JP2013545786A - 呼吸合胞体ウイルスの抗ウイルス剤としてのアザベンゾイミダゾール - Google Patents

Abstract

【化１】

式Ｉを満たす化合物、またはそのプロドラッグ、Ｎ−オキシド、付加塩、第四級アミン、金属複合体もしくは立体化学的異性体形態物：これらの化合物を有効成分として含有する組成物、これらの化合物および組成物の製造方法。
【選択図】 なし

Description

本発明は、抗ウイルス活性、特に、呼吸合胞体ウイルス（ＲＳＶ）の複製に対して阻害活性、を有するアザベンゾイミダゾールに関する。さらに、本発明は、これらのアザベンゾイミダゾールの製造、これらの化合物を含む組成物および呼吸合胞体ウイルス感染の治療において使用するためのこれらの化合物に関する。

ヒトＲＳＶまたは呼吸合胞体ウイルスは、ウシＲＳＶとともに、パラミクソウイルス科のニューモウイルス亜科に属する巨大ＲＮＡウイルスである。ヒトＲＳＶは全世界のすべての年齢の人々における一定のスペクトルの気道疾患の原因である。それは新生児期および小児期中の低部気道障害の主たる原因である。新生児の半分以上がそれらの生涯の初期およびそれらの最初の２年以内にＲＳＶに遭遇する。年少の子供における感染は、数年間存続する肺傷害を引き起こし得、後の生涯において慢性肺疾患（ゼイゼイ息をする喘息）の一因となり得る。年長の子供および成人はＲＳＶ感染により（悪性の）ありふれた風邪を患うことがよくある。老年では、再度、感受性が高まり、ＲＳＶは著しい死をもたらす老年性肺炎の多くの発生に関連付けられてきた。

一定のサブグループからのウイルスの感染は、次の冬期における同じサブグループからのＲＳＶ分離体によるその後の感染に対して防護しない。こうして、ＲＳＶの再感染は、単に２つの亜型ＡおよびＢが存在するにすぎないにもかかわらず、ありふれたものとなる。

今日、３つの薬剤がＲＳＶ感染について使用するために承認されているにすぎない。最初の一つは、ヌクレオチド類似体リバビリンであり、入院した子供の重篤なＲＳＶ感染についてのエアゾール治療を提供する。このエアゾール投与経路、毒性（奇形遺伝性のリスク）、コストおよび高度に変動する効能がその使用を限定する。

他の２つの薬剤、レスピガム（ＲｅｓｐｉＧａｍ（登録商標）（ＲＳＶ−ＩＧ））およびシナジス（Ｓｙｎａｇｉｓ（登録商標）パルビツマブ（ｐａｌｉｖｉｚｕｍａｂ）），ポリクローナルおよびモノクローナル抗体免疫刺激剤が、防護方法において使用することが意図されている。両者とも非常に高価であり、非経口投与を必要とする。安全で効果的なＲＳＶワクチンを開発する別の試みは、これまで全て失敗に終わった。不活化ワクチンは疾患を防護することができず、現に、いくつかのケースでは、その後の感染中に疾患が亢進した。生の弱毒性ワクチンが試みられたが成功は限定されたものであった。明らかのことに、ＲＳＶ複製に対して効果的な非毒性、かつ、投与することが簡易な薬剤を提供することの必要性がある。経口的に投与できるＲＳＶ複製に対する薬剤を提供することが特に好ましいであろう。「イミダゾピリジンおよびイミダゾピリミジン抗ウイルス剤」を発明の名称とする特許文献１は、実際のところ、ベンゾイミダゾール抗ウイルス剤に関連する。文献中の化合物は広範な０．００１μＭから５０μＭのごとき高い（これは、通常望ましい生物学的活性を示さない）ところまでの全体に及ぶＥＣ_５０値の抗ウイルス活性を有するものとして提供されている。別の文献は特許文献２であり、同じ範囲内にある活性の置換２−メチルベンゾイミダゾールＲＳＶ抗ウイルス剤に関する。同じ範囲内にある活性化合物に対する他の関連の背景となる文献はベンゾイミダゾール抗ウイルス剤に関する特許文献３である。５−置換ベンゾイミダゾール化合物のＲＳＶ阻害に関して、構造と活性の関連性に対する文献は、非特許文献１である。

抗ウイルス活性を有する新たな薬剤の提供が望まれる。特に、ＲＳＶ複製の阻害活性を
有する新たな薬剤を提供することが望まれるであろう。さらに、先行技術のより強い範囲内（すなわち、上記の５０μＭまでの範囲の最下部）にある桁の大きさの、好ましくはほぼ最高活性のレベルの、より好ましくは先行技術文献に開示された化合物より強い活性のものでさえある、抗ウイルス生物学的活性を得ることを可能にする化合物構造に改変することが望まれるであろう。さらに望ましいのは、経口抗ウイルス活性を有する化合物を見出すことにある。

ＷＯ ０１／９５９１０ ＷＯ ０３／０５３３４４ ＷＯ ０２／２６２２８

Ｘ．Ａ．Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ、 Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ １７（２００７）４５９２−４５９８

上記欲求の１つ以上を一層よく処理するために、一つの態様の本発明は、式Ｉで表される抗ウイルス性アザベンゾイミダゾール化合物、またはそのプロドラッグ、Ｎ−オキシド、付加塩、第四級アミン、金属複合体もしくは立体化学異性体形態物が提供される。

式中、各Ｘは独立して、ＣまたはＮであり、少なくとも１つのＸはＮであり；
各Ｙは独立して、ＣまたはＮであり；
Ｒ_１は、ＸがＣであるとき存在し、かつ、Ｒ_１がＨ、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｎ（Ｒ_５）_２、ＣＯ（Ｒ_６）、ＣＨ_２ＮＨ_２，ＣＨ_２ＯＨ、ＣＮ、Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｈ_２、Ｃ（＝ＮＯＣＨ_３）ＮＨ_２、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ_２、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３およびＢ（ＯＨ）_２；Ｂ（Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２の群より選ばれ；
Ｒ_１は、ＸがＮであるとき存在せず、
Ｒ_２は−（ＣＲ_７Ｒ_８）_ｎ−Ｒ_９であり、
Ｒ_３は、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、Ｃ_２−Ｃ_１０アルケニル、ＳＯ_２−Ｒ_７、ＣＨ_２ＣＦ_３からなる群より選ばれ、または酸素原子を含有する４〜６員飽和環であり；
Ｒ_４は、ＹがＣであるとき存在し、かつ、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、ＣＯ（Ｒ_７）、ＣＯＯ（Ｒ_７）、ＣＦ_３およびハロゲン
からなる群より選ばれ、
Ｒ_５は、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ＣＯＯＣＨ_３およびＣＯＮＨＳＯ_２ＣＨ_３からなる群より選ばれ；
Ｒ_６は、ＯＨ、Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、ＮＨ_２、ＮＨＳＯ_２Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、ＮＨＳＯ_２ＮＨＣＨ_３、ＮＨＳＯ_２（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、ＮＨＳＯ_２（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル）およびＮ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）からなる群より選ばれ；
Ｒ_７およびＲ_８は、各々独立して、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキルおよびＣ_３−Ｃ_７シクロアルキルから選ばれるか、またはＲ_７とＲ_８は一緒になって、Ｎ、Ｓ、Ｏから選ばれるヘテロ原子を場合によって含有していてもよい４〜６員脂肪族環を形成し；
Ｒ_９は、Ｈ、Ｒ_１０、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ＯＨ、ＣＮ、Ｆ、ＣＦ_２Ｈ、ＣＦ_３、ＣＯＮＲ_７Ｒ_８、ＣＯＯＲ_７、ＣＯＮ（Ｒ_７）ＳＯ_２Ｒ_８、ＣＯＮ（Ｒ_７）ＳＯ_２Ｎ（Ｒ_７Ｒ_８）、ＮＲ_７Ｒ_８、ＮＲ_７ＣＯＯＲ_８、ＯＣＯＲ_７、Ｏ−ベンジル、ＮＲ_７ＳＯ_２Ｒ_８、ＳＯ_２ＮＲ_７Ｒ_８、ＳＯ_２Ｒ_７、ＯＣＯＮＲ_７Ｒ_８、ＯＣＯＮＲ_７Ｒ_１０、Ｎ（Ｒ_７）ＣＯＮ（Ｒ_７Ｒ_８）、Ｎ（Ｒ_７）ＣＯＯＲ_１０；フタルイミド、２−メチル−ベンゾチオフェン（１，１）ジオキシド、または酸素原子を含有する４〜６員飽和環からなる群より選ばれ；
ｎは２〜６の整数であり；
Ｒ_１０は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、フェニル、ピリジンまたはピラゾールからなる群より選ばれ、これらは場合によってＣＦ_３、ＣＨ_３、ＯＣＨ_３、ＯＣＦ_３もしくはハロゲンから選ばれる１以上の置換基で置換されていてもよい。

本発明のある態様では、Ｒ_３がＨ、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、Ｃ_２−Ｃ_１０アルケニル、ＳＯ_２−Ｒ_７、または酸素原子を含有する４〜６員飽和環からなる群より選ばれ、かつ、Ｒ_９がＨ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ＯＨ、ＣＮ、Ｆ、ＣＦ_２Ｈ、ＣＦ_３、ＣＯＲ_７Ｒ_８、ＣＯＯＲ_７、ＣＯＮ（Ｒ_７）ＳＯ_２Ｒ_８、ＣＯＮ（Ｒ_７）ＳＯ_２Ｎ（Ｒ_７Ｒ_８）、ＮＲ_７Ｒ_８、ＮＲ_７ＣＯＯＲ_８、ＯＣＯＲ_７、Ｏ−ベンジル、ＮＲ_７ＳＯ_２Ｒ_８、ＳＯ_２Ｒ_７Ｒ_８、ＳＯ_２Ｒ_７または酸素原子を含有する４〜６員飽和環からなる群より選ばれ；
ｎが２〜６の整数である。

別の態様では、本発明は、温血動物、好ましくはヒトにおけるＲＳＶ感染症の治療において使用するための前記化合物に関する。さらなる別の態様では、本発明は、必要とする患者におけるウイルスＲＳＶ感染症の治療方法であって、該患者に上記に定義した化合物の効果的な量を投与することを含む方法を提供する。さらなる別の態様では、本発明は、ＲＳＶ感染症の治療における医薬の製造のための、上記化合物の使用にある。

さらなる別の態様では、本発明は、上記に定義した化合物および製薬学的に許容され得る助剤を含んでなる製薬学的組成物に関する。

まだその上のさらなる態様では、本発明は、上記に定義した化合物の製造方法を提供する。

発明の詳細な記述
先行技術からの誘導体中の、式Ｉの分子は、一つの側（描かれている式中の左側）に置換されたアザベンゾイミダゾール部分を有する。本発明は、広範な概念において、これらの置換アザベンゾイミダゾール化合物が興味あるＲＳＶ阻害活性を一般的に有するとの思慮深い認識に基づく。さらに、これらの化合物は、前記文献中で入手可能な範囲のより高い領域（すなわち、より低い末端のＥＣ_５０値）における抗ＲＳＶ活性に接近可能である。特に、これらの化合物に基づけば、分子構造は、生物学的活性の点で参照化合物よりすぐれていることすら明らかにできる。

本発明は、特定の態様に関して、本発明を限定するものでない（しかし、請求項のみにより限定される）一定の例を参照しながらさらに記述される。本明細書および請求項において「含んでなる」の語が使用される場合、それは他の態様またはステップを除外するものでない。単一の名詞、例えば、“ａ”もしくは“ａｎ”，“ｔｈｅ”に言及する不定冠詞または定冠詞が使用される場合、これは特に別の何かが述べられていない限り、その名詞の複数を包含する。

本明細書全体を通じて使用される語「プロドラッグ」は、薬理学的に許容され得る誘導体、例えば、該誘導体の生物変換の結果得られる生成物が式（Ｉ）の化合物において定義されるところの活性薬剤であるような、エステルまたはアミドを意味する。一般的にプロドラッグを記載するグッドマン（Ｇｏｏｄｍａｎ）およびギルマン（Ｇｉｌｍａｎ）の文献、ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、８ｔｈ ｅｄ．，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，Ｉｎｔ．Ｅｄ．１９９２，“Ｂｉｏｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ ｏｆ Ｄｒｕｇｓ”，Ｐ．１３−１５の内容を本明細書に組み入れる。プロドラッグは良好な水溶性および生物学的利用能に、かつ、インビボで容易に活性阻害剤までに代謝されることに特徴がある。

本明細書で基または基の部分として使用されるＣ_１−Ｃ_６アルキルは、炭素原子１〜６個を有する直鎖または分岐鎖の飽和炭化水素基、例えば、メチル、エチル、プロピル、１−メチルエチル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、２−メチルブチル、等として定義する。

基としてまたは基の部分としてのＣ_１−Ｃ_１０アルキルは、炭素原子１〜１０個を有する直鎖または分岐鎖の飽和炭化水素基、例えば、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルについて定義した基、ならびにヘプチル、オクチル、ノニル、２−メチルヘキシル、２−メチルペプチル、デシル、２−メチルノニル、等として定義する。場合により、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキルは、シクロアルキル部分、好ましくはシクロプロピル部分包含することができ、例えば、メチルシクロプロピル、エチルシクロプロピル、等であることができる。

本明細書で基または基の部分として使用される語「Ｃ_２−Ｃ_１０アルケニル」は、少なくとも１つの二重結合、好ましくは一つの二重結合、および２〜１０個の炭素原子をもつ直鎖または分岐鎖の不飽和炭化水素基を含むものとの意味を有し、例えば、エテニル、プロペニル、ブテン−１−イル、ブテン−２−イル、ペンテン−１−イル、ペンテン−２−イル、ヘキセン−１−イル、ヘキセン−２−イル、ヘキセン−３−イル、２−メチルブテン−１−イル、ヘプテン−１−イル、ヘプテン−２−イル、ヘプテン−３−イル、ヘプテン−４−イル、２−メチルヘキセン−１−イル、オクテン−１−イル、オクテン−２−イル、オクテン−３−イルオクテン−４−イル、２−メチルへプテン−１−イル、ノネン−１−イル、ノネン−２−イル、ノネン−３−イル、ノネン−４−イル、ノネン−５−イル、２−メチルオクテン−１−イル、デセン−１−イル、デセン−２−イル、デセン−３−イル、デセン−４−イル、デセン−５−イル、２−メチルノネン−１−イル、等である。

Ｃ_２−Ｃ_１０アルケニル基がヘテロ原子に結合する場合、好ましくは、飽和炭素原子を介して結合する。

基または基の一部としてＣ_１−Ｃ_６アルコキシは、Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキルであって、ここでＣ_１−Ｃ_６アルキルは独立して上記に提供した意味を有する。

Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルについての総称である。

本明細書で使用される語−（ＣＲ_７Ｒ_８）_ｎは、サブグループＣＲ_７Ｒ_８のｎ回反復として定義し、これらのサブグループの各々は独立して定義される。

ハロゲンは、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードについての総称である。

上記定義において使用される如何なる分子部分上の基の位置は、それが化学的に安定である限り、かような部分上のどこであってもよいことに注意しなければならない。

可変的なものの上記定義において使用される基は、別に指定されていない限り全ての可能な異性体を包含する。例えば、ペンチルは１−ペンチル、２−ペンチルおよび３−ペンチルを包含する。いずれかの構成において一度以上いずれかの変化が起こる場合は、各定義は独立している。

下記で使用するとき、用語「式（Ｉ）の化合物」もしくは「本発明化合物」または類似の用語は、一般式（Ｉ）の化合物、それらのプロドラッグ、Ｎ−オキシド、付加塩、第四級アミン、金属複合体および立体化学異性体形態物を包含することを意味する。

式（Ｉ）の化合物のいくつかは、１以上のキラル中心を含み、立体化学異性体として存在するものと認識され得る。

上文で用いたところの用語「立体化学異性体形態物」は、同じ一続きの結合により結合される複数原子により構成されるが、相互変換できない異なる三次元構造を有し、式（Ｉ）の化合物が持つことのできる、可能なすべての化合物と定義する。

別に記載しないか、または表示しないかぎり、化合物の化学名は、該化合物が持ち得る可能な立体化学異性体形態物すべての混合物を包含する。該混合物は、該化合物の基本分子構造の全てのジアステレオマーおよび／またはエナンチオマーを含むことができる。本発明化合物のすべての立体化学異性体は、純粋な形態または相互に混合物の形態の両者が本発明の範囲内に包含されるものと意図されている。

本明細書に記載される化合物および中間体の立体化学的に純粋な形態は、該化合物または中間体の同じ基本的な分子構造の他のエナンチオマーまたはジアステレオマーの形態を実質的に含まない異性体と定義する。特に、用語「立体異性体的に純粋」は、少なくとも８０％の立体異性体過剰（すなわち、最小９０％の一つの異性体と最大１０％の他の可能な異性体）から１００％の立体異性体過剰（すなわち、１００％の一つの異性体と他の異性体無し）までを有する化合物または中間体、より特別には、９０％から１００％まで立体異性体過剰を有する、さらにより特別には９４％から１００％まで立体異性体過剰を有する、最も特別には、９７％から１００％まで立体異性体過剰を有する、化合物または中間体に関する。用語「純粋なエナンチオマー」および「純粋なジアステレオマー」は、同様な意味に理解しなければならないが、しかし一方では、問題の混合物の、それぞれ、エナンチオマー過剰、ジアステレオマー過剰を考慮している。

本発明の化合物および中間体の純粋な立体異性体形態物は、技術的に既知の方法により取得することができる。例えば、エナンチオマーはそれらのジアステレオマーと光学的に活性な酸または塩基との選択的な結晶化により相互に分離することができる。それらの例は、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸およびカンファースルホン酸である。別法として、エナンチオマーはキラル固定相を用いるクロマトグラフィー技法により分離できる。該純粋な立体化学的異性体形態物は、反応が立体特異的に起こることを前提条件に、適当な出発原料の対応する純粋な立体化学異性体形態物から誘導することもできる。好ましくは、特定の立体異性体が望まれる場合には、該化合物は立体特異的製造方法
により合成できる。これらの方法は、エナンチオマー的に純粋な出発原料を用いるのが有利である。

式（Ｉ）のジアステレオマー性ラセミ化合物は常法により分離して取得できる。有利に用いることのできる適当な物理的分離方法は、例えば、選択的結晶化およびクロマトグラフィー（例、カラムクロマトグラフィー）である。

式（Ｉ）の化合物、それらのプロドラッグ、Ｎ−オキシド、塩、溶媒和物、第四級アミン、または金属複合体、およびそれらの製造に用いる中間体のいくつかについては、絶対的な形状は実験的に決定されていない。当業者は、かような化合物の絶対的な形状を技術的に既知の方法、例えば、Ｘ線回折等、を用いて決定できる。

本発明は、本化合物上に存在する全ての原子のアイソト−プを包含することも意図されている。アイソト−プは同じ原子数をもつが、異なる質量数をもつそれらの原子を包含する。限定するものでない一般的な例によると、水素のアイソトープにはトリチウムおよびジュ−テリウムが含まれる。炭素のアイソトープはＣ−１３およびＣ−１４を含む。

治療用途について、式（Ｉ）の化合物の塩は、対イオンが製薬学的に許容され得るものである。しかし、製薬学的に許容され得るものでない酸および塩基の塩も、例えば、製薬学的に許容され得る化合物の製造または精製において使用できることも見出されている。製薬学的に許容され得るか、またはされ得ないに拘わらず、全ての塩が本発明の範囲内に包含される。

