PT94114A - Processo para a preparacao de derivados de aza-indenos e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Processo para a preparacao de derivados de aza-indenos e de composicoes farmaceuticas que os contem Download PDF

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Description

94m
V
Descrição referente à patente de invenção de ZEWECA Limited, britânica, industrial e comercial, com sede em 15 Stanhope Gate, London WlY 6LN, Inglaterra, (inventoresj Davld An-thony Roberts, Simon Thomas Russell, Arnold Harry Ratcliffe, Keith Hop-kins Gilbson e Robin Wood, tosidentes na Inglaterra), para "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE DERIVADOS DE AZA-DT-DENOS E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTÊM"
DESCRIÇÃO A presente invenção refere-se a novas aza--indenos e mais particularmente a novos derivados de imidazo--piridina e de imidazo-diazina os quais possuem propriedades farmacológicasúteis para antagonizar pelo menos parcialmente uma ou várias das acções das substâncias conhecidas como angio tensinas e em particular para antagonizar a acção da conhecida angiotensiva II (adiante designada como AII). A presente inven ção refere-se também a composições farmacêuticas que incorporam os novos compostos para utilização no tratamento de doenças ou de estados médicos tais como a hipertensão, o colapso cardíáco congestivo e/ou o hiperaldosteronismo em animais de sangue quen te (incluindo os seres humanos) e também para o tratamento de outras doenças ou situações médicas nas quais o sistema renina angiotensina aldosterona desempenhe uma função significativa. A presente invenção refere-se também aos processos para a prepa ração de novos compostos e à sua utilização no tratamento de - 1 -
uma ou várias doenças ou situações médicas anteriormente referiL das e para a preparação de novos fãrmacos para utilização nesses tratamentos médicos.
As angiotensinas constituem mediadores essen ciais do sistema renina/angiotensina/aldosterona, o qual se encontra envolvido no controlo da homeostase e do equilíbrio flui do/electrolito em diversos animais de sangue quente, incluindo os seres humanos. A angiotensina conhecida por AII é produzida pela acção da enzima conversora da angiotensina (ECA) a partir da angiotensina I, sendo esta produzida pela acção da enzima da renina a partir do angiotensinogêneo proteico do plasma sanguíneo. A angiotensina AII ê um espasmogéneo poderoso especialmente na vasculatura e ê conhecido pelo facto de aumentar a resistência vascular e a pressão sanguínea. Além disso, as angiotensinas são conhecidas pelo facto de estimularem a libertação de aldosterona provocando consequentemente a congestão vascular e a hipertensão através dos mecanismos de retenção de fluidos e de sódio. Tem havido até agora um número diverso de abordagens para a intervenção farmacológica no sistema renina/angiotensina/ /aldosterona para o controlo terapêutico da pressão sanguínea e/ou do equilíbrio fluido/electrolito incluindo por exemplo as acções inibidoras da renina ou de ECA. Contudo continua a existir a necessidade de uma abordagem alternativa devido à existên cia de efeitos secundários e/ou existência de reacções idiossincráticas associadas com qualquer abordagem terapêutica partjL cular.
Alguns imidazois substituídos descritos no Pedido de Patente Europeia publicado com ο N9 253310 A2 são conhecidos pelo facto de inibirem a acção da angiotensina II.
Descobriu-se agora que os compostos da presente invenção (adiante especificados) antagonizam surpreendentemente uma ou várias acções das substâncias conhecidas por angiotensinas (e em particular da angiotensina AII) pelo que consequentemente minimizam os efeitos fisiológicos associados com a sua presença nos animais de sangue quente (incluindo os seres humanos) © © isto que constitui a base da presente invenção.
De acordo com a presente invenção proporcio- 2
h na-se um derivado de aza-indeno de fórmula I (adiante representada, em conjunto com outras fórmulas químicas identificadas por numeração romana) em que A, em conjunto com o grupo vinile-no adjacente do radical imidazol completa um anel de azeno se-leccionado entre aneis de piridina, pirimidina, piradizina ou pirazina; R1 representa alquilo (C^-Cg) , ciclo-alquí.lo (Cg-Cg) , ciclo-alquil (C3-Cg)-alquilo(C1~C4), fenilo ou fenil-alquilo(C^--C4); R2 representa hidrogénio, alquilo (C1~C4), alcoxi (C^-C^) , halogéneo, trifluoro-metilo, ciano ou nitro; R3 e R4 são subs-tituintes facultativos do anel de azeno, seleccionados independentemente entre hidrogénio, alquilo (C1~C4), ciclo· alquilo (Cg--Cg), alcoxi (C1~C4), halogéneo, trifluoro-metilo, ciano, hidro-xi, hidroxi-metilo, formilo e nitro; ou no caso de A em conjunto com o radical imidazol ao qual está acoplado representar um grupo imidazo /~4,5-b 7piridina ou imidazo / 4,5-c _/piridina, 3 4 os radicais R e R se estiverem em átomos de carbono adjacentes de A formam um grupo trmmetileno ou tetrametileno, ou em conjunto com o grupo vinileno adjacentes de A completam um anel de benzeno, suportando este último facultativo um substituinte de halogéneo, alquilo(C^-C4) ou alcoxi(C1~C4); ou no caso de A em conjunto com o radical imidazol ao qual está acoplado ser diferente de um anel 1H-imidazo/ 4,5-c _7piridina, um dos radicais 3 4 R ou R representa um grupo carboxi ou alcoxi(C^-Cg)-carbonilo e o outro possui as significações definidas antes; X representa fenileno suportando facultativamente um substituinte selecciona do entre alquilo (C^-C4) , alcoxi (C^-C^) e halogéneo, ou X representa uma ligação directa entre os radicais de fenilo e de me-tileno adjacentes; e Z representa lH-tetrazol-5-ilo ou um grupo de fórmula -CO.OR3 ou -CO.NH.S02.R^ na qual R^ representa hidro génio ou um resíduo não tóxico biodegredável ou um álcool ou fe nol fisiologicamente aceitável, e R6 representa alquilo(C^-Cg) , ciclo-alquilo(Cg-Cg) ou fenilo; e em que qualquer dos radicais fenilo pode ser insubstituido ou suportar um ou dois substituin tes seleccionados independentemente entre alquilo (C-^-C4) , alcoxi (C,-C.), halogéneo, ciano e trifluoro-metilo; ou um seu sal x 4 _ 5 _ fisiologicamente aceitavel excepto no caso em que R e diferen- - 3 4 - te de hidrogénio e R ou R e diferente de carboxi. 3
Faz-se observar que existem dez grupos diferentes de imidazo-piridinas (fórmulas Ia - Id) e imidazo-diazi-nas (fórmulas Ie - Ij) no âmbito da definição da fórmula I anterior e que se consideram como fazendo parte da presente inven ção. De entre estes grupos os compostos de fórmula la possuem interesse particular. Refere-se também que de acordo com a natureza dos substituintes alguns compostos de fórmula I podem possuir um ou vários centros quiral e podem ser isolados numa ou em várias formas racémicas ou opticamente activas. Faz-se observar que a presente invenção engloba quaisquer formas desses compostos de fórmula I que possuam as propriedades farmacológicas úteis referidas antes, sendo bem conhecido o processo para a preparação de formas opticamente activas, por exemplo, por síntese a partir de intermediários de centro quiral adequados, e o modo de determinar as suas propriedades farmacológicas por exemplo, recorrendo a ensaios normalizados adiante descritos .
Faz-se observar que os termos genéricos tais como "alquilo" englobam simultaneamente as variantes de cadeia linear e ramificada sempre que os números de átomos de carbono o permite. Todavia, no caso de se fazer referência a um radical particular tal como "propilo", essa referência é específica da variante de cadeia linear, designando-se especificamente, sempre que tal fôr pretendido, as variantes de cadeia ramificada tais como "isopropilo". Aplica-se a mesma convenção a outros radicais.
Uma significação particular para no caso de representar um grupo alquilo é, por exemplo, metilo, etilo, propilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, pentilo ou hexilo; uma significação particular para os grupos ciclo-alquilo ê, por e-xemplo, ciclo-propilo, ciclo-pentilo ou ciclo-hexilo; uma significação particular para os grupos ciclo-alquil-alquilo i, por exemplo, ciclo-propil-metilo, ciclo-pentil-metilo, ciclo-hexil-metilo ou 2-ciclo-pentil-etilo; e uma significação para os grupos fenil-alquilo ê, por exemplo, benzilo, 1-fenil-etilo ou 2-fenil-etilo. R'
As significações particulares para R 4
4 R ou para um substituinte opcional que possa estar presente no 3 4 caso de X representar fenileno ou no caso de R e R em conjunto com o grupo vinileno adjacente de A completarem um anel de benzeno, englobam por exemplo as seguintes: no caso dos grupos alquilo, refere-se o metilo e o etilo; no caso dos grupos alcoxi, refere-se o metoxi e o etoxi; e no caso dos átomos de halogêneo refere-se os átomos de fluor, cloro, bromo e iodo. 3 4
Uma significação particular para R ou R no caso de representar um grupo, ciclo-alquilo é, por exemplo, ci-clo-propilo, ciclo-pentilo ou ciclo-hexilo. 3 4
Uma significação particular para R ou R no caso de representar alcoxi (C^-Cg)-carbonilo é, por exemplo, me toxi-carbonilo, etoxi-carbonilo ou propoxi-carbonilo. 5
Uma significação particular para R no caso de representar um resíduo biodegradável não tõxico de um álcool fisiologi-camente aceitável ou de fenol ê, por exemplo, um resíduo deriva do de um alcanol(C^-Cg) tal como o metanol ou o etanol, ou fenol, glicerol ou semelhantes.
Uma significação particular para R no caso de representar um grupo alquilo é, por exemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo ou pentilo; e no caso de representar um grupo ciclo-alquilo é, por exemplo, ciclo-butilo, ciclo--pentilo ou ciclo-hexilo.
As significações particulares para os subs-tituintes facultativos que podem estar presentes nos radicais fenilo englobam, a título de exemplo, no caso dos átomos de halogêneo o átomo de fluoro, o átomo de cloro e o átomo de bromo; no caso dos grupos alquilo temos a referir o grupo metilo ou e-tilo e no caso doe grupoe alcoxi refere-se o grupo metoxi e o grupo etoxi. As significações específicas para X e que possuem interesse particular são, por exemplo, uma ligação directa ou um grupo o-fenileno.
Uma significação preferencial para R“* i, por exemplo, hidrogêneo, para R^ i, por exemplo, butilo e para Z ê. 5
por exemplo, lH-tetrazol-5-ilo.
Os grupos particulares de compostos de acordo com a presente invenção são:- (1) imidazo-piridinas de formulas Ia, Ib, Ic e Id; (2) imidazo-pirazinas de fórmula Ie; (3) imidazo-pirimidinas (isto ê purinas) de fórmula If ou Ig; e (4) imidazo-piridazinas de fórmulas Ih, li ou I.j; nas quais os símbolos R , R , R / R4, Xe Z possuem as significações definidas antes; em conjunto com os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Um grupo particularmente preferido de compo£ tos de fórmula I englobar ia) imidazo-piridinas de fórmulas la, Ib ou Id; (b) imidazo-pirazinas de fórmula Ie; (c) imidazo-pirimidinas de fórmula If ou Ig; e (d) imidazo-piridazinas de fórmula Ij; em que em qualquer dos grupos anteriores R"*" 2 _ representa alquilo(C,-C,); R representa hidrogénio ou haloge-3 4 ~ lo neo; R e R sao seleccionados entre hidrogénio, halogeneo, alquilo (C^-Cg) , alcoxi (C-^-Cg) , hidroxi-metilo e hidroxi; X representa uma ligação directa ou o-fenileno; e Z ê seleccionado entre lH-tetrazol-5-ilo, carboxi e um grupo de fórmula -CO.NH.SO~ 6 6 ^ .R na qual R possui qualquer das significações definidas antes, e em que Z se encontra ligado ã posição 2 ou 4 relativamen te a X.
Os compostos da presente invenção que possuem interesse particular englobam, por exemplo, os casos concretos específicos adiante descritos nos exemplos anexos, e em par ticular os compostos dos exemplos 1, 3, 4, 5, 11, 12, 15 e 17.
Os sais particularmente adequados dos compos « . tos de fórmula I englobam, por exemplo, os sais com bases que 6
proporcionam catiões fisiologicamente aceitáveis, por exemplo, os sais com metais alcalinos (tais como o sódio e o potássio), os sais com metais alcalino-terrosos (tais como o magnésio e o cálcio), os sais de alumínio e de amónio e também os sais com bases orgânicas adequadas tais como a etanol-amina, a metil-a-mina, a dietil-amina ou a trietil-amina. Além disso, para os compostos nos quais o anel que contém o radical A é suficientemente básico (por exemplo, nos casos de pirazina ou da piridina ), os sais particularmente adequados dos compostos de fórmula I englobam também os sais com ácidos que proporcionam aniões fi-siologicamente aceitáveis, por exemplo, os sais com ácidos halo genídricos (tais como os sais cloridrato ou bromidrato), e com ácido sulfurico e ácido fosfórico.
Os compostos de fórmula I podem ser obtidos recorrendo a procedimentos normalizados da química orgânica bem conhecidos na especialidade da preparação de compostos hetero-ciclicos estruturalmente análogos. Esses procedimentos constituem um aspecto adicional da presente invenção e englobam, a título de exemplo, os procedimentos ilustrativos seguintes nos quais os radicais genéricos possuem qualquer das significações definidas antes, salvo quando especificado de outro modo. a) No caso dos compostos em que Z representa um grupo carboxi (isto é, em que Z repre- _ 5 senta um grupo de formula -CO.OR na qual representa hidrogénio), converte-se em carboxi um derivado de ácido carboxilico de fórmula II na qual Q representa um gru po carboxi protegido seleccionado entre alcoxi(C2-C6)-carbonilo (especialmente metoxi-, etoxi-, propoxi- ou t-butoxi-car bonilo), lenoxi-carbonilo, benzil-oxi-car bonilo) , e carbamoilo. A conversão pode efectuar-se, por exemplo, por hidrólise, convenientemente na presença de uma base adequada tal como um hidróxido de metal alcalino, por exemplo, hidróxido de lítio, de sódio ou de potássio. Geralmente efectua-se 7
a hidrólise na presença de um solvente ou diluente aquoso adequado, por exemplo, num alcanol(C^-C^) aquoso tal como o metanol ou o etanol. Contudo também se pode efectuar numa mistura de um solvente aquoso e não aquoso tal como a água e o tolueno utilizando um catalisador convencional de transferência de fase de amónio quaternário. A hidrólise efectua-se geralmente a uma temperatura compreendida no intervalo entre 0 e 120°C, dependen do da reactividade do grupo Q. Em geral, no caso de Q representar o grupo carbamoilo, para se efectuar a hidrólise i necessário que a temperatura esteja compreendida no intervalo entre 40 e 120°C por exemplo.
Em alternativa, no caso de Q representar o grupo benzil-oxi-carbonilo, também se pode efectuar a conversão por hidrogenolise, por exemplo, utilizando hidrogénio à pressão de 1-3-bar na presença de um catalisador adequado tal como o pa lãdio-em-carvão ou em sulfato de cálcio, num solvente ou diluen te adequados tal como um alcanol(C^-C^) (tipicamente etanol ou o 2-propanol) e a uma temperatura compreendida por exemplo no intervalo entre 0 e 40°C.
Além disso, no caso de Q representar t-buto-xi-carbonilo, também se pode efectuar a conversão por hidrólise a uma temperatura compreendida por exemplo no intervalo entre O e 100°C, na presença de um catalisador de ácido forte tal como o ácido trifluoró-acêtico. A hidrólise pode ser efectuada al ternativamente num excesso de ácido ou na presença de um diluen te adequado tal como o tetra-hidrofurano, o éter t-butil-metll_i co ou o 1,2-dimetoxi-etano. b) No caso dos compostos de fórmula I em que Z representa o grupo tetrazolilo, efectua-se a desprotecção de um composto de fórmula III na qual L representa um grupo de protecção adequado tal como o tritilo, o benzidrilo, um grupo trialquil-estanho (por exemplo, trimetil-estanho) ou trifenil--estanho, acoplado a um átomo de azoto do radical tetrazotlo,
As condições de reacção utilizadas para se efectuar a desprotecção dependem necessariamente da natureza do grupo L. A título ilustrativo, no caso de esse grupo ser tritilí* 8
benzidrilo, um grupo trialquil-estanho ou trifenil-estanho, as condições de decomposição engiobam, por exemplo, a hidrólise catalisada por ácido, num ácido mineral (tal como o ácido clorí drico aquoso ou o ácido bromídrico aquoso), convenientemente num solvente aquoso (tal como o dioxano ou o 2-propanol aquoso) Depois pode isolar-se convenientemente o composto de fórmula I na forma do seu correspondente sal por adição de ácido. Em alternativa pode remover-se um grupo trifilo ou benzidrilo por hi drogenolise, por exemplo, conforme anteriormente descrito em (a) para a conversão de um grupo benzil-oxi-carbonilo num grupo carboxi.
