácido 6 - fenóxi - piridina - 3 - sulfônico; sal de sódio; 4 -flúor- 2 - trifluorometií - benzoilamida de ácido 5 - bromo - 6 - cloro - piridina - 3 - sulfônico; sal de sódio; 4 -flúor- 2 - trifluorometií - benzoilamida de ácido 4 - metil - 3,4,5,6 - tetrahidro - 2H - [1,2'] bipiridinil - 5' - sulfônico; 4 - flúor- 2 - trifiuorometil - benzoilamida de ácido 6 - azepan -1 - il - piridina - 3 - sulfônico; 4 -flúor- 2 - trifluorometií - benzoilamida de ácido 6 - pirrolidin -1 - il
- piridina - 3 - sulfônico; 4 -flúor- 2 - trifluorometií - benzoilamida de ácido 6 - tiomorfolin - 4 - il - piridina - 3 - sulfônico; e 4 -flúor- 2 - trifluorometil - benzoi- lamida de ácido 6 - (butil - etil - amino) - piridina - 3 - sulfônico.
Outra concretização da invenção são os compostos de fórmula I,
na qual
R2 é trifluorometila; e
R3 é trifluorometila.
Tais compostos, por exemplo, podem ser selecionados a partir do grupo consistindo em: 2,4 - bistrifluorometil - benzoilamida de ácido 5 - bromo - 6 - cloro - piridina - 3 - sulfônico; sai de sódio; 2,4 - bistrifluorometil - benzoilamida de ácido 6 - fenóxi - piridina - 3 - sulfônico; sal de sódio; 2,4 - bistrifluorometil - benzoilamida de ácido 6 - morfolin - 4 - il - piridina - 3 - sul- fônico; sal de sódio; e 2,4 - bistrifluorometil - benzoilamida de ácido piridina - 3-sulfônico; sal de sódio.
Outra concretização da invenção são os compostos de fórmula I, na qual
R2 é trifluorometila; e
R3 é cloro.
Tais compostos, por exemplo, podem ser selecionados a partir do grupo consistindo em: 4 - cloro - 2 - trifluorometil - benzoilamida de ácido 4 - metil - 3,4,5,6 - tetrahidro - 2H - [1,2'] bipiridinil - 5" - sulfônico; 4 - cloro - 2 - trifluorometil - benzoilamida de ácido 6 - azepan - 1 - il - piridina - 3 - sulfô- nico; 4 - cloro - 2 - trifluorometil - benzoilamida de ácido 6 - pirrolidin - 1 - il - piridina - 3 - sulfônico; sal de amônio; 4 - cloro - 2 - trifluorometil - benzoila- mida de ácido 3 - metil - 3,4,5,6 - tetrahidro - 2H - [1,2'] bipiridinil - 5' - sulfô- nico; sal de amônio; 4 - cloro - 2 - trifluorometil - benzoilamida de ácido 4 - metóxi - 3,4,5,6 - tetrahidro - 2H - [l,2'j bipiridinil - 5' - sulfônico; sal de amô- nio; 4 - cloro - 2 - trifluorometil - benzoilamida de ácido 6 - (2,6 - dimetil - morfolin - 4 - il) - piridina - 3 - sulfônico; 4 - cloro - 2 - trifluorometil - benzoi- lamida de ácido 6 - dipropilamino - piridina - 3 - sulfônico; 4 - cloro - 2 - trifiu- orometil - benzoilamida de ácido 6 - (hexil - metil - amino) - piridina - 3 - sul- fônico; sal de amônio; 4 - cloro - 2 - trifluorometil - benzoilamida de ácido 6 - tiomorfolin - 4 - il - piridina - 3 - sulfônico; sal de amônio; 4 - cloro - 2 - trifluo- rometil - benzoilamida de ácido 6 - (etil - metil - amino) - piridina - 3 - sulfôni- co; sal de amônio; 4 - cloro - 2 - trifluorometil - benzoilamida de ácido 6 - (metil - propil - amino) - piridina - 3 - sulfônico; sal de amônio; 4 - cloro - 2 - trifluorometil - benzoilamida de ácido 6 - (butil - etil - amino) - piridina - 3 - sulfônico; sal de amônio; e 4 - cloro - 2 - trifluorometil - benzoilamida de áci- do 6 - ((2R,6S) - 2,6 - dimetil - morfolin - 4 - il) - piridina - 3 - sulfônico.
Outra concretização da invenção são os compostos de fórmula I,
na qual
R2 é metóxi; e
R3 é cloro.
Tais compostos, por exemplo, podem ser selecionados a partir do grupo consistindo em: 4 - cloro - 2 - metóxi - benzoilamida de ácido 4 - metóxi - 3,4,5,6 - tetrahidro - 2H - [1,2'] bipiridinil - 5' - sulfônico; sal de sódio; 4 - cloro - 2 - metóxi - benzoilamida de ácido 6 - tiomorfolin - 4 - il - piridina - 3 - sulfônico; 4 - cloro - 2 - metóxi - benzoilamida de ácido 6 - pirrolidin -1 - il - piridina - 3 - sulfônico; sal de amônio; 4 - cloro - 2 - metóxi - benzoilamida de ácido 6 - azepan - 1 - il - piridina - 3 ^ sulfônico; e 4 - cloro - 2 - metóxi - benzoilamida de ácido 4 - metil - 3,4,5,6 - tetrahidro - 2H - [1,2'] bipiridinil - 5' - sulfônico.
Será entendido que as concretizações mencionadas acima po- dem ser combinadas para formar concretizações adicionais da invenção.