上記の製薬学的に許容され得る酸および塩基付加塩は、式（Ｉ）の化合物が生成できる、治療上有効な、非毒性酸および塩基の付加塩形態を含むことを意味する。製薬学的に許容され得る酸付加塩は、塩基形態物をかような適当な酸で処理することにより都合よく得ることができる。適当な酸は、例えば、ハロゲン化水素酸（例、塩化水素酸、臭化水素酸）、硫酸、硝酸、リン酸、等の無機酸、または例えば、酢酸、プロピオン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、蓚酸（すなわち、エタン二酸）、マロン酸、コハク酸（すなわち、ブタン二酸）、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸（すなわち、ヒドロキシブタン二酸）、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パモ酸、等、を包含する。

前記塩と逆の形態物は、適当な塩基で処理することにより遊離塩基形態物に転換できる。

酸性プロトン含有式（Ｉ）の化合物は、適当な有機および無機塩基で処理することによりそれらの非毒性金属またはアミン付加塩の形態物に転換することもできる。適当な塩基塩形態物は、例えば、アンモニウム塩、アルカリおよびアルカリ土類金属塩（例、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩、等）ならびに有機塩基（例、ベンザチン塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン塩、ヒドラバミン塩）、および例えば、アルギニン、リシン、等のアミノ酸との塩を包含する。

上記で使用されるところの用語酸付加塩は、式（Ｉ）の化合物並びにそれらの塩が生成できる、溶媒和物も含む。かような溶媒和物は、例えば、水和物、アルコラート、等である。

上記で使用されるところの用語第四級アミンは、式（Ｉ）の化合物が式（Ｉ）の化合物の塩基性窒素と適当な四級化剤（例えば、場合により置換されていてもよい、ハロゲン化
アルキル、ハロゲン化アリールまたはハロゲン化アラルキル、具体的には、ヨウ化メチルまたはヨウ化ベンジル）の間の反応により生成できる第四級アンモニウム塩として定義する。良好な脱離基を有する他の反応体、例えば、トリフルオロメタンスルホン酸アルキル、メタンスルホン酸アルキル、ｐ−トルエンスルホン酸アルキル等も使用できる。第四級アミンは正荷電窒素を有する。製薬学的に許容され得る対イオンは、塩素イオン、臭素イオン、ヨウ素イオン、トリフルオロ酢酸イオンおよび酢酸イオンを包含する。選択された対イオンはイオン交換樹脂を用いて導入できる。

本発明化合物のＮ−オキシド形態物は、一つまたは数個の窒素原子が所謂、Ｎ−オキシドまで酸化されている式（Ｉ）の化合物を含むことを意味する。

式（Ｉ）の化合物は金属バインディング、キレート化、複合体形成特性を有し得るので、金属複合体または金属キレート化物として存在できることが認識されている。このような式（Ｉ）の化合物の金属化誘導体は、本発明の範囲内に包含されるものと意図されている。

また、式（Ｉ）の化合物のあるものは、互変異性体の形態物として存在することもできる。このような形態物は上記式中に具体的に示すことができないが、本発明の範囲内に包含されるものと意図されている。

本発明の化合物は、式（Ｉ）の上記左側および右側部分に関して、多種多様な修飾が存在するものと認識されている。

本発明の範囲全体を害するものでないが、一定の態様をより詳細に下記に論ずる。

好ましい態様では、多くて２つのＸがＮである。好ましい態様では、一つのＸがＮである。より好ましい態様では、一つのＸが、Ｎであり、イミダゾール環のＮ−Ｒ_２基に対してメタ位にあり、該Ｎがイミダゾール環の＝Ｎ−原子に対してオルト位にある。

一つの好ましい態様では、Ｒ_１が、Ｈ、ハロゲンおよびＣＨ_２−ＮＨ_２からなる群より選ばれる。さらに好ましい態様では、Ｃ−Ｎ−Ｒ_２に対してパラ位にあるＲ_１が、Ｈ、ハロゲンおよびＣＨ_２−ＮＨ_２からなる群より選ばれ、かつ、他のＲ_１のすべてがＨである。さらに好ましい態様では、ハロゲンがブロモまたはクロロである。最も好ましい態様では、多くて一つのＲ_１がクロロであり、他のＲ_１のすべてがＨである。また、より一層好ましい態様では、Ｃ−Ｎ−Ｒ_２に対してパラ位にあるＲ_１がクロロである。

別の好ましい態様では、Ｒ_２が−（ＣＲ_７Ｒ_８）ｎ−Ｒ_９鎖を含み、かつ、Ｒ_７およびＲ_８が好ましくはＨであり、ｎが２〜４である。好ましくは、Ｒ_９はＯＨ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル（より好ましくは、２−プロピル）、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ（より好ましくはメトキシ）、ＳＯ_２Ｒ_７（Ｒ_７は好ましくはメチルである）からなる群より選ばれる。最も好ましくは、Ｒ_９はフルオロまたはＣＦ_３である。

好ましい態様では、Ｒ_３がＣ_３−Ｃ_７シクロアルキル（より好ましくはシクロプロピル）および一つの酸素原子を含有する４員飽和炭化水素からなる群より選ばれる。

他の好ましい態様に関連して好ましい態様およびより好ましい態様では、一つのＹがＮであり、他のＹがＣである。最も好ましい態様では、一つのＹが、Ｎ−Ｒ_３に対してパラ位のＮである。

好ましくは、多くて一つのＲ_４がハロゲン、好ましくはフルオロである。最も好ましく
は、Ｒ_４のすべてがＨである。

好ましい化合物は、下記に列挙される化合物である。より好ましくは、化合物番号１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１６、１７、１８、１９、２０、２１、３１、３２，３３、３４、３５、および３６である。最も好ましいものは化合物番号１、２、１６、３１、３２および３３である。

式Ｉの化合物は、有機化学技術分野で公知の合成方法または当業者に熟知されている修飾および誘導化法を用いる後述の方法により製造できる。ここで使用される出発原料は、市販されているか、標準的な参考書に記載されている方法等の、当該技術分野で公知の慣用方法により製造できる。限定されるものでないが、好ましい方法には下記の方法が包含される。

下記の合成手順のすべてを通して、関連する分子上の感受性または反応性基を保護することは、必要および／または望ましさがあるかも知れない。これは、常用の保護基、例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，１９９９（引用することにおり、その内容は本明細書に組み入れられる）に記載されたものにより達成できる。

式Ｉの化合物またはそれらの製薬学的に許容され得る塩は、本明細書の下記の反応スキームに従って製造できる。別に表示しない限り、反応スキーム中の置換基は上記に定義したとおりである。生成物の分離および精製は、通常の技能を有する化学者にとって公知の標準的な方法により達成できる。

スキーム１は、式Ｉの化合物であって、Ｒ_１〜Ｒ_４、およびＹが上記に定義したとおりの化合物の製造方法を具体的に説明する。

スキーム１を参照すると、式Ｉの化合物は、ＤＭＦまたはＴＨＦのような適当な溶媒中でアザジイソプロピルジカルボキシレートおよびトリフェニルホスフィンを用いるミツノブ（Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ）反応のような当該技術分野で公知の方法において、２−ヒドロキシメチレンイミダゾピリジンＩＩ−ａとＮ^３−置換２−オキソ−イミダゾピリジンまたはＮ^３−置換２−オキソ−イミダゾベンゼンＩＩＩのカップリングにより合成できる。別法では、式Ｉの化合物は、ＤＭＦまたはＴＨＦのような適当な溶媒中で水素化ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸セシウムのような塩基の存在下で、ハロゲン化物、好ましくは塩素化物ＩＩ−ｂまたはスルホン化物、好ましくはメシラートＩＩ−ｃである、Ｚの置換により製造できる。

化合物Ｉｌ−ｂおよびＩＩ−ｃの製造
アルコールＩＩ−ａを塩化チオニルで処理して２−クロロメチルイミダゾピリジンＩＩ−ｂを提供する。別法では、アルコールＩＩ−ａを、ジクロロメタンのような適当な溶媒中、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンのような有機塩基の存在下でメタンスルホニルクロライドと反応させることにより中間体ＩＩ−ｃに転化できる（スキーム２）。

化合物ＩＩ−ａの製造
式ＩＩ−ａの化合物は、市販されているか、または、限定されるものでないが、スキーム３に図解される一般的な方法により製造できる。ここで、Ｒ_１、Ｒ_２およびＸは上記のとおりに定義される。下記スキーム３を参照すると、ハロヘテロアリールＩＶ（式中、Ｗはハロゲン、好ましくはフッ素である）を、式Ｖの第一級アミンを用いて、室温から１００℃までの反応温度において、エタノールまたはジクロロメタンのような適当な溶媒中、例えば炭酸カリウム等の適当な塩基の存在下で処理し、式ＶＩの化合物を提供することができる。水素またはＦｅ／ＥｔＯＨ／ＣａＣｌ_２下の、Ｐｄ／Ｃまたは他の触媒等の周知の慣用されている条件を用いるニトロ基の水素化は、式ＶＩＩのジアミンを提供できる。別法では、水素またはＦｅ／ＥｔＯＨ／ＣａＣｌ_２下の、Ｐｄ／Ｃまたは他の触媒等の周知の慣用されている条件を用いる化合物ＶＩＩＩのニトロ基の水素化は、式ＩＸのジアミンを与え、このジアミンは、ほぼ室温においてメチレンクロライド、ＤＭＦまたはＴＨＦのような溶媒中、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３またはＮａ（ＣＮ）ＢＨ_３のような適当な還元剤の存在下で式Ｘのアルデヒドで処理することにより式ＶＩＩの化合物を提供できる。イミダゾール環は、式ＩＩ−ａのアルコールを提供すべく、強酸性条件下（例えば、塩酸水溶液）下、還流のような加熱において、ジアミンＶＩＩをグリコール酸またはエステル様ＸＩＩＩで処理して形成できる。別法では、ジアミンＶＩＩをメタノールのような適当な溶媒中、酢酸の存在下で式ＸＩＩのジアルコキシアセテートと縮合させてアセタールＩＩ−ｅを提供できる。化合物ＩＩ−ｅのアセタールは塩酸のような酸で脱離して式ＩＩ−ｆのアルデヒドを提供できる。得られる式ＩＩ−ｆのアルデヒドはエタノールまたはＴＨＰのような適当な溶媒中、ＮａＢＨ_４またはＬｉＡｌＨ_４のような適当な還元剤を用いて還元して式ＩＩ−ａの所望のアルコールを得ることができる。さらに、ジアミンＶＩＩは、マイクロ波加熱によるか、またはマイクロ波を用いない加熱においてエタノールのような適当な溶媒中で式ＸＩの蓚酸ジアルキルを用いて環化し、式ＩＩ−ｄのイミダゾールを生成できる。別法では、式ＩＩ−ｄの化合物はジアミンＶＩＩから出発する２ステップ合成により生成できる。第一に、ジアミンＶＩＩを、アルキルトリハロアセトイミデート、好ましくはメチル２，２，２−トリクロロアセトイミデートと、酸媒体、好ましくは酢酸中、２５〜５０℃の範囲の温度において反応させ、式ＩＩ−ｇの化合物を得ることができる。
第二に、メタノールのような適当な溶媒中で炭酸金属塩、好ましくは炭酸ナトリウムと式ＩＩ−ｇの化合物の反応が式ＩＩ−ｄの化合物をもたらす。化合物ＩＩ−ｄは、続いて、エタノールまたはＴＨＰのような適当な溶媒を用い所望の式ＩＩ−ａのアルコールに還元できる。

タイプＩＩ−ａの化合物を製造するための別のルートは、スキーム４に図解される。まず、ジアミンＩＸを、還流のような加熱下において塩酸水溶液のような強酸性条件下でグリコール酸アルキルまたはエステル様ＸＩＩＩとカップリングさせて式ＸＩＶのアルコールを得ることができる。このアルコールはＰＧにより保護することによって化合物ＸＶを得ることができ、ここで、ＰＧは、限定されるものでないが、トリチルのような保護基である。この種の反応に適する溶媒は、限定されるものでないが、ジクロロメタンであることができる。ＤＭＦまたはＴＨＦのような適当な溶媒中、水素化ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸セシウムのような塩基の存在下で、化合物ＸＶの化合物ＸＶＩとの処理により化合物ＩＩ−ｈを提供する（ここで、ＬＧは、ハロゲン、好ましくは臭素、またはスルホネートのような脱離基である）。化合物ＩＩ−ｈ中のＰＧの脱離を、限定されるものでないが、ジオキサンのような溶媒の存在下、塩化水素酸のような酸の存在下で行うことで化合物ＩＩ−ａを得ることができる。

化合物ＩＩＩはスキーム５に図解される手順を用いることにより合成できる。トリエチルアミンまたはジイソプロピルアミンのような有機塩基の存在下、ＴＨＦまたはＤＭＦのような適当な溶媒中での、ニトロピリジンまたはニトロアリールＸＶＩＩのＷ（ハロゲン、好ましくはフッ素、またはアルコキシ基、好ましくはメトキシ）のアミンによる置換は、化合物ＸＶＩＩを提供する。アミンＸＩＸへのニトロ基の還元は、メタノールのような適当な溶媒中でパラジウムまたは白金のような触媒の存在下で水素を用いる触媒法、または塩化アンモニウムの存在下での鉄、もしくは濃塩酸の存在下での塩化スズを用いる化学量論法において行うことができる。アセトニトリルまたはＴＨＦのような溶媒中、ＣＤＩ、ホスゲンまたはトリホスゲン、を用いる得られたジアミンＸＩＸの環化が、Ｎ^３−置換２−オキソ−イミダゾピリジンまたはＮ^３−置換２−オキソ−イミダゾベンゼンＩＩＩを提供する。別法では、タイプＩＩＩの化合物は、市販のジアニリンＸＸ〔ＣＤＩ、ホスゲンまたはトリホスゲン、を用いる閉環により環化できる〕から出発し、次いでタイプＸＸＩの中間体を得ることを介して製造できる。ＸＸＩの尿素窒素のアルキル化は、市販のアルコールを用いるミツノブ反応により、かつタイプＸＸＩＩの化合物中の塩素の置換により達成することにより式ＩＩＩの化合物を得ることができる。

式（Ｉ）の化合物は、三価の窒素をそのＮ−オキシド形態物に転化するための当該技術分野で公知の方法に従い、対応するＮ−オキシド形態物に転化することができる。該Ｎ−オキシド化反応は、一般的に、式（Ｉ）の出発原料を適当な有機または無機の過酸化物と反応させることにより実施できる。適当な無機過酸化物は、例えば、過酸化水素、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の過酸化物（例、過酸化ナトリウム、過酸化カリウム）を包含し、適当な有機過酸化物は、過安息香酸またはハロ置換過安息香酸（例、３−クロロ過安息香酸）、ペルオキソアルカン酸（例、ペルオキソ酢酸）、アルキルヒドロペルオキシド（例、ｔ−ブチルヒドロペルオキシド）を包含する。適当な溶媒は、例えば、水、低級アルコール（例、エタノール等）、炭化水素（例、トルエン）、ケトン（例、２−ブタノン）、ハロゲン化炭化水素（例、ジクロロメタン）およびかような溶媒の混合物である。

式（Ｉ）の化合物の純粋な立体化学異性体形態物は、当該技術分野で既知の方法を適用することにより得ることができる。ジアステレオマーは、選択的な結晶化およびクロマトグラフィー技法（例、向流分配、液体クロマトグラフィー、等）のような物理的方法により分離できる。

上記の方法で製造される式（Ｉ）の化合物は、一般的に、エナンチオマーのラセミ混合物であり、該混合物は当該技術分野で既知の分離方法に従い相互に分離できる。十分に塩基または酸である式（Ｉ）のラセミ化合物は、それぞれ、適当なキラル酸またはキラル塩基により対応するジアステレオマー塩に変換できる。前記ジアステレオマー塩形態物は、続いて、例えば、選択的または分別結晶化により分離され、該エナンチオマーはアルカリまたは酸によりそれらから遊離される。式（Ｉ）の化合物のエナンチオマー形態物を分離する別法は、液体クロマトグラフィー、特に、キラル固定相を用いる液体クロマトグラフィーを包含する。前記の純粋な立体化学的異性体形態物をまた、対応する純粋は立体化学的異性体形態物の適当な出発原料から誘導できるが、ただし、この反応は立体化学的に起こることが前提条件である。仮に特定の立体異性体が望まれる場合には、好ましくは、該化合物は立体特異的製造方法により合成される。これらの方法は、有利には、エナチオマー的に純粋な出発原料を用いることができる。

さらなる態様では、本発明は本明細書で特定されるところの式（Ｉ）の化合物または本明細書で特定されるところの式（Ｉ）の化合物のいずれかの態様の化合物の治療上効果的な量および製薬学的に許容され得るキャリヤーを含んでなる製薬学的組成物に関する。この文脈上、治療上効果的な量は、感染した患者または感染するリスクのある患者において、ウイルス感染、特にＲＳＶウイルス感染に対して予防的に作用するために、または該感染を安定させ若しくは低減させるのに十分な量である。またさらなる態様では、本発明は本明細書で特定したところの製薬学的組成物の調製方法に関し、該方法は本明細書に特定したところの式（Ｉ）の化合物または本明細書で特定されるところの式（Ｉ）の化合物のいずれかの態様の化合物の治療上効果的な量と製薬学的に許容され得るキャリヤーを密接に混合することを含んでなる。

したがって、本発明の化合物またはそのいずれかの態様は、投与目的のための種々の製薬学的剤形に配合できる。適当な組成物としては、全身的に投与する薬剤に通常用いられるすべての組成物を挙げることができる。本発明の製薬学的組成物を調製するには、有効成分としての特定の化合物、任意の酸付加塩形態物または金属複合体の有効量を、投与に望まれる調製物の形態に依存して多種多様な形態をとることができる、製薬学的に許容され得るキャリヤーと密接に混合した状態で配合される。これらの製薬学的組成物は、特に、経口、直腸、経皮、または非経口注入により投与するのに適する単一投与剤形にあることが望ましい。例えば、経口投与製剤における組成物の調製に際しては、常用の製薬学的媒質のすべて、懸濁剤、シロップ、エリキシル、乳剤および溶液のような経口液体製剤の
場合には、例えば、水、グリコール、オイル、アルコール、等など、または粉剤、ピル、カプセル剤および錠剤の場合には、澱粉、糖、カオリン、滑剤、結合剤、崩壊剤、等などの固体キャリヤーを使用することができる。これらの投与の容易性のため、錠剤およびカプセル剤が最も有利な経口投与単位製剤を表し、この場合には固体の製薬学的キャリヤー使用されることが明らかである。非経口組成物について、キャリヤーは通常、少なくとも大部分を滅菌水が占めるが、例えば、溶解性を促進するための他の成分を含めてもよい。注入可能な溶液は、例えば、生理食塩水溶液、グルコース溶液または食塩とグルコースの混合溶液中で調製できる。注入可能な懸濁剤は、適当な液体キャリヤー、懸濁剤、等を使用して調製できる。また、使用直前に液体形態の製剤に変換することを意図する固体製剤も包含される。経皮投与に適する組成物では、キャリヤーは、浸透促進剤および／または適当な湿潤剤を含んでいてもよく、より小さな割合では、どのような性質の適当な添加剤が配合されていてもよく、添加剤は皮膚に著しい悪影響を及ぼすものであってはならない。

