CZ280696B6

CZ280696B6 - Substituované šestičlenné heterocyklické sloučeniny s připojenou imidazo-částí jako protilátky angiotensinu II

Info

Publication number: CZ280696B6
Application number: CS902568A
Authority: CZ
Inventors: Prasun K. Chakravarty; William J. Greenlee; Nathan B. Mantlo; Arthur A. Patchett; Thomas F. Walsh
Original assignee: Merck And Co., Inc.
Priority date: 1989-05-30
Filing date: 1990-05-25
Publication date: 1996-04-17
Also published as: PT94181B; PT94181A; EP0400974A2; FI95908B; AU632127B2; FI95908C; NO902384D0; NO177387C; EP0400974A3; HU903243D0; SK279218B6; FI902661A0; CZ256890A3; HUT55014A; NO902384L; CN1048546A; AU5602490A; CA2017773A1; IL94390A; JPH0813816B2

Abstract

Šestičlenné heterocyklické substituované sloučeniny s připojenou imidazolovou částí obecného vzorce I, ve kterém mají R.sup.1.n., R.sup.2a.n., R.sup.2b.n., R.sup.3a.n., R.sup.3b, .n.X, E, R.sup.6.n. specifický význam, přičemž X může být nepřítomen a E může být jednoduchá vazba a A-B-C-D tvoří základní atomy šestičlenného nasyceného nebo nenasyceného heterocyklického kruhu a obsahují 1 až 3 atomy dusíku. Uvedené sloučeniny se připraví přímou alkylací alkalických solí heterocyklických sloučenin obecného vzorce (1) vhodnými chráněnými benzylhalogenidovými, tosilatovými nebo mesylatovými driváty obecného vzorce (2), kde Q je halogen, -0-tosyl nebo -O-mesyl-. Tyto sloučeniny obecného vzorce I jsou protilátky angiotensilu II a lze jich využít při léčení hypertenze, selhání srdeční činnosti v důsledku překrvení a při léčení intraokulárního tlaku ŕ

Description

Substituované šestičlenné heterocyklické sloučeniny s připojenou imidazo-částí jako protilátky angiotensinu II, způsob jejich přípravy a farmaceutický prostředek, který je obsahuje.

Oblast techniky

Vynález se týká nových substituovaných šestičlenných heterocyklických sloučenin s připojenou imidazo-částí, které mají následující obecný vzorec I, a které představují protilátky angiotensinu II, takže je jich možno použít při léčení hypertenze, při léčení selhání srdeční činnosti v důsledku překrvení srdce a při léčení intraokulárního tlaku, a dále se uvedený vynález týká způsobu přípravy těchto uvedených sloučenin.

Do rozsahu uvedeného vynálezu rovněž náleží farmaceutické přípravky, které obsahují jednu nebo více sloučenin podle uvedeného vynálezu, které zde působí jako účinné složky těchto prostředků, a dále způsoby léčení hypertenze, selhání srdeční činnosti v důsledku překrvení srdce a zvýšeného intraokulárního tlaku.

Dosavadní stav techniky

Renin-angiotensinový systém (RAS) hraje rozhodující roli při regulování normálního tlaku krve, přičemž tento systém představuje faktor, který se rozhodujícím způsobem podílí na vzniku hypertenze a na udržování této hypertenze a rovněž tak i na poruchách srdeční činnosti v důsledku překrvení srdce. Angiotensin II (AII) je oktapeptidový hormon, který je produkován hlavně v krvi během štěpení angiotensinu I účinkem enzymu, přeměňujícího angiotensin (ACE), který se vyskytuje na endotelu v krevních prostorách plic, ledvin a v mnoha jiných orgánech těla, a je konečným produktem RAS. Angiotensin II (AII) je velice silným arteriálním vázokonstriktorem, který projevuje svoji účinnost v důsledku interakcí se specifickými receptory, které jsou přítomny na buněčných membránách. Jeden z možných způsobů kontrolování působení renin-angiotensinového systému (RAS) je protipůsobení na receptor angiotensinu II. Podle dosavadního stavu techniky je známo několik peptidových analogů angionensinu II, které inhibují účinek tohoto hormonu přednostním blokováním těchto receptorů, ovšem experimentální a klinická aplikace těchto peptidových analogů angiotensinu II je dosud omezována částečně nepříznivou účinností a nezbytnosti orální absorpce (viz M. Antonaccio. Clin. Exp. Hypertens. A4, 27-46 (1982); D.H.P. Streeteb a G.H. Anderson, Jr. - Handbook of Hypertension, Clinical Pharmacology of Antihypertensive Drugs, ed. A.E. Doyle, Vol. 5, str. 246-271, Elsevier Science Publisher, Amsterdam, The netherlands, 1984).

V poslední době bylo v publikacích, náležících do dosavadního stavu techniky, popsáno několik protilátek angiotensinu II (AII). Pro ilustraci je možno uvést následující patenty, uvádějící tyto sloučeniny, které představují protilátky angiotensinu II: patenty Spojených států amerických č. 4 207 324, 4 340 598, 4 576 958, 4 582 847 a 4 880 804, dále evropské patenty č. 028 834, 245 637, 253 310 a 291 969, a články A.T. Chiu a kol. (Eur. J. Pharm. Exp. Therap, 157, 13-21 (1988)) a P.C. Wonga a kol. (J. Pharm. Exp. Therap., 247, 1-7 (1988)). Všechny výše uvedené patenty Spojených států amerických, evropské patenty

-1CZ 280696 B6

028 834 a 253 310 a uvedené dva články uvádí substituované imidazolové sloučeniny, které jsou obecně spojeny prostřednictvím nižší alkylové skupiny jako můstku na substituovaný fenyl. V evropském patentu 245 637 jsou uvedeny deriváty 4,5,6,7-tetrahydro-2H-imidazo[4,5-c]-pyridin-6-karboxylové kyseliny a analogy této sloučeniny, představující antihypertenzní čidla.

Žádná z uvedených sloučenin, uvedených ve výše citovaných patentech Spojených států amerických, v evropských patentech a v uvedených článcích nemá heterocyklickou strukturu, jako mají sloučeniny podle předmětného vynálezu.

Podstata vynálezu

Podstatu uvedeného vynálezu představují substituované heterocyklické sloučeniny se šestičlenným kruhem, na který je připojena imidazo-část, přičemž tyto sloučeniny představují protilátky angiotensinu II a jsou použitelné při léčení hypertenze, selhání srdeční činnosti při překrvení srdce a zvýšeného intraokulárního tlaku. Tyto heterocyklické substituované sloučeniny se šestičlenným kruhem a s připojenou imidazo-částí mají následující obecný vzorec I

ve kterém	znamená
R¹ (a)	-co₂r⁴,
(b)	-so₃r⁵,
(c)	-nhso₂cf₃,
(d)	-po(or⁵)₂,
(e)	-so₂-nh-r⁹
(f)	-conhor⁵,

-2CZ 280696 B6

OH O ^{1 11} 5 (g) - C - P - OR ,

(h) -S0₂NH-heteroaryl, (i) -CH₂SO₂NH-heteroaryl, (j) -so₂nhco-r²³, (k) -ch₂so₂nhco-r²³, (l) -CONH-SO₂R²³, (m) -ch₂conh-so₂r²³, (n) -NHSO₂NHCO-R²³, (o) -nhconhso₂-r²³, (p) -SO₂NHCONR²³,

(r)

(t) -CONHNHSO₂CF₃,

-3CZ 280696 B6

(V)

(w)

O ¹¹ 9

- P - R⁹

I ₅

OR° kde heteroarylová skupina představuje nesubstituovaný nebo monosubstituovaný, nebo disubstuovaný pětičlenný nebo šestičlenný aromatický kruh, který může případně obsahovat 1 až heteroatomy, vybrané ze skupiny, zahrnující kyslík, dusík a síru, přičemž tyto substituenty jsou vybrány ze skupiny, zahrnující -OH, -SH, alkylovou skupinu, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, atom halogenu (chlor, brom, fluor, jod), -NO₂, -CO₂H, C0₂alkylovou skupinu, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, -NH₂, -NHalky- lovou skupinu, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, a Nalkyl₂, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části,

R^2a a R^2b jsou nezávisle substituenty, vybrané ze skupiny, zahrnující vodík, halogen (chlor, brom, chlor, jod), -NO₂, -NH₂, alkylaminovou skupinu, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, dialkylaminovou skupinu, obsahující 1 až atomy uhlíku v alkylové části, -SO₂NHR⁹, CF₃, alkylovou skupinu, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxy skupinu, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,

R znamena (a) vodík, (b) halogen (chlor, brom, jod, fluor), (c) alkylovou skupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, (d) alkoxy skupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,.