Tais concretizações combinadas são, por exemplo:
a) Outra concretização da invenção são os compostos de fórmu- la I, na qual:
R1 é pirid - 2 - ila; e
R2 é cloro, bromo, metila ou trifluorometila,
b) Outra concretização da invenção são os compostos de fórmu- la I, na qual:
R1 é pirid - 3 - ila, que está opcionalmente substituída uma a três vezes por
a) - O - fenila;
b) - NRR', no qual ReR' formam, em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, um heterociclo de 5 a 7 membros satu- rado, que está opcionalmente substituído uma a três vezes por alquila ou alcóxi, de preferência, com alquila; e
R2 é cloro, bromo, metila ou trifluorometila.
c) Outra concretização da invenção são os compostos de fórmu- la I, na qual:
R1 é pirid - 2 - ila;
R2 é trifluorometila; e
R3 é flúor.
d) Outra concretização da invenção são os compostos de fórmu- la I, na qual:
R1 é piridila, que está opcionalmente substituída uma a três ve- zes por
- NRR',
no qual ReR' formam, em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, um heterociclo de 5 ã 7 membros saturado, que está opcionalmente substituído uma a três vezes por alquila ou alcóxi, de preferência, com alquila; e
R2 é cloro; e
R3 é cloro.
e) Outra concretização da invenção são os compostos de fórmu- la I, na qual:
R1 é pirid - 3 - ila, que está opcionalmente substituída uma a três
vezes com
- NRR', no qual ReR' formam, em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, um heterociclo de 5 a 7 membros satu- rado, que está opcionalmente substituído uma a três vezes com alquila ou alcóxi, de preferência, com alquila; e
R2 é cloro; e
R3 é cloro.
f) Outra concretização da invenção são os compostos de fórmula
I, na qual: R1 é pirid - 3 - ila; e
R2 é cloro, bromo, metila ou trifluorometila. g) Outra concretização da invenção são os compostos de fórmu- la I, na qual:
R1 é pirid - 3 - ila, que está substituída uma a três vezes por - NRR',
no qual ReR' formam, em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, um heterociclo de 5 a 7 membros saturado, que está opcionalmente substituído uma a três vezes com alquila ou alcóxi, de preferência, com alquila; e
R2 é cloro, metóxi ou trifluorometila.
Outra concretização da invenção são os compostos de fórmula Ia,
<formula>formula see original document page 18</formula>
fórmula la,
na qual
R e R' independentemente, representam hidrogênio ou alquila, de preferência, alquila; ou, alternativamente, ReR' formam, em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, um heterociclo de 5 a 7 membros saturado, que está opcionalmente substituído uma a três vezes, de preferência, uma ou duas vezes, por alquila ou alcóxi;
R2 é flúor, cloro, bromo, metila, metóxi ou trifluorometila, de pre- ferência, cloro, bromo, metila, metóxi ou trifluorometila;
R3 é flúor, cloro, bromo, metila ou trifluorometila;
e todos os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Outra concretização da invenção são os compostos de fórmula la, na qual
R e R' independentemente, representam hidrogênio ou alquila, de preferência, alquila. Outra concretização da invenção são os compostos de fórmula la, na qual
R e R' formam, em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, um heterociclo de 5 a 7 membros saturado, que está op- cionalmente substituído uma a três vezes, de preferência, uma ou duas ve- zes, por alquila ou alcóxi.
Outra concretização da invenção são os compostos de fórmula la, na qual
R e R' formam, em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, um heterociclo de 5 a 7 membros saturado, que está op- cionalmente substituído uma a três vezes, de preferência, uma ou duas ve- zes, por alquila ou alcóxi, e
R2 é cloro, bromo, metila, metóxi ou trifluorometila.
Outra concretização da invenção são os compostos de fórmula la, na qual
R e R' formam, em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, um heterociclo de 5 a 7 membros saturado, que está op- cionalmente substituído uma a três vezes, de preferência, uma ou duas ve- zes, com alquila ou alcóxi, e
R2 é cloro ou trifluorometila; e
R3 é flúor ou cloro.
Os compostos de fórmula I podem ser preparados por qualquer processo conhecido a ser aplicável à preparação de compostos quimicamen- te relacionados. Tal preparação é um objeto da presente invenção.
Uma concretização da invenção é um processo para a prepara- ção dos compostos de fórmula I, por
reação de um composto de fórmula III,
<formula>formula see original document page 19</formula>
na qual R1 tem o significado dado para a fórmula I, com um ácido benzóico de fórmula IV, <formula>formula see original document page 20</formula>
fórmula IV,
que está ativado antes e sendo que R2 e R3 têm os significados dados da fórmula I, para dar os compostos de fórmula I,
<formula>formula see original document page 20</formula>
fórmula I,
na qual R1, R2 e R3 têm os significados dados para a fórmula I.
Os compostos de fórmula I, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, que são sujeitos da presente invenção, podem ser preparados por qualquer processo conhecido a ser aplicável à preparação de compostos quimicamente relacionados. Tais processos, quando usados para preparar um composto da fórmula I, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, são ilustrados pelos seguintes esquemas representativos 1 e 2 (e os exemplos), nos quais, a menos se afirmado de maneira diferente, R, R', R1, R2 e R3 têm os significados dados aqui acima. Materiais de partida necessários ou estão comercialmente disponíveis ou eles podem ser obtidos por procedimentos padrão da química orgânica. A preparação de tais materiais de partida é descrita, por exemplo, dentro dos exemplos acompanhantes ou na literatura citada abaixo com respeito aos esquemas 1 e 2. Alternativamente, materiais de partida necessários são obteníveis por procedimentos análogos àqueles ilustrados, que estejam dentro do conhecimento ordinário de um químico orgânico. Esquema 1
Os derivados de piridilsulfonamida de fórmula I podem ser pre- parados partindo-se, por exemplo, dos cloretos de sulfonamida correspon- dentes, conforme mostrado no esquema 1.
<formula>formula see original document page 21</formula>
Esquema 1
No esquema 1, R1, R2 e R3 têm os significados dados acima pa- ra a fórmula I.
Etapa 1:
A Etapa 1 da seqüência de reações (Esquema 1) é um processo de uma etapa, no qual um cloreto de sulfonil piridina de fórmula II é converti- do em uma piridina - sulfonamida de fórmula III, usando-se métodos bem- conhecidos a alguém versado na técnica, por exemplo, de amonólise. A rea- ção é tipicamente realizada com ou sem solventes, tais como diclorometano, dicloroetano, acetonitrila, tetraidrofurano, dimetilformamida e suas misturas, em temperaturas entre - 78°C e 30°C. Cloretos de sulfonil de piridina de fór- mula II ou estão comercialmente disponível ou eles podem ser preparados a partir dos ácidos sulfônicos de piridina correspondentes por cloração (vide, por exemplo, Gorey, E. J.; et al, J. Org. Chem. 54 (1989) 389 - 393).