本発明の化合物は、経口吸入または経口ガス注入により投与でき、この様式を介して投与するための当該技術分野で使用されている方法および製剤により投与される。したがって、一般的に本発明の化合物は、液体、懸濁剤または乾燥粉末の状態で肺に投与できるが、液体が好ましいものである。経口吸入または経口ガス注入による液体、懸濁剤または乾燥粉末のデリバリー用に開発される系は、本発明化合物の投与に適する。

従って、本発明はまた、口を介する吸入またはガス注入による投与に適合された、式（Ｉ）の化合物および製薬学的に許容され得るキャリヤーを含んでなる製薬学的組成物も提供する。好ましくは、本発明の化合物は噴霧型またはエアゾール型剤形の溶液の吸入を介して投与される。

容易な投与および均一な投薬のためには、前記の製薬学的組成物を単位投薬製剤に配合することが特に有利である。本明細書で使用するところの単位投薬製剤は、一元の投薬として適する物理的に個別の単位を意味し、各単位は、必要な製薬学的キャリヤーと共に所望の治療に効果を奏するものと計算された有効成分の予め決定された量を含有する。このような単位投薬製剤の例は、錠剤（切り込み線入りまたはコートされた錠剤を包含する）、カプセル剤、ピル、坐剤、粉末小包、カシェ剤、注入可能なお溶液剤もしくは懸濁剤、等、およびそれらの隔離された多重剤である。

式（Ｉ）の化合物は抗ウイルス特性を示す。本発明の化合物および方法を用いて処置できるウイルス感染症は、オルト−およびパラミクソウイルス、特に、ヒトおよびウシ呼吸合胞体ウイルス（ＲＳＶ）によりもたらされる感染症を包含する。本発明の大多数の化合物は、さらに、ＲＳＶの変異株に対して活性である。加えて、本発明の多くの化合物は、有利な薬物動態プロファイルを示し、許容され得る半減期、ＡＵＣおよびピーク値を含み、不十分に早い発病および組織滞留のような好ましくない現象を欠く、生物学的利用能による魅力ある特性を有する。

本発明化合物のＲＳＶに対するインビトロ抗ウイルス活性は、本明細書の実験部に記載されるように試験され、また、ウイルス収量低減アッセイ（ｖｉｒｕｓ ｙｉｅｌｄ ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ ａｓｓａｙ）において例証される。本発明化合物のＲＳＶに対するインビボ抗ウルス活性は、Ｗｙｄｅ等（Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ （１９９８），３８，３１−４２）に記載されるようなコトン ラット（ｃｏｔｔｏｎ ｒａｔｓ）を用いる試験モデルにより例証できる。

それらの抗ウイルス特性、特に、抗ＲＳＶ特性のため、式（Ｉ）の化合物またはそれらのいずれかの態様、それらのプロドラッグ、Ｎ−オキシド、付加塩、第四吸アミン、金属
複合体および立体化学異性体形態物は、ウイルス感染、特にＲＳＶ感染の体験者の治療、またはこれらの感染症の予防に有用である。一般的には、本発明の化合物はウイルス、特に呼吸合胞体ウイルスに感染した温血動物において有用であり得る。

したがって、本発明の化合物またはそれらのいずれかの態様は医薬として使用される。医薬または治療方法での上記使用は、ウイルスの感染した患者またはウイルス感染のおそれがある患者への、ウイルス感染、特にＲＳＶ感染に伴う状態を防除するのに効果的な量の全身投与を含んでなる。

本発明はまた、ウイルス感染症、特にＲＳＶ感染症の治療または予防用医薬の製造における本発明化合物またはそれらのいずれかの態様の使用にも関する。

さらに本発明は、ウイルス、特にＲＳＶの感染した、またはウイルス、特にＲＳＶによる感染のリスクのある温血動物の治療方法に関し、該方法は、本明細書に特定されている式（Ｉ）の化合物、または本明細書に特定されている式（Ｉ）の化合物のいずれかの態様の化合物の抗ウイルス的に効果的な量を投与することを含む。

一般的には、抗ウイルス上効果的な一日量は、体重１ｋｇ当り、０．０１ｍｇ〜５００ｍｇ、より好ましくは、０．１ｍｇ〜５０ｍｇである。一日中、適当な間隔で２、３、４またはそれより多くのサブ用量として必要な用量を投与するように供することできる。該サブ用量は、単位投薬製剤当り、有効成分を例えば、１〜１０００ｍｇ、特に、５〜２００ｍｇ含有する単位投薬製剤として処方できる。

正確な投薬量と投与頻度は、使用される式（Ｉ）の特定の化合物、治療される特定の状態、治療される状態の重篤度、年齢、体重、性別、特定の患者の疾患および物理的状態の程度、ならびに患者が摂取している当業者に周知である他の薬剤により左右される。さらに、前記効果的な一日量は、処置される患者の応答に応じおよび／または本発明の化合物を処方する医師の判断に応じ低減または増加できることが明らかである。したがって、上記の効果的な一日量の範囲は、単なる指標にすぎない。

また、他の抗ウイルス剤と式（Ｉ）の化合物の組み合わせ物を医薬として使用することもできる。こうして、本発明はまた、抗ウイルス処置における、同時、別々または連続使用のための組み合わせ製剤として、（ａ）式（Ｉ）の化合物および（ｂ）他の抗ウイルス剤を含有する製品にも関する。異なる薬剤は、製薬学的に許容され得るキャリヤーと共に単一の製剤中で配合できる。例えば、本発明の化合物は、ＲＳＶ感染症を治療または予防するためにインターフェロンβまたは腫瘍壊死因子αと組み合わせることができる。

本発明は、次の非限定性例を参照しながら下記に具体的に説明される。

例１
中間体の合成
式Ｉの目標とする化合物の合成に必要な中間体のすべては下記のスキーム６〜１４に記載されるように合成される。

ステップ１：３−（メチルスルホニル）プロパン−１−オール ６−ｂの合成
３−（メチルチオ）プロパン−１−オール ６−ａ（２００ｇ，１９００ｍｍｏｌ，ＣＡＳ ５０５−１０−２）をＣＨ_２Ｃｌ_２（２０００ｍＬ）に溶解した。この混合物を０℃に冷却した。水中、ｍ−ＣＰＢＡ ８５％（９７０ｇ，５７００ｍｍｏｌ，ＣＡＳ ９３７−１４−４）を、０〜５℃に温度を維持しながら滴下様式で加えた。添加後、混合物を２５℃に温め、１５時間攪拌した。反応混合物を、セライトパッドを介してろ過した。ろ液をフラッシュカラム（溶離剤：石油エーテル：酢酸エチル＝３：１、次いで酢酸エチル：メタノール＝１０：１）により精製し、中間体６−ｂ（７５ｇ，２９％）を得た。

ステップ２：１−ブロモ−３−（メチルスルホニル）プロパン ６−ｃの合成
中間体６−ｂ（７５ｇ，５４３ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（７５０ｍＬ）に溶解した。混合物を０℃に冷却した。トリ臭化リン（５３．６ｍＬ，５７０ｍｍｏｌ）を０〜５℃に温度を維持しながら滴下様式で加えた。添加後、混合物を２５℃に温め、１５時間攪拌した。反応混合物を、氷水中に注いだ。分離した有機層をブライン（２ｘ５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、次いで減圧下でエバポレートし、表題の化合物６−ｃを得た（７７ｇ，７１％）。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ２．２５−２．４０（ｍ，２Ｈ）２．９１（ｓ，３Ｈ）３．１−３．２（ｍ，２Ｈ）３．５−３．６（ｍ，２Ｈ）。

ステップ３：Ｎ−（ジフェニルメチレン）−３−（メチルスルホニル）プロパン−アミン
６−ｄの合成
中間体６−ｃ（２７ｇ，１３４ｍｍｏｌ）をＣＨ_３ＣＮ（６０ｍＬ）に溶解した。ジフェニルメチルアミン（２７ｇ，１４８ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１９．６ｇ，１５２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を４時間還流させ、次いで室温まで冷ました。混合物を２５℃にて５０％酢酸水溶液で中和した。水（８０ｍＬ）を加えた。この混合物を、酢酸エチル（２×３００ｍＬ）を用いて抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、次いで減圧下でエバポレートした。得られた残渣を石油エーテル（４×１００ｍＬ）で洗浄した。混合物をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで処理した。固体を収集し、カラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ_２Ｃｌ_２：酢酸エチル＝１：０〜１０：０）により精製した。表題の化合物６−ｄを白色固体として得た（３４ｇ，８５％）。

ステップ４：３−（メチルスルホニル）プロパン−１−アミン ６−ｅの合成
中間体６−ｄ（３４ｇ，１１３ｍｍｏｌ）をジオキサン（６００ｍＬ）に溶解した。こ
の混合物を０〜５℃に冷やし、４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン（１２０ｍＬ，４８０ｍｍｏｌ）の溶液を滴下様式で加えた。添加後、混合物を２５℃に温め、１５時間攪拌した。この混合物をろ過した。固体を集め、ジオキサンで洗浄した。標題の生成物６−ｅが黄色粉末として得られた（１１．５ｇ，５０％）

４−クロロブタン−１−オール ７−ａ（１００ｇ，９２０ｍｍｏｌ，ＣＡＳ ９２８−５１−８）を室温でＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解した。この混合物を０℃まで冷まし、次いで、イミダゾール（８１．５，１２００ｍｍｏｌおよびＴＢＤＭＳ−Ｃ１（１５２ｇ，１０１０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で４時間攪拌し、次いで、ろ過した。ろ液を１０％ ＨＣｌ水溶液およびブラインで連続洗浄した。得られた溶液をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、次いで濃縮して標題の化合物 ７−ｂを無色オイルとして得た（１００ｇ，５０％）。

ＣＨ_２Ｃｌ_２（１５００ｍＬ）中で４−アミノブタノール ８−ａ（５０ｇ，５６１ｍｍｏｌ，ＣＡＳ １３３２５−１０−５）、イミダゾール（１６７ｇ，２４５０ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルクロロジフェニルシラン（１７０ｇ，６１８ｍｍｏｌ、ＣＡＳ ５８４７９−６１−１）を、１５時間２５℃で攪拌した。得られた混合物を、飽和ＮａＨＣＯ_３（２×８００ｍＬ）、水（２×８００ｍＬ）およびブライン（２×５００ｍＬ）で連続洗浄した。有機層を分別し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、減圧下でエバポレートした。生成物 ８−ｂがオイルとして得られた（２００ｇ，９５％）。

ステップ１：４−（メチルチオ）ブタン−１−オール ９−ａの合成
４−クロロブタン−１−オール ７−ａ（１８０ｇ，１６５８ｍｍｏｌ，ＣＡＳ ９２８−５１−８）を、０〜５℃にてナトリウムチオメトキシド（６５６ｇ，１９６５ｍｍｏｌ，水中２１％溶液）に加えた。添加後、混合物を２５℃に温め，４８時間攪拌した。この混合物をＣＨＣｌ_３で抽出した。分離した有機層をＮａ_２ＣＯ_３上で乾燥し、ろ過し、減圧下でエバポレートした。残渣を、オイルとしてアルコール ９−ａを供するまで蒸留した（１４４．２ｇ，７２％）。

ステップ２：４−（メチルスルホニル）ブタン−１−オール ９−ｂの合成
中間体９−ａ（１４１ｇ，１１７３ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（９０００ｍＬ）に溶解した。この混合物を、０〜５℃に冷やした。０〜５℃にてｍ−ＣＰＢＡ（４８３ｇ，純度８５％，２３７５ｍｍｏｌ，ＣＡＳ ９３７−１４−４）を徐々に加えた。添加後、混合物を２５℃に温め、１５時間攪拌した。この混合物を、セライトパッドを介してろ過した。ろ液をフラッシュカラム（溶離剤：石油エーテル：酢酸エチル＝３：１、次いで酢酸エチル：メタノール＝１０：１）により精製した。こうして生成物 ９−ｂ（９８ｇ，６５％）を得た。

ステップ３：１−ブロモ−４−（メチルスルホニル）ブタン ９−ｃの合成
中間体９−ｂ（９８ｇ，６４５ｍｍｏｌ）を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１１００ｍＬ）中に溶解した。この混合物を０〜５℃に冷やした。０〜５℃でＰＢｒ_３（６４ｍＬ，６７４ｍｍｏｌ）を滴下した。添加後、混合物を２５℃に温め、１５時間攪拌した。この混合物を氷水に注ぎ込んだ。分別した有機層をブライン（２×５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、減圧下でエバポレートした。生成物 ９−ｃが得られた（８４．５ｇ，８０％）。

ステップ１：Ｎ−シクロプロピル−３−ニトロピリジン−４−アミン １０−ｂの合成
乾燥エタノール（８００ｍＬ）中、４−メトキシ−３−ニトロピリジン １０−ａ（２００ｇ，１３００ｍｍｏｌ，ＣＡＳ ３１８７２−６２−５）、シクロプロピルアミン（１８５．５ｇ，３２５０ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（３３６ｇ，２６００ｍｍｏｌ）の混合物を３時間還流させた。この混合物を０℃まで冷ました。ろ過により固体を集めた。このろ過ケーキを冷エタノール（１５０ｍＬ）で洗浄した。この固体を乾燥して標題の化合物 １０−ｂを白色粉末として得た（１６７ｇ，７２％）。

ステップ２：Ｎ^４−シクロプロピルピリジン−３，４−ジアミン １０−ｃの合成
エタノール（１４００ｍＬ）中で中間体１０−ｂ（１６７ｇ，９３２ｍｍｏｌ）を、触媒として湿潤１０％ＰＤ／Ｃ（３４ｇ）を用いて一晩中２０℃にて水素化した。Ｈ_２（３ｅｑ）の消費後、触媒をろ去し、ろ液を蒸発させた。残渣をメチルｔｅｒｔブチルエーテルで洗浄し，黄色粉末として化合物１０−ｃを得た（１３３ｇ，９５％）。

ステップ３：１−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール［４，５−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン １０−ｄの合成
カルボニルジイミダゾール（１５１．８ｇ，９３６ｍｍｏｌ）を、０℃にてＣＨ_３ＣＮ（１８００ｍＬ）中の中間体１０−ｃ溶液に加えた。反応混合物を１０℃まで加温し、１時間攪拌した。ろ過により固体を集め、ＣＨ_３ＣＮ（２００ｍＬ）で洗浄し、標題の化合物１０−ｄを白色粉末（１０１ｇ，６５％）として得た。

化合物１１−ｄは、出発原料として３−アミノオキセタンを用いて化合物１０−ｄと同様に製造した。

ステップ１：Ｎ−シクロプロピル−４−フルオロ−２−ニトロアニリン １２−ｂの合成
１，４−ジフルオロ−２−ニトロベンゼン １２−ａ（ＣＡＳ ３６４−７４−９）（１５ｇ，９４．３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５００ｍＬ）に溶解した。シクロプロピルアミン（７ｍＬ，１００ｍｍｏｌ）、次いでトリエチルアミン（３０ｍＬ，２１７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を一晩中室温で攪拌した。混合物を水中に注ぎ込み、ジクロロメタンで抽出し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濃縮した。オレンジ色の固体をジクロロメタンとメタノールを使用するカラムクロマトグラフィーで精製し、オレンジ色の固体として中間体１２−ｂ（１６ｇ，８６％）を得た。
ｍ／ｚ＝１９７（Ｍ＋Ｈ）^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ｐｐｍ０．６３−０．６８（ｍ，２Ｈ），０．８８−０．９５（ｍ，２Ｈ），２．５４−２．５５（ｍ，１Ｈ），７．２７−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．８４−７．９０（ｍ，１Ｈ），７．９３−８．０２（ｍ，１Ｈ）。

ステップ２：Ｎ^１−シクロプロピル−４−フルオロベンゼン−１、２−ジアミン １２−ｃの合成
エタノ−ル（２００ｍＬ）中の中間体１２−ｄ（１６ｇ，８２ｍｍｏｌ）を、触媒として湿潤１０％ＰＤ／Ｃを用いて一晩中室温にて水素化した。Ｈ_２（３ｅｑ）の消費後、触
媒をろ去し、ろ液を蒸発させた。残渣をエタノールで洗浄し、白色固体として化合物９−ｃを得た（１２．８ｇ，９４％）。ｍ／ｚ＝１６７（Ｍ＋Ｈ）^＋。

ステップ３：１−シクロプロピル−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン １２−ｄの合成
カルボニルジイミダゾール（１３．１５ｇ，８１ｍｍｏｌ）を、０℃にてＣＨ_３ＣＮ（１５０ｍＬ）中の中間体１２−ｃ（１２．８ｇ，７７．３ｍｍｏｌ）溶液に加えた。反応混合物を室温まで加温し、４時間攪拌した。溶媒を除去した後、残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２／メタノールを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製し、淡褐色固体を得、これをジエチルエーテル中ですり砕して白色固体として化合物１２−ｄ（７．４ｇ，５０％）を得た。ｍ／ｚ＝１９３（Ｍ＋Ｈ）^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ０．９９−１．０８（ｍ，２Ｈ）１．０８−１．２０（ｍ，２Ｈ）２．８９（ｍ，１Ｈ）６．７５−６．８４（ｍ，１Ｈ）６．８７（ｄｄ，Ｊ＝８．５３，２．５１Ｈｚ，１Ｈ）７．１０（ｄｄ，Ｊ＝８．５３，４．２７Ｈｚ，１Ｈ）１０．３３（ｂｒ．Ｓ．，１Ｈ）。

化合物１３−ｄは、出発原料として２−フルオロニトロベンゼン １３−ａを使用して化合物１２−ｄと同様に製造した。

化合物１４−ｄは、出発原料として２，２−ジクロロ−３−ニトロピリジン１４−ａとイソプロピルアミンを使用して化合物１２−ｄと同様に製造した。

例２
３−（（５−クロロ−１−イソペンチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル）−１−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン １の合成

ステップ１：６−クロロピリジン−２，３−ジアミン １−１の合成

酢酸エチル（４５０ｍＬ）およびｔｅｒｔ−ブタノール（５０ｍＬ）の混合物に６−クロロ−３−ニトロピリジン−２−アミン（ＣＡＳ ２７０４８−０４−０）（１５ｇ，８６．４２ｍｍｏｌ）、塩化第一スズ脱水物（ＣＡＳ １００２５−６９−１）（９７．５ｇ，４３２．１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１時間６０℃で攪拌した。水素化ホウ素ナトリウム（１．６３ｇ，４３．２１ｍｍｏｌ）を加え、混合物をさらに６０℃で追加の３時間攪拌した。反応混合物を冷却し、ロータリーエバポレータ−により酢酸エチルから抜き取った。得られた残渣を水（３５０ｍＬ）で希釈し、炭酸カリウム水溶液の添加によりｐＨを９〜１０に中和した。得られた混合物を酢酸エチル（３×２５０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４により乾燥し、エバポレートした。残渣をＥｔＯＡｃ／ヘプタン １／１の混合物中で７２時間攪拌した。沈殿をろ過し、減圧下で２時間乾燥した。中間体１−１を緑がかった粉末（９．３２ｇ，７５％）として集めた。ｍ／ｚ＝１４４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