Os compostos de fórmula III em que L representa um grupo trialquil-estanho ou um grupo trifenil-estanho podem ser obtidos, por exemplo, fazendo reagir um nitrilo de fórmula IX com trialquil-estanho tal como trimetil-estanho, ou com trifenil-estanho, respectivamente. A reacção efectua-se convenientemente num solvente ou num diluente adequado tal como o tolueno ou o xileno, e a uma temperatura compreendida no intervalo entre 50 e 150°C. Faz-se observar que a utilização de condições de processamento adequadas, por exemplo, condições de processamento ácidas, podem facilitar a obtenção de compostos de fórmula I em que Z representa o grupo tetrazolilo directamen te sem isolamento prévio do grupo tetrazol protegido. É possível, obter os nitrilos de fórmula IX, por exemplo, por alquilação de um derivado de imidazol de fórmula IV com um nitrilo de fórmula X em que Hal representa um grupo removível adequado tal como o cloro, o bromo, o iodo, o metano-sulfonil-oxi ou o o-tolueno--sulfonil-oxi, utilizando condições idênticas ãs utilizadas no processo (c) adiante descrito. Os compostos necessários de fórmula IX podem ser preparados recorrendo a procedimentos normali zados tal como ilustrado no Esquema 1 para os compostos em que X representa fenileno. c) Fazendo reagir um derivado de imidazol de fórmula IV com um composto de fórmula V em que Hal representa um grupo removível adequado tal como o cloro, o bromo, o iodo, o metano-sulfonil-oxi ou o o-tolueno-sulfonil-oxi. A reacção efectua-se geralmente na presença 9
de uma base adequada, por exemplo, um carbonato de metal alcalino tal como o carbonato de potássio ou na presença de uma base orgânica tal como a di-isopropil-etil-amina e num solvente ou num diluente adequado, por exemplo, num solvente polar tal como a dimetil-formamida e a uma temperatura compreendida por exemplo no intervalo entre 10 e 80°C. O procedimento (c) é particularmente adequado para a preparação dos compostos de fõrmula I na qual Z repre- - 5 5 - senta um grupo de formula -CO.OR na qual R e diferente de hidrogénio, por exemplo, em que R^ representa um grupo alquilo (C^ -C,), benzilo ou fenilo, sendo esses compostos também materiais
D de partida de fõrmula II para a reacção anteriormente descrita na alínea (a). De modo idêntico, utilizando um procedimento anã logo, mas partindo de um composto apropriado de fõrmula VI, ê possível obter os materiais iniciais de fõrmula III para o procedimento (b). Neste contexto, faz-se observar que no caso do anel que contém o grupo A suportar átomos de azoto dispostos assimetricamente (isto ê, no caso de ser (_ c_7piridazina, / d_/ pirimidina ou piridina), obter-se-à geralmente diversas formas isomêricas posicionais de fórmulas II ou III durante a alquila-ção do derivado de imidazol de fõrmula IV com o composto de fõr mula V ou VI, respectivamente. Essas formas isomêricas posicionais podem ser separadas recorrendo a procedimentos convencionais tais como a cromatografia ou a cristalização fraccional. A maior parte dos derivados de imidazol de fõrmula IV é já conhecida e os compostos restantes podem ser preparados analogamente recorrendo a procedimentos normalizados da química orgânica bem conhecidos na especialidade, por exemplo, conforme descrito em obras consagradas da química dos compostos heteroclclicos tal como a publicação editada por "Elder-ficld". Os necessários compostos de fõrmula V (e também os de fõrmula VI) podem ser preparados utilizando procedimentos norma lizados tais como os que se encontram ilustrados no Esquema 1 para o caso dos compostos em que X representa fenileno. (d) Fazendo reagir um derivado de diamino de fõrmula VII com um ácido carboxilico de fõrmula R^.CC^H ou 10
com um seu orto-ester alquilico(C1~C4) (por exemplo, o seu orto-ester metílico ou etílico).
No caso de se utilizar um ácido R^.CC^H, e-fectua-se a reacção geralmente na presença de um agente de desidratação. Os agentes de desidratação particularmente adequados englobam, por exemplo, o ãcido polifosfõrico e seus esteres de alquilo inferior, por exemplo, o seu ester etílico.
Pode efectuar-se a reacção na ausência de solvente ou convenientemente na presença de um excesso do ãcido carboxílico de fórmula R^CX^H ou de um seu orto-ester. A reacção. efectua-se normalmente a uma temperatura elevada, por exemplo, compreendida no intervalo entre 40 e 150°C.
Faz-se observar que um intermediário obtido frequentemente na reacção é um composto de alcanoil-amino de fórmula VIII, formado pela acilação inicial do grupo amino primário. Este composto de fórmula VIII pode ser formado separadamente, por exemplo, fazendo reagir o composto de fórmula VII com o cloreto, o brometo ou o anidrido de ãcido dos correspondentes ácidos alcanóicos de fórmula R^.CC^H na qual R"*" é diferente de hidrogénio, geralmente na presença de uma base adequada tal como a trietil-amina ou a piridina a uma temperatura com preendida por exemplo no intervalo entre 0 e 50°C. Esses compojs tos de fórmula VIII em que R^ representa hidrogénio podem ser obtidos, por exemplo, aquecendo o composto de damino de fórmula VII com ãcido fõrmico ou com o ortoformato de trietilo a uma temperatura compreendida por exemplo no intervalo entre 40 e 100°C. Depois pode efectuar-se a ciclização do composto de alcanoil-amino de fórmula VIII por aquecimento com um agente de desidratação adequado conforma anteriormente descrito no proces so da alínea (d). É possível obter os derivados de diamina de fórmula VII recorrendo a procedimentos normalizados da química dos compostos heterociclicos, por exemplo, conforme descrito em manuais da especialidade tais como os editados por "Elderfield et alia”.
Posteriormente é possível obter os compostos de fórmula I em que Z representa um grupo de fórmula -CO.NH.SO2 11
R^ ou um grupo de fórmula -CO.OR^ na qual R^ é diferente de hidrogénio, por exemplo, fazendo reagir um ácido carboxílico de fórmula I na qual Z representa um grupo carboxi (ou um derivado reactivo desse ácido) còm uma sulfonamida de fórmula Nt^.SC^R ou com um composto derivado de hidroxi de fórmula HO.R^, ou com um seu sal (por exemplo, um seu sal de metal alcalino). Os derivados reactivos adequados, englobam, por exemplo, o cloreto, o brometo, a azida, o anidrido e o anidrido misto com ácido fõr mico ou com ácido acético do ácido caboxílico de fórmula I, con forme anteriormente definido. No caso de se utilizar a forma de ácido livre e a reacção efectua-se geralmente na presença de um agente de desidratação adequado tal como a diciclo-hexil-carbo--di-imida ou a 3-(3-dimetil-amino-propil)-1-etil-carbo-di-imida na presença de uma base tal como a trietil-amina ou a piridina. No caso de se utilizar um derivado reactivo efectua-se a reacçãc na presença de uma base tal como anteriormente referido ou em alternativa utiliza-se o composto de sulfonamida ou de grupo hi droxi na forma de um sal tal como um seu sal de metal alcalino (em particular os seus sais de lítio, dé sódio ou de potássio). A reacção efectua-se geralmente na presença de um diluente ou de um solvente adequado tal como o dioxano, o éter t-butil-me-tílico ou o tetra-hidrofurano e a uma temperatura compreendida por exemplo no intervalo entre 0 e 60°C.
Seguidamente, no caso de ser necessário um sal de um composto de fórmula I, ê possível obtê-lo, por exemplo, por reacção com a base ou com o ácido apropriados para pro porcionar um ião fisiologicamente aceitável, ou recorrendo a qualquer outro procedimento convencional para a formação de um sal.
Além disso, no caso de se pretender uma forma opticamente activa de um composto de fórmula I, é possível recorrer à prática de um dos processos anteriormente descritos utilizando material de partida opticamente activo. Em alternativa ê possível efectuar a resolução de uma forma racêmica de um composto de fórmula I, por exemplo, no caso em que Z representa um grupo ácido, por reacção com uma forma opticamente activa de uma base orgânica adequada, por exemplo, efedrina, hi- 12
dróxido de Ν,Ν,Ν-trimetil-(1-fenil-etil)amónio ou 1-fenil-etil--amina seguindo-se a separação convencional da mistura de dias-tereoisomérica dos sais assim obtidos, por exemplo, por cristalização fraccional a partir de um solvente adequado, por exemplo, um alcanol (C^-C^) , podendo obter-se posteriormente a forma opticamente activa do referido composto de fórmula I por tra tamento com ácido utilizando um procedimento convencional, por exemplo, utilizando uma solução aquosa de um ácido mineral.tal como o ácido clorídrico aquoso diluido. De modo análogo, no caso do.composto de fórmula I ser suficientemente básico, também se pode efectuar a resolução, por exemplo, fazendo reagir a for ma racémica com a forma opticamente activa de um ácido orgânico adequado tal como o ácido canfor-sulfõnico.
Alguns dos intermediários agora definidos são novos, por exemplo, os compostos de fórmulas II, III, e VII constituem um aspecto adicional da presente invenção.
Conforme especificado antes, os compostos de fórmula I possuem efeitos farmacológicos benéficos em animais de sangue quente (incluindo os seres humanos) para o tratamento de doenças e de estados médicos em que se pretenda melhorar as propriedades vasoconstritoras e de retenção de fluidos do sistema renina-angiotencina-aldosterona pelo menos na parte possível por antagonismo de uma ou de várias acções fisiológicas de AII. Deste modo os compostos da presente invenção serão úteis para o tratamento de doenças ou de estados médicos tais como a hipertensão, o colapso cardíaco congestivo e/ou o hiperaldoste-ronismo em animais de sangue quente (incluindo os seres humanos ) e também para o tratamento de outras doenças ou estados médicos nos quais o sistema renina-angiotencina-aldosterona constitua uma causa significativa. O antagonismo de uma ou de vãrlas acções fisiológicas de AII e em particular o antagonismo da interacção de AII com os receptores que veiculam os seus efeitos para um tecido alvo, pode ser avaliado utilizando um ou vários dos seguintes procedimentos laboratoriais correntes:
Ensaio A: Este procedimento in vitro implica 13
a incubação do composto de ensaio inicialmente numa concentração de 100 micromolar (ou inferior) numa mistura protegida por tampão contendo concentrações fixas de AII radioidentifiçado e uma fracção de membrana da superfície celular preparada a partir de um tecido alvo de angiotencina adequado. Neste ensaio, a fonte de membranas da superfície celular é a glândula supra-renal do porco da índia, a qual ê bem conhecida por responder ao estímulo de AII. A interacção do AII radio identificado com os seus receptores (avaliada pela ligação do marcador radio i-dentifiçado à fracção da membrana em partículas, seguindo-se a remoção do marcador rádio identificado não marcado, utilizando um procedimento de filtração rápida conforme ê norma corrente nestes estudos) i antagonizada pelos compostos que se ligam também aos sítios de receptor de membrana e o grau de antagonismo (observado no ensaio pelo deslocamento da radioactividade ligada à membrana) é determinado facilmente comparando a ra-dioactividade ligada ao receptor na presença do composto de ensaio, para valores de concentração de ensaio específicos, com um valor de controlo determinado na ausência do composto de ensaio. Utilizando este procedimento, os compostos que demonstrem pelo menos 50% de deslocamento da ligação a AII radio identifi- _ -4 cada para valores de concentração de 10 M, nao submetidos a novo ensaio.para valores menores de concentração para se determinar a sua potência. Para a determinação dos valores IC^q (con centração para 50% de deslocamento da ligação a AII radio identificada) , as concentrações do composto de ensaio são escolhidas vulgarmente para permitir os ensaios pelo menos para quatro ordens de grandeza centradas próximo do valor IC^ previsível, o qual é determinado posteriormente a partir de uma curva de deslocamento percentual em função da concentração do composto de ensaio.
Em geral, os compostos ácidos de fórmula X tal como definida antes demonstram uma inibição significativa no ensaio A para valores de concentração de 50 micromolar ou muito inferiores. 14
yWttV*1·* -- *.. I-----'--;>m,UO>v· ^ 7“'5?yr?.5*e3R**r·-—
Ensaio B: Este ensaio in vitro implica a medição de efeitos antagonistas do composto de ensaio contra as contracções induzidas por AII na aorta isolada do coelho, mantida em solução salina fisiológica à temperatura de 37°C. No sentido de se garantir que o efeito do composto ê específico para antagonismo de ATI, deve determinar-se também na mesma pre paração o efeito do composto de ensaio sobre as concentrações induzidas por noradrenalina.
De um modo geral, os composto ácidos de fórmula I anteriormente definida demonstram uma inibição significa tiva no ensaio B para uma concentração final de 50 micromolar ou muito inferior. (Nota: Os compostos de fórmula I em que Z representa um grupo - 5 5- de formulef -C0.0R na qual R e diferente de hidrogénio demonstram geralmente apenas fraca actividade nos ensaios A ou B in vitro).
Ensaio C: Este ensaio in vivo implica a utilização de ratazanas anestesiadas ou conscientes nas quais se implantou éter arterial sob anestesia para a medição das variações da pressão sanguínea. Os efeitos antagonistas de AII proporcionados pelo composto de ensaio após administração oral ou parenteral são avaliados em função das respostas pressoras induzidas pela angiotensina II. Para se garantir que esse efeito é específico, pode determinar-se também na mesma preparação o efeito do composto de ensaio sob as respostas pressoras induzidas por vasopressina.
Os compostos de fórmula I demonstram geralmente propriedades específicas antagonistas de AII no Ensaio C para uma dose de 50 mg/kg de peso do corpo ou muito inferior, sem que haja manifestação de efeitos toxicolõgicos evidentes ou de outros efeitos farmacológicos adversos.
Ensaio D: Este ensaio in vivo implica a esti^ mulação da biosintese de AII endógeno numa diversidade de espécies incluindo as ratazanas, saguins e cães por introdução de 15 uma dieta de baixo conteúdo em sódio e administrando-lhes doses diárias apropriadas de um salorético conhecido por frusemida. Administra-se depois o composto de ensaio oral ou parenteral-mente ao animal no qual se implantou o catetere arterial sob anestesia para medição das variações da pressão sanguínea.
De uma forma geral os compostos de fórmula I apresentam propriedades antagonistas de AII no Ensaio D conforme se demonstra através de uma redução significativa na pressão sanguínea para uma dose de 50 mg/kg do peso do corpo ou muito menor, sem que haja efeitos toxicolõgicos evidentes ou outros efeitos farmacológicos adversos.
Os compostos de fórmula geral I serão administrados geralmente, para efeitos terapêuticos ou profiláticos aos animais de sangue quente (incluindo seres humanos) que necessitem desse tratamento na forma de uma composição farmaceuti ca em conjunto com um diluente ou veículo farmaceuticamente a-ceitãveis, conforme ê prática na especialidade farmacêutica. Es^ sas composições farmacêuticas são proporcionadas como aspectos adicionais da presente invenção e serão formuladas convenientemente numa forma adequada para administração oral (por exemplo pastilhas, cápsulas, soluções, suspensões ou emulsões) ou para administração parenteral (por exemplo, como soluções oleosas ou aquosas injectãveis, ou emulsões injectãveis).
Os compostos de fórmula I também podem ser administrados vantajosamente para efeitos terapêuticos ou profiláticos em conjunto com outros agentes farmacológicos conhecidos na especialidade pelo facto de serem valiosos para o tratamento de uma ou de várias doenças ou estados médicos anterior mente definidos.