(e) alkoxyalkylovou skupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,

-4CZ 280696 B6

R³*⁵ znamená (a) vodík, (b) halogen (chlor, brom, jod, fluor), (c) no₂, (d) alkylovou skupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, (e) acyloxy skupinu, obsahující 1 až 6 atomu uhlíku, (f) cykloalkylovou skupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, (g) alkoxy skupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, (h) -NHSO₂R⁴, (i) hydroxyalkylovou skupinu, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, (j) arylalkylovou skupinu, obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, (k) alkylthio skupinu, obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, (l) alkylsulfinylovou skupinu, obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, (m) alkylsulfonylovou skupinu, obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, (n) NH₂, (o) alkylaminovou skupinu, obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, (p) dialkylaminovou skupinu, obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, (q) fluoralkylovou skupinu, obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, (r) -SO₂-NHR⁹, (s) arylovou skupinu, nebo (t) furylovou skupinu, ve které arylová skupina je fenylová nebo naftylová skupina, které jsou případně substituovány jedním nebo dvěma substituenty, vybranými ze skupiny, zahrnující halogeny (chlor, brom, jod, fluor), alkylové skupiny, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxy skupinu, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, NO₂, CF₃, alkythio skupinu, obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, OH, NH₂, NH-alkylovou skupinu, obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, N-(alkyl)₂ skupinu, obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku,CO₂H skupinu a CO₂-alky- lovou skupinu, obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku,

R⁴ je vodík, alkylová skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, arylová skupina nebo -CH₂-arylová skupina, ve které má arylová skupina stejný význam jako bylo uvedeno shora,

R^4a je alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, arylová skupina nebo -CH₂-arylová skupina, kde arylová skupina má stejný význam jako bylo uvedeno shora,

-5CZ 280696 B6

R je atom vodíku nebo

R⁴ O

-CH - O - C - R^4a,

E je jednoduchá vazba, -NR¹³(CH₂)_g-, -S(O)_X~, (CH₂)_S-, kde x je 0 až 2 a s je 0 až 5, -CH(OH)-, -0-, -C0-,

R⁶ představuje následující skupiny:

(a) arylovou skupinu, která byla již definována výše, případně substituovanou jedním nebo dvěma substituenty, vybranými ze skupiny, zahrnující halogen (chlor, brom, jod, fluor), -0-alkylovou skupinu, obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, alkylovou skupinu, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, -NO₂, -CF₃, -SO₂NR⁹R¹⁰, -S-álkylovou skupinu, obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, -OH, -NH₂, cykloalkylovou skupinu, obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu, obsahující 3 až 10 atomů uhlíku, (b) alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, obsahující 1 až 9 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu, obsahující 2 až 6 atomů uhlíku nebo alkinylovou skupinu, obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, přičemž každá z těchto skupin může být případně substituována substituentem, vybraným ze skupiny, zahrnující arylovou skupinu, která byla definována již výše, cykloalkylovou skupinu, obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, halogen (chlor, brom, jod, fluor), -OH, -NH₂, -NH-alky- lovou skupinu, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, -CF₂CF₃, -N(alkyl)₂, obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, -NH-SO₂R⁴, -COOR⁴, -CF₃, -CF₂CH₃, -SO₂NHR⁹, nebo (c) nesubstituovanou, monosubstituovanou nebo disubstituovanou aromatickou pětičlennou nebo šestičlennou cyklickou skupinu, která může obsahovat jeden nebo dva členy, vybrané ze skupiny, zahrnující N, O a S, přičemž substituenty jsou části, vybrané ze skupiny, zahrnující -OH, -SH, alkylovou skupinu, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkyloxy skupinu, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, -CF₃, halogen (chlor, brom, jod, fluor) nebo NO₂, (d) perfluoralkylovou skupinu, obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, (e) cykloalkylovou skupinu, obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, která je případně monosubstituovaná nebo disubstituovaná alkylovou skupinou, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo skupinou -CF₃,

Q ,

R je atom vodíku, alkylová skupina, obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, arylová skupina nebo -CH^-arylová skupina, ve které je arylová skupina stejná jako bylo definováno výše,

R¹⁰ je atom vodíku, alkylová skupina, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,

R je atom vodíku, alkylova skupina, obsahující 1 až 6 atomu uhlíku, alkenylová skupina, obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, alkoxyalkylová skupina, obsahující v alkoxy části 1 až 4 atomy uhlíku a v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, nebo skupina

R¹² je skupina -CN, -NO₂ nebo -CO₂R⁴,

R¹³ je atom vodíku, -CO(alkylová skupina), obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, alkylová skupina, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, allylová skupina, cykloalkylová skupina, obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, fenylová skupina nebo benzylová skupina,

R¹⁴ je atom vodíku, alkylová skupina, obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, perfluoralkylová skupina, obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina, obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, fenylová skupina nebo benzylová skupina,

R¹⁵ je atom vodíku, alkylová skupina, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,

R¹⁶ je atom vodíku, alkylová skupina, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina, obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, fenylová skupina nebo benzylová skupina,

R¹⁷ je skupina -NR⁹R¹⁰, -0R¹⁰, -NHCONH₂, -NHCSNH₂,

CH₃

I

-7CZ 280696 B6

ΊΟ IQ

R a R jsou substituenty nezávislé, vybrané ze skupiny, zahrnující alkylové skupiny, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, nebo společně spojené představují skupinu -(CH₂)_a-, kde q je 2 nebo 3, p n

R je atom vodíku nebo skupiny -N0₂, -NH₂, -OH nebo -OCH₃, p o

R představuje následující skupiny (a) arylovou skupinu, která byla již definována výše, (b) heteroarylovou skupinu, která byla již definována výše, (c) cykloalkylovou skupinu, obsahující 3 až 4 atomy uhlíku, (d) alkylovou skupinu, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, která může být případně substituována, přičemž tento substituent je vybrán ze skupiny, zahrnující arylovou skupinu, která již byla výše definována, heteroarylovou skupinu, která již byla výše definována, OH, -SH, alkylové skupiny, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, -Oalkylové skupiny, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, -Salkylové skupiny, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, -CF₃, halogen (chlor, brom, fluor, jod), -N0₂, -CO₂H, -CO₂- alkylové skupiny, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, -NH₂, -NHalkylové skupiny, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, -NHCOR, -N-(alkyl)₂ skupiny, obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, -PO₃H, -PO(OH)alkylové skupiny, obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, -P0(0H)arylová skupina nebo -PO(OH)(O-alkyl, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku), (e) perfluoralkylovou skupinu, obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku,

X je nepřítomen nebo znamená (a) jednoduchou vazbu uhlík-uhlík, (b)-CO-, (c)-0-, (d)-S-, (e)-N-,

(f) -CON-,

(g) -NC0-,

R¹⁵ (h) -0CH₂-,

-8CZ 280696 B6 (i) -ch₂o-, (j) -sch₂-, (k) -ch₂s-, (l) -NHC(R⁹)(R¹⁰), (m) -NR⁹SO₂-, (n) -SO₂NR⁹-, (o) -C(R⁹)(R¹⁰)NH-, (p) -CH=CH-, (q) -CF=CF-, (r) -CH=CF-, (s) -CF=CH-, (t) -ch₂ch₂, (u) —cf₂cf₂-f (V)

CH_O/ \ -CH---CHCH₉a \ / c

/ \ ch₂,

OR¹⁴

I (w) -CH- ,

OCOR¹⁶

I (x) -CH- ,

(y) -c - , (z) R¹⁸O OR¹⁹ \ /

- C Z je O, NR¹³ nebo S,

-A-B-C-D- představují základní atomy šestičlenného nasyceného nebo nenasyceného heterocyklického kruhu s imidazo-částí, ke které jsou připojeny, obsahující 1 až 3 atomy dusíku, přičemž představuj i:

R⁷ R⁷ R⁷

I I I

1) -C=C-C=N-,

-9CZ 280696 B6

	R⁷ R⁷ R⁷ 1 1 1
2) -	I 1 1 -N = C- C = C- , R⁷ R⁷ R⁷ 1 1 1
3) -	1 1 1 -C = C- N = C- , R⁷ R⁷ R⁷ 1 1 1
4)	1 1 1 -C = N- C = C- , R⁷ R⁷ I I
5) -	1 1 -C = C- N = N- , R⁷ R⁷ I I
6)	1 1 -N = N- C = C- , R⁷ R⁷ I I
7)	1 1 - C = N - N = C , R⁷ R⁷ I I
8)	1 1 -N = C- C = N- , R⁷ R⁷ I I
9) ·	1 1 -N = C- N = C- , R⁷ R⁷ I I
10) ·	1 1 -C = N- C = N- , R⁷ I
11)	1 -N = N- N = C- , R⁷ I
12 )	1 -C = N — N = N — , R⁷ I
13) ·	1 -N = N- C = N- , R⁷ I
14)	1 -N = C- N = N- , 0 R® 0 R® II 1 II 1
15)	-C-N-C-N - ,

-10CZ 280696 B6

R⁸	0 R⁸ 0 II 1 II
N -	li 1 II C - N - C - ,
R⁷ I	R⁷ 0 R⁸ i n i
1 C =	1 II 1 C - C - N - ,
R⁸ I	0 R⁷ II 1
1 N -	II 1 C - C = N , R⁷ 0 R⁸ 1 II 1
N =	1 II 1 C - C - N - ,
R⁷ I	R⁷ 0 R⁸ 1 II 1
1 C =	1 II 1 C - C - N - ,
R⁷ I	R⁷ R⁸ 0 1 1 II
1 C =	1 1 II C - N - C - ,
R⁸	0 R⁷ R⁷ ll 1 1
N -	IJ 1 1 c - c = c - ,
0 II	R⁸ R⁷ R⁷ 1 1 1
II c -	1 1 1 N - C = C - ,
R⁸ I	0 ti
1 N -	II C - N = N - , 0 R⁸ ll 1
N =	II 1 N - C - N - ,
0 II	R⁸ I
II C -	1 N - N = N - ,
0 II	R⁸ R⁷ I I
II c -	1 1 N - C = N - , R⁷ R⁸ 0 1 1 II
N =	1 1 II C - N - C - ,
0 Π	R⁸ R⁸ 0 1 1 II
II c -	l l II • N - N - C - ,

-11CZ 280696 B6

OO

IIII

30) - C - N = N - C - ,

R⁸ O OR

I II III

31) - N - C - C - N - , _R9a _R9a _R9a _R9a _R9a _R9a _R8a \ / \ / \ / |

32) - C ------ C ------ C N - , _R9a _R9a _R9a _R9a \ / \ /

33) - C ----- C -----

34) _R9a _R9a _R9a _R9a \ / \ /

- C ------ C ---

_R9a _R9a θ _R8 _R9a _R9a \ / II I \ /

35) - C ------ C ----- N -- C - ,

6) — C — C = C — N - ,

O R^9a R^9a R^9a R^9a R^8a

II \ / \ /I

37) - C ------ C ------ C N - , _R9a _R9a _R9a _R9a _R8 _R9a _R9a \ / \ /I \ /

38) - C ------ C ----- N C - , ve kterých

R mohou být stejné nebo rozdílné skupiny, ktere představují:

(a) atom vodíku, (b) alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, obsahující 1 až 6 atomu uhlíku, nebo alkenylovou skupinu, obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, nebo alkinylovou skupinu, přičemž každá z těchto skupin je nesubstituovaná nebo substituovaná následujícími skupinami :

I) -OH,

II) alkoxy skupinou, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,

III) -co₂r⁴ ,

IV) -OCOR⁴ ,

V)

-12CZ 280696 B6

VI) -con(r⁴)₂ ,

VII) - N - CR⁴ , i₄ II

R⁴ O

VIII) - N(R⁴)₂ ,

IX) arylovou skupinou, definovanou již výše,

X) heterocyklickou skupinou, definovanou v (p) viz dále,

XI) -S(O)_XR²³,

XII) tetrazol-5-yl,

XIII) -conhso₂r²³,

XIV) -S0₂NH-heteroaryl,

XV) -so₂nhsor²³,

XVII)

N—N

N—N 1 H

N—	-R⁴
//
- c
\ N—	-R¹⁰

XVIII)	N—R⁴ - NH - C \-R¹⁰ ,
	Ř⁴

XIX) -PO(OR⁴)₂,

XX) -PO(OR⁴)R⁹, (c) halogen, jako chlor, brom nebo jod, (d) perfluoralkylovou skupinu, obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, (e) -OH, (f) -nh₂,

-13CZ 280696 B6 (g) - N - R²³,

R⁴ (h) - N - COR²³,

R⁴ (i) -OR²³, (j) -co₂r⁴, (k) -con(r⁴)₂, (l) -NH-cykloalkyl, obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, (m) cykloalkyl, obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, (n) arylovou skupinu, která byla již definována výše, (o) heterocyklickou skupinu s pěti členy nebo šesti členy, která má nasycený nebo nenasycený kruh, obsahující až tři heteroatomy, vybrané ze skupiny, zahrnující kyslík, dusík a síru, přičemž S může být ve formě sulfoxidu nebo sulfonu, přičemž tato skupina může být případně substituována jedním nebo dvěma substituenty, vybranými ze skupiny zahrnující, halogen (chlor, brom, jod, fluor), alkylové skupiny, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, Cf-C₄ -S(O)_X~, kde x bylo již výše definováno, CF₃, NO₂, OH, CO₂H, CO₂-alkyl, obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, nebo -N(R⁴)₂, (p) -CN, (q) (CH^T^N , kde n je 4 až 6, (r) -SO₂N(R⁴)₂, (s) tetrazol-5-yl, (t) -conhso₂r²³, (u) -po(or⁴)₂, (v) -nhso₂cf₃, (w) -S0₂NH-heteroaryl, (x) -so₂nhcor²³, (y) -S(O)_X-R²³,

- CO - N (aa) -PO(OR⁴)R⁹, (bb) -nhso₂r²³, (cc) -nhso₂nhr²³, (dd) -NHSO₂NHCOR²³ , (ee) -NHCONHSO₂R²³,

-14CZ 280696 B6 (ff) -n(r⁴)co₂r²³, (gg) (hh)

- N - CON -CO-aryl,

R²³

(jj) -CO-alkyl, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, (kk) -SO₂NH-CN, (mm) (11)

R

- NH -

R skupiny mohou byt stejne nebo rozdílné, pricemz představuj í:

(a) atom vodíku, (b) alkylové skupiny, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nebo alkenylové skupiny, buďto nesubstituované nebo substituované hydroxyskupinou, alkoxy skupinou, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, skupinou -N(R⁴)₂, -CO₂R⁴ nebo cykloalkylovou skupinou, obsahující 3 až 5 atomů uhlíku, (c) cykloalkylové skupiny, obsahující 3 až 5 atomů uhlíku, _R8a představuje substituent R⁸ nebo acylovou skupinu, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,

R^9a skupiny mohou být stejné nebo rozdílné a představují:

(a) atom vodíku, (b) alkylovou skupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, která je buďto nesubstituovaná nebo substi

-15CZ 280696 B6 tuovaná následujícími skupinami:

(i) hydroxyskupinou, (ii) skupinou -CO₂R⁴, (iii) skupinou -CONHR⁴, nebo (iv) skupinou -CON(R⁴)₂, a farmaceuticky přijatelných solí těchto sloučenin.

