WO1993019060A1 - Isoindazole compound - Google Patents

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WO1993019060A1
WO1993019060A1 PCT/JP1993/000354 JP9300354W WO9319060A1 WO 1993019060 A1 WO1993019060 A1 WO 1993019060A1 JP 9300354 W JP9300354 W JP 9300354W WO 9319060 A1 WO9319060 A1 WO 9319060A1
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WO
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group
general formula
compound
methyl
atom
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PCT/JP1993/000354
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English (en)
French (fr)
Inventor
Yoshihisa Inoue
Hajime Ebisu
Norifumi Nakamura
Yoshitomi Morizawa
Takashi Okazoe
Arata Yasuda
Original Assignee
The Green Cross Corporation
Asahi Glass Co., Ltd.
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Publication date
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to a novel isoindazole (ie, 2 H-indazole) compound having excellent pharmacological action and a salt thereof. More specifically, the present invention relates to a novel isoindabour compound and a salt thereof, which have angiotensin II antagonistic activity and are useful as agents for preventing and treating cardiovascular diseases such as hypertension and heart failure.
  • a novel isoindazole ie, 2 H-indazole
  • the blood pressure of the living body is regulated by the sympathetic nervous system and the balance between the pressor system and the descending E system.
  • the renin-angiotensin system is involved in the pressor system. Renin acts on angiotensinogen to produce angiotensin I. Angiotensin I is further converted to angiotensin II by an angiotensin converting enzyme. Angiotensin ⁇ ⁇ has a strong vasoconstrictor effect, and also acts on the cortex to stimulate secretion of aldosterone, leading to an increase in blood pressure. Since angiotensin II acts via the angiotensin 11 receptor on the cell membrane, its antagonists, like the angiotensin converting enzyme inhibitors, can be used as a treatment for hypertension caused by angiotensin.
  • An object of the present invention is to provide a non-peptide compound which has excellent angiotensin II antagonism and is effective when orally administered.
  • the present invention relates to a novel isoindazole compound represented by the general formula (1) (hereinafter sometimes referred to as an isoindazole compound (1)) or a salt thereof.
  • Q represents a heterocyclic derivative represented by the general formula (2) or the general formula (3).
  • R 1 to R 8 , X and Y are as follows.
  • R 1 is a lower alkyl group, a halo lower alkyl group, a cyclo lower alkyl group, an alkenyl group, an alkoxy group, an alkoxy lower alkyl group or an alkylthio group.
  • R 2 , R 3 both may be the same or different, and each is independently a 7j atom, a halogen atom, a lower alkyl group, a halo-lower alkyl group, a cyclo-lower alkyl group, an alkenyl group, an alkoxy group, — C D F 2a + 1 , one (CH 2 ) contendR 8 or one (CH 2 ) p COR 10 .
  • R e a carboxyl group, one COOR 11 --CONH2 Shiano group, one S0 3 H,
  • X, Y Both may be the same or different, and each is independently a CH or nitrogen atom.
  • R 8 to R U and m, n, and p are as follows.
  • R 9 a hydroxyl group or an alkoxy group.
  • R 10 hydrogen atom, hydroxyl group, lower alkyl group or alkoxy group.
  • R 11 A lower alkyl group, a alkenyl group, a cyclo lower alkyl group, an aryl group or an aralkyl group.
  • n is an integer from 1 to 4.
  • p is an integer from 0 to 4.
  • L represents a leaving group
  • R 24 , R 2S , R 26 , R 27 , and R 28 are respectively the corresponding R 4 , R 5 , and R in the general formula (1).
  • e represents a group that has the same meaning as e , R 7 , or R 8 , or can be converted to the corresponding R 4 , R 5 , R e , R 7 , or R 8 .
  • R 21 , R 22 , and R 23 each have the same meaning as the corresponding R 1 , R 2 , R 3 in the general formula (2), or the corresponding R 1 , R 2 , A group that can be converted to R 3 is shown. ]
  • R 21 , R 22 , and R 23 have the same meanings as the corresponding R 1 , R 2 , and R 3 in the general formula (3), or corresponding R 1 , R 2 , A group that can be converted to R 3 is shown. ]
  • a pharmaceutical composition comprising the isoindazole compound (1) or a salt thereof and a pharmaceutically acceptable carrier, and an angiotensin comprising the isoindazole compound (1) or a salt thereof as an active ingredient ⁇ [Antagonists and agents for preventing and treating cardiovascular diseases (especially hypertension, heart failure)].
  • Examples of the salt of the isoindazole compound (1) include an acid addition salt derived from the isoindazole compound (1) and an inorganic acid or an organic acid.
  • Such salts include, for example, hydrochloride, hydrobromide, sulfate, phosphate, methanesulfonate, p-toluenesulfonate, oxalate, tartrate, citrate, maleate Acid salts, fumarate salts, succinates, lactates, glutarates, acetates, trifluoroacetates or salts of various amino acids.
  • a salt formed from the isoindabour compound (1) and a base may also be mentioned.
  • Such salts include, for example, alkali metals (eg, sodium, potassium), alkaline earth metals (eg, calcium, magnesium), ammonium or potassium. ,
  • the term “lower” as the organic group means that the organic group has 1 to 6 carbon atoms.
  • the lower alkyl group in R 1 to R 5 , R 7 , R ′ and R 1 R 11 may be linear or branched, and may be, for example, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, Butyl group, isobutyl group, t-butyl group, ventil group, hexyl group and the like.
  • the halo-lower alkyl group for R 1 to R 3 is a lower dialkyl group substituted with a halogen (fluorine, chlorine, bromine, iodine), and may be any of a straight-chain or a functional group. Examples include a methyl group, a 2-chloroethyl group, a bromomethyl group, a 2-bromoethyl group, a 1,2-dichloroethyl group, a 1,2-dibromoethyl group, and a 3-trifluoromethylbutyl group.
  • a halogen fluorine, chlorine, bromine, iodine
  • the cyclo-lower alkyl group for R 1 to R 3 and R 11 is a cycloalkyl group having 3 to 6 carbon atoms constituting a ring, for example, a cyclobutyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group And the like.
  • the alkenyl group for R 1 to R 3 and R 11 is preferably a lower alkenyl group, more preferably 2 to 4 carbon atoms, and may be either linear or branched, such as a butyl group, Examples thereof include an aryl group, a 1-propenyl group, an isopropenyl group, and a 1-butenyl group.
  • the alkoxy group in R 1 to R 5 and R 7 to R ie is preferably a lower alkoxy group, more preferably has 1 to 4 carbon atoms, and may be linear or branched.
  • a methoxy group Ethoxy group, propoxy group, butoxy group and the like is preferably linear or branched.
  • the alkoxy lower alkyl group for R 1 may be either straight-chain or branched, and preferably has an alkoxy moiety of lower alkoxy, for example, a methoxethyl group, a 3-methoxypropyl group, or a 2-methoxypropyl group.
  • An ethoxydiethyl group is exemplified.
  • the halogen atom in R 2 to R 5 , R 7 , and R 8 means a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom.
  • the aryl group in R 11 means a monovalent aromatic hydrocarbon group, which may have a substituent (eg, a halogen, a lower alkoxy group, a lower alkylamino group, etc.), and preferably a phenyl group or a derivative thereof.
  • a substituent eg, a halogen, a lower alkoxy group, a lower alkylamino group, etc.
  • a phenyl group, a tolyl group, a p-halophenyl group for example, a p-chlorophenyl group, a ⁇ -bromophenyl group, etc.
  • an alkoxyphenyl group for example, a methoxyphenyl group, an ethoxyphenyl group, etc.
  • an alkylaminophenyl group for example, a dimethylaminophenyl group, a getylaminophenyl group, and the like.
  • the aralkyl group for R 11 refers to an alkyl group substituted with an aryl group, and the aryl group as the substituent includes those described above.
  • the alkyl group preferably has 1 to 4 carbon atoms.
  • an benzyl group, a benzhydryl group, a trityl group, and a phenyl group are examples of substituents.
  • Examples of the desorbing group represented by L include chlorine, bromine, iodine, a methanesulfonyloxy group, a P-toluenesulfonyloxy group, and the like.
  • the group which can be converted to R 1 to R S in R 21 to R 2i is, for example, a group different from R 1 to R 8 only in that the functional group is protected by a protecting group, or an amino group, a protected amino group And a mercapto group and a protected mercapto group.
  • R 6 is preferably in the ortho position with respect to the bonding position.
  • Rere 0 the general formula (4), (5) and R 22 in (6) to R ", the same applies to the position of the substituent of R 26 to R 2S.
  • Q is a heterocyclic derivative represented by the general formula (2), R 1 is a lower alkyl group or an alkenyl group, R 2 is a chlorine atom, and R 3 is-(CH 2 ) n R 8 or p,
  • R 1 () is a hydrogen atom, a hydroxyl group or an alkoxy group, n is an integer of 1 to 4, P is an integer of 0 to 4) or (2) Q is represented by the general formula (3) a double heterocyclic derivative, Ri is lower alkyl or alkenyl group, R 2 and 3 may be the same or different, each independently, a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group, one (CH 2 ) B R 9 or a (CH 2) P COR 10 (wherein, R 9 is a hydroxyl group or an alkoxy group, R 10 is a hydrogen atom, a hydroxyl group or an alkoxy group, n represents an integer of 1 to 4, p is X is a nitrogen atom, Y is CH, R * is a hydrogen atom, R 5 is a hydrogen atom or a halogen atom, and Re is a carboxyl group or C R 7 and R 8 may be the same or different.
  • 3 Q is a heterocyclic derivative represented by the general formula (2), R 1 is a lower alkyl group, R 2 Is a chlorine atom, R 3 is — (CH 2 ), R 9 or one (CH 2 ) P COR 10 (where R, is a hydroxyl group, Rie is a hydrogen atom, a hydroxyl group or an alkoxy group, and n is 1, p is 0 or 1), also, R 4 is a hydrogen atom, R B is a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom or a bromine atom, R e is a carboxyl group or C bond Tetoraburiru group, R 7 and R e may be the same or different and are each independently a compound which is a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom or a lower alkyl group, or a heterocyclic derivative in which 4Q is represented by the general formula (2), R 1 is a lower alkyl group, R 2 Is a
  • R 1 is lower alk kill group
  • 2 and R 3 may be the same or different Ku, each independently, hydrogen atom, lower alkyl group, one (CH 2) n R 9 or a (CH 2) P COR 10 (and have you here, R 9 is a hydroxyl group, R 10 is a hydrogen atom, A hydroxyl group or an alkoxy group, n is 1, p is 0 or 1), and R 4 is a hydrogen atom, R 6 is a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom or a bromine atom, R s is a carboxyl group or a C
  • the bonding tetrazolyl group, R 7 and R 8 may be the same or different and are each independently a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom or a lower alkyl group, X is a nitrogen atom, Y is .
  • the isoindazole compound (1) can be produced, for example, by the following method.
  • the first method is a method (A) in which the compounds represented by the one-branch formula (1) are mutually converted.
  • the second method is to use a similar compound (a compound having a different skeleton but the same skeleton as the compound represented by the general formula (1); the same meaning is used hereinafter) of the general formula (1).
  • This is a method (B) for converting into the compound represented by (1).
  • the third method is a method (C) for synthesizing a compound represented by the general formula (1) or a similar compound thereof by reacting two or more intermediate compounds, and the latter similar compound is then converted to the method (B). Converts to the compound represented by the general formula (1).
  • This method (C) involves a reaction that forms a skeleton.
  • the method (A) includes, for example, the following method.
  • a compound in which R e is a carboxyl group in the general formula (.1) is obtained by hydrolyzing a compound in which R 6 is one COO R 11 .
  • One method for obtaining a compound in which R e is a C-bonded tetrazolyl group in the general formula (1) is to convert a compound in which R 6 is a cyano group with sodium azide, ammonium azide (preferably sodium azide and ammonium chloride). Or an appropriate azide compound such as tributyltin azide (preferably prepared in situ from sodium azide and tributyltin chloride) and toluene, xylene, dimethyloxetane, tetrahydrofuran The reaction is carried out in an anhydrous solvent such as the above at the reflux temperature of the solvent or at a temperature near the same.
  • an anhydrous solvent such as the above at the reflux temperature of the solvent or at a temperature near the same.
  • a typical example of the method (B) is a method of converting a functional group or a substituent. This is because, unlike the compound represented by the general formula (1), the skeleton of the compound represented by the general formula (1) is the same as that of the compound represented by the general formula (1). There is a method of synthesizing the compound represented by the general formula (1) by conversion.
  • Formula (1) compound R e is C bonded tetrazolyl group
  • similar compounds having a C bond tetrazolyl group protected with a suitable protecting group in a position that corresponds to R 6, subjected to deprotection operation Obtained by: Examples of the protecting group in this case include a triphenylmethyl group and a cyanoethyl group.
  • the deprotection operation may be, for example, a general-purpose operation as described in T. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis” (John Wiley and Sons. Inc .. 1981).
  • Compound is a R e gar NHS0 2 CF 3 in the general formula (1) may, in similar compounds having an amino group at a position corresponding to R 8, a suitable solvent (e.g., dichloromethane, etc.), a suitable base (e.g. Toryechiruamin Etc.) in the presence of trifluoroacetic anhydride.
  • a suitable solvent e.g., dichloromethane, etc.
  • a suitable base e.g. Toryechiruamin Etc.
  • the analogous compound having an amino group at the position corresponding to R 4 is a compound in which Re is a carboxyl group in the general formula (1), and if necessary, other functional groups are protected with an appropriate protecting group.
  • carbamate is obtained by performing Curtius rearrangement using diphenylphosphoryl azide in the presence of a base such as triethylamine using an alcohol such as t-butyl alcohol as a solvent, and then obtaining a solvent such as ethanol.
  • the compound can be synthesized by subjecting hydrochloric acid to acid hydrolysis in the solution.
  • R 21 to R 23 have the same meaning as described above. ]
  • R 21 to R 23 are as defined above.
  • the skeleton of the isoindazole compound (1) comprises a compound represented by the general formula (4) and an imidazole represented by the general formula (5) or an imidazo pyridine represented by the general formula (6):
  • Bases eg sodium hydride, sodium carbonate, carbonated ,,,, -Dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, tetrahydrofuran, dioxane, etc.
  • R 1 to R 8 do not always remain the same from the starting material to the final product. Frequently, it is necessary to carry out the transformations illustrated below to lead to the final product.
  • the isoindazole compound (1) wherein R e is a C-bonded tetrazolyl group is a compound represented by the general formula (4) in which R 28 is a protected C-bonded tetrabryl group, and the compound represented by the general formula (5)
  • an imidazole or an imidazopyridine represented by the general formula (6) and a base eg, sodium hydride, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium methoxide, etc.
  • an aprotic solvent eg, N, N— It can be obtained by reacting dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, tetrahydrofuran, dioxane, etc.
  • a compound represented by the general formula (4), wherein R 2e is a protected C-bonded tetrazolyl group; an imidabule represented by the general formula (5) or an imidabpyridine represented by the general formula (6) In the presence of a phase transfer catalyst such as a tetraalkyl ammonium salt (eg, Aliquat 336 J), a basic aqueous solution (eg, sodium hydroxide aqueous solution, potassium hydroxide solution, etc.) and a suitable organic solvent (eg, chloride) Methylene and the like) in a mixed solvent of from 0 to the reflux temperature of the solvent.
  • a phase transfer catalyst such as a tetraalkyl ammonium salt (eg, Aliquat 336 J), a basic aqueous solution (eg, sodium hydroxide aqueous solution, potassium hydroxide solution, etc.) and a suitable organic solvent (eg, chloride) Methylene and the like) in a mixed solvent of from 0
  • the intermediate compound represented by the general formula (4) can be obtained, for example, by converting the methyl group at the 5-position of the compound represented by the following general formula (7) into one CH 2 L (L is a leaving group, as defined above). It can be manufactured by conversion.
  • R 2 ⁇ to R 28 are as defined above.
  • the substituents in the general formula (7), the corresponding R 4 to R identical to the substituents in the general formula (4) (i.e., R "to R 28 are both common) was a general formula (1)
  • the substituent is not limited as long as it can be converted into e .
  • the substituent is the same as the substituent in the general formula (4). Assuming the explanation.
  • the compound represented by formula (7) is converted to a compound represented by formula (7) in the presence of a radical initiator such as azobisisobutyronitrile or dibenzoyl peroxide.
  • a radical initiator such as azobisisobutyronitrile or dibenzoyl peroxide.
  • the compound can be converted to the compound represented by the general formula (4) by reacting with N-chlorosuccinic acid imid, N-bromosuccinic acid imid or N-iodosuccinic acid imid.
  • a similar reaction can be performed by light irradiation instead of using the above radical initiator.
  • L and R 25 may be the same, and in this case, the general formula (where R 26 is a hydrogen atom) From the compound represented by 7), L and R 2S can be simultaneously converted to chlorine, bromine or iodine under the above reaction conditions.
  • the compound represented by the general formula (7) can be produced by reacting the compound represented by the following general formula (8) with a deoxygenating agent such as triethyl phosphite.
  • R 2 e is C bonded tetrazolyl group protected with a suitable protecting group such as triflate We methylpropenylmethyl group Ya Shianoechiru group (7), R 2 8 starve Anomoto Can be synthesized from the compound represented by the general formula (7) by converting the substituent.
  • a compound represented by the general formula (7) in which R 2 i is a cyano group can be prepared by adding sodium azide, ammonium azide (preferably prepared from sodium azide and ammonium chloride in situ) or azide
  • a suitable azide compound such as tributyltin (preferably prepared in situ from sodium azide and tributyltin chloride) and a non-aqueous medium such as toluene, xylene, dimethyloxetane, tetrahydrofuran, etc.