De um modo geral administrar-se-à um composto de fórmula I (ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.quan do apropriado) a um ser humano de tal modo que este receba, por exemplo, uma dose diária até 50 mg/kg do peso do corpo (de preferência até lo mg/kg) ou uma dose diária parenteral até 5mg/kg do peso do corpo (e de preferência até 1 mg/kg) administrada em doses divididas quando necessário, dependendo a quantidade 16
exacta de composto (ou sal) administrado e a via de administração e a forma de administração, do peso, idade e sexo da pessoa que se pretende tratar e da doença particular ou do estado médico que se pffitende tratar de acordo com princípios bem conheqi dos na especialidade médica. A título de ilustração das propriedades dos compostos de fórmula I como inibidores da angiotensina II, o composto do Exemplo 3 proporciona os resultados seguintes nos ensaios A, B e C anteriormente descritos:
No ensaio A: IC^g de 1,49x10 BM;
No ensaio B: PA2 de 9,2;
No ensaio C: ED^g de l,07mg/kg (administração parenteral); 54% de inibição decorrida uma hora após a administração de uma dose de 20 mg/kg (administração oral).
Para além da utilização referida antes em me dicina terapêutica nos seres humanos, os compostos de fórmula I também são úteis no tratamento veterinário de estados idênticos que afectem animais de sangue quente comercialmente valiosos tais como cães, gatos, equídeos e bovinos. Para esse tratamento os compostos de formula I serão geralmente administrados numa quantidade idêntica e por um processo idêntico aos anteriormente descritos para a administração aos seres humanos. Os compostos de fórmula I também são valiosos como instrumentos farmacológicos para o desenvolvimento e normalização de sistemas de en saio para a avaliação dos efeitos de AII em animais de laborató rio tais como os cães, os gatos, os coelhos, os macacos, as ratazanas e os murganhos, contribuindo assim para a pesquisa contínua de novos e melhores agentes terapêuticos. A presente invenção será seguidamente ilustrada através de exemplos não limitativos nos quais, salvo quan do especificado de outro modo: (i) as concentrações e as evaporações foram efectuadas por centrifugação in vacuo; (ii) as operações foram efectuadas à tempera 17
tura ambiente, isto i, no intervalo entre 18 e 26°C; (iii) a cromatografia em coluna intermitente efectuou-se num aparelho "Merck Kieselgel 60" (Art. No. 9385) obtido em E.Merck, Darmstadt, Alemanha; (iv) no caso de serem apresentados os rendi^ mentos, representam apenas uma indicação para o leitor e não são necessariamente os máximos alcançáveis com um processamento cuidadoso; (v) os espectros de RMN dos protões foram determinados normalmente a 200 MHz em CDCl^ utilizando tetrame-til-silano (TMS) como padrão interno e encontram-se expressos como desvios químicos (valores delta) em partes por milhão relativamente ao TMS, utilizando-se as abreviaturas convencionais para a designação dos picos principais; s, simpleto; m, multi-pleto; t, tripleto; lr, largo; d, dupleto; e (vi) todos os produtos finais apresentaram resultados de microanálise satisfatórios.
Exemplo 1
Adicionou-se uma solução aquosa de hidróxido de sódio 4M (0,4 ml) a uma solução de 4'-/ (2-butil-3H-imidazo / 4,5-b _/pirid-3-il)metil_/-bifenil-2-carboxilato de metilo (A) (210 mg) em metanol (3 ml). Aqueceu-se a solução ao refluxo durante 2 horas e depois removeu-se por evaporação material volátil. Dissolveu-se o resíduo em água (5 ml) e acidificou-se a solução para pH4 com uma solução aquosa de ácido cítrico a 20% p/v. Filtrou-se o precipitado sólido e triturou-se com iter para proporcionar ácido 4'-/— (2-butil-3H-imidazo £_ 4,5-b _/ pirid -3-il)metil_7-bifenil-2-carboxllico (153 mg), com o aspecto de um pó cremoso, p.f. 185-187°C; RMN (dç-DMSO); 0.9(t,3H), 1.35 (m,2H), 1.7(m,2H), 2.85(t,2H), 5.6(s,2H), 7.1-7.6 (m complexo 8H), 7.7(dd,1H), 8.0(dd,lH), 8.3(dd,1H),12.6(br,1H); espectro de massa (bombardeamento com átomos rápidos de carga negativa, adiante referidos como "BAR-ve"), 199, 174, 168; mi-croanãllse: encontrado: C,74.3; H,5.9; N,10.7 C24H23N3°2: C'74·8'· H,6.0; 18
Ν,ΙΟ.9%. Ο material de partida (A) foi obtido do modo seguinte: (i) Adicionou-se gota a gota uma solução 1,6M de butil-litio em hexano (24,0 ml) a uma solução agitada de 4-bromo-tolueno (6,0 g) em tetra-hidrofurano seco (THF) (50 ml) â temperatura de -78°C sob uma atmosfera de argon. Manteve--se a temperatura a -78°C durante 20 minutos e depois adicionou -se uma solução 1M de cloreto de zinco anidro em éter (38,6 ml) Manteve-se a solução à temperatura de -78°C durante 15 minutos e depois adicionou-se tetraquis(trifenil-fosfina)paládio (60 mg! em THF (5 ml), seguindo-se a adição de 2-iodo-benzoato de meti-lo (6,1 g) em THF (10 ml). Deixou-se a solução atingir a temperatura ambiente durante 1 hora e depois aqueceu-se ao refluxo durante 5 horas. Removeu-se o solvente por evaporação e dissolveu-se o resíduo em clorofórmio (150 ml). Lavou-se a solução com uma solução cfe ácido etileno-diamina-tetra-acético (10 g) em água (100 ml) e extraiu-se novamente a camada aquosa com clorofórmio (100 ml). Secou-se (MgS04) os extractos orgânicos combinados e removeu-se o solvente por evaporação. Purificou-se o re síduo por cromatografia intermitente utilizando como eluente a-cetato de etilo/hexano (1:9 v/v para proporcionar 4'-metil-bife nil-2-carboxilato de metilo (B) com o aspecto de um óleo incolor (4,4 g); RMN (CDClj): 2.4{s,3H), 3.65(s,3H), 7.2(s,4H), 7. .35(m,2H), 7.5(m,lH), 7.8(d,lH). (ii) Adicionou-se N-bromo-succinimida (8,1 g) e azo(bis-isobutironitrilo) (130 mg) a uma solução do compos to (B) (9,3 g) em tetracloreto de carbono (300 ml). Aqueceu-se a mistura ao refluxo durante 4 horas e depois arrefeceu-se até à temperatura ambiente. Removeu-se por filtração o material insolúvel e concentrou-se o filtrado in vacuo. Purificou-se o resíduo por cromatografia intermitente, utilizando como eluente acetato de etilo/hexano (1:9 v/v) para proporcionar 4'-(bromo--metil)bifenil-2-carboxilato de metilo (C) no estado sólido (10,9 g), p.f. 48°C; RMN: 3.65(s,3H), 4.55(s,2H), 7.25-7.60 (m, complexo 7H), 7.85(d,1H). 19
(iii) Agitou-se durante 4 horas uma mistura de 2-butil-imidazo /~4,5-b_/piridiria (400 mg), /~indian J.Chem. Sec. B, 1978, 16B, 531_/, do composto de bromo-metilo (C) (700 mg) e de carbonato de potássio (630 mg) em N,N-dimetil-formamida (DMF) (7 ml). Removeu-se o solvente por evaporação e fez-se uma partição do resíduo entre água (20 ml) e acetato de etilo (20 ml Separou-se a fase orgânica, lavou-se com água (20 ml) e depois com uma solução salina saturada (20 ml), secou-se (MgSO^) e evaporou-se o solvente. Putificou-se o resíduo por cromatografia in termitente, utilizando como eluente metanol/dicloro-metano (3: :97 v/v, variando gradualmente para 5:95 v/v, para proporcionar inicialmente 4'-/_J2-butil-3H-imidazo/—4,5-b _/pirid-3-il)metil _/bifenil-2-earboxilato de metilo (A) (260 mg), com aspecto de uma goma côr de laranja; RMN (CDClg):0.9(t,3H), 1.4(m,2H), 1.8 (m,2H), 2.85 (t,2H), 3.6(s,3H), 5.55 (s,2H), 7.1-7.6(m,complexo 8 H), 7.8(dd,lH), 8.0(dd,lH), 8.35(d,lH); e para proporcionar depois 4'-/ (2-butil-lH-imidazo/ 4,5-b _/pirid-l-il)metil_/bifenil -2-carboxilato de metilo (80 mg), com o aspecto de uma goma amarela; RMN (CDC13): 0.9(t,3H), 1.5(m,2H), 1.5(m,2H), 2.0(t,2H), 3.6(s,3H), 5.4(s,2H), 7.0-7.6(m,complexo 9H), 7.8(dd,lH), 8.5(dd ,1H), para proporcionar finalmente 4'-/ (2-butil-4H-imidazo/ 4,5 -b _7pirid-4-il)metil_7bifenil-2-carboxilato de metilo (220 mg) , com o aspecto de uma goma amarela; RMN (CDCl^): 1.0(t,3H), 1.5 (m,2H), 1.9(m,2H), 3.05 (t,2H), 3.6(s,3H), 5.9(s,2H), 7.0(t,lH), 7.2-7.6(m,complexo, 3H), 7.85(d,lH), 8.1(d,lH).
Exemplo 2
Utilizando um procedimento análogo ao descrito no Exemplo 1, efectuou-se a hidrólise de 4'-/ (2-butil-lH-imi dazo/-4,5-b _7pitid-l-il)metil_/bifenil-2-carboxilato de metilo (50 mg) para proporcionar o ácido 4'-/ (2-butil-lH-imidazo /_ 4,5 -b _7pirid-l-il)metil_7bifenil-r2-carboxílico (26 mg) , no estado sólido não cristalino; RMN (dg-DMSO): 0.9(t,3H), 1.4(m,2H) 1.75 (m,2H), 2.9 (t,2H), 5.6(s,2H), 7.1-7.6(m,complexo 8H), 7.7(dd,lH) 7.9(dd,1H), 8.35(dd,lH), 12.7(br,lH); espectro de massa (BAR-ve, DMSO/ãlcool nitrobenzílico): 384(M-H) ; microanãlise: encontrado; C,71.6; H.5.G;9,7; calculado para C24H23N3°2·: requerido C,71.8; H,6.2; N,10.4%. 20
Exemplo 3
Dissolveu-se 2-butil-3-/—(2'-(2-trifenil-me-til-2H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il)metil_7-3H-imidazo/ 4,5-b _J piridina (D) (600 mg) em dioxano (20 ml) e adicionou-se ácido clorídrico aquoso concentrado (20 ml). Deixou-se a solução em repouso durante 6 horas e depois removeu-se por evaporação os materiais voláteis. Agitou-se o resíduo vigorosamente com diclo ro-metano (5 ml) e adicionou-se éter (20 ml). Agitou-se a mistura durante 15 minutos. Recolheu-se o material sólido por filtração e lavou-se com éter (10 ml) para proporcionar cloridrato de 2-butil-3-/—(2'-(lH-tetrazol-5-il)bifenil-4-il)metil_7-3H--imidazo/-4,5-b _/piridina (300 mg), com o aspecto de um pó cre moso, p.f. 224°C (decomposição); RMN (dg-DMSO): 0.9(t,3H), 1.4 (m,2H), 1.1 (m,2H) , 3.05(t,2H), 5.6(s,2H), 7.1(d,2H), 7.2(d,2H), 7.4-7.7(complexo 5H), 8.2(dd,lH), 8,5(dd,lH); espectro de massa (BAR-ve, DMSO/ãlcool nitrobenzílico): 408(M-H) ; microalãlises: encontrado: C,64.2; H,5.6; N,219; Cl, 815; calculado para C24H 23N?, HC1: C,64.6; H, 5.4; N,22.0; Cl 8.5%. O material de partida (D) foi obtido do modo seguinte:
Aqueceu-se à temperatura de 95°C e durante a noite uma mistura de 2-butil-imidazo/ 4,5-b _/piridina (l,0g), de 5-/~2-(4Lbromo-metil-bifenil-il)_7-2-trifenil-metil-2H-tetra zol (obtido conforme descrito no Pedido de Patente Europeia publicado com ο N9 291969; 3,17 g) e de carbonato de pottãssio (1,16 g) em DMF (20 ml). Depois tratou-se a mistura de reacção utilizando o mesmo processamento descrito no Exemplo 1, parte (iii). Purificou-se por cromatografia intermitente o material obtido, utilizando como eluente acetato de etilo/hexano (17.3 v/v), variando gradualmente para acetato de etilo/metanol (9:1 v/v). Deste modo obteve-se inicialmente 2-butil-3-/—2 * -(2-trlfe nil-metil-2H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il)metil_/-3H-imidazo/ 4,5 -b _/piridina (D) (0,72 g) com o aspecto de uma espuma amarela; RMN(CDC13): 1.0(t,3H), 1.45(m,2H), 1.9(m,2H), 2.8(t,2H),5.5 (s, 2H), 7.0(m,8H), 7.2(d,2H), 7.3-7.5(complexo, 12H) 7.55(m,2H), 8.0(m,lH), 8.1(dd,lH), 8.45(dd,lH); obteve-se 2-butil-4-/ 2'-(2-trifenil-metil-2H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il)-metil /-4H-imi1 21
dazo/ 4,5-b ^/piridina (1,10 g), com o aspecto de uma espuma avermelhada; RMN: 1.0(t,3H), 1.5(m,2H), 1.9(m,2H), 3.1(t,2H), 5.7(s,2H), 6.7(dd,lH), 6.9(m,6H), 7.1-7.4 (m,complexo 16H), 7.5(m,1H), 8.0(m,lH), 8.1(d,lH).
Exemplo 4
Utilizando um procedimento análogo ao descri to no Exemplo 1 efectuou-se a hidrólise de 4-/ (2-butil-3H-imi-dazo/ 4,5-b _/pirid-3-il)metil_/benzoato de metilo (E).(267 mg) para proporcionar o ácido 4-/~2-butil-3H-imidazo/ 4,5-b _/piri-di-3-il)metil_/benzoico (239 mg), no estado sólido e de côr cas tanho claro, p.f. 174-176°C; RMN (dc-DMSO): 0.85(t,3H), 1.3(m,
D
2H) , 1.7 (m,2H) , 2.8(t,2H), 5.6(s,2H), 7.25(m,3H), 7.9 (d, 2H) , 8.0 (dd,lH), 8.3(dd,lH), 12.85(br,lH); espectro.de massa (ionização química + ve); 310(M+H); microanálise: encontrado: C,69.6; H, 6.3; N,13.4%; calculado para ci8H19N3^2: ^,69.9; H,6.15; N,13.6S O material de partida (E) foi obtido do modo seguinte: (i) Adicionou-se uma solução de 2-cloro-3-nitro-piridina (1,5 g) em clorofórmio (30 ml) a uma solução de 4-(amino-metil)benzoato de metilo (3,12 g) e de trietil-amina (2,0 ml) em tolueno (50 ml). Aqueceu-se a solução ao refluxo durante 5 horas e depois removeu-se por evaporação o material volátil. Purificou-se o resíduo por cromatografia.intermitente utilizando como eluente acetato de etilo/hexano (1:1 v/v para proporcionar 4-N-(3-nitro-pirid-2-il)amino-metil-benzoato de metilo (F) (2,58 g), no estado sólido e de côr amarelo claro, p.f. 135-136°C; NMR (CDCl3): 3.9(s,3H), 4.9(d,2H) , 6.7(dd, 1H) , 7.4(d,2H), 8.0(d,2H), 8.4(m,2H), 8.55(sbr, 1H). (ii) Hidrogenou-se cataiiticamente uma solução d.O composto nitro (F) (530 mg) em metanol (150 ml) utilizan do como catalisador óxido de platina (100 mg) ã pressão de 1 bar. Após ter cessado a absorção de hidrogénio (aproximadamente 15 minutos) removeu-se o catalisador por filtração através de terras de diatomáceag e evaporou-se o filtrado para proporcionar 4-N (3-amino-pirid-2-il)amino-metil-benzoato de metilo (G) (470 mg), com o aspecto de uma goma vermelha a qual foi utili- 22
zada sem purificação adicional no passo seguinte; RMNÍCDCl^): 3.2 (br,2H) , 3.9(s,3H), 4.5(b,lH), 4.7(sbr,2H), 6.55(dd,lH), 6.9(dd,lH), 7.45(d,2H), 7.75(dd,lH), 8.0(d,2H). (iii) Durante 14 horas aqueceu-se ao refluxo uma solução da diamina (G) (530 mg), de anidrido valérico (0,38 g), de ácido valérico (0,21 g) e de ácido o-tolueno-sulfõnlco (0,39 g) em tolueno (20 ml). Diluiu-se a solução com acetato de etilo (50 ml) e lavou-se sucessivamente com uma solução de carbonato de sódio (30 ml), com água (30 ml) e com uma solução salina saturada (30 ml) e depois secou-se (MgSO^). Removeu-se o material volátil por evaporação e purificou-se o resíduo por cromatografia intermitente utilizando como eluente acetato de etilo/hexano (1:1 v/v) para proporcionar 4-/~2-butil-3H-imidazo l_ 4,5-b _7pirid-3-il)metil_/benzoato de metilo (E) (300 mg) no estado sólido e de cór beje, p.f. 77-80°C; RMN(CDCl3): 0.9(t,3H) 1.4 (m, 2H) , 1.8(m,2H), 2.75(t,2H), 3.9(s,3H), 5.5(s,2H), 7.2(m, 3H), 7.95(d,2H), 8.0(dd,lH), 8.3(dd,lH).