ステップ２：６−クロロ−Ｎ^３−イソプロピルピリジン−２，３−ジアミン １−２の合成

中間体１−１（５ｇ，３４．８２ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２００ｍＬ）に溶解
し、酢酸（２０滴）および４−メチルペンタナ−ル（３ｇ，３４．８ｍｍｏｌ，ＣＡＳ １１１９−１６−０）を加えた。得られた混合物を３０分間攪拌し、次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムウ（２２．１４ｇ，１０４．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩中攪拌し、５０％Ｎａ_２ＣＯ_３溶液をガスの発生が止まるまで滴下した。有機層を分別し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、乾燥するまでエバポレートした。残渣をヘプタン／ＥｔＯＡｃから純粋なＥｔＯＡｃまでを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製した。化合物１−２を白色固体として集め、真空化で一晩中乾燥した（４．８ｇ，６５％）。ｍ／ｚ＝２１４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

ステップ３：（５−クロロ−１−イソペンチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）メタノール １−３の合成

中間体１−２（４．８ｇ，２２．４６ｍｍｏｌ）と２−ヒドロキシ酢酸（４．２７ｇ，５６．２ｍｍｏｌ）の混合物を４時間１５０℃で攪拌した。混合物を室温まで冷まし、注意しながら３Ｎ塩酸で処理した。得られた混合物を、アンモニア水を用いて塩基性にし、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３００ｍＬ）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、次いで乾燥するまでエバポレートした。残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２からＥｔＯＡｃを使用するシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物１−３を褐色固体として単離した（３．５ｇ，６１％）。
ｍ／ｚ＝２５５（Ｍ＋Ｈ）^＋

ステップ４：３−（（５−クロロ−１−イソペンチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル）−１−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン １の合成

乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）中、中間体１−３（０．２９ｇ，１．１４ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．３３ｇ，１．２５ｍｍｏｌ）およびピリドベンゾイミダゾロン１０−ｄ（０．２２ｇ，１．２５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に室温でＤＩＡＤ（９４％，０．２８７ｍＬ，１．３７ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を一晩中攪拌した。反応が終了した後、混合物を乾燥するまで濃縮し、残渣を酢酸エチル／ＣＨ_２Ｃｌ_２、次いでＣＨ_２Ｃｌ_２／メタノールを用いて溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色固体として標題の化合物１を得た（２３３ｍｇ，５０％）。ｍ／ｚ＝４１２（Ｍ＋Ｈ）^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ｐｐｍ ０．９５−１．０６（ｍ，２Ｈ），０．９９（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ），１．１７（ｍ，２Ｈ），１．５２（ｍ，１Ｈ），１．６４−１．７６（ｍ，２Ｈ），２．８５−２．９６（ｍ，１Ｈ），４．３０−４．４１（ｍ，２Ｈ），５．３７（ｓ，２Ｈ）、７．１３（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），８．６９（ｓ，１Ｈ）

例３
３−（（５−クロロ−１−イソペンチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル）−１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン ２の合成

化合物２は、出発原料として中間体１−３と１１−ｄを使用して化合物１と同様に製造した。ｍ／ｚ＝４２８（Ｍ＋Ｈ）^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ｐｐｍ ０．９９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），１．５１−１．６１（ｍ，２Ｈ），１．７０（ｍ，１Ｈ），４．２９−４．４１（ｍ，２Ｈ），５．０７−５．１８（ｍ，４Ｈ），５．４０（ｓ，２Ｈ），５．５６−５．６７（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝５．４，０．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），８．７５（ｓ，１Ｈ）

例４
３−（（５−クロロ−１−イソペンチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル）−１−シクロプロピル−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン ６の合成

化合物６は、出発原料として中間体１−３と１２−ｄを使用して化合物１と同様に製造した。ｍ／ｚ＝４２９（Ｍ＋Ｈ）^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ｐｐｍ ０．９５−１．０３（ｍ，２Ｈ），０．９８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ），１．０９−１．１７（ｍ，２Ｈ），１．４５−１．５４（ｍ，２Ｈ），１．６５−１．６９（ｍ，１Ｈ），２．８４−２．８９（ｍ，１Ｈ），４．３４−４．４２（ｍ，２Ｈ），５．３２（ｓ，２Ｈ），６．７８（ｄｄｄ，Ｊ＝９．５，８．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝８．７，４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）

例５
３−（（５−クロロ−１−イソペンチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル）−３−シクロプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン １３の合成

化合物１３は、出発原料として中間体１−３と１３−ｄを使用して化合物１と同様に製造した。ｍ／ｚ＝４１１（Ｍ＋Ｈ）^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ｐｐｍ ０．９７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），０．９９−１．０５（ｍ，２Ｈ），１．１０−１．１７（ｍ，２Ｈ），１．４１−１．５１（ｍ，２Ｈ），１．６３−１．７３（ｍ，１Ｈ），２．８４−２．９２（ｍ，１Ｈ），４．３２−４．４１（ｍ，２Ｈ），５．３７（ｓ，２Ｈ），７．０１−７．１２（ｍ．２Ｈ），７．１６−７．２０（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５１−７．５５（ｍ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）

例６
４−（５−クロロ−２−（（１−シクロプロピル−２−オキソ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）ブチル ピバレート ３の合成

ステップ１：（５−クロロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）メタノール ３−１の合成

中間体１−１（１４．５ｇ，１０１ｍｍｏｌ）と２−ヒドロキシ酢酸（１６ｇ，２１０ｍｍｏｌ）の混合物を４時間１５０℃で攪拌した。得られた混合物を６０℃まで冷まし、３Ｎ ＨＣｌ水溶液（７０ｍＬ）で処理し、次いでアンモニア水を加えてｐＨ７〜８の塩基性にした。混合物をろ過し、固体を集め、水およびメチルｔｅｒ−ブチルエーテルで洗浄した。生成物３−１を黄色粉末として集めた（１７．５ｇ，９４％）。ｍ／ｚ＝１８４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

ステップ２：５−クロロ−２−（トリチルオキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン ３−２の合成

中間体３−１（１７．５ｇ，９５．３ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（２８ｍＬ，１９０．６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３００ｍＬ）に溶解した。次いで、トリチルクロライド４０ｇ，１４３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、１．５時間２５℃で攪拌した。反応混合物を１Ｎ 塩酸水溶液で洗浄し、ろ過した。固体を集め、ジクロロメタン（５００ｍＬ）で洗浄した。ろ液を１Ｎ 塩酸水溶液（２００ｍＬ）、次いで飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（２００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、殆ど乾燥するまで真空下でエバポレートした。残渣をろ過した。固体を集め、ジクロロメタンで洗浄した。生成物３−２を集めた（２７ｇ，６８％）。ｍ／ｚ＝４２６（Ｍ＋Ｈ）^＋。

ステップ３：４−（５−クロロ−２−（トリチルオキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）ブチル ピバレート ３−３の合成

中間体３−２（２７ｇ，６３．４ｍｍｏｌ）、４−クロロブチル ピバレート（１９ｇ，８３．８ｍｍｏｌ）に炭酸セシウム（４０ｇ，１２２ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（３ｇ，１８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃でＤＭＦに溶解し、次いで８０℃に加温して２時間攪拌した。反応混合物を２５℃に冷却し、ろ過し、ろ液を氷−水中に注ぎ込んだ。混合物を酢酸エチル（２×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、減圧下でエバポレートした。残渣をクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル：石油エーテル＝１：３）により精製した。２種の異性体、化合物３−３（５ｇ）および化合物３−４（２０ｇ）を集めた。ｍ／ｚ＝５８２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

ステップ４：４−（５−クロロ−２−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）ブチル ピバレート ３−５の合成

中間体３−３（５ｇ，８．６ｍｍｏｌ）を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ）中に溶解した。４Ｎ ＨＣ１／ジオキサン溶液（２０ｍＬ，８０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。この混合物を、２時間２５℃で攪拌した。反応混合物を４０〜４５℃にて減圧下でエバポレートした。残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２（７０ｍＬ）と共に、共蒸発させた。この残渣にジクロロメタン（７０ｍＬ）を加えた。混合物をろ過し、固体を集め、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで洗浄した。生成物３−５の塩酸塩を白色粉末として集めた（２．８３ｇ，８６％）。この粉末を水（５０ｍＬ）とジクロロメタン（５０ｍＬ）の混合物中で溶解した。次いで、炭酸水素ナトリウム（１．０２ｇ，１２ｍｍｏｌ）を２５℃で少しずつ加え、混合物を２５℃で一晩中攪拌した。得られた混合物をジクロロメタンで抽出し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濃縮した。生成物３−５を白色固体として集めた。ｍ／ｚ＝３４０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

ステップ５：４−（５−クロロ−２−（１−シクロプロピル−２−オキソ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）ブチル ピバレート ３の合成

乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）中、中間体３−５（０．４ｇ，１．１６ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．３５ｇ，１．３４ｍｍｏｌ）および化合物１０−ｄ（０．２１４ｇ，１．２２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に室温でＤＩＡＤ（９４％，０．２６４ｍＬ，１．３４ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を一晩中攪拌した。反応が終了した後、混合物を乾燥するまで濃縮し、残渣を酢酸エチル／ＣＨ_２Ｃｌ_２、次いで、ＣＨ_２Ｃｌ_２／メタノールを用いて溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色固体として標題の化合物３を得た（３６０ｍｇ，６０％）。
ｍ／ｚ＝４９８（Ｍ＋Ｈ）^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ｐｐｍ ０．９７−１．０４（ｍ，２Ｈ），１．１３−１．２０（ｍ，１１Ｈ），１．６６−１．８５（ｍ，４Ｈ），２．９２（ｔｄｄ，Ｊ＝６．９，６．９，３．８，３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），４．４３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），５．３８（ｓ，２Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），８．７５（Ｄｄ，Ｊ＝０．５Ｈｚ，１Ｈ）

例７
３−（（５−クロロ−１−（４−ヒドロキシブチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル）−１−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン １４の合成

化合物３（０．２９ｇ，０．５８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５ｍＬ）中に溶解し、ヒドロキシリチウム（４０ｍｇ，１．６ｍｍｏｌ）を水（５ｍＬ）に溶解して加えた。得られた混合物を一晩中室温で攪拌した。反応混合物を水に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濃縮した。残渣をジクロロメタンおよびメタノールを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色粉末として標題の化合物１４を得た（２００ｍｇ，８０％）。ｍ／ｚ＝４１４（Ｍ＋Ｈ）^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ０．９４（ｍ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，２Ｈ），１．０９（ｍ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ）、１．３９−１．５１（ｍ，２Ｈ），１．７３（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．０１（ｔｔ，Ｊ＝６．９，３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．３９−３．４５（ｍ，２Ｈ），４．４１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），５．４７（ｓ，２Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ）。

例８
１−シクロプロピル−３−（（１−イソペンチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２（３Ｈ）−オン ４の合成

ステップ１：（１−イソペンチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）メタノール ４−３の合成

中間体４−３は、出発原料としてピリジン−２，３−ジアミン４−１を使用して中間体１−３と同様に製造した。

ステップ２：１−シクロプロピル−３−（（１−イソペンチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ−ル−２（３Ｈ）−オン ４の合成
化合物４は、出発原料として中間体４−３と１３−ｄを使用して化合物１と同様に製造した。
ｍ／ｚ＝３７６（Ｍ＋Ｈ）^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ｐｐｍ ０．９６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ），０．９９−１．０６（ｍ，２Ｈ），１．１０−１．１９（ｍ，２Ｈ），１．３７−１．５１（ｍ，２Ｈ），１．６９（ｄｑｕｉｎ，Ｊ＝１３．３，６．７，６．７，６．７，６．７Ｈｚ，１Ｈ），２．８９（ｔｔ，Ｊ＝６．９，３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２６−４．４４（ｍ，２Ｈ），５．４０（ｓ，２Ｈ），７．０６（ｍ，Ｊ＝８．８，７．５，１．３Ｈｚ，２Ｈ），７．１４−７．２３（ｍ，２Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝７．３，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．５４（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．３Ｈｚ，１Ｈ）

例９
１−シクロプロピル−３−（（１−イソペンチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン ５の合成

化合物５は、出発原料として中間体１０−ｄを使用して化合物４と同様に製造した。
ｍ／ｚ＝３７７（Ｍ＋Ｈ）^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ （３６０ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ｐｐｍ １．０１（ｍ，２Ｈ），０．９９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ），１．１３−１．２１（ｍ，２Ｈ），１．４４−１．５６（ｍ，２Ｈ），１．６２−１．７７（ｍ，１Ｈ），２．８７−２．９６（ｍ，１Ｈ），４．３０−４．４０（ｍ，２Ｈ），５．４１（ｓ，２Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄｄ，Ｊ＝８．１，４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．５４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ）

例１０
１−シクロプロピル−５−フルオロ−３−（（１−イソペンチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン ８の合成

化合物８は、出発原料として中間体１２−ｄを使用して化合物４と同様に製造した。
ｍ／ｚ＝３９４（Ｍ＋Ｈ）^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ｐｐｍ ０．９７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），０．９９−１．０４（ｍ，２Ｈ），１．０８−１．１８（ｍ，２Ｈ），１．３９−１．５６（ｍ，２Ｈ），１．６０−１．７４（ｍ，１Ｈ），２．７７−２．９７（ｍ，１Ｈ），４．２５−４．４６（ｍ，２Ｈ），５．３５（ｓ，２Ｈ），６．７８（ｍ，Ｊ＝９．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．０７（ｄｄ，Ｊ＝８．７，４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．３，４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．５５（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．５Ｈｚ，１Ｈ）

例１１
３−（（１−イソペンチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル）−１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン ９の合成

化合物９は、出発原料として中間体１１−ｄを使用して化合物４と同様に製造した。
ｍ／ｚ＝３９３（Ｍ＋Ｈ）^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ｐｐｍ ０．９８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），１．４８−１．５９（ｍ，２Ｈ），１．６２−１．７７（ｍ，１Ｈ），４．２６−４．３９（ｍ，２Ｈ），５．０６−５．１９（ｍ，４Ｈ），５．４３（ｓ，２Ｈ），５．５８−５．６９（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｄｄ，Ｊ＝８．３，４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），８．５５（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．８１（ｓ，１Ｈ）。

例１２
１−シクロプロピル−３−（（１−（３−メチルスルホニル）プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン ７の合成

ステップ１：Ｎ−（３−メチルスルホニル）プロピル）−２−ニトロピリジン−３−アミン ７−１の合成

３−フルオロ−２−ニトロピリジン（０．７ｇ，４．９２ｍｍｏｌ，ＣＡＳ ５４２３１−３５−５）をＤＭＦ（３０ｍＬ）に溶解した。次いで、３−（メチルスルオニル）プロパン−１−アミン塩酸６−ｅ（０．９，５．２ｍｍｏｌ）を加え、続けてトリエチルアミン（１．５ｍＬ，１１．３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で一晩中攪拌した。混合物を水に注ぎ込み、ジクロロメタンで抽出し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濃縮した。残渣を、酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製し、オレンジ色固体として中間体７−１を得た（１．２ｇ，９３％）。
ｍ／ｚ＝２６０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

ステップ２：Ｎ^３−（３−メチルスルホニル）プロピル）ピリジン−２，３−ジアミン ７−２の合成

ＴＨＦ（３００ｍＬ）中で中間体７−１（１．２ｇ，４．６２ｍｍｏｌ）を、触媒として湿潤１０％Ｐｄ／Ｃ（０．５ｇ）を用いて２０℃にて水素化した。Ｈ_２（３ｅｑ）の消費後、触媒をろ去し、次いでろ液をエバポレートした。残渣をメチルｔｅｒ−ブチルエーテルで洗浄し、淡黄色粉末として標題の化合物７−２を得た（１ｇ，９４％）。ｍ／ｚ＝２３０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

ステップ３：（１−（３−（メチルスルホニル）プロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）メタノール ７−３の合成

中間体７−２（１ｇ，４．３６ｍｍｏｌ）とメチル２−ヒドロキシアセテート（２ｍＬ，２６ｍｍｏｌ）の混合物を一晩中１３０℃で攪拌した。得られた混合物を室温まで冷まし、ジクロロメタンで希釈した。得られた今後物を水に注ぎ込み、ジクロロメタンで抽出した。有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濃縮した。水層をエバポレートした後両残渣を混合し、ジクロロメタン／メタノールを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物７−３を白色粉末として集めた（０．４３ｇ，３６％）。ｍ／ｚ＝２７０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

ステップ４：１−シクロプロピル−３−（（１−（３−メチルスルホニル）プロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン ７の合成
化合物７は、出発原料として中間体７−３と１０−ｄを使用して化合物１と同様に製造した。
ｍ／ｚ＝４２７（Ｍ＋Ｈ）^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ０．８９−０．９７（ｍ，２Ｈ），１．０３−１．１２（ｍ，２Ｈ），２．１０−２．２５（ｍ，２Ｈ），３．００（ｓ，３Ｈ），２．９３−３．０５（ｍ，１Ｈ），３．１９−３．２７（ｍ，２Ｈ），４．５２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），５．４８（ｓ，２Ｈ），７．２９（ｍ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），８．１０（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．３８（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ）

例１３
１−シクロプロピル−３−（（１−（３−メトキシプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン １０の合成

ステップ１：Ｎ^３−（３−メトキシプロピル）ピリジン−２，３−ジアミン １０−２の合成

中間体１０−２は、出発原料として３−メトキシプロパン−１−アミンを使用して中間体７−２と同様に製造した。

ステップ２：２−（ジエトキシメチル）−１−（３−メトキシプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン １０−３の合成

中間体１０−２（１０ｇ，３４．４３ｍｍｏｌ）をエタノール（７０ｍＬ）に溶解した。次いで、エチル２，２−ジエトキシアセテート（７．３９ｍＬ，４１．３ｍｍｏｌ）とナトリウムエタノレート（１４．１４ｍＬ，３７．８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を４日間還流した。暗色溶液を室温間で冷却し、次いで減圧下で溶媒を除去した。残渣を水（３００ｍＬ）に溶解し、ジクロロメタンを加えた。混合物をジクロロメタンで抽出した。併せた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、エバポレートさせた。残渣を酢酸エチル／ジクロロメタンで溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製した。中間体１０−３を集めた（５．１５ｇ，４８％）。ｍ／ｚ＝２９４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

ステップ３：１−（３−メトキシプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−カルボアルデヒド １０−４の合成

１Ｎ 塩酸水溶液中（７９ｍＬ，７９ｍｍｏｌ）で中間体１０−３（５．１５ｇ，１７
．５５ｍｍｏｌ）を２日間６０℃で攪拌した。得られた混合物を室温ませで冷まし、次いで酢酸エチルと水を加えた。Ｎａ_２ＣＯ_３の飽和溶液を加えてｐＨを塩基性に調節し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、減圧下でエバポレートさせた。化合物１０−４を暗褐色オイルとして集めた（３ｇ，７６％）。

ステップ４：１−（３−メトキシプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）メタノール １０−５の合成

ＴＨＦ（４０ｍＬ）およびメタノール（４０ｍＬ）中の中間体１０−４（３ｇ，１０．４ｍｍｏｌ）溶液に０℃にてじょじょに水素化ホウ素ナトリウム（０．８ｇ，２１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で一晩中攪拌した。溶媒を除去し、次いで、残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶解し、水を加えた（１００ｍＬ）。得られた混合物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。分別した有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、減圧下でエバポレートさせた。残渣をジクロロメタン／メタノールを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製した。標題の化合物をオレンジ色のオイルとして集めた（１ｇ，４２％）。ｍ／ｚ＝２２２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

