SI9011046A - Substituiraniimidazo-kondenzirani 6-členski heterocikli kot antagonisti angiotenzinaii - Google Patents

Abstract

Izum se nanaša na substituirane imidazo-kondenzirane 6-členske heterocikle s strukturno formulo: kjer so A, B, C in D neodvisno atomi ogljika ali atomi dušika, ki so antagonisti angiotenzina II.

Description

Supstituisani imidazo-kondenzovani 6-čIeni hefcerocikli kao antagonisti angiotenzina II

Ovo je dopuna nerešene prijavo serijski br.558,971 podnete 5° maja

1939.

Ovaj pronalazak sd odnesi na nova jedinjenja strukturne formule I koja su antagonisti angiotenzina 11 korisna u lačenju hipertenzije, kongestivne srčane mane i povišenog intraokularnog pritiska, lakodje so odnosi na postupke za izradu novih jadinjenja; farmaceutsko formulacije koje sadrže jedno ili više jedinjenja kao aktiv” ni sastejak; i,ns postupak lecenja hipertenzij e,kongestivne srčane mane,i povišenog intraokularnog pritiska.

Renin-angiotenzinski sistem (SAS) igra središnu ulogu u regulisanju norraalnog kpvnog pritiska i izgleda da je krutično ukljueen u razvoj hipertenzije i održavanje kao i kongestivne srčane mane, Angio-* tenzin II (Ali),oktspeptidni hormon se proizvodi uglavnom u krvi u toku cepanja engiotenzina 1 pomocu encima (ACE) koji transformiše angiotenzin koji je iokalizovan na endotelijurau krvnih sudova pluca, bubrega,i mnogih drugih organa,i krajnji proizvod je RAS-a. Ali je snažan arterijski vazokonstriktor koji ispoljava svoje delovanje interakcijom sa specifičnim raceptorima koji su prisutni ne čelijs“ kim membranama. Jedan od mogučih načina kontrolisanja RAS je antagonizam receptora angiotenzina II. Poznato je da više peptidnih analoga A inhibira delovanje ovog hormona konkurentskom blokadom receptora, ali njihove eksperimentalne i kliničke primene su bilo ogra“ ničene delimičnom agoničnom nktivnošču i nedostatkom oralne absorpcije /M.Antonaccio, Clin.Exp,Hypertens. A4, 27-46 (1982); D.H.P. Streeten i G.H.Anderson, Jr. - Handbook of ⁿypertension, Clinical Pharmacology of Antihypertensive ^Jrugs, izd. A.E. Doyle, knj.5? str.246-271, Elsevier Science Publisher, Amsterdam, Holandija,19847·

Nedavno je bilo opisano više ne-peptidnih jedinjenja kao antagonista A II. Ilustrativni primeru rskvih jedinjenja su ona otkriveno u U.S.Patentnima 4,207,324*; 4,340,598; 4,576,95°; 4,582,847; i 4,880,804; u Evropskim Patentnim rrijavama 022,834; 245,637; 2-53,51° i 291,969; i u člancima A«T.Chiu,i s ar. /Eur. J. Pha rm ♦ Exp«'Ih er s p, 15?, 13-21 (193827 i P.C.Eong, i s a r./J.^r ha rm,Exp.Pne rap, 247, 1-7(19882/ Svi U.S.^ratenti, Evropske Patentno ^rrijave 028,334 i 233,310 i dva članka otkrivaju supstituisana imicazolna jedinjenja koja su opšte uzev vezana preko nižeg alkilnog mosta za supstituisani fenii. Evropske Patentna prijava 245,637 orkriva derivate 4,5,6,7-tetrahidro2H-imidazo2^·, 3-c7~piridin?6-karboksilne kiseline I analoge iste kao sntihipertensivne agensa,

Eijedno od jedinjenja otkrivenih u gore identifikovanim U.S.^atemtima,Evropskim Prijavama i člancima nemaju heterobicikličnu struktur jedinjenja ovog pronalaska.

Ovaj pronalazak se odnosi na supstituisane imidazo-kondenzovane 6člane heterocikle formule I pokazane niše koji su antagonisti angiotenzina II i korisni su u lečenju hipertenzije,kongestivne srčane mane.i povišenog intraokularnog pritiska.

’-Ε <

-Α\

J

u kojoj je rt (a) -C0₂R⁴, (b) -SO3R⁵, (c) -nhso₂cf₃, (d) -P0(0R⁵)₂, (e) -S0₂~NH-R⁹, (f) -CONHOR⁵,

OH O ^{1 !i} 5

Ca) -C—P— GR, 'o ' _C R⁹ OR (h) -S0₂NH-heteroaril, (i) -CH₂S0₂NH-heteroariil, (j) -S0₂NHC0-R²³, (k) -CH₂S0₂NHC0-R²³, (l) -conh-so₂r²³, (m) -CH₂CONH-SO₂R²³, (n) -NHSO₂KHCO-R²³, (o) -NHC0NHS0₂-R²³, (p) -S0₂NHC0NR²³,

--- .-4N—N

N—N

2.0 (q)

Az ^or AA· .1 1 (r) -CH(s) -CONH .1 1

N—-N Z o . X

N ‘n

N—N / >' . X

N I.

(t) -conhnhso₂cf₃

N—N

u kojoj je heteroaril nesupstituisanjinonosupstituisen ili disupstituisani peto- ili šesto člania eromatski prsten koji po želji sadrži 1 do 5 heteroatome odabranih iz grupe koja se sastoji od 0, N ili S i u kojoj su supstituenti članovi odabrani iz grupe koja se sestoji od

-OH, -SH, -Cj-C^-8lkil;; -G^-G^-alkoksi, halo(Cl, Br, F, J), -NO₂, -CO₂H,

-CO^C-j^-C^-slkil, -NH₂, -NHCC-^-C^-alkil) i

-N(Cj-C^-θlkil)₂;

R^2a _R2b _{gu nQZ9V}i_sno h, halo(Cl,Br, F, J),

-N0₂v -NH₂, G₁-G^-slkilaniino, diCC^-C^ alkiljamino, -SO^HR·², CF^, C-^-C^-alkil, ili G-^-C^-alkoksi,

R⁵⁹ je (a) H (b) halo(Cl, Br, J, F) (c) C^-C^lkil, (d) C-jj-C^-slkoksi, (e) C^-C^-alkoksislkil;

R^° je (θ) H, (b) halo (81, Br, J, F) (c) NO₂, (d) C-j-G^lkil, (a) C^-C^-aciloksi, (f) C^-Cg-eikloslkil, (g) C^-Gg-alkoksi, (h) -ΝΗδΟρίΛ, (i) hidroksi C^-C^-alkil, (j) sril C^-C^-slkil, (k) G-^-G^-alkiltio, (l) C^-C^-alkil sulfinil (m) C₁-C^-alkil sulfonil (n) NH₂ (o) C-pC^-alkilatnino (p) Cj-G^-dialkilamino (q) f luoro G^-C^-alkil (r) -SO₂-NHR⁹ (s) aril, ili (t) furil;

u k joj jo fenil ili naftil po izboru supstituisan sa jednim ili dva supstituenta odabranih iz grupa koja se sastoji od halo(Gl, Br, J, F), C^-C^-alkiljg, C-,-C^-alkoksi, NG'₂, Clk, G^-G-^-alkiltio, OH, NHp, NH(C₁-G_iJ_-alkila) , I'i(C^-C^-alkila)p. COgH, GO^—Gi—G^—sIkils ;

R⁴ je H, ravan ili hačvast Οη-Οθ alkil, aril ili -CH₂-sril je de~ finisan kao gore;

ZLq ....

R je G₁ -C^-aikil, aril Hi -GH^-anl gde jo aril Kao sco je definisan gore;

R^ je

-CH-G-G-Z !

R* ’Z o

je jedna veza, -ΝΡ^ζΟΗρ) -3(0) -(GH_?)_O- gde je x 0 do 2 i s je 0 do 5, -GH(CH)-, -0-, (a) aril kao što ja definisan goro po izboru supstituisan sa 1 '<ili 2 .tuenta cdabrana iz grupo koja se sastoji haloCCl, 3r. J, F), -O-C^-C.-alkiia, C^-C^-alkila, _ΐ2%1υ

7*

O ,

J?

-S-C^-C^-alkila, -CH, -RH_P,

C-j-Crj-ciklciakila , G-.-G-, ^-alkenila; b) ravan ili fcaevast lanac G-,-C^-alkil, C₂-Cg-alkenil ili C^C^-alkinil pri Č9eu svaki može po izboru da bude supstituisan sa supstituenom odabranim iz grupe koja se sastoji od arila kake je definisan gore, C^-G^-^ikloalkila, r, J, P), -OH, -HH₂, -NHCC-j-C^-alkila), -Π..0Ζ·,·., halo(Cl o·¹

-R(G₁-C_Z|-alkila)₂, -NH-SO-fi⁴, -G00R⁴, -CF^, -CF^H^,

-SO₉NHR^y; ili (c) supstituisani,«tfonosupMifuissni ili disupstituisani aromatski 5 ili 6 člani ciklični prstan koji moža da sadrži jadan ili dva člana odsbrana iz grupa koja sa sastoji od N, 0, S, i u koma su supstituenti članovi odabrani is grupa koja sa sastoji od -OH, -SH, G^-G^alkila, C-L-C^-alkoksi, -GF^, Halo(Cl, Br, J, F), ili N0₂V (d) parfluoro-C-^-C^-alkil, (a) C^-C^-cikloalkil po izboru mono ili disupstituisan sa C^-C^-slkilom ili-CF^;

R'

Rio

R

3Θ	H,	C^-G^-alkil, aril ili -0H2
	3Θ	dafinisan gora;
3°	H,	Cj-C^-alkil;
3θ	Hs	C^-Cg-alkil, C^C^-alkanil,
	ci-	-C^-alkoksi-G^-G^-alkil, ili

R' —on₂12

P.

ΰθ

3θ

-.14· .

R ja μβ a® όθ a®

-CN, -N0₂ ili -CO₂R ;

H, -CO(C^-C^-alkil), C^-Cg-alkil, alil, C^-Cg-cikioalkil, fanil ili banzil;

H, C^-Cg-alkil, C-,-Cg-parfluoroelkil, C^-Cg-cikloalkil, fanil ili banzil;

H, C^-Cg-alkil;

H, C_n-Cg-slkil, Cy-Cg-cikloalkil,f9nil ili banzil; -NR⁹R¹⁰, -OR¹⁰, -NHCONH₂, -NCSN3₂,

-NHSO₂- -CH₅ ili

-nhso₂-^ ^v

R’ i 2 su nozavisno G^-C^-alkil ili uzati zajaano su ~(CH₂)_q- gda ja q 2 ili 5;

ja H, -N0₂, -NH₂, -OH ili -OCH^; ja (a) aril kako ja dafinisan gora, (b) hataroatil kako ja dafinisan gore.

.- 8 (c) C^-C^-cikloalkil, (d) C^-C^-alkil koji može po izboru ds bude supstituisan ss supstituentom koji je člsn odsbrsns iz gruoe koja se sastoji od srils kako je definisan gore,heterosrils kako je definisan gor», -OH, -SH, -C^-C^-alkila, -OC-C^C^-alkila), -SCC-j-C^-alkila), -CFp halo(Cl, Br, F, J), -N0₂, “θθ2^Η’ -C0₂-C^-C^-glkil9, -NH₂, -NH(Cj-C^-alkila), -NHC0R⁴⁹, -NCC-pC^-alkila^-PO^H, -PO(OH)(C^-G^-glkila),

-P0(0H)0-C₁-C₄-alkils), (s) perfluoro-C^-O^-alkil;

X je otsutan ili je

(s)	jedna ugljenik-ugljenik veza,
(b)	-00-
(c)	-0-
(d)	““ θ'—
(e)	-N- ή1?
(i)	nrc-7 —’ΌΌΊΛ “· I „ R1^
(g)	-NCO-, R1?
(i)	-CH2O-
(j)	-SGH2-
(k)	-ch2s-
(D	-nho(r9)(r10),
(m)	-nhr9so2-,
(n)	-so2rr9-,
(o)	-c(r9)(r10)nh-,
(p)	-CH=CH-

(q) -CF-GF-, (r) -CH=CF-, (s) -GF=CH-, (t) -GH ₂CH₂-, (u) -CF₂CF₂-, , CH~ (v) -CH — CHCH₂

J

i

-CH-, (w)

OGOR¹⁶ r

(x) -GHMR¹?

I!

(y) -C- , ili

R¹⁸

OR (z)

-c

Z je o, NR¹⁵ ili _S.

-A-B-C-B- pfcetstavlja sastojna atome 6-članog zssičenog ili neza sičenog heterocikličnog prstana sa imidazolom za koji su priksčeni sadržava.juci 1 do 5 atoma azota i obuhvats/ sledeče:

I

D -c

2) -N

N-,

C10

R⁷ R⁷ R⁷

3)	-Č = R7 I	C -	N = R7 1	C-, R7 I
4)	f -c = i	N - f	1 C =	1 C-,
5)	-c =	c -	N = R7	N-, R7 I
6)	-N = R7 1	N -	l c =	I c-, T7
7)	-č =	N - i	N = R7	c -
8)	-N =	c - i	C =	N-, ?7
9)	-N = R7 1	c -	N = ?7	C-,
10)	1 -c =	N -	C= N-, R7 1
ii)	-N = R7 i	N -	N =	Č-,
12)	1 -C =	K -	N = R7	N-,
13)	-N =	N - ?7	1 c =	N-,
14)	-N =	1 c -	N =	N-,
	B	R θ		?8
15)	-t - n8	N -	Č - Ϋ8	N-, f)
16)	-N - R7 t	R7 T	N - A	C-, f8
17)	-i = R8	1 c - A	1 Ή f7	N -
18)	-N -	H -	c =	N-,

-----.12·. ---

_R9a _R9a_R9a _R9a _R8 _R9a _R9a \ / \ / I \ /

38) -C - C - N- C u kojoj: n

3' grupa mogu da budu ista ili rasličita i pratstavjjaju:

a) vodonik,

b) ^ci~^C5 ravan ili račvast alkil lanac ili slkenil, ili alkinil od kojih ja svaki nosupstituisan ili

supstituisan sa:
i)	-OH
ii)	Cj-C^-alkoksi,
iii)	-C0p34
vi)	-0C0R4,
v)	-°°Ο >
vi)	-C0N(R4)2
vii)	R4 0 ! ” * -N - GR
viii)	-n(r%
ix)	aril kako ja definisan	gora,
X)	heterocikličen kako je	definisan u (p) niže
xi)	-S(O)xR25

- 15 xii) tetrszoi-5~il, 7 xiii) -CONHSO₂r23, xiv) -SC^NH-heterosril xv) -so₂nhcor²⁵, xvi) n-n

-CONH-C Jjj N H

XVli )

N—R* //

V—R¹⁰ xviii)

N—R⁴ /1

-NH—C \—R¹⁰

i.

xix) -P0(0R⁴)₂, xx) -PO(GE⁴)E⁹,

c) hglOjtakav keo što je klor,brom ili jod,

d) perfluoro-C^-C^-alkil,

e) -OH,

f) -NH₂,

g) -N-R²⁵, •4

R

h) -N-COE²⁵, t

έ⁴

i) -OR²⁵

j) -CO^⁴,

k) -C0N(R⁴)₂,

l) -NH-C^-C^-cikloelkil,

m) .£ -eri ki. o alki K

-14-n) eril keko .j« idefinišen^gb^ejili

o) heterocikl koji je peto ili šesto členi zesicen ili nezesičen prsten koji sedrži do tri heteroetoms odebrenilj. iz grupe koje se sestoji od 0, N, ili S gde

S može de bude u obliku sulfokside ili sulfone i koji mogu po izboru de budu supstituiseni se jednim i&i dve dve supstituente koji su članovi odebreni iz grupe koje se sestoji od helo(Cl, Br; F, J), C^-C^-elkile, C^-C^-elkoksi, 0-^-0^-3(0 )_χ- gde je x kako je definisen gore, CF^, N0₂, OH, CO_QH, C0₂-C^-C^-elkila,ili -K(R‘)₂

p) -CN

q) (CH-I) ' . . . . „ , _c ^H , Xn N- u kojoj je n 4- do 6,

r)	-S02N(SZi’)2;
s)	tetrezol-5-il,
t)	-conhso2r23,
u)	-P0(0R4)2,
V)	-nhso2cf3,
w)	-S02NH-heteroaril,
x)	-so2nhcor23,
y)	-S(O)X-R23,

s) —CO-N \ aa) -P0(0R⁴)R⁹, bb) -NHS0₂R²³, cc) -nhso₂nhr²³, dd) -NHS0₂NHC0R²³, ee) -NHCQNHS0₂R²³, ff) -N(R⁴)C0₇R²³,

R⁴ R⁴ I I gg) -N-CON-R^ , hh) -CO-aril,

ϋ)

N—N

-CO-NH—^N_f N H jj) -C0-Ci~C4-alkyl, kk) -S0₂NH-CN,

11)

NR⁴ f'

-C_x

N-R¹⁰ , i

R⁴ mm)

NR⁴ —NH—C

N—R¹⁰ o

R grupe mogu ds budu iste ili različite i pretstsvljeju: s) vodonik

b) C^-C^-slkil ili alkenil oba nesupstituisana ili supstituisana sa hidroksi, C^-C^-alkoksi, -Ν(ϊΛ)₂, -CO_?r\ ili

C^-C^-cikloalkilom;

c) Cj-C^-cikloalkii, fi⁸⁰ je R⁸ ili Cj-C^-acil;

Κθ⁹ grupe mogu da budu iste ili različite i predstavljaju

----- -16 —

θ) vodonik,

b) Cj-C^-alkil ili nasupstituisan ili supfctituisen ss i) hidroksi, ii) -CC^R^, iii) -CONHr\ ili iv) -CONCR^^? i fermaceutski prihvatljiva soli ist&b.

Jadno ostvaranja novih jadinjanjs ovog pronalgska je klasa jadinja njg formula I u kojoj ja:

R¹ ' - :

a)

b)

c)

d)

CONH—11 N—N

I

H

-co₂r⁴

-nhso₂cf₃ n—N / •N

N—N (e) -S0₂NH-heteroariT, (f) -CH₂S0₂NH-heteroaxil, (g) -S0₂NHC0R²³, (h) -CH₂SO₂NHCOR²³, (i) -CONHS0₂R²³, (j) -CH₂CONHSO₂R²³, (k) -NHSO₂NHCOR²³, or (l) -nhconhso₂r²³, (m) -SO₂NHCONHR²³, u kojima ja heteroarilkskojeprvodefinisan gore. X je jedna veza;

Λ OH

R^⁹ i R^° su nezavisno:

e)	C^-C^-alkil,
b)	halogen,
c)	vodonik;
38 i R	3b •s su nezavisno:
e)	C-j-Cg-alkil,
b)	halogen, ili
c)	G^-Gg-alkoksi,
d)	vodonik;
' H,	ili C^-C^-alkil;

E je jedna veza ili -S-;

g

R je račvast ili ravan lanas C^-C^-alkil,

C^-C^-cikloalkil, Cg-C^-alkenil ili ^-Cg-elkinil pri čemu je svaki ili nesupstituisan ili supstituisan sa C-^-C^-alkil tio, C-pC^-alkoksi, CE^, ΟΡ₂θ5’5 ili -CS^CH^;

i A-B-C-D- pretstavljaju:

u kojog su R? grupe iste ili i raaličite i pretstavljaju:

e) vodonik,

b) -Cj-C^-8lkil,ili aesupstituisan ili supstituisan sa i) -OH ii) -CO₂r\ iii) -NH₂, iv) (C-^-C^-₉lkil) amino,

v) diCC-j-C^-slkil^mino,

c)	halo,
d)	HI?
	-OH
f)	-B
g)	-G-^-C^-alkoksi,
h)	-co2h4,
i)	-conh2,
a)	-C^-H^-cikloalkil,
k)	aril,
D	heterocikl kako je definisan gore
ra)	-cf3,
n)	tetrazol-5-il,
o)	-CONHSO2r23.

R° grupe su iste ili različite i pretstavljaju:

a) vodonik,

Zl

b) C^-C^-alkil ili supstituisan sa -OH ili -COgS ili nesupstituisan; i

8s

R pretstavlja

a)	vodonik,
b)	cl”c4 θΐ^1» ίϋ
c )	(C-j-C^-alkil)^-; i
R^s grupe su iste ili tazličite i
a)	vodonik,
b)	C-^-C^-alkil.
Drugo ostvarenje ovog pronalaska
u kojoj je
• E1
a)	-co2r4,
b)	-S02NH-heteroar^l,
c)	-CH2S02NH-heteroaril
d)	-so2nhcor23,
e)	-ch2so2nhcor23,
f)	-conhso2r23,
g) h)	-ch2conhso2r23, -nhso2nkcor23,
i)	-nhconhso2r23,
j)	-so2nhconhr23,
k)	N—N

H pretstavljaju:

je grupa jedinjenja formule I

1)	-nhso2cf3,
U kojoj R2a ±	je heteroaril kako je R^b su nezavisno:

prvo definisan gore;

a)	G-j-C^-alkil, ili
b)	hlor,
c)	vodonik;
3b r su	nezavisno:
a)	C-^-C^-alkil,
b)	hlor, ili
c)	C^-C^-alkoks i,
d)	vodonik;
jedna	veza ili -S-;

R je (s) račvast ili revnog lance

Ci-Cg-alkil, C₂-Cg-alkenil ili C₂-Cg-alkinil pri čemu je svaki ili nesupstituisan ili supstituisan sa C^C^-alkiltio, C^-G^-alkoksi, CF^, CF₂CF^ ili -GF^CH^ (b) C^-Crj-cikloalkil;

(c) perfluoro-C^-C^-alkil;

A-B-C-D- pretstavlja:

D	R7 R7 -.Μ-	R7 1 C =	N-,
2)	ι7 f -c = c -	N =	R7 i Č-,
3)	R7 -n = i -	N =	R7 ! K/ —
4)	R7 T -C = N -	R7 i =	N-,
5)	R7 -n = i -	f C =	N-,
6)	-N = N -	?7 C =	f c -
	0 ?8	fl	o 1
7)	-t - N -	0 -	1 N-,
	ί8 β	R8	A
8)	-N - C -	N -	1 H

- <el f r7 <1 f

9) -C = C - C - N-, f _fl /

10) -N - C - C = N-, f⁸ f f⁸ R

11) -N - C - H - C,

V V f R

12) -C = C - N - C-, u kojima su

Π grupe R' iste ili različite i pretstsvljaju

a) vodonik,

b) -C^-C^-alkil,!!! nesupstituisan ili supstituisan sa -ΩΗ ili -CO₂r\

c) halo,

d) -OH,

e) -NCR^,

f) -C^-C^-alkoksi, ili

g) -CO₂r\

h) aril,

i) heterocikl kako ja definisan gore,

a) -OFj,

k) tetrazol-5-il, g

R grupe su iste ili rszličite i pretstavljaju:

a) H,

b) C^-G^-elkil ili nesupstituisan ili supstituisan sa -OH ili -CO₂r\

II klasu ovog ostvarenja su ona Jedinjenja formule I u kojima je R¹ a) -CO^

- 22 b)

f

H

c) -nhso₂cf₃,

d) -S0₂NH-heteroarj.l,

e) -CH₂S0₂NH-heteroar±l,

f) -so₂nhcor²³,

g) -ch₂so₂nhcor²³,

h) -CONHSO₂R²³,

i) -CH₂CONHSO₂R²³;

E je jedna veza; A-B-C-D- pretstavlja:

	R7	R7 S7
1)	-C =	ό - c =	N-
	R7	f7
2)	-C =	N - C =	N-
	ί7	f f)	R8
3)	-C =	1 ' C - C -	1 N-

-^kso (D (2) (3) (A) (5) (6) (7) primer oire klasa su sledeča jedinjenja:

2- buvil~3-(2'-kerboksibifen-4-il)metil-3H-imiaazo/A-, 5-b7pi™ ridin;

3- (2'-karboksibifen-A-'il)ffiatil~2vpropil-3H~imidazo/£, 5-b7piridin;

3-(2^/-k9rboskibifen-4-il)metil-etil~$Zd-imid9zo/^,5-b7piridin; 3-(2^z*-kgrboksibifen~4--il)me til-2~izopj?opil-3H“imiaazo/i, 5-b7 piridin;

3-(2'-karboksibifen-A-iljmetil-^-ciklopropil-JH-imidazo/jš 5-b7 piridin;

5-(2'-k3rboksibifen-A“il)metil-2-propil-5H-imid8zO//7,5-b7piridin;

3-(2'-karboksibifen-4-il)metil-7”etil-2-propil-3H-imidazo/7»5~ 23 (8) 3-(2'-karboksibifan-4~il)aetil-2--atil-7-matil-3Himidazo/¥,5-b/piridin;

(9) 3-(2'-karboksibi f an-4—i1)matil-2,7-dietil-3Himidazo/ΐ,5-b/piridin;

(10j 5-(2^z-karboksibii0an-4—il)niatil-5»7“diniatil-2-propil3H-imiaazo/J, 5-b/piridin;

(11) 3-(2-karboksibifan-4— il)matil-5,7-dimatil-2-atil3H-imidazo//_i 5-b7piridin;

(12) 3-(2^z-karboksibifan-4—il)mθtii-7-ciklopropil-5»7-dimθtil“ 3H-imid^zo/4, 5-b/piridin;

(13) 3-(2^z-karboksibifen)metil-5-etil-7-niatil-2-prcpil3H-imidazo/4,5-b/piridin;

¢14-) 3-(2'-karboksibifen-4—ii)matil-2,5-dietil-7“niatil3H-itnidazo/4, 5-b/piridin;

(15) 3-(2^z-karboksibifan-4~il)matil-2-atil-7-nietil-5-niatilamino3H-imidszo/4-, 5-b/piridin;

(16) 5-amino-3-(2'“karboksibifan-4~il)matil-2-etil-7-metil3H-imidazo/i,5-b/piridin;

(17) 3-(2^z-karboksibi f an-4—il)aatil-2-a til-5-’ot ilamino-7-trif luoromatil-5H-iaiidazo/% 5-b/piridin;

(18) 3~(2'-k3rboksibifen-4~il)metil-2-atil-5-Eatil-7-ffletilarino3H-imidazo/4,5-b/piridin;

(19) 3-(2'-karboksibifan-4—il)matil-7~dimatilauiino-o-etil5-matil-3H-imidazo/4\ 5-b/piridin;

(20) 3-(2'-karboksibifan-4-il)i3atil“2-atil-5-tnQti3s-7-fQnilainino3H-itaidazo/4,5-b/piridin;

(21) 3-(2'-karboksibifan-4--il)rnatil-2~atil-5-Eatil-7-(morfolin-4· i 1) -3H-i r i d a z o/4-, 5-b/pi ri din;

(22) 3-(2^z-karboksibifan-4—il)π3θtil-2-Gtil-7-πJθtil-5-(πlorfolin-4il)-3H-iιnid^zo/4,5-b/piridin;

(25) (24) (25) (26) (27) (28) (29) (30) (31) (32) (33) (34) (35) (36) <37) .-. “ 24 .·- -- 3-(2^z-kerboksibi'feh-4-iI)liietil-2-etil-7-nietoksi-5-W9til5H-imid8Zo/4,5“b/piridin;

3-(2^z-k9rboksibifen-4-il)metil-2-etil-5-hidroksinietil-7ni9til-3H-itnid9zo/4,5-b7piridin;

5-k9rboksi-3-(2^z“k9rbokcibifen-4“il)inetil-2-etil-7-ni9til3H-imidgzo/4,5-b/piridin;

5- ksrbom0to si-3-(2'-kerboksibifen_T4-il)metil-2-9til-7 metil-5H-iinid3zo/4,5-b7piridin;

'5-( 2^z -kerboksibif θη-4-ϋ)πιθ til-2-θ til-7-πθ til-5~fenil3H“imidazo/4,5-b7piridin;

3-(2^z-kerboksibif9n-4-il)motiai-5*-(2-blor)-f9nil-2-9til7-metil-3H-imid9Zo/4,5-b7piridin;

3-(2^z-k9rboksibif9n-4“il)ni9til-5-(4-iilor)-fenil-2-etil7-metil-3H-imid9ZO/5?, 5-b/piridin;

3-(2^z-k9±'boksibifon-4“il)metil-2-etil-7-raetil-5-(2-triflraorometil)f9nil-3H^-imidazo/4,5-b7piridin;

6- emino-3-( 2^z-kerboksibif 9n-4-il)rn9til-5, 7-dimetil-2~etil3H“iraid9zo/4_i5-b7piridiu;

3-(2'-kerboksibif 9n-4-il)we tiih-5,7-dini9 til-2-9til-6~e til3raino-3H-iaid9zo/4,5-b7piridin;

3-(2^z-k9rboksibifen-4-il)aetil-5,7“diE9til-2“etil-6-fluoro3H-imidezo/4,5-b7piridin;

3-(2'-kerboksibif 9n-4-il)ni9 til-5,7-diraetil-2-( 2,2 i-2-trifluoro)9til-3H-iiaidezo/7F,5-b7piridin;

3-(2^;Z-kerboksibif en-4-il)m9til-5,7^-dimetil-2-p9ntefluoro9 til 3H-imidezo/T, 5~b7piridin;

3-(2'-kerboksibi fen-4-il)mo til-5,7-dimetil-2-(5,3,3-trif luoro )propil-3H-in3idezo/4,5-b7piridin;

3-(2^z-kerboksibi f9n-4-il)cietil-5»7-din}9til-2-(4,4,4-trifluoro)butil-3H-iraid9zo/4,5-b7piridin;

-...25.. -.....

(3θ) 3-(2^z-karboksibifen-4—il)meti'l-5,7-dimetil-2-(2,2-dif luoro)prc pil-5H-imidazo/^, 5-b7piridin;

(39) 3-(2'-karboksibifen-4—il)me til-5,7-dime ti1-2-(trens-2-butenil)

5H-imidazo/7,5”b7piridin;

(4-0) 3-(2^z-katboksibi£en-4~il)metil-5,7~dimetil-3-(trans-l-propenil 3H-imidazo£%5-b7piridin;

(4-1) 2-9lil-3-r(2^z-karboksibifen-4-“il)metil-5,7“dimetil-3Himidazo/4,5-b7piridin;

(4-2) 3-( 2'-karboksibif en-4--il)me ti 1-5,7-bimetil-2-(2-propinil)5H“iaidazo/7i 5-b7piridin;

(4-3) 2-(2-butinil )-3-(2 ^z-kgrboksibif en-4--il)me til-p, 7^diaetil3H-imidazo/7,5-b7piridin;

(4-4-) 3-( 2^z-karboksibif en-4--il)me til-5,7-d ime til-2-( 4-, 4-, 4— trifluoro-2-butinil)-3H-imidazo/4,5-b/piridin;

(4-5) 3-(2^z-karboksibifsn-4—il)netil-5,7-diaetil-2-(2,2,2-trifluoro)etoksi-3H^_imidazo/4_i 5»b7piridin;

<4-6) 2-butil-3-(2^z-(tetrszol-5“il)bifen-4—il)matil-3Himidazol/4,5-b7piridin;

(47) 2-propi1-3-(2^z-(tetrs zol-5-il)bi fen-4-i1)me til-3Himidazo/T,5-b7piridin;

(48) 2-etil-5-(2^z-(tetrazol-5“il)bifen-4-il)motil-3Himidazo/^F, 5-b7piridin;

(4-9) ?-izopropil-7-netil-3-(2^z-(tetr3zol-5-il)bifen-4—il)metil3H-imidazo/i,5^,tb7piridin;

(50) 2-ciklopropil“7“netil-3-(2'-(tetrazol-5-il)bifem-4~ il)metil* 5H-imida zo/4,5-b7piridin;

(51) 2-butil-7-nietil-3-(2^z-(tetpazol-5-il)bifen-4— il)metil3H-imidazo/žF, 5~b7piridin;

(52) 7-raetil-2-(5-®9til)propil-3-(2^z-(tetr3Zol-5-il)bifen-4-il)metil-3H-imidazo/i,5-bTpiridin;

(53) 2-metoksimetil-7-m©til-3-( 2'-(tetra zol-5~il )bif en-4- il)me ti3t3H-imidazo/4,5“b7piridin;

( 54 ) 7-όθ ti 1-2-propi 1~2Γ- ( 2' r (t e trš z-61- 5-i 1) bi f e η-4-i 1)me ti13Η-ίπιίά8Ζθ/ΐ, 5-b7piridin;

(55) 7-e til-2-propil-3-(2'-(tetre zol-5-i1) bi f e η-4-i1)meti13H-imidezo/4,5~b7piridin;

(56) 2-etil-7-metil-5-(2^z-(t9tr3ZOl-5*il)bii'9n-4— il)metil3H-imidazo/4,5-b7piridin;

(57) 2,7-dietil-3-(2'-(tetr3zol--5-il)bifeo-4~il)metil^H-imidezo/^,5-b7piridin;

(58) 2-butil-5,7-dimetil-3-(2^z-(tetrazol-5-il)bifen-4~ il)metil3H-imiaszo/i, 5*-b7piridin;

(59) 5,7-dimetil-2-propil-3-(2'-(tetr9zol-5-il)bifen-4~ il)metil3H-imid3zo/4,5-b7piridin;

(60) 5»7-diraetil-2-etil-3-(2'-(2-tetr3ZOl-5-il)bifen-4--'il)metil3H-imidazo/£,5”^7piridin;

(61) 2-cik2iopropil-5_J7-diaetil-3-(2^z-(tetrezol-5^-il)bifen-4— il)metil-^H-imidezo/Zf, 5-b7piridin;

(62) 5^-®'til-7”n3etil-2-propil-5-(2^z-(tetrezol-5-il)bifen-4—il)metil 3H-imid9zo/3T, 5-b7piridin;

(63) 2,5-dietil-7^_nietil-5-(2^z--(t3trezol-5-il)bifen-4—il)metil3H-imidažo/5,5-b7piridin;

(64-) 2,7-dimetil-3-(2^z-(t3trezol-3“il)bifen-^z!--il)ffletil-3H~imidazo/¥, 5-bTpiridin;

(65) 7“ffietil-'^:,”pentil-3-r(2^z--(tetazol-5-il)bifen-^zi— il)metil3H-imidazo/7T, 5-b7piridin;

(66) 7~nietil-2-nonil-3-(2^z-(tetrazol-5?iil)bifeia-4—il)metil3H-imidazo2^l·, 5*b7piridin;

(67) 2“etil-7-metil-5”®etilamino-3-(3^z-^tetrazol-5-il)bifen-4—il)m til-3H-imidazo/^zT, 5-b7piridin;

(68) 5-3mino-7-metil“2-etil-3-(2^z-(tetrgzol-3-il)bifen-4--il)metil3H-imidazo/£,5-b7piridin;

(69) 5*~emimo-2-propi 1-3- ( 2' - (tetra zol- 5*“il) bi f en-4— i 1 )me ti 13H-imidazo/ZT, 3-b7piridin;

- 27._(70) 2^-etil-5-metil9mino-7-trifluarometil-3-(2^z-(tetrazol-5-il)bifen-4-il)metil-3H-iniidazo/^, 5-b7piridin;

(71) 2-etil-5-metil-7-metilamino-5-(2'-(tetrazol-5^-il)bifem-4-il)me til-3H-imidazo/£,5-b7piridin;

(72) 7-diroetil9mino-2-etil-5-metil-3-(2'-(tetrazol-5-il)bifenil4-il)metil-3H-imidazo/4,5-b/piridin;

(73) 2-etil-5-®etil-7~fenilamino-3-('-( tetra zol-5*-il)bifen-4-il)me til-3H-imidafco/4,5-b7piridin:

(74) 2-etil-5“metil-7-(morfolin-4'‘il)-3-(2^,-(tetr9Zol-5-il)bifen4-il)metil-5H-iniidazo/4,5-b7piridin;

(75) 2-etil-7~metil-5-(morfolin-4-il)-3-(2'-(tetrazol-5“il)bifen4-il-3H-imidazo/Tš 5-b7piridin;

(76) 5”0mino-2-etil-3-(2'-(tetrazol-5-il)bifen-4-il)matil-7-trifluorometil-3H-imidazo/T, 5-b7^zpiridin;

(77) 2-etil-7-njetoksi-5“Qatil-3-(2^z-(tetrazol-5“il)bifen-4-il)metil-3H-imidazo/4, 5-b7pitidin;

(78) 2-etil-5-hidroksimetil-7“Hietil-3-(2'-(tetra3Ql-5**il)bifen4-il)metil-3H-imidal5o/ir, 5-b7piridin;

(79) 5^_karboksi-'^:;-etil-7-metil-3-(2^z-( tetrasol-5“il)bifen-4-il)metil-3H“iniidazo//T, 5-b/piridin;

(80) . 5“karbometoksi-2-etil-7-setil-3-(2^z-(tetra sol-5il)bifen4-il)aetil-5H-icidazo/^,5-b7piridin;

(81) . 2-etil-7~metil-5-fenil-3-(2^/-(tetrazol-5”il)bifen-4-il)metil3H imidazo/4,5-b7piridin;

(82) 5-(2-hlor)fenil-2-etil-7-raetil-3-(2'-(tetrazol-5-il)biien4-il)t3etil-3H-imidazo/7i·, 5-bTpiridin;

(83) 5-(4-hlor)fenil-2-etil-7“inetil-3-(2'-(tetrazol-5”il)bifen4-il)m9til-3H-imidazo/7f, 5-b7piridin;

(84) 2-etil-7“inetil-5-(2-triflnorometil)fenil-3-(2'-(tetrazol~5il)bifen-4-il)metil-3H-iniidazO2(4,5-b7piridin;

(85) 6-9mino-5,7-dimetil-2-etil-3-(2'-(tetrazol-5-il)bifen-4-il)me~ til-3H-imidazo/4,5-b7piridin;

- 28 (86^ 5>7di^m®^-fcil“^,2-etil!^G«etil8miač<*5-(2'-(tetr8ZOl-5 il)bifen4—i 1) me t i l-5H-imi ds zo/^, 5-b7p i r i din;

(87) 5,7-dimetil-2-etil-6-fluoro-3-(2^,-(tetrazol-5“il)bifen-4—il)me til-JH-imidazo/T,5“b7piridin;

(88) 5 * 7-dimetil=5-(2 '-(tetra zol-5“il)bifen-4-“il)metil-2-(2,2,2trifluoro)etil-3H-imidafco/4,5-b7piridin;

(89) 5»7-dimetil-2-pentafluoroetil-3-(2'-(tetrazol-5-il)bifen4—il)metil-3H-imidazo/4,5-b7piridin;

(90) 5_i7“diraetil-5-(2'-(tetr9zol-5-il)bifen-^zr~il)iBetil-2-(5j5i 5“ trif luoro)propil-3H-imid9zO/2r, 5-b7piridin;

(91) 5,7-dimetil-3-(2'-(tetrszol-5-il)bifen-4--il)nietil-2-(4,4-,4trifluoro)butil-3H“imid9Zo/4,5-b7piridin;

(92) 5,7-dimetil-2-(2₁2-difluoro)propil-5-(2^,-(tetr3zol-5-il)bifen4— il)metil-3H-imid9zo/2T, 5-b7piridin;

(93) 5_i7-dimetil-2~(tr3ns^;!*2-butenil)-3-(2'-( te trs zol-5-il)bifen4— il)metil-3H-imidazo/4·, 5^;-b/piridin;

(94-) 5,7-d imeti 1-5-( 2' -(te trs sol-5-i 1 )bifen-4—il) me til-2-( transl-propenil)-3H-imidazo/i,S-b/piridin;

(95) 2~alil-5,7-dim9til-3-(2^z-^ktetrazol-5-il)-bifen-4—il)metil3H-imidazo/4,5~b7piridin;

(96) 5_i7-diraetil-2-(2-propinil)-5-(2^/-(tetra zol-5~il)bifen-4— il)metil-5H-iaidazo/^r, 5-b7piridin;

(97) 2-(2-butiniI)-5,7“dinetil-5~(2^/-(tetrasol-5“il)bifen-4-il)ne~ til-5H-imidazo/^zT, 5”b7piridin;

(98) 5»7-dimetil-3-(2'-(tetražol-5-il)bifen-4—il)metil-2-(4-,4-_y4— trifluoro-2-butinil)-3H-imidszo/%? 5-b7piridin;

(99) 5,7-dimetil-3-(2'-(tetrazol-5-il)bifen-4—il)metil-2-(2,2,2trifluoroetoksi)-3H-imidszo/4-j 5“b7piridin;