Exemplo 5
Adicionou-se ácido 4-/~(2-butil-3H-imidazo^—4,5 -b _/pirid-3-il)metil_/benzõico (150 mg) a uma solução de benze-no-sulfonamida (84 mg), de dimetil-amino-piridina (59 mg) e de 1-/ 3-(dimetil-amino)propil_/-3-etil-carbo-di-imida (93 mg) em dicloro-metano seco (5 ml). Agitou-se a mistura durante 6 horas e depois diluiu-se com dicloro-metano (20 ml). Lavou-se a solução sucessivamente com uma solução de carbonato de sódio (20 ml) com água (20 ml) e com uma solução salina saturada (20 ml) e depois secou-se (MgSO^). Removeu-se o solvente por evaporação e purificourse o resíduo por caracterizado intermitente, utilizando como eluente metanol/dialoro-metano (1:9 v/v) para proporcionar 4-/ (2-butil-3H-imidazo / 4,5-b _/pirid-3-il)metil_/-N-(fe-nil-sulfonil)benzamida (110 mg), com o aspecto de um pó cremoso, p.f. 270°C; RMN(dg-DMSO) : 0.85(t,3H), 1.3(m,2H), 1.65(m,2H) ,2.8 (t,2H) , 5.5(s,2H), 7.1 (d, 2H) , 7.25(dd,lH), 7.4(m,3H), 7.89(m,4H) , 8.0(dd, 1H), 8.3(dd, 1H); espectro de massa (bombardeamento com átomos rápidos de carga positiva, adiante designados por 23 "BAR+ve", DMSO/ãlcool nitrobenzílico): 449(M+H) ; microanãlise: encontrado: C,59.4; H,5.1; N,11.3%; calculado para C24H23N4°3S' 2H20: C,59.5; H,5.6; N,11.-6%.
Exemplo 6-9
Utilizando um procedimento análogo ao descrito no Exemplo 1, mas partindo do ester apropriado em vez do composto A, fez-se a preparação dos compostos seguintes com rendimentos compreendidos entre 54 e 74%: (Exemplo 6): ácido 41-/ (2-butil-5-bromo-lH-imidazo/—^4,5-b _/ pirazin-l-il)metil_7bifenil-2-carboxílico, obtido como espuma; RMN (dg-DMSO) : 0.9(t,3H), 1.4(m,2H), 1.7(m,2H), 3.0(t,2H), 5.6(s, 2H), 7.1-7.3(m,5H), 7.5(m,2H), 7.7(dd,lH), 8.5(s,lH), 12.3(s b, 1H); espectro de massa (ionização química, amónia): 465(M+H)+; microanãlise, encontrado: C,59.3; H,5.Q; N,11.6%; calculado para C23H2]N402Br: C,59.4; H,5.0; N,12.0%; (pxemplo 7) : ácido 41-/ (8-butil-9H-purin-9-il)metil_/-bife-nil-2-carboxílico, obtido no estado sólido, p.f. 153-155°C; RMN (dg-DMSO): 0.9 (t,3H) , 1.4(m,2H) 1.7(m,2H), 2.9(t,2H), 5.6(s,2H), 7.1- 7.35(m,5H), 7.5(m,2H), 7.7(dd,lH), 8.9(s,lH), 9.1(s,lH), 12.5(s b, 1H); espectro de massa (BAR-ve, DMSO/glicerol): 385 (M--H) ; microanãlise, encontrado: C,71.4; H,6.1; N,14.4%; calculado para C23H22N4°2: C'71·5'’ H/5·7? N,14.5%; (Exemplo 8): ãcido 41-/ (8-butil-7H-purin-7-il)metil_/-bife-nil-2-carboxílico, obtido no estado sólido, p.f. 150-153°C; RMN (dg-DMSO): 0.9 (t,3H) , 1.4(m,2H), 1.7(m,2H), 3.0(t,2H), 5.6(s,2H) 7.2- 7.4(m,5H), 7.5(m,2H), 7.7(dd,lH), 8.9(s,lH), 9.1(s,lH); espectro de massa (ionização química, amónia): 387(M+H)+; microa- . nãlise, encontrado: C,69.6; H,5.5; N,13.8%; calculado para C23 • H22N4°21 0·5H20: c»69*9; H,5.8; N,14.2%; e 24
(Exemplo 9): ácido 4'-/ (2-butil-4-hidroxi-3H-imidazo-/—4,5 -d _/piridazin-3-il)metil_/bifenil-2-carboxílico, obtido no estado sólido, p.f. 232-233°C; RMN(dg-DMSO): 0.8(t,3H); 1.3(m,2H), 1.6(m,2H), 2.75(t,2H), 5.8(s,2H), 7.18-7.35(m,5H), 7.45(m,2H), 7.7(dd,lH), 8.35(d,lH), 12.75(s,lH); espectro de massa (BAR-ve, DMSO/glicerol): 401(M-H) ; microanálise, encontrado: C,68.3; H, 5.4; N,13.7%; calculado para C23H22N2°4 c'®8.7; H» 5.5; N,13.9%.
Os materiais de partida necessários para os E-xemplos 6-9, correspondentes ao material de partida A do Exemplo 1, foram preparados utilizando um procedimento análogo ao descri to no Exemplo 1, parte (iii) por alquilação do apropriado derivado de imidazol de fórmula IV com 4'-(bromo-metil)bifenil-2--carboxilato. Os compostos foram obtidos com rendimentos variáveis entre 12 e 74%, conforme indica a seguir: (Exemplo 6A): A alquilação de 2-butil-5-bromo-imidazo£~4,5-b _7pirazina (0,30 g) proporcionou uma mistura de regioisõmeros tendo-se feito a sua separação por cromatografia intermitente utilizando como eluente acetato de etilo/hexano (inicialmente 1:4 v/v variando gradualmente para .2:3 v/v), para proporcionar /~(2-butil-5-bromo-lH-imidazo7_4,5-b _7pirazin-l-il)metil_7bife-nil-2-carboxilato de metilo, com o aspecto de uma goma; RMN (CDC 13): 0.9 (t, 3H) , 1.4(m,2H), 1.8(m,2H), 2.9(t,2H), 3.6(s,3H), 5.5 (s,2H), 7.18-7.35(m,5H), 7.5(m,2H), 7.85(dd,lH), 8.4(s,lH); espectro de massa (ionisação química, amónia): 479(M+H)+; obteve--se o material de partida 2-butil-5-bromo-imidazo /~4,5-b_7 pira zina por ciclização de 5-bromo-2,3-diamino-pirimidina, do modo seguinte:
Durante 1,5 horas aqueceu-se à temperatura de 160°C uma mistura de 5-bromo-2,3-diamino-pirimidina (obtida conforme descrito em Gazz. Chim. Ital., 1960, 90^, 1809) (0,4 g) , de ácido valérico (0,6 ml) e de ácido polifosfórico (10 g). Arrefeceu-se a mistura para a temperatura ambiente, verteu-se em água e alcalinizou-se a solução utilizando uma solução de carbonato 25
de sódio. Extraiu-se a solução com acetato de etilo e efectuou--se o processamento do extracto orgânico utilizando o procedimento descrito no Exemplo 1, parte (iii). 0 produto resultante recristalizou a partir de acetato de etilo para proporcionar 2-butil-5-bromo-imidazo/ 4,5-b _/pirazina (0,33 g) no estado sólido, p.f. 211-213°C; RMN (CDCl-j/dg-DMSO) ; 1.0(t,3H), 1.4(m,2H), 1.9(m,2H), 3.0(t,2H), 8.3(s,lH); espectro de massa (ionização química, amónia) 255(M+H) ; (Exemplos 7A e 8A) : A alquilação de 8-butil-purina (0,68 g) proporcionou uma mistura de regioisómeros cuja separação foi feita por cromatografia intermitente, utilizando como eluente dicloro-me-tano/metanol (95:5 v/v). Purificou-se novamente o isõmero de menor polaridade por cromatografia intermitente utilizando como eluente acetato de etilo, para proporcionar 4'-/~(8-butil-9H-pu-rin-9-il)metil_7bifenil-2-carboxilato de metilo (Exemplo 7A) (0,40 g) no estado sólido, p.f. 83-84°C; RMNÍCDCl^) : 0.9 (t, 3H) , 1.4 (m,2H) , 1.8(m,2H), 2.9(t,2H), 3.6(s,3H), 5.5(s, 2H), 7.1-7.35(m,5H), 7.5(m,2H), 7.8(dd,lH), 8.9(s,lH), 9.1(s,lH) ; espectro de massa (ionização química, amónia): 401 (M+H)+; mi-croanãlise, encontrado: C,71.9; H,6.1; N,13.9%; calculado para C24H24N4°2: c'72,0' H,6.0; N,14.0%. Por um processo idêntico purificou-se novamente o isõmero de menor polaridade para proporcionar 4'-/—(8-butil-7H-purin-7-il)metil_/bifenil-2-carboxilato de metilo (Exemplo 8A) (0,19 g); RMN (CDCl^): 0.9(t,3H), 1.5(m, 2H) , 1.9 (m,2H) , 3.0(t,2H), 3.7(s,3H), 5.4(s,2H), 7.2(m,5H), 7.5 (m,2H), 7.9(dd,lH), 8.6(s,lH), 9.1(s,lH); espectro de massa (ionização química, amónia): 401 (M+H)+; o material de partida B-butil-purina foi obtido por ciclização de 2,3-diamino-pirimi-dina, do modo seguinte:
Durante 1,5 horas aqueceu-se ã temperatura de 210°C uma mistura de 2,3-diamino-pirimidina (0,55 g) e de ani-drido valérico (4,9 ml), sob uma atmosfera de argon, Arrefeceu--se aimistura até à temperatura ambiente, adicionou-se metanol (100 ml) e aqueceu-se a solução resultante ao refluxo durante 1,5 horas. Removeu-se o solvente e os materiais voláteis por 26
evaporação (60°C/0,1 mm de mercúrio) e purificou-se o resíduo por cromatografia intermitente utilizando como eluente acetato de etilo/metanol (5:1 v/v). Triturou-se o produto com éter para proporcionar 8-butil-purina, p.f. 164-165°C; RMN (CDC13): 1.0(t, 3H) , 1.5 (m,2H) , 2.0(m,2H), 3.1(t,2H), 8.95(s,lH), 9.1(svlH); espectro de massa (ionização química, amónia): 177(M+H)+ e HSxemplo 9A) : A alquilação de 2-butil-4-hidroxi-imidazo/ 4,5 -d /piridazina proporcionou 4'-/ (2-butil-4-hidroxi-3H-imidazo (_ 4,5-d _/piridazin-3-il)-metil_7bif enil-2-carboxilato de me-tilo no estado sólido, p.f. 166-168°C; RMN(dg-DMSO): 0.8(t,3H), 1.3(m,2H), 1.6(m,2H), 2.75(t,2H), 3.55(s,3H), 5.78(s,2H), 7.2--7.3(m,4H), 7.4(d,1H), 7.5(dt,lH), 7.6(dt,lH), 7.7(dd,lH), 8.4 (s,lH), 12.8(s,lH); espectro de massa (ionisação química, amónia ): 417(M+H)+; o material de partida 2-butil-4-hidroxi-imidazo /~4,5-d _/piridazina foi obtido do modo seguinte: efectuou-se a ciclização de 4,5-diamino-3-hi-droxi-piridazina (obtida conforme descrito na Patente Belga N9 660637; Chem. Abs.,1966,64, 5108) (5 g) por um processo análogo ao descrito nos Exemplos 7A e 8A para a preparação de 8-butil--purina para proporcionar 2-butil-4-hidroxi-imidazo/~4,5-d _/pi-ridazina (2,4 g) no estado sólido, p.f. 241-243°C; RMN(dg-DMSO) : 0.9 (t, 3H) , 1.3 (m, 2H) , 1.7(m,2H), 2.8(t,2H), 8.28(s,lH), 12.6(s, 1H), 13.5(sb,lH); espectro de massa (ionização química, amónia): 193(M+H)+; microanãlise, encontrado: C,55.9; H,6.2; N,29.0%; cal culado para C9H]_2N4° C,56.3; H,6.3; N,29.2%.
Exemplos 10-16
Utilizando um procedimento análogo ao descrito no Exemplo 3, mas partindo do composto apropriado de fórmula III em que L representa um grupo trifenil-metilo, fez-se a preparação dos compostos que se seguem com rendimentos compreendidos entre 36 e 95%: 27
(Exemplo 10): 2-butil-4-hidroxi-3-/ (2'- (lH-tetrazol-5-il)bi-fenil-4-il)metil_/-3H-imidazo/ 4,5-d _/piridazina, obtido no estado sólido, p.f. 227-230°C; RMN(dg-DMSO): 0.8(t,3H), 1.25(m,2H) 1.6(m,2H), 2.75(t,2H), 5.75(s,2H), 6.4(bs,3H), 7.05-7.2(m,4H), 7.45-7.7(m,4H), 8.35(s,lH); espectro de massa (BAR-ve, DMSO/gli-cerol): 425(M-H) ; microanãlise, encontrado: C,59.4; H, 4.9; N, 23.6; Cl,7.3%; calculado para C23H22N8^’H^1 C,59.7; H,5.0; N, 24.2; Cl,7.7%; Çxemplo 11): 2-butil-7-metil-3-/ (2'- (lH-tetrazol-5-il)bife nil-4-il)metil_7-3H-imidazo/—4,5-b _/piridina, obtido no estado sólido, p.f. 183-190°C (decomposição); RMN(dg-DMSO): 0.9(t,3H), 1.4 (m,2H) , 1.7(m,2H), 2.7(s,3H), 3.1(t,2H), 5,7(s,2H), 7.1(dd, 4H), 7.4(d,1H), 7.6(m,4H), 8.4(d,1H); espectro de massa (BAR-ve, DMSO/glicerol): 422 (M-H)~; microanãlise, encontrado: C,61.1;H, 5.4; N,21.0%; calculado para C25H25N7.HC1: C,65.3; H,5.7; N,21. .3%; (Exemplo 12): 2-butil-5-metil-3-/ (21 - (lH-tetrazol-5-il)bife-nil-4-il)metil_/-3H-imidazo / 4,5-b _/piridina, obtido no estado sólido; RMN(dg-DMSO): 0.9(t,3H), 1.3(m,2H), 1.7(m,2H), 2.6 (s,3H), 2.75(t,2H), 5.5(s,2H), 7.1(m,5H), 7.6(m,4H); espectro de massa (BAR+ve, DMSO/glicerol): 424(M+H)+,determinação exacta de massa 424.2272; calculado para C^I^gN^ 424.2250; (Exemplo 13): 2-butil-5-eloro-3-/ (2'-(lH-tetrazol-5-il)bife nil-4-il)metil_/-3Himidazo/ 4,5-b _/piridina, obtido no estado sólido, p.f. 222-223°C (decomposição); RMN (dg-DMSO): 0.8(t,3H), 1.3(m,2H), 1.7(m,2H), 3.0(t,2H), 5.6(s,2H), 7.3(dd,4H), 7.6(m, 5H), 8.2(d,lH); espectro de massa (BAR-ve, DMSO/glicerol): 444, 442(M-H)~; microanãlise,encontrado: C,59.3; H, 5.6; N, 17.5, Cl, 13.1%; calculado para c'59.2; H,5.3; N,17.3;Cl, 12.7%; 28
(Exemplo 14) : 2-butil-5-cloro-l-/ (2'-(lH-tetrazol-5-il)bi-fenil-4-il)metil_/-lH-imidazo-/ 4,5-b _/piridina, obtido no estado sólido, p.f. 156°C (decomposição); RMNÍCDCl^): 0.9(t,3H), 1.45 (m,2H) , 1.7 (m,2H) , 3.0(t,2H), 3.0(t,2H), 5.6(s,2H), 7.1(dd, 4H), 7.5-7.7(m,5H), 8.1(d,lH); espectro de massa (BAR-ve, dmso/ /glicerol):.444, 442(M-H) ; microanãlise, encontrado: C,58.9; H/5.3; N,19.2; H20,1.8%; calculado para C^H^N^Cl' 0 · 75CH2OH, 0.5H2O: C,58.3;H,5.3; N,18.9%. (Exemplo 15): 2-butil-7-cloro-3-/ (2'-(lH-tetrazol-5-il)bife-nil-4-il)metil_/-3H-imidazo/ 4,5-b _/piridina, obtido no estado sólido, p.f. 170-180°C (decomposição); RMN(dg-DMSO) : 0.9(t,3H), 1.4(m,2H),1.7(m,2H), 2.9(t,2H), 5.5(s,2H), 7.1(dd,4H), 7.4-7.7 (m,5H), 8.3(d,1H); espectro de massa (BAR-ve, DMSO/glicerol): 444, 442(M-H) ; microanãlise, encontrado: C,60.4; H,4,6; N,20.3S calculado para C24H22N7Cl'HC1: C,60.0; H, 4.8; N,20.4%; (Exemplo 16): 2-butil-5,7-dimetil-3-/ (2'-(lH-tetrazol-5-il) bifenil-4-il)metil _/-3H-imidazo/—4,5-b _/piridina, obtido no estado sólido; RMN(dg-DMSO):0.83(t,3H),1.30 (m,2H), 1.65(m,2H), 2.60 (s ,3H) , 2.65 (s , 3H) , 3.1(t,3H), 5.7(s,2H), 7.1(d,2H), 7.2(d, 2H) , 7.33(s,lH), 7.4-7.8 (m/.· complexo 4h) ; espectro de massa (BAR-ve, DMSO/glicerol): 436(M-H) ;microanãlise, encontrado:C, 65.4; H,5.8; N,20.1%; calculado para C2gH27N7,1HC1: C,65.85; H, 6.07; N,20.37%.