  • R 2 8 is the compound represented by the general formula (7) is a C bond tetrazolyl group protected with a suitable protecting group such as triflate We methylpropenylmethyl group Ya Shianoechiru group, JV Duncia et al. method [J. Org. Chem.. 56 , according to 2395 (1991)], R 2 8 is a method of synthesizing from the compound represented by the general formula (7) is a carboxyl group.
  • the carboxy group of R is converted into an acid chloride or an active ester, followed by reaction with 2-aminobutane pionitol, and further with triphenylphosphine, acetyldicarboxylate and trimethylsilyl azide. Obtained by attaching
  • the compound represented by the general formula (8) is obtained by mixing a compound represented by the following general formula (9) and a compound represented by the following general formula (10) in a suitable solvent (for example, benzene or toluene). It is obtained by reacting in the presence of a dehydrating agent such as molecular sieve or by reacting while removing water by azeotropic dehydration.
  • a suitable solvent for example, benzene or toluene.
  • the compound represented by the general formula (9) can be synthesized, for example, according to the method of T. G. Miller et al. [J. Org. Chem., 45. 1334 (1980)].
  • R 26 is a Shiano group After protecting the amino group of the compound represented by the general formula (10) with a suitable protecting group, sodium azide, ammonium azide (preferably prepared in situ from sodium azide and ammonium chloride) or azide Tributyltin
  • tributyltin azide If tributyltin azide is used, treat it with a basic aqueous solution or acidic aqueous solution to remove the tributyltin group after the reaction), attach an appropriate protecting group to the resulting tetrazole, and then deprotect the amino group. Obtained by
  • the carbonyl group After protection with carboxylic acid, the carbonyl group is converted to an acid chloride or an active ester, and reacted with 2-aminobution pionitol, and further reacted with triphenylphosphine, getyl azodicarboxylate, and trimethylsilyl diazide. After attaching a suitable protecting group to tetrabule, the amino group may be deprotected. ,
  • the compound can be synthesized by the method described in Japanese Patent Publication No. 20 or a method analogous thereto.
  • imidazo pyridines of the general formula (6) for example JP-A 3 - 9 5 1 8 1 No. methods described in Japanese or in monkey c be synthesized by a method analogous thereto
  • the isoindabul compound (1) of the present invention can be isolated and purified by a conventional method, for example, extraction, crystallization, fractional crystallization, recrystallization, chromatography and the like.
  • the isoindazole compound (1) thus obtained can be converted into its salt by a conventional method.
  • the isoindabul compound (1) of the present invention and a salt thereof exhibit excellent angiotensin II antagonism and have low toxicity. Therefore, angiotensin II for the treatment or prevention of various diseases mediated by angiotensin II, such as hypertension (eg, essential hypertension, essential hypertension, etc.) and cardiovascular diseases such as cardiac insufficiency. Useful as an antagonist.
  • hypertension eg, essential hypertension, essential hypertension, etc.
  • cardiovascular diseases such as cardiac insufficiency.
  • the isoindazole compound (1) of the present invention and a salt thereof may be used for heart disease (eg, angina pectoris, arrhythmia, myocardial infarction, etc.), aldosteronemia, cerebral circulation disease, senile dementia, eye disease (for example, It is expected to be useful as a therapeutic and / or prophylactic agent for obesity, etc., and as a diagnostic agent for renin-angiotensin system tests.
  • the active ingredient isoindazole compound (1) of the present invention and a salt thereof are pharmaceutically acceptable carriers (organic or inorganic solids suitable for oral, parenteral administration or external use). Or liquid excipients) in the form of conventional pharmaceutical preparations.
  • the pharmaceutical preparation may be in the form of a solid such as tablets, granules, powders, capsules and the like, or may be in the form of a liquid such as a liquid, suspension, syrup, emulsion, lemonade and the like.
  • the above preparations may contain adjuvants, stabilizers, wetting agents and other conventional additives (eg lactose, citrate, tartaric acid, stearic acid, magnesium stearate, clay, sucrose, corn starch, talc, Gelatin, agar, pectin, peanut oil, -,,,.
  • adjuvants eg lactose, citrate, tartaric acid, stearic acid, magnesium stearate, clay, sucrose, corn starch, talc, Gelatin, agar, pectin, peanut oil, -,,,.
  • the dose of the isoindazole compound (1) and its salt may vary depending on the age and condition of the patient, the type of the disease or condition, the type of the applied isoindazole compound (1) and its salt, and the like. From 0.0 Img to about 500 mg per dose may be administered to the patient. In the treatment of various diseases, the average dose of the isoindazole compound (1) of the present invention and its salt is about 0.05 mg, 0.1 mg.
  • It may be used as 25mg, 0.5mg, lmg, 20mg, 5Omg, lOOmg.
  • the precipitated solid was collected by filtration and washed three times with 2.5 ml of ion-exchanged water. 37. Add 2 equivalents of sodium hydroxide to the solid obtained by vacuum drying for 2 days and night with C, dissolve, freeze-dry, and add 1- [3-bromo-2- (2-carboxyphenyl) -12H-indazo 1-5-yl] methyl-2-butyl-4-monochloro-1H-imidazole-5-potassium nitrate 0.104 g was obtained.
  • Example 11 1 ⁇ 3-Promo 2-—2- (2- (2- (triphenylmethyl) 1-2H-tetrazole-5-yl> phenyl) -12H-indazol-5-yl] methyl ⁇ 1-2 2 ml of methanol was added to 0.200 g (0.256 mmol) of -butyl-4-1-chloro-1H-imidabul-5-carbaldehyde and stirred at 10 ° C. 0.23 ml of 2N hydrochloric acid was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours.
  • Example 11 1- ⁇ [3-Promo 2- [2- (2- (Triphenylmethyl) 1-2H-tetrazole-5-yl) phenyl] -12H-indazol-5-methyl] obtained in Example 1 Dissolve 0.54 g (0.690 nmol) of 1-butyl-4-1-chloro-1H-imidabul-5-carbaldehyde in 7 ml of tetrahydrofuran and stir. Was. The mixture was beaten with an evaporator and partitioned between 5 ml of a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and 5 ml of dichloromethane. The organic layer was separated and extracted from the aqueous layer with dichloromethane 5id.
  • the concentrated solution was concentrated by filtration and subjected to flash chromatography on silica gel using a mixed solvent of dichloromethane and methanol at a ratio of 100: 1 to obtain 3 — ⁇ [3—promo 2— [2— (2— (triphenylmethyl) one
  • Ph represents a phenyl group R 2 R 3 R 5 R 6 -nC 3 H 7 HHH COOH
  • Rat aorta-derived smooth muscle cells were treated with the compound of the present invention and ' 2S I-Tyr 4 -angiotensin II (0.25 ⁇ Ci, 150 ⁇ 1: "NEX-105", manufactured by ⁇ , hereinafter abbreviated as 12S I- ⁇ ). And incubated at room temperature for one face. After washing unbound 126 1-AU with PBS (phosphate buffer), the radioactivity of the bound 12S I- ⁇ was measured, and the compound of the present invention synthesized in each example was applied to the receptor for angiotensin 11 receptor. Binding inhibitory activity The value (I Cs.) was determined. The conclusion was as follows.
  • Example 21 IC B of the compound of 1. : 1.1 10 ⁇ 8 ⁇
  • Example 24 IC 5 of f ⁇ thereof. : 8.0 xlO ' lo M
  • (1), (3) and (4) are all passed through a 100 mesh sieve in advance.
  • This vulcanizing agent may be coated with a commonly used gastrosoluble film coating agent (for example, polyvinyl acetal getylaminoacetate) or an edible coloring agent, if necessary.
  • a commonly used gastrosoluble film coating agent for example, polyvinyl acetal getylaminoacetate

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Description

.
イソインダブール化合物
技術分野
本発明は優れた薬理作用を有する新規なイソインダゾール （即ち、 2 H—イン ダゾール） 化合物およびその塩に関する。 さらに詳しくは、 アンジォテンシン Π 拮抗作用を有し、 高血圧症、 心不全等の循環器系疾患の予防，治療剤として有用 な、 新規なイソインダブール化合物およびその塩に関する。
背景技術
生体の血圧は、 交感神経系や昇圧系と降 E系のバランス等で調節されている。 昇圧系に関与するものとしてレニンーアンジォテンシン系がある。 レニンはアン ジォテンシノーゲンに作用してアンジォテンシン Iを生成する。 アンジォテンシ ン Iはさらにアンジォテンシン変換酵素により、 アンジォテンシン I Iに変換され る。 アンジォテンシン Πは強い血管収縮作用を有するとともに、 副肾皮質に作用 してアルドステロンの分泌を促し、 血圧の上昇をもたらす。 アンジォテンシン I I は細胞膜上のァンジォテンシン 11受容体を介して作用するので、 その拮抗薬はァ ンジォテンシン変換酵素阻害剤と同様、 アンジォテンシン【【によって引き起こさ れる高血圧症の治療薬として使用できる。
これまで、 サララシンに代表されるぺブチド性アンジォテンシン Π拮抗剤が知 られていたが、 ベプチド性であるために経口投与では有効でないことが知られて いる。 最近、 非ペプチド性アンジォテンシン I I拮抗剤が報告されており （例えば、 特開昭 5 6 - 7 1 0 7 4号公報、 特開平 3 - 5 0 1 0 2 0号公報、 特開平 3— 9 5 1 8 1号公報、 特開平 3— 2 3 6 3 7 7号公報、 特開平 3 - 2 7 1 2 8 8号公 報等）、経口投与で有効であることが確認されている。
本発明の目的は、 優れたアンジォテンシン I I拮抗作用を有し、 経口投与で有効 である非べプチド性化合物を提供することである。
発明の開示
本発明者らは、 上記目的を達成するために鋭意研究を重ねた結果、 下記一般式 ( 1 ) で表される新規なイソインダブール （ 2 H—インダゾール） 化合物および 、
を見いだした。
即ち、 本発明は一般式 （1)で表される新規なイソインダゾール化合物 （以下 イソインダブール化合物 （1) ということもある） またはその塩に関する。
Figure imgf000004_0001
〔一般式 （1) 中、 Qは一般式 （2) または一般式 （3)で表される複素環誘導 体を示す。
R
Figure imgf000004_0002
Figure imgf000004_0003
一般式 （1)、 一般式 （2) および一般式（3) 中、 R1 〜R8、 X、 Yは下 記のものを示す。
R1 ：低級アルキル基、 ハロ低級アルキル基、 シクロ低級アルキル基、 ァルケ ニル基、 アルコキシ基、 アルコキシ低級アルキル基またはアルキルチオ基。
R2、 R3 ：両者は同一でも異なっていてもよく、 それぞれ独立して、 7j素原 子、 ハロゲン原子、 低級アルキル基、 ハロ低級アルキル基、 シクロ低級アルキル 基、 アルケニル基、 アルコキシ基、 —CD F2a+1、 一 (CH2)„ R8 または一 （ CH2)p COR10。 子、 ハロゲン原子、 低极了ルキル基、 アルコキシ基または一 C„ F2oi+1。
Re ：カルボキシル基、 一 COOR11 -CONH2 シァノ基、 一 S03 H、
-SO2 NH2、 -NHSO2 CF3 または C結合テトラブリル基。
R7、 R" ：両者は同一でも異なっていてもよく、 それぞれ独立して、 水素原 子、 ハロゲン原子、 低极アルキル基、 アルコキシ基または一 Ce F2„+1。
X、 Y：両者は同一でも異なっていてもよく、 それぞれ独立して、 CHまたは 窒素原子。
ただし、 上記の R8〜RU、 および m、 n、 pは下記のものを示す。
R9 ： ヒドロキシル基またはアルコキシ基。
R10 水素原子、 ヒドロキシル基、 低級アルキル基またはアルコキシ基。
R11 低級アルキル基、 了ルケニル基、 シクロ低級アル.キル基、 ァリール基ま たはァラルキル基。
mは 1〜6の整数。 nは 1〜4の整数。 pは 0〜4の整数。 〕
また、 一般式 （4)で表される化合物と、 一般式 （5) または一般式 （6) で 表される化合物とを反応させることによる、 イソインダゾール化合物 （1) また はその塩の製造方法に関する。
Figure imgf000005_0001
〔一般式 （4) 中、 Lは脱離基を示し、 R24、 R2S、 R26、 R27、 R28はそれぞ れ、 一般式 （1) の対応する R4、 R5、 Re、 R7、 R8 と同義であるか、 ま たは対応する R4、 R5、 Re、 R7、 R8 に変換しうる基を示す。 〕
Figure imgf000006_0001
〔一般式 (5) 中、 R21、 R22、 R23はそれぞれ、 一般式 （2) の対応する R1 、 R2 、 R3 と同義であるか、 または対応する R1 、 R2、 R3 に変換しうる基を 示す。 〕
Figure imgf000006_0002
〔一般式 (6) 中、 R21、 R22、 R23はそれぞれ、 一般式 (3) の対応する R1 、 R2 、 R3 と同義であるか、 または対応する R1 、 R2、 R3 に変換しうる基を 示す。 〕
さらに、 当該イソインダゾール化合物 （1) またはその塩と、 医薬として許容 されうる担体を含有する医薬組成物、 および、 当該イソインダゾール化合物 （1) またはその塩を有効成分として含有してなるアンジォテンシン〖 [拮抗剤および循 環器系疾患 （特に高血圧症、 心不全） の予防 ·治療剤に関する。
イソインダゾール化合物 （1) の塩としては、 イソインダブール化合物 （1) と無機酸または有機酸から誘導される酸付加塩が挙げられる。 このような塩とし ては、 例えば、 塩酸塩、 臭化水素酸塩、 硫酸塩、 リン酸塩、 メタンスルホン酸塩、 p—トルエンスルホン酸塩、 シユウ酸塩、 酒石酸塩、 クェン酸塩、 マレイン酸塩、 フマル酸塩、 コハク酸塩、 乳酸塩、 グルタル酸塩、 酢酸塩、 トリフルォロ酢酸塩 または種々のァミノ酸の塩等が挙げられる。