ステップ５：１−シクロプロピル−３−（（１−（３−メトキシプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン １０の合成
化合物１０は、出発原料として中間体１０−５および１０−ｄを使用して化合物１と同様に製造した。ｍ／ｚ＝３７９（Ｍ＋Ｈ）^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ０．８８−０．９７（ｍ，２Ｈ）、１．０３−１．１４（ｍ，２Ｈ），１．９９（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．００（ｔｔ，Ｊ＝６．８，３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ）、３．２９（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．４４（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），５．４６（ｓ，２Ｈ），７．２６（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９７−８．０６（ｍ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３３−８．３９（ｍ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ）。

例１４
３−（（１−（３−メトキシプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル）−１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン １２の合成

化合物１２は、出発原料として中間体１１−ｄを使用して化合物１０と同様に製造した。ｍ／ｚ＝３９５（Ｍ＋Ｈ）^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ２．０１（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ），３．３０（ｔ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，２Ｈ），４．４５（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），４．９３−５．０４（ｍ，２Ｈ），５．０９（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），５．５０（ｓ，２Ｈ），５．５３−５．６４（ｍ，１Ｈ），７．２６（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ）。

例１５
１−シクロプロピル−５−フルオロ−３−（（１−（３−メトキシプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン １５の合成

化合物１５は、出発原料として中間体１２−ｄを使用して化合物１０と同様に製造した。ｍ／ｚ＝３９６（Ｍ＋Ｈ）^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ０．８４−０．９５（ｍ，２Ｈ），１．０１−１．１３（ｍ，２Ｈ），１．９７（ｍ，Ｊ＝６．３，６．３，６．３，６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．９４（ｍ，Ｊ＝６．８，６．８，３．５，３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ），３．２５−３．２９（ｍ，２Ｈ），４．４３（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）、５．３８（ｓ，２Ｈ），６．８４−６．９９（ｍ，１Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２６（ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｄｄ，Ｊ＝４．５，１．３Ｈｚ，１Ｈ）。

例１６
１−シクロプロピル−３−（（１−（３−フルオロプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン １１の合成

中間体１１−５は、出発原料として３−フルオロプロパン−１−アミン塩酸塩（ＣＡＳ
６４０６８−３１−１）および３−フルオロ−２−ニトロピリミジン（ＣＡＳ ５４２３１−３５−３５）を使用して中間体１０−５と同様に製造した。

化合物１１は、出発原料として中間体１１−５および１０−ｄを使用して化合物１０と同様に製造した。ｍ／ｚ＝３３７（Ｍ＋Ｈ）^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ０．８８−０．９７（ｍ，２Ｈ），１．０２−１．１１（ｍ，２Ｈ），２．０６−２．２６（ｍ，２Ｈ），３．００（ｄｔ，Ｊ＝６．９，３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３９−４．６３（ｍ，４Ｈ），５．４６（ｓ，２Ｈ），７．２７（ｄｄ，Ｊ＝８．２，４．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ）。

例１７
３−（（６−ブロモ−３−イソペンチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル）−１−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン １６の合成

中間体１６−５は、出発原料として５−ブロモ−２−クロロ−３−ニトロピリミジン（
ＣＡＳ ６７４４３−３８−３）と３−メチルブタンー１ーアミン（ＣＡＳ １０７−８５−７）を使用して中間体１０−５について記載した５ステップ合成法に従い製造した。

化合物１６は、出発原料として中間体１６−５および１０−ｄを使用して化合物１０と同様に製造した。ｍ／ｚ＝４５６（Ｍ＋Ｈ）^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ （３６０ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ｐｐｍ ０．９７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ），０．９９−１．０７（ｍ，２Ｈ），１．１８−１．２１（ｍ，２Ｈ），１．５４−１．６２（ｍ，２Ｈ），１．６８（ｔｔ，Ｊ＝１３．３，６．６Ｈｚ，１Ｈ），２．９３（ｔｄｄ，Ｊ＝６．９，６．９，３．７，３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｍ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），５．３６（ｓ，２Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝５．１，０．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．５７（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１Ｈ）。

例１８
３−（（６−ブロモ−３−イソペンチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル）−１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン １８の合成

化合物１８は、出発原料として中間体１６−５および１１−ｄを使用して化合物１６と同様に製造した。ｍ／ｚ＝４７２（Ｍ＋Ｈ）^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ｐｐｍ ０．９６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ），１．５０−１．６１（ｍ，２Ｈ），１．６７（ｍ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２６−４．４９（ｍ，２Ｈ），５．０２−５．２４（ｍ，４Ｈ），５．３８（ｓ，２Ｈ），５．６５（ｔｄｄ，Ｊ＝７．６，７．６，５．９，５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３１−８．５０（ｍ，２Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ）

例１９
１−（（６−ブロモ−３−イソペンチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル）−３−シクロプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン ３０の合成

化合物３０は、出発原料として中間体１６−５および１３−ｄを使用して化合物１６と同様に製造した。ｍ／ｚ＝４５５（Ｍ＋Ｈ）^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ｐｐｍ ０．９４（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ），１．００−１．０７（ｍ，２Ｈ），１．１４（ｍ，Ｊ＝７．３，１．５Ｈｚ，２Ｈ），１．４１−１．５４（ｍ，２Ｈ），１．６６（ｍ，Ｊ＝１３．４，６．６，６．６，６．６Ｈｚ，１Ｈ），２．９０（ｔｄｄ，Ｊ＝６．９，６．９，３．８，３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３２−４．４６（ｍ，２Ｈ）、５．３４（ｓ，２Ｈ），７．０３（ｍ，Ｊ＝７．７，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝７．７，０．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ＝７．７，０．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）

例２０
１−シクロプロピル−３−（（３−イソペンチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン ２４の合成

メタノール中（３０ｍＬ）の中間体１６（０．４９ｇ，１．０９ｍｍｏｌ）に酢酸カリウム（０．１２８ｇ，１．３ｍｍｏｌ）、チオフェノール（０．５ｍＬ）および湿潤１０％Ｐｄ／Ｃ（０．２ｇ）を加えた。この混合物を水素雰囲気下の２５℃にて攪拌した。Ｈ_２（１ｅｑ）の消費後、触媒をろ去し、ろ液をエバポレートした。残渣を水およびジクロロメタン中に溶解した。得られた混合物をジクロロメタンで連続抽出し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濃縮した。残渣をジクロロメタン／メタノールを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製した。標題の化合物２４を白色粉末として集めた（３３３ｍｇ，８１％）。ｍ／ｚ＝３７７（Ｍ＋Ｈ）^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ｐｐｍ ０．９７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），１．０３−１．０６（ｍ，２Ｈ），１．１５−１．２１（ｍ，２Ｈ），１．５１−１．６０（ｍ，２Ｈ），１．６７−１．７１（ｍ，１Ｈ），２．９−２．９５（ｍ，１Ｈ），４．３７，４．４４（ｍ，２Ｈ），５．３８（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｄｄ，Ｊ＝５．３，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．３３（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ）

例２１
２−（（１−シクロプロピル−２−オキソ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−イル）メチル）−３−イソペンチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート ２６の合成

ＴＨＦ（１００ｍＬ）中、化合物１６（１ｇ，２．１５ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（９．８ｍｇ，０．０４３ｍｍｏｌ）、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（３５．４ｍｇ，０．０８６ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（３１６ｍｇ，３．２２ｍｍｏｌ）およびメタノール（１０ｍＬ）の混合物を窒素雰囲気下のオートクレーブ中に装入した。

オートクレーブを密封し、２０バール（ｂａｒ）の一酸化炭素に加圧し、１２５℃で１６時間反応を行なった。反応混合物を室温に冷まし、アクロディスク（ａｃｒｏｄｉｓｋ）上でろ過した。溶媒をエバポレートし、残渣を酢酸エチル／メタノールを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製した。標題の化合物２６を白色粉末として集めた（８７０ｍｇ，９１％）。ｍ／ｚ＝４３５（Ｍ＋Ｈ）^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ （３６０ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ｐｐｍ ０．９８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ），１．１８（ｍ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），１．５２−１．６１（ｍ，２Ｈ），１．６１−１．７８（ｍ，１Ｈ），２．９３（ｔｄｄ，Ｊ＝６．９，６．９，３．７，３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），４．３５−４．５０（ｍ，２Ｈ），５．３９（ｓ，２Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），９．０６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）

例２２
２−（（１−シクロプロピル−２−オキソ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−イル）メチル）−３−イソペンチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸 ２８の合成

ＴＨＦ（１５ｍＬ）中に化合物２６（０．８４ｇ，１．８９ｍｍｏｌ）を溶解し、水（１０ｍＬ）に溶解した水酸化リチウム（５４４ｍｇ、２２．７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で一晩中攪拌した。得られた混合物のｐＨを塩酸の１Ｍ溶液を添加することによりｐＨ４に調節した。次いで、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濃縮した。標題の化合物２８を白色粉末として単離した（６９０ｍｇ，８４％）。ｍ／ｚ＝４２１（Ｍ＋Ｈ）^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ０．９４（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，８Ｈ），１．０８１−１．１２（ｍ，２Ｈ），１．６０−１．６５（ｍ，３Ｈ），３．００（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．４０−４．４５（ｍ，２Ｈ），５．４８（ｓ，２Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．９１（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）

例２３
２−（（１−シクロプロピル−２−オキソ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−イル）メチル）−３−イソペンチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル ２７の合成

窒素雰囲気下のジオキサン（１０ｍＬ）中、化合物１６（０．５，１ｍｍｏｌ）、ジクロロ（ジフェニルホスフィノフェロセン）パラジウム（７８．７ｍｇ，０．１０８ｍｍｏｌ）、ジシアノ亜鉛（０．５０５ｇ，４．３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．６ｍＬ，４．３ｍｍｏｌ）の混合物を１２５℃にてマイクロ波反応器中で１時間照射した。得られた反応混合物を室温に冷まし、次いで、ダイカライト上でろ過した。ろ液をエバポレートして乾燥させた。生成物をＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ ８−２を使用するカラムクロマトグラフィーにより精製した。標題の化合物２７を白色固体として単離した（２００ｍｇ，４５％）。ｍ／ｚ＝４０２（Ｍ＋Ｈ）^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ （３６０ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ｐｐｍ ０．９５−１．０８（ｍ，２Ｈ），１．０３（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ），１．１７−１．２９（ｍ，３Ｈ），１．６４−１．８０（ｍ，２Ｈ），２．９１−３．０５（ｍ，１Ｈ），４．３８−４．４９（ｍ，２Ｈ），５．４４（ｓ，２Ｈ），７．２７−７．３１（ｍ，１Ｈ），８．１７−８．３３（ｍ，１Ｈ），８．４９−８．５８（ｍ，１Ｈ）、８．６２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．８９−８．９９（ｍ，１Ｈ）

例２４
３−（（６−（アミノメチル）−３−イソペンチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル）−１−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン １７の合成

メタノール／ＮＨ_３（１００ｍＬ）中の化合物２７（１２５ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）を、触媒としてラネーニッケル（５０ｍｇ）を用いて２０℃で一晩中水素化した。Ｈ_２（２ｅｑ）の消費後、触媒をろ去し、ろ液をエバポレートした。残渣を、ジクロロメタン／ＭｅＯＨ／ＮＨ_３を使用するカラムクロマトグラフィーにより精製した。標題の化合物１７を白色固体として単離した（２５．５ｍｇ，２０％）。ｍ／ｚ＝４０６（Ｍ＋Ｈ）^＋。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ０．９２（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，８Ｈ），１．０３−１．１３（ｍ，２Ｈ），１．４５−１．６９（ｍ，３Ｈ），２．９９（ｔｄｄ，Ｊ＝７．０，７．０，３．６，３．５，Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｓ，２Ｈ），４．２６−４．４１（ｍ，２Ｈ），５．４２（ｓ，２Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝５．３，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ）

例２５
２−（（１−シクロプロピル−２−オキソ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−イル）メチル）−３−イソペンチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イルボロン酸 ２３の合成

アルゴン雰囲気下のジオキサン（２０ｍＬ）中、化合物１６（０．５ｇ，１ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビス（１，３，２−ジオキサボロラン（０．３８２ｇ，１．５ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム０．１６ｇ，１．６ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１０分間攪拌した。得られた混合物にジクロロ（ジフェニルホスフィノフェロセン）パラジウム（３９ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を３時間１１５℃に加熱した。混合物を室温に冷まし、次いで溶媒を除去した。残渣（２３−１）をアセトニトリル（４０ｍＬ）に溶解し、６Ｍ塩酸水溶液（１．７ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を２時間１１０℃で攪拌した。混合物を室温に冷却し、水（３０ｍＬ）を加え、メタノール中の７Ｎ アンモニア溶液の添加によりｐＨを７に調節した。得られた混合物を濃縮し、残渣を調製ＨＰＬＣにより精製した。標題の化合物２３を白色固体として単離した（３０９ｍｇ，６７％）。ｍ／ｚ＝４２１（Ｍ＋Ｈ）^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ０．９２（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，８Ｈ），１．０８−１．１６（ｍ，２Ｈ），１．４７−１．７１（ｍ，３Ｈ），２．９９（ｔｄｄ，Ｊ＝７．０，７．０，３．６，３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｍ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），５．４３（ｓ，２Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｓ，２Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）

例２６
３−（（６−ブロモ−３−（４−ヒドロキシブチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル）−１−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン １９の合成

ステップ１：５−ブロモ−Ｎ−（４−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−３−ニトロピリジン−２−アミン １９−１の合成

ＣＨ_３ＣＮ（２００ｍＬ）中、５−ブロモ−２−クロロ−３−ニトロピリジン（ＣＡＳ
６７４４３−３８−３）（３３ｇ，１０１ｍｍｏｌ）、４−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）ブタン−１−アミン ８−ｂ（２０ｇ，８４．２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２３．３ｇ，１６８ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（１．４ｇ，８．４ｍｍｏｌ）の混合物を２０℃で１５時間攪拌した。得られた混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２（４００ｍＬ）および水（４００ｍＬ）で処理した。分別した水層をＣＨ_２Ｃｌ_２（２×２００ｍＬ）で抽出した。併せた有機層をブライン（４００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、減圧下でエバポレートした。中間体１９−１を得た（４４ｇ，９０％）。ｍ／ｚ＝５３０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

ステップ２：５−ブロモ−Ｎ^２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）ブチル）ピリジン−２，３−ジアミン １９−２の合成

中間体１９−１（４８ｇ，８４ｍｍｏｌ）を酢酸（２７０ｍＬ）および水（２５ｍＬ）に溶解した。得られた混合物を５０℃に加温した。鉄（Ｆｅ）（３６．１ｇ，６４７ｍｍｏｌ）を２０分かけ非常にゆっくりと混合物に加えた。この混合物を２時間５０℃で攪拌し、室温まで冷ました。水（４００ｍＬ）を加え、混合物を、セライトパッドを通じてろ過した。セライト上に集めた残渣を水で洗浄した。ろ液を酢酸エチル（２×３００ｍＬ）で処理した。有機層を分別し、水（２×４００ｍＬ）およびブライン（５００ｍＬ）で洗浄した。この有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、減圧下でエバポレートした。残渣を減圧下でトルエンと共蒸発させて中間体１９−２を得た（４０ｇ，９０％）。

ステップ３、４および５：（６−ブロモ−３−（４−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）ブチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）メタノール １９−５の合成

中間体１９−５は、中間体１９−２から出発する３ステップ合成において中間体１０−５と同様に製造した。

ステップ６：３−（（６−ブロモ−３−（４−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）ブチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル）−１−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン １９−６の合成

中間体１９−６は、出発原料として中間体１９−５および１０−ｄを使用して化合物１６と同様に製造した。ｍ／ｚ＝６９６（Ｍ＋Ｈ）^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ｐｐｍ ０．９４−１．０５（ｍ，１１Ｈ），１．１３−１．２１（ｍ，２Ｈ），１．５１−１．５８（ｍ，２Ｈ），１．７３−１．９１（ｍ，２Ｈ），２．８７（ｔｄｄ，Ｊ＝６．９，６．９，３．８，３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６３（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），４．４２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），５．３１（ｓ，２Ｈ），７．０９（ｄｄ，Ｊ＝５．３，０．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．３６（ｍ，４Ｈ），７．３８（ｍ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），７．５５−７．６５（ｍ，４Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ）

ステップ７：３−（（６−ブロモ−３−（４−ヒドロキシブチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル）−１−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン １９の合成

中間体１９−６（１．６５ｇ，２．３２ｍｍｏｌ）をメタノール（４０ｍＬ）に溶解し、次いでフッ化アンモニウム（０．２０６ｇ，５．５８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を５６時間還流下で攪拌した。本能混合物を室温まで冷まし、次いで溶媒を取り除いた。残渣をジクロロメタン／メタノールを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して白色固体として生成物を得た（１ｇ，９２％）。ｍ／ｚ＝４５８（Ｍ＋Ｈ）^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ０．８７−０．９６（ｍ，２Ｈ），１．０７（ｍ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ），１．３７−１．５１（ｍ，２Ｈ），１．６９−１．８３（ｍ，２Ｈ），３．００（ｔｄｄ，Ｊ＝７．０，７．０，３．６，３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．３５−３．４４（ｍ，２Ｈ），４．３７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），４．４４（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），５．４５（ｓ，２Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝５．３，０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝０．５Ｈｚ，１Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）

例２７
３−（（６−ブロモ−３−（４−ヒドロキシブチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル）−１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン ２０の合成

ステップ１：３−（（６−ブロモ−３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）ブチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル）−１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン ２０−１の合成

中間体２０−１は、出発原料として中間体１９−５および１１−ｄを使用して中間体１９−６と同様に製造した。ｍ／ｚ＝７１２（Ｍ＋Ｈ）^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ｐｐｍ １．０１（ｓ，９Ｈ）、１．５６（ｓ，２Ｈ），１．８６（ｍ，Ｊ＝７．６，７．６，７．６，７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．６４（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），４．４０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），５．０３−５．１３（ｍ，４Ｈ），５．３３（ｓ，２Ｈ），５．５１−５．６３（ｍ，１Ｈ），７．３１−７．３７（ｍ，４Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５４−７．５８（ｍ，１Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．５Ｈｚ，４Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ）

ステップ２：３−（（６−ブロモ−３−（４−ヒドロキシブチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル）−１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン ２０の合成

中間体２０は、出発原料として中間体２０−１を使用して化合物１９と同様に製造した。ｍ／ｚ＝４７４（Ｍ＋Ｈ）^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ｐｐｍ １．５６−１．６７（ｍ，２Ｈ），１．８６（ｑｄ，Ｊ＝７．６，７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．２２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），３．６９（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．３８−４．５１（ｍ，２Ｈ），５．０４−５．２１（ｍ，４Ｈ），５．４０（ｓ，２Ｈ），５．６２（ｔｔ，Ｊ＝７．７，５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝５．４，０．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３２−８．４９（ｍ，２Ｈ），８．７３（ｄ，Ｊ＝０．５Ｈｚ，１Ｈ）

例２８
３−（（６−クロロ−３−（４−ヒドロキシブチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル）−１−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン ２１の合成

ステップ１：３−（（３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）ブチル）−６−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル）−１−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン ２１−２の合成

中間体２１−１は、出発原料として２，５−ジクロロ−３−ニトロピリジン（ＣＡＳ ２１４２７−６２−３）を使用する５ステップ合成による中間体１９−５と同様に製造した。