Alternativamente à Etapa 1 (Esquema 1), derivados de piridil - 3 - sulfonamidas substituídas de fórmula III, que estão substituídos, na posição 6, com um heterociclo contendo nitrogênio, tal como morfolina, tiomorfolina, pirrolidina, piperidina, azepano e os similares, ou com aminas secundárias, tais como dimetilamino, dietilamina e os similares, ou podem ser preparados a partir de 6 - cloro - piridil - 3 - sulfonamida (via o cloreto de ácido 6 - cloro - piridil - 3 - sulfônico; vide, por exemplo, Naegeli, C; et al., Helvetica Chimica Acta 21 (1938) 1746 - 1756; Owa, T.; et al., Bioorg Med Chem Lett (2002), 12(16), 2097 - 2100 ou Patente Norte - americana de número 3.991.057A) de acordo com os procedimentos descritos na Patente Norte - americana de número 3.991.057A; Thunus, L., Ann. Pharm. Fr. 32 (1974) 443 - 446; Thu- nus, L., Ann. Pharm. Fr. 35 (1977) 197 - 203; e Naegeli, C; et al., Helvetica Chimica Acta 21 (1938) 1746 - 1756, ou tais derivados de fórmula Ill estão comercialmente disponíveis. Vide, também, o Esquema 2. Etapa 2:
A Etapa 2 da seqüência de reações (Esquema 1) é um processo em duas etapas, no qual a ativação do grupo carboxílico do ácido benzóico de fórmula IV é seguida pela acilação da sulfonamida de fórmula III, para dar os derivados de acilsulfonamida de fórmula I, usando métodos bem- conhecidos por alguns versados na técnica. A primeira etapa (ativação) é tipicamente realizada com ou sem solventes (tais como, diclorometano, di- cíoroetano, tetraidrofurano, dioxano e suas misturas), em temperaturas entre O0C e 100°C. Métodos típicos usados para a ativação são cloração ou for- mação de uma imidazolida. Reagentes de cloração tipicamente usados são cloreto de tionila, cloreto de oxalila, tricloreto de fósforo, pentacloreto de fós- foro, oxicloreto de fósforo e N - clorossuccinimida com trifenilfosfina. Um mé- todo de imididazolinação tipicamente usado é a reação com N,N' - carbonil- diimidazol (CDI). Outros métodos de ativação tipicamente usados incluem o uso de agentes de ativação, tais como 1 - (3 - dimetilaminopropil) - 3 - etil- carbodiimida (EDCI), com ou sem hidróxi - benzotriazol (HOBt), e os simila- res. A segunda etapa (acilação) é tipicamente realizada em solventes, tais como diclorometano, dicloroetano, acetonitrila, dioxano, tetraidrofurano, clo- rofórmio, dimetilformamida e suas misturas, em temperaturas entre - 10°C e 100°C. Bases tipicamente usadas são hidreto de sódio, hidreto de potássio, carbonato de potássio, trietilamina, diisopropil - etilamina e (1,8 - diazabiciclo [5.4.0] undec - 7 - eno (DBU).
Esquema 2
Os derivados de piridil - 3 - sulfonamida de fórmula I, que estão substituídos, na posição 6 da piridila, com um heterociclo contendo nitrogê- nio, tais como morfolina, tiomorfolina, pirrolidina, piperidina, azepano e os similares ou com aminas, tais como dimetilamina, dietilamina e os similares, são denominados Ia, e podem ser preparados de acordo com o seguinte Esquema 2. <formula>formula see original document page 23</formula>
Esquema 2
R2, R3, R e R', no Esquema 2, têm os significados dados acima para a fórmula.
Os compostos de fórmula Ia, no Esquema 2, podem ser prepa- rados via a 6 - cloro - piridil - 3 - sulfonamida.
6 - Cloro - piridil - 3 - sulfonamida ou está comercialmente dispo- nível, ou 6 - cloro - piridil - 3 - sulfonamida pode ser preparada a partir de 6 - cloro - piridin - 3 - ilamina via cloreto de ácido 6 - cloro - piridil - 3 - sulfônico, seguindo as primeiras duas etapas da seqüência de reações no Esquema 2; ou, alternativamente, 6 - cloro - piridil - 3 - sulfonamida é preparada de acor- do com Naegeli, C; et al, Helvetica Chimica Acta 21 (1938) 1746 - 1756 ou Patente Norte - americana de número 3.991.057A.
6 - Cloro - piridil - 3 - sulfonamida é, então, reagida com o hete- rociclo contendo nitrogênio ou amina de fórmula IV, na presença de uma base como diisopropiletilamina, trietilamina, hidreto de sódio, hidreto de po- tássio e DBU (1,8 - diazabiciclo [5.4.0] undec - 7 - eno, em solventes, tais como diclorometano, acetonitrila, dioxano, tetraidrofurano, clorofórmio, dime- tilformamida, N - metilpirrolidona e suas misturas, em temperaturas entre - 10°C e 100°C, para dar os compostos de fórmula llla.
Na etapa final, as sulfonamidas de fórmula Illa são aciladas pe- los cloretos de ácido benzóico de fórmula V (obtidos a partir do ácido ben- zóico de fórmula IV por cloração - vide detalhes sob a Etapa 2, Esquema 1) para dar os derivados de piridil - 3 - sulfonamidas correspondentes de fórmu- la Ia. A reação é tipicamente realizada em solventes, tais como diclorometa- no, dicloroetano, acetonitrila, dioxano, tetraidrofurano, clorofórmio, dimetil- formamida e suas misturas, em temperaturas entre - 10°C e 100°C. Bases tipicamente usadas são hidreto de sódio, hidreto de potássio, carbonato de potássio, trietilamina, diisopropiletilamina e (1,8 - diazabiciclo [5.4.0] undec - 7 - eno (DBU).
Os compostos de fórmula I podem conter um ou vários centros quirais e podem, então, estar presentes em uma forma racêmica, em uma forma enantiomérica ou em uma forma diastereoisomérica. Os racemados podem ser separados por métodos conhecidos nos enantiômeros. Por e- xemplo, sais diastereoisoméricos, que podem ser separados por cristaliza- ção, são formados a partir das misturas racêmicas, por reação com um ácido opticamente ativo, tal como, por exemplo, ácido D - ou L - canforsulfônico. Alternativamente, a separação dos enantiômeros também pode ser conse- guida por uso de cromatografia de sobre fases de HPLC quirais, que estão comercialmente disponíveis.