また、 イソインダブール化合物 （1) と塩基とから形成される塩も挙げられる。 このような塩としては、 例えば、 アルカリ金属 (例えばナトリウム、 カリウム） 、 アルカリ土類金属 （例えばカルシウム、 マグネシウム） 、 アンモニゥムまたは置 、
ら形成される塩が挙げられる。
本明細書において、 有機基が 「低級」 とは炭素数が 1〜6であることを意味す 。
R1 〜R5 、 R7 、 R' 、 Rl R11における低极アルキル基としては、 直鎖 状または分枝状のいずれでもよく、 例えばメチル基、 ェチル基、 プロピル基、 ィ ソプロピル基、 ブチル基、 イソブチル基、 t一ブチル基、 ベンチル基、 へキシル 基等が挙げられる。
R1 〜R3 におけるハロ低級アルキル基としては、 ハロゲン （フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素） で置換された低极アルキル基であり、 直鎖状または分技状のいず れでもよく、 例えばクロロメチル基、 2—クロ口ェチル基、 ブロモメチル基、 2 一ブロモェチル基、 1, 2—ジクロ口ェチル基、 1 , 2—ジブロモェチル基、 3 一トリフルォロメチルブ口ピル基等が挙げられる。
R1 〜R3 、 R11におけるシクロ低极アルキル基としては、 環を構成する炭素 数が 3〜6のシクロアルキル基であり、 例えばシクロブ口ピル基、 シクロプチル 基、 シクロペンチル基、 シクロへキシル基等が挙げられる。
R1 〜R3 、 R11におけるアルケニル基としては、 低級アルケニル基が好まし く、 さらに好ましくは炭素数 2〜4であり、 直鎖状または分技状のいずれでもよ く、 例えばビュル基、 ァリル基、 1一プロぺニル基、 イソプロベニル基、 1ーブ テニル基等が挙げられる。
R1 〜R5 、 R7 〜Rieにおけるアルコキシ基としては、 低級アルコキシ基が 好ましく、 さらに好ましくは炭素数 1〜4であり、 直鎖状または分枝状のいずれ でもよく、 例えばメ トキシ基、 エトキシ基、 プロボキシ基、 ブトキシ基等が挙げ られる。
R1 におけるアルコキシ低級アルキル基としては、 直鎮状または分枝伏のいず れでもよく、 そのアルコキシ部分が低級アルコキシであるものが好ましく、 例え ばメ トキシェチル基、 3—メ トキシブロピル基、 2—エトキジェチル基等が挙げ られる。 、 、 に好ましくは炭素数 1〜4であり、 直鏆伏または分技状のいずれでもよく、 例え ばメチルチオ基、 ェチルチオ基、 ブロピルチオ基、 ブチルチオ基等が挙げられる。
R2〜R5、 R7、 R8 におけるハロゲン原子とは、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子を意味する。
R11におけるァリール基とは 1価の芳香族炭化水素基をいい、 置換基 （例えば ハロゲン、 低級アルコキシ基、 低級アルキルアミノ基等） を有していてもよく、 好ましくはフヱニル基やその誘導体であり、 例えばフヱ二ル基、 トリル基、 p— ハロフエニル基（例えば p—クロ口フエニル基、 ρ—ブロモフエニル基等） 、 了 ルコキシフヱニル基 （例えばメトキシフエニル基、 エトキシフエニル基等） 、 ジ アルキルァミノフェニル基（例えばジメチルァミノフエニル基、 ジェチルァミノ フエニル基等） 等が挙げられる。
R11におけるァラルキル基とはァリール基で置換されたアルキル基をいい、 置 換基としてのァリ一ル基は上述したものが挙げられ、 またアルキル基は炭素数 1 〜4が好ましく、 例えばべンジル基、 ベンズヒドリル基、 トリチル基、 フエネチ ル基等が挙げられる。
' Lで表される脱雜基としては、 例えば塩素、 臭素、 ヨウ素、 メタンスルホニル ォキシ基または P—トルエンスルホニルォキシ基等が挙げられる。
R21〜R2iにおける R1 〜RS に変換しうる基とは、 例えば、 官能基が保護基 で保護された点のみ R1 〜R8 と異なる基、 またはアミノ基、 保護されたァミノ 基、 メルカブト基、 保護されたメルカブト基等が挙げられる。
—股式 （1)、 （2) および （3) における R2〜R4、 Re 〜RS の置換基 の位置は特に限定されないが、 中でも R6 は結合位置に対してオルト位が好まし レヽ0 また、 一般式 （4)、 (5) および （6) における R22〜R"、 R26〜R2S の置換基の位置についても同様である。
イソインダゾール化合物 （1) の中でも好ましいのは、 一般式 (1) において、 ① Qが一般式 (2)で表される複素環誘導体であり、 R1 が低級アルキル基また はアルケニル基であり、 R2 が塩素原子であり、 R3 がー （CH2)n R8 または p 、
基、 R1()は水素原子、 ヒドロキシル基またはアルコキシ基、 nは 1〜4の整数、 Pは 0〜4の整数） である化合物、 あるいは、 ② Qが一般式 （3) で表される複 素環誘導体であり、 Ri が低級アルキル基またはアルケニル基であり、 R2 と 3 は同一でも異なっていてもよく、 それぞれ独立して、 水素原子、 ハロゲン原子、 低級アルキル基、 一 （CH2)B R9 または一 （CH2)P COR10 (ここにおいて、 R9 はヒドロキシル基またはアルコキシ基、 R10は水素原子、 ヒドロキシル基ま たはアルコキシ基、 nは 1〜4の整数、 pは 0〜4の整数） であり、 Xが窒素原 子、 Yが CHであり、 また、 R* が水素原子であり、 R5 が水素原子またはハロ ゲン原子であり、 Re がカルボキシル基または C結合テトラゾリル基であり、 R7 と R8 は同一でも異なっていてもよく、 それぞれ独立して、 水素原子、 フッ素原 子、 塩素原子、 低級アルキル基またはアルコキシ基である化合物である。
イソインダゾール化合物 （1) の中でさらに好ましいのは、 一般式 （1) にお いて、 ③ Qが一般式 （2) で表される複素環誘導体であり、 R1 が低級アルキル 基、 R2 が塩素原子、 R3 がー （CH2), R9 または一 （CH2)P COR10 (こ こにおいて、 R， はヒドロキシル基、 Rieは水素原子、 ヒドロキシル基またはァ ルコキシ基、 nは 1、 pは 0あるいは 1)であり、 また、 R4 が水素原子、 RB が水素原子、 フッ素原子、 塩素原子または臭素原子、 Re がカルボキシル基また は C結合テトラブリル基、 R7 と Re は同一でも異なっていてもよく、 それぞれ 独立して、 水素原子、 フッ素原子、 塩素原子または低級アルキル基である化合物、 あるいは、 ④ Qが一般式（3) で表される複素環誘導体であり、 R1 が低級アル キル基、 ： 2 と R3 は同一でも異なっていてもよく、 それぞれ独立して、 水素原 子、 低級アルキル基、 一 （CH2)n R9 または一 （CH2)P COR10 (ここにお いて、 R9 はヒドロキシル基、 R10は水素原子、 ヒドロキシル基またはアルコキ シ基、 nは 1、 pは 0あるいは 1) であり、 また、 R4 が水素原子、 R6 が水素 原子、 フッ素原子、 塩素原子または臭素原子、 Rs がカルボキシル基または C結 合テトラゾリル基、 R7 と R8 は同一でも異なっていてもよく、 それぞれ独立し て、 水素原子、 フッ素原子、 塩素原子または低級アルキル基、 Xが窒素原子、 Y 。
また、 一般式 （1) において Qが一般式 （3) で表される場合、 R1 、 R2、 Rs の置換基の炭素数の合計が 4であるものが特に好ましい。
イソインダゾール化合物 （1) は、 例えば以下に示すような方法で製造するこ とができる。
第 1の方法は、一股式 （1) で表される化合物相互を変換する方法 （A) であ る。 第 2の方法は、 類似化合物 （一般式 （1) で表される化合物とは置換基等は 異なるが、 骨格は同一である化合物をいう ；以下、 同様の意味で用いる） を、 一 般式 （1) で表される化合物に変換する方法（B) である。 第 3の方法は、 2以 上の中間化合物の反応により、 一般式 （1) で表される化合物あるいはその類似 化合物を合成する方法（C) であり、 後者の類似化合物は次いで方法 （B) で一 般式 （1) で表される化合物に変換する。 この方法（C) は、 骨格を形成する反 応にかかわる方法である。
方法 （A) としては、 例えば次の方法等がある。
一般式 （.1) において Re がカルボキシル基である化合物は、 R6 が一 COO R 11である化合物を加水分解することにより得られる。
一般式 （1) において Re が C結合テトラゾリル基である化合物を得る一つの 方法は、 R6 がシァノ基である化合物を、 アジ化ナトリウム、 アジ化アンモニゥ 厶 （好ましくはアジ化ナトリウムと塩化アンモニゥムからその場で調製する） ま たはァジ化トリブチルすず （好ましくはァジ化ナトリウムと塩化トリブチルすず からその場で調製する） のような適当なアジド化合物と、 トルエン、 キシレン、 ジメ トキシェタン、 テトラヒドロフラン等の無水溶媒中で、 溶媒の還流温度また はその近傍温度で反応させる方法である。 アジ化トリブチルすずを用いる場合は、 反応後塩基性水溶液または酸性水溶液で処理してトリブチルすず基を除去する。 一般式 (1) において R6 が C結合テトラゾリル基である化合物を得る別の方 法は、 J. V. Dunciaらの方法 [J. Org. Chem.. 56. 2395 (1991)] にしたがって、 R6 がカルボキシル基である化合物.のカルボキシル基を酸クロリ ドまたは活性ェ ステルに変換した後、 2—アミノブ.口ピオ二トリルを反応させ、 さらにトリフエ 、
応させる方法である。
方法 （B) の代表例としては、 官能基や置換基を変換する方法等がある。 これ は、 一般式 （1) で表される化合物と骨格が同一でかつ官能基や置換基が一般式 (1) で表される化合物の範瞜にない類似化合物より、 官能基や置換基を変換し て一般式 （1〉 で表される化合物を合成する方法がある。
官能基等の変換の代表例の一つとしては、 保護基で保護された官能基を脱保護 する例がある。 また、 R6 に対応する位置にアミノ基ゃメルカブト基を有する類 似化合物から、 そのアミノ基ゃメルカブト基を R 6 で規定された基に変換して、 一般式 （1) で表される化合物を合成することができる。 このような方法 （B) として、 例えば次の方法等が挙げられる。
一般式 （1) において Re が C結合テトラゾリル基である化合物は、 R6 に対 応する位置に適当な保護基で保護された C結合テトラゾリル基を有する類似化合 物に、 脱保護操作を施すことによって得られる。 この場合の保護基としては、 例 えばトリフ ニルメチル基ゃシァノエチル基等が挙げられる。 脱保護操作は、 例 えば T. . Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis" (John Wiley and Sons. Inc.. 1981) に記載されているような汎用操作であってよい。
一般式 （1) において Re がー NHS02 CF3 である化合物は、 R8 に対応 する位置にアミノ基を有する類似化合物を、 適当な溶媒 （例えばジクロロメタン 等） 中、 適当な塩基 （例えばトリェチルァミン等） の存在下、 無水トリフルォロ メ夕ンスルホン酸と反応させて得ることができる。
ここで、 R4 に対応する位置にアミノ基を有する類似化合物は、 一般式 （1) で Re がカルボキシル基である化合物に、 必要であれば他の官能基を適当な保護 基で保護した後、 例えば t一ブチルアルコールのようなアルコールを溶媒として、 トリエチルァミンのような塩基の存在下、 ジフエニルホスホリルアジドを用いて クルチウス転位を行うことによりカーバメートを得、 その後ェタノ一ル等の溶媒 中で塩酸を作用させて酸加水分解を施すことにより合成することができる。
一般式 (1) において R8 がー S03 Hである化合物は、 R6 に対応する位置 、 、 例えば過酸化水素、 メタクロロペルォキシ安息香酸、 過マンガン酸力リゥム等） によって酸化することにより製造される。 また、 Re に対応する位匱にメルカブ ト基を有する類似化合物は、 例えば下記方法 （C)で合成することができる。 方法 （C) は骨格形成の反応を伴う方法であり、 これにより一般式 （1)で表 される化合物やその類似化合物が得られる。 代表的な骨格形成反応は、 一般式 （
4)で表される化合物と、 一般式 (5) または一般式 （6)で表される化合物と の反応である。
Figure imgf000012_0001
〔一般式 （4) 中、 L、 R2<〜R2*は前記と同義である。 〕
Figure imgf000012_0002
〔一般式 （5) 中、 R21〜R23は前記と同義である。 〕
Figure imgf000012_0003
〔一般式（6) 中、 R21〜R23は前記と同義である。 〕
イソインダゾ一ル化合物 （1) の骨格は、 一般式 （4)で表される化合物と、 一般式 （5) で表されるイミダゾール類または一般式 （6)で表されるイミダゾ ビリジン類とを、 塩基（例えば水素化ナトリウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸力リウ 、 、 、 , ージメチルホルムアミ ド、 N, N—ジメチルァセトアミ ド、 テ卜ラヒドロフラン、 ジォキサン等） 中、 0で〜溶媒の還流温度で反応させることにより形成される。 イソインダゾール化合物 （1) を合成するにあたって、 R1 〜R8 が出発物質 から最終生成物まで必ずしも同じままであるとは限らない。 しばしば、 以下に例 示するような変換を行なって最終生成物に導くことが必要となる。
方法 （C) の例として、 R"以外の R21〜R28は一般式 （1) の対応する R' 〜RS (Re は除く） と同一である中間化合物を用いた例を挙げて、 この方法を 説明する。
Re が C結合テトラゾリル基であるイソインダゾール化合物 （1) は、 R28が 保護された C結合テトラブリル基である一般式 （4) で表される化合物を、 一般 式 （5)で表されるイミダゾール類または一般式 （6)で表されるイミダゾピリ ジン類と、 塩基 （例えば水素化ナトリウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム、 ナ トリウムメ トキシド等） の存在下に、 非プロトン性溶媒 （例えば N, N—ジメチ ルホルムアミ ド、 N, N—ジメチルァセトアミ ド、 テトラヒドロフラン、 ジォキ サン等） 中、 O'C〜溶媒の還流温度で反応させることによって得られる。
あるいは、. R2eが保護された C結合テトラゾリル基である一般式 （4)で表さ れる化合物と、 一般式 （5)で表されるイミダブール類または一般式 （6) で表 されるィミダブピリジン類を、 テトラアルキルアン乇ニゥム塩等の相間移動触媒 (例えば 「Aliquat 336 J 等） の存在下、 塩基性水溶液 （例えば水酸化ナトリウ ム水溶液、 水酸化カリウム水溶液等） と適当な有機溶媒 （例えば塩化メチレン等） との混合溶媒中で、 0で〜溶媒の還流温度で反応させることによつても得られる。
ここで、 一般式 （4)で表される中間化合物は、 例えば下記一般式 （7)で表 される化合物の 5位メチル基を一 CH2 L (Lは脱離基， 前記と同義） に変換す ることにより製造することができる。
Figure imgf000014_0001
〔一般式 (7) 中、 R2<〜R28は前記と同義である。 〕
なお、 一般式 (7) における置換基は、 一般式 （4) における置換基と同一 （ 即ち、 R"〜R28は両者共通） としたが、 一般式（1) の対応する R4 〜Re に 変換できる置換基であればこれに限定されるものではない。 また、 後述の一般式 (8)〜 （10) においても同様に、 置換基は一般式 （4)の置換基と同一と仮定 して説明する。
1
例えば、 Lが塩素、 臭素またはヨウ素で 2ある場合、 一股式 (7) で表される化 合物を、 了ゾビスイソプチロニトリルまたは過酸化ジベンゾィルのようなラジカ ル開始剤の存在下、 N—クロロコハク酸イミ ド、 N—ブロモコハク酸イミ ドある いは N—ョードコハク酸イミ ドと反応させることによって、 一般式 （4)で表さ れる化合物に変換することができる。 上記ラジカル開始剤を用いる代わりに光照 射によっても同様の反応を行うことができる。
一般式 (4)で表される化合物において R25が塩素、 臭素またはヨウ素である 場合、 Lと R25は同一であってもよく、 その際には、 R26が水素原子である一般 式 （7)で表される化合物から、 Lと R2Sを上記反応条件下で同時に塩素、 臭素 またはヨウ素とすることが可能である。
—般式 （7)で表される化合物は、 下記一般式（8)で表される化合物を亜リ ン酸トリェチル等の脱酸素剤と反応させることによって製造することができる。
(8)
Figure imgf000014_0002
また、 R 2 eがトリフヱニルメチル基ゃシァノエチル基等の適当な保護基で保護 された C結合テトラゾリル基である一般式 （7 ) で表される化合物は、 R 2 8がシ ァノ基である一般式 （7 ) で表される化合物から、 その置換基を変換する方法で 合成することができる。
例えば、 R 2 iがシァノ基である一般式 （7 ) で表される化合物を、 アジ化ナト リウ厶、 アジ化アンモニゥム （好ましくはアジ化ナトリウムと塩化アンモニゥム からその場で調製する） あるいはアジ化トリブチルすず （好ましくはアジ化ナト リウムと塩化トリブチルすずからその場で調製する） のような適当なァジド化合 物と、 トルエン、 キシレン、 ジメ トキシェタン、 テトラヒドロフラン等の無水溶 媒中で、 溶媒の還流温度またはその近傍温度で反応させた後 （アジ化トリブチル すずを用いる場合は、 反応後塩基性または酸性水溶液で処理してトリブチルすず 基を除去する） 、 保護基を付けることによって得られる。
R 2 8がトリフヱニルメチル基ゃシァノエチル基等の適当な保護基で保護された C結合テトラゾリル基である一般式 （7 ) で表される化合物を得る別の方法とし ては、 J. V. Dunciaらの方法 [J. Org. Chem. . 56, 2395 (1991)】 にしたがって、 R 2 8がカルボキシル基である一般式 （7 ) で表される化合物より合成する方法が ある。 即ち、 R "のカルボキシノレ基を酸クロリ ドまたは活性エステルに変換した 後、 2—アミノブ口ピオ二トリルを反応させ、 さらにトリフ ニルホスフィン、 ァゾジカルボン酸ジェチルおよびトリメチルシリルアジドと反応させた後、 保護 基を付けることによって得られる。
一般式 （8 ) で表される化合物は、 下記一般式 （9 ) で表される化合物と下記 一般式 （10) で表される化合物とを、 適当な溶媒 （例えばベンゼンまたはトルェ ン等） 中、 モレキュラーシーブ等の脱水剤の存在下に反応させるか、 共沸脱水で 水を取り除きつつ反応させることによって得られる。
Figure imgf000015_0001
一 、 〜 。
Figure imgf000016_0001
〔一般式 (10) 中、 R 2 8〜R "は前記と同義である。 〕
—般式 （9 ) で表される化合物は、 例えば T. G. Miller らの方法 [J. Org. Chem. , 45. 1334 (1980)] にしたがって合成することができる。
一般式（10) で表される化合物のうち、 R "がトリフエ二ルメチル基ゃシァノ ェチル基等の適当な保護基で保護された C結合テトラゾリル基である化合物は、 R 26がシァノ基である一般式 （10) で表される化合物のアミノ基を適当な保護基 で保護した後、 アジ化ナトリウム、 アジ化アンモニゥム （好ましくはアジ化ナト リウムと塩化ァンモニゥムからその場で調製する） またはアジ化トリブチルすず
(好ましくは了ジ化ナトリウムと塩化トリプチルすずからその場で調製する） の ような適当なアジド化合物と、 トルエン、 キシレン、 ジメトキシェタン、 テトラ ヒドロフラン等の無水溶媒中で、 溶媒の還流温度またはその近傍温度で反応させ
(アジ化トリブチルすずを用いる場合は、 反応後塩基性水溶液または酸性水溶液 で処理してトリブチルすず基を除去する） 、 生じたテトラゾールに適当な保護基 を付け、 ついでァミノ基の脱保護を行うことによって得られる。
一般式 (10) で表される化合物のうち、 R 26がトリフエ二ルメチル基ゃシァノ ェチル基等の適当な保護基で保護された C結合テトラゾリル基である化合物を得 る別の方法としては、 J. V. Dimciaらの方法 [J. Org. Chem. , 56, 2395 (1991)] にしたがって、 R 2 iがカルボキシル基である一般式 (10) で表される化合物のァ ミノ基を適当な保護基で保護した後、 カルボ午シル基を酸クロリ ドまたは活性ェ ステルに変換し、 2—アミノブ口ピオ二トリルを反応させ、 さらにトリフエニル ホスフィン、 ァゾジカルボン酸ジェチルおよびトリメチルシリルァ:ジドと反応さ せ、 生じたテトラブールに適当な保護基を付けた後、 ァミノ基の脱保護を行う方 法がある。 、 、
2 0号公報に記載されている方法またはそれに準じた方法で合成することができ る。
また、 一般式 （6 ) で表されるイミダゾピリジン類は、 例えば特開平 3 - 9 5 1 8 1号公報に記載されている方法またはそれに準じた方法で合成することがで さる c
本発明のイソインダブール化合物 （ 1 ) は、 常法、 例えば抽出、 晶出、 分別結 晶化、 再結晶、 クロマトグラフィー等により、 単雜、 精製できる。
こうして得られたイソインダゾール化合物 （ 1 ) は、 常法によりその塩に転換 できる。
本発明のイソインダブール化合物 （ 1 ) およびその塩は、 優れたアンジォテン シン I I拮抗作用を示し、 かつ低毒性である。 それゆえ、 アンジォテンシン I I介在 性の諸疾患、 例えば高血圧症 （例えば本態性高血圧症、 肾性高血圧症等） 、 心不 全等の循環器系疾患に対する治療または予防のためのアンジォテンシン II拮抗剤 として有用である。
また、 本発明のイソインダゾール化合物 （ 1 ) およびその塩は、 心臓障害 （例 えば狭心症、 不整脈、 心筋梗塞等）、 アルドステロン血症、 脳循環疾患、 老人性 痴呆、 眼疾患 （例えば綠内障） 等に対する治療剤および または予防剤として、 またレニンアンジォテンシン系試験用の診断薬として有甩であると期待される。 治療または予防のための投与には、 活性成分である本発明のィソインダゾール 化合物 （ 1 ) およびその塩を、 医薬として許容されうる担体 （経口、 非経口投与 または外用に適した有機または無機固体または液体賦形剤等） との混合物として 含有する慣用的医薬製剤の形で用いる。 医薬製剤は、 錠剤、 顆粒、 散剤、 カブセ ル等の固形状であってもよく、 液剤、 懸濁液、 シロップ、 乳剤、 レモナーデ剤等 の液状であってもよい。
必要ならば、 上記製剤に、 補助剤、 安定化剤、 湿潤剤、 その他の常用添加剤 （ 例えば乳糖、 .クェン酸、 酒石酸、 ステアリン酸、 ステアリン酸マグネシウム、 白 土、 蔗糖、 トウモロコシ澱粉、 タルク、 ゼラチン、 寒天、 ぺクチン、 落花生油、 ー 、 、 。
イソインダゾール化合物 （1) およびその塩の用量は、 患者の年齢および病状、 疾患または病状の種類、 適用するイソインダゾール化合物 （1) およびその塩の 種類等によっても変動するが、 一般には、 1ョ当たり 0. 0 Img〜約 500m gを患者に投与すればよい。 諸疾患の処置に当たって、 本発明のイソインダゾー ル化合物 （1) およびその塩の平均 1回量を約 0. 05mg、 0. Img. 0.