中間体２１−２は、出発原料として中間体２１−１および１０−ｄを使用すて中間体１９−６と同様に製造した。
ｍ／ｚ＝６５２（Ｍ＋Ｈ）^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ｐｐｍ ０．９７−１．０４（ｍ，１１Ｈ），１．１３−１．２１（ｍ，２Ｈ），１．４６−１．６４（ｍ，２Ｈ），１．８２−１．９１（ｍ，２Ｈ），２．８８（ｔｄｄ，Ｊ＝７．０，７．０，３．６，３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６３（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），４．４３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），５．３１（ｓ，２Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２９−７．３６（ｍ，４Ｈ），７．３８（ｍ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．４Ｈｚ，４Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ）

ステップ２：３−（（６−クロロ−３−（４−ヒドロキシブチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル）−１−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，
５−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン ２１の合成

化合物２１は、出発原料として中間体２１−２を使用して中間体１９と同様に製造した。
ｍ／ｚ＝４１４（Ｍ＋Ｈ）^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ｐｐｍ ０．９８−１．０６（ｍ、２Ｈ），１．１７−１．２１（ｍ，２Ｈ），１．６４−１．６８（ｍ，２Ｈ），１．８４−１．９１（ｍ，２Ｈ），２．３６−２．４１（ｍ，１Ｈ），２．９５−３．０１（ｔｄｄ，Ｊ＝７．０，７．０，３．６，３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｑ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．４１−４．５０（ｍ，２Ｈ），５．３７（ｓ，２Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝５．３，０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），８．６６（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ）

例２９
１−シクロプロピル−３−（（６−フルオロ−３−（４−ヒドロキシブチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン ２２の合成

ステップ１：５−フルオロ−３−ニトロピリジン−２−イル ４−メチルベンゼンスルホネート２２−１の合成

ジクロロメタン（１０００ｍＬ）中５−フルオロ−３−ニトロピリジン−２−オール（２４．２ｇ，１５３ｍｍｏｌ、ＣＡＳ １３６８８８−２０−３）、トシルクロライド（３３．４ｇ，１７６ｍｍｏｌ）の混合物に、トリエチルアミン（４４ｍＬ，３０４ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下の室温で添加した。添加終了時にＤＭＡＰ（３．７ｇ，３０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１６時間２５℃で攪拌した。ジクロロメタン（５００ｍＬ）を加え、混合物を１Ｎの塩酸水溶液（２×５００ｍＬ）およびブライン（５００ｍＬ）で続けて洗浄した。分別した水層をＣＨ_２Ｃｌ_２（４００ｍＬ）で抽出した。併せた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、シリカパッド（５０ｇ）を通じてろ過した。ろ液をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ_２Ｃｌ_２）により精製し、中間体２２−１を得た（３４ｇ，６７％）。

ステップ２：Ｎ−（４−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）ブチル−５−フルオロ−３−ニトロピリジン−２−アミン ２２−２の合成

中間体２２−２は、出発原料として中間体２２−１および８−ｂを使用して中間体１９−１と同様に製造した。

ステップ３、４、５、６および７：３−（（３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）ブチル）−６−フルオロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル）−１−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン ２２−７の合成

中間体２２−７は、出発原料として中間体２２−２を使用する５ステップにおいて中間体１９−５と同様に製造した。ｍ／ｚ＝６３５（Ｍ＋Ｈ）^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ｐｐｍ ０．９５−１．１２（ｍ，２Ｈ），１．００（ｓ，９Ｈ），１．０９−１．１７（ｍ，２Ｈ），１．５２−１．６４（ｍ，２Ｈ），１．７６−１．８９（ｍ，２Ｈ），２．８８（ｔｄｄ，Ｊ＝７．０，７．０，３．６，３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６４（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），４．４３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），５．３１（ｓ，２Ｈ），７．０９（ｄｄ，Ｊ＝５．３，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．４２（ｍ，６Ｈ），７．５８−７．６４（ｍ，４Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄｄ，Ｊ＝２．５，１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ）

ステップ８：１−シクロプロピル−３−（（６−フルオロ−３−（４−ヒドロキシブチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン ２２の合成

中間体２２は、出発原料として中間体２２−７を使用して化合物１９と同様に製造した。ｍ／ｚ＝３９７（Ｍ＋Ｈ）^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ｐｐｍ ０．９９−１．０７（ｍ，２Ｈ），１．１４−１．２１（ｍ，２Ｈ），１．６５（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），１．８５（ｑｄ，Ｊ＝７．５，７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．４８（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），２．９５（ｔｄｄ，Ｊ＝７．０，７．０，３．６，３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｍ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），４．４１−４．５１（ｍ，２Ｈ），５．３７（ｓ，２Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝５．３，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄｄ，Ｊ＝２．５，１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），８．６６（ｄ，Ｊ＝０．５Ｈｚ，１Ｈ）

例３０
４−クロロ−３−（（３−イソペンチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル）−１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン ２５の合成

ステップ１：Ｎ−イソペンチル−３−ニトロピリジン−２−アミン ２５−１の合成

中間体２５−１は、市販の２−クロロ−３−ニトロピリジン（ＣＡＳ ５４７０−１８−８）とイソペンチルアミン（ＣＡＳ １０７−８５−７）を使用して中間体７−１と同様に製造した。
ｍ／ｚ＝２１０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

ステップ２：Ｎ^２−イソペンチルピリジン−２，３−ジアミン ２５−２の合成

中間体２５−２は、出発原料として中間体２５−１を使用して中間体７−２と同様に製
造した。ｍ／ｚ＝１７８（Ｍ＋Ｈ）^＋。

ステップ３：３−イソペンチル−２−（トリクロロメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン ２５−３の合成

中間体２５−２（１７．５ｇ，９７．６ｍｍｏｌ）を、酢酸（２２０ｍＬ）に溶解した。得られた混合物にメチル２，２，２−トリクロロアセトイミデート（ＣＡＳ ２５３３−６９−９）（１２．１３ｍＬ，９７．６ｍｍｏｌ）を迅速に加えた。得られた混合物を４８時間５０℃にて攪拌した。この混合物を室温まで冷まし、氷／水溶液上に注ぎ込んだ。炭酸ナトリウムの添加によりｐＨをｐＨ＝５に調節した。得られた混合物をジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出した。併せた有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で連続して洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、エバポレートした。残渣を溶離液としてＣＨ_２ＣＩ_２からＣＨ_２Ｃｌ_２／ＥｔＯＡｃを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製し、真空下で乾燥すると固体になるオイルを得た（２３ｇ，７７％）。ｍ／ｚ＝３０７（Ｍ＋Ｈ）^＋。

ステップ４：メチル ３−イソペンチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−カルボキシレート ２５−４の合成

ＭｅＯＨ（４００ｍＬ）中に中間体２５−３（２０ｇ，６５．２２ｍｍｏｌ）を溶解し、炭酸ナトリウム（６．９ｇ，６５．２２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１時間攪拌し、ナトリウムメタノラート（２５％，６ｍＬ，２６．１ｍｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を４８時間還流した。この混合物を室温まで冷まし、ろ過した。ろ液を乾燥するまでエバポレートした。残渣を溶離液としてＣＨ_２Ｃｌ_２からＣＨ_２Ｃｌ_２／ＥｔＯＡｃ １／１までを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製した。エバポレーション後に中間体２５−４を白色粉末として単離した（９．５２ｇ，５９％）。ｍ／ｚ＝２４８（Ｍ＋Ｈ）^＋。

ステップ５：（３−イソペンチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）メタノール ２５−５の合成

乾燥ＴＨＦ（１２５ｍＬ）中に中間体２５−４（９．５２ｇ，３８．５ｍｍｏｌ）を溶解した。混合物を氷浴中で０℃に冷却した。水素化アルミニウムリチウム（１．４６ｇ，３８．５ｍｍｏｌ）を小分けしながら加えた。得られた混合物を０℃で１０分間攪拌し、次いで室温で一晩中攪拌した。反応混合物に飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（１０ｍＬ）を滴下した。得られた混合物を室温で１時間攪拌した。次いで、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）を加えた。有機層を水（１００ｍＬ）で洗浄した後、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、エバポレートした。残渣を溶離液としてＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_３ ９／１を使用するカラムクロマトグラフィーにより精製した。エバポレーション後、白色粉末として中間体２５−５を単離した（０．５８ｇ，７％）。ｍ／ｚ＝２２０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

ステップ６：４−クロロ−３−（３−イソペンチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル）−１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン ２５の合成

化合物２５は、出発原料として中間体２５−５および１４−ｄを使用して化合物１０と同様に製造した。ｍ／ｚ＝４１４（Ｍ＋Ｈ）^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ｐｐｍ １．０４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ），１．５９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ），１．６８−１．８５（ｍ，３Ｈ），４．３７−４．４４（ｍ，２Ｈ），４．７６（ｓｐｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），５．６６（ｓ，２Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．５Ｈｚ，１Ｈ）

３−（３−イソペンチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル）−１−イソプロピル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル ２９の合成

窒素雰囲気下のＤＭＦ（３ｍＬ）中、化合物２５（０．０７５ｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニル−ホスフィン）パラジウム（４１ｍｇ，０．０３６ｍｍｏｌ）およびジシアノ亜鉛（０．０４２ｇ，０．３６３ｍｍｏｌ）の混合物をマイクロ波反応器中１７０℃にて３０分間照射した。得られた混合物を室温まで冷まし、次いでアクロディスク（ａｃｒｏｄｉｓｋ）フィルターを介してろ過し、乾燥するまでエバポレートした。残渣をＥｔＯＡｃを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製した。標題の化合物２９を白色固体として単離した（６０ｍｇ，８１％）。
ｍ／ｚ＝４０４（Ｍ＋Ｈ）^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ １．００（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ），１．５２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ），１．６８（ｓｐｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），１．７４−１．８３（ｍ，２Ｈ），４．３８−４．４６（ｍ，２Ｈ），４．７４（ｓｐｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．７１（ｓ，２Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）

例３１
１−シクロプロピル−３−（１−イソペンチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン ３３の合成

化合物３３は、出発原料として４−クロロ−３−ニトロピリジン（ＣＡＳ １３０９１−２３−１）およびイソペンチルアミン（ＣＡＳ １０７−８５−７）を使用して化合物７と同様に製造した。ｍ／ｚ＝３７７（Ｍ＋Ｈ）^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ｐｐｍ ０．９９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ），１．００−１．０５（ｍ，２Ｈ），１．１３−１．２３（ｍ，２Ｈ），１．４４−１．５５（ｍ，２Ｈ），１．６５−１．７８（ｍ，１Ｈ），２．８６−２．９８（ｍ，１Ｈ），４．２８−４．３６（ｍ，２Ｈ），５．３８（ｓ，２Ｈ），７．１４（ｄｄ，Ｊ＝５．４，０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），９．０８（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ）

例３２
１−シクロプロピル−３−（１−イソペンチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン ３１の合成

化合物３１は、最後のステップにおいて出発原料として中間体１３−ｄを使用して化合物３３と同様に製造した。ｍ／ｚ＝３７６（Ｍ＋Ｈ）^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ｐｐｍ ０．９６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ），０．９９−１．０７（ｍ，２Ｈ），１．０８−１．２０（ｍ，２Ｈ），１．３７−１．４８（ｍ，２Ｈ），１．６８（ｄｑｕｉｎ，Ｊ＝１３．３，６．７，６．７，６．７，６．７Ｈｚ，１Ｈ），２．９０（ｔｄｄ，Ｊ＝６．９，６．９，３．８，３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２５−４．４１（ｍ，２Ｈ），５．３７（ｓ，２Ｈ），７．０７−７．１５（ｍ，２Ｈ），７．１６−７．２３（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｄｄ，Ｊ＝５．８，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３２−７．４３（ｍ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），９．０９（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ）

例３３
１−シクロプロピル−５−フルオロ−３−（１−イソペンチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン ３２の合成

化合物３２は、最後のステップにおいて出発原料として中間体１２−ｄを使用して化合物３３と同様に製造した。ｍ／ｚ＝３９４（Ｍ＋Ｈ）^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ｐｐｍ ０．９７（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ），１．００−１．０５（ｍ，２Ｈ），１．１０−１．１７（ｍ，２Ｈ），１．４０−１．５０（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．７３（ｍ，１Ｈ），２．８８−３．０２（ｍ，１Ｈ），４．２９−４．３９（ｍ，２Ｈ），５．３３（ｓ，２Ｈ），６．７４−６．８４（ｍ，１Ｈ），７．０９（ｄｄ，Ｊ＝８．５，４．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．２７（ｍ，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），９．１０（ｓ，１Ｈ）

例３４
３−（（１−イソペンチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）メチル−１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン ３６の合成

化合物３６は、最後のステップにおいて出発原料として中間体１１−ｄを使用して化合物３３と同様に製造した。ｍ／ｚ＝３９３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

３−（（１−（４−ベンジルオキシ）ブチル）−４−クロロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）メチル−１−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン ３８の合成

ステップ１：１−（４−ベンジルオキシ）ブチル）−４−クロロ−２−（ジエトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン ３８−２の合成
中間体３８−１は、出発原料として２，４−ジクロロ−３−ニトロピリジン（ＣＡＳ ５９７５−１２−２）および４−アミノブタ−１−オール（ＣＡＳ １３３２５−１０−５）を使用する２ステップにおいて中間体１０−３と同様に製造した。

乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）中で攪拌し、０℃に冷却した中間体３８−１（８．０５ｇ，２４．５５ｍｍｏｌ）溶液に、臭化ベンジル（３．０６ｍＬ，２５．８ｍｍｏｌ）、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（９０．７ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物に水素化ナトリウム（１．０８ｇ，２７．０２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で一晩中攪拌した。溶媒を除去し、残渣をジクロロメタン（２００ｍＬ）に溶解した。得られた混合物を氷／水中に注ぎ込み、１０分間攪拌した。有機層を分別し、水層をジクロロメタン（２×１００ｍＬ）で抽出した。併せた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、エバポレートした。残渣をＥｔＯＡｃを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製した。標題の中間体３８−２を黄色オイルとして単離した（８．７５ｇ，８５％）。ｍ／ｚ＝４１９（Ｍ＋Ｈ）^＋。

化合物３８は、出発原料として中間体３８−２を使用する３ステップにおいて化合物１０と同様に製造した。ｍ／ｚ＝５０４（Ｍ＋Ｈ）^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ｐｐｍ ０．９４−１．０２（ｍ，２Ｈ），１．１３−１．２１（ｍ，２Ｈ），１．５９−１．７６（ｍ，４Ｈ），２．８８（ｔｄｄ，Ｊ＝７．０，７．０，３．６，３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．４５（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），４．３５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），４．４４（ｓ，２Ｈ），５．４０（ｓ，２Ｈ），７．０１−７．０９（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．３７（ｍ，５Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），８．６８（ｄ，Ｊ＝０．５Ｈｚ，１Ｈ）

例３５
１−シクロプロピル−３−（（１−（４−ヒドロキシブチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン ３５の合成

メタノール（１００ｍＬ）中の中間体３８（０．５ｇ，０．９９ｍｍｏｌ）に、酢酸カリウム（０．１４６，１．５ｍｍｏｌ）および湿潤１０％Ｐｄ／Ｃ （０．２ｇ）を加えた。反応混合物を水素雰囲気下の２５℃にて攪拌した。Ｈ_２（１ｅｑ）の消費後、触媒をろ去し、ろ液をエバポレートした。残渣を水およびジクロロメタンに溶解した。得られた混合物を連続的にジクロロメタンで抽出し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノールを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製した。標題の化合物３５を白色粉末として集めた（１２５ｍｇ，３１％）。ｍ／ｚ＝３７９（Ｍ＋Ｈ）^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ０．８６−０．９９（ｍ，２Ｈ），１．０８（ｍ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），１．３７−１．５４（ｍ，２Ｈ），１．７１（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．６，７．７，７．４Ｈｚ，２Ｈ），３．０１（ｔｔ，Ｊ＝６．９，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．３７−３．４８（ｍ，２Ｈ），４．３８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），４．４８（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），５．４５（ｓ，２Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），８．８７（ｓ，１Ｈ）

例３６
１−シクロプロピル−３−（（４−（ジメチルアミノ）−１−（４−ヒドロキシブチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン ３７の合成

化合物３８（０．５ｇ，０．９９ｍｍｏｌ）をマイクロ波チューブ中に置き、ジメチルアミン（ＭｅＯＨ中２Ｍ溶液、１０ｍＬ）を加えた。得られた混合物を４時間マイクロ波オーブンで１２５℃に加熱した。反応混合物を室温に冷まし、次いで乾燥するまでエバポレートした。中間体３７−１を含有する残渣（５１０ｍｇ）をメタノール（５０ｍＬ）に溶解し、酢酸カリウム（０．１９５ｇ，１．９９ｍｍｏｌ）および湿潤１０％Ｐｄ／Ｃ（０．２ｇ）を加えた。反応混合物を水素雰囲気下の５０℃で４８時間攪拌した。Ｈ_２（１ｅｑ）の消費後、触媒をろ去し、エバポレートした。残渣を水とジクロロメタンの混合物中に溶解した。得られた混合物を連続的にジクロロメタンで抽出し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濃縮した。残渣をジクロロメタン／メタノールを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製した。標題の化合物３７を白色粉末として集めた（１４０ｍｇ，３２％）。ｍ／ｚ＝４２２（Ｍ＋Ｈ）^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ０．８６−０．９３（ｍ，２Ｈ），１．０７−１．１２（ｍ，２Ｈ），１．３３−１．４４（ｍ，２Ｈ），１．４８−１．６２（ｍ，２Ｈ），２．９７（ｔｄｄ，Ｊ＝７．０，７．０，３．６，３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．３３（ｓ，６Ｈ），３．３−３．３８（ｍ，２Ｈ），４．２２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），４．４３（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），５．３４（ｓ，２Ｈ），
６．８０（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ）

例３７
１−シクロプロピル−３−（（３−イソペンチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン ３４の合成

ステップ１：３−（イソペンチルアミノ）−４−ニトロピリジン １−オキシド ３４−１の合成

３−ブロモ−４−ニトロピリジン １−オキシド（ＣＡＳ １６７８−４９−５，１０ｇ，４６ｍｍｏｌ）をエタノール（４００ｍＬ）に溶解した。得られた混合物に３−メチルブタン−１−アミン（２１．８ｇ，２５０ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応混合物を室温で一晩中攪拌し、減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２（５００ｍＬ）中に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ_３（５００ｍＬ）水溶液で洗浄した。併せた水層をＣＨ_２Ｃｌ_２（３×１５０ｍＬ）で抽出した。併せた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濃縮して中間体３４−１を得た（９．８ｇ，９４％）。

ステップ２： Ｎ^３−イソペンチルピリジン−３，４−ジアミン ３４−２の合成

メタノール（６００ｍＬ）中の中間体３４−１（１５ｇ，６６ｍｍｏｌ）を、触媒としてラネーＮｉ（６ｇ）を用いて２０℃で一晩中水素化（１ ａｔｍ）した。Ｈ_２（４ｅｑ．）の消費後、触媒をろ過することによりろ去した。ろ液をピンク色の残渣になるまで濃縮し、この残渣をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルおよびＣＨ_３ＣＮで洗浄して中間体３４−２を得た（７ｇ，５９％）。
化合物３４は、出発原料として中間体３４−２を使用する４ステップ合成において化合物１０と同様に製造した。ｍ／ｚ＝３７７（Ｍ＋Ｈ）^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ｐｐｍ ０．９−１．１（ｍ，２Ｈ），１．００（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ），１．１３−１．２３（ｍ，２Ｈ），１．４９−１．６３（ｍ，２Ｈ），１．６６−１．８２（ｍ，１Ｈ），２．８５−３．００（ｍ，１Ｈ），４．３３−４．５０（ｍ，２Ｈ），５．３８（ｓ，２Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），８．７８（ｓ，１Ｈ）