(100) 5i7-dimetil-2-etil-3--(2'-(N-( (fenilsulfonil)karboksaraido)bifen-4—il)metil-3H-imid3Zo/2F, 5-b7piridin;

(101) 5i7-dimetil-2-etil-3-(2'-(N-(2-bromfenil)k9rbosamido)bifen4-il)metil-3H-imidazo^, 5-b7piridin;

(102) (103) (104) (105) (106) (107) (108) (109) (110) (lil) f i i o \ (113) (114) (115) (116) (117)

3-(2^z-(N-(4-hlorfanilsulf oaili)karboksatnido)bifen-4-il)n]e til7-matil-2propil-3H-imid8zo/⁷r,5-b7piridin; 3-(2^z-(N-matilsulfonilksrbosamido)bifaitt-4-il)nietil-7-metil3H-iniidazo/^!f, 5-J57piridin;

5,7-dimetil-3-(2'-(N-metilEulfonil)karboksamidobif9n-4—il)me· til-3H-imid9zo/^zT, 5-B7piridin;

5,7~dimatil-2-atil-3-(2^z-(N-trifluoroniatilsulfonil)karboksamidobifan-4—il)matil-3H-imidazo/5f, 5”b7piridin; 3-(2^z-(N-(2-aminoatil)sulfonil)karboks9midobifan-4-il)matil5.7- dimQtil-2-atil-3H-imidazo/^zi, 5-b7piridin;

5.7- dimatil-2~a ti1-3-(2'-(K-(morfolin-4-i1)sulfoni1)ksrboksamidobifan-4-il)mQtii-3H-imidafeo/3f, 5-b7piridin;

5.7- dimetil-('2^z-(N-(N,N-dimQtilamino)sulf onil)karbokssmidobifan-4-ril)matil-2-Qtil-3H-imidazo/4,5-b7piridin; 3-(2^z-(N-ciklopantilsulfonil)karboksamidobifen-4-il)matil5.7- dimatil-2-etil-3H^-imidazo/4,5-b7piridin;

5.7- dimetil-2-θti1-3-(2^z-(N-pirimidin-2-il)sulfoaamidobifan4-il)metil-3H-imidazo/4,5~b7piridin·,

5.7- dimstil-3-(2^z-(K-(4,6-čimetilpirimidin-2-il)sulfonamido)bifen-4-il)setil-2-atil-3H-imidazo/~,5-b7piricidin;

5.7- dimstil-2-etil-5-(2^z-(l'~( triazin-2-il)cu±fonamido)bifen4-il)aetil-3H-imidazo/4,5-b7piridin;

5,7-dimetil-2-etil-5-(2^z-(N-(oksazol-2-il)suifonamido)bifen4-il)uietil-3H-imidazo/2l·, 5“b/piridin;

3-(2^z-(N-3catil)sulfonanidcbifan-4-il)metil-5i7“dimetil-2etil-3H-imidazo/4,5-b/piridin;

5-(2^z-(N-banzoil)sulfonamidobifan-4-il)metil-5,7“dimatil2- etil-3H=imidazo/%, 5-b7pi~idin;

5,7-dimgtil-2-atil-3-(2^z-(K-(4-nitro)banzoil)sulfonamidobifan“4-il)matil-3H imidazo/4,5-b7piridin;

3- (2^z-(K-(4-hlor)benzoil)£ulfonamidobifan-4“il)m9til-5»7diraetil-2-etil-3H-imidazo/4,5-b7piridin;

- 50 (118) (119) (120)

1121) (122) (123) (124) (125) (126) (127) (123) (129) (150) (151) (152) (155)

5»7~dime til-fi-etil-5- ( 2^z olin-4-i 1) karboni 1 )sulfon3midobifen-4-il)metil-3H-imid3Zo/4,5“b7piridin;

5.7- dimetil-2-etil-3-(2^z-(N-piperazin-l-il)karbonil)sulfonamidobi f en-4“i 1) me til-3H-imida zo/T, 5“b7 pirid in;

5,7“dimetil-2-θ ti1-3-(2^z-(NŽ(ttri fluorometil)karboni1)sulfon amidobifen-4“il)metil-3H-imidazo/^i 5-b7piridin; 3-(2^z-(N-(2-karboksietil)karbonil)sulfonaroidobifen-4-il)raetil-5.7-dimetil-2-etil-3H-iniidazo/i? 5-b7piridin; 5,7“dimetil-3-(2'-(N-(2-etoksietil)karbonil)sulfonamidofcifen-4-il)metil-2-etil-3H-imidazo/2i, 5-b7piridin; 5j7-dimetil-2-etil-9-(2'-(N-(fenilsulfonil)karboksamidoetil)bifen-4-il)metil-3H-imidazo/^zr,5-b7piridin;

5.7- dimetil-3-(2^z-N-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)solfonamido“ metil)bifen-4-il)metil-2-etil-3E-imidazo/7, 5-b7piridin; 7~nietil-3-(2^z-(N-fenilsulfonil)kerboks3Eidobifen-4-il )metil2- propil-3H-imidazo/T, 5~b7piridin;

3- (2^z-((N-scetil)sulfonamidometi1)bifen-4-il)meti1-7-metil2-propil-3H-imidazo£7,5-b7piridin;

7-iaetil-2-propil-3-( (2^ζ-υΓίί1υθΓθΏθΪ3ηΞ;ι1Γοηϋ3Είηο)ϋίίθηϋ4- il)metil-3H-imidazo/¥,5-b7piridin;

5,7-dinietil-?~etil-3-((2^z“trifluorometar.sulfonil8ffiino)biferr

4-il)metil-3H-imidazo/ⁱf, 5-b7piridin;

4,7-dimetil-2-etil-3-(2^z-(tetrazcl-5-il)bi£en-$-il)metil3H-imidazo/T» 5-b7pirid-5ton;

2-etil-5-bidroksi-7“metil-3-(2^z-(tetr3zol-5-il)bifen-4-ii)me~ til-3H-ifflidszoT4,5“b7piridin;

7-metil-2-propil-3-(2^z-(tetr3zol-5-il)bifen-4-il)metil-5Himidazo/7i5-b7piridin netrijumovs so; 7-raetil-2-propil-3-(2^z-(tetr3zol-5-ii)bi£en-4-il)ffietil-3Himidazo/%5-b7piridin kslijumovs so;

5₁7-dimetil-2-etil-3-(4^z-hlor-2^z-(tetrezol-5~il)bifen-4-il)me til-3H-imid3zo/7,5-b7piridin;

- 31 (154-) 5i7-dimetil-2-etil—2-(4/~riu~oro;-2'-(tetra zol-5“il)bifan4— il)matil-3H-imida zoZT, 5-bZpiridin;

(135) 5,7-diniotil-2-etil-2-(4-'-9inip0-2'-(tetr9zol-5“il)bifen-4~ il)matil-2H-imidal;o/^zr_t 5-b7piridin;

(136) 5,7-dimetil-2“atil-2-(5^,-i'luoro-2^/-(tQtrszol-5”il)bifen4—il)metil-2H-iinidazo/^zr, 5-bZpiridin;

(137 ) 3-(2^Z-karboksi-6' -hlorobif an-4--il)matilr5,7-dime til-2-θ ti 1

2H-imidazo/^zT, 5-bZpiridin;

(128) 2-(2^z-karboksi-3^z-fluorobifen-4— il)metil-2-etil-7“metil2H-imidazo/^zF, 5-hZpiridin;

(139) 5,7-dimetil-2-etil-2-(4-^z-nitro-2^z-(tetrazol4-5-il)bifen4—il)metil-2H-imidazo/^, 5-bZpiridin;

(14-0) 5,7-dimetil-2-etil-2-(2^z-(tetrazol-5-il)bifen-4—il)metil2H-imidafco/T,£-b7piridin natrijumova so; >

(14-1) 5,7-dini9til~2-etil-2r(2^z-(tatrazol-5 il)bifen-4--il)metil2H-imidai:o/^zi-i 5-bZpiridin kelijumovs so;

(14-2) 9-(2^z-karboksibifen-4—il)metil-6-hloro-8-propilpurin;

(14-2) 9-(2^z-karboksibifen-4— il)metil~6^-metil-8-propilpurin;

(14-4-) 9-(2^z-karboksibifen-4—il)metil-6-metil-8-etilpurin;

(14-5) 9-(2^z-karboksibifen-^-il)metil-4-_i6-dimetil-8--propilpurin;

(14-6) 9-( 2^z -karboksibuf en-4— i l)me til-4-, 6-dini3 til-8-e tilpurin;

(14-7) 9-(2^z-karboksibifen-4—il)aa til-4—dimetilamino-6-me til- 8θtilpurin;

(14-8) 9-(2'-karboksibifen-4— il)metil-4—metilamino-6“metil-8“ θtilpurin;

(14-9) 9-(2'-karboksibifen-4— il)metil-4— (morfolin-4-iil)-6-metil-8 θtilpurin;

(150) Z 9-(2^z-karboksibifen-4— il)raetil-4—etilamino-6-metil-8θtilpurin;

(151) 9-(2^z-karboksibifen-4—il)metil-4—propil9mino-6-metil-8etilpurin;

-52 “ (152) 9“(2^z-karboksibifon-4-il)notil-4-mpcil8mino-6-trifluorometi1-8-etiIpurin;

(I55) 9-(2^z-ke±boksibifen-4“il)roetil~4,6-dimetil-8-(2,2,2-trif luoro) etilpurin;

(154) 9-(2^z-kerboksibifen-4-il)metil-4,6-dimetil-8-(3> 3»3-trifluoro) propilpurin;

(155) 9-(2^z-kerboksibifen-4-il)metil-^,6-dimetil-8-(2,2-difluoro) propilpurin;

(156) 8~butil-9-(2'-karboksibi fen-4- i1)me ti1-6-hlorpurin;

(157) 8butil-9- ( 2' -karboksibi fen-4“i 1) me ti 1-6-hid roks ipurin;

(158) 4-karboksi-9-(2^z-kerboksibifen-4**il)metil-6-metil-8etiIpurin;

(159) 4—karbometoksi-9-(2'-karboksibifen-4--il)tnetil-6-metil-8etilpurin;

(160) 9-(2^z-kerboksibifen-4-il)metil-8-etil-4-hidroksimetil-6metiIpurin;

(161) 6~hloro-8-propil-9--(2'-(tetrazol-5“il)bifen-4— il)metilpurin;

(162) 6-metil-8--propil-9-(2'-(tetrazol-5”il)bifen-A-il)metilpurin;

(163) 8-etil-6-metil-9-(2'-(tetrezol-5“il)bifen-4~il)metilpurin;

(164) 4,6-dimetil-8-propil-9-(2'-(tetrazol-5“il)bifen-4-il)metilpurin;

(165) 4,6-dimetil-8-etil-9-(2^z-(tetrazol-5^-il)bifen-4-il)metilpurin (166) 6^_metil-2-raetilamino-8-propil-9-(2'-(tetr3zol-5-il)roetil-r purin;

(167) 4-dimetilamino-8-etil-6-ffietil-9-(2^z-(tetr9zol-5il)bifen4-il)metilpurin;

(168) 8-etil-6-metil-4-metilamino-9-(2^z -(tetrezol-5-il)bifen4-il)metilpurin;

(169) 8-etil-6-metil-4-(morfolin-4~il)-9-(2'-(tetrezol-5-il)bifen4-il)metilpurin;

(170) 8-propil-9-(2'-(tetrazol-5“il)bifen-4-il)metilpurin;

- $5 (171) 8“buti l-6~hlorG-9- (2' ~ (-te rrs^;sbl-5-i 1) bi fen-4-i 1)me ti lpurin;

(172) 8-butil-9-(2^z-( te trazol-5~il)bifen-4“il)nie tilpurin;

(175) 2hloro-6-iD0til-8-propil'-9-(2^,-(tetrgzol-5il)bif en-4- il)metilpurin;

(174) 6~metil-2-(morfolin-4-il)-8-propil-9-(2^z-(tetrgzol-5~il)bifen 4-il)metilpurin;

(175) 8-etil“4-etilaraino-6-metil-9-(2'-(tetrazol-5il)bifen-4-ii)ae tilpurin;

(176)

8~etil-6-metil-4~propilamino-9-(2^z-(tet azol-5~il)bifen~ (177) (178) (179) (180) (181)

4-il)tne tilpurin;

8-etil-4-inetila(nino-6-trif luorometil-9-(2'-(tetrazol-5~il)bifen-4“il)metilpurin;

4,6-dimetil-8-(2,2,2-trif lucro)etil-9-(2^z-< tetrssol-p^Obifen-^-il^etilpurin;

4,6—dimetil—8—(5,5, 3-trifluoro)propil-9-(2^z -A tetrazol-5-il)bi fen-4-il2nie tilpurin;

8-( 2,2-difluoro)propil-4,8 !3etil-9-(2^z-(tetraaol-5-il)bi“ η-4-i1)metilpurin;

4-ksrboksi--8-etil-6^_metil-9“(2^z-(t9tra3oI“5-il)bifen“4-il)ne“ tilpurin;

(182) 4-krrbos3toksi-S“etil-’6~metil-9“(2^z~( tetrazol-5~H)bifen~ 4-iI)metilpurin;

(185) 8-etil-4-hidroksinetil-6-metil-9-(2^z-(tetrazcl-5~il)bifen4-il)metilpurin i ;

(184) 8-butil-l,5-diEetil-7-(2^z-(tetrazol-5~il)bifen-4-il)setil1,2,5,5-tetrshidro-2,6-dioksopurin.

Zedinjenja ^ornule (I) mogu da se sintetizuju upotrebljavajuči reakcije i načine rada opisane ovde niže. “sekcije se izvode u rastvaraču podesnom za reagense i materijale koji su upotrebljeni i podesnom sa transformaciju koja se izvodi. Oni koji se razumeju u vaštinu organske sinteze shvataju da prisutna funkcionalnost na he- ?4 terociklu treba daj bude-kohzisteht-h-a sa hemijskim transformacijama koje se izvode. U zavisnofeti oa reakcija i načina rada koji se upo trebljavaju,najbolji prinosi mogu da zahtevaju promene redosleda sintatskih stupnjeva ili upotrebu zaštitnih grupa iza koja sledi odstranjevanje zaštite.

Skračenja primenjena u reakcionim Šemama

Reagensi:

NBS

AIBN

LDQ

Ac₂0

TEA

BMAF

PPh-, b

TPA

TMS-01

Im

N-bromsukcinimid

Azo(bis)izobutironitril Dihlordicijankinon anhidrid sirčetne kiseline trietilamin

4-dimetiiaminopiridin trifenilfosfin trifluorsirčetna kiselina trimetilsilil hlorid imidazol

AcSK kalijura tioacetat p-TsOH p-toluolsulfonska kiselina

Rastvarači:

BMP

KOAc (AcCH) EtOAc (EtAc)

DMSO

Me OH iPrCH

D3U

He-zSnCl b

Ostala:

dietil etar dimetiIformamid sirčetne kiselina etil acetat hekssn dimetilsulfoksid metanol izopropanol

1,8-d ia za bi cikle-/5.4.0,7undec-/-en trimetilstanil hlc-rid rt

OTf

OTs

OMs

Ph sobna temperatura t-butildimetilsilil

0S0_oC?_x b

0C0₂-(4-metil)fenil 0S0₂CH₅ fenil

- 35 FAB-MS (FABKS) spektroskopija NOE

S1O2 tritil bombardovanje mese brzim atomom

Nuklearni Overhauser efekat silika gel trifenilmetil

Koko je pokazano u Reakcionoj Šemi 1,jedinjenja Formule I mogu da se izrade izvodjenjem direktnog alkilovanja soli alkalnog metala heterocikla (1) (izrada heterocikla je opisana u reakcionim šemama 3-6) upotrebljavajuci podesno zaštičene-benžil halogehi4ne,tozilatne (OTs) ili mezilatne (OMs) derivate (2). So se najpodesnije izradju« je upotrebljsvajuci MH (gde je M litijum,natrijum ili kalijum) u bezvodnom dimetilformaraidu (DMF),ili tretiranjem ss slkoksidom metala takvim kso što je natrijum ili kalijum metoksid₅etoksid ili t-butoksid u podesnom alkoholu kao sto jo metanol, etanol ili t-butanol kao sastvaraču. Alkilovanje se opšte uzev izvodi rsstvarsnjem metalne soli heterocikla u dinolarnom sorotičnom rastvaraču takvom kao što je 3HF ili dimetilsulfoksid (21SC) i reagovanji ;a alkilu* jucim agensom na 20°C do temperaturo refluksa rastvarača u toku 1 24 sata.

KEAKCIONA ŠEMA 1

gde je Q = haloOj, Br, Cl), -0-teZil. -0-meail ^: --λ 37 . η; ...

Ako supstituenti i/ili položaji heteroatoma u šesto“članom prstenu nisu simetrično rasporedjen|,alkilovanje na imidazolnom(im) azotu (azotima) npšte uzev proizvodi smešu dva regioizomera pošto proizvodi nastaju it N i N⁹ alkilovanja. ^vi regioizomeri I i la poseduju posebna fiziko-heraijska i biološka svojstva i u večini slučajeva mogu da se odvoje i prečiste upotrebom uobičsjenih načina rada tajvib kao sto je kromatografija (brza hromatografija na stubu, srednjeg pritiska tečna kromatografija»visoke performanse tečna kromatografija) i/ili kristalizacija. U ornim slučajevima gde je odvajanje regioizomera taško uobičajenim tehnikama.smeša može da se pre“ vede u podesne derivate koji mogu da se odvoje gornjim pcstupcima odvajanja. Strukturalni dokazi izomera mogu da se vrši upotrebom , - 1 13

Kuklearnog Overhauser efekta <NCS), H- C kuplovanik NN3 ekspetimenata ili kristalografijom ifzracima.

Ako postoji mogočnost sa alkilovsnje u 6-členam heterocikličnem prsteno,oho može da se izbegne upotrebom pedesnih zaštitnih grupa. Supstituisani benzil halogenidi (2) uključujuči alkilujuče agense (8a i 8b i 8c,Reakcioca šema 2) koji se više predpostavljaju mogu da se izrade kako je opisano u Evropskim latentnim Prijavama 253»31 i 291,363 i referencama citirani!

ijima. Uz to postupak koji se pretpostavlja ds sa izrade bifenilni prokursori Ta, ?b upotrebljavajuci Ni(C) ili Pd(O) katalizovanu unakrsnog vszivanjs reakciju /S.Negishi, P.Takahashi,i A.C.King, Org.S,ynthesis, 66 (1987J7 izločen u Reakcionoj Šemi 2. Kako je pokazano u Reakcionoj Šemi 2, tretirsnje J-.bromtoluola (jS) sa t-3uLi,posle koga se vrši dodavanje rastvora ZnCl₂,proizvodi organo-cink jedinjenja (jj). Jedinjenje (j>) se potom kupluje sa 63 ili 6b u prisustvu Ni(p?h^)Gl₂ katalizatora da se proizvede Željeno bifenil jedinjenje Ta ili 7b. Ulično se l-brom-2-nitrobensol (6c) kupluje sa organskim cink je.injenjem £ u prisustvu PdCFPh^)^ katalizatora /~koji je izradjen tretiranjem Cl₂Pd(Prh^)₂ sa (i-3u)₂AlH ( 2 ekv.J/ da se dobije bifenilno jedi. . - 58 - .. .

njen je 7c. °ν1 prekugsori, 7-a^:,-7b ‘i .?7o»se tsda prevode u halometilbifenilne derivate 8a, 8b i 8c,prema postupcima opisanim u Evropskim patentnim prijavama 255»510 i 291,969·

Kada postoji dodata supstitucija na grugom fenilnom prdtenu (S nije vodonik) postupbk koji se pretpostavlja da se izrade bifenilni prekursori 7d i ?e,upotrebijavajuči Pd(O) katslizovanu ceakciju unakrsno; ^uplovanja /J.K.Stille, Angev_tChem.lntyEd.Engl.,25, 5°8 (1986/7 je izložen u reakcionoj Šemi 2a. Kako je pokazano u reakcionoj ^emi 2a, p-tolitrimetil kalaj (5θ) se kupluje sa 6d ili Se u refluksujucem toluolu u prisustvu 5 mol Ρά(ΡΡ'η-)^ da se proizvedu zeljena bifenilna jedinjenja ?d i 7e. Tabela I prikazuje sintetske koristi ovog načina rada. Jedinjenja 7d (R = K0₂) i 7θ (S = N0₂) bi mogla da se prevedu u njihove odgovsrajuče kloride katalitičkim hidrogenovanjem,diazotovanjem i tretiranjem sa bakar (X) hlorido. Bifenilni iluoridi koji nisu mogli da se fluoro arilbromid bili su izrsdjen preko redukcije,stvaranja diazcnij malnim razlaganjem.

Ovi prekursori 7d (R² = R0₂ ili Gl) se potom transformišu u halcms prema postupcima opisanim u Evrc-ps i pop ogcr dobiju direktnim kuplovanjem u .i iz 7d (R“ = IiO₉) i 7e (R = ^0₂) um tetrafluoroboratne soli i ter”

- i i i Gl) i 7e < χ til bifenilne derivate 8d i Se kin latentnim -rijavama 255,51 = NC₂ ili F ili

- 39 KEAKCIONA ŠEMA 2

CBuLi

-78°C

ZnCl₂ Et her

Br

ZnCl cm

Li

6a; R¹ = -CCOC(CH3)3 6b; R¹ = CN 6c; R¹ = NO2

Ni(PPh₃)₂Cl₂ or

Fd( PPh₃)₄

Br

c(Ph)₃

8c; R¹ = -NH-SO₂CF₃

I

7a; R’= -COOCr CH₃) _?

7b; R’= CN

7c; R¹= NO₂

- 4-0 REAKCIONA ŠEMA 2a

SnMBj

5a

Pd(PPh₃)_x coluen Δ fid: X=Br R’ = CNii3C0₂tfe R² = F

Oe: X=C1 R¹ = .(^fP-COjMs * R’ = NO,³ur^F

7e: R' = CN R² = NO, e: R’ = CN₄-CPh₃£^i R² = NO₃ or F r Cl □inteza bifenila Tabela '-Z

tu O	55	5-5	s<	s<	i-5	f5	55
c	T—		CO	o		<r	CM
•H p	r-'	r*	oo	r-	f-	\O	Ό
«	Λ~\	<_> <	/\	z~s		χ-χ
	o	o	(J	o	o	υ	<J
	<	+J	<	<	<	<	<
	o	w	o	o	O	o	o
	+J		-P	+J	+J	4J	+J
	w	K	w	w	W	w	w
s~-\		a>
>o	N	a	H	M	N	K	M
©	<u		ω	OJ	OJ	OJ	a?
k	m	rH	a	a	a	a	a
© &	t—t	\D	i—1	r—4	i—1	r-l	r-l
ω	m	H	m	lT>	uO	LO	uO
o	r—i	CM	t—ί	i—4	r—4	Γ—i	r*4
P'	\/		'\Z	S-Z	X/	x_z	Χ-Χ
	LO	CM	CO	CM	<t-	<t	o
	CO	\O		CM	CM	xt
a
Pi	o	o	o	O	O	o	o
		χ-χ	0	/X	z\	χ-χ O	o
o	o	'M	O	o	U	μι
Γ3	fM		o	M	M	o	o
Pil +->	-D	P	•U	-P	P	P
	•H	• r4	^1	•i-4	•iH	r—1	r-1
Ό	C	C	'-H	C!	ΰ	m	m
O	1	1	1	1	i		1
> NI	CO		'd-	m	JO		m
•H	''-s		\-Z		\-X	\-Z	M_/
H		a>	Ό!	X5|	£!	oi	OJI
r-i		ΓΜ	M	r-~l	rM
		1—4		CM O	M	J-rM
►—1	t-M	t-M	k-4·^	μ-ί		»-M	k-J-4
Pil M	t-v*	hm VJM	CM O a	a	a
XJ ai a	CM c—> S	H4	a	a	a	a
OJ n} O (ϋΐ a	Lm	a	a	t-r» »—«		a
r—4	OJ S CM O	s	<u S CM O	φ a CM O	QJ S CM O	a	a
Pil u	u	o	O	O	o	o
	M	t-t	u	1—1	f-»	P	,-t
M «	«	«	o	m	a	u

- ⁴² Heterocikli tipa (1)^; mogu .dakše'rzrhde bilo kojim standardnim postupcima opisanim u literaturi /J.A.Montgomery i J.A.Secrist III u Comprehensive Heterocyclic Chemistry,'’ knj.§, A.R.^uatrisky i C.V/.Kees 2ds. »Pergamon Press 1984; str. 567-597 i 631-656 i reference navedebe u njoj7. Kako je pokazano u Reakcionoj Šemi 3»najšire upotrebljeni polazni materijali su šesto člani heterociklični vicinalni diamini (9). Kondenzovani imidazoli (10) mogu da se izra de kondenzovanjera (9) sa podesnom karboksilnom kiselinom,nitrilom, imidatnim estrom,ili ortoestrima,ili čistim,ili u podesnom rastvara“ ču i koji su kompatibilni ca polaznim materijalima i reagensima, fcakvi kao što su polifosforma kiselina,etanol,metanol, ugljovodonični rastvarači,i sa katalitičkom količinom kiseline ako je potrebno. Oksidovanje amina nagradjenog reakcijom diamina (9) sa podesnim aldehidom upotrebljavajuci oksidanse kao što je Cu (II),nitro benzol,ili 2,3-dihlor-5,6-dicijano-l,4-benzokinon (CDQ) daje takddje heterocikle (10). Aminosmidi (11, 'J = H) ili diamidi (11, k = ΓΓΟΟ) mogu da se prevedu u kondenzovane imidazole (10) prostim zagrevanjem,ili na povišenoj temperaturi u rastvaraču kao što je ksilol pod kiselim ili neutralnim uslovima.

Kao što je pokazano u Reakcionoj šemi 4,postupci izrade heterocikla tipova (12 i 13) obuhvataju diamine (9) sa reagensima takvim kao što su ksrbamid,fosgen,kali jum cijanat,alkil ortoformati,dilakil^_ karbonat,ili ugljen disulfid u prisustvu baza takvih kao što su kalijum hidroksid ili kalijum karbonat. Amino kiseline (14) ili Cii! mogu da se prevodu u £15) preko Curtius-ove reakcije ili Hoffman-ovi premeštanjem podesnih derivata takvih kao što su acil azidi,hidroksiamidi,ili N-haloamidi. Biciklična jedinjenja tipa (16, B = sumpor ili kiseonik) se stversju iz 12 reakcijotn pod neutralnin ili baznim uslovima sa alkil halidima, alkilmezilatima,alkiltozilatima,tri“ alkiloksonijum solima,ili sa podesnim diazoalkanom. Jedinjenje tipa (16; Ξ = kiseonik ili sumpor) se izredjuju reakcijama premeštanja

- upotrebljavajuci alkoksid-e ili’-srlkil. merkaptide sa hlornim intermedijerima kako je pokazano.

Dianini tipa 9 mogu da se izrade vrlo različiti® metodama takvim kao što je hidroliza bisemida ili amini amid8»readukcija dinitro ili aminonitro ili hidrazino ili azido grupa,zamena heteroaromatskih halida ili alkoksi ili tio ili alkiltio ili hidroksi ili alkil sulfonil grupa sa amonijakom ili amina,ili premeštenje·. acil azida ili amida ili kiselina (Curtius,Hoffman,ili Schmidt premeštanje). /A.S.Tomcufcik,L.N.Starker u Heterocyclic Compounds,Pyridin and it's Derivatives Pt 3,E.Kiingsberg izd.,Wiley Interscience,1962, str.59-62,i reference navedene tamo; T.Nakagome u Heterocyclic Compounds,Pyridazineš knj. 28,K.N.Castle,izd. tiley -“-nterscience, 1973,str.597-601,i reference navedene tamo; Heterocyclic Compounds, The Pyrimidines knj. 16,D.J.3rown.,Wiley Interscience 1985,str. 299-325; S.Schipper,i A.R.Bay. J.Am.Chem.Soc. (1952) 74,350; Coraprehensive Hetetocvclic Chemistry, knj. 5, A.P.2atritsky i C.W.

Rees izd./Pergemon Press 1984; str,567-597 i 631-65& i reference navedene tamo7 .

U slučajevima u kojima heterocikli tipa 10 ili 16 ne mogu lako da se izrade is njihovih odgovarajučih diamina,ili kada ovi diamini ne mogu da se izrade tada se upotrebljavaju alternativni putevi,koji obuhvataju kondenzovanje sesto članog heterocikla na podesno supstituisani imidazol. Dva od ovih puteva su prikazana u Reakcionoj Šemi 5. Na primerjimidazoj^,5~27/J,2,jTkriazini (18) se prvenstveno pripravljaju tretiranjem amino karboksamido isidazola (17) sa natrijum nitritom u vodenoj kiselini. Preku_rsorni imidazoli (17) se izradjuju degradacijom podesno supstituisanog ksantina ili kondenzacijo® podesnog imidatnog estra sa aminocijanoacetamidom. Imidazo/i^ b/pi^idazini (20) mogu da se izrade iz imidazodikarboksilatnih estara (19) tretiranjem sa hidrazinom (21). Niseonik(ci) u (20) ili (21? mogu da se prevedu u druge funkcionalnosti takve kso što su halidi — 4-4- — ili tioni ,koji su sami'prekur&ori -za sintezu složenijih sistema /^Comprehensive Haterocyclic Chemistry, knj. 5»A.R.^atrtsky i C.W ^A<ees izd.,Pergamon Press 1Θ84-; str.567-597 i 631-656 i reference navedene tamo7·

REAKCIONA ŠEMA 5 nh₂nh₂r⁶co₂h, ppa

Alternativne metode

W-NHv_xAx_ ij 7

R^eCONH JD''⁰ toplota inertni rastvarač

o ili čist

W = H iliR⁶C0 ⁹Alternativni re3gensi i reakcioni uslovi:

r⁶cen, ppa oc₂h₅ r⁶-c=nh*hci, c2h5oh, δ r⁶C(0CH3)_3> toliael· , H⁺, Δ R⁶CH0, C₂H₅OH, Cu(OCOCH₃)₂.

- 45 REAKCIONA ŠEMA A

CS₂

Bese ?

nh₂nh₂ •A

C1₂C=O, fesss ili (nh₂)₂ c=o, δ

)SOC1₂, NaN₃

-” 12

2) Δ

sumpor)

2a .-KEAKCIONA ŠEMA ,5

ΛΛ/V-

Osim toga,kako jo pokazano u Reakcionoj Somi 6,amino imidazolni ostri i amidi su mnogostrani intermedijeri za izradu purina. Ova soma takodjo prikazuje sintezu 6-članog heterocikličnog prstena pošto je alkilujuči agens 2 reagovao sa podesno supstituisanim imidazolom da se dobijo 22 ili 24.

-47 REAKCIONA ŠEMAJ$

I-zrada radukovanih oblika hatarocikla moža da sa postigne katalitičkim radukovanja®,ili sintafcom iz podasnih imidazolnih prakur sora. Ng primer,histidin i derivati istoga reaguju sa formaldahi dom da daju dalithično zasičena imidazo/4,5-c7 piridina £cf.Neubar gar, A.3iocham.J.,(19447, j$8, 3097.

' . ζ . » -48-1·

Jedinjenjg formule I gde je -CONHSOpR^ (gde je R^ = alkil, aril ili heteroafcil) mogu da se izrade iz odgovarajučih derivata karboksilne kiseline (kako je izloženo u Šemi 7. Karboksilna kiselina (I),koja je dobljena kako ge opisano u šemi l,može da se preve“ de u odgovarajuci hlorid kiseline t»etiranjem sa refluksujucio tionil hloridom ili prvenstveno sa oksalil hloridom i katalitičkom količinom dimetilformamida na niško j temperaturi /A.V/.Burgstahler, L.O.V/eigel i C.G.Shaefer - Synthesis, 767, (197627. Hlorid kiseline može potom da se tretira sa solju alkalnog metala 3 ^>S0₂NH₂ da se obrezuje željeni acilsulfonamid 26. Alternativno,ovi gcilsulfongmidi mogu da se izrade takodje i iz karboksilnih kiselina upotrebljavajuci intermedijere Ν,Ν-difenilkarbamoil anhidrida /P.J. Brovm i sar -Evropske -stentna ^rijeva, SP 19934$; K.L.Shepard i V/.Halczen ko - J.Het.ghea., 16, 321 (197927

Najpodesnije karboksilne kiseline mogu da se prevedu u acil-ioida” solne intermedijere pomoču odgovarajuceg aril ili alkilsulfonamida i diazabicikloundekana (D3U) da se dobijo željeni acilsulfonamid 26 /J^ebrummond i G.Johnson - 'l’etra. Lett,. 29, 1653 (18827

-49 ŠEMA 7

I 26 * Alternativne.me£9d9.

a) (i) SOC1₂, refluks <ii) R²³SO₂NH“M⁺ (gde je M Na ili Bi)

b) <i) <COC1)₂-DMF, -20°C (ii) R²³S0₂NH~M⁺

c) (i) N(N,N- difenilkarbaniodOpdridiniuin .hlorid /Aq. NaOH (ii) R²³S0₂NH~M⁺.

- 50 1 23

Jedinjenja formule I gde je R -SO2NHCOR mogu da se izrade kako je izloženo u Šemi 8. Nitro jedinjenje 7c (koje je izradjeno kako je opisano u Šemi 2) može da se redukuje u odgovarajuce amino jedinjenja i prevede u aromatsku diazonijum hloridnu so,koja : - po tom može da reeguje sa sumpor”dioksidom u prisustvu bakar (II) so li da se nagradi odgovarajuci arilsulfonil klorid 27 /H.Meerarein, G.Dittmar, R.Gollner, K.Hafner, F.Lensch i O.Steifort - Chem.Ber., 90, 841 (1957); A.J.^rinsen i H.Cerfontain, Recueil, 84, 24 (1965) E.E.Gilbert, Synthesis, 3 (1969) i reference navedene tamo7. Sulfonil hlorid može da reaguje sa amonijakom u vcdenom rastvoru ili u inertnora organskom rastvarsču /^•N.Borgheim i Baker, J.Am.Bhem Soc,, 66 (1944), 14597, ili sa suvim sprasenim amonijum karbonatom /E.H.Huntress i J.S.Autenrieth, J.Amer.Chem.Ccc., 63, (1941),5446;

E.H.Huntress i F,H..Ggrten, J.Amer.Chem.Soc., 62,(194),5117 da se nagradi sulfonamid 28. Benzil bromid može da se izraci iz sulfonsmida 28 kako je izloženo u Šemi 8,i potom može da reaguje sa soli alkalnog metala podesnog heterocikličnog jedinjenja da se nagrs di ključni sulfonamid 31« Sulfonamid 53. može takodje da se izrad iz aromatskog sulfonil hlorida 36,koji može ds se izradi iz aril amina 55 kako je izloženo u ^emi 9. Acilovanje 31 pomocu podesnih hlorida kiseline (ili acil-imidazola ili drugih acilujučih agenasa može da proizvede željene acilsulfonamide 32.

- 51 ŠEMA β

a. i) H₂/Pd-C, ii) NaNO₂-HCl, iii) S0₂, AcOH,CuC1₂

b. NH₃ili <NH₄)₂C0₃

c. (C₆H₅)₃CC1, Et₃N, CH₂C1₂, 25°C

d. N-Bromosu&cinimid?

e. R²³COClili R²³C0-Im ili drugi acilujucii_agensi.

mo. ---: .-. - 52 Jedinjenja koja ima ju R^ kao -SO-^NHR^ (gde je R^ heteroaril) gu da se izrede reagovanjem 8romatskog sulfonil hlorida 56 sa podesnim heteroaril aminima kako je izloženo u Šemi 9, Sulfonil hlorid 56 može da bude intermedijer koji se pretpostavlja za sintetu ove klase jedinjenja. Aromatski sulfonil hloridi mogu takodje da se izrade reagovanjem natrijumove soli aromatskih sulfonskih kiseline sa PCl^ ili POCl^ /Č. M.Suter, The organic Chemistry of Sulfur, John Wjley & sons, 4-59i (194-4-27· Prskursori aromatske sulfonske kiseline mogu da se izrade hlorosulfonovanjem aromatskog prstena pomocu hlor” sulfonske kiseline /S.H.Huntress i F.H. Ugfcten, J.Amer.Chem.^oc. ,6g, 511 (194-0)7.

- 53 ŠEMS- 9

-so₂nkr

ŠEMA— 10

41_ (R^X=-C(CH₃)₃) 40 (R^x=-C(C₆I^)₃)

Br

OaNH-R’

Br

NH, + 41. ili42

28a.(R^x=-C(CH3)3) 29_ ( R^x=,-C(CeH5)₃)

a. i) t-BuLi/etbr,, -78°C ii) Me^SnCl

b. i) NaNO_z/HCl ii) S0₂, CuCl₂

c. Pd<PPh₃)₄, TolUGlcili (PPh₃)₂PdCl₂, DMF, 90°C

-55 ŠEMA S 11

S .

b.

C

d.

t-BuMe₂Si-Cl/Iniidc.30l .. DMF t-BuLi, -78°C, Me-.SnCl Tetfcabutilamoniflucrid CBr₄/Ph₃P.

\

-56 ŠftHMA ; 12

53_ (R^y=C0R²³) ( R^y=Heteroaril)

a. i) EtOCOCl/Et₃N,THF,0°C ii) NaBH₄ iii) CC1₄ ili CBr₄/PPh₃

b. AcSK

c. SO₂C1₂

d. Cl₂, AcOH, H₂0 or, i) SO₂C1₂ ii) oksidovanja

e. RyNH₂ ili i) NH₃ ii) Acilovanje

SEIiA 13 η -

- 58 ŠEMA J 14

NHSO₂CF₃

I ,-k (CF₃SO_z)₂O, ch₂ci₂

Bu

ŠEMA : 15

NBS, ftIBN

CC1₄ reflukš

78%

etianol reflux 91%

LiMH₄. THF

49%

ŠEMA , 15 NASTAVAK

Biaril sulfonamidi' 28a i- 99-~ mogu^lternativno da se izrede upotrebl jeva juči palatijumom(O) katalizovane reakcije ukrštenog kuplovanja podesnih aril-organokalajnih prekursora /J.K.Stille, Pure Appl.. Chem., £7, 1771 (1985); T.R.Baiely, ^xetra Bett., 27, 4407 (1986);

D.A. Widdwson i Y.Z.Shang, ^etrahedron, 42,2111 (19867/,kako je izložerao u Šemi 10. Opganokalajno jedinjenje ^9 /S.M.Moerlein, J.Organometallic ^hem., 519, 29 (198727,dobljeno iz aromatskog prekursora 38,može da se kupluje sa aril sulfonamidima 41 i 42 upotrebljava juči Pd(PPh₂)_Zj_ ioi (PPH-)₂PdCl₂ kao katalizator© da se dobiju biaril sulfonamidi 28a i 29· Slično,benzil bromid 50 mo.e alternativno da se izradi iz podesnog organokalajnog prekursora 45 upotrebljavajuči Pd(0) katalizovanu reakciju ukršenog kuplovanja kako je izloženo u

Šemi 1.

2* 23

Jedinjenja koja imaju R kao -CH₂S0₉NHC0R ' i -CH_PSO₂NriR mogu oa se izrsde kako je izloženo u šemi 12. Ključni prekursor aril-metansulfonil klorid 52 može da se izradi ili iz reakcije aril-metilmagnezijum hlorida (51) (koji se dobijo iz odgovarajučeg benzil hlo' rida (48)) · sa sulfuril kloridom /6.Y.3hattacharya, C.Bsbcrn i 3.6.J.V/alton, J.Chem.Soc. C, 1265 (1968/7, ili oksidovanjem aril-metiltioacetata (50) (koji je izradjen iz benzil bromida (49) sa hlorom u prisustvu tragova vode /Bagnay i -ransch, Chem.Bgr., 95, (1960//· i-lternativno,aril-metiltioacetat (50) može da se oksiduje pomocu sulfuril hlorida u prisustvu anhidrids sircetne kiseline da se nagradi ar-il-metilsulfinil hlorid /Š.khea i G. Cevasco, 'i‘etra,^ett., 28, 5193 (1987/7,koji može dalje da se oksiduje pomocu podesnih oksidujucih agenasa da se dobije sulfcnil hlorid 52. Jedinjenja 57 i 64 mogu da sc dobiju reagovanjem sulfonil hlorida 62 sa rodesnim srninima.