25mg、 0. 5mg、 lmg、 20mg、 5 Omg、 l O Omgとして用いれ ばよい。
以下、 実施例等により本発明を具体的に説明するが、 本発明はこれらによって 限定されるものではない。
[参考例 1 ]
5—メチルー 2—二トロべンズアルデヒドの合成
塩化メチレン 65mlに撹拌下ピリジニゥムクロロクロメート 25.0g(116匪 ol)を加 え、 ついで 5—メチルー 2—二トロべンジルアルコール 12.9g(77.3mmol) を加え る。 室温で 時間撹拌した後、 ジェチルエーテル 5ml を加えた。 傾斜法でエー テル層を取り、 さらに残渣にジェチルエーテル 30mlを加えて傾斜法でエーテル層 を取る操作を 3回行った。 エーテル層を合わせ、 .5gのシリカゲルを通す。 得 られた液を濃縮し、 8 ： 1のへキサン/酢酸ェチル混合溶媒を使用して、 シリカ ゲル上でフラッシュクロマトグラフィ一を行うことにより、 5—メチルー 2—二 トロべンズアルデヒド 10.6gを得た。
賺 (270MHz, CDC13) dlO. 4(s, IH); 8.04(d, J=8.4Hz. IH)； 7.73(s, IH); 7.5 5(d, J=8.4Hz. IH); 2.52Cs.3H)
ϋ参考例 2 ]
N— （5—メチルー 2—二トロべンジリデン） アントラニル酸ェチルの合成 参考例 1で得た 5—メチルー 2—二トロべンズアルデヒド 4.26g(25.8賺 ol) に トルエン 30mlを加えて撹捽し、 これにアントラニル酸ェチル 4.26g(25.8瞧 ol) を 加えた。 10時間加熱還流した後放冷し、 モレキュラーシーブス 5 A20.6g を加え て一晩放置した。 ¾過し、 濂滓をトルエン 20mlで 5回洗净した。 據液を濃縮し、 濂取し、 1 ： 2のトルエン へキサン混合溶媒 30mlで 2回洗浄した。 濾滓を真空 乾燥して、 N— （5—メチルー 2—二トロべンジリデン） アントラニル酸ェチル 3. llgを得た。
NMR (270MHz, CDC ) 58.79(s. IH); 7.03-8.14(m, 7H)； 4.35(q. J=7.0Hz.2H)； 2.53(s,3H); 1.35Ct, J=7.0Hz, 3H)
[参考例 3 ]
2— （5—メチルー 2H—インダゾールー 2—ィル） 安息香酸ェチルの合成 参考例 2で得た N— （5—メチルー 2—二トロべンジリデン） アントラニル酸 ェチル 3.10g(9.93mmol) に亜リン酸トリェチル 5.8ml (34鷗 ol) を加え、 4時間加 熱還流させた後、 亜リン酸トリェチルを減圧下に留去した。 残渣を 5 ： 1のへキ サン/酢酸ェチル混合溶媒を使用して、 シリカゲル上でフラッシュクロマトグラ フィ一で精製することにより、 2— （5—メチルー 2H—インダゾールー 2—ィ ル） 安息香酸ェチル 1.79gを得た。
NMR (270MHz, CDCU) 58.08(s, IH); 7.14-7.92(m,?H); 4.06(q, J=7.0Hz,2H); 2.44(s,3H): 0.88(t, J=7.0Hz, 3H)
[参考例 4 ]
2— （3—プロモー 5—メチルー 2 H—インダゾールー 2—ィル） 安息香酸ェ チルの合成
参考例 3で得た 2— （5—メチルー 2H—インダゾールー 2—ィル） 安息香酸 ェチル 1.43g(5.10mmol) に四塩化炭素 26mlを加えて撹拌し、 N—プロモコハク酸 イミ K0.908g(5. lOmmol). ァゾビスイソプチロニトリル 78mg(0.48mmol)を加えて 3時間加熱還流した。放冷した後濾過し、 濂滓を四塩化炭素 5ml で 2回洗浄した c 濾液を濃縮し、 8 ： 1〜3 ： 1のへキサン Z酢酸ェチル混合溶媒を使用して、 シ リカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーを行うことにより、 2— （3—プロ モー 5— チルー 2H—インダブールー 2—ィル） 安息香酸ェチル 1.47gを得た c
NMR (270MHz, CDCh) 57.2-8.2(m, 7H) ; 4.0(q, J=7Hz,2H); 2.4(s, 3H)； 0.8(t. J=7Hz, 3H) 2— [ 3—ブロモー 5— （プロモメチル） 一 2 H—^ rンダゾ一ルー 2—^ rル:） 安 息香酸ェチルの合成
参考例 3で得た 2— （ 5 -メチルー 2 H—インダブールー 2—ィル） 安息香酸 ェチル 7. 14g(25. 5ramoi) に四塩化炭素 130ml を加え、 さらに、 N—ブロモコハク 酸イミ ド 4. 62g(26.0腿 ol) を加えて 6時間撹拌した後、 N—プロモコハク酸イミ ド 0. 36g(2.04讓 ol) を加えた。 1時間反応させた後、 N—プロモコハク酸イミ ド 4.54g(25.5imol) と了ゾビスイソプチロニトリル 0.21g(l.275讓 oi)を加えた。 3. 5 時間還流させた後放冷した。 ジクロロメタン 260ml と水 130ml を加えて分液し、 ジクロロメタン 65mre抽出した。 有機層を水 130ml で洗浄した後硫酸マグネシゥ ムで乾燥し、 據過して據液をエバボレー夕で濃線した。 残渣を 8 ： 1のへキサン Z酢酸ェチル混合溶媒を使用して、 シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィ 一で精製することにより、 2— [ 3—プロモー 5— （プロモメチル） 一 2 H—ィ ンダゾ一ルー 2—ィル] 安息香酸ェチル 1.95g を得た。
賺 (270MHz. CDCla) <58.2(m, 1H)； 7.4-7.7(m, 6H) ; 4. 6(s. 2H) ; 4.0(q, J=8Hz, 2H) ; 0.8(t. J=8Hz, 3H)
[参考例 6 ]
2— [N— （5—メチルー 2—二トロべンジリデン） ァミノ] ベンゾニトリルの 合成
参考例 1で得た 5—メチルー 2—二トロべンズアルデヒド 27.5gCl67腿 ol)にト ルェン 167ml、 2—ァミノべンゾニトリル 19.7g(167imol)を加えて撹拌し、 1 4 時間還流させた後放冷した。 析出した結晶を 取し、 2 ： 1のへキサン Zトルェ ン混合溶媒 150ml 、 およびへキサン 0ml で 2回洗浄して、 2 - [N— （5—メ チルー 2—二トロべンジリデン） 了ミノ] ベンゾニトリル 27.5g を得た。 一方、 濾液から析出した固体を濾取し、 へキサン 100ml 、 ついでへキサン 50mlで洗净し て、 さらに lO. Og を得た。
謹 R (270MHz. CDCU) 59.0(s. 1H) ; 8.2(s, lH) ; 7.2-8. Km. 6H) ; 2.5(s. 3H)
[参考例 Ί ] 参考例 6で得た 2— [N— （5—メチルー 2—二トロべンジリデン） ァミノ] ベンゾニトリノレ 37.5g(141匪 ol)に亜リン酸ト リエチル 82.8ml (483膽 ol) を加えた。
3時間還流させた後放冷した。 析出した固体を濂取し、 醉酸ェチル 80mlで 2回、 メタノール 80mlで 2回洗浄して真空乾燥することにより、 2— （5—メチルー 2 H—インダゾール -2-ィル） ベンゾニトリル 10.2gを得た。
賺 (270MHz, CDCh) 58,5(s,lH); 7.2-8.0 Cm, 7H); 2.4(s.3H)
[参考例 8 ]
5— [2— （5—メチルー 2H—インダゾールー 2—ィル） フエニル] 一 2— ( トリフヱニルメチル） 一 2H—テトラブールの合成
参考例 7で得た 2— （5—メチルー 2H—インダブールー 2—ィル） ベンゾニ トリル 3.53g(15.1臓 ol) にトルエン 11.3mlを加えて撹拌し、 さらにアジ化ナトリ ゥム 0,982g(15.1腿 ol)、 塩化トリブチルすず 4.46ml(16.4raraol)を加え、 45時間加 熱還流した。 放冷しトルエン 4ml で希釈したのち、 撹拌下 10N水酸化ナトリウム 水溶液 1.8ml、 トリチルクロリ ド 4.36ga5.6議 ol) を加えた。 水 10mlを加えて室 温で 1.5時間撹拌した後、 へキサン 20mlを加えた。 固体を濂取し、 水 15mlで 2回、 2 ： 1のへキサン Zトルエン混合溶媒 15ml、 へキサン 15mlで順に洗浄した c 據さ いを真空乾燥して、 5— [2— （5—メチルー 2H—インダブールー 2—ィル） フエニル] 一 2— （トリフエニルメチル） 一 2H—テトラゾール 8. Ogを得た。
N R (270MHz, CDCh) <58.1(m,lH); 7.8(s,lH): 6.8-7.6 On, 21 H)： 2.4Cs.3H) [参考例 9 ]
5 - {2 - [3—プロモー 5— （プロモメチル） 一 2H—インダゾールー 2—ィ ル] フヱニル} 一 2— （トリフヱニルメチル） 一 2H—テトラゾールの合成
参考例 8で得た 5— [2- (5—メチルー 2H—インダゾールー 2—ィル） フ ェニル] 一 2— （トリフエニルメチル） 一 2H—テトラゾール 14.5g(30.0隱 ol) に参考例 5と同様の操作を施すことにより、 5— {2— [3—プロモー 5— （ブ ロモメチル） 一 2 H—インダゾールー 2—ィル] フエ二ル} 一 2— （トリフエ二 ルメチル） 一 2 H—テトラゾール 3.67gを得た。 . . . . . - . . . .
[実施例 1 ]
2—ブチルー 4一クロロー 1一 [3—ブロモー 2— （2—エトキシカルボニルフ ェニル） 一 2 H—インダゾールー 5—ィル] メチルー 1H—イミダゾールー 5— カルバルデヒド， および 2—プチルー 4一クロロー 1一 [2— （2—エトキシカ ルポニルフエ二ル） 一 2 H—インダブールー 5—ィル] メチルー 1H—イミダゾ 一ルー 5—カルバルデヒドの合成
参考例 3で得た 2— （5—メチル -2H—インダゾールー 2-ィル） 安息香酸 ェチル 0.95g(3.4謹 ol)に四塩化炭素 17mlを加え、 さらに、 N-プロモコハク酸ィ ミ ド 0.60g(3.4腿 ol)とアブビスイソプチロニトリル 56rag(0.34mmol)を加えた。 還 流下に 3時間反応させた後、 放冷して、 N—プロモコハク酸イミ ド 0.12g(0.68mm οί) とァゾビスイソブチロニトリル llmg(0.068画 oi) を加えた。 1.5時間還流さ せた後放冷した。 濾過して滤液をエバボレー夕で濃縮した。 残渣を N, N—ジメ チルホルムアミ ド 8mlに溶かし、 2—プチルー 4一クロロー 1 H—ィミダゾール 一 5一カルバルデヒド 0.45g(2.4腿 01)、 炭酸力リウム 0，37g(2.6画 ol)を加えて室 温で 2昼夜撹拌した。 ついで、 ¾過し、 ¾滓をクロ口ホルム 5 mlで 2回洗浄した。 濾液から N, N—ジメチルホルムアミ ドを留去し、 3 ： 1〜2 ： 1のへキサン Z 酢酸ェチル混合溶媒を使用して、 シリ力ゲル上でフラッシュクロマトグラフィー を行うことにより、 2—プチルー 4一クロロー I一 [3—プロモー 2— （2—ェ トキシカルボユルフェニル） 一 2H—インダゾ一ルー 5—ィル] メチルー 1H— ィミダゾールー 5—カルバルデヒド 0.22g、 および 2—プチルー 4一クロロー 1 一 [2— （2—エトキシカルボニルフエニル） 一 2H—インダゾールー 5—ィル] メチルー 1 H—ィミダゾールー 5—カルバルデヒド 0.20gを得た。
NMR (270MHz, CDCh)
2—ブチルー 4一クロロー 1一 [3—プロモー 2— （2—エトキシカルボニル フエニル） 一 2 H—インダゾールー 5—ィル] メチルー 1 H—イミダゾールー 5 -力ルバルデヒド： 59.8(S, 1H)； 7.1-8.2(m, 7H)； 5.6(s, 2H)： 4.0(q, J=7Hz, 2H)； 2.7Ct. J=8Hz.2H); 1.7(m.2H); 1.3(m,2H); 0.9(t, J=7Hz, 3H)； 0.8(t. J=7Hz, 3H) 2Η—ィンダゾ一ルー 5—ィル] メチルー 1 Η—ィミダブールー 5—カルバルデ ヒド： 59.8(s, IH); 8.2(s, 1H); 7.1-7.9(ra.7H)； 5.6(s, 2H)； 4.0(q, J=7Hz, 2H)；
2.7(t, J=8Hz,2H); 1.7(m.2H); 1.3(m,2H); 0.9(m, 6H)
[実施例 2 ]
1一 [3—プロモー 2— （2—エトキシカルボニルフエニル） 一 2H—イン ダゾールー 5—ィル] メチルー 2—プチルー 4一クロロー 5— （ヒドロキシメチ ル） 一 1 H—イミダブールの合成
実施例 1で得た 2—ブチルー 4一クロロー 1一 [3—プロモー 2— （2—エト キシカルボ二ルフヱニル） 一 2H—インダゾールー 5—ィル] メチルー 1 H—ィ ミダゾールー 5—カルバルデヒド 0.122g(0,224隨 ol) をテトラヒドロフラン 1.2ml とメタノール 1.2ml の混合溶媒に溶かして撹拌し、 水素化ホウ素ナトリウム 8.5mg (0.224mmol) を加えて室温で 5分間反応させた。 エバボレー夕で濃縮し、 飽和炭 酸水素ナトリウム水溶液 2.5ml と齚酸ェチル 2.5ml に分配した。 有機層を分取し、 さらに水層から酢酸ェチル 2.5ml で抽出した。 有機層を合わせ、 硫酸マグネシゥ ムで乾燥した。 過し、 溶媒を真空下に留去して、 1一 [3—プロモー 2— （2 一エトキシカルボニルフエニル） 一 2 H—インダブールー 5—ィル] メチルー 2 ーブチルー 4一クロ口- 5 - (ヒドロキシメチル） 一 1 H—イミダブール 0.110g を得た。
隱 (270MHz, CDCU) 57.1-8.2(m.7H); 5.3(s,2H); 4.6(s, 2H); 4.0(q, J=7Hz. 2H); 2.9(bs. IH); 2.6(t, J=8Hz, 2H) ; 1.7(ra,2H); 1.3(m, 2H); 0.9(t, J=7Hz, 3H); 0.8(t,J=7Hz.3H)
[実施例 3 ]
2—ブチルー 4一クロロー 1一 [2— ( 2—エトキシカルボユルフェニル） 一 2 H—インダゾールー 5—ィル] メチルー 5— （ヒドロキシメチル） 一 1 H—イミ ダゾールの合成
実施例 1で得た 2—プチルー 4一クロロー 1一 [2— （2—エトキシカルボ二 ルフエニル） 一 2 H—インダゾールー 5—ィル] メチルー 1 H—イミダブールー 5—カルバルデヒド 0.133g(0.286nmol) をテトラヒドロフラン 1.5ml とメタノー ル 1.5ml の混合溶媒に溶かして撹拌し、 水素化ホウ素ナトリウム llnig(0.286譲 ol) を加えて室温で 5分間反応させた。 エバポレー夕で農縮し、 飽和炭酸水素ナトリ ゥム水溶液 3ralと醉酸ェチル 3mlに分配した。 有機層を分取し、 さらに水層から 酢酸ェチル 3 mlで抽出した。 有機曆を合わせ、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 瀘 過し、 溶媒を真空下に留去して、 2—プチルー 4一クロロー 1一 [2— (2—ェ トキシカルボユルフェニル） 一 2H—インダゾールー 5—ィル] メチルー 5— （ ヒドロキシメチル） 一 1 H—ィミダブール 0.116gを得た。
腿 (270MHz, CDCU) δ 8. l(s, 1H)； 7.1-8.0(m, 7H)； 5.3(s, 2H)； 4.6(s, 2H)； 4.0(q, J=7Hz, 2H)； 2.8(bs.1H)； 2.6(t, J=8Hz, 2H)； 1.7(m.2H); 1.4Cm,2H); 0.9( ra.6H)
[実施例 4 ]
1一 [3—ブロモー 2— （2—カルボキシフエニル） 一 2H—インダゾールー 5—ィル] メチルー 2—プチルー 4一クロロー 5— （ヒドロキシメチル） 一 1 H 一イミダゾールの合成
実施例 2で得た 1一 [3—プロモー 2— （2—エトキシカルボニルフエニル） 一 2H—インダブールー 5—ィル] メチルー 2—プチルー 4一クロロー 5— （ヒ ドロキシメチル） 一 1H—イミダゾール i06mg(0.205ranol)にエタノール 1.2ml と イオン交換水 0.3ml、 水酸化カリウム 45mgを加えて室温で 1日撹拌した。 エバポ レー夕で濃縮し、 イオン交換水 2.5ml とジェチルエーテル 5 mlに分配した。 水層 を分取し、 濃塩酸を滴下して pHを 5〜6とした。 析出した固体を漶取し、 ィォ ン交換水 lmlで 2回洗浄した。 一方、 漶液に濃塩酸 1滴を加えたところ、 さらに 固^浙出 T^のでこ 取、 水洗して先の固体と合わせた。 37でで 2昼夜真 ^燥して、 1一 [3—プロモー 2— （2—カルボキシフエニル） 一 2H—イン ダゾ一-ルー- 5—ィル] メチルー —クロ π— 5— （ ド πキシメチ ル） 一 1 H—ィミダゾール 56mgを得た。
NMR (270MHz. Acetone-d«) 57.2-8.2(m.7H); 5.4(s.2H); 4.6(s.2H); 4. (bs. 1H); 2.6Ct, J=8Hz.2H); 1.6(m,2H); 1.4(m.2H); 0.8(t,J=7Hz.3H) 2—ブチルー 4一クロロー 1一 [2— （ 2—カルボキシフエニル） 一 2H—ィ ンダゾ一ルー 5—ィル] メチルー 5— （ヒドロキシメチル） 一 1 H—イミダゾー ルの合成
実施例 3で得た 2—プチルー 4一クロロー 1一 [2— (2—エトキシカルボ二 ルフヱニル） 一 2H—インダブールー 5—ィル] メチルー 5— （ヒドロキシメチ ル） - 1 H—イミダブール 116mg(0.248議 ol)にエタノール 1.5ml とイオン交換水 0.3ml 、 水酸化カリウム 42ragを加えて室温で 1.5 時間撹拌した。 エバボレー夕で 濃縮し、 イオン交換水 2.5ml とジェチルエーテル 5 mlに分配した。 水層を分取し、 濃塩酸を滴下して pHを 2とした。 析出した固体を濾取し、 イオン交換水 lmlで 3回洗浄した。 37でで 1夜真空乾燥して、 2—プチルー 4一クロロー 1一 [2— (2—カルボキシフエニル） 一 2H—インダブールー 5—ィル] メチルー 5— ( ヒドロキシメチル） 一 1 H—イミダブール 58mgを得た。
NMR (270MHz, Acetone-d,)d8.5(s, 1H); 7.2-8.0(m, 7H)； 5.4(s,2H); 4.5(s,2 H); 4.3(bs, 1H); 2.6Ct.J=7Hz.2H); 1.6(m,2H); 1.3(m.2H); 0.8(t, J=7Hz, 3H) [実施例 6 ] .