A composição farmacêutica ou medicamentos contendo um composto da presente invenção ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e um veículo farmaceuticamente aceitável são um objeto da presente inven- ção, como é um processo para sua produção, que compreende se levar um ou mais compostos da presente invenção e/ou sais farmaceuticamente acei- táveis, e, se desejado, uma ou mais outras substâncias terapeuticamente valiosas, a uma forma de administração galênica, em conjunto com um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis.
Uma concretização da invenção, é uma composição farmacêuti- ca, contendo um ou mais compostos de acordo com a fórmula I, em conjunto com veículos farmaceuticamente aceitáveis.
Outra concretização da invenção, é uma concretização farma- cêutica, contendo um ou mais compostos de acordo com a fórmula I, para a inibição de crescimento de tumor.
Outra concretização da invenção é uma composição farmacêuti- ca, contendo um ou mais compostos de acordo com a fórmula I, para o tra- tamento de câncer.
Outra concretização da invenção é uma composição farmacêuti- ca contendo um ou mais compostos de fórmula I, como ingredientes ativos em conjunto com veículos farmaceuticamente aceitáveis, para o tratamento de cânceres colorretal, de mama, de pulmão, de próstata, pancreático, gás- trico, de bexiga, ovariano, de melanoma, de neuroblastoma, cervical, de rim ou renal, de Ieucemias ou de linfomas.
Outra concretização da invenção é a aplicação de um composto de acordo com a fórmula I, para a preparação de composições farmacêuti- cas correspondentes, para a inibição de crescimento de tumor.
Outra concretização da invenção é a aplicação de um composto de acordo com a fórmula I, para a preparação de composições farmacêuti- cas correspondentes, para o tratamento de câncer.
Outra concretização da invenção é a aplicação dos compostos de fórmula I como agentes antiproliferativos.
Outra concretização da invenção é a aplicação de um ou mais compostos de fórmula I para o tratamento de câncer.
Os compostos de acordo com a presente invenção podem existir na forma de seus sais farmaceuticamente aceitáveis. O termo "sal farmaceu- ticamente aceitável" se refere a sais de adição de ácido convencionais, que retenham a eficácia biológica e as propriedades dos compostos de fórmula I, e que sejam formados a partir de bases orgânicas e inorgânicas não tóxicas adequadas, ou, se os compostos de fórmula I contiverem um grupo básico em R1, a partir de ácidos orgânicos ou inorgânicos. Exemplos de sais de a- dição de base incluem aqueles derivados a partir de hidróxidos de sódio, potássio, amônio, amônio quaternário (tais como, por exemplo, hidróxido de trimetilamônio), especialmente a partir de sódio. Exemplos de sais de adição de ácido incluem aqueles derivados de ácidos inorgânicos, tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido iodídrico, ácido sulfúrico, ácido sulfâmico, ácido fosfórico e ácido nítrico, e aqueles derivados a partir de ácidos orgâni- cos, tais como ácido ρ - toluenossulfônico, ácido salicílico, ácido metanossul- fônico, ácido oxálico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido málico, ácido lático, ácido fumárico, e os similares. As modificações químicas de um composto farmacêutico (isto é, um fármaco) em um sal é uma técnica bem-conhecida dos químicos farmacêuticos, para obter estabilidade física e química, higros- copia, escoabilidade e solubilidade aperfeiçoadas, de compostos. Vide, por exemplo, Stahl, P. H., e Wermuth, G., (editores), Handbook of Pharmaceuti- cal Salts, Verlag Helvetica Chimica Acta (VHCA), Zurich, (2002) ou Bastin, R.J., et al., Organie Proc. Res. Dev. 4 (2000) 427 - 435.
Atividade Farmacolóqica
Os compostos de fórmula I, e seus sais farmaceuticamente acei- táveis, possuem propriedades farmacológicas valiosas. Constatou-se que os compostos exibem atividade antiproliferativa. Conseqüentemente, os com- postos da presente invenção são úteis na terapia e/ou prevenção de doenças proliferativas, tais como câncer. A atividade dos presentes compostos como agentes antiproliferativos é demonstrada pelo seguinte ensaio biológico. Ensaio CeIITiter - Glo® em células HCT 116
O Ensaio de Viabilidade de Células Luminescentes Ensaio Cell- Titer - Glo® (Promega) é um método homogêneo de determinação do núme- ro de células viáveis em cultura, com base na quantificação do ATP presen- te, que sinaliza a presença de células metabolicamente ativas.
Células HCT 116 (carcinoma de cólon humano, número ATCC CCI - 247) foram cultivadas em meio com GlutaMAX® I (Invitrogen, número de catálogo 61870 - 010), Soro de Bezerro Fetal a 5% (FCS, Sigma número de catálogo F4135 (FBS)); 100 unidades/mL de penicilina / 100 pg/mL de estreptomicina (= Pen / Estrep a partir de Invitrogen número de catálogo 15140). Para o ensaio, as células foram semeadas em placas de 384 cavi- dades, 1.000 células por cavidade, no mesmo meio. No dia seguinte, os compostos de teste foram adicionados em várias concentrações, variando desde 30 μΜ a 0,0015 μΜ (10 concentrações, diluídas 1:3). Depois de 5 di- as, o Ensaio CeIITiter - Glo® foi feito de acordo com as instruções do fabri- cante (Ensaio de Viabilidade de Células Luminescentes Ensaio CeIITiter - Glo®, a partir de Promega). De maneira resumida: a placa de células foi e- quilibrada para temperatura ambiente durante aproximadamente 30 minutos e, então, o reagente de CeIITiter - Glo® foi adicionado. Os conteúdos foram cuidadosamente misturados durante 15 minutos, para induzir a Iise celular. Depois de 45 minutos, o sinal Iuminescente foi medido em Victor 2 (espec- trofotômetro multicavidade de varredura, Wallac).
Detalhes:
Primeiro dia:
- Meio: RPMI 1640 com GlutaMAX® I (Invitrogen, número de catálogo 61870), FCS à 5% (Sigma número de catálogo F4135), Pen/Estrep (Invitrogen, número de catálogo 15140).
- HCT116 (número ATCC CCI - 247): 1.000 células em 60 μL por cavidade de placa de 384 cavidades (Greiner 781098, placa pClear branca)
- Depois de semeadura, incubar placas 24 h, a 37°C, CO2 a 5% Segundo dia: Indução (Tratamento com compostos, 10 concentrações):
A fim de se conseguir uma concentração final de 30 μΜ como concentração mais elevada, 3,5 μL de solução de estoque de composto 10 mM foram adicionados diretamente a 163 pL. Então, foi seguida a etapa e) do procedimento de diluição descrito abaixo.