例３８
３−（（５−クロロ−１−（４，４，４−トリフルオロブチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル−１−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン ３９の合成

ステップ１：（５−クロロ−１−（４，４，４−トリフルオロブチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）メタノール ３９−３の合成
これは、出発原料として１−１および４，４，４−トリフルオロブタナールを使用して中間体１−３と同様に製造した。

ステップ２：
化合物３９は、出発原料として中間体３９−３および１０−ｄを使用して化合物１と同様に製造した。ｍ／ｚ＝４５１（Ｍ＋Ｈ）＋。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ｐｐｍ １．００（ｓ，２Ｈ），１．１２−１．２３（ｍ，２Ｈ），１．８３−１．９９（ｍ，２Ｈ），２．１２−２．３１（ｍ，２Ｈ），２．９１（ｓｐｔ，Ｊ＝３．５０Ｈｚ，１Ｈ），４．３８−４．５４（ｍ，２Ｈ），５．３８（ｓ，２Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝５．２７，０．５０Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．２８Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．５３Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝５．２７Ｈｚ，１Ｈ），８．７７（ｓ，１Ｈ）

例３９
３−（（５−クロロ−１−（４−フルオロブチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル−１−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン ４０の合成

化合物４０は化合物１４の２ステップフッ素化により作製した。

化合物１４（５．４ｇ，１３．１ｍｍｏｌ）およびＤＡＢＣＯ（４．４ｇ，３９．２ｍｍｏｌ）を乾燥ＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ）に加え、得られた溶液をＮ_２下、０℃で攪拌した。０℃にてこの混合物にＴｏｓ−Ｃｌ（５．０ｇ，２６．２ｍｍｏｌ）を小分けしながら加えた。混合物を２時間１５℃で攪拌した。混合物を１Ｎ ＨＣｌ（２×２０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ_３（４０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、乾燥するまでエバポレートした。７．３ｇの生成物が白色粉末として得られた（純度８５％、収率９８％）。このトシル化中間体（７．３ｇ，１２．９ｍｍｏｌ）をＣＨ_３ＣＮ（ＨＰＬＣグレード、７０ｍＬ）に加えた。この混合物にＴＢＡＦ（６．７ｇ，２５．７ｍｍｏｌ、トルエンとの共蒸発により乾燥された）を加えた。混合物を１５分間還流した。溶媒を減圧下で除去した。水（２００ｍＬ）を前記混合物に加え、混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２（２×２００ｍＬ）で抽出した。抽出物を併せ、減圧下で濃縮した。得られた残渣を予め得られていた生成物（純度８０％）の１１ｇと併せ、次いで高性能液体クロマトグラフィー（ＣＩ８、溶離液：緩衝剤としてＴＦＡの０．５％を含む、ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２０の１５／８５から３５／６５まで）により精製した。回収したフラクションを併せ、ＮａＨＣＯ_３で中和した。有機溶媒を減圧下で除去した。混合物をろ過し、固体をＨ_２Ｏ（２００ｍＬ）で洗浄した。高真空化で乾燥した後、３．０７５ｇの生成物が白色粉末として得られた（純度 ９８％）。ｍ／ｚ＝４１５（Ｍ＋Ｈ）^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ０．８８−０．９６（ｍ，２Ｈ）１．０７（ｍ，Ｊ＝５．０２Ｈｚ，２Ｈ）１．６０−１．８５（ｍ，４Ｈ）２．９９（ｔｔ，Ｊ＝６．９６，３．５８Ｈｚ，１Ｈ）４．４５（ｍ，Ｊ＝５．６５，５．６５Ｈｚ，４Ｈ）５．４６（ｓ，２Ｈ）７．３０（ｄ，Ｊ＝５．２７Ｈｚ，１Ｈ）７．３６（ｄ，Ｊ＝８．２８Ｈｚ，１Ｈ）８．１９（ｄ，Ｊ＝８．５３Ｈｚ，１Ｈ）８．２７（ｄ，Ｊ＝５．２７Ｈｚ，１Ｈ）８．４１（ｓ，１Ｈ）。

例４０
１−シクロプロピル−３−（（１−（４，４，４−トリフルオロブチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン ４１の合成

化合物４１は、化合物３９のＰｄ触媒還元により製造した。

化合物３９（１０００ｍｇ，２．２２ｍｍｏｌ）を３０ｍＬ ＭｅＯＨに溶解し、Ｐｄ／Ｃ（１０％）およびＫＯＡｃ（２１８ｍｇ，２．２２ｍｏｌ）を加えた。この混合物をＨ_２下に置き、一晩中水素化した。混合物をセライトのプラグ（ｐｌｕｇ）上でろ過し、エバポレートした。化合物４１を、溶離液としてＣＨ_２Ｃ１_２からＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ（ＮＨ_３） ９−１までを使用するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製した。エバポレーション後、５５０ｍｇ（収率５９％）の化合物４１が純度９９％の白色固体として得られた。ｍ／ｚ＝４１７（Ｍ＋Ｈ）^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ｐｐｍ ０．９３−１．０５（ｍ，２Ｈ），１．１８（ｓ，２Ｈ），１．９１（ｓ，２Ｈ），２．１２−２．３１（ｍ，２Ｈ），２．９１（ｔｔ，Ｊ＝６．９３，３．４８Ｈｚ，１Ｈ），４．４６（ｔ，Ｊ＝７．８０Ｈｚ，２Ｈ），５．４２（ｓ，２Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝５．２７Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄｄ，Ｊ＝８．２８，４．７７Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄｄ，Ｊ＝８．１６，１．３８Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝５．２７Ｈｚ，１Ｈ），８．５９（ｄｄ，Ｊ＝４．７７，１．５１Ｈｚ，１Ｈ），８．８０（ｓ，１Ｈ）。

例４１
１−シクロプロピル−３−（（１−（４−フルオロブチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン ４２の合成

化合物４２は、出発原料として中間体４２−５および１０−ｄを使用して化合物１１と同様に製造した。

３０ｍＬの乾燥ＴＨＦ中（１−（４−フルオロブチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）メタノール ４２−５（９５８ｍｇ，４．３ｍｍｏｌ）、１−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン １０−ｄ（９５０ｍｇ，５．１５ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１３５０ｍｇ，５．１５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、（Ｅ）−ジイソプロピル ジアゼン−１，２−ジカルボキシレート（１．２６ｍＬ，６．４３ｍｍｏｌ）を室温にて加えた。反応混合物を室温で１６時間攪拌した。沈殿物をろ別し、ジエチルエーテルで数度洗浄して、標題の生成物を白色粉末として得た（１０３６ｍｇ，６３％）。ｍ／ｚ＝３８１（Ｍ＋Ｈ）^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ０．８８−０．９６（ｍ，２Ｈ）１．０４−１．１２（ｍ，２Ｈ）１．６０−１．８６（ｍ，４Ｈ）３．００（ｔｔ，Ｊ＝６．７８，３．２６Ｈｚ，１Ｈ）４．３４−４．５６（ｍ，４Ｈ）５．４５（ｓ，２Ｈ）７．２７（ｄｄ，Ｊ＝８．１６，４．６４Ｈｚ，１Ｈ）７．３０（ｄ，Ｊ＝５．２７Ｈｚ，１Ｈ）８．０８（ｄ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，１Ｈ）８．２６（ｄ，Ｊ＝５．２７Ｈｚ，１Ｈ）８．３７（ｄ，Ｊ＝４．０２Ｈｚ，１Ｈ）８．４２（ｓ，１Ｈ）

中間体４２−５は、出発原料として４−フルオロブタン−１−アミンのＴＦＡ塩および３−フルオロ−２−ニトロピリジンを使用して中間体１１−５と同様に製造した。

例４２
１−シクロプロピル−３−（（１−（４，４−ジフルオロブチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン ４３の合成

この化合物は、出発原料として中間体４３−５および１０−ｄを使用して化合物１１と同様に製造した。

１４ｍＬの乾燥ＴＨＦ中の（１−（４，４−ジフルオロブチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）メタノール ４３−５（４７０ｍｇ，１．９ｍｍｏｌ）、１−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン １０−ｄ（４３１ｍｇ，２．３ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（６１３ｍｇ，２．３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、（Ｅ）−ジイソプロピル ジアゼン−１，２−ジカルボキシレート（０．６ｍＬ，２．９ｍｍｏｌ）を室温にて加えた。反応混合物を室温で１６時間攪拌した。沈殿物をろ別し、ジエチルエーテルで数度洗浄して、標題の生成物を白色粉末として得た（４５０ｍｇ，５８％）。ｍ／ｚ＝３９９（Ｍ＋Ｈ）^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ ０．８８−０．９６（ｍ，２Ｈ）１．０４−１．１２（ｍ，２Ｈ）１．７９−１．９９（ｍ，４Ｈ）２．９９（ｔｔ，Ｊ＝７．００，３．５４Ｈｚ，１Ｈ）４．４３（ｔ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，２Ｈ）５．４６（ｓ，２Ｈ）６．１１（ｔｔ，Ｊ＝５７．００，４．３０Ｈｚ，１Ｈ）７．２４−７．３４（ｍ，２Ｈ）８．０９（ｄｄ，Ｊ＝８．２８，１．５１Ｈｚ，１Ｈ）８．２７（ｄ，Ｊ＝５．２７Ｈｚ，１Ｈ）８．３８（ｄｄ，Ｊ＝４．７７，１．５１Ｈｚ，１Ｈ）８．４３（ｓ，１Ｈ）

中間体４３−５は、出発原料として４，４−ジフルオロブタン−１−アミン塩酸塩および３−フルオロ−２−ニトロピリジンを使用して中間体１１−５と同様に製造した。

４，４−ジフルオロブタン−１−アミン塩酸塩 １５−ｅは下記スキーム１５に記載されるように製造できる。

ステップ１：２−（４，４−ジエトキシブチルカルバモイル）安息香酸 １５−ａの合成
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のイソベンゾフラン−１、３−ジオン（１０．５ｇ，７０．８８９ｍｍｏｌｅ）、ＤＭＡＰ（８２４ｍｇ，０．１ｅｑ）およびトリエチルアミン（１０．３２３ｍＬ，１．１ｅｑ）の溶液に、４，４−ジエトキシブタン−１−アミン（１２．０９５ｇ，１ｅｑ）を０℃で１０分かけて滴下した。次に、反応混合物を室温まで加温し、一晩中攪拌した。この反応混合物を真空下で濃縮することにより化合物１５−ａ（２０．９ｇ，定量的収率）を生成した。この生成物は精製することなく次のステップで使用した。ｍ／ｚ＝３０８（Ｍ−Ｈ）⁻

ステップ２：２−（４，４−ジエトキシブチル）イソインドリン−１、３−ジオン １５−ｂの合成
酢酸無水物（９５ｍＬ）中で２−（４，４−ジエトキシブチルカルバモイル）安息香酸
１５−ａ（２０．８ｇ，６７．２３５ｍｍｏｌｅ）と酢酸ナトリウム（２．７５７ｇ，０．５ｅｑ）の混合物を３時間１１０℃にて加熱した。次いで、反応混合物を室温に冷まし、７００ｍＬの氷−水中に注ぎ込んだ。２時間の撹拌後、次にそれをＥｔＯＡｃで抽出した。併せた有機層を飽和ＭａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、乾燥するまでエバポレートして所望の生成物１５−ｂ（１９．６ｇ，定量的収率）を得た。この生成物は次の反応にそのまま使用した。

ステップ３：４−（１、３−ジオキソイソインドリン−２−イル）ブタナール １５−ｃの合成
ＴＨＦ（１３０ｍＬ）中の２−（４，４−ジエトキシブチル）イソインドリン−１，３−ジオン １５−ｂ（１９．６ｇ，６７．２７４ｍｍｏｌｅ）溶液に、ＰＴＳＡ・一水和物（７３４ｍｇ，０．０５ｅｑ）および水（１７ｍＬ，１４ｅｑ）を加えた。この反応混合物を７２時間室温で撹拌した。次に、水（３ｍＬ）およびＰＴＳＡ・一水和物（１５０ｍｇ）を加え、一晩中撹拌し続けた。次に、反応混合物を３００ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ_３、次いでブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、乾燥するまでエバポレートした。粗生成物を溶離液としてＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、静置すると固化する褐色オイルとして所望の化合物１５−ｃの１４ｇを得た（収率９５％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ｐｐｍ２．０３ （ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．５４（ｔｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．７５（ｔ，Ｊ＝
６．８Ｈｚ，２Ｈ），７．７０−７．７４（ｍ，２Ｈ），７．７９−７．９２（ｍ，２Ｈ），９．７８（ｔ，Ｊ＝ｌ．ｌＨｚ，１Ｈ）。

ステップ４：２−（４，４−ジフルオロブチル）イソインドリン−１．３−ジオン １５−ｄの合成
室温のＣＨ_２Ｃｌ_２（９０ｍＬ）中ジエチルアミノジフルオロスルホニウム テトラフルオロボレート（３．１６２ｇ，１３．８１ｍｍｏｌｅ）の撹拌懸濁液に、４−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）ブタナール １５−ｃ（２ｇ，９．２０７ｍｍｏｌｅ）およびトリエチルアミン 三塩酸（２．２２６ｇ，１．５ｅｑ）を加えた。この混合物をＮ_２雰囲気下で一晩中撹拌した。１００ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ_３溶液を加え、ガスの発生が止まるまで、１０分間撹拌した。次いで、反応混合物を１５０ｍＬのＤＣＭ（２×）で抽出した。併せた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、乾燥するまでエバポレートした。粗生成物を溶離液としてＤＣＭを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して黄色がかったオイルとして所望の化合物１５−ｄの１６ｇ（収率７２％）を得た。ｍ／ｚ＝２４０（Ｍ＋Ｈ）^＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ｐｐｍ １．７８−１．９９（ｍ，４Ｈ），３．７５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），５．８６（ｔｔ，Ｊ＝５６．５，３．Ｈｚ），７．６８−７．７７（ｍ，２Ｈ），７．８１−７．９０（ｍ，２Ｈ）。

ステップ５：４，４−ジフルオロブタン−１−アミン １５−ｅの合成
２０ｍＬのＥｔＯＨ中、２−（４，４−ジフルオロブチル）イソインドリン−１，３−ジオン １５−ｄ（８ｇ，３３．４４２ｍｍｏｌｅ）およびヒドラジン（１．７８８ｍＬ，１．１ｅｑ、水中１．０Ｍ）の溶液を２時間還流下で加熱した。次いで、混合物を氷浴で冷却した。得られた２，３−ジヒドロフタラジン−１，４−ジオンの沈殿を、ろ去し、ろ液を真空下で濃縮して、所望の化合物１５−ｅ（３．６ｇ）を得た。この化合物は次の反応にそのまま使用した。

例４３
１−シクロプロピル−３−（（１−イソペンチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン ４４の合成

この化合物は、出発原料として中間体４４−３および１０−ｄを使用して化合物１１と同様に製造した。

２４ｍＬ乾燥ＴＨＦ中、（１−イソペンチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）メタノール ４４−３（１．０ｇ，３．５ｍｍｏｌ（純度７３％））、１−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン １０−ｄ（７３１．８ｍｇ，４．２ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１．１グラムｇ，４．２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、（Ｅ）−ジイソプロピル ジアゼン−１，２−ジカルボキシレート（１．０ｍＬ，５．２ｍｍｏｌ）を室温にて加えた。反応混合物を室温で１６時間攪拌した。反応混合物を乾燥するまでエバポレートし、調製カラムクロマトグラフィーにより精製して白色固体として４４を得た（５７８．０ｍｇ，３７％）。ｍ／ｚ＝４４５（Ｍ＋Ｈ）^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ｐｐｍ １．０２（ｍ，Ｊ＝６．５０Ｈｚ，８Ｈ）１．１３−１．２４（ｍ，２Ｈ）１．４８−１．６４（ｍ，２Ｈ）１．７３（ｄｑｕｉｎ，Ｊ＝１３．１９，６．４９，６．４９，６．４９，６．４９Ｈｚ，１Ｈ）２．９２（ｔｔ，Ｊ＝６．８１，３．４８Ｈｚ，１Ｈ）４．３５−４．５２（ｍ，２Ｈ）５．４１（ｓ，２Ｈ）７．１３（ｄ，Ｊ＝５．２７Ｈｚ，１Ｈ）７．６１（ｄ，Ｊ＝８．２８Ｈｚ，１Ｈ）７．７９（ｄ，Ｊ＝８．２８Ｈｚ，１Ｈ）８．３４（ｄ，Ｊ＝５．２７Ｈｚ，１Ｈ）８．６８（ｓ，１Ｈ）。

中間体４４−３は、出発原料として中間体４４−１および３−メチルブタナールを使用して中間体３９−３と同様に製造した。

例４５

例４７
３−｛［５−クロロ−１−（４−ヒドロキシペンチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］メチル｝−１−シクロプロピル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−オン（６７）の合成
ステップ１：４−（５−クロロ−２−（（１−シクロプロピル−２−オキソ−１Ｈ−イミ
ダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）ブタナール（６７−１）の合成

ＤＣＭ（８０ｍＬ）に溶解したアルコール１４（５ｇ，１２．１１ｍｍｏｌｅ）に、デス・マーチン・ペルヨージナン（ｄｅｓｓ−ｍａｒｔｉｎ ｐｅｒｉｏｄｉｎａｎｅ）（６．９３４ｇ，１．３５ｅｑ，ＣＡＳ ８７４１３−０９−０）を加えた。得られた混合物を室温で一晩中撹拌した。ジエチルエーテルを加え（１５０ｍＬ）、混合物を１５分間撹拌した。この混合物をろ過し，ろ液をすばやくＮａ_２Ｓ_２Ｏ_３水溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し，ろ過し，エバポレートした。得られた固体をジクロロメタン中５％メタノール溶液で再度洗浄し、ろ液をＮａ_２Ｓ_２Ｏ_３水溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥した。この溶液を濃縮し，アルデヒド６７−１を淡黄色固体として得た（４．６ｇ，収率９３％）。この固体を次のステップでそのまま使用した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４１１（Ｍ＋Ｈ）^＋

ステップ２：３−｛［５−クロロ−１−（４−ヒドロキシペンチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］メチル｝−１−シクロプロピル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−オン（６７）の合成