2一ブ^■ルー 4一クロロー 1一 [3—ブロモー 2— （2—カルボキシフエニル） 一 2H—ィンダゾ一ルー 5—ィル] メチルー 1 H—ィミダゾ一ル 5—カルバル デヒドの合成
実施例 1で得た 2—プチルー 4一クロロー 1一 [3—プロモー 2— （2—エト キシカルボニルフエニル） 一 2 H—インダゾールー 5—ィル] メチルー 1 H—ィ ミダゾ一ルー 5—カルバルデヒド 101mg(0.186mmol)にエタノール 1.2ml とイオン 交換水 0.3ml 、 水酸化カリウム 28ingを加えて室温で 1日撹拌した。 エバボレー夕 で濃縮し、 イオン交換水 2.5ml とジェチルエーテル 5mlに分配した。 水層を分取 し、 濃塩酸を滴下して pHを 5とした。 析出した固体を濾取し、 イオン交換水 1 mlで 3回洗浄した。 37でで 1夜真空乾燥して、 2—プチルー 4一クロロー 1一 [ 3—プロモー 2— （2—カルボキシフエニル） 一 2 H—インダゾールー 5—ィル] メチルー 1 H—ィミダゾールー 5—カルバルデヒド 72mgを得た。 NMR (270MHz, Acetone-ds) 59.7(s.1H) ; 7.1-8. Km, 7H); 5.6(s.2H); 2.7(t, J =THZ, ZH)； 1.6Cm, 2H); i.3(iii, 2H) ; 0· 8(t, J -了 Hz. SH〉
C実施例 7 ]
2—プチルー 4一クロ口一 1一 [2— （2—カルボキシフエニル） 一 2Η—ィ ンダゾ一ルー 5—ィル] メチルー 1 Η—ィミダブールー 5—カルバルデヒドの合 成
突施倒 1で得ナ: 2ニブ^"ルニ 4ーク — 1一 [2 - 2— .てトキ'： ^ ボニ ルフエニル） 一 2 Η—インダゾールー 5—ィル] メチルー 1 Η—イミダゾ一ルー 5—カルバルデヒド 61mg(0.13顧 ol)にエタノール 0.8ml とイオン交換水 0.2ml、 水酣 リ を力 Ιίえて^"温で^問筏掙した。 エバボレータで濃縮し、 ィ オン交換水 2.5ml とジェチルエーテル 5mlに分配した。 水層を分取し、 濃塩酸を 滴下して pHを 1とした。 析出した固体を濂取し、 イオン交換水 1 miで 3回洗浄 した。 37'Cで 1夜真空乾燥して、 2—プチルー 4一クロロー 1一 [2— （2—力 ルポキシフエニル） 一 2H—インダゾールー 5—ィル] メチルー 1H—イミダゾ 一ルー 5—カルバルデヒド 36mgを得た。
NMR (270MHz, Acetone-di)d9.8(s, 1H); 8.5(s,lH); 7.2-8. OOn, 7H)： 5.8(s,2 H); 2.8(t.J=8Hz,2H); 1.7(ra,2H); 1.4( 2H); 0.8(t, J=7Hz, 3H)
[実施例 8 ]
2—ブチルー 4一クロロー 1一 [3—プロモー 2— （2—エトキシカルボニル フエニル） 一 2 H—インダゾールー 5—ィル] メチルー 1 H—イミダゾールー 5 一力ルボン酸メチルおよび 2—プチルー 5—クロロー 1一 [3—プロモー 2— (
2—エトキシカルボニルフエニル） 一 2H—インダブールー 5—ィル] メチルー
1 H—イミダブールー 4一力ルボン酸メチルの合成
参考例 5で得た 2— [3—プロモー 5— （プロモメチル） 一 2H—インダゾー ルー 2—ィル] 安息香酸ェチル 0.356g(0.813麵 ol) を N, N—ジメチルホルムァ ミ ド 4ml に溶かし、 2—ブチルー 4一クロ口- 1 H—イミダブールー 5—カルボ ン酸メチル 0.159g(0.732讓 ol) 、 炭酸カリウム 0. U2g(0.813隨 oD を加えて室温 で 1昼夜授拌した。 ついで、 攄過し、 據滓をクロ口ホルム 5mlで 2回洗浄した。 , — 、 ： 〜 ： 酢酸ェチル混合溶媒を使用して、 シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー を行うことにより、 2—ブチル一 4一クロロー 1一 [3—ブロモー 2— （2—ェ トキシカルボニルフエニル） 一 2H—インダゾールー 5—ィル] メチルー 1 H— ィミダゾールー 5—力ルボン酸メチル 0.148gおよび 2—プチルー 5—クロロー 1 一 [3—ブロモー 2— （2—エトキシカルボニルフエニル） 一 2 H—インダゾ一 ルー 5—ィル] メチルー.1 H—ィミダゾールー 4 -カルボン酸メチル 26mgを得た。
NMR (270MHz, CDC )
2—プチルー 4一クロロー 1一 [3—ブロモー 2— （2—エトキシカルボニル フエニル） 一 2 H—インダゾールー 5—ィル] メチルー 1 H—イミダゾールー 5 一力ルボン酸メチル： 58.1(dJ=8Hz,lH); 7.0-7.7(m, 6H); 5.6(s.1H)； 4.0(q, J
2
=7Hz, 2H)； 3.8(s.3H) ； 2.7(ra, 2H)； 1.7( 5m, 2H); 1.4(m,2H); 0.9(t, J=7Hz, 3H); 0.8(t, J=7Hz, 3H)
2—ブチルー 5—クロロー 1一 [3—ブロモー 2— （2—エトキシカルボニル フエニル） 一 2H—インダブールー 5—ィル] メチルー 1 H—イミダブールー 4 一力ルボン酸メチル： <Ϊ8.1((1. J=8Hz.1H); 7.0-7.7(m,6H); 5.3(s.1H); 4.0(q, J =7Hz.2H)； 3.9(s, 3H)； 2.7(m, 2H)； 1.70n,2H); 1.4(m.2H); 0.9(t, J=7Hz, 3H); 0.8(t, J=7Hz, 3H)
[実施例 9 ]
1一 [3—ブロモー 2— （2—カルボキシフエニル） 一 2H—インダブールー 5一ィル] メチルー 2—プチルー 4一クロロー 1 H—ィミダゾールー 5—カルボ ン酸ニナトリウムの合成
実施例 8で得た 2—プチルー 4一クロロー 1一 [3—プロモー 2— （2—エト キシカルボニルフエニル） 一 2H—インダゾールー 5—ィル] メチルー 1 H—ィ ミダゾ一ルー 5—力ルボン酸メチル 0.132g(0.230國 oi) にエタノール 5.5ml と 1 N7j酸化ナトリゥム水溶液 1.38mlを加えて室温で 1曰撹拌した。 エバボレー夕で 濃縮し、 イオン交換水 5ml を加えて撹拌した。 この溶液に濃塩酸を滴下して pH を 5〜6,とした。 析出した固体を濾取し、 イオン交換水 2.5ml で 3回洗浄した。 37。Cで 2昼夜真空乾燥して得た固体に 2当量の 水酸化ナトリウム を 加えて溶解させ、 凍結乾燥して、 1一 [3—ブロモ - 2— （2—カルボキシフエ ニル） 一 2 H—インダゾ一ルー 5—ィル] メチルー 2—ブチルー 4一クロロー 1 H—ィミダゾールー 5—力ルボン酸ニナトリゥム 0.104gを得た。
NMR (270MHz, D20) <57.2-7.9 Cm, 7H); 5.8(s,2H); 2.7(m,2H); 1.5(πι, 2H); 1. 3(m, 2H); 0.8Ct, J=7Hz.3H)
[実施例 1 0]
2—ブチル一 5—クロロー 1一 [3—ブロモー 2— （2—カルボキシフエニル） 一 2H—ィンダブールー 5—ィル] メチルー 1 H—ィミダゾールー 4一力ルボン 酸ニナトリウムの合成 ，
実施例 8で得た 2—プチルー 5—クロロー 1— [3—プロモー 2— （2—エト キシカルボニルフエニル） 一 2H—インダゾ一ルー 5—ィル] メチル - 1 H—ィ ミダブールー 4一力ルボン酸メチル 26mgに実施例 9と同様の操作を施すことによ り、 2—ブチルー 5—クロロー 1一 [3—ブロモー 2— （2—力ルポキシフエ二 ル） 一 2 H，インダゾールー 5—ィル] メチルー i H—イミダゾールー 4一カル ボン酸ニナトリゥム 21mgを得た。
NMR (270MHz. D20) 67.3-7.9(m,7H); 5.4(s,2H); 2.7(ιη.2H)； 1.4(m.2H)； 1. 2(m, 2H); 0.8(t,J=7Hz,3H)
[実施例 1 11
1一 { [3—プロモー 2— [2— (2- (トリフエニルメチル） 一 2 H—テトラ ゾールー 5—ィル） フエニル] 一 2H—インダゾールー 5—ィル] メチル } 一 2 一プチルー 4一クロロー 1 H—ィミダゾールー 5—カルバルデヒドの合成
参考例 9で得た 5— {2- [3—プロモー 5— （プロモメチル） 一 2H—イン ダゾールー 2—ィル] フエ二ル} 一 2— （トリフエニルメチル） 一 2H—テトラ ゾール 1.00g(1.48讓 ol) と 2—ブチルー 4 -クロロー 1 H-イミダゾールー 5— カルバルデヒド 0.248g(1.33n )l)とを実施例 8と同様の方法で反応させることに より、 1一 { [3—プロモー 2— [2— (2- (トリフエニルメチル） 一 2H— テトラゾールー 5—ィル） フエニル] 一 2 H—インダブールー 5—ィル] メチル } 一 — ー — ー — ー ー — .