Jedinjenja gde je R^x --- ~2d80_oiJ67' mogu da se izrado reakcijam podesnih primarnih amino sa sulamidom 56 /s.S.hcJerraott i ..'.J.Spili; ne^Svnthosis, 192, (1983/7kako je opisano u bemi 15. Jedinjenje /O može da se dobije iz egg©yara.juc9g;li-t-butilsulfainida 55 posle tretiranja sa bezvodnom trifluorsircetnom kiselinom /J.D.Catt i V.'.L. ^atier, J.Org.Chem., 59, 568 (1974-.)7¾ koji može de se izrsdi reakcijom aromatskog amina 5> ²³ t-butilsulfaraoil· kloridom /j7.L.^A-atier,

V.T.Comer i D.Deitchmen, J,Med,Chem., 15¾ 538 (1972J7.

Antagonisti gormule I u kojoj je R^ = -NHSC^CF^ mogu da se izrado keko je prikazano u Šemame 9 i 14-, Bromovanje 7c (koji je izradjen kako je opisano u Šemi 2) pomocu N-bromsukcinimida dejo 4—bromometil 2'~nitrobifenil (35)» Ovaj bromid se potom upotrebljsva da se alkiluje natrijumova so podesnog heterocikličnog jedinjenja u bezvodnom DMF,pri čemu se dobije 54-. Fodvrgavanje 34- ketelitičkom redukovanju pomocu Fd/C katalisatora potom daje odgovarajuci amino-derivat 55¾ koji se prevodi posle tretiranja sa trifluorometansulfonskim enhidridom u sulfonamid 58.

-1 -2A

Antagonisti Formule i u kojoj je R = -On^SOpRnGoR mogu da se izra de kako je prikazano u Remi 15. 2-bromtoluol (59) so trbtira sa t-bu til litijumom i potom cink kloridom. Ruplovanje dobijenčg metalo-cii kcvik vrsta sa metil estrom 4-brom bensoeve kiseline (60) se potom izvodi sa bis(trifenilfosfin)nikl(II) kloridom kao katalizatoroa. Bromovanje nastalog bifenils (61) sa potom izvodi upotrebljsvajuci N4.bromsukcinimid,pri čemu se debija bromid 62. '8'retirsnje bromida sa tiokerbemidom daje so 65 koje se tretira se klorom, da se dobije sulfonil klorid 68,. -rotiranje 86 sa t-butilaminom daje sulfonamid nrevodi tretiranjem :

litinum aiuvm arevodjenje 68 u edgo d^!metansuifonil kloridom as se dob:

i?ov naribam u odvenor bo.

j-s -r ‘j “5 ^νι*-- g ^: '-ν'· 3 p sulfonatni estar,posle šega se tretira sa natrijum jodidom u acetonu. -Jodid 67 se upotrabljava da se elkijuje natrijumova so podesnog heterocikličnog jedinjenja,kojs daje sulfonamid 68. “-rotiranje kiselin· notem daje sulfonanidni analog 69,k ;a trifluorsircetnom

Aretiranjem _ - 6.3 .- ......

sa anhidridom sircetne - kiselina-'i piri-dlnom daje željene acilsulfonamide 7Q.

Halogenovanje imidazo/i» 5-b7piridinskog prstena na 6-položaju može da se izvrši upotrebljavajuči Br₂,ili N-bromsukcinimid. Hglogenovanje 7“Ρθ1°Ζ80θ može da so izvrši reakcijom odgovarejučeg imidazopiridin-4-oksida (koji je izradjen reakcijom imidazopiridina sa perkiselinama takvim kao što je m-hlorperbenzoeva kiselina) sa POCl^. Ako se supstitucija u položaju 7 razlikuje od vodonika,halogenovanje na 5“P°l°žaju 4(N)-oksidno prekursora se dogadja posle tretiranja sa POCl^. Hloridi mogu da se zsmene bromidima ili jodidima tretira njem ili sa HBr ili sa HJ,u rastvaraču takvom k₉o što je HOAc. 2-alkil-imid_azo^r,9“b7piridini mogu da se supstituišu na položajima 5, 6 ili 7 zamenom halogena na tom položaju nukleofilima takvim kao što su cijanid, amini, bakar olskoksidi, tria!kilfosfiti,i tiolati. Isto tako,zamena halogena,naročito bromida ili jodida,može da se in vrši reakcijom sa partnarom kuplovanja takvim kao što šu glkilcink ili arilcink halidi,ili monoalkilarilf osf oni ti u prisustvu podeBnog metalnog katalizatora takvog kao što je nikl,paladijum,rutenijum, · ili platina. U slučajevima gde je reakcija spora ili komplikovana usled kiselinskog protona,imidazopiridin može da se zaštiti ns položsjima 1, 3, ili 4 pomoču benzil ili drugih arilmetil grupa.

Oni koji poznaju struku shvatiče da transformacije funkcionalne grupe mogu da se vrše na arilnim i heterocikličnim prstenovims da se dobiju željeni analozi. ^a primer,estri mogu da se prevedu u amide zagrevanjem istih sa aminima i a amidni azot ako je prisutan u heterouiklu može da se alkiluje upotrebljava juci base kao što je natrijum hidrid u DMF sa podesnim alkil halidom. ^aštita funkcionalne grupe skroz kroz sintezu če se odabrati da bude kompatibilna sa sledečim uslovima reakcione sekvence, ^a kraju takve saštitne grupe če se odstraniti da se stvore želželjena optimalno aktivna jedinjenj3 fo rmule I.: Ka-‘primceruR--issn kerboksil s« cesto štiti koc njegov t-butil ostar koji se u poslednjem stupnju odstranjuje treuiras o'ono j/ njem sa trifiuorosirčetnom kisolinom, Vodena sirčetn®. kiseruna np/ temperaturi preko noči je metoda koja se pretpostavlja da so odstrap ni tritilna sastitns grupa da se oslobodi V tetra žolne grupa. Jedinjenja ovog pronalaska grade soli sa raslioitim neornsskim i organskim kiselinama i bazama koje su takodje u opsegu ovog pronalaska. Takve soli cbuhvatsju amonijumne soli,soli alkalnih metala kao narijumove i kolijumove soli,soli zamnoalklonih motala kao kalcijumove i magnezijumove soli,soli ss organskim bazama; na pr.dicikloheksil -minsko soli,n-sotil-D-glukamin,soli sa amino ki solinama kao arginininora, lizinom,! slično, ^-sto tako,mogu da se israde soli sa organskim i neorgenskia kieelineraa; _{n3 ?T}.,H01, E3r, pSO^, H.Ftp, _E9t_8nsulfonskom, maleinskom, fumarnom. kamforsulfcnskom,toluolsulfcnskom. Netoksične»fiziološki prihvatljive soli se pretpostavljaju,msda i dru ge soli mogu takodje da so upotrebe; ne pr. tavanju proizvode.

koli sep: v: oso obrenuou uobiiejenko srotsko slooodnd kiselina ili sloboino base ,u nnoj.ovan.jU in precisvo rea ,,k U ... m V v _Λ u u kojoj jo so nerastvorna,ilu se ezvivaiensrs pen e sne base 1Ϊ1 nsoine u rastvaraču m sredini = ču tskvon kao sto je veda koja se potom odstranjuje u vakuumu ili sušenjem ismrzsvanjem ili izmenom katjons postoječe soli za drugi katjon na podesnoj jonoizmenjivsčkoj smoli.

Angiotenzin II (ATI) jo snažan arterijski vazokonstriktor,i svoje delovanje ispoljava medjusobnim delovanjem sa specifičnim roceptorima koji sa prisutni na čelijskim membranama. Jedinjenja opisoma u ovoš pronalssku deluju ko o konku.rentni sntsgonisti ATI na recepterima. ta bi se identif?kovali Ali antagonisti i odredila njihova efikasnost in vitro,bi h. s;.· uvedena. sledeča dva icpitivanjs koja vozuju ligand-recentor.

Ispitivanje vezivanja reveptora‘upbtrebom prepareta membrana aorte zeca:

Tri smrznute aorte zeca (dobljene od Pel-Freeze Biologicals) su suspendovane u 5 mM Tris^O.25M saharozi,pH 7,4 puferu (50 ml),homogenizovane,i potom centrifugisane. Smeša je filtrovana kroz platno a tečnost koja je ostala je centrifugisana 3O minuta pri 20,000 o^m na 4°C. Peleta dobljena na taj način je ponova suspendovana u 30 ml 30 ml 5θι&Μ Tris-5 mM MgC^ pufera koji sadrži 0.2$ govedjeg serumskog albumina i 0.2 rag/ml B_ecitration-a i suspenzija je upotreblje· na za 100 epruveta za ispitivanje. Uzorci koji su ispitivani za proveravanje radjeni su u duplikatu. Preparatu membrane (0.25 ml) dodato je ²I-SarHe -angiotenzina II ;/lčoji je dobljen iz New England Nuclear/ (10 ul; 20,000 cpm) sa ili bez oglednog uzorka i sme“ ša se inkubirala na 37 u toku 90 minuta. Smeša je potom razblažena sa ledeno“hladnim 50mM Tris-G.9z> NaCl, pH 7.4 (4 ml) i filtrovam kroz stakleni vlaknasti filter (GF/3 VJhatman prečnik 50 mm). Filter je potopljne u scintilacioni koktel (10 ml) i brojana je radioaktivnost upotrebljavajuci Packard 2660 Tricarb tečni scintilacioni brojač. Inhibitorna koncentracija (Ιθ^θ) poteneijalnog Ali antagonista koja daje 5θ % uklanjanja ukupno specifično vezanog EL-Sar Ile angiotenzina II je data kao mera efikasnosti takvih jedinjenja kao Ali antagonista.

Ispitivanje receptora upotrebljavajuci preparat govedjeg adrenalnog korteksa

Govedji adrenalni korteks je odabran kao izvor Ali receptora. Iemere no tkivo (0.1 g je potreban za 100 epruveta za ispitivanje) je suspendovano u Tris.HCl (50mM),pH 7.7 puferu i homogenizovano. Homoge nizat je centrifugisan pri 20,000 o/m u toku 15 minuta, '^ečnost iznad je odbačena i pelete su ponova suspendovane u puferu /NapHPO^ (10mi<)-Na61 (120mM)-dinatrijum EDTA (5mM) koji zadrži fenilmetan sulfonil fluorid (PMSF)(0.lmiQ7. (Sa isdvajanje jedinjenja,opšte uzev upotrebla eni su duplikati epruveta;.1 Preparatu membrane (O.- ml; dodaje se 3H-angiotenzin II (50 raM) (10 ul) sa ili bez oglednog uzorka i smeša se inkubira na 57 °0 u toku 1 sata, Imosa se potom razblasuja sa Tris puferom (4- ml) i filtruje kres stakleni vlaknasti filter (GF/3 /khatman prečnik /0 mm)· Filter se potopi i scintilacioni koktel (10 ml) i broji radioaktivnost upotrebijavajuci Packard 2660 Tricar tečni scintilacioni krojač. Inhibitorna koncentracija (ΙΟ-θ) potencijalnog ΑΙΪ antagonista koja čaje 505 uklanjanja ukupno spez cifično vezanog ^H-angiotenzina ±± je data kao mera efiksanosti kalivih jedinjenja kao Ali antagonista.

Antihipertenzivni efekti jedinjena opisanih u ovom prcnalasku mogu ds so vrednuju upotrebljavajuci matodologiju opisanu nize:

Charles kivar Spragua'-Javley pacčvi mušjaci (300-375 s) su anestezi rani pomoču methohexital-a (Brevital; 50 mg/kg i.p.) i traheja je kanulisana pomoču FF 205 cevi. Nerdjsjuca suplja šipka (1.5 m~ debel I~O duga) je umetnuta u očnu duplju de:.neg oka i dole do spina 1“ nog stuba. Paeovi su odm.an stavljeni na Horvsrd Rodent Ventilator (brtina - 60 udara na minut,zaprašimo

1,1 cc na ICO grama telesne rese;. Jasna zaron ena arcerije ge ro gusne n-^rva su isse-.-ra , i lava karetidne

Π ,q r, '' “ ί-κ«· V tj »2 , v -L. v O vJ cevsom

Π U sva; je r 'vierne temperatura

C pomoču tarmostatki kontrolissnog grojneg jastučeta na v, koji je primac ules iz rektalna tampar.··vrne sonde, - oton je dot atropin (1 mg/kg i.v),i 15 minute kasnije vropranolol (1 ng/kg i, Trideset minuta kasni,je intravonoszno su dati mgiotenzin II ili drugi antagonisti u 30 minutnim intervalima i zapisivano ja povišenja diastolnog krbnog pritiske hikuluna. .

pre i posle sevanja laka ili ve·· tivn? gadinjenje nest od najmanj e

G tk'' /B Ο')!/';' G :G GG . 'pOCeti/GT‘3 39 ./-939 03ΠΠ9 3 ver prongleska i otkriveno je ds ispoljavsju akti or:

- b? korisnost jedinjenja pronalaska -Ttan \dalotvornib--A ΪΪ antagonista. Jedinjenja pronalaska su podesns za lečenje hipertenzije. Takodje su od vrednosti ®a nadfciravsnje akutne il hronične kongestivne srčane mane. Moge/daise očekuje da ove jedinjenja £udu podesna za lečenje sekundarnog hiperaldodteronizma,primarne i sekundarno plucne hipertenzije,renalne mane kao što je dijabetska nefropatija,glomerulonefritis,skleroderma,glomerularna skleroza,proteinurija primarne bubrežne bolesti,krajnjig stupnrij bubrežne bolesti,terapija transplantatnog bubrega,renslna vaskularna hipertenzije,leva ventrikularna difunkci ja »dijabetska retinopatija i nadziravanje vaskularnih smet nji. tavih kao što je migrena,Raynaud-ove bolest,luminalna hiperklazija,i da se smanji proces ateroskleroze. Primena jedinjenja ovog pronalaska za ove i slične smetnje če biti očigledna onima koji poznaju struku.

Jedinjenja ovog pronalaska su takodje podesna da se leči povišeni intraokularni pritisak i da se pojača retinalni protok krvi i mogu da se daju pacijentima kojima je potrebno takvo lečenje poraoču tipič nih farmaceutskih formulacija takvih kao što su tablete,kapsule, in jel cioni rastvori i slično kao lokalne očne formulacije u obliku rastvora. Farraaceuts&e formulacije izradjene da se leči ukularni priti” sak bi tipično sadržavale oko 0.12 do 152 masena,prvenstveno 0.5$ do 2 2 masena,jedinjenja ovog pronalaska.

U nadziranju hipertenzije i kliničkih stanja označenih gore,jedinjenja ovog pronalaska mogu da se koriste u sastavima kao sto su tablete, kapsule ili eliksiri za oralno davanje,supozitorije za rektalno davanje,sterilni rastvori ili suspenzije za parenteralno ili intramus kularno dsvanje,i slično. Jedinjenja ovog pronalaska mogu da se daju pacijentima (životinjama i ljudima) kojima je takvo lečenje potrebno u dozažama koje če dati optimalnu farmaceutsku efikasnost. Iako če doza variroti od pacijenta do pacijonta u zavisnosti od prirode i ostrine bolesti,pačijentove msse,specijalnog načina ishrane koji — 68 — tada sledi»konkure-rithog -lečenja^:,i:'ostalih faktora koji ce uočiti oni koji poznaju struku,dozažni opseg ce opšte uzev biti oko 1 do 1000 mg po pacijentu na dan koji može da se daje u jediničnim ili višestrukim dozama. Oozažni opseg če,prvenstveno,biti oko 2.5 do 25θ mg po pacijentu na dan; posebnije oko 5 do I5O mg po pacijentu na dan.

Jedinjenja ovog pronalsska mogu takodje da se daju u kombinaciji sa drugim antihipertenzivnim sredstvima i/ili diureticima i/ili inhibitorimg encima koji transformišu angiotenzin i/ili blokatorima kanala kalcijuma. Na primer,jedinjenja ovog pronalsska mogu da se daju u kombinaciji sa takvim jedinjenjima kao što je amilorid,atenolol, bendruflumetiažidjhlorotalidon, hlorotiazid,klonidin,kriptenamin ace ta£i i kriptenamin tanati,deserpidin, diazoksid,gvanetidin sulfat, 'hidralazin hidrohlorid,hidrohlortia zid.metola zon, φθtoprolol>tarta rat,metilklotiazid, metildopa, metildopat hidrohlorid,minoksidil, parglin hidrohlorid,politiazid,prazozin, propranolol,r3u-.volfia serpentina , re-cinamin,rezerpin,natrijum nitroprusidmspironolakton, timolo| maleat, trihlcrmotiaside, trimetofan kamzilat,benztiasid, kvinetazon, tikrinifan, triamteren,3cetazolamid,aainofilin,ciklotiazid,etakrinska kiselina»furosemid,meretoksilin. prokain, natrijum etakrinat,kaptopril, delapril hidrohlorid, analapril, analaprilat, fosinapril natrijum, lizinopril, pentopril,kinapril hidrohlorid, ramapril,teprotid,zofenopril kelcijum,diflusinal, diltazem, felodipin, nicardipin»hifedipin, niludipin,nimodipin,nisoldipin,nitrendipin,i slično,kao i smeše i kombinacije istih.

Individalne dnevne doze,tipično,za ove kombinacije mogu da se kreču od oko jedne petine minimalnih klinički preporučenih dozaža do maksimalno prepuručenih nivoa za entitete kada se daju samo kao jedna.

Na se prikazu ctoe kombinacije,jedan od angiotenzih. II antagonis ta ovog pronalaska klinički delotvoran u 2.5-250 miligramsskom dnevnom opsegu može delotvorno da se kombijuje na nivoimaod 6.5-250 miligramskora dnevnem⁷ opsegu· da bledečim jedinjenjima pri prikazanora dnevnom dozažnom opsegu: hidrohlorotiazidom (15-200 mg),hlorotiazidom (125-2000 mg),etakrinskom kiselinom (15 do 200 mg),emiloridora (5-20 mg),furosemidom (5-θΟ rog), propranolom (20-480 mg),tirnolol maleatom (5-60 mg), metildopom (65-2000 mg), felodipinom (5-60 mg nifedipinom (5-60 rag),i nitrendipinom (5-60 mg). U_z to,trostruke kombinacije leka hidrohlorotiazida (15-200 mg) plus amilorida (5-20 mg) plus gngiotenzin II antagonista ovog pronalaska (5-200 mg) ili hidrohlorotiazida (15-200 mg) plus timolol maleata <5-60 mg) plus angiotenzin II antagonista ovog pronalaska (0.5- 250 mg) ili hidrohlorotiazida (15-200 mg) i nifedipina <5-60 mg) plus angiotenzin II antagonista ovog pronalaska (6.5-250 mg) su delotvorne kombinacije da se kontrolise krvni pritisak kod hipertenzivnih pacijenata. irirodno, ovi dozni opsezi mogu da se podese na jediničnu osnovu kako je potrebno da se omoguci podeljena dnevna dozaža i,kao što je navedeno gore,doza če se menjati u savisnosti od prirode i težine bolesti, mase pačijenta»posebnih dijeta i ostalih fsktora.

Ove kombinacije mogu,tipično,da se formulišu u farmaueutske sastave.

kako se ra smatra niže.

Oko 1 do ICO mg jedinjenja ili smeše jedinjenja Formule I ili fiziološki prihvatljive soli se pomeša sa fiziološki nrihvatljivim vehiku lumom, e k s c i p i j en t om, v 9 zi vom, kon se r va n s om, s t a b i li z a t or om, m i r i s om, i t c u jedinični dozašni oblik kako zahteva prihvačena farmaceutska praksa. ^Količina aktivne supstance u ovim sestavina ili ppeparatima je takva da se dobija podesna dozaža u pokazanem opsegu.

Primeri adjuvansa koji mogu da se stave u tablete,kapsule i slično su sledeči: ili želatin;

vezivo takvo ekcipijent kao sto je tregekent,akacija»kukuruzni škrob takfjv kao što je mikrokristalna celuloza;

sredstvo za razbijanje kao što je kukuruzni škrob,prethodno želatinizovan skrob,alginska kiselina i slično; ko kao magnezijum steerat; zsslsdjivač sredstvo za podmezivanje takso što je šečer,laktoza ili

..70 saharin; miriš takav^: kee-'šbo ja' metvica,ulje borovnica ili trešnja “ada je je^inična doza kapsula,ona moža da sadrži,pored materijala gornjeg tipa,tečni nosač kao sto ja masno ulje^ Različiti drugi raatarijali mogu da budu prisutni kao oblaganja ili da insce modifikuju fizički oblik dozažno jadinica. ^a primer, tablete mogu da sa obloša pomoču Šelaka,Šecora ili i jadnim i drUgim. tiirup ili eliksir moža da sadrži aktivno jeeinjenje,šecer kao zasladjivač,metil ili propil parabane kao konzervansa,boju i miriš kao miriš trešnje iliriiris narandže.

Oterilni sastavi za injekcijo mogu da sa formulisu prema uobičajanoj farmaceutskoj praksi rastvaranjam ili suspendovanjem aktivna supstanca u vehikulunu kao sto ja voda za injekcije»biljnam ulju kako se nalazi prirodno kao sazamovom ulju,kokosovom ulju,kikirikijevom ulju ulju semena pmuka,itd.ili sintetškli masni vehikulum kao etil eleat ili slično. Puferi,konzervansi,antioksidansi i slično mogu d3 se dodaju ako je potrebno.

hladeči primeri dalja prikezuju izradu jedinjenja Formula I i njihova stavijanje u farmaceutske sastave i,kso takvi,ne treba da se smatra ili nim oatentnim zahtevima.

shvati da ograničavaju pronalazak koji je izležen u prileže·

PRIMER 1

-zrada 2-t-butoksikarbonil-4'-bromometilbiienil3

Stupanj 1: 2-t-butoksikarbonil-4^z-metilbifenil hastvoru ρ-bromtoluola (30 g) u suvom etru (150 ml) lagjano: se dodaja u toku 1 sata i 30 minuta,upotrabljavajuci levak za dokapavanje rastvor t-3uLi u pentanu (Ih? M) (210 ml) na -78°0. Rupatilo se peto odstrani i smeša se meša nn sobnoj temperaturi za još 2 sata. Oadržaj posude sa potom dodaje lagano (upotrabljavajuci cevčicu) na sobnoj temperaturi u prethodno izmešani rastvor ZnCl₉ u etru (1 M) (180 ml) i suvom TH? (560 ml). Smeša se meša u toku 2 sata na toj temperaturi i suspenzija se dodaje (upotrebljavsjuči cevčicu) ras...... .. Hi tvoru 2-t-butokšikarbonil3odpbeHž'0lg (35.6 g),i NiC^fFh^P^ (2.1 g) u suvom THF (360 ml). Smeša se,posle mešanje na sobnoj temperaturi preko noči &18 sati),izlije lagano uz mešanje u ledeno hladnu 0.5 N HC1 (I5OO ml). Organski sloj se odvoji,i vodena tffaza se ekstrahuje sa etrom (3 X 300 ml). Spojeni organski sloj se ispira sa vodom,solom

-i i potom sfkši preko MgSO^. Odstranjevanje rastvarača dalo je sirovi pro izvid kao ulje (32 g). ^haterijal je prečiščen na brsu silicijum gelnu kolonu upotrebljavejuči etil acetat/heksan (1:12) da se dobije ηθείονηο jedinjenja kao ulje (24 g, 76^). NMR (CDCl^)g 1.24 (s_?9H), 2.42 (s, 3H), 7.2-7.8 (m, 8H); FAB-MS: m/e 269 (M + H).

Stupanj 2: 2-t-butoksikarbonil-4'-bromometilbifenil

Naslobno jedinjenje je izradjeno iz 2-t-butoksikarbonil4'-metilbifenila (koji je dobljen iz Stupnja 1) prema postupku opisanom u Evrppskoj patentnoj prijavi ER 0,253,310.

PRIMER 2

-j-zrada H-trifenilmetil-5-(4⁷-bromometilbifenil)tetrazola

Stupanj 1: 2-cijano-4-metilbif9nil

Rastvoru p-bromtoluola (30 g) u suvom etru (ISO ml) na.

-78°G lagana se dodaja u toku perioda od 1 sata i 3^ϋ minuta,upotreb” Ijsvajuci levak za dokapavanje rastvor t-3uLi u pentanu (1.7 M) (210 ml). Kupatilo se potom odtrani ή smeša se meša na sobnoj temperaturi za još 2 sata. 6_sdržaj pocude se potom lagano dodaje (upotrebljavajuči cevčicu) na sobnoj temperaturi u prethodno pomešani rastvor ZnClp u etru (1 l·’) (180 ml) i suvom THF (360 ml). Smeša se meša 2 sata na toj temperaturi i gusta suspenzija se dodaje (upotrebljava” juči cevčicu) rastvoru 2-brombenzonitrila (21.3 g) i NiC^CPh^P^ (2.1 g) u suvom THF (300 ml). Smeša,posle mešanja na sobnoj temperaturi preko noči (18 sati),se lagano izlije uz mešanje u ledeno bld<|“ nu 0.5 N HC1 (I5OO ml). Organski sloj se odvoji,i vodena faza se ekstrahuje sa etrom (3 X 300 ml). Spojeni organski sloj se ispira sa vodom,solom i potom suši preko I-IgSO^. Odstrsnjivan. e rastvarača je

- 72 delte sirovi proizvod: kao.^: pblučvrstu mesu (34- g). ^r,laterijel je prečiščen ne silikegelnoj brzoj koloni upotrebljavejuči etil ecetet/heksen (1:12) de se dobijo željeni nitrii kao čvrsta mase koje se niško topi (28 g,88 %>). NMR (CDCl^) 2.4-2 (s, 3H), 7.2-7.8 (m,8H); FAB-MS: m/e 194- (H+H).

Stupanj 2: trimetilstanil ezid

Koncentrovanom rrestvoru NaN^ (4-0 g) u vodi (100 ml),u tri porcije se dodaje uz snažno mešanje rastvor trimetikalaj hlorida (20 g) u dioksanu (10 ml), ^gpgženo je trenutno stvarenje taloga. Smeša,posle mešanje preko noči ne sobnoj temperaturi,se filtruje. 6_ststak se ispirg se vodom,i suši uz otsisevenje i u vakuumu iznad PpO^. Prinos 18.7 6 (Sl 132-136 °C.

Stupanj 3: N-trifenilmetil-5-(4-^z-bromometil-bifen^2-il)tetr8zol

Naslovno jedinjenje je izredjeno polazeci od 2~cijano4-'-metilbifenila (Stupanj 1) kako je opisano u Evropskoj Patentnoj Prijavi S? 0,291,969.

PRIMER 3

2-butil-3-/T2^,-karboksif eni l-4--i 1) meti l7-3H-imidezo/²T, 5-b7piridin Stupanj 1: Izrada 2-butilimidazo/%\5-b7piridine

Smeša valerijanske kiseline (3.50 ml. 50.4- mmole), 2,3diaminopirisine (β.Ο g, 4-5.8 mmola), i polifosforne kiseline (50 g) se zagreva na 100°C uz mešanje u toku 5 sati. Zaalkalisavanje (NH^OH), ekstrakcija (EtOAc, 4- X 20 ml),sušenje (K₂CO^),i koncentracija dalo je 7.61 g (95 $) naslovnog jedinjenja kao emorfnu čvrstu žučkas” tu mesu koje je procenjene de je čiste pomocu NMR i hfcs (tt pribl. 80 °C bez prekristelizacije).

Stupanj 2: tzrede 2-butil-3-/T2'-kerboksibifen-4— il)metil7-3Himidazo/£,5-b7piridine_

Deo A

Suspenziji koje se meša NaH (104 mg 80$ disperzije,

3,4-5 mmola) u suvom dimetilformamidu (8 ml) na sobnoj temperaturi se dodaje 2-butilimid/4,5-b7piridin (5θ4- mg, 2.88 mmola). Posle 3θ mi/p nuta,u jednoj porciji -se.^;dpde'j<? :tert-butil-4'-bromotnefcilbifebil-2karboksilat (1.0 g, 2.88 mmola). Posle 15 minuta,višak NaH se poniš tava vodom (0.5 ml) i glavna masa IMF se upari u vakuumu na 40-50°C. Kombinovana je cela količina dveju šarži pri ovoj razmeri za slede” če prečiščevanje. Ekstrakcija sa EtOAc (2 X 20 ml) iz sole (5 ml), sušenje (K₂CO^),koncentrovanje,i prečiščevanje (brza hromatografija,, Si0₂, 100# EtOAq) dala je 925 mg (36 %j 2-butil-3-((2^#-tert-butoksikarbonil)bifen-4-il)metil-imidazo/i,5~b7piridina kao gusto ulje:

Rf = 0.7 (SiO₂, 100 % EtOAc);

!h NMR (250 MHz, CDCI3) δ 8.36 (dd, IH, J = 4.8, 1.4

Hz), 8.01 (dd, IH, J = 7.9, 1.4 Hz), 7.76 (dd, IH, J = 7.6, 1.9 Hz), 7.52-7.36 (m, 2H) 7.28-7.18 (m, 6H),

5.58 (s, 2H), 2.85 (t, 2H, J = 7.6 Hz, 1.92-1.81 (m,

2H), 1.52-1.48 (m, 2H), 1.19 (s, 9H), 0.95 (t, 3H, J = 7.3 Hz).

De o 3

Rastvoru gornjeg tert-hutil estra (820 mg, 1.85 mmola) u metilen kloridu (3θ ml) na sobnoj temperaturi se dodaje trifluorsirčetna kiselina (4 ml). Posle 18 sati,rastvor se upari (iz benzola) i hromatografiše (Sephadex-LH-20, MeCH) da se dobije 680 mg (95 ;d) naslovnog jedinjenja kao bela Čvrsta supstanca9 tt 181_TJ.83 °C (EtOAc)

NMR (250 MHz, CDCI3) δ 8.35 (dd, IH, J = 4.8, 1.1 Hz), 8.05 (dd, IH, J = 8, 1.3 Hz), 7.91 (d, IH, J = 7.3 Hz), 7.54-7.08 (m, 8H),

5.48 (s, 2H), 2.67 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 1.57-1.42 (m,

2H), 1.21-1.07 (m, 2H), 0.65 (t, 3H, J = 7.3 Hz).

PRIMER 4

2-butil-l-(2^z-karboksibifen-4-il)metil-lH-imidazo/1T,5-b7piridin

Deo A

Izomer 2-butil-l-(2'-tert-butoksikarbonil-bifen-4-il)metil-lHimidgzo/f,5-b7piridina je- dobijen iz Dala A Primera 3. Prinos:

(153 mg, 6%) Rf = 0.15 (SiO₂» 100/ EtOAc, 2 eluiranja); ^XH NMR <250 MHz, CDC1₃) δ 8.50 (dd, IH, J = 5, 1.2 Hz), 7.78 <dd, IH, J = 8.5, 1.5 Hz), 7.54-7.35 (m, 3H),

7.39-7.22 (M, 3H), 7.12-7.02 (m, 3H), 5.39 (s, 2H),

2.92 <t, 2H, J = 8 Hz), 1.97-1.84 (m, 2H), 1.53-1.38 (m, 2H), 1.20 (s, 9H), 0.93 (t, 3H, J = 7 Hz).

^xreči izomer, 4-(2'-kerboksibifen-4“il)metil-2-butil44H-imidazo/i, 5-b/ piridin (414 mg) je dobijen iz Dela A Primera 3 i okarakterisan je pomocu MS, IH NMR i NOE.

Deo B

Naslovno jedinjenje je izradjeno prema postupku opisanom u Delu B,Primer 3. Prinos 85 mg (85 /) omorfne čvrste materije (tt >260°C).

PRIMER 5 ......................

2-butil-3-(2^/-karboksibifen44-il)metil-3H-imidazo/^,5-c7piridin

Stupanj 1: ίzrada 2-butilimidazo/4,5-&7piridina

Naslovno jedinjenje je izradjeno prema postupku opisanom za izradu 2-nutilimidazo/T,5-b7piridina polazeci sa 3,4-digmi4 nopiridinom. Prinos: 3.69 (92 /) gusto ulje:

l-Η NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8.93 (s, IH), 8.35 (d, IH,

J = 6 Hz), 7.48 (d, IH, J = 6 Hz), 3.01 (t, 2H, J = 7

Hz), 1.92-1.82 (m, 2H), 1.48-1.30 (m, 2H), 0.86 (t,

3H, J = 7 Hz).

Stupanj 2: zrada 2-butil-3-(2^/-karboksibifen-4-il)-3Himidazo/ff,5-c7piriŽina

Deo A

2-butil-3“/C2'-tert-butoksikarbonilbifen-$-il)metil-2-butil3H-imidazo/i,5-c7piridin je izradjen prema postupku opisanom u Primeru 1, D_Q0 A iz 2”butilimidafcol/£,5“c7piridina (220 mg,1.25 mmola), tert-butil 4'-bromometilbifenil-2“karboksilata (414 mg,1.19 mmola), i NaH (1,38 mmoiap.PPrihbs: 25 mg (5 gusto ulje; Sf: 0.45

SiO₂ hts, 1% MeOH/EtOac); Ih NMR (250 MHz, CDCI3) δ

8.66 (s, IH), 8.42 (d, IH, J = 5.6 Hz), 7.78 (dd, IH,

J = 7.5, 1.4 Hz), 7.66 (d, IH, J = 5.5 Hz), 7.52-7.35 (ra, 2H), 7.31-7.24 (m, 3H), 7.10 (d, 2H, J = 8 Hz),

5.46 (s, 2H), 2.92 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 1.97-1.80 (m,

2H), 1.55 - 1.39 (m, 2H), 1.21 (s, 9H), 0.96 (t, 3H,

J = 7.3 Hz).

Deo B

Naslovno jedinjenje ja izradjeno prema postupku opisanom u Delu B, Primer 1. Prinos: 24 mg (104 _z5) ulja.

^XH NMR (300 MHz, CD3OD) δ

9.28 (s, IH), 8.52 (d, IH, J = 5.3 Hz), 8.13 (d, IH,

5.5 Hz), 7.82 (d, IH, J = 7.5 Hz), 7.56 (t, IH, 7.5

Hz), 7.46 (t, IH, 7.5 Hz), 7.40-7.32 (m, 3H), 7.24 (d, 2H, J = 7 Hz), 5.73 (s, 2H), 3.05 (t, 2H, J = 7

Hz), 1.92 - 1.78 (m, 2H), 1.54 - 1.40 (m, 2H), 0.95 (t, 3H, J = 7 Hz).

PRIMER 6

Izrada l-(2'-karboksibifen-4-il)metil-2-butil-lH-r-i-midazo/4,5-c7piridina

Deo A izomer l-(2^#-tert-butoksikarbonilbifeo-4-il)metil-f⁾“butil-lHimidazo/7»5Vb7piridina je dobijen iz Delp A Primera 5· Prinos:

mg gusto' ulje; Rf = 0.4C (SiO₂ hts, 1,5 ΚθΟΗ/EtOAc;

¹H NMR (250 MHz, CDC1₃) δ 9.07 (s, IH),

8.35 (d, IH, J = 5.6 Hz), 7.77 (dd, IH, J = 7.5, 1.3 Hz), 7.51-7.35 (m, 2H), 7.33-7.22 (m, 3H), 7.18 (d,

IH, J = 5.6 Hz), 7.06 (d, 2H, J = 8 Hz), 5.39 (s,

2H), 2.90 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 1.93-1.80 (m, 2H),

1.53-1.37 (m, 2H), 1.22 (s, 9H), 0.96 (t, 3H, J = 7.2 Hz). Izomer 5-(2- tert-butoksikarbonilbifen-4-il)metil-2-butil-5Himidazo/^r,5~b7piridin (154 mg) je takodje dobijen iz Pela A Primera 5 i okarakterisan je poraocu Ms, ^{* 1}H NMR i NCE.

- 76 Βθο B

Naslovno jedinjenje je izradjeno prema postupku opisanom u

Delu B,Primer 3· Prinos: 28 mg ulja.

!h NMR (300 MHz, CD3OD) δ 9.21 (s,

IH), 8.54 (d, 1Η, J = 6 Hz), 8.31 (d, IH, J = 6 Hz),

7.82 (d, IH, J = 7 Hz), 7.55 (t, IH, J = 7 Hz), 7.44 (t, IH), J = 7 Hz), 7.38-7.31 (m, 3H), 7.23 (d, 2H, J = 8 Hz), 5.74 (s, 2H) 3.08 (t, 2H. J = 7.5 Hz),

1.82-1.78 (m, 2H), 1.53-1.42 (m, 2H), 0.95 (t, 3H, J = 7.6 Hz).

PRIMER 7

2-butil-3-(2'—(tetrazol-5“il)bifen-4-il)metil3H-imidažo/7r,^-b7piridin

JDeo A

U suspenziju koja se meša NaH (102 mg 80$ disperzije,3·39 mmola u suvom dimetilformamidu (6 ml) na sobnoj temperaturi se u jednoj por ciji dodaje 2-butilimidazo/4,5-b7pirisin (495 mg, 2.83 mmola). P_osle 20 minuta,smeše se ohladi na 0°0 u jednoj porciji se dodaje N-trifenilmetil-5-(4^z-bromometilbifenil-2-il)tetrazol (I.5O g_? 2.70 mmola) Nastala črno obojena smeša se zagreje do sobne temperature i meša 15 sati. Višak NaH se uništi vodom (1 ml) i glavna masa BMP se odstra ni u vakuumu na 40-50 °C. Ekstrakcija sa EtCAc (4 X 20 ml) iz sole dela je gusto tamno ulje, Prečiščevanje brzom hromatografijom (Si0₂, rastvarački gradijet: 80$ SaOAc/heksani, 100$ EtOAc) dalo je

417 mg (23 $) 2^_butil-3-(2'-(N-trifenilmetil-tetrazol-5-il)Bifen4-il)metil-lH-imidazo/£,5-b7piridina kgo gusto ulje; Rf=0.75 (Si0₂,

100$,EtOAc), ¹H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8.35 (IH, dd, J =

6, 1 Hz), 8.05 (IH, dd, J = 9, 1 Hz), 7.92 (IH, dd, J = 9, 1.5 Hz), 7.51-7.42 (3H, m), 7.36-7.20 (11 H, M),

7.07 (2H, d, 7 Hz), 6.96-6.89 (7H, m), 5.40 (2H, s),

2.73 (2H, t, J = 7.5 Hz), 1.84-1.70 (2H, m),

1.41-1.30 (2H, m), 0.88 (3H, t, J = 7.5 Hz).

- .77 Deo B

U mešani rastvor gornjeg tritil-zašticenog tetrazola (140 mg, 0.215 mtnola) u glacijalnoj HOAc (4 ml) na sobnoj temperaturi je dodata voda $4 ml). Smeša se zagreva na 80°C u toku 2 sata,potom meša u toku 15 sati ne sobnoj temperaturi. Rastvarač se odstrani u vakuumu (35 °C) i ostatak se hromatografiše (SiO₂, 80:20:1 CH₂Cl₂-MeOHNH^OH) da se dobije naslovno jedinjenje bele čvrste materije:

^XH NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.33 (IH, dd, J =

4.5, 1.5 Hz), 8.00 (IH, dd, J = 8, 1.5 Hz) 7.56 (2H, vidljiv tm, J = 8 Hz) 7.47 (2H, vidljiv, tm, J = 8H)

7.32 (IH, dd, J = 4.5, 8 Hz) 7.07 (vidljiv'· singlet,

4H), 5.55 (2H, s), 2.86 (2H, t, J =8 Hz), 1.75-1.63 (2H, m) 1.45-1.32 (2H, m), 0.91 (3H, t, 7.5 Hz).

PRIMER 8

Jzrad8 2-propil-3-(2'-(tetr8zol-5il)bifen4-il)metil-5H-iraidazo/?,5-b7piridina

Stupanj 1: ^zrada 2-propilimidazo/4,5~b7piridina

Naslovno jedinjenje je izradjeno prema po tupku opisanom za izradu 2-butiliraidazo/7l·,5-b7piridina polazeci sa 3,4-diaminopi- ridinom u buternom kiselinom. Prinos: 6.60 g (89 /) amorfne čvrste materije.

Stupanj 2: Izrada 2-propil-3-(2'-tetrazol-5-il)bifen-4-il)metil3H-imidazo/7T,5-b7piridina

Deo A

2-propil-3-(2'-(N-tri?enilmetiltetrazol-5-il)-bifen-4-il)metil)-3H-imidazo_J/⁷T,5-b7piridin je izradjen prema postupku opisanom u Primeru 7>Βθο A iz 2-propilimidazoT^,5-b7piridina (19 mg,0.118 mmola) N-trifenilmetil-5-(4'-broraometilbifen-2-il)tetrazola (60 mg, 0.108 mmola),i NaH (0,236 mmola) Prinos: 18 mg (26 /) gusro ulje; Rf: 0.75 (SiO_? hts, 100 / EtOAc); Ig NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8.27 (dd, IH, J = 6, 1 Hz), 8.01 (dd, IH, J = 9, 1

Hz), 7.85 (dd, IH, J = 9, 1.5 Hz), 7.50-7.42 (m, 2H), /o

7.38-7.22 (m, 11H), 7.08 (d, 2H J =7 Hz), 6.98-6.88 (m, 7H), 5.40 (s, 2H), 2.66 (t, 2H, J = 7.5 Hz),

1.80-1.65 (m, 2H), 0.93 (t, 3H, J = 6 Hz).