První výhodnou skupinu nových sloučenin podle uvedeného vynálezu představují sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém znamená:

R^X následující skupiny:

(a) -CO₂R⁴, (d)

CONH

(e) -S0₂NH-heteroaryl, (f) -CH₂S0₂NH-heteroaryl, (g) -so₂nhcor²³, (h) -ch₂so₂nhcor²³, (i) -conhso₂r²³, (j) -CH₂CONHSO₂R²³, (k) -NHSO₂NHCOR²³, nebo (l) -NHCONHSO₂R²³, (m) -SO₂NHCONHR²³, ve kterých heteroaryl má stejný význam, jako bylo uvedeno výše ,

X je jednoduchá vazba,

R^2a a R^2b jsou substituenty, nezávisle vybrané z následujících skupin:

-16CZ 280696 B6 (a) alkylové skupiny, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, (b) halogen, (c) atom vodíku,

R^3a a R³*³ jsou substituenty, nezávisle vybrané z následujících skupin:

(a) alkylové skupiny, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, (b) halogen nebo (c) alkoxy skupiny, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, (d) atom vodíku,

R⁴ je atom vodíku nebo alkylová skupina, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,

E je jednoduchá vazba nebo -S-,

R⁶ je alkylová skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina, obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, alkenylová skupina, obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, nebo alkinylová skupina, obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, přičemž každá z těchto skupin je buďto nesubstituovaná nebo substituovaná alkylthio skupinou, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxy skupinou, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, skupinou CF₃, CF₂CF₃ nebo -CF₂CF₃, a A-B-C-D představuje následující skupiny:

	R⁷ I	R⁷ I	R⁷I
I)	1 - c =	1 -- c -	1 • C = N - ,
	R⁷ I	R⁷ I	R⁷ I
2)	1 - c =	1 c -	1 N = C - ,
		R⁷ I	R⁷ I
3)	- N =	1 C -	1 N = C - ,
	R⁷I		R⁷ I
4)	1 - C =	N -	1 C = N - ,
		R⁷	R⁷ I
5)	- N =	C -	1 C = N - ,
	R⁷ I	R⁷ I
6)	1 - c =	1 c -	N = N - ,
	0 II	R⁸I	0 R⁸ II 1
7)	II - c -	1 N -	II 1 C - N - ,

-17CZ 280696 B6

	R⁸ 0 1 II	R⁸ 0 1 II
8)	1 II - N - c -	1 II N - C -	1
	R⁷ R⁷ I I	0 R⁸ II 1
9)	1 1 - c = c -	II 1 C - N -	f
	R⁷ R⁷ I I	R⁸ 0 1 II
10)	1 1 - c = c -	1 II N - C -	9
	R⁸ 0 1 II	R⁷I
11)	1 II - N - C -	1 C = N -	9
	_R9a _R9a	_R9a _R9a	R^9a R	9a	_R8a
	\ /	\ /	\ /		1
12)	- c ----	— C ---	- c -		N -
	_R9a _R9a	_R9a _R9a	0	R⁸
	\ /	\ /	II	1
13)	- C ----	— C ---	c —	N	” 9
	_R9a _R9a	_R9a _R9a	R⁸	0
	\ /	\ /	1	II
14)	- C ----	— c ---	N —	c	” 9

ve kterých

R⁷ skupiny jsou stejné nebo rozdílné a představují:

(a) atom vodíku, (b) alkylovou skupinu, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, která je buďto nesubstituovaná nebo substituovaná následujícími skupinami:

(i) -OH, (ii) -co₂r⁴, (iii) -NH₂, (iv) alkylaminovou skupinou, obsahující 1 až 4 atomy

	uhlíku, (v) dialkylaminovou skupinou, obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku,
(c)	halogen,
(d)	-cf₃,
(e)	-OH,
(f)	-n(r⁴)₂,
(g)	alkoxy skupinu, obsahující 1 až 4 atomy	uhlíku,
(h)	-co₂r⁴,
(i)	-conh₂,
(j)	cykloalkylovou skupinu, obsahující 3 až ku, arylovou skupinu,	7 atomů uhlí-
(k)

-18CZ 280696 B6 (l) heterocyklickou skupinu, která byla již definována výše, (m) -CF₃, (n) tetrazol-5-yl, (o) -conhso₂r²³,

R⁸ jsou skupiny stejné nebo rozdílné, přičemž představují následující:

(a) atom vodíku (b) alkylové skupiny, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, které jsou budto nesubstituované nebo substituované -OH nebo skupinou -CO₂R⁴, a

R^8a představuje:

(a) atom vodíku (b) alkylovou skupinu, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, nebo (c) alkyl-CO- skupinu, obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, a

R^9a jsou skupiny stejné nebo rozdílné, přičemž představují:

(a) atom vodíku (b) alkylovou skupinu, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku.

Další výhodnou skupinu sloučenin podle uvedeného vynálezu tvoří sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém znamená:

R¹ skupiny:

(a) -CO₂R⁴, (b) -S0₂NH-heteroaryl, (c) -CH₂S0₂NH-heteroaryl, (d) -SO₂NHCOR²³, (e) -CH₂SO₂NHCOR²³, (f) -conhso₂r²³, (g) -CH₂CONHSO₂R²³, (h) -NHSO₂NHCOR²³, (i) -NHCONHSO₂R²³, (j) -SO₂NHCONHR²³, (k) nebo (i) -nhso₂cf₃, ve kterých heteroaryl má stejný význam jako bylo uvedeno prvně shora,

R^2a a R^2b jsou nezávisle vybrány ze skupiny, zahrnující:

(a) alkylové skupiny, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, nebo (b) chlor,

-19CZ 280696 B6 (c) atom vodíku,

R^3a a R^3b jsou nezávisle vybrány ze skupiny, zahrnující:

(a) alkylové skupiny, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, (b) chlor, nebo (c) alkoxy skupiny, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, (d) atom vodíku,

E je jednoduchá vazba nebo -S-,

R⁶ představuj e:

(a) alkylové skupiny, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylové skupiny, obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, nebo alkinylové skupiny, obsahující 2 až 6 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, které jsou buďto nesubstituované nebo substituované alkylthio skupinou, obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxy skupinou, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, skupinou CF₃, CF₂CF₃ nebo -cf₂ch₃, (b) cykloalkylové skupiny, obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, (c) perfluoralkylové skupiny, obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku,

A-B-C-D představují následující skupiny:

	R⁷ 1	R⁷\|	R⁷ 1
1)	1 - C =	1 = c -	1 - c =	= N -	9
	R⁷ I	R⁷\|		R⁷
2)	1 - c =	1 c -	N =	1 c -	t
		R⁷ \|		R⁷
3)	- N =	1 c -	N =	C -	9
	R⁷ I		R⁷
4)	1 - c =	N -	1 c =	N -	9
		R⁷	R⁷ \|
5)	- N =	1 c -	1 c =	N -	9
			R⁷ \|	R⁷\|
6)	- N =	N -	1 c =	1 C -	9
	0 II	R⁸ \|	0 II	R⁸
7)	II - C -	1 N -	II c -	N -	9
	R⁸ \|	0	R⁸ \|	0 H
8)	1 - N -	II c -	1 N -	II C -	9

-20CZ 280696 B6

	R⁷ I	R⁷	0 II	f
9)	1 - C =	C -	II c -	N
	R⁸	0	R⁷
	1	11	1
10)	- N -	c -	c =	N
	R⁸	R⁷	R⁸	0
	1	1	1	II
11)	- N -	c -	N -	c
	R⁷ I	R⁷ I	R⁸ I	0 ll
12)	1 - c =	1 c -	1 N -	II c

ve kterých

R jsou skupiny stejne nebo rozdílné, přičemž představuji:

(a) atom vodíku, (b) alkylovou skupinu, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, která je buďto nesubstituovaná nebo substituovaná skupinami -OH nebo -CO₂R⁴, (c) halogen, (d) -OH, (e) -N(R⁴)₂, (f) alkoxy skupiny, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, nebo (g) -CO₂R⁴, (h) aryl, (i) heterocyklické skupiny, které byly již definovány výše , (j) -cf₃, (k) tetrazol-5-yl,

R⁸ jsou skupiny stejné nebo rozdílné, které představují:

(a) atom vodíku, (b) alkylové skupiny, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku buďto nesubstituované nebo substituované skupinami -OH nebo -CO₂R⁴.