得た。
NMR (270MHz. CDCh) 59.7(s,lH): 8.4(d, J=8Hz, IH)； 6.8-7.7(ra, 21H) ; 5.6( s,2H); 2.6(m.2H): 1.6(m,2H); 1.4(m.2H); 0.9(t. J=7Hz, 3H)
[実施例 1 2 ]
1一 { [3—プロモー 2— [2- (1H—テトラゾールー 5—ィル） フエニル] 一 2H—インダゾールー 5—ィル] メチル } 一 2—プチルー 4一クロロー 1 H— ィミダゾールー 5—カルバルデヒドの合成
実施例 1 1で得た 1一 { [3—プロモー 2— [2— （2— （トリフヱニルメチ ル） 一 2H—テトラゾールー 5—ィル〉 フエニル] 一 2H—インダゾールー 5— ィル] メチル } 一 2—プチルー 4一クロロー 1 H—イミダブールー 5 -カルバル デヒド 0.200g(0.256mmol) にメタノール 2ml を加え、 10°Cで撹拌した。 2 N塩酸 0.23mlを加えて室温で 2時間撹拌した。 2N塩酸 0.23ml、 メタノール 2.5ml を加 えて 3時間撹拌したのち、 濃塩酸 2ml を加えて 15.5時間撹拌した。 10N水酸化ナ トリウム水を加えて pHを 1 3とし、 エバボレー夕でメタノールを留去した。 折 出した固体を據過し、 濂さいを 1 N水酸化ナトリウム水 2.5ml で 2回洗浄した。 濾液をエーテル 5rai で洗浄した後、 撹拌下濃塩酸を滴下して pHが 4ないし 5に なるように調整した。 析出した固体を濂取し、 イオン交換水 5ml で 2回洗浄した 後 37。Cで真空乾燥することにより、 1一 { [3—プロモー 2— [2— （1 H—テ トラブール一 5—ィル） フエニル] 一 2H—インダゾールー 5—ィル] メチル } 一 2—ブチルー 4一クロロー 1H—イミダゾ一ルー 5—カルバルデヒド 45mgを得 た。
讀 (270MHz. Acetone-de)59.8(s, IH); 8,3(m, IH); 7.2-7.9(m, 6H)； 5.8(s,2 H); 2.3(m.2H); 1.7(m,2H); 1.4(m,2H): 0.9(t, J=7Hz, 3H)
[実施例 1 3 ]
1一 { [3—プロモー 2— [2— （2— （トリフエニルメチル） 一 2H—テト ラゾールー 5—ィル） フヱニル] 一 2H—インダゾ一ルー 5—ィル] メチル } 一 2—ブチルー 4一クロロー 5— （ヒドロキシメチル） 一 1 H—ィミダゾールの合 成
実施例 1 1で得た 1 - { [3—プロモー 2— [2— （2— （トリフヱニルメチ ル） 一 2 H—テトラゾールー 5—ィル） フエニル】 一 2 H—インダゾールー 5— ィル] メチル } 一 2—プチルー 4一クロロー 1 H—イミダブールー 5—カルバル デヒド 0.54g(0.690nimol)をテトラヒドロフラン 7ml に溶かして撹拌し、 水素化ホ ゥ素ナトリウム 26mg(0.690ranol) を加えて室温で 5分間反応させた。 エバボレー タで讒縮し、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 5 ml とジクロロメタン 5mlに分配し た。 有機曆を分取し、 さらに水層からジクロロメタン 5idで抽出した。 有機層を 合わせ、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 據過し、 溶媒を真空下に留去して、 ジク ロロメタン Zメタノールの混合溶媒を使用してフラッシュシリ力ゲルクロマトグ ラフィーを行うことにより、 1一 { [3—プロモー 2— [2— （2— （トリフエ ニルメチル） 一 2H—テトラゾ一ルー 5—ィル） フエニル] 一 2H—インダブー ルー 5—ィル] メチル } 一 2—ブチルー 4一クロロー 5— （ヒドロキシメチル） 一 1 H—ィミダゾール 0.44gを得た。
NMR (270MHz, CDCh) d8.4(d, J=8Hz, 1H); 6.7-7.7(m.21H) ; 5.2(s,2H); 4.3C d. J=6Hz.2H); 2.6(m,2H): 1.7(ra.2H); 1.3(m, 2H); 0.9(t, J=7Hz.3H)
[実施例 1 ]
1一 { [3—プロモー 2— [2— （1H—テトラゾールー 5—ィル） フエニル] 一 2H—インダブールー 5—ィル] メチル } 一 2—プチルー 4一クロロー 5— ( ヒドロキシメチル） 一 1H—イミダブールの合成
実施例 13で得た 1一 { [3—プロモー 2— [2— (2— （トリフエ二ルメチ ル） 一 2 H—テトラゾールー 5—ィル） フエニル] 一 2 H—インダゾールー 5— ィル] メチル } 一 2—プチルー 4一クロロー 5— （ヒドロキシメチル） 一 1H— ィミダゾールのジクロロメタン 8.4ml溶液に 14.7パーセント塩化水素一エタノー ル溶液 5.6ml を滴下して室温で 1 7時間撹拌した。 エバボレー夕で濃縮し、 水 5 ml、 1 0 N水酸化ナトリウム水溶液 L 25mK 1 N水酸化ナトリウム水溶液 5 mlを 加えた後濾過した。 濾さいを水 5 mlで 2回洗浄し、 濾液に撹捽下濃塩酸を滴下し て pHが 4ないし 5になるように調整した。 析出した固体を濾取し、 イオン交換 水 2ral で 2回 た 37 で こ に 、 1一 — ロモー
2— [2— （ 1 H—テトラゾールー 5—ィル） フエニル] 一 2H—インダゾール 一 5—ィル] メチル } 一 2—ブチルー 4一クロロー 5— （ヒドロキシメチル） 一 1 H—ィミダゾール llmgを得た。
薩 (270MHz. Acetone-d.)d8.3(ni, 1H); 7.2-7.9(m.6H)； 5.5(s.2H); 4.6(s.2 H); 2.7(ra,2H); 1.7(m, 2H); 1.4(m,2H); 0.9(t, J=7Hz, 3H)
[実施例 1 5]
2—ブチルー 3— [3—ブロモー 2— （ 2—エトキシカルボユルフェニル） 一 2H—ィンダゾ一ルー 5—ィル] メチルー 3 H—イミダゾ [4, 5— b] ピリジ ンの合成
参考例 4で得た 2— （3—プロモー 5—メチルー 2 H—インダゾールー 2—ィ
2
ル） 安息香酸ェチル 0.300g(0.835腿 ol) に 9四塩化炭素 4 mlを加えて撹拌し、 N - プロモコハク酸イミ ド 0.149g(0.835黼 ol) 、 ァゾビスイソプチロニトリル 14rag ( 0.0835mmol) を加えて 3.5 時間加熱還流した。 放冷した後濂過し、 璩滓を四塩化 炭素 lml で洗浄して濾液を濃縮した。 これを DMF (ジメチルホルムアミ ド） lnd に溶かし、 2—ブチル— 1 H—イミダゾ [4， 5 -b] ビリジン 0.117g(0.668mm ol) の DMF2ml 溶液に水素化ナトリウム 27rag(0.668讓 ol) を加えて 30分間撹拌 して得られた溶液に加えた。 室温で 30分間撹拌し、 濃縮した後醉酸ェチル 5ml と 水 5ml に分配した。 有機層を水 5ml で 2回洗浄した後硫酸マグネシウムで乾燥し た。 璩過して濂液を濃縮し、 1 ： 2のへキサン/酢酸ェチル混合溶媒を使用して、 シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィ一を行うことにより、 2—プチルー
3— [3—プロモー 2— （2—エトキシカルボ二ルフヱニル） 一 2H—インダゾ 一ルー 5—ィル] メチルー 3 H—イミダゾ [4, 5 -b] ピリジン 0.144gを得た。 賺 (270MHz. CDC ) 57.2卜 8.38 On, 1 OH)： 5.60(s,2H): 3.98(q, J=7. OHz, 2H)； 2.87(t, J=7.8Hz,2H); 1.84(m,2H); 1.44(m, 2H); 0.90(t, J=7.6Hz, 3H) ; 0.76(t, J =7.0Hz, 3H)
[実施例 1 6]
2—ブチルー 3— [3—プロモー ·2— （2—カルボキシフエニル） 一 2Η—ィ ンダゾ一ルー 5—ィル] メチルー 3H—イミダゾ [4, 5 -b ピリジンナトリ ゥム塩の合成
実施例 15で得た 2—プチルー 3— [3—プロモー 2— （2—エトキシカルボ ニルフエニル） 一 2 H—インダゾ一ルー 5—ィル] メチルー 3 H—イミダゾ [4, 5 -b] ピリジン 0，144g(0.270醒 oU にエタノール 1.3ral と 1 N水酸化ナトリウ ム水溶液 0.275ml を加えて室温で 16.5時間撹拌した後、 3.5時間加熱還流した。 放冷して水酸化ナトリウム 24mgを加え、 室温で 1時間撹拌した。 濃縮後、 水 2.5 mU エーテル 5ml に分配した。 水層に撹拌下、 濃塩酸を滴下してゆき、 pHを 5 とした。 折出した固体を滤取し、 水 1 miで 2回洗浄した後、 乾燥した。 これに、 水と、 IN水酸化ナトリウムを 1当量になるように加え、 遠心エバボレーターで 一晩かけて水を留去した。 得られた固体を 37でで一晩真空乾燥して、 2—プチ ルー 3— [3—ブロモー 2— （2—カルボキシフエニル） 一 2H—インダゾール 一 5—ィル] メチルー 3 H—イミダゾ [4, 5— b] ピリジンナトリウム塩 89mg を得た。
NMR (270MHz, D20) 57.14-8.24 (m.10H); 5.47(s,2H); 2.82(t. J=8Hz, 2H) ; 1.56(m,2H); 1.24(m,2H); 0.73(t, J=7.3Hz, 3H)
[実施例 1 7 ]
3— [3—プロモー 2— （2—エトキシカルボユルフェニル） 一 2 H—インダ ゾールー 5—ィル] メチルー 5, 7—ジメチルー 2—ェチルー 3H—イミダゾ [ 4, 5 -b] ピリジンの合成
参考例 4で得た 2— （3—プロモー 5 -メチルー 2 H—インダゾールー 2—ィ ル） 安息香酸ェチル 0.450g(1.25ramol)に四塩化炭素 2mlを加えて撹拌し、 N—ブ ロモコハク酸イミ ド 0.223g(1.25瞧 ol)、 ァゾビスイソプチロニトリル 21mg(0.125 醒 ol) を加えて 3.5時間加熱還流した。 放冷した後濂過し、 滤滓をジクロ口メタ ン 2ral で洗浄して濾液を濃縮した。 これを DMF2ml に溶かし、 2—ェチルー 5, 7—ジメチルー 1 H—イミダブ [4, 5— b] ピリジン 0.176fflg(1.00顧 ol) の D MF4ml溶液に水素化ナトリゥム 40mg(l.00醒 ol)を加えて 30分間撹拌して得られ た溶液に加えた。 室温で 30分間撹拌し、 濃縮した後酢酸ェチル 10mlと水 10mlに分 。 。 、 ： のへキサン/酢酸ェチル混合溶媒を使用して、 シリ力ゲル上でフラッシュクロマ トグラフィ一を行うことにより、 3— [3—プロモー 2— （2—エトキシカルボ ニルフエニル） 一 2H—インダブールー 5—ィル] メチルー 5, 7—ジメチルー 2—ェチルー 3 H—イミダゾ [4, 5 -b] ピリジン 0.176gを得た。
NMR (270MHz, CDC13) 57.18-8.15(m, 7H); 6.92(s,lH); 5.55(s,2H); 3.98(q, J=7.3Hz, 2H)； 2.84(q, J=7.6Hz, 2H)； 2.65(s, 3H)； 2.62(s, 3H)； 1.35(t, J=7.8Hz, 3H); 0.74(t. J=7.3Hz.3H)
[実施例 1 8]
3 - [3—プロモー 2— （2—カルボキシフエニル） 一 2H—インダゾールー 5—ィル] メチルー 5, 7—ジメチルー 2—ェチルー 3H—イミダゾ [4, 5 - b] ピリジンナトリウムの合成
実施例 1 7で得た 3— [3—プロモー 2— （2—エトキシカルボニルフエニル） 一 2H—インダブールー 5—ィル] メチルー 5, 7—ジメチルー 2—ェチルー 3 H—イミダゾ [4, 5 -b] ピリジン 0.175mg(0.329mraol)にエタノール 1.3ml 、 水 0.33ml、 水酸化ナトリウム 39mg(0.986鯽 ol) を加えて室温で 19時間撹拌した。 濃縮し、 水 2.5ml 、 エーテル 5ml に分配した。 水層に撹拌下、 濃塩酸を滴下して ゆき、 pHを 5とした。 析出した固体を滤取し、 水 lrolで 2回洗浄した後、 乾燥 した。 これに、 水と、 1 N水酸化ナトリウムを 1当量になるように加え、 凍結乾 燥して、 3— [3—プロモー 2— （2—カルボキシフエニル） 一 2 H—インダゾ 一ルー 5—ィル] メチルー 5， 7—ジメチルー 2—ェチルー 3 H—イミダブ [4, 5— b] ピリジンナトリウム 106mg を得た。
NMR (270MHz, D20) <57.18-7.8 Km.7H); 6.96(s, 1H); 5.54(s,2H); 2.89(q,J= 7.6Hz.2H); 2.53(s.3H) 2.49(s,3H); 1.26(t, J=7.6Hz, 3H)
[実施例 1 9]
3— [3—プロモー 2— （2—エトキシカルボユルフェニル） 一 2 H—インダ ゾールー 5—ィル] メチルー 7—メチルー 2—プロビル一 3 H—イミダゾ [4, 5 -b] ピリジンの合成 参考例 4で得た 2— （3— ロモー 5—メチルー 2 H—ィン 一ルー 2—ィ ル） 安息香酸ェチル 0.300g(0.835iMol) に四塩化炭素 4 mlを加えて撹拌し、 N— ブロ乇コハク酸イミ ド 0.149g(0.835腿 ol) 、 ァゾビスイソブチロニトリル 14mg ( 0.0835mraol) を加えて 3.5 時間加熱還流した。 放冷した後濂過し、 漶滓をジクロ ロメタン 2.5ml で 2回洗浄して濂液を濃縮した。 これを DMFlml に溶かし、 7 ーメチルー 2—プロビル一 1 H—イミダゾ [4, 5 -b] ピリジン 0.117g(0.668 譲 ol) の DMF2ml 溶液に水素化ナトリウム 27rag(0.668瞰 ol) を加えて 30分間撹 拌して得られた溶液に加えた。 室温で 30分間撹拌し、 濃縮した後酢酸ェチル 5ml と水 5ml に分配した。 有機層を水 5ml で 2回洗浄した後硫黢マグネシウムで乾燥 した。 過して濂液を濃縮し、 2 ： 3のへキサン Z酢酸ェチル混合溶媒を使用し て、 シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーを行うことにより、 3— [3 ーブロモー 2— （2—エトキシカルボニルフエニル） 一 2 H—インダゾールー 5 一ィル] メチルー 7—メチルー 2—プロピル一 3H—イミダゾ [4， 5 -b] ピ リジン 70mgを得た。
NMR (270MHz. CDCh) 67.04-8.25(m, 9H); 5.59(s,2H); 3.98(q, J=7.0Hz,2H); 2.85(t, J=7.8Hz,2H); 2.71(s,3H); 1.81(m,2H); 1.01(t,J=7.8Hz, 3H); 0.74(t. J=7.0Hz.3H)
[実施例 20 ]
3— [3—ブロモー 2— （2—カルボキシフエニル） 一 2 H—インダブールー 5—ィル] メチルー 7—メチルー 2—プロピル一 3H—イミダゾ [4, 5— b] ピリジンの合成
実施例 1 9を 2バッチ行って得た 3 - [3—プロモー 2— （2—エトキシカル ボニルフエニル） 一 2H—インダゾールー 5—ィル] メチルー 7—メチルー 2— プロピル一 3H—イミダゾ [4， 5— b] ピリジン 0.149mg(0.280讓 ol)にェタノ ール 1.2nd 、 水 0.3mi 、 水酸化ナトリウム 34mg(0.840mmol) を加えて室温で 15.5 時間撹拌した。 濃縮し、 水 2.5ml、 エーテル 5ml に分配した。 水層に撹拌下、 讒 塩酸を滴下してゆき、 pHを 5とした。 析出した固体を ¾取し、 水 lmlで 2回洗 浄した後、 37でで一晚乾燥して、 3— [3—プロモー 2— （2—カルボキシフ ェニ — — 一 ー — ー — ー —
一 3H—イミダゾ [4, 5— b] ピリジン 84mgを得た。
NMR (270MHz. DMSO-d,) 512.9(bs.1H)： 7.11-8.22(m.9H); 5.62(s.2H)； 2.90 (t, J=7.3Hz,2H); 2.57(s.3H)； 1.73(m,2H); 0.93(t, J=7.3Hz, 3H)
[参考例 1 0]
3 - { [3—プロモー 2— [2— （2— （トリフエニルメチル） 一 2H—テト ラゾールー 5—ィル） フエニル] 一 2 H—インダブールー 5—ィル] メチル } 一 2—ェチルー 5, 7—ジメチルー 3H—イミダゾ [4, 5— b] ピリジンの合成
2—ェチル一5, 7—ジメチルー 1 H—イミダゾ [4, 5— b] ピリジン 58mg (0.333麵 1) ©DMF2ml 溶液に水素化ナトリウム 15mg(0.366腿 ol) を加えて 30 分間撹拌して得られた溶液に参考例 9で得た 5— [2— （3—プロモー 5— （ブ ロモメチル） 一 2H—インダブールー 2—ィル） フエニル] 一 2— （トリフエ二 ルメチル） 一 2H—テトラゾール 0.250g(0.370瞧 ol) を加えた。 室温で 16時間撹 拌し、 濃縮した後、 酢酸ェチル 10mlと水 5ml に分配した。 有機層を硫酸マグネシ ゥムで乾燥した。 濂過して據液を濃縮し、 1 00 : 1のジクロロメタン Zメタノ ール混合溶媒を使用して、 シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーを行う ことにより、 3— { [3—プロモー 2— [2— （2— （トリフエニルメチル） 一
2 H—テトラゾールー 5—ィル） フヱニル] 一 2 H—インダゾールー 5—ィル] メチル } 一 2—ェチルー 5, 7—ジメチルー 3H—イミダブ [4， 5— b] ピリ ジン 0.134gを得た。
NMR (270MHz, CDCh) 58.43(d. J=7.3Hz, 1H); 6.74-7.70 (m, 22H); 5.46(s, 2H)； 2.72(q, J=7.8Hz.3H)； 2.67(s,3H); 2.60(s,3H): 1.29(t. J=7.6Hz, 3H)
[実施例 2 1]
3— { [3—プロモー 2— [2— （ 1 H—テトラゾールー 5—ィル） フエニル] 一 2H—インダゾールー 5—ィル] メチル } 一 2—ェチルー 5, 7—ジメチルー
3 H—イミダゾ [4, 5— b] ピリジンの合成