Deo B

Naslovno jedinjenje je izrsdjenč prema postupku opisanom u Primeru 7,0eo B. Prinos: 10 mg (95 amorfne/ čvrste meterije.

^XH NMR (300 MHz,

CD₃0D) δ 8.33 (d, IH, J = 5 Hz), 7.99 (d, IH, J = 8

Hz), 7.58 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 7.48 (t, 2H, J = 7.5

Hz), 7.33 (dd, IH, J = 5, 8 Hz), 7.06 (apparent singlet, 4H), 5.56 (s, 2H), 2.84 (t, 2H, J = 8 Hz),

1.83-1.68 (m, 2H), 0.98 (t, 3H, J = 6 Hz).

PRIMER 9

Motil-2-propil-5-(2^z-(tetrazol-5“il)bifenil-4il)metil-7-5H-imidazo/^Il,5-b7piridine__

Stupanj 1: -i-zrada 7'~metil-2-propilimidazo/4,5-b7piridina

Smeša buterne kiseline (6.57 ml. 71.9 mmola), 2,3-diaraino-4-pikolina (8,05 g, 65.4 mmola) (Dappin, G.R.,Slezak, P.B.

J,Am,Chem»Soc. (1950) 72,7305-7) i polifcsforne kiseline (50 g) se zagreva na 100°G uz mešanje u toku 3 sata. Reakcija se nadgledala pomoču hts NH^OH neutralizovanih alikvota. Zaalkalisavanje (NH^OH), ekstrakcija (OH₂C1₂, 4 X $0 ml),sušenje (K^OO^),prečiščevanje (filtrovanjem kroz 100 g Si0₂, EtOAc eluiranje),i koncentrovanje dalo je 10.0 g naslovnog jedinjenja kao amorfna bledožuto obojenu materi ju koja je precenjena čistom pomoču ‘H NMR i hts: tt 110-112 °G (bez prekrištalitacije); NMR (300

MHz, CDC1₃) δ 8.13 (d, IH, J = 5 Hz), 7.01 (d, IH, J = 5 Hz), 3.01 (t, 2H, J = 7.8 Hz), 2.67 (s, 3H),

2.07-1.93 (m, 2H), 1.06 (t, 3H, J = 7.5 Hz).

Stupanj 2:

7~metil-2“propil-3-(2^z-(tetrazol-5“il)bifen-4-il)metil/;I-imidazo/4,5^o7 niridin__

Deo A

3-/2'-(N-trifeniImetiltetrazol-5“il)bifen-4-il)meti1-7-meti12-propil-3K-iraidazo^T,5-b/piridin je izradjen preme postupku opisano u Primeru 7»Βθο iz 2-propil-7-mQtilimidazo_j/4,5-b7piridina (991 mg,

5.66 mmola), N-trifenilraetil-5-(4^z-bromonietilbifen-2-il)tetrazola (3.0 g, 5.39 mmola),i NaH (6.47 mmola). Prinos: 1.11 g (32 3) gusto ulje; Rf: 0.80 (Si0₂ hts, 1:1 EtOAc-heksani); ‘''K NMR (300 ΜΗζ,ΟΏΟΙ^)

8.20 (d, IH, J = 5 Hz), 7.89 (d, IH, J = 8 Hz),

7.51-7.39 (m, 2H), 7.38-7.20 (m, 10 H), 7.10-7.03 (m,

3H), 6.95-6.88, (m, 8H), 5.49 (s, 2H), 2.78-2.68 (m,

2H), 2.69 (S, 3H), 1.83-1.60 (m, 2H), 0.91 (t, 3H, J = 5.5 Hz).

Deo B

Naslovno jedinjenje je izradjeno prema postupku opisanom u

Primeru 7,Deo 3 iz l.Ol g gore izradjenog jedinjenja. Prinos: >83 (92 ?j) amorfne čvrste materije, tt: 195-197 °0 (EtOAc);

^XH NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.16 (d, IH, J = 5 Hz),

7.60-7.38 (m, 4H) , 7.12 (d, IH, J = 5 Hz), 7.09 (vidljiv, singlet, 4H), 5.52 (s, 2H), 2.83 (t, 2H, J = 5 Hz), 2.64 (s, 3H), 1.79-1.60 (m, 2H), 0.95 (t,

3H, J = 5.5 Hz). Anal-rsČunato za 0₂4H₂₃N7®0.25 H₂0: C, 69.63; H, 5.72; N, 23.68.

adjeno:C, 69.75; H, 5.58; N, 23.69.

li-alijumove i natridumove

3U izradjene sjedinjavenjem proizvoda sa jednim ekvivalentom NaOH i KOH i prekristalizovsnjem dobljene soli is pokazanog rastvaraco.

Natrijumovs so 7-metil-2-propi 1-3-(2'-(tetra20l“5”iI)-bigehil~4 il)metil-5H-imidazo/7T, 5-b7piridina____ tt: 7250 °C (EtOAc) ;1h NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.17 (d, IH, J=5 Hz), 7.53-7.37 <m,4H), 7.20 (d, IH, J=5

Hz), 7.08 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.00 (d, 2H, J = 8.3

Hz), 5.51 (s, 2H), 2.84 (t, 2H, J = 7.5Hs), 2.65 (s,

3H, 1.79-1.62 (m, 2Ξ), 0.96 (t, 3H, J = 7.5 Hz).

Kglijumova so 7“m9til-2--propil-5-'('2^z^’(tetrazol-5il)-bifenil~4il)metil-5H-imidgzo/4,S-b/pirldina___ tt: >250 °c (sceton/heksani): -^H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.17 (d, IH, J = 5 Hz), 7.52-7.37 (m, 4H), 7.13 (d,

IH, J - 5 Hz), 7.08 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 6,99 (d, 2H,

J = 8.3 Hz), 5.51 (s, 2H), 2.84 (t, 2H, J = 7.5 Hz),’

2.65 (s, 3H), 1.79-1.62 (m, 2H), 0.96 (t, 3H, J = 7 5

Hz) .

PRIMER 10

Izrada 2-butil-7-metil-3-(2'-(tetrazol~5-il)bifenil-4-il)metiI5H-imidazo/4,5-b7piridina

Stupanj 1:

Izrada 6-brono-2-butil-7-^,mefcil-imidgzo/4, S-bTpiridins

Jedinjenje u naslovu je izradjeno prema postupku opisanom za izradu 2“butilimidazo/4,5-b7piridina polazeci sa 5-brcmo-2,3diamino“4~pikolinoro. Prinos: 2.54 g (95 3) amorfne čvrste materije:

^XH NMR (250 MHz, CDCI3) δ 8.45 (s IH), 3.05 (t, 2H, J = 7 Hz), 2.73 (s, 3H),

2.02-1.87 (m, 2H), 1.61-1.45 (m, 2H), 1.02 (t, 3H, J = 7 Hz).

Stupanp sreda 2-butil-7-raetilimidaso/¥,5~b7p5ridina

Ohladjenom (-78 C) ra s tvoru koji se meša 6**bromo-2butil-7-rcetilimidazo/T,5”b7piridina (93 mg, 0.533 ramola) u THF (4 ml dodaje se tert.butil-iitijum (0,35 ml 1.7 K rastvor u pentsnu, 1.46 mmol). P sle 15 minuta,MeOH (0.5 ml) i sola se dodaju ,smeša se za gre V3 na sobnu temperaturu i ekstrahuje sa EtOAo (4 Σ 10 ml). Sušenje (iipCO^), koncentrovanje, i prečiščevanje (SiO-,, mg (87 3) nasigvnog jedinjenja kao ulje:

NMR (300 MHz, CPC1₃) δ 8.18 (d, IH, J = 5 Hz), 7.08 (d, IH, J = 5 Hz), 3.05 (t, 2H, J - 7.6 Hz), 2.72 (s,

3H), 2.03-1.89 (m, 2H), 1.62-1.43 (m, 2H), 0.96 (t.

3H, J = 7.8 Hz).

poo EtOAc) dalo je

Stupanj 5: Izrada 2^_butii-7>r:etil<3J(:2'-(tetrazol-5-il)bifen4-il)metil-3H-imidazo/4,5-b7piridina

De o A

2-butil-7-metil-3-(2'-(N-trifenilmetil“tetrasol-5-il)bifan-4-il)metil-3H-iraidazo/Z£,5-b7piridin je izradjen prepostupku opisanom u Primeru 7,Deo A iz 2-butil-7-matilimid/Ώ-,5-b7piridina (28 mg, 0.148 mmola), N-trifenilmetil

5-(4'-bromometilbifenil-2-il)“tetrazola (62 mg, 0.135 mmola), i NaH (0.296 rnmola). Prinos: 16 mg (16/) gusto ulje; Rf: 0,80 (SiO₂ hts, 90/ StAOc/heksani;

¹H NMR (300 MHz, CDClg) δ 8.22 (d,

IH, J = 5 Hz), 7.92 (d, IH, J = 8 Hz), 7.54-7.41 (m,

2H), 7.38-7.20 (m, 10 H), 7.11-7.04 (m, 3H),

6.97-6.88 (m, 8H), 5.40 (s, 2H), 2.76-2.68 (m, 2H),

2.71 (s, 3H), 1.74-1.63 (m, 2H), 1.42-130 (m, 2H),

0.91 \t, 3H, J = 5.5 Hz).

Deo B

Naslovno jedinjenje je izradjeno prema postupku opisanom u

Primeru 7,Οθ° 3. Prinos: 8.5 mg (35 /) omorfn·--- čvrste materije.

¹H NMR (300 MHz,

CD₃0D δ 8.17 (d, IH, J = 5 Hz), 7.59-7.42 (m, 4H),

7.15 (d, IH, J = 5 Hz), 7.10-7.01 (m, 4H), 5.52 (s,

2H), 2.86 (t, 2H, J = 8 Hz), 2.66 (s, 3H), 1.71-1.59 (m, 2H), 1.45-1.30 (m, 2H), 0.90 (t, 3H, J = 7 Hz).

PRIMER 11

8-butiI-l,3-dimetil~7-(2'-(tetrazcl-5“il)bifenii-4-il)metil1,2,3,^-tetrahidro-2,6-2,S-dioksopurin

Stupanj 1: Izrada 3“butil-l,3-dimetil-l,2,3,4— tetrahidro2,6-dioksopurina

U 3.00 g (17,6 rnmola) 5,6-diamino-l,3-dimetiluracil hidrata (Aldrich) u 50 ml posudi ss okruglim dnom dodaje se 3,31 ml (2.1? g, 21.2 mmola, 1.2 ekv.) velerijanske kiseline i dovoljno poli fosforne kiseline da se posfcda napuni približno do polovine. Viskozna smeša se zapreva na 50“60°0 u toku 14 sati uz neriodično mešanje.

Smeša se ohladi,tezblaži sa. .^:30 'mi. dšstilovane vode i podesi pH na

8-9 (indikatorska hartija) laganim dodavsnjem koncentrobanog amonijum hidroksida (pribl. 20 ml). Stvara se žutomrk talog i odstranjuje se filtrovanjem. Filtrat se ekstrahuje pomocu hloroforma <5x) i ekstrakti spoje sa žutomrkim talogom,suše (MgSO^).filtruju i rastvarači se odstrane u vakuumu. 31₀do čuti ostatak se hromatografiše na silika gelu,eluiranjem sa etil acetatom. Na ovaj način se dobija 2.16 g (9.14 mmola, 52 /) naslovnog jedinjenja kao pahuljasta,bela čvrsta materija.nmR (300 MHz, DMSO-d₆): 0.89 (t, 3H), 1.30 (m, 2H), 1.66 (m, 2H), 2.68 (t, 2H), 3.23 (s, 3H),

3.42 (s, 3H). FAB-MS: 237 (M+H, 100%).

Stupanj 2: Izrada 8-butil-l,3-dimetil-7-(2'-<tetrazol-5-il)bifen4~il)metil~l,2,3,4-te trahidro-2,6-dioksopurina

Rastvoru ICO mg (0.42 mmola) purina.iu Stupnja l,u 2 ml suvog BMP na sobnoj temperaturi se doda 20 mg 60;

natrijum hidridne

1.2 egv.). F^usle 15 minuta ekv.) N-trifenilmetil-5suvog BMP i smeša se meša uljne disperzije (12 mg NaH, C.50 mmola, dodsje se rastvor 226 mg ('o.41 mmol, 0.96 (4'-bromometilbifen-2-il)tetrazola u 1 ml na sobnoj temperaturi 16 sati.

^iXeakciona smeša se dodaje u 3θ ml etil acetata i i spira nom limunskom kiselinom (2x),zasičenim vodenim natrijum (lx) i solom (lx). Organski sloj se odvoji,suši (KgSO^),

-s 5 / vodebi karb on atom filtruje 4 rastvarači se odstrane u vakuumu. Ostatak se rrečišcava tečoom hromatografijom srednjeg pritiska na tat/heksanom (2:1),da se debije silika gelu,eluirajuc 2^z'-5> m g (0.35 mm o 1 a, 32 sa etil ace) tritilnog intermedijera kao bele čvrste materije.nmr (300 MHz, CDC1₃: 0.87 (t, 3H), 1.30 (m, 2H), 1.61 (m, 2H), 2.57 (t, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 5.43 (s, 2H), 6.8-7.8 ( više multipleta, 23 H). FAB-MS: 712 (M+H, 1%), 471 (M-tritil, 7%), 243 (trit;il, 100%).

- 83 Intermedijar opisan gore (50 mg, 0.07 rrmol) se tretira sa 2 ml 50% vodene sircetne kiseline na sobnoj temperaturi u toku 16 sati uz snažno mešanje. Sve isparljive materije se odstranjuju u vakuumu, i ostatak se prečiščava obrtnem fazom HPLC na C18 koloni eluirajuči sa metanol/0.1% vodenem trifluorsirčetnon kiselinom (linearni gradijent:

85% MeOH se povečava do 95% MeOH u toku 10 minuta). Na ovaj način, se dohija 17 mg (0.04 mmola, 57%) naslovnog jedinjenja kao bezbojna staklasta naša. NMR (300 MHz, EMSO-d6): 0.81 (t, 3H), 1.26 (m, 2H), 1.50 (m, 2H), 2.66 (t, 2H),

3.23 (S, 3H), 3.42 (s, 3H), 5.58 (s, 2H), 7.07 (d,

2H), 7.13 (d, 2H), 7.5-7.7 (m, 4H). FAB41S: 471 (Mtfl, 100%).

PRIMER 12

Izrada 9— (2 * -karboksibifen-4-il )metil-6-hlor-8-propilpurina

Stupanj 1: 6-hlor-4, S-diaminopirimidin

Hladnem rastvoru 5-amino-4,6-dihlorpirimidinu (2.0 g,

12.2 mmola) u izopropanolu (20 ml) dodaje se tečan amonijak (5 ml), i smeša se prebacuje u zatvorenu cev. Cev se zagreva na 130°C u toku 3 sata i potan ohladi na sobnu temperaturni. Istaloženi proizvod se filtru j e i suši u vakuumu. Prinos 2.0 g (kvantitativen).

Stupanj 2: 6-hlor-8-propilpurin

Rastvoru 4,5-diamino-6-hlor-pirimidina (0.289 g, 2 mmola) u 2-metoksietanolu (10 ml) dodaje se trimetilortobutirat (0.5 ml, 3 nmola) i p-toluolsulfonska kiselina (0.03 g), i smeša refluksuje u toku 18 sati i potan se koncentruje u vakuumu. Ostatak se raspodeli izmedju vode i etil acetata. Organska faza se ispira sa šolan i suši (MgSOJ. Sirovi proizvod dobljen posle uparavanja rastvarača se prečišcava brzon hranatografijom na koloni na silika gelu upotrebljavajuči etilacetat/heksan (1:1). Frakcije koje sadrže čist proizvod se sakupljaju i koncentruju u vakuumu, i potan ostave da stoje na sobnoj temperaturi preko noči. Kristalni proizvod se filtruje i suši. Prinos 0.17 g (43 %); NMR (CDCl₃): S 1.05 (t, J = 9 HZ, 3h), 2.0 (q, 2H), 3.1 (q, 2H), 8.74 (s, IH) FA3 m9S>::cektril (M+H). Analiza računata za CgH^N^Cl:

c, 48.86; h, 4,61; N, Nadjeno: G, 49.06; II, 4.76; N, m/e 197 i 199.

28.50.

28.30.

štupanj 3:

6~hlor-8-propil-9-(2^z-t-butoksikarbonil-bifen4-il)metilpurin<

Suspenziji NaH (0.20 g) u suvom 3MF (3 ral) doda se 6hlor-8-propil-purin (0.06 g, O.3 mmola), i smeša se meša na 40°0 u toku 20 minuta. Fotom se doda na sobnoj temperaturi t-butil?4-broraometilbifenil-2'-karboksilat (^.11 g, 0.31 mmola) i mešanje nastavi u toku 3 sata na 40 °C. Sadršaj posude se izlije na led~vodu (ICO ml) i ekstrahuje sa etil acetatom. Organska faza se odvoji i suši iznad MgSO^. Odstranjivanje rastvarača pod smanjenim pritiskom dalo je sirovi proizvod koji je potom prečiščevan brzom-hromatografijom na silika gelu upotrebljavajuci etil acetat/heksan (1:1^. Sisto naslovno jedinjenja je dobljeno kao čvrsta materija slična staklu (O.C73 g 55 NMR (CDCI3): δ 1.04 (t, J = 9 Hz,

3H), 1.213 (s, 9H), 1.91 (m, 2H), 2.89 (t, 2H), 5.52 (s, 2H), 7.15-7.52 (m, 7H), 7.79 (dd, J_x = 8 Hz i

J₂ = 2 Hz, IH), 8.72 (s, IH); FAB-MS: m/e 463 i 465 (M+H)._

Stupflnj 4: 6~hlor-8-propi1-9-( 2^z-karboksibifen-4-il)metilpurin

Rastvoru gornjeg t-butil estra (O.O7O g, 0.15 mmola) u motilen hloridu (3 ml) dodaju se bezvodna trifluorsirčetna kiselina (2 ml) i anizol (0.02 ml). F_osle mešanja u toku 3 sata na sobnoj temperaturi,smepa se upati do suva, Sirovi proizvod se prečiščava brzom-hromatografijom na silika gelu upotrebljavajuci hloroform-meta nol-NH_z0H (40:10:1). Irinos O.O34 g (56/5).

NMR(CD₃0D): δ 0.99 (t, J = 9 Hz, 3H), 1.78 (m, 2H), 2.94 (t, 2H), 5.624 (s, 2H), 7.20-7.58 (m,

7H), 7.79 (d, = 8 Hz, IH), 8.72 (s, IH); FAB-MS:

m/e 407 i 409 (M+H). Analiza racunato ^22^19^4^2^1·θ25H₂0:

C, 64.23; H, 4.77; N, 13.62.

Hadjeno: C, 64.09; H, 4.86; N, 13.27.

: : PRIMER· :13 ::.

- ——»»'iri. « A . - A izrada. S-butil-9-/T2^z-ksrboksibifen-4-il)netil7-d-bloropurin

Stupanj 1: 8~butil-6-hloropurin

Smeša 6“hlor-4,5-diaminopiridina (0.289 g, 2 mmola) (iz Stipnja 1 Primera 12),trimetilortovalerata (0.52 ml, 5 mmola) i p-TsOH (0.C4 g) u 2-metoksietanolu (10 ml) refluksuje u toku 24 sata. Proizvod se izoluje i prečiščava kako je opisano u Stupnju 2 irimera 12 da se dobijo kristalno jedinjenje u naslovu (G.113 £,23$) NMR(CDC1₃): δ 0.997 (t, J = 9 Hz, 3H), 1.484 (m, 2H),

1.925 (m, 2H), 3.075 (m, 2H), 7.27 (s, IH) ,i . 8.723 (s, IH). FAB-MS: m/e 211 and 213 (M+H). Analiza računata za·- C9H11N4CI:

C, 51.31; H, 5.26; N, 26.60.

Nadjeno:C, 51.34^ 5.30, N, 26.46.

Stupanj 2: 8-butil-6-hlor-9-(2^z-t-butoksikarbonilbifen4~‘il)metipurin

Naslovno jedinjenje je izradjeno alkilovanjem 6-hlor8^_hutil purina (0.063 £ί 0·3 mmola) sa t-butil-4-bromometilbifeniL2^zkarboksilatom (0.104 g, 0.3 mmola) prema postupku opisanom u Stupnju

Primera 12. Posle prečiščevanja brzom hromatograf!jom sirovog pro izvoda upotrebljavajuči etil acetgt-heksan (1:1),dobijen je proizvod kao pena (0.085 g,60 $). NMR (CDCI3):

δ 0.946 (t, J = 9Hz, 3H), 1.26 (s, 9H), 1.464 (m,

2H), 1.86 (m, 2H), 2.91 (m, 2H), 5.51 (s, 2H),

7.16-7.51 (m, 7H), 7.78 (m, IH) and 8.723 (s, IH).

FAB-MS: m/e 477 and 479 (M+H).

Stupanj 3: 8-buti1-6-hlor-9-(2'-k a rbok šibi f en-4-i1)me tiIpurin t-butil estar 0.080 g) se cslobodi zaštite preme postupku opisanem u Stupnju 4 Primera 12

Cist proizvod se dobij s posle

i.ns oy xisa n j a mevry. mnos ν.νρυ g

NMR (CD3OD): δ 0.91 (t, J = 9Hz, 3H), 1.41 (m, 2H), 1.76 (m, 2H), 2.98 (m, 2H), 5.63 (s, 2H),

7.2-7.6 (m, 7H), 7.8 (d, J = 8Hz, 2H), 8.715 (s, IH). FAB-MS: m/e 421 i 423 <M+H). Analiza računa za for C₂₃H₂₁N₄O₂C1.0.2H₂0:

C, 65.07; H, 5.08; N, 13.20.

Nodjenc: C, 65.23; H, 5.44; N, 12.80.

- 86 L- i HiDHgR?

Izrada 8-butil-9-(2^z-karboksibifen-4- il)metil-6-hidroksipurin

U stupnju 3 Primera 13iizolovano je naslovno jedinjenje kao manji (10,5) sporedni proizvod reakcije. Pretpostavilo se da jedinjenje potice iz nukleofilne zamena 6-hlorne funkcije purina sa vodom, Sruktura se potvrdjuje pomocu NMR (CD^OL): 0.886 (m, 3H), 1.35 (m, 2H),

1.64 (m, 2H), 2.79 (_φ, 2H), 5.50 (s, 2H), 7.2-7.7 (π, 7H), 7.79 (m, 2H), 8.051 (s, IH) i masena spektralna analiza. PAB-MS: m/e 403 (M+H).

Analiza računata za ^C23^H22^N4°3’

C, 68.66; H, 5Λ7; N, 13.95.

Nadjeno: G, 68.32; H, 5.52; N, 14.C7.

PRIMER 15

Izrada 6-hlor-8-propil-9-(2^,-feetrazol-5^,~il)bifen-4-il)metilpurin

Stupanj 1: 6-hlor-8-p opil-9-(2'-(N-trifenilmetiltetrazol-5il)bifen-4-il)metilpurin

U suspenziju KaH (0.016 g 6O.j disperzije u ulju,0*4. mmola) koja se meša u suvom dimetilformamidu (1.5 ®1) dodaje se ξ>hlor-8-propilpurin (0.044 g, O.25 mmola) na sobnoj temperaturi, ^osle 2^ minuta,smeša se ohladi na 0°C i dodaje N-trifenilmθtil-5-(4-^,bromometilbifen-2-il)tetrazol (0.139 g, 0.25 mmola). Nastala smeša se zagreva do sobne temperature i potom meša na 40 °C u toku 3 sata. Reakcija se ohladi,i sadržaj nosude se izlije u led-vodu (50 ml) i ekstrahuje sa etil acetatom (3 k 15 ml). Spojena organska faza se ispira sa solom i potom suši iznad bezvodnog Na^SO^. Odstranjivanje rastvarača čaje sirovi proizvod kao penu koja se prečišcava brzorahromatografijom na silika-gelu upotrebljavajuci etil ecetat/heksan (1:3). Prinos 0,07 g (pen-,).

NMR (CDCI3): 0 0.96 (t, J = 8 Hz, 3H), 1.806 (m, 2H), 2.75 (m, 2H), 5.35 (s, 2H), 6.85-7.54 (m,

22H), 7.85 (m, IH), 3.72 (s, IH). FAB-MS: m/e 674 i . 676 (M+H).

- 87 Stupanj 2: 6-hlor-8-propil-9-( 2' - (tetrazol-5-il )bif en4-il Imetilourin

Tritilcm zaštičeno jedinjenje (0.065 g) dobljeno gore rastvori se u 50% vodenoj sircetnoj kiselini (2 ml) i smeša se zagreva na 50’C u toku 15 sati. Rastvarač se odstrani u vakuumu a ostatak se prečišcava brzcra hromatografijcm na silika-gelu upotrebljavajuči hloroform-metanol-NH₄CXi (40:10:1) da se dobi j e čist želj eni proizvod kao staklasta čvrsta materija (0.0I6 g).

NMR (a>£D): δ 0.98 (t, J = 8 Hz, 3H), 1.754 (m, 2H),

2.89 (m, 2H), 5.57 (s, 2H), 7.135 (q, 4H), 7.5-7.7 (m, 5H), 8.70 (S, IH). FAB-MS: m/e 431 i 433 (W-H). Analiza računata za: C^H^Cl:

C, 61.27; H, 4.41; N, 25.99.

Nadjeno: C, 61.47; H, 4.78; N, 26.32.

PRIMER 16

Izrada 5,7-dimetil-2-etil-3- (3' - (tetrazol-5-il )bifen-4-il )metil 3H-imidazo/4.5-b/piridi na

Stupanj 1: 2-amino-4.6-dimetil-3-nitrooiridin

2-amino-4,6-dimetilpiridin (10.0 g, 81.8 nrnola) se u porcijama dodaje u 65 ml HgSO^ (konc. d=1.84) koja se meša (mehanički) na 0’C. Posle potpunog dodavanja, smeša se zagreje do sobne temperature dok smeša ne postane homogena. Rastvor se potom ohladi na -10’C i dodaje prethodno ohladjena (0’C) smeša koncentrovane HNGj (11.5 ml, d=1.40) i HjSC^ (8.2 ml, d=1.84) takvcm brzinom da se unutrašnja reakciona temperatura ne povisi iznad -9’C. Deset minuta pošto je dovršeno dodavanje ova hladna (-10C) smeša se izlije na 400 g zdrobljenog leda. Nastala kaša se neutralizuje dodavanjem konc. NH₄OH (do pH 5.5) uz hladjenje (ledeno kupatilo). Čvrsta materija se odvoji filtrovanjem, i suši na sobnoj temperaturi da se debije 13.3 g 2-nitramino-4,6-dimetilpiridina kao bela čvrsta materija.

U 75 ml mešane konc. HjSO^ ohladjene na -5’C (kupatilo led-so) dodaje se 4,6-dimetil-2-nitraminopiridin (13.3 g, 79 nrnola) u porcijama takvcm brzinom tako da se održava unutrašnja temperatura ispod

- 88 -3°C. Smeša se zagreje do 0’C dok ne postane homogena (30 minuta) za ko j e vreme hts (SiO₂, 1:1 EtOAc/heksani na NH₄QH neutralizovanom alikvotu) pokazuje da je pregradjivanje dovršeno. Smeša se izlije na 400 g drobijenog leda i pH se podesi na 5.5 dodavanjem koncentrovanog NH₄OH. Nastala žuta kaša se ohladi na 0'C, filtruje, ispira sa hladnem vodom (50 ml), i suši na sobnoj temperaturi da se dobije 10.32 g smeše naslovnog jedinjenja i 5-nitro izomera u odnosu 55:45 (odred j eno pomocu ¹H NMR). Ova smeša je direktno upotrebljena u Stupnju 2.

Stupani 2: 5.7-dimetil-2-etilimidazo/4.5-b/piridina

U smešu 8.44 g 55:45 smeše 2-amino-3-nitro-4,6-dimetilpiridina i 2-amino-4,6-dimetil-5-nitrxpiridina u MeOH (1.2 1) dodaje se 10% Pd/C (2.4 g). Reakcioni sud se evakuiše i potom produvava sa Hg na 1 atm. i meša snažno u toku 18 sati. Filtrovanje (celit), i koncentrovanje daje 6.65 g smeše 2,3<iiamino-4,6-dimetilpiridina i 2,5-diamino-4,6-dimetilpiridina kao tamna čvrsta iraterija. u 5.40 g (39 irmola) ove smeše dodaje se propionska kiselina (8.80 ml, 118 nmola) potom polifosfome kiseline (100 ml). Ova smeša koja se meša zagreva se na 90’C u toku 3 sata potem na 100’C 1 sat. Pošto se reakcija dovrši, tepla smeša se izlije na 300 g leda i smeša se zaalkališe sa NH₄OH. Smeša se ekstrahuje (4 x 50 ml CHjCi/, suši (K₂CO₂) i koncentruje da se dobije smeša naslovnog jedinjenja i 4,6-dimetil-2,5-bis(propioamido)piridina. Prečišcavanje ((SiO₂, 5% MeOH/EtOAc) daje 1.66 g naslovnog jedinjenja kao jedinjenje koje sporije eludira. ¹H NMR CDjOD,

300 MHZ) 6 6.95 (S,1H), 2.92 (q, 2H, J=7.8 Hz), 2.54 (vidljiv S, 6H), 1.40 (t, 3H, J=7.8 Hz).

Stupani 3: 5,7-dimetil-2-etil-3- (2' - (tetrazol-5-il )bif en-4il )metil-3H-imidazo/4.5-b/piridin

Deo A

5,7-dimetil-2-etil-3- (2' - (N-trif enilmetiltetrazol-5-il) bifen-4-il) metil-3H-imidazo/4,5-b/piridin se izradjuje prema postup- 89 ku opisanem u Primem 7, Deo A iz 5,7-dimetil-2-etilimidazo/4,5-b/piridina (1.51 g, 8.62 nmola), N-trifenilmetil-5-(4'-branonetilbifen2-il)tetrazola (5.29 g_z 9.48 nmola) i NaH (17.2 itmola). Prinos:

4.25 g bele čvrste materije: ¹H NMR (300 MHz,

CDC1₃) δ 7.86 (dd, IH, J= 7, 2 Hz), 7.50-7.41 (m,

2H), 7.36-7.21 (m, 10 H), 7.05 (d, 2 H, J=4.5 HZ),

6.95-6.89 (m, 7 H), 6.86 (d, 2 H, J= 4.5 Hz), 5.35 (S, 2H), 2.67 (g, 2 H, J= 7.5HZ), 2.65 (s, 3 H),

2.58 (S, 3 H), 1.25 (t, 3 H, J= 7.5 Hz).

Deo B

U rastvor koji se meša tritilcm zaštičenog tetrazola (4.13 g, 6.33 nmola) u CH₂C1₂ (40 ml) na sobnoj temperaturi se dodaje 85% mravlja kiselina (60 ml). Posle 45 minuta, smeša se koncentruje a ostatak se prečišcava hranatografijem (Sio₂, 85:13.5:1.5 CHCl₃-MeOHNH₄GH) posle čega se vrši kristalizacija iz 30 ml MeOH da se dobi j e 2.18 g (84%) čvrste materije: tt 156-158‘C. ’h NMR (300 MHz, CD₃OD) 6 7.68-7.61 (m, 2 H), 7.57-7.50 (m, 2 H), 7.07 (vidljiv singlet, 4 H), 7.04 (s, IH), 5.55 (s, 2 H),

2.85 (q, 2 H, J= 7.5 Hz), 2.61 (s, 3 H), 2.58 (s, 3

H), 1.25 (t, 3 H, J= 7.5 Hz). Analiza . Računato za:

C^H^. 0.25 HgO: C, 69.63; H, 5.72; N, 23.68.

Nadjeno: C, 69.91; H, 5.73; N, 23.60.

Drugi kristalni oblik: (monohidrat, tt 186’C) je dobljen kada se kristališe iz 10% vode-metanola.

Natrijumove i kalijumove soli mogu da se izrade kako je opisano u Primem 9.

PRIMER 17

Izrada 5,7-dimetil-2-propil-3- (2' - (tetrazol-5-il )bifen4-il )metil-3H-iinijdazo/4,5-b/piridina Naslovno jedinjenje se izradjuje kako je opisano u Primem 16 upotrebljavajuči butemu kiselinu umesto prepionske kiseline u Stupnju 2.

FAB MS, M⁺+l 424; ¹H

NMR (300 MHZ, CDjOD) δ 7.67-7.60 (m, 2 H), 7.56-7.49 (m, 2 H), 7.07 (vidljiv singlet, 4 H), 7.04 (s, IH),

5.55 (S, 2 H), 2.81 (t, 2 H, J= 7.8 Hz), 2.60 (s, 3

H), 2.58 (s, 3 H), 1.73-1.60 (m, 2H), 0.95 (t, 3 H,

J= 7.5 HZ).

- 90 PRIMER 18

Izrada 2-butil-5,7-dimetil-3-(2 '-(tetrazol-5-il )bifenil4-il )metil-3H-imidazo/4.5-b/piridina Naslovno jedinjenje se izradjuje kako je opisano u Primeru 16 upotrebljavajuci valerijansku kiselinu umesto propionske kiseline u Stupnju 2.

EAB MS, M⁺+l = 438; ¹H

NMR (300 MHz, CDjOD) δ 7.67-7.60 (m, 2 H), 7.56-7.49 (m, 2 H), 7.07 (vidljiv singlet, 4 H), 7.04 (s, IH),

5.55 (s, 2 H), 2.81 (t, 2 H, J= 7.8 Hz), 2.60 (s, 3

H), 2.58 (s, 3 H), 1.73-1.60 (m, 2H), 0.95 (t, 3 H,

J= 7.5 HZ).

PRIMER 19

Izrada 3- (2 ’ -karboksibifen-4-il )metil-5,7-dimetil2- etil-3H-imidazo/4,5-b/piridina

Deo A

3— (2 ’ -tert-butdKsikarbonilbifen-4-il )metil-5,7-dimetil-2-etil -3H-imidazo/4,5-b/piridin je izradjen prena postupku opisanom u Primeru 3, Deo A iz 5,7-dimetil-2-etilanddazo/4,5-b/piridina (50 mg, 0.28 irmola), trt-butil-4'-brcmcnetilbifenil-2-karboksilata (109 mg, 0.314 mmola), i NaH (o. 147 mmola).Prinos: 96 mg gustog ulja posle hrcnatografije (Sio₂, 50% EtOAc/heksani); EAB MS, M⁺+l = 442.

Deo B

Naslovno jednjenje je izradjeno prema postupku opisanom u Primeru 3, Deo B. Prinos: 80 mg;

FAB MS, M⁺+l = 386; ¹H NMR (300 MHz, CDjOD) δ 7.71 (dd, IH, J = 7.2, 1.2 Hz), 7.52-7-30 (m, 5H),

7.15 (d, 2H, J = 8.4 HZ), 7.04 (s, IH), 5.60 (s, 2 H),

2.88 (q, 2H, J=7.5 Hz), 2.62 (s, 3H), 2.59 (s, 3 H),

1.31 (t, 3H, J m= 7.5 HZ).

PRIMER 20

Izrada 5-amino-2-propil-3- (2 ’ - (tetrazol-5-il )bif enil-4-il )metil3H-imi dazp/4,5-b/piririlna

Strpani 1: 5-butiramido-2-propilimidazo/4,5-b/piridin

Smeša 2,6-diamino-3-nitropiridina (878 mg, 5.7 mmola) i Pd/C (10%, 100 mg) u MeOH (100 ml) se meša pod 1 atm. H₂ u teku 16

- 91 sati. Smeša (koja sadrži prana vazduhu osetl j iv triamin) se filtruje, upari, i ovoj posudi se doda polifosfoma kiselina (15 ml) i butema kiselina (1.05 ml, 11.5 nrnola). Ova smeša se zagreva na 80‘C u toku 5 sati, ohladi na sobnu temperaturu, razredi sa vodom i neutralizuje se koncentrovanim NH/3H. Ekstraktivna obrada (CH₂Cl₂) daje 345 mg 5-(butiramido)-2-prcpilimidazo/4,5-b/piridina: ¹H NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 7.94 (d, IH, J = 8.5 Hz), 7.65 (d,

IH, J = 8.5 HZ), 2.96 (t, 2H, J=7.5 Hz), 2.30 (t, 2H,

J= 7 HZ), 1.98-1.84 (m, 2H), 1.68-1-55 (m, 2H), 0.99 (t, 3H, J = 7.5 Hz), 0.80 (t, 3H, J = 7.0 Hz).

Stupanj 2: 5-amino-2-ptopilimidazo/4.5-b/piridin

Smeša 5-butiramido-2-propilimidazo/4,5-b/piridina 250 mg, 1.07 nrnola), MeOH (20 ml), i koncentrovane vodene HCL (2 ml) se zagreva na 45°C u toku 16 sati.Koncentrovanje i neutralisanje sa NaH00₃ daje 150 mg naslovnog jedinjenja kao staklastu masu.

¹H NMR (300 MHZ, CD/») 6 7.57 (d, IH, J = 8.5 Hz), 6.46 (d, IH, J = 8.5 Hz), 2.76 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 1.85-1.70 (m, 2H), 0.93 (t, 3H,

J = 7.5 Hz).

Stupanj 3 5-amino-2-propil-3- (2' - (tetrazol-5-il )bifen-4il )metil-3H-imidazo/4.5-b/piridin

Deo A

5-amino-2-propil-3- (2¹ - (N-trif enilmetiltetrazol-5-il )bi fen-4-il)metil-3H-imidazo/4,5-b/piridin je izradjen prana postupku opisanem u Primeru 7, Deo A iz 5-amino-2-prcpil-imidazo/4,5-b/piridina (130 mg, 0.80 nrnola), N-trifenilmetil-5-(4'-bromometilbifen2-il)tetrazola (445 mg, 0.800 nrnola), i NaH (2.4 nrnola). Prinos:

185 mg (kao čvrsta materija slična staklu).

Deo B

Smeša trifenilmetil tetrazolata opisana u Delu A (80 mg, 0.122 nrnola), koncentrovane vodene HCl (1 ml), u metanolu se meša u toku 16 h na sobnoj temperaturi. Koncentrovanje i prečišcavanje (SiO₂, 80:19:1 CH₂Cl₂-i<feOH-NH₄OH) daje naslovno jedinjenje kao be- 92 lu čvrstu materi ju: EAB MS

M⁺+l = 411; ¹H NMR (300 Mlfe, Ciy») δ 7.67 (d, IH, J = 8.7 Hz), 7.61-7.55 (m, 2H), 7.51-7.43 (m, 2H), 7.07 (vidljiv S, 4 H), 6.58 (d, IH, J = 8.7 Hz), 5.42 (s,

2H), 2.76 (t, 2H, J=7.5 HZ), 1.73-1.60 (d, 2 H), 0.93 (t, 3H, J = 7.2 Hz).

PRIMER 21

Izrada 2-etil-7-metil-3- (2' - (tetrazol-5-il )bif en-4il )metil-3H-imi dazo/4,5-b/piridin

Stupanj 1 2-etil-7-meti 1 i mi darzo/4,5-b/piridin

Smeša propionske kiseline (0.89 ml, 12 mnola), 2,3diamino-4-pikolina (1.23 gm, 10 mnola) i polifosfoma kiselina (40 gr) zagreva se na 100 ‘C u toku 5 sati. Obrada reakcije i prečiščevanje sirovog proizvoda prema postupku opisanem u Stupnju l Primera 9 daje želj eno jedinjenje (1.46 g, 90%) kao žučkasto mrku čvrstu materiju. ¹H NMR (300 MHz, CDC1₃): 8.14 (d, IH, J=5 HZ),

7.01 (d, IH, J=5 HZ), 3.02 (q, 2H, J=7.8 Hz), 2.69 (s,

3H), 1.45 (t, 3H, J=7.8 Hz).