Do skupiny dalších výhodných sloučenin podle vynálezu náleží sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém znamená:

R¹ skupiny:

(a) -CO₂R⁴,

N----N

H

-21CZ 280696 B6 (c) -nhso₂cf₃, (d) -SO₂NH-heteroaryl, (e) -CH₂S0₂NH-heteroaryl, (f) -so₂nhcor²³, (g) -CH₂SO₂NHCOR²³, (h) -conhso₂r²³, (i) -CH₂CONHSO₂R²³,

E je jednoduchá vazba,

A-B-C-D	představuj e:
1)	R⁷ R⁷ R⁷ 1 1 1 - C = C - C = N-,
2)	R⁷ R⁷ 1 1 -C=N-C=N- nebo
3)	R⁷ R⁷ 0 R⁸ 1 1 11 1 -C = C- C- N- .

Jako příklad těchto uvedených sloučenin je možno uvést následující sloučeniny podle uvedeného vynálezu:

(1) 2-butyl-3-(2'-karboxybifen-4-yl)methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin, (2) 3-(2'-karboxybifen-4-y1)methyl-2-propyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin, (3) 3-(2'-karboxybifen-4-yl)methyl-2-ethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin, (4) 3 — (2 *-karboxybifen-4-yl)methyl-2-isopropyl-3H-imidazo- [4,5-b]pyridin, (5) 3-(2'-karboxybifen-4-yl)methyl-2-cyklopropyl-3H-imidazo- [4,5-b]pyridin, (6) 3—(2'-karboxybifen-4-yl)methyl-7-methyl-2-propyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin, (7) 3—(2'-karboxybifen-4-yl)methyl-7-ethyl-2-propyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin, (8) 3—(2'-karboxybifen-4-yl)methyl-2-ethyl-7-methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin, (9) 3-(2'-karboxybifen-4-yl)methyl-2,7-diethyl-3H-imidazo- [4,5-b]pyridin,

-22CZ 280696 B6 (10) 3-(2'-karboxybifen-4-yl)methyl-5,7-dimethyl-2-propyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin, (11) 3-(2'-karboxybifen-4-yl)methyl-5,7-dimethyl-2-ethyl-3H-imidazo[4,5-b Jpyridin, (12) 3-(2'-karboxybifen-4-yl)methyl-2-cyklopropyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo [ 4,5-b]pyridin, (13) 3-(2'-karboxybifen-4-yl)methyl-5-ethyl-7-methyl-2-propyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin, (14) 3-(2'-karboxybifen-4-yl)methyl-2,5-diethyl-7-methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin, (15) 3-(2'-karboxybifen-4-yl)methyl-2-ethyl-7-methyl-5-methylamino-3H-imidazo[4,5-b]pyridin, (16) 5-amino-3-(2'-karboxybifen-4-yl)methyl-2-ethyl-7-methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin, (17) 3-(2'-karboxybifen-4-yl)methyl-2-ethyl-5-methylamino-7-trifluormethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin, (18) 3-(2'-karboxybifen-4-yl)methyl-2-ethyl-5-methyl-7-methylamino-3H-imidazo[4,5-b]pyridin, (19) 3-(2'-karboxybifen-4-yl)methyl-7-dimethylamino-2-ethyl-5-methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin, (20) 3-(2'-karboxybifen-4-yl)methyl-2-ethyl-5-methyl-7-fenylamino-3H-imidazo[4,5-b]pyridin, ( 21) 3-(2'-karboxybifen-4-yl)methyl-2-ethyl-5-methyl-7-(morfolin-4-yl)-3H-imidazo[4,5-bJpyridin, (22) 3-(2'-karboxybifen-4-yl)methyl-2-ethyl-7-methyl-5-(morfolin-4-yl)-3H-imidazo[4,5-bjpyridin, (23) 3-(2'-karboxybifen-4-yl)methyl-2-ethyl-7-methoxy-5-methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin, (24) 3—(2'-karboxybifen-4-yl)methyl-2-ethyl-5-hydroxymethyl-7-methyl-3H-imidazo[4,5-bJpyridin, ( 25) 5-karboxy-3-(2'-karboxybifen-4-yl)methyl-2-ethyl-7-methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin, (26) 5-karbomethoxy-3-(2'-karboxybifen-4-yl)methyl-2-ethyl-7-methyl-3H-imidazo[4,5-bJpyridin, (27) 3-(2'-karboxybifen-4-yl)methyl-2-ethyl-7-methyl-5-fenyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin, (28) 3-(2'-karboxybifen-4-y1)methy1-5-(2-chlor)feny1-2-ethy1-7-methyl-3H-imidazo[4,5-bJpyridin,

-23CZ 280696 B6 ( 29) 3-(2'-karboxybifen-4-yl)methyl-5-(4-chlor)-fenyl-2-ethyl-7-methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin, (30) 3-(2'-karboxybifen-4-yl)methyl-2-ethyl-7-methyl-5-(2-trifluormethyl)fenyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin, (31) 6-amino-3-(2'-karboxybifen-4-yl)methyl-5,7-dimethyl-2-ethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin, (32) 3-(2'-karboxybifen-4-yl)methyl-5,7-dimethyl-2-ethyl-6-ethylamino-3H-imidazo[4,5-b]pyridin, (33) 3-(2’-karboxybifen-4-yl)methyl-5,7-dimethyl-2-ethyl-6-fluor-3H-imidazo[4,5-b]pyridin, (34) 3-(2'-karboxybifen-4-yl)methyl-5,7-dimethyl-2-(2,2,2-trifluor)ethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin, (35) 3-(2¹-karboxybifen-4-yl)methyl-5,7-dimethyl-2-pentafluorethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin, (36) 3-(2'-karboxybifen-4-yl)methyl-5,7-dimethyl-2-(3,3,3-trifluor)propyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin, (37) 3-(2'-karboxybifen-4-yl)methyl-5,7-dimethyl-2-(4,4,4-trifluor)butyl-3H-imidazo[ 4,5-b]pyridin, (38) 3-(2'-karboxybifen-4-yl)methyl-5,7-dimethyl-2-(2,2-difluor)propyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin, (39) 3-(2'-karboxybifen-4-yl)methyl-5,7-dimethyl-2-(trans-2-butenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin, (40 ) 3-( 2 ' -karboxybifen-4-yl )rnethyl-5,7-dimethyl-2-(trans-1-propenyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin, (41) 2-allyl-3-(2'-karboxybifen-4-yl)methyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin, (42) 3-(2'-karboxybifen-4-yl)methyl-5,7-dimethyl-2-(2-propinyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin, (43) 2-(2-butinyl)-3-(2'-karboxybifen-4-yl)methy1-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin, (44) 3-(2'-karboxybifen-4-yl)methyl-5,7-dimethyl-2-(4,4,4-trifluor-2-butinyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin, (45) 3-(2'-karboxybifen-4-yl)methyl-5,7-dimethyl-2-(2,2,2-trifluor)ethoxy-3H-imidazo[4,5-b]pyridin, (46) 2-buty1-3-(2'-(tetrazol-5-yl)bifen-4-yl)methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin, (47) 2-propyl-3-(2'-(tetrazol-5-yl)bifen-4-yl)methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin,