Os materiais de partida necessãrios para os E-xemplos 10-16, correspondentes ao material de partida D no Exem pio 3, foram preparados utilizando um procedimento análogo ao descrito no Exemplo 3, parte (i) por alquilação do derivado de imidazol apropriado de fórmula IV. Os compostos foram obtidos com rendimentos variáveis entre 19 e 67%, do modo seguinte: 29 1 “»!>»>, .¾ (Exemplo 10D); A alquilação de 2-butil-4-hidroxi-imidazo/—4,5 -d _7piridina (obtido conforme descrito no Exemplo 9A) proporcionou 2-butil-4-hidroxi-3-/ (21-(2-trifenil-metil-2H-tetrazol-5--il)bifenil-4-il)metil _/-3H-imidazo/ 4,5-d _/piridazina no estado sólido, p.f. 169-170°C; RMN (CDCl3):0.9(t,3H), 1.3(m,2H), 1.7(m,2H), 2.67(t,2H),5.65(s,2H), 6.8-6.95 (m, complexo m,6H), 7.0(d,2H), 7.1(d,2H), 7.2-7.35(m,complexo 10H), 7.45(m,2H), 7.9 (m,lH), 8.35(s,lH), 11.16(s,lH); espectro de massa (BAR-ve, DM SO/glicerol): 667(M-H) ; (Exemplo IIP: A alquilação de 2-butil-7-metil-imidazo/ 4,5--b _7piridina proporcionou uma mistura de regioisõmeros cuja separação foi feita por cromatografia intermitente, utilizando como eluente dicloro-metano/metanol (97:3, v/v), para proporcionar 2-butil-7-metil-3-/ (2'-(trifenil-metil-2H-tetrâzol-5-il)bi fenil-4-il)metil_7-3H-imidazo/ 4,5-b _7piridina com o aspecto de uma goma; RMNÍCDCl^): 0.9(t,3H), 1.3(m,2H), 1.7(m,2H), 2.7 (s,3H), 2.75(t,2H), 5.4(s,2H), 6.85-6.95 (m, complexo 8H), 7.1 (m,3H), 7.15-7.35 (m, complexo 10H), 7.4(m,2H), 7.9(m,lH), 8.2 ( (d,lH); espectro de massa (BAR-ve, DMSO/glicerol): 422(M-tritil) ; o material de partida 2-butil-7-metil-imidazo/ 4,5-b _/piri-dina foi obtido do modo seguinte: hidrogenou-se cataliticamente 2-amino-4-metil--3-nitro-piridina, utilizando um procedimento análogo ao descrito no Exemplo 4, parte (ii) e efectua-se directamente a cicliza-ção da diamina obtida, utilizando um procedimento análogo ao descrito no Exemplo 6A para a ciclização de 5-bromo-2,3-diamino-pirimidina, para proporcionar 2-butil-7-metil-imidazo/ 4,5-b _7 piridina no estado sólido; RMN (CDCl^): 1.0(t,3H), 1.5(m,2H), 1.9 (m,2H), 2.7(s,3H), 3.1(t,2H); (Exemplo 12D: A alquilação de 2-butil-5-metil-imidazo/ 4,5--b _7piridina proporcionou uma mistura de regioisõmeros cuja separação foi feita por cromatografia intermitente, utilizando 30
primeiro como eluente dicloro-metano/metanol (19:1 v/v) e variando gradualmente para dicloro-metano/metanol (9:1 v/v). Obteve-se deste modo 2-butil-5-metil-3-/ (2'-(2-trifenil-metil-2H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il)metil_/-3H-imidazo/—4,5-b _/piridina no estado sólido, p.f. 149-150°C (decomposição); RMN (CDCl^):0. .9(t,3H),1.5(m,2H), 1.7(m,2H), 2.6(s,3H), 2.7(t,2H), 5.4(s,2H), 6.89-6.95 (m, complexo 8H), 7.26-7.4 (m, complexo 10H), 7.4(m, 2H), 7.9(m,2H); espectro de massa (BAR-ve, DMSO/glicerol): 422 (M-tritil) ; o material de partida 2-butil-5-metil-imidazo /4,5 -b _/piridina foi obtido do modo seguinte:
Hidrogenou-se cataliticamente 2-amino-6-metil--5-nitro-piridina (obtida conforme descrito em J.A.C.S., 74 ,1972 3829) utilizando um procedimento análogo ao descrito no Exemplo 4, parte (ii), e efectuou-se directamente a ciclização da diami-na obtida utilizando um procedimento análogo aos descritos nos Exemplos 7A e 8a para a ciclização da 2,3-diamino-pirimidina, para proporcionar 2-butil-5-metil-imidazo/ 4,5-b _7piridina no estado sólido, p.f. 87-89°C; RMN (dg-DMSO): 0.9(t,3H), 1.5(m,2H) 1.9(m,2H), 2.7 (s,3H), 3.0(t,2H), 7.1(d,lH), 7.9(d,1H); espectro de massa (ionisaçao química, amónia): 190(M+H) ; microanalise: encontrado: C,69.9; H,8.2; n,22.4%? calculado para cnHi5N3 : c/ 69.8; H, 7.9; N, 22.2%; (Exemplos 13D e 14D): A alquilação de 2-butil-5-cloro-imidazo/—4,5--b _/piridina proporcionou uma mistura de regioisõmeros cuja separação foi feita por cromatografia intermitente, utilizando como eluente acetato de etilo/hexano (1:1 v/v), variando gradualmente para acetato de etilo/hexano (2:1 v/v). Obteve-se deste modo inicialmente 2-butil-5-cloro-3-/ (2L(2-trifenil-metil-2H--tetrazol-5-il) bifenil-4-il) metil_/-3H-r imidazo/ 4,5-b _/piridina (Exemplo 13D) no estado sólido, p.f. 76-81°C; RMN (CDCl3): 0.9(t,3H), 1.3(m,2H), 1.7(m,2H), 2.7(t,2H ), 5.3(s,2H), 6.85-6.95(m, complexo 8H), 7.1(d,2H), 7.2-7.4(m, complexo 11H), 7.45(m,2H), 8.95(m,2H): espectro de massa (BAR-ve, DMSO/glicerol): 422, 444(M-tritil) ; microanalise; encontrado: C,75.0; H, 5.3; N,13.9; Cl,5.1%; calculado para C.0H0,N_C1: 43 36 7 31 C,75.3; H,5.3;N,14.3; Cl,5.2%; e depois 2-butil-5-cloro-l-/ (2' -(2-trifenil-metil-2H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il)metil_/-lH-imi-dazo/ 4,5-b _/piridina (Exemplo 14D) no estado sólido, p.f. 93--98°C; RMN (CDC13): 0.9(t,3H), 1.45(m,2H), 1.9(m,2H),2.8(t,2H), 5.2(s,2H), 6.8(d,2H), 6.9-7.0(m, complexo 7H), 7.1-7.4(m, complexo 13H), 7.5(m,2H), 7.9(m,lH); espectro de massa (BAR-ve, DMSO/glicerol): 442, 444(M-tritil) ; microanálise; encontrado: C,74.5; H,5.4;N,14.1; Cl,5.2%; calculado para C^H^N^Cl,0.5H20 : C,74.3; H,5.4; N, 14.1; Cl,5.1%; o material de partida 2-buti3 -5-cloro-imidazo/—4,5-b _7piridina foi obtido do modo seguinte:
Adicionou-se cloreto de estanho (II) (8,2 g) a uma solução arrefecida de 2-amino-6-cloro-3-nitro-piridina (obtida conforme descrito na Patente Inglesa N91184848) (2,0 g) em ácido clorídrico aquoso concentrado (21 ml) durante um período de 10 minutos. Durante 30 minutos agitou-se a solução arrefecida e depois alcalinizou-se para pH 10 com uma solução de hidróxido de sódio 4M. Extraiu-se a solução resultante com dicloro-metano e tratòu-se a fase orgânica utilizando um procedimento de processamento idêntico ao descrito no Exemplo 1, parte (iii). Depois efectuou-se directamente a ciclização de diamina bruta assim obtida, utilizando um procedimento análogo ao descrito nos Exemplos 7A e 8A para a ciclização de 2,3-diamino-pirimidina, para proporcionar 2-butil-5-cloro-imidazo/~4,5-b _7piridina no estado sólido, p.f. 141-143°C; RMN(CDC13): 0.9(t,3H), 1.5(m,2H) 1.7(m,2H), 3.3(t,2H), 7.2(d,lH), 8.0 (d,1H); espectro de massa (ionização química, amónia): 210, 212(M+H)+; microanálise; encontrado: C, 57.4 ; H, 5.9 ; N,20.1; Cl, 17.0%; C1()H12N3C1: C,57.3; H, 5.3 ; N,20.0; Cl,16.9%; (Exemplo 15D): A alquilação de 2-butil-7-cloro-imidazo/ 4,5--b _7piridina proporcionou uma mistura de regioisómeros cuja separação foi feita por cromatografia intermitente utilizando como eluente dicloro-metano/metanol (1:49 v/v), variando gradualmente para dicloro-metano/metanol (1:19 v/v) para proporcionar j inicialmente o isõmero de menor polaridade e depois o isõmero • de maior polaridade. Purificou-se novamente o isómero de menor 32
polaridade por cromatografia iniermitente, utilizando como elu-ente primeiro acetato de etilo/hexano (3:7 v/v) variando gradualmente para acetato de etilo/hexano (2:3 v/v) para proporcionar 2-butil-7-cloro-3-/—(2‘-(2-trifenil-metil-2H-tetrazol-5-il) bifenil-4-il)metil_7-3H-imidazo / 4,5-b _7piridina com o aspecto de uma goma; RMN (CDC13):0.9 (t,3H), 1.3(m,2H),1.7(m,2H) , 2.8 (t,2H), 5.4(s,2H), 6.85-6.95(m,complexo 8H) , 7.1(m,2H),7.2-7.4 (m, complexo 11H),.7.5(m,2H), 7.9(m,lH), 8.2(d,1H): espectro de massa; BAR-ve, DMSO/glicerol): 442, 444(M-tritil)~; o material de partida 2-butil-7-cloro-imidazo/ 4,5-b _7piridina foi obtido do modo seguinte: (i) Durante 16 horas aqueceu-se ã temperatura de 80°C uma mistura de 2-butil-imidazo/ 4,5-b _/piridina (7,6g) de uma solução de ácido peracêtico a 32% (25 ml) e de ácido a-cético (15 ml). Removeu-se o solvente por evaporação e fez-se a recristalização do resíduo a partir de acetato de etilo/metanol (19:1 v/v) para proporcionar 2-butil-lH-imidazo/ 4,5-b _/piri-dina-4-õxido (3,0 g) no estado sólido, p.f. 176-178°C; RMN (dg-DMSO) : 0.9 (t,3H), 1.3(m,2H), 1.7(m,2H), 2.8(t,2H), 7.1(dd,lH), 7.5(d,lH), 8.1(d,lH); espectro de massa (ionização química, amó nia): 192(M+H)+; microanálise, encontrado: C,62,5; H,6.5; N,21. 8%; calculado para C^H^^N^O: C,62.8; H,6.8; N,22.0%. (ii) Durante 30 minutos aqueceu-se ao refluxo uma mistura de 2-butil-lH-imidazo/ 4,5-b _/piridina-4-óxido (0, 38 g) e de oxicloreto de fósforo (5 ml). Evaporou-se a solução escura e fez-se uma partição dó resíduo entre acetato de etilo e uma solução de carbonato de sódio. Separou-se a fase orgânica extraiu-se com acetato de etilo e efectuou-se o processamento dos extractos orgânicos combinados utilizando um procedimento idêntico ao descrito na Exemplo 1, parte (iii), Purificou-se o produto obtido por cromatografia intermitente utilizando como eluente acetato de etilo/hexano (3:2 v/v) para proporcionar 2--butil-7-cloro-imidazo 4,5-b _/piridina (0,24 g) no estado só lido; RMN (CDC13): 1.0(t,3H), 1.5(m,2H), 1.9(m,2H), 3.1(t,2H), 7.3(d,1H), 8.2(d,lH); espectro de massa (ionização * química, amónia): 210, 212(M+H)+; 33
(Exemplo 16D): A alquilação de 2-butil-5,7-dimetil-imidazol 4,5-b _7piridina proporcionou uma mistura de regioisõmeros cuja separação foi feita por cromatografia intermitente utilizando como eluente acetato de etilo/hexano (1:1 v/v) para proporcionar 2-butil-r5,7-dimetil-3-/ (2-trifenil-metil-2H-tetrazol -5-il)bifenil-4-il)metil_/-3H-imidazo/ 4,5-b _/piridina no estado sólido, p.f. 148-150°C (decomposição); RMN (CDCl^):0.85(t, 3H) , 1.35 (m, 2H) , 1.65(m,2H), 2.58 (s, 3H) , 2.65 (s, 3H) , 2.7(t,2H), 5.35 (s,2H), 6.8-7.0(m,complexo 9H), 7.05(d,2H), 7.15-7.4(m, com plexo 10H), 7.45(m,2H), 7.9(m,lH); espectro de massa (BAR-ve, DMSO/glicerol); 436(M-tritil) ; o material de partida 2-butil--5,7-dimetil-imidazo/—4,5-b _7piridina foi obtido do modo seguir, te:
Hidrogenou-se cataliticamente 2-amino-4,6-dime til-3-nitro-piridina (obtida conforme descrito em Rocz.Chem., 1969, £3, 481; Chem. Abs., 1969, 71, 3228g), utilizando um procedimento idêntico ao descrito no Exemplo 4, parte (ii), e fez--se directamente a ciclização da diamina ottLda, utilizando um procedimento análogo ao descrito nos Exemplos 7A e 8b para a ciclização da 2,3-diamino-pirimidina, para proporcionar 2-butil--5,7-dimetil-imidazo/-4,5-b _/piridina no estado sólido, p.f. 111-111, 5°C; RMN(CDCl3): 0.95(t,3H), 1.45(m,2H), 1.85(m,2H), 2.65(s,3H), 2.7(s,3H), 3.3(t,2H), 6.9(s,lH); espectro de massa (ionização química, amónia): 204(M+H)+*
Exemplos 17-20
Utilizando um procedimento análogo ao descrito no Exemplo 4, mas partindo do ester apropriado em vez do composs to E, fez-se a preparação dos compostos que se seguem com rendi mentos variáveis entre 38 e 79%: (Exemplo 17): ácido 4'-/ (2-butil-7-metil-3H-imidazo/ 4,5-b _7pirid-3-il)metil_/bifenil-2-carboxílico, obtido no estado sólido, p.f. 224-225°C; RMN (dg-DMSO) : 0.9(t,3H), 1.4(m,2H), 1.7 (m,2H), 2.6(s,3H), 2.8(t,2H), 5.5(s,2H), 7.1(d,lH), 7.1-7.4(m, 34
5Η), 7.5(m,2H), 7.7(dd,lH), 8.2(d,lH), 12.6(sb,lH); espectro de massa (ionização química, amónia): 400(M+H)+; microanãlise, encontrado: C,74.9; H,6.1; N,10.3%; calculado para C23H25N3^2: 75.2; H,6.3; N,10.5%; (Exemplo 18); ácido 4'/ (2-butil-5-metoxi-3H-imidazo/ 4,5--b _7pirid-3-il)metil_/bifenil-2-carboxílico, obtido no estado sólido, p.f. 211-213°C; RMN (dg-DMSO): 0.9(t,3H), 1.4(m,2H), 1.7(m,2H), 2.8(t,2H), 3.9(s,3H), 5.5(s,2H), 6.7(d,lH), 7.2-7.5 (m,complexo 7H), 7.7(dd,lH), 8.0 (d,1H), 12.7(bs,lH); espectro de massa (ionização química, amónia): 416(M+H) ; microanãlise: encontrado: C,72.0; H, 5.7; N,10.1%; calculado para ^25H25N3°3 C,72.3; H,6.0; N,10.1%. (Exemplo 19): ácido 4'-/ (2-butil-3H-imidazo/—4,5-b _/pirid--3-il)metil_/-bifenil-2-carboxílico, obtido no estado sólido, p.f. 184-186°C; RMN(dg-DMS0):0.85(t,3H), 1.35(m,2H), 1.7(m,2H), 2.85(t,2H), 5.6(s,2H), 7.1-7.65 (m, complexo 8H), 7.65(dd,lH), 8.0(dd, 1H), 8.3(dd,lH); espectro de massa <BAR-ve, DMSO/glice-rol): 384(M-H) ; microanãlise; encontrado: C,74.6; H,6.3; N,10. .7%; calculado para C24H23N3°2: C'74·8/" H,6.0; N,10.9%. (Exemplo 20): ácido 4'-/ (2-butil-3H-imidazo/—4,5-c_7pirid--3-il)metil_/bifenil-2-carboxílico, obtido no estado sólido, p. f. 203-205°C (mudança de fase a 100°C); RMN (dg-DMSO): 0.9(t,3H ), 1.4(m,2H),1.75(m,2H), 2.93(t,2H), 5.65(s,2H), 7.15(d,2H), 7.2(d,2H), 7.25-7.65(m,complexo 6H), 7.7(d,2H), 8.3(d,1H),8.85 (s,lH); espectro de massa (BAR-ve, DMSO/glicerol): 384(M-H) ; microanãlise: encontrado: C,71.5; H, 6.0; N,10.2%; calculado para C24H23N302, 1H20: C,71.44; H,6.25; N,10.42%.