Stupanj 2 2-etil-7-metil-3-(2 '-(tetrazol-5-il)bifen-4il )metil-3H-imi rta-zn/4,5-b/piridin

Deo A

2-etil-7-metil-3- (2 ’ - (N-trif enilmetiltetrazol-5-il )bifen-4 il)metil-3H-imidazo/4,5-b/piridin je izradjen prena postupku opisanem u Delu A Primera 7, iz 2-etil-7-metilimidazo/4,5-b/piridina (0.5 g,

3.11 mnola), N-trifemlmetil-5-(4^,-bromometilbifen-2-il)tetrazola (1.82 g, 3.26 mmola) i NaH (3.12 mnola). Sirovi proizvod kao bela čvrsta materija (0.95 g, 47.5%). ¹H NMR (300 MHz, CDC1₃): 8.2 (d,

IH, J=5 Hz), 7.9 (d, IH, J=8 Hz), 6.80-7.55 (m, 23H),

5.4 (S, 2H), 2.58-2.85 (m, 5H), 1.25 (t, 3H, J=7.8 HZ).

ηθο

Nsslovno jedinjenje je izradjeno is gornjeg jedinjenja (0.42 g prema postupku opisanom u Delu B Primera 7. Prinos: 0.26 g (992). ‘iaterijal je na kraju kristalizovan iz metanol-etra da se dobije beli kristalni proizvod (0.24 g) tt: 192-193^0'. NMR (300 MHz,CD₇0D) 8.2 (d, IH, J=5Hz), 7.4-7.62 (m, 4H ), 6.96-7.45 (m,

5H), 5.52 (s, 2H), 2.88 (q, 2H, J=7.8Hz), 2.65 (s,

3H), 1.27 (t, 3H, J=7.8Hz). Anal. Računato za ^c23^h21ⁿ7· °·^{5 h}2^{0: c}’ 6θ·32; H, 5.45; N, 24.26.

N₉djeno:C, 68.59; H, 5.73; N, 24.12.

PRIMER

Izrada 2,7-dimetil-3-(2'-(tetrazol-5-il)bifen4-il)metil-5H-imidazo/4,5~b7piridina

Stupanj 1: 2,7-dimetilimidazo/4,5~b7piridin

Naslovno jedinjenje je izradjeno iz 2,3-diamino-4-pikolina (0.246 g, 2 mmola) i sirčetne kiseline (0.15 ml) prema postupku opisanom u Stupnju 1 Primera 9. Sirovi proizvod se prečišcava brsom hromatografijom na silika-gelu upotrebljavajuči EtOAc-KeOH (9:1; 3a se dobije cist proizvod (0.25 g, 85 2) kao svetlo bela čvrsta materija. ¹H NMR (300 MHz, CDCl^): S.14 (d, IH, J=5Hz), 7.01 (d, IH, J^Hs), 2.75 (s, 3H), 2.62 (s, 3H).

Stupanj 2:

2,7-dimetil-3-(2'-(tetrazol-5~il)bifen4-il)metil-5H-imidazo/⁷r, 5-b7piridln

Naslovno jedinjenje je izradjeno iz gornjeg jedinjenja preOstupcima opisan:

u Delu Λ i Dolu •im er a

Ol S

NMR (300 MHz, CD3OD): 8.12 (d, IH, J=5Hz),

7.45-7.65(m, 4H), 6.96-7.4 (m, 5H), 5.52 (s, 2H).

2.65 (s, 3H), 2.52 (s, 3H). Anal. Računato za ^c22^h19ⁿ7·^Η2θ· ^c» 77.19; H, 5.26; N, 24,56. Nedjeno 0,76.91; H, 5.73; N, 24.33.

- 94 PRIMER 23

Izrada 7-metil-2-pentil-3-( 2' -(tetrazol-5-il )bifen-4-il )metil3H-imidazo/4,5-b/piridina

Stupani 1: 7-metil-2-pentil-imidazo/4,5-b/piridin

Naslovno jedinjenje je izradjeno iz 2,3-diamino-4-pikolina (0.246 g, 2 nrnola) i heksan karboksilne kiseline (0.25 ml, 2 nrnola) prsna postupku opisanem u Stupnju 1 Primera 9. Sirovi proizvod je prečiščen pomocu brze kromatografije na silika-gelu upotrebljavajuči EtOAc-MeOH (9:1) da se dobije čist proizvod (0.28 g, 69%) kao tamnemrka čvrsta materija. ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): 8.17 (d, IH,

J=5 HZ), 7.05 (d, IH, J=5 Hz), 3.03 (t, 2H, J=7.8Hz), 2.70 (s, 3H), 1.32-2.1 (m, 6H), 0.92 (t, 3H, J=7.8 Hz).

Stupani 2: 7-metil-2-pentil-3-(2 ’-(tetrazol-5-il)bifen-4il )metil-3H-imidazo/4.5-b/piridin Naslovno jedinjenje je izradjeno iz gomjeg jedinjenja prema postupcima opisanim u Delu A i Delu B Primera 7. Čist željeni proizvod je dobijen kao beli amorfni prah (Rf 0.45 u CHCl₃-MeOH-NH₄OH 40:10:1). ¹H NMR (300 MHz,

CD£JD): 8.20 (d, IH, J=5Hz), 7.48-7.80 (m, 4H),

7.01-7.3 (m, 5H), 5.72 (s, 2H), 2.84 (t, 2H,

J-7.8HZ), 2.65 (S, 3H), 1.68 (m, 2H), 1.32 (m, 4H),

0.9 (t, 3 H, J=7.8 Hz). FAB-MS: nvfe 438 (M+H).

PRIMER 24

Izrada 7-metil-2-nonil-3-( 2 ’ -(tetrazol-5-il )bifen-4-il )metil3H-imidazo/4,5-b/piridina

Stupani 1: 7-metil-2-nonilinddazo/4,5-b/piridin

Naslovno jedinjenje je izradjeno iz 2,3-diamino-4-pikolina (0.246 g, 2 nrnola) i dekan karbonske kiseline (0.35 ml, 2 nrnola) prema postupku. opisanem u Stupnju 1 Primera 9. Sirovi proizvod je prečišcavan brzora hronatografijom na silika-gelu upotrebljavajuči EtOAc-MeOH (20:1) da se dobije čist proizvod (0.38 g, 72%) kao tamnomrko oboj ena čvrsta naterija. ¹H M4R (300 MHz, CDCl₃): 8.16 (d, IH,

- 95 J=5 HZ), 7.05 (d, IH, J=5 Hz), 3.03 (t, 2H, J=7.8Hz), 2.69 (s, 3H),

1.25-2.0 (m, 14H), 0.90 (t, 3H, J=7.8 HZ).

Stupanj 2: 7-metil-2-nonil-3-(2 '-(tetrazol-5-il)bifen-4il )metil-3H-imidazo/4.5-b/piridin

Naslovno jedinjenje je izradjeno iz gomjeg jedinjenja prema postupcima opisanim u Delu A i Delu B Primera 7. čist žel jeni proizvod je dobljen kao svetlo žuto obojen prah (Rf 0.5 u CHC1₃MeOH-NH₄OH 40:10:1). ¹H NMR (300 MHZ, CDjOD): 8.20 (d, IH, J=5Hz), 7.48-7.70 (m,

4H), 7.08-7.3 (m, 5H), 5.58 (s, 2H), 2.84 (t, 2H,

J-7.8HZ), 2.64 (S, 3H), 1.68 (m, 2H), 1.1-1.4 (m,

12H), 0.89 (t, 3H, J=7.8 HZ). FAB-MS: m/e 494 (M+H).

PRIMER 25

Izrada 2-izoprcpil-7-metil-3-(2¹ -(tetrazol-5-il )bif en4-il)metil-3H-imidazo/4,5-b/piridina

Stupanj 1: 2-izopropil-7-metilimidazo/4,5-b/piridin

Naslovno jedinjenje je izradjeno iz 2,3-diamino-4-pikolina (0.246 g, 2 itmola) i izobuteme kiseline (0.19 ml, 2 itmola) prema postupku opisanom u Stupnju 1 Primera 9. Sirovi proizvod se prečišcava brzom hrcmatografijon na silika-gelu upotrebljavajuci EtOAc (20:1) da se debije čist proizvod (0.25 g, 72%) kao tamnomrko obojena čvrsta materija. ¹H NMR (300 MHz, CDC1₃): 8.21 (d, IH,

J=5 Hz), 7.05 (d, IH, J=5 Hz), 3.40 (m, IH), 2.71 (s, 3H), 1.55 (d, 6H, J=7 Hz), FAB-MS: m/e 176 (M+H).

Stupanj 2: 2-izopropil-7-metil-3- (2' -(tetrazol-5-il )bifen4-il )metil-3H-imidazo/4,5-b/piridin Naslovno jedinjenje je izradjeno iz gomjeg jedinjenja prema postupcima opisanim u Delu A i Delu B Primera 7. čist žel jeni proizvod je dobljen kao bledožuto obojen amorfan prah (Rf 0.45 u <ΉΟ1₃-Μ3ΟΗ-ΝΗ₄ΟΗ 40:10:1). ¹H NMR (300 MHz, CDjOD): 8.20 (d, IH,

J=5HZ), 7.50-7.70 (m, 4H), 7.08-7.2 (m, 5H), 5.6 (s, 2H), 3.3 (m, IH), 2.68 (S, 3H), 1.3 (m, 6H, J=7 HZ). FAB-MS: m/e 410 (M+H).

PRIMER

--pr..

Izrada 7-meti1-2-(3-metil)propil-2-(2^z (tetrazol-p-il)bifen-4il)metil-5H-imidazo/⁷l·,5-b7piridina

Stupanj 1: 7-rcetil-2-(3-motil)propil)imid^zo/£, 5-b7piridin

Naslovno jedinjenje je izradjeno iz 2,3-diamino-4-pikolina (0.246 g, 2 mmola) i 3“metilbuterne kiseline (o.22 ml, 2 mmola) prema postupku opisanom u Stupnju 1 Primera 9. Cirovi proizvod se prečiščava brzom hromatografijom na silika-gelu upotrebljavajuči EtOAc (20:1) da se dobije čist proizvod (C.30 g, 73,3) kao tacpnomrko obojena Čvrsta materija. NPR (300 MHz, CDC1₃): 8.20 (d, IH, J=5Hz), 7.05 (d, IH,

J=5Hz), 2.90 (d, 2H, J=7Hz), 2.70 (s, 3H), 2.32 (m,

IH), 1.11 (d, 6H, J=7Hz). FAB-MS: m/e 190 (M+H).

Stupanj 2: 7-metil-2-(3-metil)propil-3-(2^z-(tetrazol-5-il)bifenil-4-il)metil-3H-in]idazo/ff, 5-b7piridin

Naslovno jgdinjenje je izradjeno iz gornjeg jedinjenje prema postupcima opisanim u Delu A i Delu 3 Primera 7· Čist željeni proizvod sc dobija kao žučkasto obojen amorfni prah. NMR (300 PHz, OD^OD): 8.20 (d, IH, J=5Hz), 7.5O-7.7O (m, 4H), 7.08-7.2 (m, 5H),

5.6 (s, 2H), 2.75 (d, 2H, J=?Hz), 2.68 (s, 3K}, 2.1 (m, IH), 0.92 (d, 6H, J=7Hz). FA3-PS: ra/e 424 (P+H).

PRIMER 27

Izrada 2-ciklopropil-7-metil-3-(2^z-(tetrazol-5-il)bifen4-il)metil-3H-imidažo/4, 5-b7piridina

Naslovno j upot 'ebljavajuci seline u Etupnju edinjenje je ciklopropan

1. NPR izradjeno karboksilnu (500 kHz, o ge o celinu isano u Primeru 9 unesto buterne kiCD3OD): 7.08-7.2 (m, IH),

8.14 (d, IH, J=5Hz), 7.50-7.70(m, 4H), (m, 5H), 5.64 (s, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.12 l.ll(m, 4H). FAB-MS: m/e 408 (M+H).

- 97 PRIMER 28

Izrada 2-metokscmetil-7-metil-3- (2 ’ - (tetrazol-5-il )bifen4-il) metil-3H-imiria7O/4,5-b/piridina

Stupani 1: 2-metoksometilmetil imidazo/4,5-b/piridin

Smeša 2,3=diamino-4-pikolina (0.1 g, 0.81 ircnol) i metoksisirčetne kiseline (0.16 ml, 2 nrnola) se zagreva u zatopi j enoj cevi na 165’C u boku 24 sata. Reakcija se ohladi i neutrališe sa NH₄GH. Sirovi materijal se rastvara u metanolu (2 ml) i dodaje se silika-gel (10 g). Osušeni silika-gel se potem puni na silikagelnu brzu kolonu i eluira u počktku sa EtOAc a potom sa 2% metanolom u EtOAc. Čisto želj eno jedinjenje se dobija kao žučkasto oboj ena čvrsta naterija (0.067 g, 47%). ¹H NMR (CD&₃): 8.27 (d, IH, J=5 Hz), 7.07 (d, IH,

J=5 Hz), 4.86 (S, 2H), 3.57 (s, 3H), 2.7 (s, 3H). FAB-MS: m/e 178 (m-H).

Stupani 2: 2-metokscraetil-7-metil-3- (2' - (tetrazol-5il )bifen-4-il )metil-3H-invLdazo/4.5-b/pi ridin Naslovno jedinjenje je izradjeno iz jedinjenja episanog u Stupnju 1 kako je opisano u Stupnju 2 Primera 9. ¹H NMR (300 MHz, CDjOD): 8.26 (d, IH, J=5Hz), 7.50-7.71 (m, 4H), 7.05-7.26 (m, 5H),

5.61 (S, 2H), 4.64 (s, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.67 (s, 3H), FAB-MS: m/e 412 (M+H).

PRIMER 29

Izrada 8-propil-9-( 2¹ -ftetrazol-5-il )bifen-4-il )metilpurina

8-hlor-8-propil-9-(2'-(tetrazol-5-il)bifen-4-il)metilpu rin (0.030 g) se rastvara u etanolu (2 ml) i meša se u atmosferi vodonika u prisustvu Pd-C (10%) (0.01 g) u touk 24 sata. Katalizator se odfiltruje i filtrat se upari do suva dajuči čist željeni proizvod kao čvrstu irateriju sličnu staklu (0.020 g). NMR (CD/DD) δ 1.0 (t, 3H, J=7.4HZ), 1.8 (m, 2H), 2.88 (s, 2H, J=7.4HZ), 5.56 (s, 2H) 7.1-7.34 (m, 5H), 7.45-7.7 (m, 4H), 8.90 (s, IH), 8.98 (s, IH), EABMS: m/e 397 (MtH). Analiza računata za c, 66.00; H, 5.00;

N, 28.00. Nadjeno: C, 65.57; H, 5.34; N, 27.67.

- 98 PRIMER 30

Izrada 8-butil-6-hlor-9-(2’-(tetrazol-5il)bifen-4-il )metilnurina

Jedinjenje u naslovu je izradjeno iz 8-butil-6-hlorpurina prara postupcima opisanim u Primeru 15. NMR (CDjOD) 6 0.92 (t, J=8Hz, 3H),

1.42 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 2.92 (m, 2H), 5.58 (s, 2H), 7.14 (m, 4H), 7.5-7.7 (m, 5H), 8.72 (s, IH). FAB-MS: m/e 445 i 447 (M+H). Analiza računata za C^H^NgCl: C, 62.09; H, 4.72; N, 25.20. Nadjeno: C, 61.79;

H, 4.95; N, 25.32.

PRIMER 31

Izrada 8-butil-9-(2¹—(tetrazol-5-il )bifen-4-il )metilpurina

Jedinjenje u naslovu je izradjeno iz 8-butil-6-hlor-9-(2’-(tet razol-5-il)bifen-4-il)metil-purina kako je opisano u Primeru 29. NMR (CD/3D) S 0.99 (t, 3H, J=7.4HZ), 1.30 (m, 2H), 1.78 (m, 2H), 2.88 (t, 2H, J=7.4HZ), 5.55 (s, 2H), 7.1-7.3 (m, 5H), 7.45-7.63 (m, 4H),

8.90 (s, IH)z 8.98 (s_z IH). FAB-MS: m/e 411 (M+H). Analiza računata za C^H^: C, 67.32; H, 5.37; N, 27.32. Nadjeno: C, 67.76; H, 5.54;

N, 27.67.

PRIMER 32

Izrada 2-hlor-6-metil-8-propil-9-(2'-(tetrazol-5il )bifen-4-il )metilpurina

Stupani 1: 2-hlor-6-metil-8-propilpurin

Smeša 2-hlor-4,5-diamino-6-metilpiridina (0.80 g,

5.04 nrnola), trimetilortobutirata (1.2 miz 7.7 nrnola) i p-TsOH (0.08 g), u 2-metoksietanolu (24 ml) zagrevase u uljanon kupatilu na 140°C u toku 24 sata. Proizvod se izoluje kako je opisano u Stupnju 2 Primera 12 i prečišcava brzom hromatograf i jem upotrebljavajuči EtOAcheksan (1:1) da se debije kristalno jedinjenje u naslovu (0.5 g_z 47%).

NMR (CDC1₃): S 1.03 (t, J=8HZz 3H), 1.9 (q, 2H)_Z 2.82 (s, 3H), 3.0 (ts, J=8Hz 3H), FAB-MS: m/e 211 i 213 (M+H). Analiza računata za C^N^Cl: C_z 51.31; H_z 5.26; N_z 26.60. Nadjeno: C, 51.43; H, 5.50;

N_z 26.81.

- 99 Stupand 2: 2-hlor-6-metil-8-prapil-9- (2' - (tetrazol5-il )bifen-4-il )metilpurin

Naslovno jedinjenje je izradjeno iz 2-hlor-6-metil-8propilpurina (iz Stupnja 1) prema postupku opisanio u Primeru 15.

NMR (CDjOD) δ 0.97 (t, J=8Hz, 3H), 1.73 (q, 2H), 2.77 (s, 3H),

2.82 (t, J=8Hz, 2H)_Z 5.52 (s, 2H), 7.1-7.3 (m, 4H), 7.5-7.75 (m, 5H) FAB-MS: m/e 445 i 447 (Mi-H). Analiza računata za C₂₃H₂₁N₈C1: C, 62.09;

H, 4.72; N, 25.20. Nadjeno: C, 61.79; H, 4.95; N, 25.32.

PRIMER 33

Izrada 2-dimetilamino-6-metil-8-propil-9(2 '-(tetrazol-5-il )biien-4-iI )metilpurina

Stupanj 1: 2-dimetilamino-6-metil-8-prapilpurin

Rastvoru 2-hlor-6-metil-8-prapilpurina (iz Stupnja 1

Primera 32) (0.1 g, 0.47 monola) u etanolu (2 ml) dodaje se kondenzovani dimetilamin (1 ml) na 0°C. Smeša se potom stavi u čeličnu bcntou i zagreva na 110’C u traku. 7 sati. Reakcija se ohladi i smeša se kon centruje u vakuumi. Ostatak se raspodeli izmedju CHC1₃ i vode, i organski sloj se odvoji i suši preko MgSO₄. Sirovi proizvod dobijen posle odstranivanja rastvarača prečišcava se brzom hranatografijcm na silika-gelu upotrebljavajuči 5% MeOH u CHC1₃ dajuči naslovno jedinjenje kao čvrstu amorfnu materi ju (0.065 g, 64%). NMR (CE^OD): δ

I. 01 (t, J=8Hz, 3H)_Z 1.8 (q, J=8Hz, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.8 (t, J=8Hz 2H), 3.2 (s, 6H). FAB-MS: m/e 220 (M+H).

Stupanj 2: 2-dimetilamino-6-metil-8-propil-9- (2' (tetrazol-5-il )bifen-4-il Imetilpurin

Naslovno jedinjenje se izradjuje iz 2-dimetilamino-6metil-8-prapilpurina (iz Stupnja l) prema postupcima opisanim u Primeru 15. NMR (CD/»): 0.95 (t, J=8Hz, 3H), 1.66 (q, J=8HZ_z 2H)_Z 2.61 (S 3H)_Z 2.75 (t_z J=8HZ_Z 2H)_Z 3.2 (s_z 6H)_Z 5.36 (s, 2H)_Z 7.077.23 (m_z 4H)_Z 7.5-7.7 (m_z 5H)_Z FAB-MS: m/e 454 (M+H) i 476 (M+Na).

- 100 PRIMER 34

Izrada 6-metil-2-metilamino-8-propil-9(2¹ - (tetrazol-5-il )bifen-4-il )metilpurina Stupanj 1: 6^netil-2-metilamino-8-propilpurin

Rastvoru 2-hlor-6-metil-8-propilpurina (iz Stupnja 1 Primera 32) (0.1 g, 0.47 mmola) u etanolu (2 ml) dodaje se kondenzovani metilamin (1 ml) na -20°C. Smeša se potan stavi u čeličnu bonbu i zagreva na 110’C u toku 7 sati. Reakcija se ohladi i smeša se koncentruje u vakuumi. Ostatak se raspodeli izmedju CHC1₃ i vode, i organski sloj se odvoji i suši iznad MgSO₄. Sirovi proizvod dobi j en posle odstranivanja rastvarača prečiščava se brzon hranatografijom na silika-gelu upotrebljavajuči 5% MeOH u CHC1₃ dajuči jedinjenje u naslovu kao amorfnu čvrstu materiju (0.115 g, kvantitativno). NMR (CDCl₃): S 1.03 (t, J=8Hz, 3H), 1.8 (q, J=8HZ, 2H), 2.64 (s, 3H),

2.8 (t, J=8Hz, 2H), 3.0 (d, J=5Hz, 3H), 5.1 (br s, IH). F.AB-MS: m/e 206 (MiH).

Stupanj 2: 6-metil-2-metilamino-8-propil-9- (2' - (tetrazol5-il )bif en-4-il Imetilpurin

Naslovno jedinjenje je izradjeno iz 6-metil-2-metilamino8-propilpurina (iz Stupnja 1) prema postupcima opisanim u Primeru 15.

NMR (CDjOD): δ 0.90 (t, J=8Hz, 3H), 1.62 (q, J=8Hz, 2H), 2.5 (s 3H),

2.65 (t, J=8HZ, 2H), 2.88 (S, 3H), 5.26 (s, 2H), 7.02 (s, 4H), 7.37.5 (m, 5H), EftB-MS: m/e 440 (ΜΗί).

PRIMER 35

Izrada 6-^netil-2-(morfolin-4-il)-8-propil9- (2¹ - (tetrazol-5-il )bifen-4-il )metilpurina Stupanj 1: 6-metil-2-(morfolin-4-il )-8-propilpurin

Rastvor 2-hlor-6-metil-8-propilpurina (iz Stupnja 1 Primera 32) (0.1 g, 0.47 mnola) u morfolinu (2 ml) se stavi u čeličnu boitau, i smeša se zagreva na 122°C u toku 18 sati. Reakcija se ohladi, i smeša se koncentruje u vakuumu. Ostatak se rastvara u CHC1₃

- 101 (2 ml) i prečiščava se brzcm hronatografijom na silika-gelu upotrebljavajuci 5% MeOH u CHCl₃ dajuči naslovno jedinjenje kao amorfnu čvrstu materiju (0.1 g, 87%). NMR (CHC1₃{): δ 1.03 (t, J=8HZ, 3H),

1.8 (q, J=8Hz, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.82 (t, J=8Hz, 2H), 3.8 (s, 8H). FAB-MS: m/e 262 (M+H).

Stupani 2: 6+metil-2-(morfolin-4-il)-8-propil-9-(2’(tetrazol-5-il )bif en-4-il )metilpurin Jedinjenje u naslovu je izradj eno iz 6-metil-2-(N-morfolino-8-propilpurina (iz Stupnja l) prema postupcima opisanim u Primeru 15. NMR (CD^OD): 6 0.90 (t, J=8Hz, 3H), 1.62 (q, J=8Hz, 2H),

2.54 (s 3H), 2.68 (t, J=8Hz, 2H), 2.7 (m, 8H), 5.29 (s, 2H), 7.05 (m, 4H), 7.4-7.6 (m, 5H). FAB-MS: m/e 496 (M+H).

PRIMER 36

Izrada 3- (2' -karboksibifen-4-il )metil-7metil-2-propil-imidazo/4,5-b/piridina 7-metil-2-propilimidazo/4_f5-b/piridin (opisan u Primeru 9) je alkilovan pcmoču 2-t-butoksikarbonil-4^l-bromametilbifenila i nastali zašticeni derivat je oslcbodjen zaštite prema postupku opisanem U Stupnju 2 Primera 3. NMR (CDC1₃): δ 0.93 (t, J=7.5 Hz, 3H), 1.69 (q, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.78 (t, J=7.5HZ, 2H), 5.49 (s, 3H), 7.04-7.5 (m, 8H), 7.8 (d, J=2.4Hz, IH), 8.14 (d, J=5Hz IH).

FAB-MS: rn/e 386 (M+H).

PRIMER 37

Izrada 7-metil-3- (2' - (N-fenilsulfonil) -karboksamidobifen-4-il )metil-2-propil-3H-imidazo/4,5-b/piridina Suspenzi j i 3- (2' -karboksibif en-4-il )metil-7-metil-2-propil

3H-imidazo/4,5-b/piridina (0.1 g, 0.26 mmola) u suvom THF (5 ml) dodaje se l,l’-karbonildiimidazol (0.042 g, 0.26 mmola), i smeša refluksu je u toku 3 sata i potem se ohladi na sobnu tempera turu. Dodaju se benzolsulfonamid (0.05 g, 0.33 mmola) i DBU (0.49 ml, 0.33 mmola) i smeša se meša na 40’C u toku 7 sati. Reakcija se ohladi i

- 102 koncentruje u vakuumi. Ostatak se rastvara u vodi (5 ml) i zakiseli sa 10% vodenim NaHPO₄ do pH 5 i ekstrahuje sa EtOAc (3 x 20 ml).

Spojena organska faza se suši preko MgSO₄ i koncentruje u vakuumu da se debije sirovi proizvod, ko ji se potom prečišcava brzom hrcnatografijan na silika-gelu upotrebljavajuči 2% MeOH u EtOAc da se dobije žel jeni proizvod kao bela amorfna čvrsta materija (0.087 g, 64%).

NMR (CDCl₃): δ 1.0 (t, J=7.5HZ, 3H), 1.8 (q, 2H), 2.7 (s, 3H), 2.78 (t, J=7.5Hz, 2H), 5.50 (s, 3H), 6.8-7.8 (m, 14H), 8.2 (d, J=5HZ, IH).

FAB-MS: m/e 525 (M+H).

PRIMER 38

Izrada 3-(2¹-(N-(4-hlor)fenilsulfonil)-karboksamido-bif en-4-il )metil-2-propil-3H-imldazo/4,5-b/cri ri di na

Jedinjenje u naslovu je izradjeno iz 3-(2'-karboksibif en-4il)metil-7-metil-2-propil-3H-imidazo/4,5-b/piridina i p-hlorbenzolsulfonamida prema postupku opisanem u Primeru 37. NMR (CDjOD) δ 0.99 (t, J=7.5Hz, 3H), 1.76 (m, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.87 (t, J=7.5HZ, 2H),

5.60 (S, 3H), 6.95 (d, J=8HZ, 2H), 7.1-7.8 (m, UH), 8.25 (d, J=5HZ,

IH). FAB-MS: m/e 559 i 561 (M+H). Analiza računata za C^H^^OS:

C, 64.46; H, 4.83; N, 10.03. Nadjeno: C, 64.78; H, 5.07; N, 10.26.

PRIMER 39

Izrada 3- (2' - (metilsulfonilkarboksamido) -bif en-4il )metil-2-propil-3H-imidflzo/4,5-b/piridina Suspenzij i 3- (2' -karboksibif enil-4-il )metil-7-netil-2-propil3H-imidazo/4,5-b/piridina (0.1 g, 0.26 nmola) u suvom THF (5 ml) dodaje se l,l'-karbonildiimidazol (0.042 g, 0.26 imola), i smeša se ref luksu j e u toku 3 sata i potem ohladi na sobnu temperaturu. Potom se dodaje natrijumova so metansulfonamida [izradjena iz metansulfonamida (0.036 g, 0.39 nmola) i NaH (0.39 nmola) u EMF 1.5 ml) na 40’C], i smeša se meša na 40*C u toku 8 sati. Reakcija se ohladi i koncentruje u vakuumi. Ostatak se rastvara u vodi (5 ml) i zakiseli sa 10% vodenim do pH 5 i ekstrahuje sa EtOAc (3 x 20 ml). Spo- 103 jena organska faza se suši preko MgSO₄ i koncentruje u vakuumu da se dobi j e sirovi proizvod, koji se potom prečiščava pomocu brze hronatografije na silika-gelu upotrebljavajuči 2% MeOH u EtOAc da se debije žel jeni proizvod kao bela amorfna čvrsta naterija (0.05 g, 42%).

NMR (CDjOD): δ 0.99 (t, J=7.5Hz, 3H), 1.77 (m, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.90 (t, J=7.5Hz, 2H), 2.98 (S, 3H), 5.62 (s, 3H), 7.14-7.27 (m, 3H), 7.377.6 (m, 6H), 8.2 (d, J=5Hz, IH). FAB-MS: m/e 463 (M+H).

PRIMER 40

Izrada 2-ciklopropil-5,7-metil-3- (2' -(tetrazol5-il )bifen-4-il )metil-3H-imidazo/4,5-b/piridina Jedinjenje u naslovu je izradjeno kako je opisano u Primeru 16 upotrebljavajuči ciklopropan karboksilnu kiselinu umesto propionske kiseline u Stupnju 2. hi NMR (CD^OD; 300 MHz): δ 1.08 (m, 4H), 2.06 (m, IH), 2.55 (S 3H), 2.56 (s, 3H), 5.63 (S, 2H), 6.99 (s, IH), 7.10 (m, 4H), 7.49-7.63 (m, 4H). FAB-MS: m/e 422 (M+H).

PRIMER 41

Izrada 7-metil-2-prcpil-3-(2' -(trifluorcmetilsulfonamidobifen-4-il )metil-3H-imidazo/4,5-b/piribi na

Stupani 1: 4-metil-2¹ -nitrobifenil

Od 1 litra trogrli balon 24/40 snabdeven sa mehaničkim mešačem, levkom za dodavanje od 250 ml sa konstantnim pritiskom sa ulazetn za azot na vrhu, i pregradam sušen je plamenom, ohladjen i potem šaržiran sa rastvorem 29.07 g (0.17 mola) p-bremtoluola u 100 ml bezvodnog tetrahidrofurana u atmosferi azota. Rastvor se meša i hladi na -78’C i dodaje se 200 ml (0.34 mola) 1.7 M rastvora t-butillitijuma u pentanu preko levka za dodavanje u toku 30 minuta. Kada se dodavanje završi, odstrani se kupatilo za hladjenje i reakciona smeša se meša u toku 30 minuta i ostavi da se zagreje na sobnu temperaturu.

Levak za dokapavanje se potom napuni sa 170 ml (0.17 mola) 1.0 M rastvora cink hlorida u dietil etru koji se dodaje u reakcionu smešu u toku 10 minuta. Odvojeni trogrli balon od 1 litra 24/40 opremljen sa mehaničkim mešačem, ulazon za azot i pregradam, suši se pla- 104 menom, hladi i potom šaržira sa 4.04 g (6.0 nrnola) bis(trifenilfosfin)paladijum(II) hlorida i 50 ml bezvodnog tetrahidrofurana pod azotncm atmosferam. Uključi se mešač i dodaje se 8.0 ml 1.5 M rastvora (12 nrnola) diizrabutilaluminijum hidrida u toluolu u suspenzi ju preko cevi. Katalizator se mešajoš 10 minuta na sobnoj temperaturi, i potom se dodaje rastvor 23.23 g (0.115 mola) l-bram-2-nitrabenzola u 100 ml bezvodnog tetrahidro furana. Suspenzija tolilcink hlorida se potom prebaci u drugu posudu pcmocu cevi velikog prečnika. Reakciona smeša se meša još 45 minuta na sobnoj temperaturi, potom se najveci deo tetrahidrofurana odstrani na rotacioncm uparivaču. Nastalo ulje se raspodeli izmedju etil acetata i 1.0 N sone kiseline. Organski sloj se uzastopppno ispire sa vodom i solom, potom suši (MgSO₄), filtru j e i upari. Zaostalo ulje se prečiščava na silika gelnoj brzoj hronatografskoj koloni koja se eluira sa 10% etil acetat-heksanom da se dobije posl uparavanja i sušenja u vakuumu 15.43 g (63%) proizvoda kao viskozno ulje: Ntfil (CDC1₃): δ 2.36. (s, 3H), 7.16-7.24 (m, 4H), 7.38-7.46 (m, 2H), 7.55-7.62 (m, IH), 7.80 (d, J=10 Hz, IH). MS (FAB) m/e 214 (MH⁺).

Stupanj 2: 4-brcmcmetil-2¹ -nitrobifenil

Trogrli balon od 2 litra 24/40 snabdeven sa mehaničkim mešačem, povratnim hladnjakom i čepom, šaržira se sa 15.427 g (72 nrnola) 4-metil-2'-nitro/l.l'-bifenil/a, 1.2 1 ugljen tetrahlorida, 14.164 g (80 nrnola) N-bromsukcinimida, i 0.50 g 2,2'-azobis-(2-metilpropionitrila). Reakciona smeša koja se meša ref luksu j e pod azotnom atmosferam u toku 4 sata, potom ohladi na sobnu temperaturu i filtruje. Filtrat se upari u vakuumu i zaostalo ulje se prečiščava na silika gelnoj brzoj hromatografskoj koloni koja se eluira sa 10% etil acetatheksanom. Uparavanje čistih frakcija daje proizvod kao žutu kristalnu čvrstu materiju (7.83 g, 37%) koja ima: tt 109-110°C; NMR (CDC1₃): δ 4.52 (S, 2H), 7.24-7.30 (m, 2H), 7.40-7.52 (m, 4H), 7.58-7.65 (m,

IH), 7.86 (d, J=10 Hz, IH). MS (FAB) m/e 294 (MH⁺).

- 10> Stupanj p: 7-vae'b£L^3-?£C2' ^-nit robif en-4-il )metil7-2propil-pH-imidazol/4,5-b7piridin Rastvoru 0.913 g (5·2 mmola) 7“metil-2-propil-3Himidazo/4,5-b7piridina u 10 ml bezvodnog dimetilformamida dodaje se 0.210 g (5.7 mmola) 60/ natrijum hidridne disperzije u mineralnom ulju. Reakcione smeša se magnetno meša u atmosferi azota u toku 2 sata,u kom trenutku se dodaje 1.675 g (5.7 mmola) 4-brommetil-R'-nitrobifenila kao čvrsta materija. Reakciona smeša meša još 1 sat na sobnoj temper-turi,potom raspodeli izmed ju etil acetata i vode. Organski sloj se ekstrahuje,ispira sa solom,suši (MgSC^),filtruje i uparava Zaostalo ulje se prečiščava ha silika gelnoj brzoj hromatografskoj koloni koja se eluira sa 75/ etil acetat/heksanom,što posle uparavenja čistih frakcija i sušenja u vakuumu daje 1.009 g (50/) proizvoda kao žutomrku čvrstu materiju: NMR (CDC1_X) $ 0.97 (t,

J=8 Hz, 3Η), 1.70-1.83 (m, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.81 (t, J=10 Hz, 2H), 5.52 (s, 2H), 7.02 (d, J=6 Hz, IH),

7.14-7.25 (m, 4H), 7.36 (d, J=10 Hz, IH), 7.42-7.48 (m, IH), 7.56-7.61 (m, IH), 7.82 (d, J=10 Hz, IH),

8.20 (d, J=6 Hz, IH); MS (FAB) m/e 387 (MH+).

Stupanj 4: 3-(2'-aminobifen-4-il)metil-7-metil-2propil-5H-imidazo/4,5-b7piridin

Rastvoru C.475 g (1.23 mmola) 7-metil-3“/T2^z-nitrobifen4-il)metil7-2-propil-3H-imidazo/i,5-b7piridina u 15 ml apsolutnog eta nola dodaje se 50 mg 10/ paladijuma na uglju katalizatora i smeša se hidrogenuje na 2.8 at vodonika u l’arrOvom uredjsju. Redukcija se se dovrši posle 1 sata i reskciona smeša se filtruje i upari u vakuumu da se dobije žutomrke čvrsta mate sija (C.416 g, 956’) koja so uootrobljava u sledečem stupnju bez daljeg prečiščevanja: NMR (CRCl-)cTo.

(t, J=8 Hz, 3H), 1.70-1.86 (m, 3H), 2.66 (s, 3H),

2.83 (t, J=1O Hz, 2H), 3.64-3.72 (br s, 2H), 5.52 (s,

2H), 6.70-6.82 (m, 2H), 7.00-7.19 (m, 5H), 7.36 (d,

J=10 Hz, 2H), 8.20 (d, J=6 Hz, IH); MS (FAB) m/e 357 (MH⁺).

?-ν'Ο

Stupanj 3: 7-metil-L2-propiI-3~(25-;t;riiluoronietilsulfonomidobifen-4-il)metil-3H-imidafeo/^, 5~b7piridin

Megnotno mešanom rastvoru C.115 S (0.32 ramola) proizvoda Stupnja 4 i 0.092 g (0.45 ramola) 2,5-di-tertrbutil-metilpiridine u 1.5 ral suvog dihlormetene dodaje se 55 ml (0.39 ramola) enhidrida trifluofcometensulgonske kiseline pod atraosferom afcota ne sobnoj temperaturi. Posle mešanje pod ezotom još 45 minuta,reakciona smeša se raspodeli izmedju etil avetata i vode. Organski sloj se ekstrehuje,ispire se 0.5 N sonom kiselinom, vodom, i solom,suši (MgSG^), filtruje i uperi, Zaostalo ulje se prečišcavene ne silika gelnoj brzoj hromatografskoj kolomi koje se eluira sa 75/3 etil acetet-hekšerom što posle uparavanje i sušenja u vekuumu deje 0.099 g (63p proizvoda keo amorfnu čvrstu materiju: NMR (CDCl^)«/ O.op. (t, J=Q Hz, 3H),

1.74-1.86 (1, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.82 (t, J=10 Hz, 2H), 5.54 (s,2H), 7.04 (d, J=6 Hz, IH), 7.18-7.31 (m, 6H), 7.33-7.41 (m, IH), 7.59 (d, J=10 Hz, IH),

8.20 (d, J=6 Hz, IH); MS (FAB) m/e 489 (MH⁺).

PRIMER 42

Stupanj 1: 5i7“dimetil-2-etil-3-/C2^,-nitrobifen-4il)raetil7-iraidazol/4,5-b7piridin

Restvoru 0.199 g (1.13 ramola) 5,7?diraetil-2-etil-3H* imidezo/4,5-b7piridina u 5 ral bezizodnog dimetilforraamide dodaje se 0.050 g (1.25 ramola) natrijum hidfidne disperzije u minerelnom ulju.

107 -

J=10 Hz,	3H),	2.58	(s,	3H),	2.62	(s,	3H),	2.78 (q,
J=10 Hz,	2H) ,	5.48	(s,	2H),	6.88	(s,	IH),	7.14-7.24
(m, 4H),	7.34-	-7.38	(m,	IH),	7.42-	7.48	(m,	IH),
7.54-7.6	0 (m,	IH),	7.83, (d,	J=10	Hz,	IH);	MS (FAB)
m/e 387	(MH+),

Stupanj 2: 3- (2' -amidobifen-4-il )metil-5,7-dimetil2-etil-3H-imidazo/4,5-b/piridin Rastvoru 0.340 g (0.88 nrnola) proizvoda Stupnja l u ml apsolutnog etanola dodaje se 35 mg 10% paladijum na uglju katalizatora i smeša se hidrogenuje na 2.8 at. vodonika u Parr-ovom uredjaju. Redukcija se dovršava posle 1.5 sata i reakciona smeša se filtruje i upari u vakuumu a se dobije mrkožuta čvrsta materija (0.300 g, 95%) koja se upotrebljava u sledečem stupnju bez daljeg prečiš‘.čavanja: NMR (CDCl₃): δ 1.33 (t, J=10 Hz,

-3H) , 2.59 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 2.84 (q, J=10 Hz,

2H), 3.70 (br s, 2H), 5.48 (s, 2H), 6.70-6.82 (m,

2H), 6.90 (s, IH), 7.03-7.22 (m, 4H), 7.36 (d, J=10 Hz, 2H); MS (FAB) m/e 357 (MH⁺).