参考例 1 0で得られた 3— { [3—プロモー 2— [2— (2 - (トリフヱニル メチル） 一 2H—テトラゾールー 5—ィル） フエニル] 一 2H—インダゾールー 5-ィル] メチル } 一 2-ェチルー 5, 7—ジメチルー 3H—イミダゾ [4, 5 一 b] ピリジン 0.134gをジクロロメタン 2ml に溶解し、 ギ酸 2ml を加えた。 室温 で 48時間撹捽した後濃縮した。 次いで、 1.N水酸化ナトリウム水溶液を加えて、 pHを 12にした。 液体部分を取り、 エーテル 10mlおよびジクロロメタン 20mlで洗 浄した。 水層に撹洋下讒塩酸を加えて PHが 7となるように調整し、 酢酸ェチル 20mlで抽出した。 有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、 漶過、 濃縮した。 ァ セトン lml を加えて溶かし、 へキサン 15mlを加えた。 析出した固体を濾取し、 へ キサン 2.5mlで 2回洗浄した後、 真空乾燥して、 3— { [3—プロモー 2— [2 ― (1 H—テトラゾールー 5—ィル） フエニル] 一 2 H—インダゾールー 5—ィ ル] メチル } 一 2—ェチルー 5, 7—ジメチルー 3H—イミダゾ [4, 5— b] ピリジン 7.0ragを得た。
腿 R (270MHz, Acetone-de)57.37-8.34(m.7H); 7.02(s, 1H); 5.69(s, 2H)； 2.9 7(q, J=7.3Hz,2H); 2.63(s,3H); 2.61(s，3H); 1.39(t,J=7.8Hz.3H)
[参考例 1 1 ]
3- { [3—プロモー 2— [2- (2— （トリフエニルメチル） 一 2H—テト ラゾールー 5—ィル） フエニル] 一 2H—インダゾールー 5—ィル] メチル } 一 7-メチルー 2-プロピル一 3H-イミダゾ [4, 5 -b] ピリジンの合成
2—ェチルー 5, 7—ジメチルー 1 H—イミダゾ [4, 5— b] ピリジンの代 わりに 7—メチルー 2—プロピル一 1H—イミダゾ [4， 5— b] ピリジン 0.22 g(0.325腿 ol)を用いて参考例 1 0と同様の操作を行い、 3— { [3—プロモー 2 - [2— （2— （トリフエニルメチル） 一 2H—テトラゾールー 5—ィル） フエ ニル] 一 2H—インダゾールー 5—ィル] メチル } 一 7—メチル一2—プロピル -3H—イミダゾ [4, 5— b] ピリジン 82mgを得た。
丽 R (270MHz, CDC ) d8.4(d, J=7Hz.1H); 8.2(d, J=5Hz.1H) ; 6.7-7.7(m.22H); 5.5Cs.2H); 2.8(m,2H); 2.7(s,3H): 1.8(m.2H); 1.0(t, J=7Hz, 3H)
[実施例 22]
3— { [3—プロモー 2— [2— （1H—テトラゾールー 5—ィル） フエニル] — 2 H—インダゾールー 5—ィル] メチル } 一 7—メチルー 2—プロピル一 3 H 一 ， —
参考例 1 1で得られた 3— { [3—プロモー 2— [2— （2— （トリフエニル メチル） 一 2 H—テトラゾールー 5— Tル） フエニル] 一 2 H—インダブールー 5—ィル] メチル } 一 7—メチルー 2—プロピル一 3 H—ィミダゾ [4, 5 -b] ピリジン 82mgに実施例 2 1 と同様の操作を施すことにより、 3— { [3—ブロモ - 2 - [2 - ( 1 H—テトラゾールー 5—ィル） フエニル] 一 2H—インダゾ一 ルー 5—ィル] メチル } 一 7—メチルー 2—プロピル一 3 H—イミダゾ [4, 5 一 b] ピリジン lOragを得た。
NMR (270MHz, Acetone-de) 56.9-8. Km.9H); 5.5(s.2H); 2.8(ra,2H); 2.5(s,3 H); 1.7(m,2H); 0.9(t, J=7Hz, 3H)
[参考例 1 2 ]
3— { [3—プロモー 2— [2— （2— （トリフエニルメチル） 一 2H—テト ラゾールー 5—ィル） フエニル] 一 2H—インダゾールー 5—ィル] メチル } 一 2—プチルー 3 H—イミダゾ [4, 5-b] ピリジンの合成
2—ェチルー 5, 7—ジメチルー 1 H—イミダゾ [4, 5 -b] ピリジンの代 わりに 2—プチルー 1 H—イミダゾ [4, 5 -b] ピリジン 0.22g(0.325腿 ol)を 用いて参考例 1 0と同様の操作を行い、 3— { [3—プロモー 2— [2— （2— (トリフエニルメチル） 一 2H—テトラゾールー 5—ィル） フエニル] 一 2H— インダゾールー 5—ィル] メチル } 一 2—プチルー 3 H—イミダゾ [4, 5 -b] ピリジン 75mgを得た。
薩 (270MHz, GDCi3) 8.4(m,2H); 8.1 (d, J=6Hz, 1H)； 6.7-7.7 (m.22H); 5.5( s.2H); 2.8(ra,2H); 1.8(m, 2H); 1.4(m.2H); 0.9(t. J=7Hz.3H)
[実施例 23 ]
3— { [3—プロモー 2— [2— （ 1 H—テトラゾールー 5—ィル） フエニル] 一 2 H—インダゾールー 5—ィル] メチル } 一 2—プチルー 3 H—イミダゾ [4, 5 -b] ピリジンの合成
参考例 1 2で得た 3— { [3—プロモー 2— [2— （2— （トリフヱニルメチ ル） 一 2. H—テトラゾールー 5—ィル） フヱニル] 一 2 H—インダゾールー 5— ィル メチル 一 2 - ルー 3 — , — ragに 施例 2 1と同様の操作を施すことにより、 3— { [3—プロモー 2— [2- ( 1 H—テトラゾールー 5—ィル） フエニル] 一 2H—インダゾールー 5—ィル] メ チル } 一 2—プチルー 3H-イミダゾ [4, 5— b] ピリジン 9mg を得た。
[参考例 1 3 ]
5 - [2— （3—クロロー 5—メチルー 2H—インダゾールー 2—ィル） フエ ニル] 一 2— （トリフエニルメチル） 一 2H—テトラゾールの合成
N—プロモコハク酸ィミ ドの代わりに N—クロロコハク酸ィミ ド 1当量を用い、 参考例 8の方法で得た 5— [2- (5—メチルー 2H—インダゾールー 2—ィル） フエニル] 一 2— （トリフエニルメチル） 一2H—テトラゾールに参考例 4と同 様の方法を施し、 5— [2— （3—クロロー 5—メチルー 2H—インダブールー 2—ィル） フエニル] 一 2— （トリフエニルメチル） 一 2 H—テトラゾールを得 た。
NMR (270MHz. CDCh) d 8. Cd, J=7Hz, IH); 6.7-7.7(m.21H) ; 2.4(s,3H)
[参考例 l 4 ]
3— { [3—クロロー 2— [2— （2— （トリフエニルメチル） 一 2 H—テト ラゾールー 5—ィル） フエニル] —2H—インダゾールー 5—ィル] メチル } 一 2—ェチルー 5, 7—ジメチルー 3H—イミダゾ [4， 5— b] ピリジンの合成
5 - [2— （3—プロモー 5—メチルー 2H—インダゾールー 2—ィル） フエ ニル] 一 2— （トリフエニルメチル） 一 2H—テトラブールの代わりに参考例 1 3で得た 5— [2— （3—クロロー 5—メチルー 2H—インダブールー 2—ィル） フエニル] 一 2— （トリフエニルメチル） 一 2H—テトラゾールを用いて実施例 1 7と同様の方法を行い、 3— { [3—クロロー 2— [2— （2— （トリフエ二 ルメチル） 一 2 H—テトラゾールー 5—ィル） フエニル] 一 2 H—インダゾール 一 5—ィル] メチル } 一 2—ェチルー 5, 7—ジメチルー 3 H—イミダゾ [4, 5— b] ピリジン 0.492gを得た。
NMR (270MHz, CDCh) <58.4(d, J=7Hz. IH); 6.7-7.8(m.22H); 5.4(s.2H); 2.7( q, J=8Hz.2H); 2.67(s.3H)； 2.60(s, 3H); 1.3(t, J=8Hz.3H) 3— { [3—クロロー 2— [2 - ( 1 H—テトラゾール一 5—ィル） フエニル] 一 2H—インダブールー 5—ィル] メチル } 一.2—ェチルー 5, 7—ジメチルー 3H—イミダゾ [4, 5— b] ビリジンの合成
参考例 1 4で得た 3— { [3—クロロー 2— [2- (2— （トリフエ二ルメチ ル） 一 2H—テトラゾールー 5—ィル） フエニル] 一 2H—インダブールー 5— ィル] メチル } 一 2—ェチルー 5, 7—ジメチルー 3H—イミダブ [4, 5 -b] ピリジン 0.492gにメタノール 5.5ml を加えて撹拌し、 氷冷下濃塩酸 5.5ml を滴下 した。 室温にして 1 9時間撹拌した。 水冷下 1 ON水酸化ナトリウム水溶液を加 えて pHを 1 3に調整し、 イオン交換水 10mlを加えた。 濾過し、 漶さいを 1 N水 酸化ナトリゥム水溶液 10mlで洗浄した。 漶液に撹拌下濃塩酸を加えて pHを 5に 調整し、 酢酸ェチル 55mlで抽出した。 有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、 濾過、 濃縮した。 残渣を酢酸ェチル lmlに溶解し、 撹拌下へキサン 5 mlを加えた。 析出 した固体を濾取し、 へキサン 5 mlで 2回洗浄した後真空乾燥して、 3— { [3 - クロロー 2— [2— （1 H—テトラゾールー 5—ィル） フエニル] 一 2H—イン ダゾールー 5—ィル] メチル } 一 2—ェチルー 5, 7—ジメチルー 3H—イミダ ゾ [4, 5-b] ピリジン 43mgを得た。
賺 (270MHz. CDCh) 58.5(m, IH); 7.2-7.8(m, 6H); 6.9(s, IH)； 5.5(s,2H); 2.8(q, J=7Hz.2H); 2.61(S,3H); 2.58(s,3H); 1.3(t. J=7Hz, 3H)
[参考例 1 5 ]
3—クロロー 2— ( 5—メチルー 2 H—インダゾールー 2—ィル） ベンゾニト リルの合成
参考例 1で得た 5—メチルー 2—二トロべンズアルデヒド 10.9g(66.0讓 ol) に トルエン 66mlを加えて撹拌し、 2—アミノー 6—クロ口べンゾニトリル 10. lg(66.0 議 0 を加えた。 撹拌下 1日還流した後、 モレキュラーシーブス 5 A66gを加え て一晩放置した。 濾過した後、 濾滓をクロ口ホルム 70mlで 6回洗浄した。 洗浄液 を濃縮し、 へキサン 70mlに想濁した。 析出した固体を滤取し、 へキサン 70ml、 つ いで 35mlで洗浄した後、 真空乾燥した。 残渣に亜リン酸トリェチル 36.5mK212.7 醒 ol) を加えて 1時間還流させた後放冷した。 折出した固体を濂取し、 メタノー ル 30mlで 4回洗浄した後真空乾燥させて、 3—クロロー 2- (5—メチルー 2H 一インダブールー 2—ィル） ベンゾニトリル 4.87gを得た。 更に洗浄液より 2次 晶 0.19gを得た。
N R (270MHz, CDCh) 58.5(s.1H); 7.2-7.9 On, 6H); 2.4Cs.3H)
[参考例 1 6 ]
5— [3—クロロー 2— （5—メチルー 2H—インダゾールー 2—ィル） フエ ニル] 一 2— （トリフエニルメチル） 一 2H—テトラゾールの合成
2- (5—メチル一2H—インダゾールー 2—ィル） ベンゾニトリルの代わり に参考例 1 5で得た 3—クロロー 2— （5—メチルー 2 H—インダゾール一 2— ィル） ベンゾニトリル 5.06gを用いて参考例 8と同様の操作を行うことにより、 5 - [3—クロロー 2— （5—メチルー 2H—インダゾールー 2—ィル） フエ二 ル] 一 2— （トリフエニルメチル） 一 2H—テトラゾール 8.71gを得た。
NMR (270MHz. CDCh) δβ.8-7.9(m,22H); 2.4Cs, 3H)
[参考例 17 ]
3— { [3—.ブロモー 2— [3—クロロー 2— （2— （トリフエニルメチル） 一 2H—テトラゾールー 5—ィル） フエニル] 一 2H—インダゾールー 5—ィル] メチル } 一 2—ェチルー 5， 7—ジメチルー 3H—イミダゾ [4,. 5— b] ピリ ジンの合成
参考例 1 6で得た 5— [3-クロロー 2— （5—メチルー 2H—インダブール 一 2—ィル） フエニル] —2— （トリフエニルメチル） 一 2H—テトラゾール 4.0g〔7.23謹 ol)に四塩化炭素 40mlを加えて撹拌し、 N—プロモコハク酸イミ ド 1.42gC7.96mmol) を加えて 1時間加熱逯流した。 つぎに N—プロモコハク酸イミ ド 1.22g(6.89譲 ol) 、 ァゾビスイソプチロニトリル 57mg(0.345nimol) を加えて 2.5時間加熱還流した。 放冷した後ジクロロメタン 40mlで希釈し、 水 40mlにあけ た。 有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、 據過、 濃縮した後、 残渣を真空乾燥し た。 別の反応容器で 2—ェチルー 5, 7-ジメチルー 1H—イミダゾ [4， 5- b] ピリジン 1.03g(5.88讓 ol) の DMF39ral溶液に水素化ナトリウム 0.257g(5.8 8ramol)を加えて 30分間撹拌して得られた溶液に、 上で得た残渣を加えた。 室温で 時間搜拌し、 濃縮した後、 酢酸ェチル lOOffll と水 100ml に分配した。 酢酸ェチ ル 100ml で抽出し、 さらにジクロロメタン 100ml で抽出した。 有機層を硫酸マグ ネシゥムで乾燥した。 據遇して濂液を濃縮し、 2 ： 3のへキサン Z酢酸ェチル混 合溶媒を使用して、 シリ力ゲル上でフラッシュクロマトグラフィーを行うことに より、 3— { [3—プロモー 2— [3—クロロー 2— （2— （トリフエ二ルメチ ル） 一 2H—テトラゾールー 5—ィル） フエニル] 一 2H—インダブールー 5— ィル： I メチル } 一 2—ェチルー 5, 7—ジメチルー 3H—イミダゾ [4, 5— b] ピリジン 0.992gを得た。
剛 R (270MHz, CDC ) 56.8-7.7(ra, 22H)； 5.5(s,2H); 2.7(q, J=8Hz, 3H)； 2.67 (s, 3H)； 2.59(s.3H)； 1.3(t,J=8Hz, 3H)
[実施例 25]
3— { [3—プロモー 2— [3—クロ口一 2— （ 1 H—テトラゾールー 5—ィ ル） フエニル] 一 2H—インダゾールー 5—ィル] メチル } 一 2—ェチルー 5, 7—ジメチルー 3H—イミダゾ [4, 5— b] ビリジンの合成
参考例 1 7で得た、 3— { [3—プロモー 2— [3-クロ口- 2— （2— （トリ フエニルメチル） 一 2 H—テトラゾールー 5—ィル〉 フヱニル] 一 2 H—インダ ゾールー 5—ィル] メチル } 一 2—ェチルー 5, 7—ジメチルー 3H—イミダゾ
[ 4 , 5— b ] ピリジン 0.800g(0.994mmol) に実施例 24と同様の操作を施し、 3— { [3—ブロモー 2— [3—クロロー 2— （ 1 H—テトラゾールー 5—ィル） フエニル] 一 2H—インダゾールー 5—ィル] メチル } 一 2—ェチルー 5， 7— ジメチルー 3 H—イミダゾ [4, 5 -b] ピリジン 0.324gを得た。
NMR (270MHz, CDCU) 56.9-7.6(m, 6H); 6.8(s.1H); 5.4(s.2H)； 2.7Cq, J=7Hz. 2H); 2.51(s, 3H); 2.48(s,3H); 1· l(t, J=7Hz, 3H)
上記実施例と同様にして、 以下の化合物が得られる。
Figure imgf000042_0001
Figure imgf000043_0001
Figure imgf000043_0002
* Phはフヱニル基を示す R2 R3 R5 R6 -n-C3H7 H H H COOH
〃 〃 COOC2H5
// // * 〃 〃 テトラブリル
ノ / C 1 COOH
〃 〃 〃 〃 COOC2H5
〃 〃 テトラゾリル
〃 〃 〃 B r COOH (化合物 H)
〃 〃 COOC2H5
〃 〃 〃 テトラゾリル
し 2H5 H H H COOH
// COOC2Hs
〃 // 〃 〃 テトラゾリソレ
// 〃 C 1 COOH
t. 〃
〃 COOC2Hs
// 〃 〃 テトラゾリル
" ノ / // B r COOH
〃 // 〃 COOC2H5 (化合物 I) ft 〃 〃 テトラゾリル
OC2H5 H H H COOH
" 〃 〃 〃 COOC2H5
〃 〃 〃 テトラゾリル
〃 〃 〃 C 1 COOH
〃 〃 COOC2H5
// 〃 // 〃 アトフゾリル
// // // B r COOH
// 〃 COOC2H5 (化合物 J)
〃 〃 テトラゾリル
Figure imgf000045_0001
醒 R
化合物 A： CDC 13
δ 7.0-8.3 (m. 7H); 5.4 (s, 2H); 4.6 (s, 2H); 4.0 (q, J=7. OHz, 2H); 2.9 (bs, 1H); 2.6 (t, J=7. OHz. 2H); 1.7 Cm. 2H); 1.3 (m, 2H); 0.9 (t, J= 7.0Hz, 3H); 0.8 (t, J=7. OHz, 3H)
化合物 B ： DMSO-d*
δ 12.91 (brs, 2H); 7.0-7.9 Cm, 7H); 5.61 (s, 2H); 2.60 (t, J=7. OHz, 2 H); 1.53 (m, 2H); 1.27 (m, 2H); 0.81 (t, J=7.0Hz, 3H)
化合物 C ： DMSO-d,
δ 7.0-7.9 (m, 7H); 5.24 (s, 2H); 5.20 (brs, 2H); 4.34 (s, 2H); 2. 8 ( t, J=7. OHz, 2H); 1.64-1.78 Cm. 2H); 1.27-1.34 On, 4H); 0.84 (t, J=7. OHz. 3H)
化合物 D ： D SO-d8
δ 12.97 (brs, 2H); 7.0-7.9 (m, 7H); 5.60 (s, 2H); 2.60 Ct, J=7. OHz, 2 H); 1.4-1.6 On, 4H); 1.25 (m. 2H); 0.79 (t, J=7.0Hz. 3H)
化合物 E ： CDC 13
δ 9.75 〔S, 1H); 7.1-8.1 (m, 7H); 5.70 (s, 2H); 2.76 (t, J=7.0Hz, 2H); 1.68 (m. 2H); 1.37 Cm, 2H); 0.81 Ct, J=7. OHz, 3H)
化合物 F ： CDC 13
δ 7.2-8.4 (m, 10H): 5.60 (s, 2H); 3.98 (q, J=7.3Hz, 2H); 2.86 (m, 2H); 1.83 (m, 2H); 1.44 On, 2H); 0.90 (t， J=7.8Hz, 3H); 0.76 (t, J=7.3Hz, 3H) 化合物 G： CDC 13