-24CZ 280696 B6 (48) 2-ethyl-3-(2'-(tetrazol-5-yl)bifen-4-yl)methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin, (49) 2-isopropyl-7-methyl-3-(2'-(tetrazol-5-yl)bifen-4-ylJmethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin, (50) 2-cyklopropyl-7-methyl-3-(2'-(tetrazol-5-yl)bifen-4-yl)methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin, (51) 2-butyl-7-methyl-3-(2'-(tetrazol-5-yl)bifen-4-yl)methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin, (52) 7-methyl-2-(3-methyl)propyl-3-(2¹ -(tetrazol-5-yl)bifen-4-yl)methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin, ( 53) 2-methoxymethyl-7-methyl-3-(2'-(tetrazol-5-yl)bifen-4-yl)methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin, (54) 7-methyl-2-propyl-3-(2'-(tetrazol-5-yl)-bifen-4-yl)methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin, (55) 7-ethyl-2-propyl-3-(2'-(tetrazol-5-yl)-bifen-4-yl)methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin, (56) 2-ethyl-7-methyl-3-(2'-(tetrazol-5-yl)-bifen-4-yl)methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin, (57) 2,7-diethyl-3-(2'-(tetrazol-5-yl)bifen-4-yl)methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin, ( 58) 2-butyl-5,7-dimethyl-3-(2'-(tetrazol-5-yl)bifen-4-yl)methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin, (59) 5,7-dimethyl-2-propyl-3-(2'-(tetrazol-5-yl)bifen-4-yl)methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin, ( 60) 5,7-dimethyl-2-ethyl-3-(2'-(tetrazol-5-yl)bifen-4-yl)methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin, ( 61) 2-cyklopropyl-5,7-dimethyl-3-(2’-(tetrazol-5-yl)bifen-4-yl)methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin, (62) 5-ethyl-7-methyl-2-propyl-3-(2'-(tetrazol-5-yl)bifen-4-yl)methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin, (63) 2,5-diethyl-7-methyl-3-(2'-(tetrazol-5-yl)bifen-4-yl)methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin, (64) 2,7-dimethyl-3-(2'-(tetrazol-5-yl)bifen-4-yl)methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin, (65) 7-methyl-2-pentyl-3-(2'-(tetrazol-5-yl)bifen-4-yl)methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin, (66) 7-methyl-2-nonyl-3-(2'-(tetrazol-5-yl)bifen-4-yl)methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin,

-25CZ 280696 B6 (67) 2-ethyl-7-methyl-5-methylamino-3-(2'-(tetrazol-5-yl)bifen-4-yl)methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin, (68) 5-amino-7-methyl-2-ethyl-3-(2'-(tetrazol-5-yl)bifen-4-yl)methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin, (69) 5-amino-2-propyl-3-(2'-(tetrazol-5-yl)bifen-4-yl)methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin, (70) 2-ethyl-5-methylamino-7-trifluormethyl-3-(2'-(tetrazol-5-yl)bifen-4-yl)methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin, (71) 2-ethyl-5-methyl-7-methylamino-3-(2'-(tetrazol-5-yl)bifen-4-yl)methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin, (72) 7-dimethylamino-2-ethyl-5-methyl-3-(2’-(tetrazol-5-yl)bifen-4-yl)methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin, (73) 2-ethyl-5-methyl-7-fenylamino-3-(2'-(tetrazol-5-yl)bifen-4-yl)methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin, (74) 2-ethyl-5-methyl-7-(morfolin-4-yl)-3-(2'-(tetrazol-5-yl)bifen-4-yl)methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin, (75) 2-ethyl-7-methyl-5-(morfolin-4-yl)-3-(2'-(tetrazol-5-yl)bifen-4-yl)methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin, (76) 5-amino-2-ethyl-3-(2'-(tetrazol-5-yl)bifen-4-yl)methyl-7-trifluormethyl-3H-imidazo-[4,5-b]pyridin, (77) 2-ethyl-7-methoxy-5-methyl-3-(2'-(tetrazol-5-yl)bifen-4-yl)methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin, (78) 2-ethyl-5-hydroxymethyl-7-methyl-3-(2'-(tetrazol-5-yl)bifen-4-yl)methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin, (79) 5-karboxy-2-ethyl-7-methyl-3-(2'-(tetrazol-5-yl)bifen-4-yl)methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin, (80) 5-karbomethoxy-2-ethyl-7-methyl-3-(2'-(tetrazol-5-yl)bifen-4-yl)methy1-3H-imidazo-[4,5-b]pyridin, (81) 2-ethyl-7-methyl-5-feny1-3-(2'-(tetrazol-5-yl)bifen-4-yl)methy1-3H-imidazo[4,5-b]pyridin, (82) 5-(2-chlor)fenyl-2-ethyl-7-methyl-3-(2'-(tetrazol-5-yl)bifen-4-yl)methyl-3H-imidazo-[4,5-b]pyridin, (83) 5-(4-chlor)fenyl-2-methyl-7-methyl-3-(2'-(tetrazol-5-yl)bifen-4-yl)methy1-3H-imidazo[4,5-b]pyridin, ( 84) 2-ethyl-7-methyl-5-(2-trifluormethyl)fenyl-3-(2'-(tetrazol-5-yl)bifen-4-yl)methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin, (85) 6-amino-5,7-dimethyl-2-ethyl-3-(2¹-(tetrazol-5-yl)bifen-4-yl)methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin,

-26CZ 280696 B6 (86) 5,7-dimethyl-2-ethyl-6-ethylamino-3-(2'-(tetrazol-5-yl)bifen-4-yl)methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin, (87) 5,7-dimethyl-2-ethyl-6-fluor-3-(2'-(tetrazol-5-yl)bifen-4-yl)methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin, (88) 5,7-dimethyl-3-(2'-(tetrazol-5-yl)bifen-4-yl)methyl-2-(2,2,2-trifluor)ethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin, (89) 5,7-dimethyl-2-pentafluorethyl-3-(2'-(tetrazol-5-yl)bifen-4-yl)methyl-3H-imidazo-[4,5-b]pyridin, (90) 5,7-dimethyl-3-(2'-(tetrazol-5-yl)bifen-4-yl)methyl-2-(3,3,3-trifluor)propyl-3H-imidazo[4,5-bJpyridin, (91) 5,7-dimethyl-3-(2'-(tetrazol-5-yl)bifen-4-yl)methyl-2-(4,4,4-trifluor)butyl-3H-imidazo[4,5-bJpyridin, (92) 5,7-dimethyl-2-(2,2-difluor)propyl-3-(2'-(tetrazol-5-yl)bifen-4-yl)methyl-3H-imidazo-[4,5-bJpyridin, ( 93) 5,7-dimethyl-2-(trans-2-butenyl)-3-(2'-(tetrazol-5-yl)bifen-4-yl)methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin, (94) 5,7-dimethyl-3-(2'-(tetrazol-5-yl)bifen-4-yl)methyl-2-(trans-1-propeny1)-3H-imidazo-[4,5-bJpyridin, (95) 2-allyl-5,7-dimethyl-3-(2'-(tetrazol-5-yl)bifen-4-yl)methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin, ( 96) 5,7-dimethyl-2-(2-propinyl)-3-(2'-(tetrazol-5-yl)bifen-4-yl)methyl-3H-imidazo[4,5-bJpyridin, (97) 2-(2-butinyl)-5,7-dimethyl-3-(2'-(tetrazol-5-yl)bifen-4-yl)methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin, (98) 5,7-dimethyl-3-(2'-(tetrazol-5-yl)bifen-4-yl)methyl-2-(4,4,4-trifluor-2-butinyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin, (99) 5,7-dimethyl-3-(2'-(tetrazol-5-yl)bifen-4-yl)methyl-2-(2,2,2-trifluorethoxy)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin, (100) 5,7-dimethyl-2-ethyl-3-(2'-(N-(fenylsulfonyl)karboxamido)bifen-4-yl)methyl-3H-imidazo[4,5-bJpyridin, (101) 5,7-dimethyl-2-ethyl-3-(2'-(N-(2-bromfenylsulfonyl)karboxamido)bifen-4-yl)methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin, (102) 3-(2'-(N-(4-chlorfenylsulfonyl)karboxamido)bifen-4-yl)methyl-7-methyl-2-propyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin, (103) 3-(2’-(N-methylsulfonylkarboxamido)bifen-4-yl)methyl-7-methyl-2-propyl-3H-imidazo[4,5-bJpyridin, (104) 5,7-dimethyl-2-ethyl-3-(2'-(N-methylsulfonyl)karboxamidobifen-4-yl)methyl-3H-imidazo[4,5-bJpyridin,