Stupanj 3 5,7-dimetil-2-etil-3-(2’ -(trif luorcmetilsulfonamido-bifen-4-il )metil-3H-imidazo/4,5-b/piridin Magnetno mešanem rastvoru 0.300 g (0.84 nrnola) proizvoda Stupnja 2 i 0.190 g (0.93 nrnola) 2,6-di-tert-butil-4-metil-piridina u 5 ml dihlormetana dodaje se 156 ml (0.93 nrnola) anhidrida trifluormetansulfonske kiseline pod atmosferom azota na 0’C. Reakcija se meša pod atmosferom azota u toku 1 sata dok se lagano zagreva na sobnu temperaturu, potem se smeša raspodeli izmedju etil acetata i vode. Organski sloj se ekstrahuje, ispire sa 0.5 N sonont kiselinom, vodom i solom, suši (MgSO₄), filtruje i uparava. Zaostalo ulje se prečiščava na silikagelnoj brzoj hrcmatografskoj koloni koja se eluira sa etil acetatom da se dobije polu-prečiščeni proizvod. Koncentrovane frakcije se ponova hromatografišu što posle uparavanja i sušenja u vakuumu daje 0.090 g (22 %) proizvoda kao amorfnu čvrstu nete- 108 riju: NMR (CDC1₃): δ 1.33 (t, J=10 Hz,

- Hz, 3H), 2.58 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 2.79 (q, J=10 Hz, 2H), 5.51 (s, 2H), 6.89 (s, IH), 7.21-7.31 (m,

6H), 7.34-7.40 (m, IH), 7.58 (d, J=ll Hz, IH); MS (FAB) m/e 489 (MH⁺).

PRIMER 43

Stuparri 1: Metil estar 2^l-metilbi£enil-4-karboksilne kiseline

Trogrli balon od 2 litra 24/40 snabdeven sa mehaničkim mešačem, levkan za dodavanje od 500 ml konstantnog pritiska sa ulazom za azot na vrhu, i odvajačem suši se plamenom, ohladi i potom šaržira sa rastvorom 70.00 g (0.409 mola) o-brom-toluola u 350 ml bezvodnog tetrahidrofurana pod atmosferom azota. Rastvor se mesa i ohladi na -78“C i doda preko levka za dodavanje u toku 45 minuta 481 ml (0.818 mola) 1.7 M rastvora t-butillitijuna u pentanu. Kada se dodavanje završi, odstrani se kupatilo za hladjenje i reakciona smeša se meša još 45 minuta i ostavi da se zagreje na sobnu temperaturu. Zatim se levak za dokapavanje šaržira sa 409 ml (0.409 mmola)

1.0 M rastvora cink hlorida u dietil etru ko ji se dodaj e reakcionoj smeši u toku 20 minutnog perioda. Odvojeni trogrli balon od 2 litr 24/40 opremljen sa mehaničkim mešačem, ulazan za azot i odvajačem, suši se plamenom, ohladi i potom šaržira sa 8.93 g (13.7 nmola) bis(trifenilfosfin)nikl(II) hlorida, 58.71 g (0.273 mola) metil-2-brombenzoata i 450 ml bezvodnog tetrahidrofurana pod atmosferom azota. Suspenzija tolilcinka se potom prebaci u drugi balon preko široke cevi. Reakciona smeša se meša još 45 minuta na sobnoj temperaturi, potem se najveci deo tetrahidrofurana odstrani na rotacionom uparivaču. Nastalo ulje se podeli izmedju etil acetata (500 ml) i vode (300 ml). Organski sloj se ispira uzastopno sa vodom, 5% sonom kiselinom, vodom, i solom, potom suši (MgSOJ, filtruje i uparava. Zaostalo ulje se prečiščava na Waters Prep 500 HPLC (2 silicijum dioksida pakovanja) ko ja se eluira sa 1.5% etil acetat-heksanom u jedanaest odvoj enih propuštanja (mešane frakcije se recikluju, 10 g po injiciranju).

- 109 Prečiščene frakcije se upare i oslobode zaostalog rastvarača u vakuumu da se dobije 53.42 g (74%) bezbojno ulje koje je imalo: NMR (CDC1₃) S 2.25 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 7.19-7.28 (m, 4H), 7.39 (d, J=12 Hz,

2H), 8.08 (d, J=12 Hz, 2H); MS (FAB) m/e (MH⁺).

Stupani 2: Metil estar 2'-brcinanetilbifenil-4-karboksilne kiseline

Trogrli balon 24/40 od 5 litara opremljen sa mehaničkora mešalicom, povratnim hladnjakcm sa ulazom za azot na vrhu, i termometrom se šaržira sa 53.42 g (0.204 mola) metil estra 2’-metilbifenil-4-karboksilne kiseline, 3.4 litra ugljen tetrahlorida, 38.09 g (0.214 mola) N-bromsukcinimida i 2.0 g 2.2'-azobis(2-metilpropionitrila). Balon se oslobodi gasova i produva se azotom, uključi se mešalica i sadržaji refluksuju u toku 5 sati. Reakciona smeša se potom ohladi na sobnu temperaturu, filtruje i upari. Zaostalo ulje se prečiščava prekristalizacijora iz dihlormetan-heksana da se dobije 48.48 g (78%) proizvoda koji je imao: tt 80-81’C: (CDCl₃) δ 3.94 (s,3H), 4.40 (s,

2H), 7.20-7.26 (m,. IH), 7.32-7.41 (m, 2H), 7.48-7.54 (m, 3H), 8.12 (d, J=12 Hz, 2H); MS (El) ιη/e 304, 306 (Mh+). Anal. (C₁₅H₁₃BrO₂) C, H. Stupani 3 Metil estar 2' I(aminoiminometil)tio]-inetilbifenil4-karboksilne kiseline, hidrobromid

Rastvoru 4.120 g 54.1 nmola) tiokarbamida u 80 ml apsolu tnog etanola se doda rastvor 15.01 g (49.2 mmola) metil estra 2'bromometilbifenil-4-karboksilne kiseline u 25 ml apsolutnog etanola i smeša se magnetski meša i ref luksu j e u toku 4 sata. Posle hladjenja na sobnu temperaturu, deo proizvoda koji je iskristalisao u toku reakcije se izoluje filtrovanjem. Ostatak proizvoda se kristališe iz filtrata dodavanjem dietil etra, filtruje, i spojeni proizvod se suši u vakuumu da se dobije 17.108 (91%) izotiouronijum soli koja je imala: tt 233-234°C; MS (FAB) m/e 301 (MH⁺-Br).

Stupani 4: Metil estar 2'-(N-t-tutilsulfonamido)metilbifenil4-karboksilne kiseline

Balon od 500 ml 24/40 se šaržira sa suspenzi jem 7.58 g

-110 (19.9 nmola) proizvoda Stupnja 3 u 175 ml glacijalne sircetne kiseline i 25 ml vode se magnetski meša na 0’C i tretira sa strujam hlomog gasa koja se uvodi kroz kapilarne pipete. Posle 2o minuta zaustavi se hlorovanje, i homogeni žuto-zelen rastvor se razblaži sa 500 ml vode. Uljasti sloj koji se odvaja se ekstrahuje u dietil etar. Organski sloj se ispira sa vodom, 5% vodenim natrijum ziosulfatom, solem, potom suši (MgSO₄), filtruje i upari. Zaostalo ulje se kristališe iz dietil etar-heksana i kratko suši u vakuumu da se dobi j e sulfonil hlorid: MS (El) m/e 324 (M⁺). Sulfonil hlorid je potem rastvoren u 20 ml dihlormetana i lagano dodat u rastvor 10 ml (95.0 nmola) tert-butilamina u 20 ml dihlormetana koji se meša. Posle stajanja 20 minuta na sobnoj temperaturi, reakciona smeša se se raspodeli izmed ju dihlormetana i vode. Organski sloj se ispire sa 1 N sonom kiselinom i vodom, suši (MgSO₄), filtruje i upari. Proizvod se prečiščava na silika gelnoj brzoj hrematografskoj koloni koja se eluira sa 25% etil acetat-heksancm, da se dobije 5.050 g (70%) sulfonamida kao viskozno ulje koje je imalo: NMR (CDC1₃): δ 1.16. (s, 9H), 3.94 (s, 3H),

4.28 (s, 2H), 7.24-7.29 (m, IH), 7.36-7.43 (m, 2H), 7.45 (d, J=12 HZ,

IH). 7.64-7.70 (m, IH), 8.08 (d, J=12 HZ, IH); MS (El) m/e 361 (M⁺). Stupanj 5: 2-N-t-butilsulfonamidcmetil-4-hidroksimetilbifenil

Magnetski mešanem rastvoru 5.050 g (14.0 mmola) sulfonamidnog estra (Stupanj 4) u 25 ml bezvodnog tetrahidrofurana lagano se dodaje 18 ml (18.0 nmola) 1.0 M rastvora litijum aluminijum hidrida u tetrahidrofuranu preko cevčice na sobnoj temperaturi pod atmosferom azota. Reakciona smeša se meša pet sati na sobnoj temperaturi. U tem trenutku se višak redukujuceg agensa uništava dokapavanjem vode. Nastala suspenzija se razblaži sa etil acetatom, i vodeni sloj se zakiseli sa koncentrovanom. hlorovodoničnom kiselinom dok se istaložene soli ponovo ne rastvor e. Organski sloj se potom ekstrahuje i odvoji, ispere sa vodom, solom, suši (MgSO₄), filtruje i upari. Zaostalo ulje se prečiščava na brzoj silikagelnoj hrematografskoj

- 111 koloni koja se eluira sa 75% etil acetat-heksanom, i posle uparavanja frakcija i sušenja u vakuumi dobija se 2.282 g (49%) proizvoda kao viskozno ulje koje je imalo: NMR (CDC1₃): δ 1.15 (s, 9H), 1.56 (s,

IH), 3.87 (s, IH), 4.32 (s, 2H), 4.74 (šir. s, 2H), 7.24-7.28 (m, IH),

7.34-7.45 (m, 6H), 7.64-7.69 (m, IH); MS (EI) m/e 333 (M⁺).

Stupanj 6: 2-N-t-butilsulfonamido-4¹ -iodometilbifenil

Suvi od 15 ml balon 14/20 opremljen sa rregnetnom mešancem, i odvajačem uzastopno se šaržira sa 1.162 g (3.49 mmola) proizvoda Stupnja 5, 7.0 ml dihlormetana, 0.73 ml (5.23 mmola) trietilamina, i meša na 0°C pod atmosferam azota. Preko cevčice se lagano dodaje metansulfonil hlorid (0.33 ml, 4.18 mmola) i reakciona smeša se potom meša 30 minuta. Reakciona smeša se potom raspodeli izmedju dihlormetana i vode; organski sloj se odvoji, suši (MgSO₄), filtruje i upari. Zaostalo ulje se potom ponova rastvara u 3.0 ml acetona, magnetno se meša na sobnoj temperaturi i tretira sa rastvorom 1.045 g (7.0 mmola) natrijum jodida u 10 ml acetona. Posle mešanja 15 minuta, reakciona smeša se koncentruje u vakuumu i ostatak se raspodeli izmedju etil acetata i vode. Organski sloj se potom odvoji, ispira sa 5% natrijum tiosulfatnim rastvorom, solom, suši (MgSO₄), filtruje, upari i suši u vakuumu da se dobije 1.486 g (96%) jodida kao viskozno ulje koje je imalo: NMR (CDCl₃): δ 1.14. (s, 9H), 3.87 (šir. s, IH), 4.30 (s, 2H), 4.48 (s, 2H), 7.24-7.32 (m, 3H), 7.34-7.46 (m, 4H), 7.64-7.68 (m, IH), MS (EI) m/e 443 (M⁺).

Stupanj 7: 3- (2' -t-butilsulfonamidometilbifen-4-il )metil7-metil-2-propil-3H-imi dazo/4,5-b/piridin

Rastvoru 0.587 g (3.35 mmola) 7-metil-2-propil-3H-imidazo/4,5-b/piridina u 8.0 ml bezvodnog dimetilformamida dodaje se 0.161 g (4.02 mmola) natrijum hidridne disperzije u mineralnam ulju i dobljena reakciona smeša se meša pod atmosferam azota 30 miinuta na sobnoj temperaturi. Na ovom mestu, rastvor 1.486 g (3.35 mmola) proizvoda Stupnja 6 u 2.0 ml bezvodnog dimetilformamida se prebaci u reakcionu smešu preko cevčice. Reakciona smeša se meša još 45 minuta na

- 112 sobnoj temperaturi, i potem se raspodeli izmedju etil acetata i vode. Organski sloj se odvoji, ispira sa vodeni, solom, suši (MgSO₄), filtruje, i uparava. Zaostalo ulje se prečišcava na silikagelnoj brzoj hromatografskoj koloni koja se eluira sa etil acetatom. Uparavanje podesnih frakcija i sušenje u vakuumu, daje 0.982 g (60 %) proizvoda kao viskozno ulje koje je imalo: NMR

(CDC13) δ	0.98	(t,	J=10 Hz,	3H), 1.11	(s, 9H), 1.82
(m, 2H), :	2.67	(s,	3H), 2.84	(t, J=10Hz, 2H), 3.88 (s,
IH), 4.24	(s,	2H),	5.51 (s,	2H), 7.02	(d, J=8Hz, IH),
7.14-7.24	(m,	3H),	7.26-7.37	(m, 4H),	7.60-7.65 (m,
IH), 8.18	(d,	J=8H	z, IH); MS	(El) m/e	490 (M+).

Stupanj 8: 7-metil-2-propil-3-(2'-sulfonamidanetilbifen4-il )metil-3H-imidazo/4,5-b/piridin

Rastvoru 0.982 g (2.00 nrnola) proizvoda Stupnja 7 u 2.0 ml dihlormetana se dodaj e 2.0 ml trifluorosirčetne kiseline i reakciona smeša se meša pod atmosferom azota 16 sati na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se potom končen t ruj e u vakuumu a ostatak se prečišcava na silikagelnoj brzoj hrenatografskoj koloni koja se eluira sa 80% etil acetat-heksanom. Posle koncentrovanja prečiščenih frakcija i sušenja u vakuumu dobi ja se 0.835 g (96%) primamog sulfonamida kao amorfna čvrsta materija koja je imala: NMR (CDCI3) δ 1.02 (t, J=10Hz, 3H), 1.76-1.88 (m, 2H),

2.74 (s, 3H), 3.08 (t, J=10Hz, 2H), 4.29 (s, 2H),

4.63 (br s, 2H), 5.63 (s, 2H), 7.17-7.40 (m, 8H),

7.58-7.64 (m, IH), 8.33 (d, J=8Hz, IH); MS (El) m/e 434 (M⁺).

Stupanj 9: 3- (2' - (N-acetil) sulfonamidometilbif en-4-il )metil7-metil-2-propil-3H-imidazo/4,5-b/piridin

Rastvoru acet anhidrida (0.5 ml) i piridina (0.5 ml) dodaj e se 0.034 g (0.078 nrnola) proizvoda Stupnja 8 i dobljena smeša se magnetno meša pod atmosferom azota na sobnoj temperaturi 16 sati. Reakciona smeša se upari u vakuumu a ostatak se prečišcava na silikagelnoj brzoj hromatografskoj koloni koja se eluira sa etil aceta113 ton. Uparavanje prečiščenih frakcija i sušenje u vakuumu daje 0.018 g (49%) proizvoda kao belu penu koja je imala: NMR (CDC1₃) δ 1.03 (t, J=10Hz, 3H),‘1.94 (m, 2H), 2.05 (s. 3H), 2.86 (s, 3H), 3.21 (t, J=10Hz, 2H), 4.55 (s, 2H), 5.66 (s, 2H), 7.16-7.38 (m, 8H), 7.46-7.49 (m,

IH), 8.47 (d, J=8Hz, IH), 8.92 (br s, IH); MS (El) m/e 476 (M⁺).

PRIMER 44

5-brom-2-etil-7-metil-3- (2' -tetrazol-5-il )bifen4-il )metil-3H-imidazo/4,5-b/piridin

Stupani 1: 5-hlor-2-etil-7-metilimidazo/4,5-b/piridin

Rastvor 2-etil-7-metilimidazo/4,5-b/piridina (28 g,

174 nrnola) i nt-hlorperbenzoeve kiseline (80-90%, 44.6 g) u CHC1₃ se zagreva uz ref luks 0.5 sati. Smeša se koncentruje i prečiščava (SiO₂, 100% CH₂C1₂ gradijent do 30% CH₂Cl₂/MeC)H da se dobi je 29.8 g

2-etil-7-metilimidazo/4,5-b/piridin-4-oksida kao čvrsta materija.

¹H NMR (300 MHZ, CDjOD) S 8.13 (d, IH, J = 6Hz), 7.13 (d, IH, J=6Hz),

3.01 (q, 2H, J=7.5Hz), 2.60 (s, 3H), 1.46 (t, 3H, J=7.5Hz). Smaša N-oksida (29.75 g, 0.168 nrnola), CHC1₃ (25 ml) i POC1₃ (160 ml) zagreva se na 80*C 1 sat. Posle izlivanja na led, smeša se neutrališe pažljivim dodavanjem NH₄OH i ekstrahzje sa EtOAc. Koncentrisanje daje 23.8 g 5-hlor-2-etil-7-metilimidazo/4,5-b/piridina kao čvrstu materiju. ^{* 1 * * * *}H NMR (250 MHz, CDC1₃) δ 7.07 (s, IH), 3.10 (q, 2H, J= 7.7 Hz), 2.67 (S, 3H), 1.48 (t, 3H, J=7.5Hz).

Stupani 2: 5-bran-7-metilimidazo/4,5-b/piridin

Smeša gore izloženog hlorida (22.2 g, 0.113 mola) u 30%

HBr-HOAc zagreva se na 100’C 19 sati. Smeša se izlije na led, neutrališe pomoču NH₄QH, ekstrahuje (5 x EtOAc), i organski slojevi se koncentruju da se dobi j e 15 g (1^V1 kristali) bromida kao čvrsta materija posle kristalizacije iz EtOAc. ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.22 (s, IH), 3.13 (q, 2H, J= 7.5Hz), 2.66 (s, 3H), 1.47 (t, 3H, J= 7.5Hz).

- 114 Stupani 3 5-brcm-2-etil-7-metil-3-(2 ’ -tetrazol-5-il )bif en4-il )metil-3H-imidazo/4,5-b/piridin

Naslovno jedinjenje je izradjeno prema postupku opisanem u Primeru 7 iz 5-bron-2-etil-7-metilimidazo/4,5-b/piridina.

¹H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.68-7.62 <m, 2H), 7.57-7.50 (m, 2H), 7.31 (s, IH), 7.13-7.05 <m, 4H), 5.51 (s, 2H),2.87 (q, 2H, J = 7.5Hz), 2.62 <s, 3H), 1.26 (t, 3H, Lf J = 7.5Hz). '

PRIMER 45

5-hlor-2-etil-7-metil-3-( 2' -tetrazol-5-il )bif en-4-il )metil3H-imidazo/4,5-b/piridin

Naslovno jedinjenje je izradjeno prema postupku opisanem u Primeru 7 iz 5-hlor-2-etil-7-metilimidazo/4_/5-b/piridina.

MHz, CD3OD) δ 7.65-7.59 (m, 2H), 7.57-7.49 (m, 2H),

7.17 (s, IH), 7.10 (vUijiv s. 4E), 5.50 (s, 2H), . 1

2.86 (g, 2H, J = 7.5Hz), 2.63 (s, 3H), 1.26 (t, 3H, J = 7.5Hz).

PRIMER 46

5-ci j ano-2-etil-7-metil-3- (2 ’ -tetrazol-5-il) bif en4-il )metil-3H-imidazo/4.5-b/piridin

Smeša5-brcm-2-etil-7-metil-3- (2' -tetrazol-5-il )bifen-4-il )metil-3H-imidazo/4,5-b/piridina (41 mg), CuCN (80 mg), i piridina (0.2 ml) zagreva se uz mešanje na 160’C 4 sata. Piridin se predestiluje u toku zagrevanja. Ohladjena tamna-masa se rastvori u 2 ml 20% vodenog KCN zagrevanjem na 50’C 15 minuta. Dodaje se sirčetna kiselina (2 ml) (Paznja! razvija se HCN.) Organski slojevi se suše (), koncentruju, i prečiščavaju (SiO₂, 80/20/1 CH₂Cl₂-MeOH-NH₄OH) da se dobije 26 mg naslovnog jedinjenja kao čvrsta materija. ¹H NMR (250 MHz,

CD₃OD): 7.66-7.45 (m, koji sadrži singlet na 7.57, 5H), 7.15-7.04 (m,

4H), 5.53 (s, 2H), 2.91 (q, 2H, J=7.5 Hz), 2.66 (s, 3H), 1.27 (t, 3H,

J = 7.5Hz).

- 115 PRIMER 47

5-karboksi-2-etil-7-metil-3- (2' -tetrazol-5-il )bifen-4-il )metil-3H-imidazo/4,5-b/piridin

Čistem 5-ci jano-2-etil-7-metil-3- (2' -tetrazol-5-il )bifen-4il)raetil-3H-imidazo/4,5-b/piridinu (20 mg) na sobnoj temperaturi dodaj e se Na₂SO₄ (0.5 ml) i voda (0.25 ml). Smaša se zagreva na 100’C 3 sata, ohladi na 0’C, pobom zaalkališe dodavanjan NH₄OH. Posle dodavanja metanola (5 ml), smeša se filtruje, koncentruje, i prečišcava (SiO₂,

60:40:1 CH₂Cl₂-CH₄OH-NH₄OH)da se dobije 17 mg jedinjenja u naslovu kao čvrsta naterija. FAB MS (M⁺+l) = 440; ^XH NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.90 (s, IH),

7.56-7.39 (m, 4H), 7.05 ·( vidi jiv s, 4H), 5.62 (s,

2H), 2.86 (q, 2H, J = 7.5Hz), 2.67 (s, 3H), 1.26 (t,

3H, J = 7.5Hz).

PRIMER 48

5-etoksikarbonil-2-etil-7-metil-3- (2¹ -tetrazol-5il)bifen-4-il )metil-3H-imidazo/4,5-b/piridin

Suva HC1 se propušta kroz gustu kasu 5-karboksi-2-etil-7-metil3- (2' -tetrazol-5-il) bif en-4-il )metil-3H-imidazo/4,5-b/piridina (200 mg) u EtOH (50 ml) 30 sekundi. Smeša postaje homogena i filtruje i meša se 18 sati na sobnoj temperaturi. Koncentrovanje, neutralisanje (NH₄OH), raspodeljivanje izmedju razblaxene vodene HOAC i EtOAc posle uparavanja organskog sloja daje 220 mg naslovnog jedinjenja kao čvrstu nateriju. ¹H NMR (300 MHz, CD₃OD): 6

7.94 (s, IH), 7.63-7.56 (m, 2H), 7.51 (apparent t,

2H, J = 8Hz), 7.12 - 7.03 (AB |<_vartet, 4H),5.62 (s,

2H), 4.44 (q, 2H, J = 7.2Hz), 2.86 (q, 2H, J =

7.5Hz), 2.70 (s, 3H), 1.43 (t, 3H, J = 7.2Hz),

1.27 (t, 3H, J = 7.5Hz)

PRIMER 49

2-etil-5-metoksikarbonil-7-metil-3-( 2' -tetrazol5-il) bifen-4-il )metil-3H-imidazo/4,5-b/piridin

Naslovno gedingengo ga izrhdjeri©-;upotrebom sličnog postupka kogi ge opisan u Primeru 4-8.

ί-Η NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.98 (s, IH), 7.68-7.62 (m,

2H), 7.54 (vidljivi, t, 2H, J = 8Hz), 7.16-7.06 (AB guartet, 4H), 5.66 (s, 2H), 3.99 (s, 3H), 2.91 (q,

2H, J = 7.5Hz), 2.71 (s, 3H), 1.28 (t, 3H, J = 7.5Hz) postupku

PRIMER 50

5-(benziloksikarbonil)-2-etil-7-metil-5-(2'“(tetrazol5-il)bifen—t-iljmetil-^H-iraidazo/⁷!, 5-b7piridin

Naslovno gg ^:ingenge ge izradgeno upotrebnom sličnog postupka postupku kogi ge opisan u Primer 48. FAB

MS (M⁺+l) = 530; ¹H NMR (300 MHz, CD₃0D) δ 7.96 (s,

IH), 7.58-7.33 (m, 9H), 7.12 - 7.03 (AB kvartet, 4H) ,

5.6O (s, 2H), 5.44 (s, 2H), 2.90 (q, 2H, J = 7.5Hz),

2.68 (s, 3H), 1.28 (t, 3H, J = 7.5Hz)

PRIMER 51

2-etil-5-(izo-propiloksikarbonil)-7-metil-3-(2^z-tetrazol5-il)bifeu-4—jl)metil-5H-iniidazo/4-,5-b7piridin

Naslvno gedingenje ge izradgeno upotrebom sličnog postupka postupku kog’i ge opisan u Primeru 4-8. FAB MS (M++1) = 482; NMR (300 MHz, CD₃0D) δ 7.93 (s, IH), 7.57-7.38 (m, 4H), 7.07 (s, 4H), 5.61 (s, 2H),

5.29 (kvintet, IH, J'= 6.3Hz), 2.89 (q, 2H, J = 7.5Hz), 2.69 (s, 3H), 1.42 (d, 2 H, J = 6.3Hz), 1.27 (t, 3H, J = 7.5Hz)

PRIMER 52

5-(n-butiIoksikarbonil)-2-etil 7-metil-p-(2^z-(tetrazoijg^ljbifen;^—

Naslovno gedingenje ge izradgeno upctrobom postupku kogi je opisan u Primeru 4-8.

^XH NMR (300 MHz, CD₃0D) δ 7.92 (s, IH), 7.61 (t, 2H,

J = 7.6Hz), 7.55-7.45 (m, 2H), 7.18-7.03 (AB kvartet, 4H), 5.62 (s, 2H), 4.38 (t, 2H, J = 6.6Hz), 2.89 (q, 2H, J = 7.5Hz), 2.67 (s, 3H), 1.84-1.73 (m, 2H),

1.59-1.43 (m, 2H), 1.26 (t, 3H, J = 7.5Hz), 0.99 (t, 3H, J = 7.5Hz) .ene· ; slupxa

- 117 PRIMER 53

5-karboksamido-2-etil-7-metil-3- (2 ’ -(tetrazol-5il )bif en-4-il )metil-3H-imidazo/4,5-b/piridin

Na 5-cijano-2-etil-7-metil-3-(2' -tetrazol-5-il)bifen4-il)metil-3H-imidazo/4,5-b/piridin (22 mg) dodaje se 0.63 ml 0.5 N vodenog NaOH, MeOH (0.3 ml), i H₂O₂ (0.018 ml). Posle mešanja u toku 16 sati rastvor se upari i prečišcava (SiO₂, 80:20:1 OT₂Cl₂/MeOH/NH₄QH) da se dobi j e 20 mg čvrste materije.

¹H NMR (300 MHz, CD₃0D) δ 7.91 (s, IH),

7.58-7.41 (m, 4H), 7.12 - 7.03 (AB itfartet, 4H), 5.58 (s, 2H), 2.89 (q, 2H, J = 7.5Hz), 2.68 (s, 3H),1.27 (t, 3H, J = 7.5Hz)

PRIMER 54

2-etil-7-metil-5- (morfolin-4-il) karbonil-3- (2' - (tetrazol-5-il )bifen-4-il )metil-3H-imidazo/4,5-b/piridin

U 5-etoksikarbonil-2-etil-7-inetil-3- (2' -tetrazol-5-il )bifen

4-il)metil-3H-imidazo/4,5-b/piridin (30 mg) u THF (1 ml) na sobnoj temperaturi dodaje se 0.25 ml morfolina' i 0.5 NaH (20 mg 80% disperzije). Posle mešanja 16 sati, dodaje se 1% vodena HOAc (2 ml). Ekstraktivna obrada (EtOAc), i prečišcavanje (SiO₂, 75/25/1 CH₂Cl₂/MeOH/

NH₄OH) daje 10 mg čvrste materije. ¹H NMR (300 MHz

CD₃0D) δ 7.62-7.52 (m, 2 H), 7.50-7.42 (m, 2H), 7.40 (s, IH), 7.06 (s, 4H), 5.52 (s, 2H), 3.82-3.72 (m,

4H), 3.58-3.46 (m, 4H), 2.94 (q, 2H, J = 7.5Hz), 2.69 (s, 3H),1.30 (t, 3H, J = 7.5Hz)

PRIMER 55

2-etil-7-metil-5- (izopropil) -3- (2' - (tetrazol-5il)bifen-4-il )metil-3H-imidazo/4,5-b/piridin ·

U 5-bram-2-etil-7-metil-3- (2' -tetrazol-5-il)bifen-4-il )meti

-3H-imidazo/4,5-b/piridin (75 ml) u THF (2 ml) na -78*C uzastopno se dodaju ZnCl₂ (1.58 ml, 21Vetru), i tetrakis-trifenilfosfinpaladijum (15 mg). Po završetku dodavanja reakcija se zagreje do sobne temperature i meša 16 sati. Ekstraktivna obrada (EtOAc, iz razblaženog

- 118 HOAc), i prečiščavanje (SiO₂, 80/20/1 CH₂Cl₂/MeOH/NH₄OH) daje 45 ng čvrste materije. ^{* 1}H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ

7.60-7.50 (m, 2 H), 7.45 (t, 2H, J = 6.9Hz), 7.12 7.00 (m, 5H), 5.50 (s, 2H), 3.10 (kvintet, IH, J'= 6.9Hz) 2.84 (q, 2H, J = 7.5Hz), 2.59 (s, 3H), 1.31 (d, 6H, J = 6.9Hz), 1.24 (t, 3H, J = 7.5Hz)

PRIMER 56

S-etil^-etil^-metil-S-i^-itetrazol-S-iljbifen4-il )roetil-3H-imidazo/4,5-b/piridin .

Naslovno jedinjenje je izradjeno upotrebom sličnog postupka koji je opisan u Primeru 55.

¹H NMR (300 MHz, CD3OD) 5 7.64-7.43 (m, 4H),

7.12-7.00 (m, 5H). 5.52 (s,. 2H), 2.90-2.78 (m, 4H>,

2.58 (s, 3H), 1.35-1.19 (m, 6H)

PRIMER 57

2-etil-5-(n-heksil)-7-metil-3-(2 ’ -(tetrazol-5il )bifen-4-il )metil-3H-imidazo/4,5-b/piridin

Naslovno jedinjenje je izradjeno upotrebom sličnog postupka koji je opisan u Primeru 55.

^ΧΗ NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.60 (t, 2H J = 7.8Hz) 7.54_7.44 (m, 2 H), 7.14-7.03 (m, 4 H), 7.06 (s, IH), 5.53 (s, 2H), 2.90-2.78 (m, 4H), 2.59 (s, 3H), 1.78-1.64 (m, 2H), 1.40-1.24 (m, 6H), 1.24 (t, 3H,

J = 7.5Hz), 0.86 (t, 3H, J = 6Hz).

PRIMER 58

2-etil-7-metil-5-fenil-3- (2' -(tetrazol-5-il )bifen4-il )metil-3H-imidazo/4,5-b/piridin·

Naslovno jedinjenje je izradjeno upotrebom sličnog postupka koji je opisan u Primeru 55.

NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.07 (d, 2H, J = 7.2Hz),

7.63 (s, IH), 7.58-7.34 (m, 7H>, 7.16-7.04 (m, 4H),

5.56 (s, 2H), 2.89 (q, 2H, J = 7.5Hz), 2.69 (s, 3H),

1.29 (t, 3H, J = 7.5Hz).

- 119 2-etil-7-metil-5-(tetrazol-5-il)3-(2'-(tetrazol-5il)bifen-4-il)metil-3H-imidazo/4,5-b/piridin

Smeša 5-cijano-2-etil-7-metil-3-(2'-tetrazol-5-il)bifen-4il)metil-3H-imidazo/4,5-b/piridina (54 mg), trimetilstanil azida (79 ng), toluola (5 mg), i DMF (l ml) zagreva se na 110’C 24 sata. Koncentrovanje i prečiščevanje (SiO₂, 70/30/1 CH₂Cl₂/MeOH/NH₄OH) daje 47 mg čvrste materije. NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 7.93 (s,

IH), 7.56-7.38 (m, 4H), 7.14-7.05 (AB kvartet 4H), 5.61 (s, 2H),

2.86 (q, 2H, J=7.5Hz),'2.71 (s, 3H), 1.27 (t, 3H, J = 7.5 Hz).

PRIMER 60

5-acetil-2-etil-7-metil-3-(2'-(tetrazol-5-il)bifen-4-il )metil-3H-imidazo/4,5-b/piridin

U 5-cijano-2-etil-7-metil-3-(2'-tetrazol-5-il)bifen-4-il )metil

3H-imidazo/4,5-b/piridin (137 mg) na 0’C u THF(5 ml) dodaje se metil-magnezijum bromid (0.70 ml, 3M/etru). Posle mešanja 6 sati, dodaje se 10% vodena HOAc, smeša se zagreva na 50’C 10 minuta potom ekstrahuje sa EtOAc. Prečiščevanje (SiO₂, 93/3/4 CH₂Cl₂/MeOH/HQAc) daje 40 mg naslovnog jedinjenja.

l-H NMR (300 MHz, CD3OD) 5 7.88 (s, IH), 7.67-7.60 (m,

H), 7.58-7.50 (m, 2 H), 7.28-7.05 (AB kvartet, 4H), 5.63 (s, 2H), 2.95 (q, 2H, J =

7.5Hz), 2.70 (s, 3H), 2.68 (s, 3H), 130 (t, 3H, J =

7.5Hz)

PRIMER 61

2-etil-5-((RS)-l-hidroksi)etil-7-metil-3-(2'-(tetrazol-5-il)bifen4-il)metil-3H-imidazo/4,5-b/piridin_ '

U 5-acetil-2-etil-7-metil-3- (2¹ - (tetrazol-5-il )bifen-4il)metil-3H-imidazo/4,5-b/piridin (25 mg) u MeQH (l ml) na 0*C dodaje se t

NHBH₄ (50 mg). Posle 0.5 sati, dodaje se 1% vodena HOAr\ (2 ml). Ekstraktivna obrada (EtOAc), i prečiščevanje (SiO₂, 93/3/4 CH₂Cl₂/MeOH/

HOAc) daje 25 mg naslovnog jedinjenja.

¹H NMR:(3ftU ^Sz,--COydu)l'5 7.58 (t, 2H, J =

7.5Hz), 7.48 (t, 2H, J = 7.5Hz),.7.27 (s, IH),

7.14-7.02 (AB kvartet, 4H), 5.54 (s, 2H), 4.94 (q,

IH, J = 6.6Hz), 2.85 (q, 2H, J = 7.5Hz), 2.63 (s,

3H), 1.51 (d, 3H, J = 6.6Hz), 1.24 (t, 3H, J = 7.5Hz).

PRIMER 52

2-etil-5-(hidroksiaetil)-/-metil-5-(2^,-( tetr'szcl-5U 5-(etoksikerbonil)-m-etil-7-metil-3-(2'-(tetrazol-5-il)bi fenv4-il)metil-3H-imidazo/4,5-b7piridine (50 mg) u ?HF (1 ral) ne -78 °G dodajo se diizobutilaluminijum hidrid (0.534 ml, 1M/THF). r sle 1 sete ne -78 C,smeše se zagreje do sobne temperature i doda se 1/ vodene HOAc (2 ml). Ekstraktivna obrede (EtOAc),i prečiščevanje (SiOp, 80/20/1 C^C^/MeOH/NH^CH) daje 28 mg čvste materije. ¹H NMR (300 Mhz, 0^03)^7.57 (t, 211, J=7.5 Hz), 7.48 (t, 2H, <1=7.5 Hz), 7.26 (s, IH), 7.08-7.02 (AB kvertet, 411), 5.54 (s, 2H), 4.74 (s, 2H), 2.85 (q, 2H, <=7.5Hz), 2.66 (s, 3H), 1.26 (t, 3H, J=7.5Hz).

PRIMER 63

2-etil-5-(2-hidroksiprop-2 il)-7-metil-3-(2'-(tetrazol5-il)bifen-4-il)metil-3H-imidazo/5,5-b7piridin

U 5-Cetoksikarbonil)_T2-etil-7-raetil-3-(2'-(tetrezol-5-il)bifon-4-il)metil-3H-iraidazo/4,5-b7piridin (45 mg) ne -78°0 u THF (1: ml) dodeje se metilmagnesijum bromid (0.77 ml,. 3K/otru). Ekstrektivna obreda (EtOAc,iz vodenog NH^CH) i prečiščevanje (SiO_?, 93/3/4 CHpClp/ ΜθΘΗ/ΗΟΑο deje 20 mg neslovnog jedinjenja.1_H n^r (300 MHz, CD₃OD) δ

7.56-7.40 (m, 4H), 7.39 (s, IH), 7.24-7.04 (AB kvartet, 4H), 5.50 (s, 2Η), 2.87 (q, 2Η, J = 7.5Hz),

2.64 (s, 3H), 1.59 (s, 6H), 1.27 (t, 3H, J = 7.5Hz)

- 121 PRIMER 64

2- etil-5- (3-hidroksipent-3-il) -7-metil-3- (2' - (tetrazol5-il )bifen-4-il )metil-3H-imidazo/4,5-b/piridin

Naslovno jedinjenje je izradjeno upotrebljavajuči sličan postupak postupku opisanem u Primeru 63.

Ϊ-H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.65-7.59 (m, 2H), 7.51 <m,

2H), 7.30 (s, IH), 7.20-7.02 (AB guartet, 4H), 5.50 (s, 2H), 2.90 (g, 2H, J = 7.5Hz), 2.65 (š, 3H),

2.07-1.79 (m, 4H), 1.27 (t, 3H, J = 7.5Hz), 0.68 (t,

6H, J = 7.2Hz).

PRIMER 65

5-amino-2-etil-7-metil-3-( 2 ’-(tetrazol-5-il )bifen4- il )metil-3H-imidazo/4,5-b/piridin

Smeša 5-brcm-2-etil-7-metil-3- (2 ’ -tetrazol-5-il )bifen-4-il)metil—3H-imidazo/4,5-b/piridina (2.0 g), i hidrazin hidrata (15 ml) se zagreva na 120*C 24 sata. Koncentrovanje i prečiščavanje (SiO₂, 85/14/2 C3^Cl₂/MeCH/NH₄(®) daje 1.80 g 5-hidrazino-2-etil-7-metil3- ( 2' - (tetrazol-5-il )bif en-4-il )metil-3H-imidazo/4,5-b/piridina. Redukovanje u metanolu (50 ml) pod 1 atm. H₂ pomocu W-2 Raney nikla (1 ml, 50% disperzij e/vodi) na sobnoj temperaturi daje naslovno jedinjenje (1.44 g) posle prečišcavanja (SiO₂, 85/14/2 CH₂d₂/MeOH/NH₄OH).

^XH NMR (300 MHz, CD₃0D) δ 7.60-7.50 (m, 2H),

7.49-7.42 <m, 2H), 7.10-7.00 (m, 4H), 6.38 (s, IH),

5.39 (s, 2H), 2.79 (q, 2H, J = 7.5Hz), 2.49 (s, 3H),

1.21 (t, 3H, J = 7.5Hz).

PRIMER 66

5- amino-2-etil-7- (trifluorometil) —3—(2' -(tetrazol-5il) bifen-4-il )roetil-3H-imidazo/4,5-b/piridin

U smešu 2,6-<iiainino-4-trifluoraietilpiridina (173 mg) u HgSOj^ (3 rol) na 0*C doda se HNO₃ (0.048 ml, d=1.40). Rastvor koji se meša se postupno zagreva na sobnu tempera turu, stoji 1.5 sat, izlije na 50 g leda, neutralise pomocu NH₄OH, ekstrahuje sa EtOAc, filtruje eluiranjen “ ¹²² .-.

preko 20 g '>iO₂ (koji: $q 'i spran šs EtOAc dok se . eluiranjen ne odstrani čuta boja),i koncentruje ds se debije 70 mg 2,6-diamino-3nitro-4-trifluorometilpiridina kao žutJS čvrsta materija. 1:1 THP/keGH rastvor nitro jedinjenja (65 mg) se hidrogenuje (1 atrn. Hq, Ra-Ri, sati na sobnoj temperaturi),filtruje,koncentruje,i prevodi u nasslovno jedinjenje postupkom izločenim u Primeru 21.

FAB MS (M⁺+l) = 465; ^XH NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.61 (t, 2H, J = 7.8Hz), 7.54-7.48 (m, 2H), 7.13-7.04 (AB q, 4H), 6.74 (s, IH), 5.41 (s,

2H), 2.79 (q, 2H, J = 7.5Hz), 1.16 (t, 3H, J = 7.5Hz).