δ 7.2-8.4 (m, 10H); 5.55 (s, 2H); 3.98 (q, J=7.0Hz. 2H); 2.89 (m, 2H); 1.81 (m. 2H); 1.00 (t, J=7.8Hz, 3H); 0.74 Ct, J=7.0Hz, 3H)
化合物 H— N a塩： DMSO - de
δ 7.14-8.00 On, 10H)； .5.60 (s， 2H): 4.48 (t, J=7.0Hz, 2H); 1.77 (m, 2 H); 0.93 (t, J=7. OHz. 3H)
化合物 I ： CDC 13 . - . , ; . . ; . , = . z, ; . q,
-7.7Hz, 2H); 1.35 (t, J=7.7Hz, 3H); 0.74 (t, J=7.3Hz, 3H)
化合物 J ： CDC 1 ,
δ 7.1-8.2 (ra. 10H); 5.50 (S, 2H); 4.60 (q, J=7. OHz. 2H); 3.98 (q. J= 7.1Hz, 2H); 1.44(t, J=7. OHz, 3H); 0.74 (t. J=7. lHz, 3H)
化合物 K： CDC 13
6 7.0-8.3 (ra, 9H); 5.58 (s, 2H); 3.98 (q, J=7. OHz, 2H); 2.85 (m， 2H); 2.71 (s, 3H); 1.81 (m. 2H): 1.01 (t, J=7.8Hz, 3H): 0.74 (t, J=7. OHz, 3H) 化合物 L一 Na塩： DMSO - d«
δ 7.1-7.9 (m, 9H); 5.54 (s. 2H); 4.56 (q, J=7. OHz, 2H); 2.46 (s, 3H); 1.38 (t, J=7.0Hz, 3H)
化合物 M： CDC 13
δ 7.1-8.2 On, 7H); 6.9 (s, 1H): 5.5 (s, 2H); 4.0 (q, J=7.3Hz, 2H); 2.8 (q. J=7.7Hz, 2H); 2.6 (s, 3H); 2.5 (s, 3H); 1.3 (t, J=7.7Hz, 3H); 0.7 (t. J=7.3Hz. 3H)
化合物 N - N a塩： DMSO - d«
δ 7.1-7.9 (m, 8H); 5.50 (s. 2H); 3.39 (s, 2H): 2.40 (s, 3H); 2.23 (s, 3H)
化合物 0 - Na塩'： DMSO— d«
δ 7.1-7.9 (ra, 8H); 5.52 (s, 2H); 2.55 (s, 3H); 2.54 (s, 3H); 2.40 (s, 3H)
[活性試験例 1 ]
ラッ ト平滑筋細胞へのアンジォテンシン IIの結合阻害実験
ラッ ト大動脈由来平滑筋細胞に、 本発明化合物および '2S I— Tyr4—アンジォ テンシン II (0.25^Ci, 150^ 1 :"NEX-105", ΝΕΧ社製、 以下 12S I— ΑΠと 略す） を加えて室温にて 1峙間インキュベートした。 未結合 1261— AUを PB S (リン酸緩衝液） にて洗浄した後、 結合 12S I— ΑΠの放射活性を測定し、 各 実施例で合成した本発明化合物のァンジォテンシン 11の受容体への結合阻害活性 値 （I Cs。） を求めた。 その結 は以下の であった。
実施例 4の化合物の I C 5。： 4.3 ΧΐΟ-β
実施例 5の化合物の I C s。： 4.0 xlO"8
実施例 6の化合物の I Cs。： 1.9 XIO-'M
実施例 7の化合物の I Cs。： 1.3 X10" M
実施例 9の化合物の I C6。： 2.5 X10-9M
実施例 10の化合物の I C"： 7.2 X10"7M
実施例 12の化合物の I Cso： 6.0 X10"8M
実施例 14の化合物の IC": 2.5 X10"9M
実施例 16の化合物の I Cs。： 6.7 X10-JM
実施例 18の化合物の I C5。：2.0 ΧΐΟ-βΜ
実施例 2 0の化合物の I Cs。： 1.4 X10"9
実施例 2 1の化合物の I CB。： 1.1 10~8Μ
実施例 2 2の化合物の IC5。： 1.8 Χ10'8Μ
実施例 23の化合物の I Cs。： 3.1 X10"9M
実施例 24の: f匕合物の I C5。： 8.0 xlO'loM
実施例 25の化合物の I C5。： 7.2 X10-IOM
製剤例 1 ：錠剤
(1)本発明化合物 （ 1 ) 10 mg
(2)直打用微粒 Na 209 (富士化学社製） 46, 6mg
メタケイ酸アルミン酸マグネシウム 20 0
トウモロコシデンブン 30%
乳糖 50%
(3)結晶セルロース 24. Omg
(4)力ルポキシルメチルセルロース ·カルシウム 4. Omg
(5)ステアリン酸マグネシウム 0. 4 mg
(1)、 (3)および (4)はいずれも予め 100メッシュの篩に通す。 この (1)、 （3)、 （4)と
(2)をそれぞれ乾燥して一定含水率にまで下げた後、 上記の重量割合で混合機を用 。 、 混合末を打錠 （杵： 6. 3mm0、 6. OmmR) して、 1錠 85mgの錠剤と した。
この锭剤は必要に応じて通常用いられる胃溶性フィルムコーティング剤 （例え ば、 ボリビニルァセタールジェチルァミノアセテート） や食用性着色剤でコーテ ィングしてもよい。
製剤例 2 ：カブセル剤
(1)本発明化合物 （ 1 ) 5 0 g
(2)乳糖 9 3 5 g
(3)ステアリン酸マグネシウム 1 5 g
上記成分をそれぞれ秤量した後均一に混合し、 混合粉体をハードゼラチンカブ セルに 20 Omgずつ充塡した。
製剤例 3 ：注射剤
(1)本発明化合物 （ 1 ) ·塩酸塩 5 m g
(2)ショ糖 1 0 Omg
(3)生理食塩水 1 Om l
上記の混合液をメンブランフィルターで濾過後、 再び除菌瀘過を行い、 その瀘 過液を無菌的にバイアルに分注し、 窒素ガスを充填した後、 密封して静脈内注射 剤とした。

Claims

請求の範囲
1. —般式 （1) で表されるイソインダゾール化合物またはその塩 c
Figure imgf000050_0001
〔一般式 C1) 中、 Qは一般式 （2) または一股式 (3) で表される複素環誘導 体を示す。
Figure imgf000050_0002
Figure imgf000050_0003
—般式 （1) 、 一般式 （2) および一般式 （3) 中、 R1 〜R8、 X、 Yは下 記のものを示す。
R1 ：低扱アルキル基、 ハロ低极アルキル基、 シクロ低极アルキル基、 ァルケ ニル基、 アルコキシ基、 アルコキシ低級アルキル基またはアルキルチオ基。
R2、 R3 ：雨者は同一でも異なっていてもよく、 それぞれ独立して、 水素原 子、 ハロゲン原子、 低极アルキル基、 ハロ低級アルキル基、 シクロ低級アルキル 基、 アルケニル基、 アルコキシ基、 一 CD F2B+1、 一 (CH2)„ R8 または一 （ CH2)P COR10。 R* 、 R6 ：両者は同一でも異なっていてもよく、 それぞれ独立して、 水素原 子、 ハロゲン原子、 低級アルキル基、 アルコキシ基または一 C» F2m+1。
Re ：カルボキシル基、 一 COORH、 -CONH2 シァノ基、 一 S03 H、 一 S02 NH2、 -NHSO2 CF3 または C結合テトラゾリル基。
R7 、 R8 ：両者は同一でも異なっていてもよく、 それぞれ独立して、 水素原 子、 ハロゲン原子、 低級アルキル基、 アルコキシ基または一 C» F2m+1。
X、 Y：両者は同一でも異なっていてもよく、 それぞれ独立して、 CHまたは 窒素原子。
ただし、 上記の R8 〜RH、 および m、 n、 pは下記のものを示す。
R9 ： ヒドロキシル基またはアルコキシ基。
R10 水素原子、 ヒドロキシル基、 低級アルキル基またはアルコキシ基。
R11 低級アルキル基、 アルケニル基、 シクロ低极アルキル基、 ァリール基ま たはァラルキル基。
mは 1〜6の整数。 nは 1〜4の整数。 pは 0〜4の整数。 〕
2. —般式 （ 1 ) において、 Qが一般式 （2) または一般式 （3) で表される 複素環誘導体であり、 その中で、 R1 が低极アルキル基またはアルケニル基であ り、 R2 と R3 は同一でも異なっていてもよく、 それぞれ独立して、 水素原子、 ハロゲン原子、 低級アルキル基、 一 （CH2)n R8 または一 （CH2)P COR10
(ここにおいて、 R9 はヒドロキシル基またはアルコキシ基、 R10は水素原子、 ヒドロキシル基またはアルコキシ基、 nは 1〜4の整数、 pは 0〜4の整数） で ある、 請求の範囲 1記載のィソィンダゾール化合物またはその塩。
3. 一般式 （1 ) において、 R4 が水素原子であり、 R5 が水素原子またはハ ロゲン原子である、 請求の範囲 1または 2記載のイソインダゾール化合物または その塩。
4. 一般式 （1) において、 Re がカルボキシル基または C結合テトラゾリル 基である、 請求の範囲 1〜 3のいずれか一項に記載のィソィンダブール化合物ま たはその塩。
5. 一般式 （1) において、 R7 と R8 は同一でも異なっていてもよく、 それ ぞれ独立して、 水素原子、 フッ素原子、 塩素原子、 低极アルキル基またはアルコ キシ基である、 請求の範囲 1〜4のいずれか一項に記載のィソインダブール化合 物またはその塩。
6. 一般式 （1) において、 Qが一般式 （2) で表される複素環誘導体であり、 その中で、 R1 が低級アルキル基またはアルケニル基であり、 R2 が塩素原子で あり、 R3 がー （CH2)n R， または一 （CH2)P COR10 (ここにおいて、 Re はヒドロキシル基またはアルコキシ基、 R19は水素原子、 ヒドロキシル基または アルコキシ基、 nは 1〜4の整数、 pは 0〜4の整数） である、 請求の範囲 1記 載のィソインダゾール化合物またはその塩。
7. 一般式 （ 1 ) において、 Qが一般式（ 2 ) で表される複素環誘導体であり、 その中で、 R1 が低极アルキル基、 R2 が塩素原子、 R3 がー （CH2)n R» ま たは一 （CH2)P COR10 (ここにおいて、 R9 はヒドロキシル基、 R10は水素 原子、 ヒドロキシル基またはアルコキシ基、 nは 1、 pは 0あるレ、は 1)であり、 また、 R4 が水素原子、 R6 が水素原子、 フッ素原子、 塩素原子または臭素原子、 R8 がカルボキシル基または C結合テトラゾリル基、 R7 、 Re は同一でも異な つていてもよく、 それぞれ独立して水素原子、 フッ素原子、 塩素原子または低級 アルキル基である、 請求の範囲 1記載のイソインダゾール化合物またはその塩。
8. —般式 （1) において、 Qがー股式 （3)で表される複素環誘導体であり、 その中で Xが窒素原子、 Yが CHである、 請求の範囲 1〜5のいずれか一項に記 載のィソィンダゾール化合物またはその塩。
9. 一股式 （1) において、 Qが一般式（3)で表される複素環誘導体であり、 その中で、 R1 が低級アルキル基、 R2 と R3 は同一でも異なっていてもよく、 それぞれ独立して、 水素原子、 低級アルキル基、 一 (CH2)„ R9 または一 （C Ha)p COR10 (ここにおいて、 R' はヒドロキシル基、 R10は水素原子、 ヒド 口キシル基またはアルコキシ基、 nは 1、 pは 0あるいは 1)、 Xが窒素原子、 Yが CHであり、 また、 R*が水素原子、 R5 が水素原子、 フッ素原子、 塩素原 子または臭素原子、 Re がカルボキシル基または C結合テトラブリル基、 R7 と R， は同 でも異なっていてもよく、 それぞれ独立して、 水素原子、 フッ素原子、 塩素原子または低极アルキル基である、 請求の範囲 1記載のィソィンダゾール化 合物またはその塩。
1 0. 1— [3—プロモー 2— （2—カルボキシフエニル） 一 2 H—インダゾ —ルー 5—ィル] メチルー 2—プチルー 4一クロロー 5— （ヒドロキシメチル） 一 1 H—イミダブール、 i一 { [3—プロモー 2— [2— （ 1 H—テトラゾール 一 5—ィル） フエニル] 一 2 H—インダゾールー 5—ィル] メチル } 一 2—プチ ルー 4一クロロー 5— （ヒドロキシメチル） 一 1 H—イミダゾール、 2—ブチル 一 3— [3—ブロモー 2— （2—カルボキシフエニル） 一 2 H—インダゾールー 5—ィル] メチルー 3H—イミダゾ [4, 5— b] ピリジンナトリウム塩、 3—
[3—プロモー 2— （2—カルボキシフエニル） 一 2H—インダゾールー 5—ィ ル] メチルー 5, 7—ジメチルー 2—ェチルー 3H—イミダゾ [4， 5— b] ピ リジンナトリウム、 3— { [3—プロモー 2— [2— （1 H—テトラゾールー 5 一ィル） フエニル] 一 2H—インダゾールー 5—ィル] メチル } 一 2—ェチルー 5, 7—ジメチルー 3 H—ィミダゾ [4, 5— b] ピリジン、 3— { [3—プロ モー 2— [2— （1 H—テトラゾールー 5—ィル） フエニル] 一 2H—インダゾ 一ルー 5—ィル] メチルトー 2—プチルー 3H—イミダゾ [4, 5 -b] ピリジ ンから選ばれる請求の範囲 1記載のィソインダゾール化合物またはその塩。
1 1. 一般式 （4) で表される化合物と、 一般式 （5) または一般式 （6) で 表される化合物とを反応させることによる、 請求の範囲 1記載のィソィンダゾ一 ル化合物またはその塩の製造方法。
Figure imgf000053_0001
〔一般式 （4) 中、 Lは脱雜基を示し、 R24、 R25、 R26、 R27、 R28はそれぞ れ、 一般式 （1 ) の対応する！^ 、 R5 、 Re 、 R7 、 R8 と同義であるか、 ま たは対応する R4 、 R5 、 R6 、 R7 、 R8 に変換しうる基を示す。 〕
Figure imgf000054_0001
〔一般式 （5) 中、 R21、 R22、 R23はそれぞれ、 一般式 （2) の対応する R1 、 R2、 R3 と同義であるか、 または対応する R1、 R2、 R3 に変換しうる基を 示す。 〕
R21 (6)
Figure imgf000054_0002
(一般式 （6) 中、 R21、 R22、 R23はそれぞれ、 一股式 （3) の対応する R1 、 R2、 R3 と同義であるか、 または対応する R1 、 R2、 R3 に変換しうる基を 示す。 〕
12. 請求の範囲 1記載のイソインダブール化合物またはその塩と、 医薬とし て許容されうる担体を含有してなる医薬組成物。
13. 医薬組成物がアンジォテンシン I【拮抗剤である請求の範囲 12記載の医 薬組成物。
14. 医薬組成物が循環器系疾患の予防 ·治療剤である請求の範囲 12記載の 医薬組成物。
15. 医薬組成物が高血圧症または心不全の予防 ·治療剤である請求の範囲 1 2記載の医薬組成物。
1 6. 請求の範囲 1記載のイソインダブール化合物またはその塩を用いるアン ジォテンシン Πの拮抗方法。
17. 請求の範囲 1記載のイソインダブール化合物またはその塩を用いる循環 器系疾患の予防または治療方法。
18. 請求の範囲 1記載のイソインダブール化合物またはその塩を用いる高血 圧症または心不全の予防または治療方法。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0709377A1 (en) 1994-10-27 1996-05-01 Asahi Glass Company Ltd. Process for producing quinolin-2-yl benzoic acid compounds
EP0786460A2 (en) 1996-01-25 1997-07-30 Asahi Glass Company Ltd. 2-Arylquinolines and process for producing the same

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH03501020A (ja) * 1988-01-07 1991-03-07 イー・アイ・デュポン・ドゥ・ヌムール・アンド・カンパニー 新規な置換イミダゾールおよびそれを含有する抗高血圧組成物
JPH0395181A (ja) * 1989-05-30 1991-04-19 Merck & Co Inc アンギオテンシン２拮抗剤としての置換イミダゾ縮合六員ヘテロ環
JPH03236377A (ja) * 1989-09-29 1991-10-22 Eisai Co Ltd 縮合イミダゾール系化合物
JPH03271288A (ja) * 1989-11-17 1991-12-03 Glaxo Group Ltd インドール誘導体

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PH31175A (en) * 1990-10-31 1998-03-20 Squibb & Sons Inc Indole and benzimi-dazole-substituted imidazole and benzimidazole derivatives.

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH03501020A (ja) * 1988-01-07 1991-03-07 イー・アイ・デュポン・ドゥ・ヌムール・アンド・カンパニー 新規な置換イミダゾールおよびそれを含有する抗高血圧組成物
JPH0395181A (ja) * 1989-05-30 1991-04-19 Merck & Co Inc アンギオテンシン２拮抗剤としての置換イミダゾ縮合六員ヘテロ環
JPH03236377A (ja) * 1989-09-29 1991-10-22 Eisai Co Ltd 縮合イミダゾール系化合物
JPH03271288A (ja) * 1989-11-17 1991-12-03 Glaxo Group Ltd インドール誘導体

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
See also references of EP0602246A4 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0709377A1 (en) 1994-10-27 1996-05-01 Asahi Glass Company Ltd. Process for producing quinolin-2-yl benzoic acid compounds
EP0786460A2 (en) 1996-01-25 1997-07-30 Asahi Glass Company Ltd. 2-Arylquinolines and process for producing the same

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