Os materiais de partida necessários para os Exemplos 17-20, correspondentes ao composto E do Exemplo 4, par te (iii) , forma obtidos (com rendimentos compreendidos entre 55 35
I e 82%) por redução da nitro-amina apropriada correspondente ao composto F do Exemplo 4, parte (i) utilizando um procedimento análogo ao descrito no Exemplo 4, parte (ii), seguindo-se a ciclização utilizando um procedimento idêntico ao descrito para a ciclização da 2,3-diamino-pirimida nos Exemplos 7A e 8A, conforme adiante descritos (Exemplo 17E); A redução e a ciclização do 4' -N- (4-metil-3-ni tro-pirid-2-il)amino-metil-bifenil-2-carboxilato de metilo proporcionaram 4'-/ (12-butil-7-metil-3H-imidazo/ 4,5-b _/pirid-3--il)metil_/bifenil-2-carboxilato de metilo com o aspecto de uma goma: RMN (CDCl^) :0.9 (t, 3H) , 1.4(m,2H), 1. 7(m,2H), 2.7 (s ,3H) , 2.9 (t,2H), 3.6(s,3H), 5·5(s,2H), 7.0(d,lH), 7.1-7.3(m,5H), 7.5(m, 2h), 7.8(dd,lH), 8.2(d,1H): espectro de massa (ionização química, amónia): 414(M+H)+; (Exemplo 18E): A redução e a ciclização do 4'-N-(6-metoxi-3--nitro-pirid-2-il)amino-metil-bifenil-2-carboxilato de metilo proporcionaram 4'-/ (2-butil-5-metoxi-3H-imidazo/ 4,5-b _/pirid -3-il)metil_/bifenil-2-carboxilato de metilo no estado sólido, p.f. 90-93°C; RMN(CDC13): 0.9(t,3H), 1.4(m,2H), 1.7(m,2H), 2.8 (t,2H), 3.6(s,3H), 4.0 (s, 3H) , 5.4(s,2H), 6.7 (d,1H), 7.2-7.55 (m,complexo 7H) , 7.8(dd,lH), 7.9(d,lH); espectro de massa (ioni^ zação química, amónia): 430(M+H)+; (Exemplo 19E): A redução e a ciclização do 4'-N—(3-nitro-pi-rid-2-il)amino-metil-bifenil-2-carboxilato de metilo proporcionaram 4'-^ (2-butil-3H-imidazo/ 4,5-b _/pirid-3-il)metil_/bife-nil-2-carboxilato de metilo com o aspecto de uma goma; RMN(CDC 13): 0.95 (t, 3H) , 1.4(m,2H), 1.8(m,2H), 2.85(t,2H), 3.6(s,3H), 5.55 (s,2H), 7.1-7.6(m, complexo 8H), 7.7(dd,lH), 8.05(dd,lH), 8.35(dd,lH); espectro de massa (ionização química, amónia): 400 • (M+H)+; e 36
(Exemplo 20E): A redução e a ciclização do 4'-N-(4-nitro-l--õxido-pirid-3-il)amino-metil-bifenil-2-carboxilato de metilo proporcionaram.4'(2-butil-3H-imidazo/ 4,5-c _/pirid-3-il)me-til_7bifenil-2-carboxilato de metilo com o aspecto de uma goma; RMN(CDC13): 0.95(t,3H), 1.45(m,2H), 1.90(m,2H), 2.95(t,2H), 3. ,65(s,3H), 5.45(s,2H), 7.13(d,2H), 7.2-7.6(m, complexo 5H) , 7.65(d,lH), 7.85(dd,lH), 8.43(d,lH), 8.65(s,lH); espectro de massa (ionização química, amónia): 400(M+H)+.
Os materiais de partida necessários para os E-xemplos 17E-20E, análogos ao composto.F do Exemplo 4, parte (i) forma obtidos com rendimentos variáveis entre 32. e 98%, do modo seguinte: (Exemplo 17F:
Durante 3 horas aqueceu-se à temperatura de 70°C uma mistura de 2-cloro-4-metil-3-nitro-piridina (1,06 g) , de 4'-(amino-metil)bifenil-2-carboxilato de metilo (l,44g) e de carbonato de potássio (0,86 g) em DMF (14 ml). Filtrou-se a mis tura, removeu-se o solvente por evaporação e purificou-se o resíduo por cromatografia intermitente, utilizando éter como elu-ente, para proporcionar 4'-N-(4-metil-3-nitro-pirid-2-il)amino-metil-bifenil-2-carboxilato de metilo com o aspecto de uma goma amarela (1,1 g); RMN (CDC13): 2.6(s,3H), 3.6(s,3H), 4.8(d,2H), 6.5(d,1H) 7.2-7.6(m, complexo 7H), 8.2(d,1H); espectro de massa (ionização química, amónia): 378(M+H)+; (Exemplo 18F):
Fez-se reagir 2-cloro-6-metoxi-3-nitro-piridi-na (obtida conforme descrita na Patente Alemã N9 3308499; Chem^ Abs., 1984, 101, 23354) e 4'-(amino-metil)bifenil-2-carboxilato de metilo, utilizando um procedimento idêntico ao descrito no Exemplo 17F, para proporcionar 4'-N-(6-metoxi-3-nitro-pirid-2--il)amino-metil-bifenil-2-carboxilato de metilo no estado sólido, p.f. 148-149°C; RMN (dg-DMSO) : 3.6(s,3ll), 3.8(s,3ll), 4.8(d, 2H),.6.2(d,lH), 7.2(m,2H), 7.4-7.7(m,6H), 8.3(d,lH), 9.6(tb,lH) 37
espectro de massa (ionização química, amónia): 394(M+H)+; (Exemplo 19F):
Fez-se reagir 2-cloro-3-nitro-piridina e 4'-ami no-metil)-bifenil-2-carboxilato de metilo, utilizando um procedimento idêntico ao descrito no Exemplo 17F, para proporcionar 4 1-N-(3-nitro-pirid-2-il)-amino-metil-bifenil-2-carboxilato de metilo no estado sólido e de cór amarela, p.f. 112-116°C; RMN (CDCl^): 3.65(s,3H), 4.95 (d,2H), 6.7(m,lH), 7.2-7.6(m,complexo 7H), 7.85(dd,lH), 8.45(m,lH), 8.55(bs,lH); espectro de massa, (ionização química, amónia): 363 (M+NH^-^O) +, 331 (M-CH^OH)+ ; (Exemplo 2QF):
Fez-se reagir 3-fluoro-4-nitro-piridina-l-óxi-do (obtido conforme descrito em Rocz. Chem. , 1964, 3_8, 777; Chem. Abs. 1964, 61, 10653) e 41 -(amino-metil)bifenil-2-carbo-xilato de metilo, utilizando um procedimento idêntico ao descrito no Exemplo 17F, com a excepção de se ter efectuado a reac ção a temperatura ambiente. Depois diluiu-se a mistura de reac-ção com excesso de água e filtrou-se para proporcionar 4'-N-(4--nitro-l-õxido-pirid-3-il)amino-metil-bifenil-2-carboxilato de metilo no estado sólido e de cór amarela, p.f. 186-189°C; RMN (dc-DMSO): 3.55(s,3H), 4.7(d,2H), 7.28(d,2H), 7.35-7.8(m,comple Ό xo m,7H), 7.95(d,1H), 8.05(d,1H), 8.79(t,lH); espectro de massa (ionização química, amónia): 384(M+H)+, 364,330. O composto 4'-(amino-metil)bifenil-2-carboxi-lato de metilo utilizado nos Exemplos 17F-20F foi preparado do modo seguinte:
Adicionou-se uma solução de 4'-(bromo-metil) bifenil-2-carboxilato de metilo (0,763 g) em metanol (19 ml) a uma solução saturada de amónia em metanol (38 ml) e arrefecida (banho de gelo), durante 15 minutos. Aqueceu-se a mistura até â temperatura ambiente e agitou-se durante mais 30 minutos. Re-moveu-se o solvente por evaporação e dissolveu-se o resíduo com ácido clorídrico aquoso 0,1M (25 ml). Extraiu-se a solução ácida utilizando dicloro-metano (4 x 25 ml) e separou-se a fase aquosa e alcalinizou-se para pH 9 com carbonato de potássio. 38
Extraiu-se a fase aquosa com éter, secou-se (Na2SO^) os extrac-tos etéreos combinados e evaporou-se para proporcionar 4'-(ami-no-metil)bifenil-2-carboxilato de metilo, com o aspecto de uma goma; RMN (CDCl^): 3.65(s,3H), 3.95(sb,2H), 7.2-7.45(m,complexo 6H), 7,5(dt,lH), 7.8(dd,lH); espectro de massa (ionização química, amónia): 242(M+H)+.
Exemplo 21
Utilizando um procedimento análogo ao descrito no Exemplo 1, efectuou-se a hidrólise de 2-bromo-4-/~(2-butil--3H-imidazo/ 4,5-b _/pirid-3-il)metil_/benzoato de metilo (A) para proporcionar o ácido 2-bromo-4-/ (2-butil-3H-imidazo/ 4,5--b _/pirid-3-il)metil_/benzoico no estado sólido, p.f. 175-176° C; RMN (dg-DMSO): 0.86(t,3H), 1.36(m,2H), l-68(m,2H), 2.84(t, 2H), 5.57 (s,2H), 7.15(dd,lH), 7.27(dd,lH), 7.55(d,lH), 7.69(d, 1H), 8.01(dd,lH), 8.30(dd,lH), 13.0-13.5(sb,1H); espectro de massa (ionização química, amónia): 388(M+H)+, 345,267, 176; mi-croanãlise:encontrado: C,55.4; H,4.7; N,10.7%; calculado para C18H18N3Br02: c'55·7'' H' 4.6 ;N, 10.8%. O material de partida (A) foi obtido com um rendimento de 10% utilizando um procedimento análogo ao descrito no Exemplo 1, parte (iii), mas partindo de 2-butil-imidazo 4,5-b _7piridina e de 2-bromo-4-(bromo-metil)benzoato de metilo (B), com o aspecto de um óleo; RMN (CDCl^) : 0.94(t,3H), 1.44(m,2H), 1.83(m,2H), 2.80(t,3H), 3.91(s,3H), 5.50(s,2H), 7.08 (dd, 1H) , 7.25 (dd, 1H) , 7.48(d,lH), 7.74 (d, 1H) ,. 8.04 (dd, 1H) , 8.35(dd,1H). 0 material de partida (B) foi obtido utilizando um procedimento análogo ao descrito no Exemplo 1, parte (ii) , mas partindo de 2-bromo-4-metil-benzoato de metilo, com o aspecto um óleo; RMN (CDCl^): 3.94 (s,3H), 4.41. (s,2H), 7.37(dd,lH) 7.69(d,1H), 7.76 (d,lH).
Exemplo 22
Utilizando um procedimento análogo ao descrito no Exemplo 5, fez-se reagir ácido 4-/ (2-butil-3H-imidazo/ 39
4,5-b _/pirid-3-il)metil_/benzóico e (2-metil-benzeno)sulfona-mida para proporcionar 4-/~(2-butil-3H-imidazo/—4,5-b _7pirid--3-il)metil_/-N-(2-metil-fenil-sulfonil)benzamida no estado sólido, p.f. 257-259°C; RMN (dg-DMSO): 0.83(t,3H), 1.33(m,2H), 1.67(m,2H), 2.59(s,3H), 2.80(t,3H), 5.58(s,2H), 7.2-7.5(m,complexo, 5H), 7.56(dt,1H), 7.83(d,2H), 8.0(m,2H), 8.27(dd,lH); espectro de massa (ionização química, amónia): 309(M+H-C^f^SC^ )+; microanãlise: encontrado: C,65.1; H,5.3; N,12.0%; calculado para C25H26N4°3S: C'64·9? H/5.6; N,12.1%.