PRIMER 67

2-etil-5-(metilamino)-7-metil-3-(2'-(tetrazol-5il)bi fen?-4—il)raetil-5H-imidszo/4,5-b7piridin

Smeša 5^wbroqi-2-etil-7“metil-3-(2^/-( tetrzol-5-il)bifen-4il)metil-2H4imidazo25š5-b7piridina (74 mg),metilamina (0.6 mg),i StOH (2 ml) zagreva se u bombi na 1SO°C 16 sati. Koncentrovanje i prečiččavanje (SiOp, 90/9/1 CH^C^MeOH/CH) daje 34.4 mg naslovnog jedinjenje.: 1_H nmr (300 MHz, CD3OD) δ 7.60-7.51 (m,

2H), 7.49-7.42 (m, 2H), 7.17-7.05 (m, 4H), 6.33 (s,

IH), 5.44 (s, 2H), 2.90 (s, 3H), 2.79 <q, 2H, J =

7.8 Hz), 2.47 (s, 3H), 1.22 (t, 3H, J = 7.8Hz).

PRIMER 68

5-(dimetilamino)-2-etil-7-metil-3-( 2'-(tet ra solzil )bifen-4-il)metil-3H-inidazo/4,5-b7pii‘idin

Naslovno jedinjenje je izradjeno upotrebom sličnog 'ostupka postupku koji je opisan u Rrimeru ri ,/ 3 ^XH NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.60-7.52 (m, 2H),

7.51-7.44 (m, 2H), 7.18-7.05 (AB q, 4H), 6.52 (s, IH), 5.45 (s, 2H), 3.12 (s, 6H), 2.88 (q, 2H, J = 7.8Hz), 2.54 (s, 3H), 1.24 (t, 3H, J = 7.8Hz).

- 123 PRIMER 69

5- (metilamino) -2-propil-3- (2' - (tetrazol-5-il )bifen-4-il )metil-3H-imidazo/4,5-b/piridin

Naslovno jedinjenje je izradjeno primencm sličnog postupka postupku koji je opisan u Primeru 20.

^XH NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.69-7.55 (m, 3 H), 7.55-7.45 (m, 2H), 7.20-7.03, (AB g, 4H), 6.52 (d, IH J = 8.7Hz), 5.47 (s, 2H), 2.92 (s, 3H) , 2.82 (t, 2H,

J = 7.3Hz), 1.78-1.62 (m, 2H), 0.96 (t,^;3H, J = 7.4Hz).

PRIMER 70

5- (dimetilamino) -2-propil-3- (2¹ - (tetrazol-5-il )bif en-4-il )metil-3H-imidazo/4,5-b/piridin

Naslovno jedinjenje je izradjeno primenom sličnog postupka postupku koji je opisan u Primeru 20.

^XH NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.67 (d, IH, J = 9Hz),

7.60-7.40 (m, 4H), 7.18-7.00 (AB g, 4H), 6.63 (d, IH J = 9Hz), 5.40 (s, 2H), 3.10 (s, 6Ξ), 2.78 (t, 2H, J = 7.5Hz), 1.73-1.59 (m, 2H), 0.93 (t, 3H, J-=7.4Hz).

PRIMER 71

2-etil-5-(heksilamino)-7-metil-3-(2' -(tetrazol-5il )bifen-4-il )metil-3H-imidazo/4,5-b/piridin

Naslovno jedinjenje je izradjeno primenom sličnog postupka postupku koji je opisan u Primeru 67.

^XH NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.57-7.48 (m,'2H),

7.48-7.38 (m, 2Ξ), 7.15-7.02 (AB g, 4H), 6.28 (s,

IH), 5.38 (s, 2H), 3.33-3.28 (m, 2H), 2.80 (g, 2Ξ, J = 7.5Hz), 2.45 (s, 3Ξ), 1.68-1.55 (m, 2H), 1.45-1.25 (m, 8Ξ), 1.21 (t, 3H, J = 7.5Hz), . 0.87 ^z(t, 3H, J = 7.0Hz)

PRIMER 72

5- (2-aminoetil )amino-2-etil-7-metil-3- (2' - (tetrazol5-il )bifen-4-il )metil-3H-imidazo/4,5-b/piridin

Naslovno jedinjenje je izradjeno orimenom sličnocr

- 124 postupka postupku koji je opisan u Primeru 67.

!h NMR (300 MHz, CD₃0D) δ 7.67 (d, .IH, J = 6.6Hz),

7.49-7.39 (m, 3H), 7.07 (d, 2H, J = 8Hz), 6.89 (d,

2H, J = 8Hz), 6.33 (s, IH), 5.45 (s, 2H), 3.55 (t, 2H J = 5Hz), 3.12 (t, 2H J = 5Hz), 2.89 (q, 2H, J = 7.8Hz), 2.50 (s, 3H), 1.31 (t, 3H, J = 7.8Hz).

PRIMER 73

5-karboksimetil) amino-2-etil-7-metil-3- (2' - (tetrazol5-il) bifen-4-il) metil-3H-rmidazo/4,5-b/piridin

Naslovno jedinjenje je izradjeno upotrebom sličnog postupka postupku koji je opisan u Primeru 67.

Ih NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.53-7.35 (m, 4H),

7.08-7.00 (AB q, 4H), 6.28 (s, IH), 5.35 (s, 2H),

3.89 (s, 2Ξ), 2.74 (q, 2H, J = 7.5Hz), 2.49 (s, 3H), 1.20 (t, 3H, J = 7.5Hz).

•PRIMER 74

2-etil-7-metil-5- (4-morfolino) -3- (2' - (tetrazol-5il )bif en-4-il )metil-3H-imidazo/4,5-b/piridin

Naslovno jedinjenje je izradjeno upotrebom sličnog postupka postupku koji je opisan u Primeru 67.

^XH NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.65-7.58 (m, 2H), 7.51 (t, 2H J = 7.2Hz), 7.17-7.05 (AB q, 4H), 6.67 (s, IH),

5.45 (s, 2H), 3.81 (t, 2Ξ J = 5Hz), 3.'53 (t, 2H J = 5Hz), 2.87 (q, 2H, J = 7.5Hz), 2.56 (s, 3H), 1.24 (t, 3H, J = 7.5Hz).

PRIMER 75

2-etil-7-metil-5- (metiltio) -3- (2' - (tetrazol-5il )bifen-4-il )metil-3H-imidazo/4,5-b/piridin

Naslovno jedinjenje je izradjeno upotrebom sličnog postupka postupku koji je opisan u Primeru 67.

^XH NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.68-7.61 (m, 2H), 7.51 (t, 2H J = 7.8Hz), 7.19-7.03 (AB q, 4H), 7.00 (s, IH),

5.52 (s, 2H), 2.87 (q, 2H, J = 7.8Hz), 2.58 (s, 6H), 1.26 (t, 3H, J = 7.8Hz).

; 9

2-gtil-5-hidroksi-7-metil-5-(2'-(tetrazol-5~il)bif θη-4-il )mQtil-5H-imidszo/7,5-b7piridin

Naslovno jedinjenje je izradjeno upotrebom sličnog postupka postupku koji je opisan u Primeru 67.

¹H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.61-7.52 (m, 2H),

7.51-7.43 (m, 2H), 7.06 (Vidljiv s, 4H), 6.44 (s,

IH), 5.41 (s, 2H), 2.80 (q, 2H, J = 7.5Hz), 2.55 (s,

3H), 1.22 (t, 3H, J = 7.5Hz).

PRIMER 77

5-etoksi-2-etil-7-nietil-3“(2'-(tetr9Zol-5“il)bif en-4-il)metil-5H-imida20/7T,5-'b7piridin

Naslovno jedinjenje je izrsdjeno upotrebom sličnog postupka postupku koji je opisen u Primeru 67, ^XH NMR (300 MHz, CD3OI)) δ 7.64-7.57 (m, 2H),

7.55_7.47 (m, 2H), 7.17-7.04 (AB q, 4H), 6.52 (s,

IH), 5.45 (s, 2H), 4.35 (q, 2H, J = 7.2Hz), 2.86 (q,

2H, J = 7.8Hz), 2.56 (s, 3H), 1.37 (t, 3H, J =

7.2Hz), 1.22 (t, 3H, J = 7.8Hz).

PRIMER 78

5- ( ace tamido e ti l)amino-2-e 111-7-136111-5-(2,-( tetra zo 1-5il)bifen-4-il)metil-5H-imid3zo/4,5-b7piridin

U 5-(2-aminoetil)amino-2-etil-7-raetil-3-(2'-(tetrazol-5 il)bifen-4-il)metil-3H-imidazo/T_i 5~b7pirid.in (20 mg) u TH? (1 ml) na 0°C dodaje se AcCl (5.4 pl) i trietilamin (18 pl). Posle 1 ?at rastvarač se otpari a ostatak se prečiščava (SiC_?, 80:20:1 CH01

MeOH, NH^OH) da ss dobije naslovno je injenje. NMR (30C kHz, CD3OD) δ 7.63-7.45 (m, 4H), 7.18-7.04 (AB q, 4H),

6.33 (s, IH), 5.43 (s, 2H), 3.47 (t, 2H J = 5Hz),

3.38 (t, 2H J = 5Hz), 2.86 (q, 2H, J = 7.8Hz), 2.47 (s, 3H), 1.90 (s, 3H), 1.22 (t, 3H, J = 7.8Hz).

- 126 PRIMER 79

2-etil-5-metil-3- (2' -(tetrazol-5-il )bifen-4-il )metil3H-imidazo/4,5-b/piridin

Jedinjenje u naslovu izradjeno je upotrebom sličnog postupka postupku koji je opisan u Primeru 16.

l-H NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 785 (d, IH, J = 8Hz),

7.59-7.47 (m, 2Ξ) > 7.31 (dd, IH, J = 7.2, 1.8Hz),

7.16 (d, IH, J = 8Hz), 6.92-6.74 (AB q, 4H), 5.32 (s, 2H), 2.54 (s, 3Ξ), 2.52 (q, 2H), 1.12 (t, 3H).

PRIMER 80

5- metil-2-propil-3- (2' - (tetrazol-5-il)bif en-4il )metil-3H-imidazo/4,5-b/piridin

Jedinjenje u naslovu izradjeno je upotrebom sličnog postupka postupku koji je opisan u Primeru 16.

^XH NMR (300 MHz, CD3OD) δ 787 (d, IH, J = 8Hz), 7.69-7.58 (m, 2H), 7.59-7.49 (m, 2H), 7.20 (d, IH,

J = 8Hz), 7.09 ( vidljiv singlet, 4H), 5.57 (s, 2H), 2.80 (q, 2Ξ, J = '7.5Hz), 2.63 (s, 3H), 0.96 (t, 3H,

J = 7.5Hz).

PRIMER 81

6- metil-2-prppil-3- (2¹ - (tetrazol-5-il )bifen-4il lmetil-3H-imidazo/4,5-b/piridin

Jedinjenje u naslovu izradjeno je upotrebom sličnog postupka postupku koji je opisan u Primeru 16.

¹H NMR <300 MHz, CD3OD) δ 8.20 (s, IH), 7.82 (s, IH), 7.63-7.54 (m, 2H), 7.52-7.44 (m, 2H), 7.07 (apparent singlet, 4H), 5.53 (s, 2Ξ), 2.82 (t, 2H, J = 7.5Hz), 2.48 (s, 3H), 1.80-1.75 (m, 2H), 0.96 (t, 3H, J = 7.5Hz).

PRIMER 82

6-brom-7-metil-2-propil-3- (2¹ - (tetrazol-5-il )bifen-4-il )metil-3H~imidazo/4,5-b/piridin

Jedinjenje u naslovu izradjeno jeupotrebom sličnog postupka postupku koji je opisan u Primeru 10 Stupanj 1 i Primeru 7.

- 127 NMR (300 MHz, aceton -D6) 5 8.35 (s, IH), 7.78 (d, IH), 7.68-7.48 (m, 4H), 7.18-7.08 (ABq, 4H), 5.55 (s, 2H), 2.85 (t, 2H, J = 7.5Hz),

2.67 (s, 3H), 1.80-1.75 (m, 2H), 0.98 (t, 3H, J =

7.5Hz).

PRIMER 83

7-etil-2-prcpil-3-(2 *-(tetrazol-5-il )bifen-4il )roetil-3H-intidazo/4,5-b/piridin'

Tert-butillitijum (0.978 ml, 1.7 m/pentanu) dodaje se u ohladjeni (-78’C) 0HF*(5'nfl.j rastvor 7-metil-2-pnpilimidazo/4,5-b/ piridina (97 mg, 0.544 nmola). Posle 2 sata reakcija se zagreva na 0‘C u toku 1 minuta potem ponovo ohladi na -78’C. Dodaje se MeJ (0.172 ml), smeša se meša na -78*C l sat i potom zagreva na 0’C za 1 minut i potom razara (NH₄0H). Ekstraktivna obrada i prečiščavanje (SiO₂, 2% MeOH/EtOAc) daju 85 rog 7-etil-2-propil-imidazo/4,5-b/piridina koji se prevodi u naslovno jedinjenje kako je izloženo u Primeru 7, Deo B.

¹H NMR (250 MHz, CD3OD) S 8.28 (d, IH, J = 6Hz),

7.72-7.65 (m, 2H), 7.62-7.54 (m, 2H), 7.22 (d, IH, J = 6Hz), 7.17-7.08 (AB g, 4H),5.61 (s, 2H), 3.12 (g,

2H, J= 9Hz), 2.89 (t, 2H. J = 9Hz), 1.80-1.63 (m,

2Ξ), 1.41 (t, 3H, J = 9Hz), 0.99 (t, 3H, J = 9Hz).

PRIMER 84

7-izopropil-2-propil-3-(2 ’ -(tetrazol-5-il )bifen-4il )metil-3H-iiuidazo/4,5-b/piridin

7-izopropil-2-prc^ilimidazo/4,5-b/piridin je izradjen iz

7-etil-2-propilimidazo/4,5-b/piridina sekvencam metalizacije-alkilovanja koja je opisana u prvem delu Primera 85. Naslovno jedinjenje je izradjeno upotrebem sličnog postupka postupku opisanom u Primeru 7, Deo B. IH NMR (300_

MHz, CDCI3) δ 8.11 (d, IH, J = 5Hz), 7.88 (dd, lH^J = 7.5, 1.5Hz), 7.58-7.46 (m, 2H), 7.37-7.32 (m, IH),

7.04 (d, IH, J = 5Hz), 7.03-6.85 (AB g, 4H), 5.37 <s,

2H), 3.48-3.34 (m, IH), 2.56 (t, 2H, J = 7.2Hz),

1.76-1.62 (m, 2H), 1.22 (d, 6H, J = 6.6Hz), 0.92 (t,

3H, J = 7.2Hz).

- 128 PRIMER 85

7-etil-2-etil-3-(2 ’ -(tetrazol-5-il)bifen-4-il )metil3H-imidazo/4,5-b/piridin;

Jedinjenje u naslovu izradjeno je upotrebom sličnog postupka postupku koji je opisan u Primeru 83.

NMR (250 MHz, CD3OD) δ 8.21 (d, IH, J = 5Hz),

7.56-7.37 <m, 4H), 7.15 (d, IH, J = 5Hz), 7.09-6.97 (AB q, 4H), 5.53 (s, 2H), 3.08 <q, 2H, J = 8Hz), 2.88 (q, 2H, J = 7.5Hz), 1.38 (t, 3H, J «-.7.5Hz), 1.26 <t,

3H, J = 7.5Hz).

PRIMER 86

6- hidwksiwtil-7-metil-2-prc^)il-3- (2 ’ - (tetrazol-5il )bifen-4-il )metil-3H-imidazo/4,5-b/piridin

U ohladjen (-78’C) rastvor koji se mesa 2-propil-6-brom7- metilimidazo/4,5-b/piridina (540 mg, 2.15 irmola) u THF (20 ml) dodaje se tert-butillitijurii (4.40 ml, 1.7 M/pentanu) u toku 30 sekundi. Posle 45 minuta i posle još 10 minuta reakcija se zagreva na sotau tenperaturu i gasi sa 20% vodenim NH₄d. Ekstraktivna obrada EtOAc (4 x 10 ml) i prečiščavanje (SiO^, 4% MeOH/EtOAc) dali su 2-propil-7-metilimidazo/4>5-b/piridin-6-karboksialddiid (350 mg).

U mešani, ohladjeni (0*C) metanolni (15 ml) rastvor aldehida (300 mg) dodaje se NaBH₄ (84 mg). Posle 30 minuta dodaje se HOAc (0.1 ml), smeša zagreva (sobna temperatura), koncentruje, i prečiščava (SiO₂,

10% MeQH/CH₂d₂) da se dobije 190 mg 6-hidroksimetil-7-metil-2-propilimidazo/4,5-b/piridina kao ulje. Naslovno jedinjenje je izradjeno upotrebom sličnog postupka postupku opisanem u Primewru 7, Deo

B. ^XH NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.25 (s, IH), 7.59-7.41 (m, 4H), 7.18-7.09 (ABq, 4H), 5.52 (s, 2H), 4.79 (s,

2H), 2.83 (t, 2H, J = 7.5Hz), 2.70 (s, 3H), 1.78-1.63 (m, 2H), 0.96 (t, 3H, J = 7.5Hz).

PRIMER 87

2-propil-7- (p-tolil) -3- (2' - (tetrazol-5-il )bif en-4il )roetil-3H-imidazo/4,5-b/piridin

- 129 Naslovno jedinjenje je izradjeno upotreban sličnog postupka postupku. koji je opisan u Primeru 55.

¹H NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 7.95-7.84 (m, 3H),

7.62-7.49 (m, 3H), 7.43-7.33 (m, 2H), 7.28-7.22 <m, 2H), 6.98-6.93 (AB q, 4H), 5.45 (s, 2H), 2.49 (t, 2H, J = 7.5Hz), 2.38 (S, 3H), 1.68-1.54 (m, 2H), 0.83 (t, 3H, J = 7.5Hz).

PRIMER 88

2-propil-7-metil-6-(p-tolil )-3-( 2 ’ -(tetrazol-5il )bif en-4-il )metil-3H-imidazo/4,5-b/piridin

Naslovno jedinjenje je izradjeno upotreban sličnog postupka postupku koji je opisan u Primeru 55.

*Η NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8.13 (s, IH), 7.64-7.54 (m, 2H), 7.54-7.44 (m, 2H), 7.32-7.24 (m, 2H), 7.16-7.04 (m, 6H), 5.57 (s, 2H), 2.87 (t, 2H, J = 7.5Hz), 2.57 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 1.78-1.65 (m, 2H), 0.99 (t,

3H, J = 7.5Hz).

PRIMER 89

5- hlor-2-propil-3- (2'—(tetrazol-5-il )bifen-4il )metil-3H-imidazo/4,5-b/piridin

Naslovno jedinjenje je izradjeno upotrebom sličnog postupka postupku koji je opisan u Primeru 9. /3on

MHz 1:1 CD₃OD/CDC1₃) δ 7.90 (d. IH, J = 8.4Hz),

64-7.39 (m, 4H), 7.24 (d, IH, J - 8.4Hz), 7.10-7.00 (AB,. 4H), 5.44 (s, 2H). 2.73 (t, 2H, J = 7.5Hz),

1.81-1.67 (m, 2H), 0.94 (t, 3H, J = 7.5Hz).

PRIMER 90

6- amino-5,7-dimetil-2-propil-3-( 2' -(tetrazol-5il )bifen-4-il )metil-3H-imidazo/4,5-b/piridin

Naslovno jedinjenje je izradjeno polazeci sa 3,5,6triamino-2,4-lutidina upotrebljavajuci sličan postupak postupku koji je opisan u Primeru 20. ¹H NMR (300

MHz, CD3OD) δ 7.62-7.52 (m, 2H), 7,52-7.42 (m, 2H), 7.06, (S, 4H), 5.53 (s, 2H), 2.85 (t, 2H, J = 7.5Hz),

2.53 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 1.72-1.55 (m, 2H), 0.93 (t, 3H, J = 7.5Hz).

- 130 PRIMER 91

7-metil-2-propil-3-( 2 ’ -(tetrazol-5-il)bifen-4il )metil-3H-imidazo/4,5-b/piridin-4-oksid

Rastvor 7-metil-2-propil-3- (2' - (tetrazol-5-il )bifen4-il)metil-3H-imidazo/4,5-b/piridina (9 mg) i m-hlorperbenzoeva kiselina (6 mg) CHC1₃) (2 ml) zagreva se uz refluks 2 sata. Koncentrovanje i prečišcavanje (SiO₂, 80/20/1 CH₂Cl₂/MeOH/NH₄OH) daju 4 mg naslovnog jedinjenja kao čvrstu materiju.

^XH NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.07 (d, IH, J =

6Hz), 7.60-7.43 (m, 4H), 7.19, (d, 1 H, J = 6Hz),

7.09 (s, 4H), 6.14 (s, 2H), 2.82 (t, 2H, J = 7.5Hz),

2.63 (s, 3H), 1.81-1.67 (m, 2H), 0.98 (t, 3H, J =

7.5Hz).

PRIMER 92

5.7- dimetil-6-hidroksi-2-propil-3- (2' - (tetrazol-5il )bif en-4-il )metil-3H-imidazo/4,5-b/piridin

Jedinjenje u naslovu može da se izradi diazotovanjem 6-amino

5.7- dimetil-2-propil-3- (2' - (tetrazol-5-il )bifen-4-il )metil-3H-imidazo/4,5-b/piridina u konc. Hd sa 1 ekv. NaNO₂ na sobnoj temperaturi potem zagrevanjem na 80*C 2 sata i zatim neutralizovanjem (NH₄OH), ekstrakcijam i prečiščevanjem.

PRIMER 93

5.7- dimetil-2-(3,3,3-trif luorprop-2-il) -3- (2' - (tetrazol-5il )bifen-4-il )metil-3H-imidazo/4,5-b/piridin

Jedinjenje u naslovu je izradjeno na način sličan Prime ru 16. FAB MS (M⁺+l) = 478.

PRIMER 94

2- (3-butin-l-il) -5,7-dimetil-3- (2' -(tetrazol-5-il )bifen-4-il )metil-3H-imidazo/4,5-b/piridin

Jedinjenje u naslovu je izradjeno na način sličan Primeru 16. Rf = 0.52. (hts, Merck Kieselgel 60 F-254, 40/10/1 CHCl₃ MeOH NH₄OH).

- 131 FRIMER 95

5,7-dimetil-2-metil-3-(2' - (tetrazol-5-il )bifen-4-il )metil3H-imidazo/4,5-b/piridin

Jedinjenje u naslovu je izradjeno na način sličan Primeru 16. FAB MS (M*+l) = 396. ¹H NMR (300 MHz, CDjOD) δ 7.62 - 7.53 (m, 2H), 7.52-7.44 (m, 2H), 7.08-7.00 (AB, q, 4H), 7.02 (s, IH), 5.51 (s, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.50 (s, 3H).

PRIMER 96

7-hlor-2-etil-5-metil-3- (2'-(tetrazol-5-il )bifen4-il) metil-3H-imi Ha7g/4,5-b/pi ridi n

Jedinjenje u naslovu je izradjeno upotrebcm sličnog postupka postupku u Primeru 44, Stupan j 1, i Primeru 45 polazeci sa 5-metil2-etil-imidazo/4,5-b/piridinan. H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.68-7.56 (m, 2H), 7.58-7.48 (m, 2H), 7.26 (s, IH),

7.10 (s, 4H), 5.55 (s, 2H), 2.86 (q, 2H, J = 7.5Hz),

2.61 (s, 3H), 1.25 (t, 3H, J = 7.5Hz).

PRIMER 97

2-etil-5-metil-7-(4-morfolino)-3-(2 ’ -(tetrazol-5il )bifen-4-il )metil-3H-imidazo/4,5-b/piridin

Jedinjenje u naslovu je izradjeno polazeci sa 7-hlor-2etil-5-metil-3- (2¹ - (tetrazol-5-il )bif en-4-il )metil-3H-imidazo/4,5b/piridincm upotrebcm sličnog postupka postupku opisanem u Primeru ⁶⁷· ¹H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.60-7.50 (m, 2H),

7.50-7.42 (m, 2H), 7.12-6.90 (ABq, 4H) 6.51 (s, IH),

5.45 (s, 2H), 3.95-3.78 (m, 8H), 2.74 (q, 2H, J =

7.5Hz), 2.50 (s, 3H), 1.22 (t, 3H, J = 7.5Hz).

PRIMER 98

2-etil-5-metil-7-(metilamino) -3- (2' - (tetrazol-5il )bifen-4-il )metil-3H-imidazo/4,5-b/piridin

Naslovno jedinjenje je izradjeno upotrebcm sličnog postupka postupku koji je opisan u Primeru 96.

- 132 ^XH NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.58-7.49 (m, 2H),

49 -7.40 (m, 2H),	7.11-6.90 (ABq, 4H) 6	37 (s. IH).
45 (s, 2H),	3.04	(S,	3H), 2.75 (g, 2H.	J = 7.5Hz),
51 (s, 3H),	1.26	(t.	3H, J = 7,5Hz).
			PRIMER 99

7- (dirnetilamino) -2-etil-5-metil-3- (2¹ -(tetrazol-5il) bif en-4-il )metil-3H-inri riazo/4,5-b/piridin

Naslovno jedinjenje je izradjeno upotrebcm sličnog postupka postupku opisanem u Primeru 96.

^XH NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.58-7.39 (m, 4H),

7.13-6.87 (ABq, 4H) 6.36 (s, IH), 5.45 (s, 2H), 3.46 (s, 6H), 2.73 (q, 2H, J = 7.5Hz), 2.49 (s, 3H), 1.25 (t, 3H, J = 7.5Hz).

PRIMER 100

2-etil-5-metil-7- (metiltio) -3- (2 * - (tetrazol-5ii)bifen-4-il)metil-3H-imidazn/4,5-b/piridin

Naslovno jedinjenje je izradjeno upotrebcm sličnog postupka postupku ksoji je opisan u Primeru 75.

^XH NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.55-7:38 (m, 4H),

7.18-6.95 (ABq, 4H) 7.00 (s, IH), 5.49 (s, 2H), 2.81 (q, 2H, J = 7.5Hz), 2.62 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 1.22 (t, 3H, J = 7.5Hz).

PRIMER 101

5,7 -dimetil-2-etil-3- (4 ’ -hlor-2' - (tetrazol-5-il) bifen-4-il )metil-3H-imidazo/4,5-b/piridin

Stupanj 1: 2-cijano-4-nitro-4¹ -metilbifenil

Rastvoru o-toliltrimetilkalaja (389 mg, 1.525 irmola) u suvom toluolu (5 ml) pod N₂ doda ju se 2-brcm-5-nitro-benzonitril (276 mg, 1.22 nrnola) i Pd(PEh₃)₄ (176 mg; 10 mol %). Reakcija se meša uz ref luks pod N₂ 24 sata i potom ohladi na sobnu tenperaturu.

Smeša se razblaži sa EtOAc i čvrsta naterija se odstrani filtrovanjem preko sloja celita. Filtrat se končen t ruj e u vakuumu a ostatak

- 133 se prečišcava brzcm hronatografijcm na silikagelnoj koloni koja eluira sa heks/EtOAc (10:1) da se debije 214 mg (74%) jedinjenje u naslovu kao slabo žuta Čvrsta naterija. ¹H NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 2.42 (s, 3H), 7.32 (d, 2H), 7.48 (d, 2H), 7.69 (d, IH), 8.45 (dd, IH),

8.61 (s, IH).

Stupani 2: N-trifenilmetil-5-(4 'metil-4-nitro-bifen-2-il) tetrazol

Jedinjenje u naslovu se izradjuje polazeci iz 2-cijano4-nitro-4'-metilfenila* (Strpanj 1) prema postupcima opisanim u Evropskoj Patentnoj Prijavi EP 0,291,969. ’h NMR (300 MHZ, CDC1₃): δ

2.28 (S, 3H), 6.89 (d, 6H), 6.98 (ABq, 4H), 7.22-7.37 (konp., 9H),

7.56 (d, IH), 8.31 (dd, IH), 8.75 (d, IH).

Stupani 3: N-trifenilmetil-5- (4-hlor-4' -metilbifen-2-il)tetrazol

Rastvor N-trif enilmetil-5- (4 ’ metil-4-nitrobif en-2-il) tetrazol (0.115 g, 0.224 itmola) u MeOH/EMF (2 ml/12 ml) podvrgava se hidrogenovanju na 2.8 at sa 10% Pd na uglju (5o mg) na sobnoj temperaturi 1 sat. Reakcija se filtruje preko celita i filtrat se koncentruje u vakuumi. Trif enil metil grupa se u toku hidrogenovanja izgubila. Sirovo 4-amino jedinjenje se rastvara u glacijalnoj sircetnoj kiselini (3 ml) i lagano se dodaje u ohladjen (0’C) rastvor NaN0₂ (28.8 mg, 0,417 itmola) u konc. sunpomoj kiselini (1 ml). Diazonijumna so se dobro meša 2 sata i potom lagano dodaje u ohladjen (0°C) rastvor CuCl (0.449 g, 20 ekv.) u koncentrovanoj HC1. Ova smeša se meša 30 minuta i potem izlije u vodu i ekstrahuje sa Et₂o/EtQAc.

Spojeni organski ekstrakti se ispiraju sa HjO i šolan, suše iznad MgSO4 i koncentruju u vakuumu. Proizvod se prečišcava brzon hraratografijem na silicijum oksidnoj koloni koja se eluira sa heks/EtOAc/ HOAc (80:20:1) da se dobije 27 mg (45 % za dva stupnja) 5-(4-hlor-4'metil-bifen-2-il) tetrazola. Slobodan tetrazol se rastvara u CH₂Cl₂ (3.5 ml) i NEfcj (0.035 ml, 2.5 ekv) dodaje se Ph₃CCl (27 mg, 1 ekv).

- 134 Posle 30 minuta reakcija se razblaži sa Et₂O ispira sa 10% lirnunskcm kiselinom, IN NaOH i solom. Organski sloj se suši preko bezvodnog MgSO₄ i koncentruje u vakuuma da se dobije 51.2 mg (100%) sirovog N-trifenilmetil-5- (4-hlor-4' -metil-bifen-2-il) tetrazola. ¹H NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 2.26 (s, 3H), 6.91 (d, 6H), 6.94 (ABq, 4H), 7.207.25 (kcmp, 7H), 7.43 (dd, IH), 7.99 (dd, IH).

Stupani 4: N-trif enilmetil-5- (4' -bromometil-4hlor-bifen-2-il)tetrazol

Jedinjenje u naslovu je izradjeno polazeci od N-trifenilmetil-5-(4-hlor-4'-metil-bifen-2-il) tetrazola (Stepanj 1 do 3) prema postupcima opisanim u Evropskoj Patentnoj Prijavi EP 0,291,969. Stupani 5: 5,7-dimetil-2-etil-3- (4 ’ -hlor-2' - (tetrazol-5il )bifen-4-il )metil-3H-imidazo/4,5-b/piridin

Jedinjenje u naslovu je izradjeno iz 5,7-dimetil-2etilimidazo/4,5-b/piridina i N-trif enilmetil-5- (4' -brcmometil-4hlorbifen-2-il)tetrazola na način sličan Primeru 7, i izolovano je kao HC1 SO. ¹H NMR (300 MHz, CDjOD): 6 1.38 (t, 3H), 2.72 (s, 6H),

3.28 (q, 2H), 5.82 (s, 2H), 7.18 (d, 2H), 7.36 (d, 2H), 7.44 (s, IH),

7.58 (d, IH), 7.72 (dd, IH), 7.76 (d,lH9; FAB maseni spektar, m/e 444 (to-H, računat» za C^H^/fL, 444).

PRIMER 102

5,7-dimetil-2-etil-3-( 4' -f luor-2' - (tetrazol-5-il )bifen4- il )metil-3H-imidazo/4,5-b/piridin

Tabela I pokazuje intermedijere koji su upotrebljeni da se izrade ovaj i drugi antagonisti angiotenzina II na način sličan Primeru 102.

PRIMER 103

5- (acetoksimetil) -2-etil-7-metil-3- (2' - (tetrazol-5-il )bifen4-il )metil-3H-imidazo/4,5-b/piridin

Smeša 2-etil-5- (hidroksimetil) -7-metil-3- (2' - (tetrazol-5 il)metil-3H-imidazo/4,5-b/piridina (34 mg), acet anhidrida (0.25 ml),

- 135 trietilamina (0.5 ml) u O^Clg (2 ml) meša se na sobnoj temperaturi 3 sata. Ekstraktivna obrada (EtOAc) iz razred j ene vodene HOAc i prečiščevanje (SiO₂, 80:20:1 CH₂Cl₂/MeOH/NH₄OH) daju 30 mg jedinjenja u naslovu. FAB MS: M+-1 = 468; ¹H NMR (300 MHz, CDjOD) δ 7.66-7.57 (m, 2H), 7.55-7.46 (m, 2H), 7.19 (s, IH), 7.13-7.02 (AB kvartet, 4H),

5.53 (S, 2H), 5.23 (s, 2H), 2.86 (q, 2H J = 7.5 Hz), 2.63 (s, 3H),

2.11 (s, 3H), 1.25 (t, 3H, J = 7.5 Hz).

PRIMER 104

Tipični farmaceutski sastavi koji sadrže jedinjenje pronalaska

A: Suve punjene kapsule koje sadrže 50 mg aktivnog sastojka po kapsuli

Sastoiak Količina po kapsuli (mg)

7-metil-2-propil-3- (2' - (te- 50 trazol-5-il)bifen-4-il)metil3H-imidazo/4,5-b/piridina

Laktoze 149

Magnezijum stearata 1

Kapsula (veličina br. lj 200

7-metil-2-propil-3-(2'-(tetrazol-5-il )bifen-4-il )metil-3H-imidazo/4,5-b/piridin može da se usitni na No. 60 prah a laktoza i magnezijum stearat mogu potom da se propuste kroz No. 60 veličinu platna na prah. Spojeni sastojci se potom mešaju oko 10 minuta i pune u No. 1 suvu želatinsku kapsulu.

B: Tableta

Tipična tableta bi sadržavala 7-metil-2-propil-3-(2'-(tetrazol-5-il)bifen-4-il)metil-3H-imid-azo/4,5-b/piridin (25 mg), prethodno želatinizovan škrob USP (82 mg), mikrokristalnu celulozu (82 mg) i magnezijum stearat (1 mg).

C: Kcntoinovana tableta

Tipična kcmbinovana tableta bi sadržavala, na primer, diuretik takav kao što je hidrohlortiazid i sastojala bi se od (7.5 mg)

- 136 hidrohlortiazida (50 mg) prethodno želatinizovanog škroba USP (82 mg) i magnezijum stearata (1 mg).

D: Supozitoriia

Tipične formulacije za supozitoriju za rektalnu primenu mogu da sadrže 7-metil-2-prqpil-3-(2'-(tetrazol-5-il)bifen-4-il)metil3H-imid-azo/4,5-b/piridin, butilovani hidroksianizol (0.08-1.0 mg), dinatrijum kalcijum edetat (0.25-0.5 mg), i polietilen glikol (7751600 mg).

Druge formulacije supozitorija mogu da se izrade zamen jivanj an, na primer, butilovanog hidroksitoluola (0.04-0.08 mg) umesto dinatrijum kalcijum edetata i hidrogenovanog bil j nog ulja (675-1400 mg) kao što su Suppocire L, Weoobee FS, Wecobee M, Witepsoli, i slično, umesto poli etilen glikola. Dalje, ove formulacije supozitorije mogu takodje da uključe drugi aktivni sastojak takav kao što je drugo antihipertenzivno sredstvo i/ili diuretik i/ili enzim koji transformiše angiotenzin i/ili blokator kanala kalcijum u farmceutski delotvomim koli_ činama kako se opisuje, na primer, u C gore.

E: Injekcije

Tipična injektibilna formulacija bi sadržavala 7-metil-2-propil3- (2' - (tetrazol-5-il )bif en-4-il )metil-3H-imid-azo/4,5-b/piridin (5.42 mg), bezvodni di bazni natrijum fosfat (11.4 mg) benzil alkohol (0.01 ml) i vodu za injekcije (1.0 ml). Takva injektibilna formulacija može da obuhvati takodje i farmceutski delotvomu količinu drugog aktivnog sastojka takvog kao što je drugo antihipertenzivno sredstvo i/ili diuretik i/ili inhibitor encim koji transformiše angiotenzin i/ili blokator kanala kalcijum.

Br

.-136a-. _:

ŠEMA SINTE2E_ stupanj 1

NHj

1. NaNO₂, HAc/HCl

2. SO* CuCl

Br stupanj 2

SO₂CI

I t-BuNHj, CHC1₃ RT, 12 h, 84%

Br f-doh&fto y<w

SO₂NHfBu

stupanj 3

' ' .9. -U6b-‘

PRIMER 105

3-((2\-( aminosulfonil )(1,1 * bif enil) -4-il) metil) -5,7-d.ime t il-2-e t il-3H-imidazo2%, 5-b7-Piridin

Stupanj 1: 2-bromobenzensulfonil hlorid

2-Bromoanilin (Aldrich) (125 g» 0.727 mola) u glacijalnoj sircetnoj kiselini (125 ml) dodat je uz mešanje koncentrovanoj hlorovodoničnoj kiselini ($00 ml). Bledo smedj talog koji nastaje ohladi se na -10°C. Rastvor natrijum nitrita (59.5 g»

O.789 mola) u vodi (100 ml) dodat je takvom brzinom da se temperatura održi na oko -5°C. Posle završenog dodavanja smeša je mešana 45 minuta na -10°C. U medjuvremenu sumpor dioksid je uvodjen uz barbotiranje u mešanu glacijalnu sircetnu kiselinu (750 ml) da bi se obrazovao zasičen rastvor ( oko 60 min.). Bakar(I) hlorid (18.3 g O.I85 mola) zatim je dodat. Sumpor dioksid barbotirao je u smeši sve dok nije postala plava do plavo-zelena. Smeša bakra hlorida i sumpor dioksida ohladjena je do 10°C zatim je ledeno kupatilo udaljeno. Smeša diazonijum soli uneta je u dva obroka. Zeleni talog koji nastaje mešan je 60 min. zatim izliven u led/vodu (41). Ohrazovano smedje ulje očvršcava. Vodeni sloj je dekantovan a čvrst ostatak je rastvoren u dietil etru (ll). Vodena faza je ekstrahovan? sa dietil etrom (3 x 21). Spojena organska faza isprana je sa zasičenim natrijum bikarbonatom^3 x 41) do slabo bazpe reakcije, zatim je sušena (magnezijum sulfat) a rastvarač je u vakuumu otklonjen i dobi ja se 2-bromobenzensulfonil hlorid (152.6 g,, 82$) u vidu smedjih kristala; NMR (300 MHz, CDC1₅) S δ.21 (m, IH), 7.85 (m, IH), 7.58 (m, 2H).

'-136cStupanj 2: 2-bromobenzen(tert-butil)-sulfonamid

U mešani rastvor 2-bromobenzensulfonil hlorida (557 g,

1.4-0 mola) u metilen hloridu (6 1) u struji azota na sobnoj temperaturi unet je tert-butilamin (Aldrich) (567 ml, 5*4-9 mola) u kapima. Smeša je 4- sata mešana na sobnoj temperaturi, 'falog tert-butilamin hidrohiorida otklonjen je filtriranjem a uparen filtrat daje 2bromobenzen(tert-butil)sulfonamid (404- g, 99 u vidu svetlo smedjih čvrstih čestica; NMR (500 MHz, GDCl^) Θ.18 (d, J = 8.5 Hz, IH), 7.75 (GL, J = 8.5 HZ, IH), 7*50 - 7*55 (m, 2H), 5.11 (s,

IH, N-H), 1.20 (s, 9H).

Stupanj 5: p-toliltrimetilkalaj p-Tolilmagnezijum bromid rastvor (Aldrich) (l.OM rastvor u dietil etru) (41,4- mola) unet je u kapima uz održavanje temperature ispod -5°C (oko 4 sata) u trimetilkalaj hlorid (546 g,

2.79 mola) u tetrahidrofuranu (4000 ml) pod azotom na -10°C. Suspenzija je prepuštena laganom zagrevanju do sobne temperature preko 12 sati a potom je dodat zasičen rastvor amonijum hlorida uz dovoljno vode da se rastvori talog. Rastvor je ekstrahovan sa dietil etarheksanom (1:1) (1 x 41, 5 x 21). Združena organska faza isprana je Slanom vodom, sušena (magnezijum sulfat) i rastvarači su otklonjeni pod vakuumom. Brza hromatografija (silika gel, 5 % etil acetat-heksan) daje bledo žuto ulje koje je sadržalo bele kristale 4,4’-dimetilbifenil-a koji su odvojeni filtriranjem da ostane p-toliltrimetilkalaj (sadrži malu količinu 4,4’-dimetilbifenil) (711*5 g»

100 $); ^ΧΗ NMR (500 MHz, CDClj) S 7.40 (d, J= 7*7 Hz, 2H), 7*19 (d, J= 7.7 Hz, 2H), 2.54 (s, 3H), 0.50 (s, 9H).