A fim de se conseguir a segunda mais elevada com relação às mais baixas concentrações, uma diluição em série, com etapas de diluição de 1:3, foi seguida de acordo com o procedimento (a - e), conforme descrito aqui abaixo:
a) para a segunda mais elevada concentração, adicionar 10 μL de solução de estoque 10 mM do composto a 20 μL de sulfóxido de dimetila (DMSO)
b) diluir 8 χ 1:3 (sempre 10 μL a 20 μL de DMSO) nesta linha de diluição com DMSO (resulta em 9 cavidades com concentrações desde 3333,3 μΜ a 0,51 μΜ)
c) diluir cada concentração 1:47,6 (diluição de 3,5 μL de com- posto para 163 μL de meios)
d) adicionar 10 μL de cada concentração para 60 μL de meios na placa de células, resultando em concentração final de DMSO : 0,3% em cada cavidade, e resultando em 10 concentrações finais de compostos vari- ando desde 30 μΜ a 0,0015 μΜ.
- Cada composto é testado em triplicata.
- Incubar 120 h (5 dias) a 37°C, CO2 a 5%. Análise:
- Adicionar 30 μL de Reagente Cell Titer - Glo® por cavidade,
- Agitar 15 minutos à temperatura ambiente,
- Incubar outros 45 minutos, à temperatura ambiente, sem agita- ção.
Medição:
- Espectrofotômetro multicavidade de varredura Victor 2 (Wal- lac), modo de Luminescência (0,5 seg / leitura, 477 nm)
- Determinar CI50 usando um ajuste de curva não linear (progra- ma de computador XLfit ((ID Business Solution Ltd., Guilford1 Surrey, UK))
Com todos os compostos, foi detectada uma inibição significativa de viabilidade de células HCT 116, o que está exemplificado pelos compos- tos mostrados na Tabela 1.
Resultados: Tabela 1
Exemplos Cl50 HCT 116 [μΜ]
<table>table see original document page 28</column></row><table>
Os compostos de acordo com esta invenção, e seus sais farma- ceuticamente aceitáveis, podem ser usados como medicamentos, por exem- plo, na forma de composições farmacêuticas. As composições farmacêuticas podem ser administradas oralmente, por exemplo, na forma de comprimidos, comprimidos revestidos, drágeas, cápsulas de gelatina dura e macia, solu- ções, emulsões ou suspensões. Entretanto, a administração pode ser efetu- ada retalmente, por exemplo, na forma de supositórios, ou parenteralmente, por exemplo, na forma de soluções de injeção.
As composições farmacêuticas mencionadas acima podem ser obtidas por processamento dos compostos de acordo com esta invenção com veículos farmaceuticamente aceitáveis, orgânicos ou inorgânicos. Lac- tose, amido de milho ou seus derivados, talco, ácido esteárico ou seus sais, e os similares, podem ser usados, por exemplo, como tais veículos para comprimidos, comprimidos revestidos, drágeas e cápsulas de gelatina dura. Veículos adequados para cápsulas de gelatina macia são, por exemplo, ó- leos vegetais, ceras, gorduras, polióis semi - sólidos e líquidos e os simila- res. Entretanto, dependendo da natureza da substância ativa, nenhum veícu- lo é usualmente necessário, no caso de cápsulas de gelatina macia. Veícu- los adequados para a produção de soluções e xaropes são, por exemplo, água, polióis, glicerol, óleo vegetal e os similares. Veículos adequados para supositórios são, por exemplo, óleos naturais ou endurecidos, ceras, gordu- ras, polióis semilíquidos ou líquidos, e os similares.
As composições farmacêuticas podem, além disso, conter con- servantes, solubilizadores, estabilizadores, agentes umectantes, emulsifícan- tes, adoçantes, corantes, flavorizantes, sais para variação da pressão osmó- tica, tampões, agentes de mascaramento ou antioxidantes. Eles também podem conter outras substâncias terapeuticamente valiosas.
Uma composição farmacêutica compreende, por exemplo, o se- guinte:
a) Formulação de Comprimido (Granulação Úmida):
<table>table see original document page 29</column></row><table>
Procedimento de Preparação:
1. Misturar os itens 1, 2, 3 e 4 e granular com água purificada.
2. Secar os grânulos a 50°C.
3. Passar os grânulos através de equipamento de moagem ade- quado. 4. Adicionar o item 5 e misturar durante três minutos; comprimir em uma prensa adequada.
b) Formação de Cápsulas:
<table>table see original document page 30</column></row><table>
Procedimento de Preparação:
1. Misturar os itens 1, 2 e 3 em um misturador adequado durante 30 minutos.
2. Adicionar os itens 4 e 5 e misturar durante três minutos. Os seguintes exemplos e referências são fornecidos para auxiliar o entendimento da presente invenção, o verdadeiro escopo dos quais é des- crito nas reivindicações anexas. Entende-se que as modificações podem ser feitas nos procedimentos descritos sem se desviar do espírito da invenção. Procedimentos Experimentais:
Procedimento geral para a preparação de amidas de ácido piridina - sulfônico Amida de ácido 6 - morfolin - 4 - il - piridina - 3 - sulfônico
Cloreto de 6 - morfolin - 4 - il - piridina - 3 - sulfonila (1,25 g, 4,8 mmoles) foi dissolvido em uma solução 0,5 M de amônia em dioxano (20 ml_) e a mistura foi agitada durante 16 horas à temperatura ambiente. A mis- tura foi filtrada e concentrada in vácuo para dar amida de ácido 6 - morfolin - 4 - il - piridina - 3 - sulfônico, como um sólido branco 1,1 g (96% de rendi- mento).