-27CZ 280696 B6 (105) 5,7-dimethyl-2-ethyl-3-(2' - (N-trifluormethylsulfonyl)karboxamidobifen-4-yl)methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin, (106) 3-(2'-(N-(2-aminoethyl)sulfonyl)karboxamidobifen-4-yl)methyl-5,7-dimethyl-2-ethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin, (107) 5,7-dimethyl-2-ethyl-3-(2'-(N-(morfolin-4-yl)sulfonyl)karboxamidobifen-4-yl)methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin, (108) 5,7-dimethyl-(2'-(N-(N,N-dimethylamino)sulfonyl)karboxamidobifen-4-yl)methyl-2-ethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin, (109) 3-(2'-(N-cyklopetylsulfonyl)karboxamidobifen-4-yl)methyl-5,7-dimethyl-2-ethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin, (110) 5,7-dimethyl-2-ethyl-3-(2'-(N-pyrimidin-2-yl)sulfonamidobifen-4-yl)methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin, (111) 5,7-dimethyl-3-(2'-(N-(4,6-dimethylpyrimidin-2-yl)sulfonamido)bifen-4-yl)methyl-2-ethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin, (112) 5,7-dimethyl-2-ethyl-3-(2'-(N-triazin-2-yl)sulfonamido)bifen-4-yl)methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin, (113) 5,7-dimethyl-2-ethyl-3-(2'-(N-oxazol-2-yl)sulfonamido)bifen-4-yl)methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin, (114) 3-(2'-(N-acetyl)sulfonamidobifen-4-yl)-methyl-5,7-dimethyl-2-ethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin, (115) 3-(2'-(N-benzoyl)sulfonamidobifen-4-yl)-methyl-5,7-dimethyl-2-ethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin, (116) 5,7-dimethyl-2-ethyl-3-(2'—(N—(4-nitro)-benzoyl)sulfonamidobif en-4-yl)methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin, (117) 3-(2'-(N—(4-chlor)benzoyl)sulfonamidobifen-4-yl)methyl-5,7-dimethyl-2-ethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin, (118) 5,7-dimethyl-2-ethy1-3-(2'-(N-(morfolin-4-yl)karbony1)sulfonamidobifen-4-yl)methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin, (119) 5,7-dimethyl-2-ethyl-3-(2'-(N-(piperazin-l-yl)karbony1)sulfonamidobifen-4-y1)methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin, (120) 5,7-dimethyl-2-ethyl-3-(2'-(N—(trifluormethyl)karbonyl)sulfonamidobifen-4-yl)methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin, (121) 3-(2'~(N—(2-karboxyethyl)karbonyl)sulfonamidobifen-4-yl)methyl-5,7-dimethyl-2-ethyl-3H-imidazopyridin, (122) 5,7-dimethyl-3-(2'-(N-(2-ethoxyethyl)karbonyl)sulfonamidobifen-4-yl)methyl-2-ethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin, (123) 5,7-dimethyl-2-ethy1-3-(2'-(N-(fenylsulfonylJkarboxamidomethyl)bifen-4-yl)methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin,

-28CZ 280696 B6 (124) 5,7-dimethyl-3-(2'-(N-(4,6-dimethylpyrimidin-2-yl)sulfomidomethyl)bifen-4-yl)methyl-2-ethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin, (125) 7-methyl-3-(2'-(N-fenylsulfonyl)karboxamidobifen-4-yl)methyl-2-propyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin, (126) 3-(2'-((N-acetyl)sulfonamidomethyl)bifen-4-yl)methyl-7-methyl-2-propyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin, (127) 7-methyl-2-propyl-3-((2'-trifluormethansulfonylamino)bifen-4-yl)methyl-3H-imidazopyridin, (128) 5,7-dimethyl-2-ethyl-3-((2’-trifluormethansulfonylamino)bifen-4-yl)methyl-3H-imidazopyridin, (129) 4,7-dimethyl-2-ethy1-3-(2'-(tetrazol-5-yl)bifen-4-yl)methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyrid-5-on, (130) 2-ethyl-5-hydroxy-7-methyl-3-(2’-(tetrazol-5-yl)bifen-4-yl)methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin, (131) sodná sůl 7-methyl-2-propyl-3-(2'-(tetrazol-5-yl)bifen-4-yl)methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu, (132) draselná sůl 7-methyl-2-propyl-3-(2'-(tetrazol-5-yl)bifen-4-yl)methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu, (133) 5,7-dimethyl-2-ethyl-3-(4’-chlor-2'-tetrazol-5-yl)bifen-4-yl)methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin, (134) 5,7-dimethyl-2-ethyl-3-(4'-fluor-2'-(tetrazol-5-yl)bifen-4-yl)methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin, (135) 5,7-dimethyl-2-ethy1-3-(4'-amino-2'-(tetrazol-5-yl)bifen-4-yl)methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin, (136) 5,7-dimethyl-2-ethyl-3-(5'-fluor-2'-(tetrazol-5-yl)bifen-4-yl)methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin, (137) 3-(2'-karboxy-6'-chlorbifen-4-yl)methyl-5,7-dimethyl-2-ethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin, (138) 3-(2'-karboxy-3'-fluorbifen-4-yl)methyl-2-ethyl-7-methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin, (13 9) 5,7-dimethyl-2-ethyl-3-(4'-nitro-2'-(tetrazol-5-yl)bifen-4-yl)methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin, (140) sodná sůl 5,7-dimethyl-2-ethyl-3-(2'-(tetrazol-5-yl)bifen-4-yl)methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu, (141) draselná sůl 5,7-dimethyl-2-ethyl -3-(2'-(tetrazol-5-yl)bifen-4-yl)methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu, (142) 9-(2'-karboxybifen-4-yl)methyl-6-chlor-8-propylpurin, (143) 9-(2'-karboxybifen-4-yl)methyl-6-methyl-8-propylpurin,

-29CZ 280696 B6 (144) 9-(2’-karboxybifen-4-yl)methyl-6-methyl-8-ethylpurin, (145) 9-(2'-karboxybifen-4-yl)methyl-4,6-dimethyl-8-propylpurin, (146) 9-(2’-karboxybifen-4-yl)methyl-4,6-dimethyl-8-ethylpurin, (147) 9-(2·-karboxybifen-4-yl)methyl-4-dimethylamino-6-methyl-8-ethylpurin, (148) 9-(2'-karboxybifen-4-yl)methyl-4-methylamino-6-methyl-8-ethylpurin, (149) 9-(2’-karboxybifen-4-yl)methyl-4-(morfolin-4-yl)-6-methyl-8-ethylpurin, (150) 9-(2'-karboxybifen-4-yl)methyl-4-ethylamino-6-methyl-8-ethylpurin, (151) 9-(2'-karboxybifen-4-yl)methyl-4-propylamino-6-methyl-8-ethylpurin, (152) 9-(2'-karboxybifen-4-yl)methyl-4-methylamino-6-trifluormethyl-8-ethylpurin, (153) 9-(2'-karboxybifen-4-yl)methyl-4,6-dimethyl-8-(2,2,2-trifluor)ethylpurin, (154) 9-(2'-karboxybifen-4-yl)methyl-4,6-dimethyl-8-(3,3,3-trifluor)propylpurin, (155) 9-(2'-karboxybifen-4-yl)methyl-4,6-dimethyl-8-(2,2-difluor Jpropylpurin, (156) 8-butyl-9-(2'-karboxybifen-4-yl)methyl-6-chlorpurin, (157) 8-butyl-9-(2'-karboxybifen-4-yl)methyl-6-hydroxypurin, (158) 4-karboxy-9-(2¹-karboxybifen-4-yl)methyl-6-methyl-8-ethylpurin, (159) 4-karbomethoxy-9-(2'-karboxybifen-4-yl)methyl-6-methyl-8-ethylpurin, (160) 9-(2'-karboxybifen-4-yl)methyl-8-ethyl-4-hydroxymethyl-6-methylpurin, (161) 6-chlor-8-propyl-9-(2'-(tetrazol-5-yl)bifen-4-yl)methylpurin, (162) 6-methyl-8-propyl-9-(2'-(tetrazol-5-yl)bifen-4-yl)methylpurin, (163) 8-ethyl-6-methyl-9-(2'-(tetrazol-5-yl)bifen-4-yl)methylpurin, (164) 4,6-dimethyl-8-propyl-9-(2'-(tetrazol-5-yl)bifen-4-yl)methylpurin,