— 1364- ^:

Stupanj 4: 4*metilbifenil-2-tert-butilsulfonamid

2-Bromobenzen(tert-butil)sulfonamid (407·? g» 1*595 mola), p-tolil-trimetilkalaj (711*5 g» 2.79 mola), bis(trifenilfosfin) paladij um( II) hlorid (Aldrich) (49 g, 0.07 mola) i dimetilformamid (41) zagrevani su uz mešanje pod azotom na 9θ°θ 5 sata. Smeša je ohladjena do sobne temperature, zatim je filtrirana kroz sloj celita koji je ispran sa dietil etrom. Filtrat je izliven u vodu (15 1) i ekstrahovan sa dietil etrom (3x41, 2x21). Zdrušena organska faza ispirana je sa vodom (3 x 4 1), sušena (magnezijum sulfat) i rastvarač udaljen u vakuumu. Ostatak je suspendovan u toplom heksanu (11) (da se otkloni višak kalajnog reagensa) zatim ohladjen na ledenom kupatilu. Smeša je filtrirana i bledo smedje čvrste čestice isprane su sa heksanom. Brza hromatografija (čvrsta supstanca u minimumu metilen hlorida za unošenje u kolonu) (silika gel, 0,5, % etil acetat-heksan) dala je 4’-metilbifenil-2-tert-butilsulfonamid (221 g, 52 %) kao bela čvrsta supstanca; NMR (300 MHz, GDCl^) 5 Θ.16 (d, J = 7*9 Hz, IH), 7,60-7-37 (m, 4H), 7*56-7-24 (m, 3H),

3.57 (s, IH, H-N), 2.42 (s,3H), 0.99 (s, 9H).

Stupanj 5 4*-bromometilbifenil-2-tert-butilsulfonamid

N-Bromosukoinimid (47 g, 0,269 mola) i a,a’-azoizobutironitril (0.55 g, 5*5 mmola) dodato je mešanom rastvoru od 4’-metilbifenil-2-tert-butilsulfonamida (100 g, 0.35 mola) u ugljen tetrahloridu(81) pod azotom na sobnoj temperaturi. Zelena smeša zagrevana je uz mešanje na temperaturi refluksa tri sata. Posle hladjenja do sobne temperature smeša je filtrirana a filtrat je uparen do suva. Brza hromatografija (ostatak rastvoren u minimumu metilen hlorida za unošenje u kolonu) (silika gel, 5, 10 % etil acetat-heksan zatim metilen hlorid) dala je 4’-ⁱmie.tilbifenil-2-tert-butilsulf onamid '-lASe(96.8 g, 77 u obliku belih kristala; NMR (500 MHz, CDCl^)S 8.17 (dd, J = 7.5, 1.6 Hz, IH), 7.68-7.45 (m, 6H), 7-31 (dd, J = 7.5, 1.6 Hz, IH), 4.55 (s, 2H), 5.52 (s, IH, N-H), 1.00 (s, 9H).

Stupanj 6: 5-((2 *-((tert-butilamino)-sulfonil)(1,1’-bifenil)-4-il) metil)-5,7-dimet il-2-etil-5H-imidazoi /4,5-b7piridin

5,7-Dimetil-2-etil-5H-imidazo^4,5-b/piridin (41.4 g, 0.256 mola) dodat je mešanoj suspenziji natrijum hidrida (60 % dispersija u ulju, Aldrich) (9.38 g, 0.255 mola) u dimetiliormamidu (ll) pod azotom na sobnoj temperaturi. Smeša je zagrevana na 50°C jedan sat a zatim ohladjena na sobnu temperaturu. Rastvor od 4’-bromometilbifenil-2-tert-butilsulfonamida (100 g, 0.262 mola) u dimetilformamidu (ll) dodavan je u kapima tokom 5θ minuta a zatira je smeša zagrevana na 50°C 4 sata. Posle hladjenja na sobnu temperaturu smedj rastvor je izliven u ledenu vodu (15 L) i ekstrahovan sa dietil etrom (2 x 41, 2 x 21). Združena organska faza isprana je sa vodom (41), slanom vodom (41) sušena (magnezijum sulfat) i rastvarač je udaljen u vakuum#. Brza hromatografija (ostatak rastvoren u minimumu metilen hlorida za šaržiranje kolone) (silika gel, 50 % etilacefat-heksan) daje 5-((2’-((tert-butilamino)-sulfonil)(1,1’-bifenil)-4-il)-metil)5,7-dimetil-2-etil-5H-imidazo/4,5-b/piridin (77,8 g, 69 %) u vidu belih kristala; ^ΧΗ NMR (500 MHz, CDCl^ V 8.15 (dd, J = 7-8, 1.5 Hz, IH), 7-58-7.41 (m, 4H), 7.3O—7.I6 (m, JH), 6.91 (s, IH), 5-52 ( s, 2H), 5-48 (s, IH, N-H), 2.85 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.64 (s, JH), 2.59 (s, 5H), 1.56 (t, J = 7.6 Hz, 5H), 0.94 (s,9H); FAB-MS; 4?7 (M+H),

246 ’

Stupanj 7; 3-((2»-(aminosulfonil)(1,1⁷-bifenil)4-il)met il)-5,yaimetil-2-etil-5H-imidazo/4,5-b7piridin

Anizol (20 ml) dodat je u mešan rastvor 3-((2*-((tertbut ilamino) sulf onil) (1,1 * -bif enil) -4-il) met il-5,7-dimet il-2-e t il-3H-imidazo/4,5-b/piridina (77.8 g, 0.165 mola) u trifluorosirčetnoj kiselini (1200 ml) pod azotom na sobnoj temperaturi. Narandjast rastvor mešan je na sobnoj temperaturi 16 sati a zatim je rastvarač udaljen pod vakuumom ostavljajuci smedje ulje koje je rastvoreno u metilen bloridu (ll). Rastvor je ispiran sa zasičenim rastvorom natrijum bikarbonata do bazne reakcije. Rastvor je uparavanjem do suva ostavio žuti čvrst ostatak. Čvrsta supstanca je suspendirana u motilen bloridu (250 ml), zatim je filtrirana dajuci belu čvrstu supstancu (64.5 g). Čvrsta supstanca je preuzeta u etil acetatu (I5OO ml) uz zagrevanje, filtrirana, a zatim koncentrovana na polovinu zapremine. Posle hladjenja na ledenom kupatilu kristali su otklonjeni filtriranjem i isprani sa hladnim etil acetatom i osušeni (41.3 g)· Filtrat je koncentrovan na polovinu zapremine i opet je ohladjen na ledenom kupatilu. Kristali koji nastaju odvojeni su filtriranjem i isprani su sa hladnim etil acetatom a zatim sušeni (10.9 g). Dve grupe kristala su združene i suspendirane u beksanu (250 ml) zatim su kristali odfiltrirani i sušenjem daju 3-((2*-(aminosulfonil)(1,1*bif enil) -4-il) me t il) 5,7-d.imet il-2-e t |l-3H-imidazo/4,5-b/ piridin (51*5 g , 75 *) u vidu belih kristala,,^ΧΗ »MR (400 MHz, ODClji 8.11 (dd, 3=8.0, 1.3 Hz, IH), 7.55 (dt, J = 7-5, 1.4 Hz, IH), 7.46 (dt,

J = 7.8, 1.4 Hz, IH), 7.38 (m, 2H), 7.25 im, IH), 7.18 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.88 (s, IH), 5.51 (s,2H), 4.32 (, 2H, N-H), 2.82 (q,

J = 7.6 Hz, 2H), 2.61 (s,3H), 2.54 (s, 3H), 1.32 (t, J = 7,6 Hz,

3H)i FAB-MS: 421 (M+H), 246 (C₁₅H₁₂N0₂S).

•136g

PRIMER 106

Postupci acilovanja 3-((2’-(aminosulfonil)(l,l»-bifenil)-4-il)i metil )-5,7-dimetil-2-etil-5H-imidazo/3·,5-b/-piridina (Sinteza acilsulfonamida):

Metoda A:

Prilagodjena hlorovodonična kiselina (0*895 mmola) dodata je mešanom rastvoru 3-((2*-(aminosulfonil)(l,l’-bifenil)-4-il)metil)5,7~dimetil-2-etil-3H-imidazo/4,5~b/-piridina (0.178 mmola) u piridinu (l ml) na sobnoj temperaturi pod azotom. Smeša je na sobnoj temperaturi mešana od 2 do 12 sati a zatim je dodat zasičen rastvor natrijum hidro fosfata (15 ml). Smeša je ekstrahovana sa etil acetatom (4x20 ml). Združena organska faza isprana je sa slanom vodom, sušena (magnezijum sulfat) i rastvarač je otklonjen u vakuumu. Brza hromatografi ja (silika gel, metanol/metilen hlorid/amonijak) daje željeni acil sulfonamid sa prinosom od 10-80 %,

Metoda B:

l,l’-Karbonil diimidazol (Aldrich)(0.476 mmola) dodato je prilagodjenom rastvoru karboksilne kiseline (0.476 mmola) u suvom tetrahidrofuranu (1 ml) pod azotom na sobnoj tamperaturi. Bledo žut rastvor zagfevan je na 50°C 2 sata a zatim ohladjsn na sobnu temperaturu. Rastvor od 5~((2*-aminosulfonil)(l,l’-bifenil)-4-il)metil)5,7“dimetil-2-etil-5H~i^midazo/4,5”b/piridina(0.119 mmola) i 1,8-diazabiciklo/5i4,Q7undec-7-ena (O.554 mmola) u tetrahidrofuranu (2 ml) dodat je u kapima a zatim je bledo žut rastvor zagrevan na 50°C od 2 do 24 sata. Rastvor je izliven u 5 % rastvor vodene limunske kiseline (10 ml). Smeša je ekstrahovana sa etil acetatom (4 x 20 ml). Združena organska faza isprana je vodom, slanom vodom, sušena (magnezijum sulfat) i rastvarač je udaljen pod vakuumom. Brza hromatografij —136h” (silika gel, metanol/metilen hlorid/amonijak) daje željeni acil sulfonamid sa 10 - 90 %-im prinosom.

PRIMER 107

Dobijanje 3-((2’-(benzoilaminosulfonil) (1,1*-bifenil)-4-il)metil)5« 7-dimetil-2-etil-3H-imidazo-/4,5-b/piridina

Jedinjenje dato u naslovu spravljeno je acilovanjem 3-((2’-(ami nosulfonil)(1,1’-bifenil)-4-il)metil)-5,7-dimetil-2-etil-3H-imidazo/4,5-b/-piridina upotrebom acilimidazola izvedenog iz benzoeve kiseline kao gto je opisano u Metodi B Primera 106. Pribos 87 % ( beli kristalni materijal): f.t. 230-231°C, ¹H NMR /400 MHz, CD^OD/ODCl^ (1:3)/: 8.26 (dd, IH), 7.66-7.54 (m, 2H), 7.49-7.40 (m, 3H), 7.297.19 (m, 5H), 7.03-6.98 (m, JH), 5-53 (s, 2H), 2.85 (q, J = 7-6 Hz, 2H), 2.62 (s,3H), 2.59 (s, 3H), 1.33 (t, J = 7.6 Hz, 3H); PAB-MS:

526 (M+H).

PRIMER 108

D obi j an j e 6-amino-N -//¼ ’ -/(2-et il- 5,7-dimet il-3H-imidazo/4,5-b/ piridin-3-il) met il7/l«1 ♦ -bifenil7-2-il/ sulfonil7heksanamid

Stupanj 1: Spravljanje 6-Boc-amino-N-//4*-/^r(2-etil-5,7-dimetil5H-imidazo/4,5-b/piridin-3-il)meti^/l,l’-bifenil/-2il/sulf oniVheksana

Jedinjenje iz naslova spravljeno je reakcijom 3—((2*— (aminosulf onil) (1,1 * -bif enil) -4-il) -met il) -5,7~8.imet il-2-et il-3Himidazo/4,5-b7piridina sa N-Boc-6-aminobeksanova kiselinom koristeči Metodu B iz Primera 106. Prinos: 71 % (amorfna čvrsta materija).

Stupanj 2: Odvajanje Boc zaštitne grupe (Metoda C)

Trifluorosircetna kiselina (1 ml) a posle nje anizol (2 kapi) uneti su u rastvor 6-Boc-amino-N-//4*-/l2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo/4,5-b7-piridin-3-il)meti|7/l,1 *-bifenil/-2-il7 sulfonil/ » heksanamida (20 mg, O.O51 mmola) u metilen hloridu (l ml) na sobnoj temperaturi. Posle mešanja u trajanju od 1 sata isparljive komponente su udaljene u vakuumu a ostatak je absorbovan na silika gelu.

Brza hromatografija (10 % metanol/metilen hlorid, 1% amonijak) daje

6-amino-R -//4 * -£( 2-e t il-5,7~<ϋπιθΐ il-$H-imidazo/4,5-b/ piridin-3-il) metil/A,l*-bifenil/-2-iV^sulfonil/heksanamid (13 mg, 77 u vidu bele čvrste supstance.

PRIMER 109

Pobijanje 5-karboksi-N-ZZ4’-/(2-etil-5,7-<liinetil-3H-imidazol/4,5“h7piridin-5-il)metil//!, 1 ’ -bifenil/-2-il/sulfonil/pentanamida

Stupanj 1: Spravljanje 5”karboetoksi-N-,/'/4*-,/”(2-etil-5,7-*dimetil3H-imida zo/4,5-^/piridin-3-il)-metil//!,1’-bifenil/-2-il/sulfonil/pent anamida

Jedinjenje iz naslova spravljeno je reagovanjem 3-((2’- (aminosulf onil)(1,1*-bifenil)-4-il)met il)-5,7-dimet il-2-etil-JHitnidazo/4,5-b/piridina sa 5-karboetoksipentanovMkiselinom upotrebIljavajuci postupak opisan u Metodi B Primera 106. Prinos 44 % (amorf na čvrsta supstanca).

fltupanje 2: Spravljanje 5“l^cai,boksi-N-//4*-/(2-etil-5,7-<ii®e'til”

3H-imidazo/4,5-0.piridin-3-il) -met i l//l»1 * -bifenil/-2-il/sulfonil/pentanamida (Metoda D)

Voda (0.4 ml) dodata je rastvoru od 5-karboetoksi-N//4’ -/t 2-etil-5,7“dimetil-3H-imidazo/4,-5-b/piridin-3-il) metil//!,1’ bifenil/“2-il/sulfonil7pentanamida (23 mg, 0.0399 mmola) u tetrahidrofuranu (2 ml). Litijum hidroksid rastvor (80 /Ul) dodat je i bezbojni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi 3 sata. Dodata je

136jsirčetna kiselina (100 /ul) pa je rastvor uparen do suva. Brza hromatografija (metanol/metilen hlorid 5 %> sirčetna kiselina 0.5 %) da je 5~karhoksi-N-//4^,-/jf2-etil-5,7“dimetil-3H-imisazo/4,5-b/piridin-3~il)metil//l,l*-bifenil/-2-il/sulfonil7-pentanamid (22mg, 100 % ) u vidu bele čvrste supstance.

Spravljeni su takodje još i analoge acilsulfonamida primenjujuci postupke (Metode A-D) opisane u Ptimerima 107-109.

I

Q0 (Zl < Σ U.

Qč

Σ

	(Z»
L.	f—
Φ	>»
JZ
40
O	<
			X—«
		X	X
-C	Q_	CM	ro
4-1	3
Ul	O	«	·»
|	U	cr	40
CM	o		'-s
	X		X
Φ	ro	Φ	ro
X		Σ
i		t
in	IZ»	l*s	(Zl
	-
	(Zl
r—	c	X
>>	o	CM
N	40
C	O
w	u	(Zl
CD	o_	*-*

U • r- (Z)

C g 2

O o L. U < o.

<o e m z ro ·~ ό + vo +

Σ Σ — g s

X I X —'

CM CM O>

CM O • * · CM O

E E w · ·

7 © cm o n m σ» co M’ ro ·— o co en ro

CM CM <“s <“». S

X X X X X r- r- r- CM ΓO » ·> · fM * *

TJ 40 40 · Ό «Λ *-* >— r** —* *—* i

CM r- CM O ·— CM CM Ό ΙΟ CO f— &

co r* r* r» r» u>

m mz ro »▼ m + X X

XXX CM CM CM © »— © m·

CM 00 tn CM

CM

CM CM tn m

X ro x x x x — x »— r- r- CM i* ·. « - o *

Ό E E Ό · <Z>

*MM>* *—» S»* S»X S»X n © m in ·— m co «— © co rs h· rs r>« ω

O\ rO p*, λ © z i** x in + m +

Σ Σ

*T*	X	X	X	X
CM	CM	CM		ro
cr	E	E	E	40
		S/		«M*
m	M-	CM	in	σ'
o	*“	CO	ro	·“
<3·	CM	·—	*”	*-
ro	tn
en	ro
CM	Γ™
	co
to	m
CM	CM

CM

Ό ~ — e e —

X X X X

M· CM * * * CM r— *

Ό 40 40 · · (Λ sx s/ s—* fV, fx s-* ω m k ii 4 n ·— m in ro cm o © r> fs r* r> rs »— ίβ © *s r* z M- x m + tn + σ Σ xxx

N (M V e’ 6 E r* © © »- co co

CM CM x *-* *-> S *->

r- i χ χ χ r- i- CM «“ * CM

-O * * CM * *·

Ό 40 40 · O (Λ

S* s/ S«’ r*s 'S-'' 'S*' © cm M^- m co σ» r- © © © r- (Τ' co r* r* r* r* to z· >5

Ο (_>

co

CO

CM

Q£ u

o co

X z

m

CM

X u

CM

X

Z m

CM

X o

Ul

O

O

O tr .·«·«.

CM

X

O s

o

Sr x«s.

CM

X

O ·<* ·

CM CM m α a «s 0 λ a< 0 0 p-P 01 co ao cr oo r4 rH

0 φ φ © a s

Urlrl •H 0 0 ‘H 04 04 ! 0 ί 0 0 0 ; 0 « M

0i—IH i—I

0^^3 0 O O P 04 04

Λ4

Φ ·*> ·*>

04,-1 H 0)

ΠΤ5 •H 0 0 O 0 0 0 0104 TJ 0 0 O PP

0i 0 0 •rlCOCT 0OO 0 HH >N k 0

Φ Φ n a a •H -ri t!

0

01

O r—I

0 •H S « i—I

Φ C\J 4 P r-Ι H 0 fri τ( ti o o £j 04 04

137

Claims (12)

PATENTNI ZAHTEVKI

1) -C = C - c = N-, p7 d7 ·ρ7

1) R⁷ R⁷ R⁷ -i = <! - C = N-, 2) f i' -C = C - N = 1 c-, 3) f ‘ -N = C - N = R⁷ i- 4) R⁷ R⁷ f V -C = N - C = N-, 5) f i' -N = C - C = N-, 6) R⁷ R⁷ ϊ v -C = C - N = N

f ?⁷ 0 i⁸

1. Spojine s strukturno formulo kjer je

R¹ (a) -C0₂R⁴, (b) -S0₃R⁵, (c) -NHSO₂CF₃, (d) -PO(OR⁵)₂, (e) -S0₂-NH-R⁹,

138 (f) -CONHOR⁵,

OH O (g) —C-P~—OR⁵,

R⁹ OR⁵ (h) -S0₂NH-heteroaiil, (i) -CH₂S0₂NH-heteroar|l.

(j) -S0₂NHC0-R²³, (k) -CH₂SO₂NHCO-R²³, (l) -CONH-SO₂R²³, (m) -CH₂CONH-SO₂R²³, (n) -NHSO₂NHCO-R²³, (o) -NHC0NHS0₂-R²³, (p) -so₂nhconr²³,

N—N ali

139

N—N // »\

N—N

I

R (t) -conhnhso₂cf₃ , (Ό

N—N

O

II ( w) — p — R® l ₅

OR³ kjer je heteroaril nesubstituiran, monosubstituiran ali disubstituiran pet- ali šestčlenski aromatski obroč, ki lahko po želji vsebuje 1 do 3 heteroatome, izbrane iz skupine, v kateri so O, N ali S, in kjer so substituirani členi izbrani iz skupine, v kateri so

- 140 -OH, -SH, -C^-alkila, -C^-elkoksi, halo(Cl, Br, F, J), -NO₂, -C^H,

-CO^-C^-alkila, -NHj, -NH(^-0^-alkil) in -N(C.,-c₄-alki] )₂;

R²’ i R^2b so neodvisno H, halo(Cl, Br, F, J),

-N0₂, -N^, C,-C₄-alkilainino, dii^-O^alkilJamino, -SOjNHR⁹, cf₃, c,-c₄-alkil, ali C,-C₄-allodcsi;

R³® je (a) H, (b) halo(Cl, Br, F, J), (c) C,-C₆-alkil, (d) C,-C₆-alkoksi, (e) ^-^-alkoksialkil, k je (a) H, (b) halo(Cl, Br, F, J), (c) No₂ (d) C,,-C₆-alkil, (e) C₁-C₆-acilkoksi, (f) C₁-C₆-cikloalkil, (g) C.,-C₆-alkaksi, (h) -NHSOjR⁴ (i) hidroksi C.,-C₄-alkil, (j) aril C^-alkil, (k) c.,-c₄-alkiltio, (l) C₁-C₄-alkil sulfinil, (m) C,-C₄-alkil sulfonil.

(n) NH₂, (o) ^-^-alkilamino, (p) C₁-C₄-diaIkilamino, (q) fluoro C.,-C₄-alkil

141 (r) (s) (t) kjer je aril fenil ali naftil, po želji substituiran z enim ali dvema substituentoma, izbranima iz skupine, v kateri so halo(Cl, Br, J, F), C^C^alkil, C^C^-alkoksi, NO₂,

R⁴ je H, raven ali razvejen C^C^alkil, aril ali -CH₂-aril, kjer je aril definiran kot zgoraj;

R^4a je Cj-C₆-alkil, aril ali -CH₂-aril, kjer je aril definiran kot zgoraj;

f ^θ

R⁵ je H, -CH-O-C-R⁴’;

E je samo ena vez, -NR¹³(CH₂)_s-, -S(O)_x-(CH₂)_s, kjer je X 0 do 2, in s je

Odo 5, -CH(OH)-, -0-, -C0-;

(a) aril, kot je definiran, po želji substituiran z 1 ali 2 substituentoma, izbranima iz skupine, v kateri so halo(Cl, Br, J, F), alkil, OH, NH₂, C₃-C₇-cikloalkil, C₃-C_w-alkenil;

(b) raven ali razvejen Cj-C₉-alkil, C₂-C₆-alkenil, ali C₂-C₆alkinil, od katerih je lahko vsak po izbiri substituiran s substituentom, izbranim iz skupine, v kateri so aril, kot je definiran zgoraj, C₃-C_?-cikloalkil, halo(Cl, Br, J, F), -OH, -NH₂, -NHiCj-C^alkil), -CF₂CF₃, -N(Cj-C₄-alkil)₂, -NH-SO₂R⁴, -C00R⁴, -CF₃, -CF₂CH₃, -SO₂NHR⁹; ali (c) nesubstituiran, monosubstituiran ali disubstituiran aromatski 5- ali 6-členski ciklični obroč, ki lahko vsebuje enega ali dva člena, izbrana iz skupine, v kateri so N, O, S, in kjer so substituirani členi izbrani iz skupine, v kateri so -OH, (d) (e)

-SH, -Cj-C^alkil, -Cj-C₄-alkoksi, -SF₃, halo (Cl, Br, J, F) ali N0₂, perfluoro-Cj-Cj-alkil,

-C₃-C₇-cikloalkil, po izbiri mono- ali disubstituiran s -C₁-C₄-alkilom ali -CF₃;

142

R⁹ je H, Cj-Cj-alkil, aril ali -CH2-aril, kjer je aril, kot je definiran zgoraj; R¹⁰je H, -C,-C4-alkil;

R¹¹ je H, -Cj-C^alkil, -C₂-C₄-alkenil,

-Cj-C^alkoksi-Cj-Cj-alkil, ali

R¹² je -CN, -NO₂ ali -CO₂R⁴;

R¹³ je H, -CO(-Cj-C₄-alkil), -C_fC₆-alkil, alil, -C₃-C₆-cikloalkil, fenil ali benzil;

R¹⁴ je H, Cj-Cg-alkil, Cj-Cg-perfluoroalkil, C₃-C₆-cikloalkil, fenil ali benzil;

R¹⁵je H, C_fC₆-alkil;

R¹⁶ je H, Cj-C6-alkil, C3-C6-cikloalkil, fenil ali benzil; R¹⁷ je -NR⁹R¹⁰, -OR¹⁰, -NHCONH2, -NHCSNH₂,

-NHSO₂

H₃ ali

-NHSO₂

R¹⁸ in R¹⁹ sta neodvisno Cj-C₄-alkil ali skupaj tvorita -(CH₂)_q, kjer je q 2 ali 3;

R²⁰ je H, -NO₂, -NH₂, -OH ali -OCH₃;

R^je (a) aril, kot je definiran zgoraj, (b) heteroaril, kot je definiran zgoraj, (c) C₃-C₄-cikloalkil, (d) Cj-C₄-alkil, ki je lahko po izbiri substituiran s substituentom, ki je člen, izbran iz skupine, v kateri so aril, kot je definiran zgoraj, heteroaril, kot je definiran zgoraj; OH, -SH, -Cj-C₄-alkil, -O(C_fC₄-alkil), -S(C_rC₄-alkil), -CF₃, halo(Cl,

Br, F, J), -NO₂, -CO₂H, -CO₂-C,-C₄-alkil, -NH₂, -NH(Cj-C₄-alkil), -NHCOR^4a,

-N(C₁-C₄-alkil)₂, -PO₃H,

-PO(OH)(C,-C₄-alkil), -PO(OH)(aril) ali -PO(OH)(O-C_rC₄-alkil), (e) perfluoro-Cj-C₄-alkil;

143

X je odsoten ali je (a) enojna vez ogljik-ogljik, (b) -C0-, (c) -0-, (d) -S-, (e) -N-,

Rl3 (f) -CON-,

RlS (g) -jiCO-, (h) -och₂-, (i) -CH₂0(j) -sch₂-, (k) -ch₂s-, (l) -NHC(R⁹)(R¹⁰), (m) -NR⁹SO₂-, (n) -S0₂NR⁹-, (o) -C(R⁹)(R¹⁰)NH-, (p) -CH=CH-, (q) -CF=CF-, (r) -CH=CF-, (s) -CF=CH-, (t) -ch₂ch₂-, (u) -CF₂CF₂-,

144 (v) x^C$ :η-Αζη— in

V?*

CH,

OR’⁴

I

O) -CH-,

OGOR'⁴

I

O) -CH-,

NR¹⁷

I (y) -c-, or ρ^1θη NR °v

Cy) -c-;

Z je O, NR¹³ ali S;

-A-B-C-D- predstavlja sestavne atome 6-členskega nasičenega ali nenasičenega heterocikličnega obroča z imidazolom, na katerega so pritrjeni, pri čemer vsebujejo 1 do 3 atome dušika, in obsega naslednje

- 145 -

147 p9a o9a o9a n9a n r8 ₃₃>V_2SZ_Ll

0 ί f⁷ i^e

36) -C -C = C - N37)

38) g R9a^9a_R9a^9a ^8a _R9a _R9a_R9a _R9a _R8 _R9a _R9a \Z2V_ kjer so lahko

R⁷ skupine enake ali različne in predstavljajo

a) vodik,

b) Cj-C₆ raven ali razvejen alkil ali C₂-C₆-alkenil ali alkinil, od katerih je vsak nesubstituiran ali substituiran z naslednjimi:

i) -OH ii) Ci-C^alkoksi, iii) -C0₂R⁴, iv) -0C0R⁴,

v) —CON, vi) -C0N(R⁴)₂

- 143 vii) -N - L· viii) -N(R⁴)₂, ix) aril, kot je definiran zgoraj,

x) heterocikel, kot je definiran v (p) spodaj xi) -S(0)_xR²³, xii) tetrazol-5-il, xiii) -CONHSO₂R²³, xiv) -S0₂NH-heteroaril, xv) -S0₂NHC0R²³, xvi)

N-N

H xvii) • · · <

xvm)

N—R⁴ /z

I \

N—R¹⁰

N—R⁴ h

-NH—C

R¹⁰ ’

R*

149 xix) -PO(CR⁴)₂, χχ) -PO(OR⁴)R⁹, .

c) halo, kot je klor, brom ali jod

d) perfluoro-C,-C₄-alkil,

e) -OH.

f) -NH₂,

g) -»-R²³ .

R^

h) -N-COR²³ ,

R⁴

i) -OR²³,

j) -co₂r⁴,

k) -CON(R⁴)₂’

l) -NH-Oj-C^-cikloalkil,

m) c^-cikloalkil,

n) aril, kot je definiran zgoraj, ali

o) heterocikel, kije pet- ali šestčlenski nasičen ali nenasičen obroč, ki vsebuje do tri heteroatome, izbrane iz skupine, v kateri so O, N ali S, kjer je lahko S v obliki sulfoksida ali sulfona, in ki so lahko po izbiri substituirani z enim ali dvema substituentoma, ki so členi, izbrani iz skupine, v kateri so halo(Cl, Br, F, J),

Cj-Cj-alkil, Cj-C^alkoksi, Cj-C₄-S(O)_x-, kjer je x, kot je definiran zgoraj, CF₃, NO₂, OH, CO₂H, CO₂-C_fC₄-alkil, NH₂, NH(C_rC₄-alkil)

P)

q)

N, kjer je n 4 do 6,

-15C -

D -SO₂N(R⁴)₂; s) tetrazol-5-il, t) -CONHSO₂R²³, U) -P0(0R⁴)₂, V) -nhso₂cf₃, w) -S0₂NH-heteroaTil, X) -so₂nhcor²³, y) -S(O)_x-R²³, z) /—\

—CO-N Z aa) -PO(OR⁴)R⁹, bb) -NHS02R²³. cc) -nhso2nhr²³, dd) -NHSO2NHCOR²³, ee) NHCONHSO2R²³, ff) -N(R^a)CO₂R²³, hh) -CO-ari-1, ii)

N—N

O-NH—,

151 j j) -CO-C₁-C₄-_alkil kk) -SO₂NH-CN,

2) -LA-νΛ V f

2. Spojine po zahtevku 1, označene s tem, daje

152

a) -CO₂R⁴

b) -NHSO₂CF₃

c)

N—N

-X /N

N i

H

d)

N-N

CONH—f I N-N (e) -S0₂NH-heteroaril, (f) -CH₂S0₂NH-heteroaril, (g) -SO₂NHCOR²³, (h) -CH₂S0₂NHC0R²³, (i) -CONHSO₂R²³, (j) -CH₂CONHSO₂R²³, (k) -NHSO₂NHCOR²³, ali (l) -NHCONHSO₂R²³, (m) -SO₂NHCONHR²³, kjer je heteroaril, kot je definiran v zahtevku 1; X je enojna vez;

R²³ in R^2b sta neodvisno:

153

a) Cj-C₄-alkil,

b) halogen,

c) vodik;

R³³ in R^3b sta neodvisno:

a) Cj-Cg-alkil,

b) halogen ali

c) C^C^alkoksi,

d) vodik;

R⁴ je H ali Cj-C₄-alkil;

E je enojna vez ali -S-;

R⁶ raven ali razvejen Cj-C₆-alkil, C₃-C_?-cikloalkil, C₂-C₆-alkenil ali C₂-C₆-alkinil, od katerih je vsak nesubstituiran ali substituiran s Cj-C^alkiltio, Cj-C₄-alkoksi, CF₃, CF₂CF₃ ali -CF₂CH₃;

in A-B-C-D- predstavlja:

3-(2’-(N-benzoil)sulfonamidobifen-4-il)-metil-5,7-dimetil-2-etil-3H-imidazo[4,5-bjpiridin.

3) -N=C-N=Č«7 r⁷ ί V 4) -C = N - C = N-, _R7 r⁷ 5) -N = C - C = N-, R⁷ R⁷ 6) -N = N - C = C - 0 f⁸ 0 f 7) -C - N - C - N-, ffi _f» o 8) -N - C - N - C-, f f⁷ 0 Ϊ⁸ 9) -C = C - C - N-, T⁸ 8 f 10) -N - C - C = N-, T⁸ f⁷ f⁸ β 11) -N - C - N - C, f i⁷ i⁸ 0 12) -C = C - N - C-,

157 kjer so

R⁷ skupine enake ali različne in predstavljajo:

a) vodik,

b) -CgCgalkil, substituiran ali nesubstituiran z -OH ali -CO₂R⁴,

c) halo,

d) -OH,

e) -N(R⁴)₂,

f) -C,-C.-alkoksi ali

g) -CO₂R⁴,

h) aril,

i) heterocikel, kot je definirano zgoraj,

j) -cf₃,

k) tetrazol-5-il,

RH⁸ skupine so enake ali različne in predstavljajo:

a) H,

b) Cj-Cj-alkil, nesubstituiran ali substituiran z -OH ali

-co₂r⁴.

4. Spojine po zahtevku 3, označene s tem, da je r1 a)-C0₂R⁴

H

158

c) —ΝΗ5θ2θρ3

d) -S02NH-heteroaril,

e) -CH2S02NH-heteroaril,

f) -SO₂NHCOR²³,

g) -CH₂SO₂NHCOR²³,

h) -C0NHS0₂R²³,

i) -CH₂CONHSO₂R²³;

E je enojna vez; in A-B-C-D predstavlja

5.7- dimetil-2-etil-3-(2’-trifluorometansulfonilamino)-bifen-4-il)metil-3H-imidazo piridin.

5-karboksi-2-etil-7-metil-3-(2’-(tetrazol-5-il)bifen-4-il)metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin.

5.7- dimetil-2-etil-3-(2’-(tetrazol-5-il)bifen-4-il)metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin.

5. Spojina, označena s tem, da je

6. Spojina, označena s tem, da je

7. Spojina, označena s tem, da je

7-metil-2-propil-3-(2’-(tetrazol-5-il)bifen-4-il)metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin.

8. Spojina, označena s tem, daje

9. Spojina, označena s tem, daje

159

9) -C = C - C - N-,

Ϊ⁷ f⁷ f fl

10. Farmacevtska formulacija za zdravljenje hipertenzije in kongestivne srčne odpovedi, označena s tem, da vsebuje farmacevtsko sprejemljiv nosilec in učinkovito antihipertenzivno količino spojine po zahtevku 1.

10) -C = C - N - c

154

11. Farmacevtska formulacija po zahtevku 10, označena s tem, da obsega antihipertenzivno sredstvo ali diuretik ali encim, ki transformira angiotenzin, ali blokator kalcijevih kanalov, ki so izbrani iz skupine, v kateri so: amilorid, atenolol, bendroflumetiazid, klorotalidon, klorotiazid, klonidin, kriptenamin acetati in kriptenamin tanati, deserpidin, diazoksid, gvanetidin sulfat, hidralazin hidroklorid, hidroklorotiazid, metolazon, metoprolol tartrat, metilklotiazid, metildopa, metildopat hidroklorid, monoksidil, pargilin hidroklorid, politiazid, prazosin, propranolol, rauwolfia serpentina, rascinamin, reserpin, natrijev nitroprusid, spironolakton, timolol maleat, triklormetiazid, trimetofan kamsilat, benztiazid, kvinetazon, tikrinafan, triamteren, acetazolamid, aminofilin, ciklotiazid, etakrinska kislina, furosemid, meretoksilin prokain, natrijev etakrinat, kaptopril, delapril, delapril hidroklorid, enalapril, enalaprilat, natrijev fosinopril, lizinopril, pentopril, kvinapril hidroklorid, ramapril, teprotid, kalcijev zofenopril, diflusinal, diltiazem, felodipin, nikardipin, nifedipin, niludipin, nimodipin, nisoldipin, nitrendipin, verapamil, kot tudi njihove zmesi in kombinacije.

11)

Ν-, o9a «9ao9a p9ao9a p9ap8a \/ X/ ^R\/ f

12) -C- C- C- N- .

£9a p9a_R9a ^9aQ ^8

13) _c -—C - N-, _R9a _R9a _R9a _R9a ^8 n

14) -C⁷---^C —N - C-; kjer so

R⁷ skupine enake ali različne in predstavljajo:

a) vodik,

b) -CpC^-alkil ali nesubstituiran ali substituiran z naslednjimi:

i) OH, ii) -co₂r⁴, iii) -nh₂, iv) (C^-C^-alki'!) amino, v) di(Ci~C4 alkil) amino,- c) halo, d) -cf₃, e) -OH,

f) -N(R⁴)₂,

g) -C^-C^-alkoksi

h) -C0₂R⁴,

i) -C0NH₂,

j) -C₃-C7-cikloalkil,

k) anl,

l) heterocikel, kot je definiran zgoraj

m) -CF₃,

n) tetrazol-5-il,

o) -CONHSOoR²³:

R⁸ skupine so enake ali različne in predstavljajo,

155

a) vodik b) Cj-Oj-alkil, nesubstituiran ali substituiran ali -CO₂R⁴; in R⁸³ predstavlja a) vodik, b) Cj-C₄-alkil, ali c) (Cj-C₄-alkil)CO-; in so R^9a enake ali različne skupine in predstavljajo: a) vodik, b) C.-C.-alkil. 1 4 3. Spojina po zahtevku 1, označena s tem, daje R¹ a) -co₂r⁴, b) -S0₂NH-heteroaril· c) -CH₂S0₂NH-heteroaril_? d) -so₂nhcor²³, e) -ch₂so₂nhcor²³, f) -conhso₂r²³, g) -ch₂conhso₂r²³, h) -nhso₂nhcor²³, i) -nhconhso₂r²³, j) -so₂nhconhr²^, N-N A» k) 1 H D -NHS0₂CF₃; kjer je heteroaril, kot je najprej definiran v zahtevku 1, R²³ in R^2b sta neodvisno a) C -C.-alkil ali 1 4 b) klor, c) vodik, R³³ in R^3b sta neodvisno

156

a) Cj-^-alkil,

b) klor ali

c) Cj-C₄-alkoksi,

d) vodik;

E je enojna vez ali -S-;

R⁶ je (a) raven ali razvejen Cj-C^-alkil, C₂-C₆-alkenil ali

C₂-C₆-alkinil, od katerih je vsak nesubstituiran ali substituiran s CpC^-alkiltio, Cj-C^-alkoksi, CF₃, CF₂CF₃ ali CF₂CH₃;

(b) C₃-C₇-cikloalkil, (c) perfluoro-Cj-C^alkil;

A-B-C-D- predstavlja:

f f ?⁷

11)

NR⁴

Z/

-c

N-R¹.⁰ ,

i.

nun)

NR⁴ —NH~c''

N-R¹⁰ ,

R⁴

R⁸ skupine so lahko enake al,i različne in predstavljajo

a) vodik,

b) Cj-C₆-alkil ali alkenil ali nesubstituiran ali substituiran s hidroksi, Cj-C^-alkoksi, -N(R⁴)2, -CO2R⁴ ali C3-C₅-cikloalkilom,

c) C₃-C₅-cikloalkil,

R⁸® je R⁸ ali C_fC₄-acil;

R^9a skupine so lahko enake ali različne in predstavljajo

a) vodik,

b) Cj-C₆-alkil, ki je nesubstituiran ali substituiran s

i) hidroksi, ii) -CO₂R⁴, iii) -CONHR⁴ ali iv) -CON(R⁴)₂; in njihove farmacevtsko sprejemljive soli.

12. Oftalmološka formulacija za zdravljenje očesne hipertenzije, označena s tem, da vsebuje oftalmološko prenesljiv nosilec in učinkovito okularno antihipertenzivno količino spojine po zahtevku 1.

Za

Merck & Co., Inc.:

160

POVZETEK

Substituirani imidazo-kondenzirani 6-členski heterocikli kot antagonisti angiotenzina II

Izum se nanaša na substituirane imidazo-kondenzirane 6-členske heterocikle s strukturno formulo:

kjer so A, B, C in D neodvisno atomi ogljika ali atomi dušika, ki so antagonisti angiotenzina II.