EM(ESI+): M = 244 (M+H)
Ή - RMN (250 MHz1 D6-DMSO): 8,47 (1H, d, J 2), 7,85 (1H, dd, J 2, 9), 7,23 (2H, br s), 6,97 (1H, d, J 9), 3,71 - 3,67 (4H, m), 3,60 - 3,56 (4H, m). Procedimento geral para a preparação de cloretos de ácido de benzoíla
Cloreto de 2,4 - diclorobenzoíla Ácido 2,4 - diclorobenzóico (63 μL, 0,45 mmol) e DMF (50 μL) foi dissolvido em diclorometano (10 ml). Cloreto de oxalila (0,57 mL, 67 mmo- les) foi adicionado e a solução foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. A reação foi monitorada até a ser completada por LC - EM. A reação foi concentrada in vácuo para dar cloreto de 2,4 - dicloro - benzoíla. Produtos Finais Formação de Sal de Sódio
Dependendo do procedimento de processamento, isto é, das condições de purificação de HPLC, os produtos finais descritos abaixo (em Exemplos 1 -1 a 1 - 82) foram obtidos ou diretamente como sais de sódio de sulfonamida (condições de HPLC neutras - por exemplo, eluente aquoso é água (pH é 7) / acetonitrila 9:1 e o eluente orgânico é acetonitrila) ou eles são obtidos primeiramente como sais de amônio de sulfonamida (condições de HPLC básicas - por exemplo, com carbonato de como tampão pH = 10) ou como sulfonamidas em sua forma de sal livre, condições de HPLC ácidas (por exemplo, o eluente aquoso é água com ácido acético à 0,2% e o eluen- te orgânico é acetonitrila com ácido acético à 0,2%
Essas sulfonamidas obtidas ou sais de amônio de sulfonamida são convertidos em seus sais de sódio usando o seguinte procedimento:
A uma solução da sulfonamida ou do sal de sódio de sulfonami- da (1 eq., por exemplo, 1 mmol) em tetraidrofurano (por 10 mL), 1 eq. (por exemplo, 1 mmol) de metóxido de sódio (solução a 25% em metanol) é adi- cionado e a mistura é agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. O te- traidrofurano é removido no vácuo e o resíduo é suspenso em dietil éter (por exemplo, 50 a 100 mL) e aquecido ao refluxo durante 1 hora, resfriado para a temperatura ambiente, removido por filtração e secado. Exemplo 1 -1
2,4 - Dicloro - benzoilamida de ácido 6 - morfolin - 4 - il - piridina - 3 - sulfôni- co: sal de sódio
Hidreto de sódio (dispersão à 60% em óleo mineral) (34 mg, 0,9 mmol) foi adicionado a uma solução de ácido 6 - morfolin - 4 - il - piridina - 3 - sulfônico (68 mg, 0,28 mmol) em dioxano (1 mL) e a mistura foi agitada durante 45 minutos. Uma solução de cloreto de 2,4 - diclorobenzoíla (61 μΙ_, 0,42 mmol) em dioxano (0,5 mL) foi agitada à mistura e o todo foi agitado à temperatura ambiente durante 2 horas. Água (0,2 mL) foi adicionada à mistu- ra e o todo foi concentrado in vácuo. O resíduo resultante foi purificado por HPLC preparativa sob condições neutras para dar 2,4 - dicloro - benzoilami- da de ácido 6 - morfolin - 4 - il - piridina - 3 - sulfônico como o sal de sódio, 45,6 mg (rendimento de 37%).
EM (ESI+): M = 416 (M+H)
1H - RMN (500 MHz, D6 - DMSO): δ = 8,31 (d, 1H, piridina - 2 - H), 7,74 (m, 1H, piridina - 4 - H), 7,27 (m, 2H, clorofenil - 6 - H, clorofenil - 3 - H), 7,14 (d, 1H, clorofenil - 5 - H), 6,62 (d, 1H piridina - 5 - H), 3,52 (m, 4H, morfolina), 3,35 (m, 4H, morfolina).
Os exemplos seguintes foram preparados de uma maneira aná- loga conforme descrito para o Exemplo 1-1, usando o material de partida apropriado ou eles foram preparados de acordo com os Esquemas 1 ou 2, acima:
<table>table see original document page 32</column></row><table> <table>table see original document page 33</column></row><table> <table>table see original document page 34</column></row><table> <table>table see original document page 35</column></row><table> <table>table see original document page 36</column></row><table> <table>table see original document page 37</column></row><table> <table>table see original document page 38</column></row><table> <table>table see original document page 39</column></row><table> <table>table see original document page 40</column></row><table> <table>table see original document page 41</column></row><table> <table>table see original document page 42</column></row><table> <table>table see original document page 43</column></row><table> <table>table see original document page 44</column></row><table> <table>table see original document page 45</column></row><table> <table>table see original document page 46</column></row><table> <table>table see original document page 47</column></row><table> <table>table see original document page 48</column></row><table>
Claims (11)
1. Composto de acordo com a fórmula I, <formula>formula see original document page 49</formula> na qual R1 é piridila, que está opcionalmente substituída uma a três vezes com a) - O - fenila, na qual a fenila está uma ou duas vezes substituí- da com halogênio, ciano, alquila, alcóxi, nitro, amino, alquilamino ou dialqui- lamino, b) - NRR', no qual R e R', independentemente, representam hi- drogênio ou alquila; ou, alternativamente, ReR' formam, em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, um heterociclo de 5 a 7 membros saturado, que está opcionalmente substituído uma a três vezes com alquila ou alcóxi; c) halogênio; ou d) alquila; R2 é flúor, cloro, bromo, metila, metóxi ou trifluorometila; R3 é flúor, cloro, bromo, metila ou trifluorometila; e todos os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
2. Compostos, de acordo com a reivindicação 1, nos quais R1 é pirid - 3 - ila, que está opcionalmente substituída uma a três vezes com a) - O - fenila, b) - NRR', no qual ReR' formam, em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, um heterociclo de 5 a 7 membros satu- rado, que está opcionalmente substituído uma a três vezes com alquila ou alcóxi; ou c) halogênio.
3. Compostos, de acordo com a fórmula Ia, <formula>formula see original document page 50</formula> fórmula Ia na qual ReR' independentemente, representam hidrogênio ou alquila; ou, alternativamente, ReR' formam, em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, um heterociclo de 5 a 7 membros saturado, que está opcionalmente substituído uma a três vezes com alquila ou alcóxi; R2 é flúor, cloro, bromo, metila, metóxi ou trifluorometila; R3 é flúor, cloro, bromo, metila ou trifluorometila; e todos os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
4. Compostos, de acordo com qualquer uma das reivindicações -1 a 3, nos quais R2 é cloro, bromo, metila, metóxi ou trifluorometila.