Exemplo 23
Utilizando um procedimento análogo ao descrito no Exemplo 1, efectuou-se a hidrólise de 4'-/ (2-butil-l-H-imi-dazo/ 4,5-b _/pirazin-l-il)metil_/bifenil-2-carboxilato de me-tilo (A) para proporcionar o ácido 4'-/ (2-butil-lH-imidazo/ 4,5-b _/pirazin-l-il)metil_/bifenil-2-carboxílico no estado sólido, p.f. 201-202°C; RMN (dg-DMSO): 0.9(t,3H), 1.4(m,2H), 1.7 (m,2H), 2.9(t,2H), 5.6(s,2H), 7.2-7.4(m,5H), 7.5(m,2H), 7.7(dd, 1H), 8.3(d,1H), 8.5(d,1H), 12.6(bs,lH); espectro de massa (BAR-ve, DMSO/glicerol): 385(M-H) ; microanãlise: encontrado: C,71. .2; H,5.9; N,14.5%; calculado para C23H22N4°2: C'71»5; H,5.7; N,14.5%. 0 material de partida (A) foi obtido do modo seguinte:
Hidrogenou-se cataliticamente uma solução de 4'-/—(2-butil-5-bromo-lH-imidazo/—4,5-b _/pirazin-l-il)metil_/ bifenil-2-carboxilato de metilo (obtido conforme descrito no Exemplo 6A) (0,130 g) em metanol (20 ml), utilizando como cata- lizador 5% de paládio-em-carvão (20 mg), na presença de metõxi-do de sódio (26 mg), durante 16 horas. Removeu-se o catalisador por filtração através de terras de diatomãceas e evaporou-se o filtrado. Triturou-se o resíduo com hexano para proporcionar 4'-/—(2-butil-l-H-imidazo/ 4,5-b _/-pirazin-l-il)metil_/bifenil -2-carboxilato de metilo (A) (74 mg) no estado sólido, p.f. 74- -78°C; RMN (CDC13): 0.9(t,3H), 1.4(m,2H), 1.9(m,2H), 2.9(t,2H) 3.6 (s r 3h), 5.5(s,2H), 7.1-7.3(m,5H), 7.4(m,2H), 7.8(dd,lH), 7.8 (dd,1H), 8.3 (d,1H); espectro de massa (ionização química, amónia) : 401(M+H)+. 40
Exemplo 24
Utilizando um procedimento análogo ao descrito no Exemplo 1, efectuou-se a hidrólise de 4'-/— (2-butil-lH-imi-dazo/-4,5-d _7piridazin-l-il)metil_7bifenil-2-carboxilato de metilo (A) para proporcionar o ácido 4'-/~(2-butil-lH-imidazo / 4,5-d /plrazln-1-11 /blfenll-2-carboxlllco no estado sólido, p.f. 185-186°C; RMN(dg-DMSO): 0.9(t,3H), 1.35(m,2H), 1.75(m,2H) 2.95(d,2H), 5.7 (s,2H), 7.2(d,2H), 7.3-7.35(m,3H), 7.42(dt,lH), 7.55(dt,lH), 7.7(dd,lH), 9.5(d,lH), 9.6(d,lH); espectro de massa (ionização química, amónia): 387(M+H): microanãlise: encontrado: C,71.5; H,5.7; N,14.5%; calculado para C23H22N4^2: c'^* .1; H,5.7; N,14.3%.
Preparou-se o material de partida do modo seguinte : (i) Adicionou-se pentasulfeto de fosforo (5,1 g) a uma solução de 4'-/ (2-butil-4-hidroxi-3H-imidazo7 4,5-d _/ piridazin-3-il)metil_/bifenil-2-carboxilato de metilo (obtido conforme descrito no Exemplo 9A) (1,4 g) em piridina (75 ml) e aqueceu-se a mistura ao refluxo durante 24 horas. Arrefeceu-se a mistura para a temperatura ambiente e removeu-se por evaporação as substâncias voláteis. Adicionou-se água (200 ml) e aqueceu-se a mistura ao refluxo durante 1 hora. Extraiu-se a solução com acetato de etilo (2x150 ml) e lavou-se os extractos com binados utilizando sucessivamente ácido clorídrico aquoso 2M (2x100 ml), água (2x150 ml), uma solução salina saturada (150 ml) e depois secou-se (MgSO^). Removeu-se por evaporação as sub stâncias voláteis e purificou-se o resíduo por cromatografia intermitente utilizando como eluente acetato de etilo para proporcionar 4'-/—(2-butil-4-mercapto-3H-imidazo7 4,5-d _/pirida-zin-3-il)metil_7bifenil-2-carboxilato de metilo (B) (1,1 g) no estado sólido,.p.f. 149-150°C; RMN (Dg-DMS0): 0.8(t,3H), 1.3(m, 2H), 1.6 (m,2H) , 2.8 (t,2H), 3.55(s,3H), 6.45(s,2H), 7.12-7.3(q, 4H), 7.4(d,1H), 7.5(dt,lH), 7.6(dt,lH), 7.7(dd,lH), 8.8(s,lH), 14.3(s,1H); espectro de massa (ionização química, amónia): 432 (M+H)+. (ii) Durante 4 horas aqueceu-se ao refluxo • uma solução do tiol (B) (1,0 g) em etanol (100 ml) contendo ní- 41
quel de Raney (7 g). Filtrou-se a mistura através de terras de diatomãceas, evaporou-se o filtrado e destilou-se o resíduo a-zeotropicamente com tolueno para se efectuar a remoção da água. Purificou-se o resíduo por cromatografia intermitente utilizando como eluente metanol/dicloro-metano (5:95 v/v) para proporcionar 4'—/ (2-butil-lH-imidazo / 4,5-d _/piridazin-l-il_/bife-nil-2-carboxilato de metilo (A) (0,38 g) no estado sólido, p.f. 118-120°C; RMN (CDCl3>: 1.0(t,3H), 1.45(m,2H), 1.9(m,2H) 2.95 (t,2H), 3.65(s,3H), 5.45 (s,2H), 7.1(d,2H), 7.25-7.35 (m,3H), 7.5 (m,2H), 7.85(dd,lH), 9.2(d,1H), 9.6(d,lH); espectro de massa ^ ^ -j- (ionizaçao química, amónia): 401(M+H) .
Exemplo 25
Adicionou-se sódio metálico (0,67 g) a uma sus pensão agitada de 2-butil-7-cloro-3~/ 2'(2-trifenil-metil-2H--tetrazol-5-il)bifenil-4-il)metil_/-3H-imidazo/ 4,5-b _7piridi-na (obtida conforme descrito no Exemplo 15D; 1,0 g) em metanol (100 ml) sob uma atmosfera de argon. Aqueceu-se a mistura ao refluxo durante 16 horas e depois arrefeceu-se até à temperatura ambiente. Adicionou-se mais sódio metálico (2,6 g) e aqueceu -se a mistura ao refluxo durante mais 72 horas. Evaporou-se a mistura e fez-se uma partição do resíduo entre uma solução diluida de ácido cítrico (valor final de pH = 7) e acetato de etilo. Efectuou-se o processamento da fase orgânica utilizando um procedimento idêntico ao descrito no Exemplo 1, parte (iii). Dissolveu-se o produto em acetato de etilo e adicionou-se uma solução etérea de ácido clorídrico. Recolheu-se por filtração o solido precipitado para proporcionar cloridrato de 2-butil--7-metoxi-3-/ (2'-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il)metil_/-3H--imidazo /_4,5-b _7piridina (0,43 g) no estado sólido, p.f. 130-170°C (decomposição); RMN (dç-DMSO): 0.8(t,3H), 1.3(m,2H), 1.6(m,2H), 3.0(t,2H), 4.1(s,3H), 5.6(s,2H); 7.0-7.2(m,5H), 7.45 -7.7(m,4H), 8.4(d,lH); espectro de massa (BAR-ve, DMSO/glicerol ): 438(M-H)~; microanãlise; encontrado: C,62.5; H,5.7; N,19.7%; calculado para c25H25N7O,1HC1,0.25CH3C02C2H5: C,62.7; H,5.6; N, 19.7¾. 42
Exemplo 26
Adicionou-se hidreto de sódio (dispersão a 50% em óleo; 0,24 g) a uma solução agitada e arrefecida de etano--tiol (0,42 ml) em 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetra-hidro-2(1H)-piri-midinona (DMPU) (14 ml), sob uma atmosfera de argon. Adicionou--se 4(2-butil-5-metoxi-3H-imidazo£—4,5-b _7pirid-3-il)metil _/bifenil-2-carboxilato de metilo (obtido conforme descrito no Exemplo 18E; 0,25 g) e aqueceu-se a mistura ã temperatura de 110°C durante 1,5 horas. Fez-se uma partição da mistura entre uma solução diluida de ácido ac--ético (valor final do pH = 5) e acetato de etilo. Efectuou-se o processamento da fase orgânica utilizando um procedimento idêntico ao descrito no Exemplo 1, parte (iii) e purificou-se parcialmente o produto bruto por cromatografia intermitente, utilizando como eluente metanol/di-cloro-metano (5:95 v/v).
Dissolveu-se o produto resultante numa solução de carbonato de sódio e lavou-se repetidamente com acetato de etilo e depois com dicloro-metano para se remover o DMPU residual. Separou-se a fase aquosa, acidificou-se com ácido acético e extraiu-se com acetato de etilo. Efectuou-se o processamento da fase orgânica utilizando um procedimento idêntico ao descrito no Exemplo 1, parte (iii) para proporcionar, após trituração com éter, o ácido 4'-/ (2-butil-5-hidroxi-3H-imidazo/ 4,5-b _/ -pirid-3-il)metil_/bifenil-2-carboxílico no estado sólido, p.f. 255-257°C; RMN (dg-DMSO): 0.8(t,3H), 1.3(m,2H), 1.7(m,2H), 2.7 (t,2H), 5.4 (s,2H), 6.5(d,1H), 7.2(dd,4H), 7.3-7.6 (m,3H), 7.7 (d,lH), 7.8(d,lH), 10.7(bs,lH), 12.5(sb,lH); espectro de massa (ionização químia, amónia): 402(M+H) ;microanãlise: encontrado: C,71.1; H,5.6; N,10.3%; calculado para: C24H23N3°3,0,25H2O: C, 71.0; H,5.8; N,10.4%.
Exemplos 27-29
Utilizando um procedimento análogo ao descrito no Exemplo 3, mas partindo do composto apropriado de fórmula III em que L representa um grupo trifenil-metilo, preparou-se • os compostos que se seguem com rendimentos variáveis entre 50 e ! 92%. 43
(Exemplo 27); 2-butil-6-(metoxi-carbonil)-3-/~ (2'-lH-tetra-zol-5-il)bifenil-4-il)metil-3H-imidazo/ 4,5-b-_/ piridina, obtido no estado sólido; RMN (dg-DMSO): 0.9(t,3H), 1,3-1.5(m,2H) 1.6-1.8(m,2H),2.9(t,2H), 3.9(s,3H), 5.6(s,2H), 7.0-7.2(m,4H), 6.95-7.2(m,4H), 8.5(d,lH), 8.95(d,lH); espectro de massa (BAR-ve, DMSO/glicerol): 466(M-H) ; microanãlise:encontrado: C,62.0; H,5.1; N,19.4%; calculado para C26H25N7°2,HC1: C,62.0; H,5.2; N,19.5%; (Exemplo 28) : 2-butil-4-hidroxi-3-/ (2'-(lH-tetrazol-5-il) bifenil-4-il)metil-3H-imidazo/ 4,5-c _/piridina, obtida no estado sólido, p.f. 234-237°C; RMN (dg-DMSO): 0.85(t,3H), 1.2-1.4 (m,2H), 1.5-1.68(m,2H), 2.9(t,2H), 5.95(s,2H), 4.0-6.0(sb,2H), 6.65(d,lH), 7.05-7.25(dd,4H), 7.35(t,lH, 7.45-7.75(m,4H), 11.8--11.95(sb,1H); espectro de massa (BAR-ve, DMSO/glicerol): 424 (M-H) ; microanãlise: encontrado: C,62.4; H,5.2; N,21.2%; calculado para C24H23N7°'HC^: C,62.4; H,5.1; N,21.2%; e (Exemplo 29): B-butil-9-/ (2'- (lH-tetrazol-5-il)bifenil-4--il)metil_/-9H-purina, obtida no estado sólido; RMN (dg-DMSO): 0.85(t,3H), 1.35 (m,2H), 1.7(m,2H), 2.9(t,2H), 5.6(s,lH), 7.05 (d,2H), 7.15(d,2H), 7.4-7.8(m,4H), 9.15(s,lH), 9.35(s,lH); es -pectro de massa (FAB+ve, DMSO/glicerol): 411(M+H)+, determinação exacta de massa: 411.2035; calculado para C^H^Ng: 411.20 46.
Os necessários materiais de pártida para os Exemplos 27-29, correspondentes ao material de partida D do E-xemplo 3, foram preparados utilizando um procedimento análogo ao descrito no Exemplo 3, parte (i), por alquilação do apropria do derivado de imidazol de fórmula IV. Os compostos foram obtidos do modo seguinte: 44
(Exemplo 27D) : A alquilação de 2-butil-6-(metoxi-carbonil) imidazo/ 4,5-b _/piridina proporcionou 2-butil-6-(metoxi-carbonil) -3-/ (2'-(trifenil-metil-2H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il)me-til_/-3H-imidazo / 4,5-b _/piridina no estado sólido; RMN (CDC 13): 0.9(t,3H), 1.3-1.5(m,2H), 1.7-1.85(m,2H), 2.7(t,2H), 4.0 (s,3H), 5.4(s,2H), 6.9(complexo m, 8H), 7.1(m,2H), 7.2-7.35(m, complexo 10H), 7.4-7.5(m,2H), 7.9(m,lH), 8.65(d,lH), 9.05(d,lH) ; espectro de massa (BAR-ve, DMSO/glicerol): 466(M-tritil) ; o material de partida 2-butil-6-(metoxi-carbonil)imidazo /4,5-b _/piridina foi obtido do modo seguinte: (i) Dissolveu-se 2-cloro-3-nitro-piridina-5-carboxilato de metilo (obtido conforme descrito em J.C.S., 1951 2590) numa mistura de uma solução concentrada de amónia aquosa (5 ml) e de dioxano (30 ml). Agitou-se a mistura durante 2 horas e depois removeu-se por evaporação o material volátil. Purificou-se o resíduo por cromatografia intermitente utilizando como eluente dicloro-metano/acetato de etilo (4:1 v/v) para pro porcionar 2-amino-3-nitro-piridina-5-carboxilato de metilo no estado sólido, p.f. 195-196°C; RMN(dg-DMSO): 3.9(s,3H), 8.7(d, 1H), 8.8(d,lH); espectro de massa (ionização química, amónia): 198(M+H)+* (ii) reduziu-se 2-amino-3-nitro-piridina-5-car boxilato de metilo com cloreto de estanho (II), utilizando um procedimento análogo ao descrito nos Exemplos 13D e 14D. Efec-tuou-se a ciclização da diamina bruta assim obtida directamente com ácido polifosfõrico e com ácido valérico utilizando um pro cedimento idêntico ao descrito no Exemplo 6A para proporcionar 2-butil-6-(metoxi-carbonil)imidazo/ 4,5-b _/piridina no estado sólido, p.f. 182-184°C; RMN(dg-DMSO): 0.9(t,3H), 1.3-1.5(m,2H) 1.7-1.9 (m,2H) , 2.9(t,2H), 3.9(s,3H), 8.3(sb,lH), 8.9(sb,lH); espectro de massa (ionização química, amónia): 234(M+H)+; (Exemplo 28D): A alquilação de 2-butil-4-hidroxi-imidazo/ 4,5 -c _/piridina proporcionou 2-butil-4-hidroxi-3-/ (2'-(2-trife- 45
nil-metil-2H-tetrazol-5-il)-4-il)metil_/-3H-imidazo/ 4,5-c _/ piridina no estado sólido, p.f. 158-161°C; RMN(dg-DMSO): 0.75 (t,3H), 1.1-1.25(m,2H), 1.45-1.6 (m,2H), 2.55(t,2H), 5.75(s,2H), 6.55(d,lH), 6.8-6.9(m, complexo, 6H), 7.0-7.1(m,4H) , 7.10-7.15 (m,lH), 7.2.7.4(m, complexo, 11H), 7.4.7.45(d,lH), 7.5-7.6(m, 2H), 7.8(d,1H), 11.25(sb, 1H); espectro de massa (BAR-ve, DMSO/ /glicerol): 666(M-H) ; o material de partida 2-butil-4-hidro-xi-imidazo^ 4,5-c __/piridina foi obtido do modo seguinte:
Efectuou-se a ciclização de 2-cloro-3,4-diami-no-piridina (obtida conforme descrito em Chem. Pharm. Buli. Ja-pan, 1924, 12 (8), 866) com anidrido valêrico utilizando um procedimento análogo ao descrito nos Exemplos 7A e BA para proporcionar 2-butil-4-cloro-imidazo/ 4,5-c _/piridina bruta, a qual foi aquecida ao refluxo em ácido fõrmico durante a noite. Removeu-se por evaporação o material volátil e fez-se a recris-talização do resíduo a partir de êter/metanol para proporcionar 2-butil-4-hidroxi-imidazo/ 4,5-c _/piridina no estado sólido, p.f. 275-280°C; RMN (dg-DMSO): 0.9(t,3H), 1.2-1.4(m,2H),1.6-1. 75(m,2H), 2.7(t,2H), 6.45(d,lH), 7.05(t,lH), 10.9-11.1(sb, 1H), 12.3-13.2(sb,lH); espectro de massa (ionização química, amónia) 192(M+H)+; e (Exemplo 29D): A alquilação de 8-butil-purina proporcionou uma mistura de regioisõmeros cuja separação foi feita por cro-matografia intermitente, utilizando como eluente acetato de e-tilo/metanol (9:1 v/v) para proporcionar 8-butil-9-/ (2'-(2-tri fenil-metil-2H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il)metil_/-9H-purina (o lsómero de menor polaridade) no estado sólido, p.f. 142-144°C (decomposição); RMNfCDCl^): 0.9(t,3H), 1.35(m,2H), 1.7(m,2H), 2.75 (t,2H), 5.35(s,2H), 6.7-7.4(m, complexo, 20H), 7.5(m,2H), 7.95(m,2H), 8.95(s,lH), 9.05 (s,lH); espectro de massa (BAR-ve, DMSO/glicerol): 651(M-H)“, 409(M-tritil)“. 46
Exemplo 30
Adicionou-se uma solução de hidróxido de sódio 1M (0,9 ml) a uma solução de 2-butil-6-metoxi-carbonil-3-/ (21-trifenil-metil-2H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il)metil_/-3H-imidazo/ 4,5-b 77piridina (0,6 g) em dioxano/metanol (2:5 v/v; 5 ml) e aqueceu -se a mistura ao refluxo durante 4 horas. Removeu-se por evaporação o material volátil e triturou-se o resíduo com dicloro--metano e com uma solução de ácido cítrico 1M. Purificou-se o resíduo por cromatografia intermitente, utilizando como eluen-te ácido acêtico/dicloro-metano/metanol (1:20:80 v/v) para proporcionar 2-butil-6-carboxi-3-/ (2'-(lH-tetrazol-5-il)bifenil--4-il)metil-3H-imidazo/ 4,5-b _7piridina (0,19 g) no estado sólido, p.f. 230-232°C; RMN(dg-DMSO): 0.9(t,3H), 1.2-1.45(m,2H), 1.6-1.8(m,2H), 3.85(t,2H), 5.55(s,2H), 7.0-7.15(m,4H), 7.45-7. .7(m,4H), 8.4(d,1H), 8.9(d,1H); espectro de massa (BAR-ve, DM SO/glicerol): 452(M-H) ; microanãlise; encontrado: c,65.2; H, 5.1; N, 21.1% ; calculado para C25H23N7°2' 0.361^0: C,65.2; H, 5.2; N,21.3%.