１００ｍＬの乾燥フラスコ中で、乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）中に４−｛５−クロロ−２−［（１−シクロプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−３−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル｝ブタナール ６７−１（１．５ｇ，３．６ｍｍｏｌ）を溶解し、Ｎ_２雰囲気下で−２０℃まで冷却した。次に、過剰のヨウ化メチルマグネシウム（ＴＨＦ中３Ｍ）（１．８ｍＬ，５．５ｍｍｏｌ，１．５ｅｑ．）を冷却した溶液にシリンジを介してゆっくり滴下した。溶液を周囲温度になるまで加温し、４時間撹拌した。溶液を３０ｍＬのＮａＨＣＯ_３溶液で希釈し、ＥｔＯＡＣ（３０ｍＬ）で抽出した。併せた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、真空下で濃縮した。粗生成物を水−メタノール溶液中の０．２５％ＮＨ_４ＨＣＯ_３溶液を使用して、ＲＰ ＳｕｎＦｉｒｅ Ｐｒｅｐカラム（Ｃ１８ ＯＢＤ−１０μｍ、３０ｘ１５０ｍｍ）により精製し、３−｛［５−クロロ−１−（４−ヒドロキシペンチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］メチル｝−１−シクロプロピル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−オン（６７）を白色固体として３５０ｍｇ（２２％）得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ｐｐｍ ０．９９−１．０５（ｍ，２Ｈ）１．１３−１．２２（ｍ，５Ｈ）１．４３−１．５７（ｍ，２Ｈ）１．７７−１．９１（ｍ，２Ｈ）２．１１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）２．８９−２．９８（ｍ，１Ｈ）３．８１−３．９０（ｍ，１Ｈ）４．３２−４．５０（ｍ，２Ｈ）５．４０（ｓ，２Ｈ）７．１３（ｄｄ，Ｊ＝５．２７，０．７５Ｈｚ，１Ｈ）７．２３（ｄ，Ｊ＝８．５３Ｈｚ，１Ｈ）７．６５（ｄ，Ｊ＝８．２８Ｈｚ，１Ｈ）８．３４（ｄ，Ｊ＝５．２７Ｈｚ，１Ｈ）８．７５（ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳｍ／ｚ＝４２７（Ｍ＋Ｈ）^＋

例４８
３−（（５−クロロ−１−（４−ヒドロキシ−４−メチルペンチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル）−１−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン（７５）の合成
ステップ１：３−（（５−クロロ−１−（４−オキシペンチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル）−１−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン（７５−１）の合成

ＤＣＭ（３０ｍＬ）中に溶解したアルコール６７（３８０ｍｇ，０．８９ｍｍｏｌｅ）に、デス・マーチン・ペルヨージナン（５０９ｍｇ，１．３５ｅｑ，ＣＡＳ ８７４１３−０９−０）を加えた。得られた混合物を室温で一晩中撹拌した。ジエチルエーテルを加え（１５０ｍＬ）、混合物を１５分間撹拌した。この混合物をろ過し，ろ液をすばやくＮａ_２Ｓ_２Ｏ_３水溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し，ろ過し、エバポレートした。得られた固体をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ）により精製し、アルデヒド７５を淡黄色固体として得た（２１８ｍｇ，収率５８％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４２５（Ｍ＋Ｈ）^＋

ステップ２：３−（（５−クロロ−１−（４−ヒドロキシ−４−メチルペンチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル）−１−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン（７５）の合成

ＴＨＦ中ケトン７５−１（２１０ｍｇ，０．４９７ｍｍｏｌｅ）の溶液に、０℃でＭｅＬｉ（０．４６６ｍＬ，１．５ｅｑ，ＴＨＦ中１．６Ｍ）を滴下した。得られた混合物を室温で一晩中攪拌し、次いで５０℃で２時間加熱した。室温に冷ました後、反応混合物を水中に注ぎ、ジクロロメタンで抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。残渣を、ジクロロメタンおよびメタノールを使用するカラムクロマトグラフィーにより、次いでＲＰ ＳｕｎＦｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ−１０μｍ、３０ｘ１５０ｍｍ）上で、移動層（水、ＣＨ_３ＣＮ中０．２５％Ｈ_４ＨＣＯ_３溶液）を用いる調製ＨＰＬＣにより精製し、所望の化合物７５の１１ｍｇを得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４４１（ｍ＋Ｈ）^＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ｐｐｍ ０．９７−１．０５（ｍ，２Ｈ），１．１１−１．２２（ｍ，２Ｈ），１．１７（ｓ，６Ｈ），１．４３−１．５３（ｍ，２Ｈ），１．７４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１．７９−１．９１（ｍ，２Ｈ），２．８２−３．０５（ｍ，１Ｈ），４．４０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），５．３９（ｓ，２Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ）。

例４９
化合物の特性決定、ＲＳＶ阻害活性についての試験は表１−５に示す。

一般的な実験の詳細
ＨＰＬＣ−ＭＳ分析は、以下のいずれか一つを使用して行った。

方法１：
ＨＰＬＣ測定は、ポンプ、ダイオード−アレー検出器（ＤＡＤ）（使用波長２２０ｎｍ）、カラムヒーターおよび下記に特定するカラムを備えたアジレント（Ａｇｉｌｅｎｔ）１１００モジュールを使用して行った。カラムからの流れをアジレントＭＳＤシリーズＧ１９４６ＣとＧ１９５６Ａに分割した。ＭＳ検出器はＡＰＩ−ＥＳ（大気圧エレクトロスプレーイオン化）で構成されている。マススペクトルは、１００から１０００までを走査することにより獲得された。キャピラリー指針の電圧は、陽性イオン化モードについて２５００Ｖで、陰性イオン化モードについて３０００Ｖであった。フラグメンテーション電圧は５０Ｖであった。乾燥ガス温度は１０Ｌ／分の流れにおいて３５０℃に維持した。逆相ＨＰＬＣはＹＭＣ−Ｐａｃｋ ＯＤＳ−ＡＱ、流速０．８ｍＬ／分の５０ｘ２．０ｍｍ ５ｍｍカラムにより実施した。２種の移動層（移動層Ａ：０．１％ ＴＦＡを含む水、移動層Ｂ：０．０５％ ＴＦＡを含むアセトニトリル）を使用した。最初は１００％Ａを１分間保持した。次いで、４分中に勾配を４０％Ａおよび６０％Ｂまでかけた。典型的な注入用量２ｍＬを使用した。オーブン温度は５０℃であった（ＭＳの極性：正）。

方法２：
ＨＰＬＣ測定は、ポンプ、ダイオード−アレー検出器（ＤＡＤ）（使用波長２２０ｎｍ）、カラムヒーターおよび下記に特定するカラムを備えたアジレント（Ａｇｉｌｅｎｔ）１１００モジュールを使用して行った。カラムからの流れをアジレントＭＳＤシリーズＧ１９４６ＣとＧ１９５６Ａに分割した。ＭＳ検出器はＡＰＩ−ＥＳ（大気圧エレクトロスプレーイオン化）で構成されている。マススペクトルは、１００から１０００までを走査することにより獲得された。キャピラリー指針の電圧は、陽性イオン化モードについて２５００Ｖで、陰性イオン化モードについて３０００Ｖであった。フラグメンテーション電圧は５０Ｖであった。乾燥ガス温度は１０Ｌ／分の流れにおいて３５０℃に維持した。逆相ＨＰＬＣはＹＭＣ−Ｐａｃｋ ＯＤＳ−ＡＱ、流速０．８ｍＬ／分の５０ｘ２．０ｍｍ ５ｍｍ カラムにより実施した。２種の移動層（移動層Ａ：０．１％ ＴＦＡを含む水、移動層Ｂ：０．０５％ ＴＦＡを含むアセトニトリル）を使用した。最初は９０％Ａおよび１０％Ｂを０．８分間保持した。次いで、３．７分中に勾配を２０％Ａおよび８０％Ｂまでかけ、３分間保持した。典型的な注入用量２ｍＬを使用した。オーブン温度は５０℃であった（ＭＳの極性：正）。

方法３：
カラム：ＸＴｅｒｒａ ＭＳ Ｃ１８ ２．５μ、４．６ｘ５０ｍｍ、移動層Ａ：１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＯＣＨ＋Ｈ_２Ｏ中０．１％ ＨＣＯＯＨ、移動層Ｂ：ＭｅＯＨ 流速１．５ｍＬ／分を使用するカラム温度５０℃において操作。勾配条件：ｔ＝０分：６５％Ａ、３５％Ｂ；ｔ＝３．５分、５％Ａ、９５％Ｂ；ｔ＝５．５分：５％Ａ、９５％Ｂ；ｔ＝５．６分：６５％Ａ、３５％Ｂ；ｔ＝７分、６５％Ａ、３５％Ｂ。

方法４：
カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８ ３．５μ、４．６ｘ１００ｍｍ、移動層Ａ：１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＯＣＨ＋Ｈ_２Ｏ中０．１％ＨＣＯＯＨ、移動層Ｂ：ＭｅＯＨ 流速１．５ｍＬ／分を使用するカラム温度５０℃において操作。勾配条件：ｔ＝０分：６５％Ａ、３５％Ｂ；ｔ＝７分、５％Ａ、９５％Ｂ；ｔ＝９．６分：５％Ａ、９５％Ｂ；ｔ＝９．８分：６５％Ａ、３５％Ｂ；ｔ＝１２分、６５％Ａ、３５％Ｂ。
ＮＭＲスペクトルは、ブルカー エイヴァンス（Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ）４００スペクトロメタ−により記録し、^１Ｈについては４００ＭＨｚで操作する。ケミカルシフトは、ｐｐｍおよびＨｚにおけるＪ値で提供される。多重度は、ダブレットについてｄ、トリプレットについてｔ、マルチプレットについてｍ、等の略号を使用して示す。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、シリカゲル ６０Ｆ２５４（Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡ）でコートされた５ｘ１０ｃｍのアルミニウムシート上で行った。

抗ウイルス活性
黒色（Ｂｌａｃｋ）９６−ウェル クリアー−ボトム マイクロタイター プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ，ｔｈｅ Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）を、培地〔フェノールレッドを含まないＲＰＭＩ培地、１０％ＦＢＳ、０．０４％ゲンタマイシン（５０ｍｇ／ｍＬ）および０．５％ＤＭＳＯ〕の最終容量５０μｌにおける化合物の一連の４倍希釈物を受注生産されたロボットシステムを使用して重複充填した。次に、培地中のＨｅＬａ細胞懸濁物（５ｘ１０^４細胞／ｍＬ）の１００μｌを各ウェルに加え、続いて、多滴ディスペンサー（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｅｒｅｍｂｏｄｅｇｅｍ、Ｂｅｌｇｉｕｍ）を使用して５０μｌの培地中ｒｇＲＳＶ２２４（ＭＯＩ＝０．０２）ウイルスを加えた。ｒｇＲＳＶ２２４ウイルスは、追加のＧＦＰ遺伝子を含むように操作されたウイルスであり（Ｈａｌｌａｋ ｅｔ ａｌ，２０００），ＮＩＨ（Ｂｅｔｈｅｓｄａ，ＭＤ，ＵＳＡ）からイン−ライセンスされた（ｉｎ−ｌｉｃｅｎｓｅｄ）ものである。培地、ウイルス−および模擬感染対照を各試験に含めた。細胞を５％ＣＯ_２雰囲気下の３７℃にてインキュベートした。ウイルス暴露後３日のウイルスの複製を、ＭＳＭレーザー顕微鏡（Ｔｉｂｏｔｅｃ、Ｂｅｅｒｓｅ、Ｂｅｌｇｉｕｍ）による細胞中のＧＦＰ発現を測定することによって定量した。ＥＣ_５０は、ＧＦＰ発現についての５０％阻害濃度と定義された。平行して一式の白色９６−ウェル マイクロタイター プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ）において、化合物を３日間インキュベートし、ＨｅＬａ細胞における化合物の毒性を、ＡＴＰｌｉｔｅキット（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ，Ｚａｖｅｎｔｅｍ，Ｂｅｌｇｉｕｍ）を使用し、製造業者の説明書に従い細胞のＡＴＰ含量を測定することによって決定した。ＣＣ_５０は、細胞毒性についての５０％濃度と定義された。

文献
Ｈａｌｌａｋ ＬＫ，Ｓｐｉｌｌｍａｎｎ Ｄ，Ｃｏｌｌｉｎｓ ＰＬ，Ｐｅｅｐｌｅｓ ＭＥ．呼吸合胞体ウイルスの感染にためのグルコサミノグリカン硫酸化の要件（Ｇｌｙｃｏｓａｍｉｎｏｇｌｙｃａｎ ｓｕｌｆａｔｉｏｎ ｒｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔｓ ｆｏｒ ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ ｓｙｎｃｙｔｉａｌ ｖｉｒｕｓ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ．）Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．７４０、１０５０８−１０５１３（２０００）．

Claims (18)

1. 式Ｉを満たす化合物、またはそのプロドラッグ、Ｎ−オキシド、付加塩、第四級アミン、金属複合体もしくは立体化学的異性体形態物：
   

   

   式中、各Ｘは独立して、ＣまたはＮであり、少なくとも１つのＸはＮであり；
   各Ｙは独立して、ＣまたはＮであり；
   Ｒ_１は、ＸがＣであるとき存在し、かつ、Ｒ_１がＨ、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｎ（Ｒ_５）_２、ＣＯ（Ｒ_６）、ＣＨ_２ＮＨ_２，ＣＨ_２ＯＨ、ＣＮ、Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＨ_２、Ｃ（＝ＮＯＣＨ_３）ＮＨ_２、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ_２、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３およびＢ（ＯＨ）_２；Ｂ（〇−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２群より選ばれ；
   Ｒ_１は、ＸがＮであるとき存在せず、
   Ｒ_２は−（ＣＲ_７Ｒ_８）_ｎ−Ｒ_９であり、
   Ｒ_３は、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、Ｃ_２−Ｃ_１０アルケニル、ＳＯ_２−Ｒ_７、ＣＨ_２ＣＦ_３からなる群より選ばれ、または酸素原子を含有する４〜６員飽和環であり；
   Ｒ_４は、ＹがＣであるとき存在し、かつ、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、ＣＯ（Ｒ_７）、ＣＯＯ（Ｒ_７）、ＣＦ_３およびハロゲンからなる群より選ばれ、
   Ｒ_５は、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ＣＯＯＣＨ_３およびＣＯＮＨＳＯ_２ＣＨ_３からなる群より選ばれ；
   Ｒ_６は、ＯＨ、Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、ＮＨ_２、ＮＨＳＯ_２Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、ＮＨＳＯ_２ＮＨＣＨ_３、ＮＨＳＯ_２（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、ＮＨＳＯ_２（Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル）およびＮ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）からなる群より選ばれ；
   Ｒ_７およびＲ_８は、各々独立して、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキルおよびＣ_３−Ｃ_７シクロアルキルから選ばれるか、またはＲ_７とＲ_８は一緒になって、Ｎ、Ｓ、Ｏから選ばれるヘテロ原子を場合によって含有していてもよい４〜６員脂肪族環を形成し；
   Ｒ_９は、Ｈ、Ｒ_１０、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ＯＨ、ＣＮ、Ｆ、ＣＦ_２Ｈ、ＣＦ_３、ＣＯＮＲ_７Ｒ_８、ＣＯＯＲ_７、ＣＯＮ（Ｒ_７）ＳＯ_２Ｒ_８、ＣＯＮ（Ｒ_７）ＳＯ_２Ｎ（Ｒ_７Ｒ_８）、ＮＲ_７Ｒ_８、ＮＲ_７ＣＯＯＲ_８、ＯＣＯＲ_７、Ｏ−ベンジル、ＮＲ_７ＳＯ_２Ｒ_８、ＳＯ_２ＮＲ_７Ｒ_８、ＳＯ_２Ｒ_７、ＯＣＯＮＲ_７Ｒ_８、ＯＣＯＮＲ_７Ｒ_１０、Ｎ（Ｒ_７）ＣＯＮ（Ｒ_７Ｒ_８）、Ｎ（Ｒ_７）ＣＯＯＲ_１０；フタルイミド、２−メチル−ベンゾチオフェン（１，１）ジオキシド、または酸素原子を含有する４〜６員飽和環からなる群より選ばれ；
   ｎは２〜６の整数であり；
   Ｒ_１０は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、フェニル、ピリジンまたはピラゾールからなる群より選ばれ、これらは場合によってＣＦ_３、ＣＨ_３、ＯＣＨ_３、ＯＣＦ_３もしくはハロゲンから選ばれる１以上の置換基で置換されていてもよい。
2. Ｒ_３がＨ、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、Ｃ_２−Ｃ_１０アルケニル、ＳＯ_２−Ｒ_７、または酸素原子を含有する４〜６員飽和環からなる群より選ばれ、
   Ｒ_９がＨ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ＯＨ、ＣＮ、Ｆ、ＣＦ_２Ｈ、ＣＦ_３、ＣＯＮＲ_７Ｒ_８、ＣＯＯＲ_７、ＣＯＮ（Ｒ_７）ＳＯ_２Ｒ_８、ＣＯＮ（Ｒ_７）ＳＯ_２Ｎ（Ｒ_７Ｒ_８）、ＮＲ_７Ｒ_８、ＮＲ_７ＣＯＯＲ_８、ＯＣＯＲ_７、Ｏ−ベンジル、ＮＲ_７ＳＯ_２Ｒ_８、ＳＯ_２ＮＲ_７Ｒ_８、ＳＯ_２Ｒ_７、または酸素原子を含有する４〜６員飽和環からなる群より選ばれる、請求項１に記載の化合物。
3. 一つのＸがＮであり、該Ｎはイミダゾール環に対して２つのオルト位のいずれかに存在する、請求項１または２に記載の化合物。
4. Ｒ_１がＨ、ハロゲンからなる群より選ばれる、請求項１、２または３に記載の化合物。
5. Ｃ−Ｎ−Ｒ_２に対してパラ位のＲ_１がＨ、ハロゲンからなる群より選ばれ、他のすべてのＲ_１がＨである、先行する請求項のいずれか一つに記載の化合物。
6. Ｒ_７およびＲ_８がＨであり、ｎが２〜４である、先行する請求項のいずれか一つに記載の化合物。
7. Ｒ_９がＯＨ、Ｆ、ＣＦ_２Ｈ、ＣＦ_３、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ＳＯ_２Ｒ_７からなる群より選ばれる、
   先行する請求項のいずれか一つに記載の化合物。
8. Ｒ_３がＣ_３−Ｃ_７シクロアルキルおよび酸素原子を含有する４員飽和炭化水素からなる群より選ばれる、先行する請求項のいずれか一つに記載の化合物。
9. Ｒ_３がシクロプロピルまたはＣＨ_２ＣＦ_３である、先行する請求項のいずれか一つに記載の化合物。
10. 一つのＹがＮであり、他のＹがＣであり、Ｎである一つのＹは好ましくはＮ−Ｒ_３に対してパラ位にある、先行する請求項のいずれか一つに記載の化合物。
11. Ｎ−Ｒ_３に対してパラ位にある一つのＹ上のＲ_４がＦである、先行する請求項のいずれか一つに記載の化合物。
12. すべてのＲ_４がＨである、先行する請求項のいずれか一つに記載の化合物。
13. 医薬として使用するための請求項１〜１２のいずれか一つに記載された化合物。
14. 製薬学的に許容され得るキャリヤーおよび有効成分として治療上効果的な量の請求項１〜１２のいずれか一つに記載された化合物を含む製薬学的組成物。
15. 請求項１４に記載された製薬学的組成物の調製方法であって、製薬学的に許容され得るキャリヤーを治療上効果的な量の請求項１〜１２のいずれか一つに記載された化合物と密接に混合することを含む、上記方法。
16. ＲＳＶ複製を阻害するための医薬として使用するための請求項１〜１２のいずれか一つに記載の化合物。
17. 請求項１〜１２のいずれか一つに記載の化合物の製造方法であって、下記スキーム１に従い、ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂおよびＩＩ−ｃからなる群より選ばれる化合物と化合物ＩＩＩをカップリングさせ、式（Ｉ）の誘導体をもたらす、工程を含んでなる、方法。
    

    

    すべての置換基ＲおよびＸは、請求項１または２に記載の意味を有する。
18. ＲＳＶ複製の阻害用医薬の製造のための請求項１〜１２のいずれか一つに記載の化合物の使用。