5. Compostos, de acordo com a reivindicação 1, selecionados a partir do grupo consistindo em: -2,4-dicloro-benzoilamida de ácido 6-morfolin-4-il-piridina-3-sulfônico; sal de sódio; -4-cloro-2-metil-benzoilamida de ácido 6-morfolin-4-il-piridina-3-sulfônico; sal de sódio; -4-bromo-2-metil-benzoilamida de ácido 6-morfolin-4-il-piridina-3-sulfônico; sal de sódio; -2-bromo-4-metil-benzoilamida de ácido 6-morfolin-4-il-piridina-3-sulfônico; sal de sódio; -2-bromo-4-metil-benzoilamida de ácido 5-bromo-6-cloro-piridina-3-sulfônico; sal de sódio; -2-bromo-4-flúor-benzoilamida de ácido 5-bromo-6-cloro-piridina-3-sulfônico; sal de sódio; -4-bromo-2-cloro-benzoilamida de ácido 5-bromo-6-cloro-piridina-3-sulfônico; sal de sódio; -2-bromo-4-cloro-benzoilamida de ácido 5-bromo-6-cloro-piridina-3-sulfônico; sal de sódio; -2,4-dimetil-benzoilamida de ácido 5-bromo-6-cloro-piridina-3-sulfônico; sal de sódio; -2-cloro-4-flúor-benzoilamida de ácido 6-morfolin-4-il-piridina-3-sulfônico; sal de sódio; -2-cloro-4-flúor-benzoilamida de ácido 5-bromo-6-cloro-piridina-3-sulfônico; sal de sódio; -4-cloro-2-flúor-benzoilamida de ácido 6-morfolin-4-il-piridina-3-sulfônico; sal de sódio; -2,4-dicloro-benzoilamida de ácido 5-bromo-6-cloro-piridina-3-sulfônico; sal de sódio; -4-flúor-2-trifluorometil-benzoilamida de ácido 5-bromo-6-cloro-piridina-3- sulfônico; sal de sódio; -2-flúor-4-trifluorometil-benzoilamida de ácido 6-fenóxi-piridina-3-sulfônico; sal de sódio; -4-bromo-2-flúor-benzoilamida de ácido 6-fenóxi-piridina-3-sulfônico; sal de sódio; -4-bromo-2-flúor-benzoilamida de ácido 6-morfolin-4-il-piridina-3-sulfônico; sal de sódio; -2,4-bis-trifluorometil-benzoilamida de ácido 5-bromo-6-cloro-piridina-3-sulfô- nico; sal de sódio; -2-cloro-4-flúor-benzoilamida de ácido 6-fenóxi-piridina-3-sulfônico; sal de sódio; -4-cloro-2-flúor-benzoilamida de ácido 6-fenóxi-piridina-3-sulfônico; sal de sódio; -4-flúor-2-trifluorometil-benzoilamida de ácido 6-fenóxi-piridina-3-sulfônico; sal de sódio; -2,4-bis-trifluorometil-benzoilamida de ácido 6-fenóxi-piridina-3-sulfônico; sal de sódio; -2,4-bis-trifluorometil-benzoilamida de ácido 6-morfolin-4-il-piridina-3-sulfôni- co; sal de sódio; -2,4-dicloro-benzoilamida de ácido piridina-3-sulfônico; sal de sódio; -4-cloro-2-metil-benzoilamida de ácido 6-fenóxi-piridina-3-sulfônico; sal de sódio; -4-bromo-2-metil-benzoilamida de ácido 5-bromo-6-cloro-piridina-3-sulfônico; sal de sódio; -2-bromo-4-flúor-benzoilamida de ácido 6-fenóxi-piridina-3-sulfônico; sal de sódio; -4-bromo-2-cloro-benzoilamida de ácido 6-fenóxi-piridina-3-sulfônico; sal de sódio; -2-bromo-4-cloro-benzoilamida de ácido 6-morfolin-4-il-piridina-3-sulfônico; sal de sódio; -4-cloro-2-metil-benzoilamida de ácido 5-bromo-6-cloro-piridina-3-sulfônico; sal de sódio; -2-flúor-4-trifluorometil-benzoilamida de ácido 5-bromo-6-cloro-piridina-3- sulfônico; sal de sódio; -4-bromo-2-flúor-benzoilamida de ácido 5-bromo-6-cloro-piridina-3-sulfônico; sal de sódio; -2-bromo-4-cloro-benzoilamida de ácido 6-fenóxi-piridina-3-sulfônico; sal de sódio; -2,4-dicloro-benzoilamida de ácido 6-fenóxi-piridina-3-sulfônico; sal de sódio; -4-flúor-2-trifluorometil-benzoilamida de ácido 6-morfolin-4-il-piridina-3-sulfôni- co; sal de sódio; -2-flúor-4-trifluorometil-benzoilamida de ácido 6-morfolin-4-il-piridina-3-sulfô- nico; sal de sódio; -4-flúor-2-trifluorometil-benzoilamida de ácido piridina-3-sulfônico; sal de só- dio; -2,4-bis-trifluorometil-benzoilamida de ácido piridina-3-sulfônico; sal de sódio; -4-bromo-2-metil-benzoilamida de ácido 6-fenóxi-piridina-3-sulfônico; sal de sódio; -2-bromo-4-metil-benzoilamida de ácido 6-fenóxi-piridina-3-sulfônico; sal de sódio; -2-bromo-4-flúor-benzoilamida de ácido 6-morfolin-4-il-piridina-3-sulfônico; sal de sódio; -2,4-dimetil-benzoilamida de ácido 6-fenóxi-piridina-3-sulfônico; sal de sódio; -2,4-dimetil-benzoilamida de ácido 6-morfolin-4-il-piridina-3-sulfônico; sal de sódio; -2-bromo-4-flúor-benzoilamida de ácido piridina-3-sulfônico; sal de sódio; -4-cloro-2-metóxi-benzoilamida de ácido 4-metóxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2'] bipiridinil-5'-sulfônico; sal de sódio; -2,4-dicloro-benzoilamida de ácido 4-metóxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2'] bipiri- dinil-5'-sulfônico; -4-cloro-2-metóxi-benzoilamida de ácido 6-tiomorfolin-4-il-piridina-3-sulfônico; -4-cloro-2-trifluorometil-benzoilamida de ácido 4-metil-3,4,5,6-tetrahidro-2H- [1,2'] btpiridinil-5'-sulfônico; -4-cloro-2-trifluorometil-benzoilamida de ácido 6-Azepan-í-il-piridina-3-sulfô- nico; -4-cloro-2-trifluorometil-benzoilamida de ácido 6-Pirrolidin-1-il-piridina-3-sulfô- nico; sal de amônio; -4-cloro-2-trifluorometil-benzoilamida de ácido 3-metil-3,4,5,6-tetrahidro-2H- [1,2'] bipiridinil-5'-sulfônico; sal