Exemplo 31
Adicionou-se boro-hidreto de litio (0,2 g) a uma solução de 2-butil-6-(metoxi-carbonil)-3-/(2'-(2-trifenil--metil-2H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il)metil_/-3H-imidazo/ 4,5-b _/piridina (0,97 g) em THP (50 ml) arrefecida com gelo. Agitou--se a mistura arrefecida durante 3 horas e depois acidificou-se adicionando gota a gota ãcido clorídrico aquoso 2M. Removeu-se por evaporação o material volátil e purificou-se o resíduo parcialmente por cromatografia intermitente, utilizando como eluer te dicloro-metano/metanol (9:1 v/v). Completou-se a purificação por cromatografia intermitente utilizando como eluente ãcido acético/dicloro-metano/TTietanol (0,5:5:95 v/v) , seguindo-se a recristalização a partir de acetato de etilo/metanol para proporcionar 2-butil-6-(hidroxi-metil)-3-/ (2'-(lH-tetrazol-5-il) bifenil-4-il)metil_/imidazo/ 4,5-b _7piridina (0,1 g) no estado sólido, p.f. 93-105°C; RMN (dg-DMSO): 0.9(t,3H), 1.25-1.45 (m,2H), 1.6-1.8(m,2H), 2.8(t,2H), 4.6(S,2H), 5.7(s,2H), 7.0-7. ,2(m,4H), 7.5-7.7(m,4H), 7.9{d,lH), 8.3(d,1H); espectro de mas- 47
50 3
51
52
Esquema 1
Nota: R = alquilo inferior, benzilo, fenilo; Tr = trifenil-me tilo (tritilo)
Reagentes: a) BuLi/THF; ZnCl2/Et20; PdíPh^P)^ b) Bu^Sn.N^/tolueno; HCl/tolueno c) Tr.Cl/Et3N/CH2Cl2 d) N-bromo-succinimida/azoisobutironitrilo/CCl^ 53

Claims (1)

  1. 3 REIVINDICAÇÕES - Ia - Processo para a preparação de um derivado de aza-indeno da fórmula I
    em que A, em conjunto com o grupo vinileno adjacente do radica] imidazol completa um anel azeno seleccionado entre anel de pi-ridina, pirimidina, piridazina ou pirazina; representa alquilo (C^-Cg), ciclo-alquilo (C^-Cg), ciclo-alquilo (C^-Cg)-alquilo(C^-C^), fenilo ou fenil-alquilo (C^-C^); representa hidrogénio, alquilo (C,-C.), alcoxi (C,-C.), halogineo, triflu- L q 3 4 _ q oro-metilo, ciano ou nitro; R e R sao substituídos opcionais no referido anel azeno, independentemente seleccionados entre hidrogénio, alquilo (C^-C^), ciclo-alquilo (C^-Cg), alcoxi (C^-—C^), halogéneo, trifluoro-metilo, ciano, hidroxi, hidroxi-me-tilo, formilo e nitro; ou quando A em conjunto com o radical imidazol ao qual está ligado representa um grupo imidazo /—4,5 — — — 3 4 -b _/piridina ou imidazo / 4,5-c _/-piridina, R e R quando são adjacentes aos átomos de carbono de A formam um grupo tri-metileno ou tetrametileno, ou em conjunto com o grupo vinileno adjacente de A completam um anel benzeno, suportando este ultimo opcionalmente um substituinte halogéneo, alquilo (C^-C^) ou alcoxi (C1~C4); ou quando A em conjunto com o radical imidazol ao qual está ligado é diferente de um anel 1H-imidazo/ 4,5-c / 3 4 piridina, um de R ou R representa um grupo carboxi ou alcoxi (Ci“Cg) e o outro é definido como anteriormente; X representa fenileno suportando opcionalmente um substituinte seleccionado entre alquilo (C^-C^)’ alcoxi (C^-C^) e halogéneo, ou X é uma ligação directa entre os radicais fenilo e metileno; e Z repre - 5 senta lH-tetrazol-5-ilo ou um grupo da formula -CO.OR ou -C0. - 54 6 S <+ ,NH.S02.R na qual R é hidrogénio ou um resíduo não tóxico biodegradável de um álcool ou fenol fisiologicamente aceitável e R representa alquilo (C^-Cg), ciclo-alquilo (C^-Cg) ou feni lo; e em que qualquer dos radicais fenilo pode ser substituido ou suporta um ou dois substituintes independentemente seleccio nados entre alquilo (C^-C^), alcoxi (C^-C^), halogéneo, ciano e trifluoro-metilo; ou um seu sal fisiologicamente aceitável 5 - - 3 a , excepto quando R e diferente de hidrogénio e R e R e diferente de carboxi, caracterizado por a) para os compostos em que Z representa carboxi, um derivado de ácido carboxílico da fórmula II
    na qual Q representa um grupo carboxi protegido selecciona do entre alcoxi (C,-C,)-carbonilo, fenoxi-carbonilo, ben- J. b zil-oxi-carbonilo e carbamoilo, ser convertido em carboxi; b) para os compostos de fórmula I em que Z representa tetrazo lilo, um composto de fórmula III
    na qual L representa um grupo protector adequado ligado a um azoto do radical tetrazolilo, ser desprotegido; c) para os compostos de fórmula i em que z representa um grupo da fórmula -CO.OR^, se fazer reagir um derivado imidazo] da fórmula IV
    .3
    Η com um composto de fórmula V CO.OR 5 Hal. 2 R em que Hal. representa um grupo removível adequado; ou d) se fazer reagir um derivado de amino da fórmula VII R"L . NH2 R4^ NH A L. com um ácido carboxílico da fórmula R .CC^H ou um seu orto ester alquílico (C^-C^); quando, é necessário um composto de fórmula I em que Z ê um grupo da fórmula -CO.NH.SO_R^ ou um grupo da fõrmu-5 5 - Δ la -CO.OR na qual R e diferente de hidrogénio, se fazer reagir, um ácido carboxílico da fórmula I na qual Z ê car-boxi (ou um. derivado reactivo do referido ácido) com uma sulfonamida da fórmula NH2.S02R ou um composto hidroxi da fórmula HO.R^, ou com um seu sal; depois, quando um sal dum composto de fórmula I é necessário, se fazer reagir com a base adequado proporcionando um ião fisiologicamente aceitável, ou por qualquer outro procedimento de formação de sal convencional; e quan do uma fórmula opticamente activa de um composto de fórmula I é necessária, por se efectuar um dos procedimentos de 56
    (a) a (d) utilizando material de partida opticamente acti-vo, ou por se resolver a forma racémica de um composto de fórmula I por reacção com uma forma opticamente activa de uma base ou ácido orgânico adequado, seguido pela separação convencional da mistura diastereo-isomérica de sais assim obtidos, e por se libertar a forma opticamente activa do referido composto de fórmula I por tratamento convencional - 1 2 3 4 . com acido ou base; e em que A,R,R,R,R,XeZ tem qualquer das significações definidas anteriormente. - 2a - Processo de acordo com a reivindicação 1, ca- racterizado por se obter um composto em que R1 representa meti_ lo, etilo, propilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, pentilo, he xilo, ciclo-propilo, ciclo-pentilo, ciclo-hexilo, ciclo-propil -metilo, ciclo-pentil-metilo, ciclo-hexil-metilo, 2-ciclo-pen- 2 til-etilo, fenilo, benzilo, 1-fenil-etilo ou 2-fenil-etilo; R representa hidrogénio, metilo, etilo, metoxi, etoxi, fluoro, 3 4 cloro, bromo, iodo, trifluoro-metilo, ciano ou nitro; R e R representam substituintes opcionais no anel azeno, independentemente seleccionados entre hidrogénio, metilo, etilo, ciclo--propilo, ciclo-pentilo, ciclo-hexilo, metoxi, etoxi, fluoro, cloro, bromo, iodo, trifluoro-metilo, ciano, hidroxi, hidroxi--metilo, formilo e nitro; ou quando A em conjunto com o radical imidazol ao qual está ligado representa um grupo imidazo /4,5 -b _/piridina ou imidazo / 4,5-c _/piridina, R e R quando são adjacentes ao átomos de carbono de A formam um grupo trime tileno ou tetrametileno, ou em conjunto com o grupo vinileno adjacente de A completam um anel benzeno, suportando opcionalmente este ultimo um substituinte fluoro, cloro, bromo, iodo, metilo, etilo, metoxi ou etoxi; ou quando A em conjunto com o radical imidazol ao qual está ligado ê diferente do anel lH- — — 3 4 -imidazo/ 4,5-c _/piridina, um de R ou R representa um grupo carboxi, metoxi-carbonilo, etoxi-carbonilo ou propoxi-carboni-lo e o outro ê como definido anteriormente, X representa feni-leno suportando opcionalmente um substituinte seleccionado entre metilo, etilo, metoxi, etoxi, fluoro, cloro, bromo e iodo, ou X representa uma ligação directa entre os radicais adjacen- 57
    tes fenilo e metileno; representa hidrogénio ou um resíduo derivado de um alcanol (ci~cg)/ fenol ou glicerol; e Rg representa metilo, etilo, propilo, iso-propilo, butilo, pentilo, ciclo-butilo, ciclo-pentilo, ciclo-hexilo ou fenilo; e em que qualquer dos referidos radicais fenilo podem ser substituidos ou suportar um ou dois substituintes independentemente selec-cionados entre metilo, etilo, metoxi, etoxi, fluoro, cloro, bromo, ciano e trifluoro-metilo. Processo de acordo com a reivindicação 1 ca-racterizado por se obter umcomposto da fórmula Ia
    12 3 4 em que R,R,R,R,XeZ tem qualquer dos valores definidos nas reivindicações 1 ou 2; ou os seus sais fisiologicamen-te aceitáveis. Processo de acordo com as reivindicações 1, 2 ou 3 caracterizado por se obter um composto em que R^ represen 2 - - 3 ta alquilo (C.-C,); R representa hidrogénio ou halogeneo; R 4 Xo ^ ^ e R sao seleccionados entre hidrogénio, halogeneo, alquilo (C -C,), alcoxi (C,-Ct), hidroxi-metilo e hidroxi; X represen-O -Lo ta uma ligação directa ou £-fenileno; Z ê seleccionado entre lH-tetrazol-5-ilo, carboxi e um grupo da formula -CO.NH.SO^.R na qual R representa alquilo (C^-Cg), ciclo-alquilo (Cg-Cg) ou fenilo, em que Z está ligado à posição 2- ou 4- de X. - 5a - Processo de acordo com as reivindicações 1 a 4 caracterizado por se obter um composto em que X representa £-fenj.lo; e Z representa lH-tetrazol-5-ilo ligado ã posição 2 • de X. 58
    Processo de acordo com as reivindicações anteriores caracterizado por se obter um composto de fórmula I 12« em que A, R , R , X e Z tem qualquer das significações defini- - 3 4 das na reivindicação 1; e R e R sao substituintes opcionais de A independentemente seleccionados entre hidrogénio, alquilo (C^-C^),alcoxi (C^-C^), halogéneo, trifluoro-metilo, ciano e nitro; ou um seu sal fisiologicamente aceitável excepto quando 5 R i diferente de hidrogéneo. - 7a - Processo de acordo com qualquer das reivindicações anteriores caracterizado por se obter um composto em que R^ representa butilo. - 8a - Processo de acordo com as reivindicações anteriores caracterizado por se obter um composto seleccionado no grupo constituído por: 2-butil-3-/~(2'-(lH-tetrazol-5-il)bi-fenil-4-il)metil_/-3H-imi dazo-/-4,5-b _/piridina; 2-butil-4-hidroxi-3-/—(21-(lH-tetrazol-5-il)bi-fenil-4-il)metil _7-3H-imidazo/—4,5-d _/piridazina; 2-butil-7-metil/—-3-_/(2'-(lH-tetrazol-5-il)bi-fenil-4-il)metil _7-3H-imidazo/—4,5-b _/piridina; 2-butil-5-metil-3-/—(2'-(lH-tetrazol-5-il)bi-fenil-4-il)metil _7-3H-imidazo/—4,5-b _/piridina; 2-butil-7-cloro-3-/—(2'-(lH-tetrazol-5-il)bi-fenil-4-il-metil _73H-imidazo/-4,5-b_/piridina; e 2-butil-4-hidroxi-3-/_(21 —(lH-tetrazbl-5-il)bi-fenil-4-il)metil _7-3H-imidazo/—4,5-c _7piridina; e 2-butil-6-(hidroxi-metil)-3-/ (2'-(lH-tetrazol-5-il)bi-fenil--4-il)metil_/imidazo/ 4,5-b_/piridina; e os seus sais fisiologicamente aceitáveis. - 9a - Processo de acordo com as reivindicações an- 59 teriores caracterizado por se obter um sal seleccionado entre os sais de metais alcalino, de metais alcalino-terrosos, de alumínio e amónio e entre os sais com bases orgânicas que proporcionam catiões fisiologicamente aceitáveis, e para os compoj tos de fórmula I que são básicos, sais com ácidos proporcionan do aniões fisiologicamente aceitáveis. - 10a - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica caracterizado por se incorporar como ingrediente activo um composto de fórmula I ou Ia, ou um seu sal fisiologicamente aceitável, quando preparado de acordo com qualquer das reivindicações de 1 a 9, em associação com um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável. A requerente reivindica as prioridades dos pedidos britânicos apresentados em 23 de Maio de 1989 e em 15 de Março de 1990, sob os N9s 8911855.8 e 9005843.9, respecti-vamente. Lisboa, 22 de Maio de 1990 0 AGENTE OFICIAL DA PROPRIEDADE INDUSTRIAL
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