de amônio; -4-cloro-2-trifluorometil-benzoilamida de ácido 4-metóxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H- [1,2'] bipiridinil-5'-sulfônico; sal de amônio; -4-cloro-2-trifluorometil-benzoilamida de ácido 6-(2,6-dimetil-morfolin-4-il)-piri- dina-3-sulfônico; -4-cloro-2-trifluorometil-benzoilamida de ácido 6-dipropilamino-piridina-3-sul- fônico; -4-cloro-2-trifluorometil-benzoilamida de ácido 6-(hexil-metil-amino)-piridina-3- sulfônico; sal de amônio; -4-cloro-2-trifluorometil-benzoilamida de ácido 6-tiomorfolin-4-il-piridina-3-sul- fônico; sal de amônio; -4-cloro-2-trifluorometil-benzoilamida de ácido 6-(etil-metil-amino)-piridina-3- sulfônico; sal de amônio; -4-cloro-2-trifluorometil-benzoilamida de ácido 6-(metil-propil-amino)-piridina- -3-sulfônico; sal de amônio; -4-cloro-2-trifluorometil-benzoilamida de ácido 6-(butil-etil-amino)-piridina-3- sulfônico; sal de amônio; -4-cloro-2-metóxi-benzoilamida de ácido 6-pirrolidin-1-il-piridina-3-sulfônico; sal de amônio; -2,4-dicloro-benzoilamida de ácido de 4-metil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2'] bipi- ridinil-5'-sulfônico; sal de amônio; -2-cloro-4-flúor-benzoilamida de ácido 4-metil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2'] bipi- ridinil-5'-sulfônico; -2-cloro-4-flúor-benzoilamida de ácido 6-(metil-propil-amino)-piridina-3-sulfô- nico; -4-cloro-2-metóxi-benzoilamida de ácido 6-azepan-1 -il-piridina-3-sulfônico; -2-cloro-4-flúor-benzoilamida de ácido 6-azepan-1-il-piridina-3-sulfônico; -2-cloro-4-flúor-benzoilamida de ácido 6-pirrolidin-1 -il-piridina-3-sulfônico; -2-cloro-4-flúor-benzoilamida de ácido 3-metil-3,4,5,6-tetrahidro-2/-/-[1)2'] bipi- ridinil-5'-sulfônico; -2-cloro-4-flúor-benzoilamida de ácido 6-tiomorfolin-4-il-piridina-3-sulfônico; -2,4-dicloro-benzoilamida de ácido 6-azepan-1 -il-piridina-3-sulfônico; -2,4-dicloro-benzoilamida de ácido 6-pirrolidin-1 -il-piridina-3-sulfônico; -2,4-dicloro-benzoilamida de ácido 6-tiomorfolin-4-il-piridina-3-sulfônico; -4-cloro-2-trifluorometil-benzoilamida de ácido 6-((2R,6S)-2,6-dimetil-morfolin- -4-il)-piridina-3-sulfônico; -2,4-dicloro-benzoilamida de ácido S-metil-SAõ.e-tetrahidro^H-tl^'] bipiridi- nil-5'-sulfônico; -2,4-dicloro-benzoilamida de ácido 6-(2,6-dimetil-morfolin-4-il)-piridina-3-sulfô- nico; -2,4-dicloro-benzoilamida de ácido 6-(metil-propil-amino)-piridina-3-sulfônico; -2,4-dicloro-benzoilamida de ácido 6-((2S,6R)-2,6-dimetil-morfolín-4-il)-piridi- na-3-sulfônico; -4-flúor-2-trifluorometil-benzoilamida de ácido 4-metil-3,4,5,6-tetrahidro-2H- [1,2']bipiridinil-5'-sulfônico; -4-flúor-2-írifluorometil-benzoilamida de ácido 6-azepan-1-il-piridina-3-sulfônico; -4-flúor-2-trifluorometil-benzoilamida de ácido 6-pirrolidin-1-il-piridina-3-sulfônico; -4-flúor-2-trifluorometil-benzoilamida de ácido 6-tiomorfolin-4-il-piridina-3-sul- fônico; -4-flúor-2-trifluorometil-benzoilamida de ácido 6-(butil-etil-amino)-piridina-3- sulfônico; e -4-cloro-2-metóxi-benzoilamida de ácido 4-metil-3,4,5,6-tetrahiuro-2H-[1,2'] bipiridinil-5'-sulfônico.
6. Processo para a preparação dos compostos de fórmula I, co- mo definidos na reivindicação 1, por reação de um composto de fórmula III, <formula>formula see original document page 55</formula> fórmula III, na qual R1 tem o significado dado para a fórmula I, na reivindicação 1, com um ácido benzóico de fórmula IV, <formula>formula see original document page 55</formula> fórmula IV, que está ativado antes e sendo que R2 e R3 têm os significados dados da fórmula I, na reivindicação 1, para dar os compostos de fórmula I, <formula>formula see original document page 55</formula> fórmula I, na qual R11 R2 e R3 têm os significados dados para a fórmula I, na reivindica- ção 1.
7. Composição farmacêutica, contendo um ou mais compostos, como definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 5, em conjunto com veículos farmaceuticamente aceitáveis.
8. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 7, para o tratamento de câncer.
9. Composição farmacêutica, contendo um ou mais compostos, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 5, como ingredientes ativos, em conjunto com veículos farmaceuticamente aceitáveis, para o tra- tamento de cânceres colorretal, de mama, de pulmão, de próstata, pancreá- tico, gástrico, de bexiga, ovariano, de melanoma, de neuroblastoma, cervi- cal, de rim ou renal, Ieucemias ou linfomas.
10. Aplicação de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 5, para a preparação de composições farmacêuticas correspondentes, para o tratamento de câncer.
11. Aplicação dos compostos, como definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 5, como agentes anti-proliferativos.
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