-30CZ 280696 B6 (165) 4,6-dimethyl-8-ethy1-9-(2'-(tetrazol-5-yl)bifen-4-yl)methylpurin, (166) 6-methyl-2-methylamino-8-propyl-9-(2¹-(tetrazol-5-yl)bifen-4-yl)methylpurin, (167) 4-dimethylamino-8-ethyl-6-methyl-9-(2'-(tetrazol-5-yl)bifen-4-yl)methylpurin, (168) 8-ethyl-6-methyl-4-methylamino-9-(2'-(tetrazol-5-yl)bifen-4-yl)methylpurin, (169) 8-ethyl-6-methyl-4-(morfolin-4-yl)-9-(2'-(tetrazol-5-yl)bifen-4-yl)methylpurin, (170) 8-propyl-9-(2'-(tetrazol-5-yl)bifen-4-yl)methylpurin, (171) 8-butyl-6-chlor-9-(2'-(tetrazol-5-yl)bifen-4-yl)methylpurin, (172) 8-butyl-9-(2'-(tetrazol-5-yl)bifen-4-ylJmethylpurin, (173) 2-chlor-6-methyl-8-propyl-9-(2'-(tetrazol-5-yl)bifen-4-yl)methylpurin, (174) 6-methyl-2-(morfolin-4-yl)-8-propyl-9-(2'-(tetrazol-5-yl)bifen-4-yl)methylpurin, (175) 8-ethyl-4-ethylamino-6-methyl-9-(2'-(tetrazol-5-yl)bifen-4-yl)methylpurin, (176) 8-ethyl-6-methyl-4-propylamino-9-(2'-(tetrazol-5-yl)bifen-4-yl)methylpurin, (177) 8-ethyl-4-methylamino-6-trifluormethyl-9-(2'-(tetrazol-5-yl)bifen-4-yl)methylpurin, (178) 4,6-dimethyl-8-(2,2,2-trifluor)ethyl-9-(2'-(tetrazol-5-yl)bifen-4-yl)methylpurin, (179) 4,6-dimethyl-8-(3,3,3-trifluor)propyl-9-(2'-(tetrazol-5-yl)bifen-4-yl)methylpurin, (180) 8-(2,2-difluor)propy1-4,6-dimethyl-9-(2'-(tetrazol-5-yl)bifen-4-yl)methylpurin, (181) 4-karboxy-8-ethyl-6-methyl-9-(2'-(tetrazol-5-yl)bifen-4-yl)methylpurin, (182) 4-karbomethoxy-8-ethyl-6-methyl-9-(2'-(tetrazol-5-yl)bifen-4-yl)methylpurin, (183) 8-ethyl-4-hydroxymethyl-6-methyl-9-(2'-(tetrazol-5-yl)bifen-4-yl)methylpurin, a (184) 8-butyl-l,3-dimethyl-7-(2'-(tetrazol-5-yl)bifen-4-yl)methyl-1,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxopurin.

-31CZ 280696 B6

Sloučeniny podle uvedeného vynálezu obecného vzorce I je možno připravit pomocí reakčních postupů a metod, které budou podrobně uvedeny v následujícím textu. Všechny uvedené reakce se provádí v prostředí rozpouštědel, která jsou vhodná z hlediska použitých reakčních látek a materiálů a která jsou rovněž vhodná s ohledem na prováděnou přeměnu. Pro odborníky, pracující v daném oboru organické chemie, se předpokládá jako samozřejmé, že funkční skupiny, přítomné na heterocyklu a v reakčních složkách, které jsou při tomto postupu použity, musí odpovídat chemické přeměně, která se provádí. V závislosti na reakcích a použitých metodách je možno s ohledem na dosažení optimálních výsledků změnit pořadí prováděných syntetických kroků, nebo je možno použít chránících skupin, které se potom v následujících stupních odstraní.

V následujícím budou uvedeny postupy přípravy sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu a meziproduktů, používaných při těchto postupech, přičemž všechny tyto postupy budou znázorněny pomocí reakčních schémat. Použité značky budou vysvětleny v následujícím přehledu.

Význak zkratek, použitých v následujících reakčních schématech:

Reakční složky: NBS

AIBN

DDQ

Ac₂0

TEA DMAP

PPh₃

TFA TMS-C1

Im

AcSK p-TsOH

Rozpouštědla:

Et₂O

DMF

HOAc (AcOH)

EtOAc (EtAc)

Hex

THF

DMSO

MeOH iPrOH

DBU

Me₃SnCl

Další látky: rt

TBDMS

OTf

OTs

OMs

N-bromsukcinimid azo(bis)isobutyronitril dichlordikyanochinon anhydrid kyseliny octové triethylamin 4-dimethylaminopyridin trifenylfosfin trifluoroctové kyselina trimethylsilyIchlorid imidazol thioacetát draselný p-toluensulfonová kyselina diethylether dimethylformamid kyselina octová ethylester kyseliny octové hexan tetrahydrofuran dimethylsulfoxid methanol isopropanol

1,8-diazabicyklo-[5.4.0]-7-undecen trimethylcínchlorid teplota místnosti t-butyldimethylsilyl oso₂cf₃

0S0₂-(4-methyl)fenyl oso₂ch₃

-32CZ 280696 B6

Ph fenyl

FAB-MS (FABMS) hmota bombardovaná rychlými atomy spektroskopie

NOE nukleární Overhauserův efekt

SiO₂ silikagel trityl trifenylmethyl.

Jak je patrné z dále uvedeného reakčního schématu 1, sloučeniny podle uvedeného vynálezu obecného vzorce I je možno připravit tak, že se provede přímá alkylace solí heterocyklických sloučenin obecného vzorce 1 s alkalickými kovy (příprava těchto heterocyklických sloučenin je uvedena v dále uvedených reakčních schématech 3 až 6), za použití vhodného chráněného benzylhalogenidového derivátu, tosylátového derivátu (OTs) nebo mesylátového derivátu (OMs), které mají obecný vzorec 2. Uvedená sůl se připraví ve výhodném provedení za použití MH (kde M je lithium, sodík nebo draslík) ve vodném dimethylformamidu (DMF), nebo zpracováním této sloučeniny alkoxidem kovu, jakým je například sodík, nebo draslík, jako například methoxid, ethoxid nebo t-butoxid sodný nebo draselný, ve vhodném alkoholu, jako je například methanol, ethanol nebo t-butanol, které slouží jako rozpouštědlo. Uvedená alkylace se obecně provede rozpuštěním kovové soli uvedené heterocyklické sloučeniny v dipolárním aprotickém rozpouštědle, jako je například DMF nebo dimethylsulfoxid (DMSO), a reakcí s alkylačním činidlem při teplotě 20 °C až při teplotě zpětného chladiče při varu rozpouštědla, což se provádí po dobu 1 až 24 hodin.

Reakční schéma 1:

-33CZ 280696 B6

kde Q = halogen (jod, brom, chlor), -O-tosyl, -0-mesyl.

V případě, že substituenty a/nebo umístění heteroatomů v šestičlenném kruhu nejsou uspořádány symetricky, potom alkyláce na imidazolovém dusíku nebo na imidazolových atomech dusíku všeobecně vede k přípravě směsi dvou regioisomerú jako produktů, pocházejících z N¹ a N³ alkylace. Tyto regioisomery obecného vzorce I a la projevují odlišné fyzikálně-chemické a biologické vlastnosti, přičemž ve většině případech mohou být tyto látky odděleny a vyčištěny za použití běžně známých separačních metod a zařízení, jako je například chromatografický postup (kolona k provedení mžitkové chromatografické separace, kapalinová chromatograf ická separace, prováděná za středního tlaku, vysokoúčinná kapalinová chromatografická separace) a/nebo krystalizace. V případech, kdy je oddělení těchto uvedených regioisomerú obtížné pomocí běžných postupů a zařízení, potom se takto získaná směs převede na vhodné deriváty, které mohou být odděleny pomocí výše uvedených metod oddělování. Strukturní určení těchto isomerů je možno provést za pomoci nukleárního Overhauserova efektu (NOE), ^XH- ¹³C NMR-stanovení provedených společně nebo na základě rentgenové krystalografické analýzy.

-34CZ 280696 B6

V případě že je možnost, aby alkylace proběhla na šestičlenném heterocyklickém kruhu, potom je možno tomuto průběhu předejít například použitím vhodných chránících skupin.

Pokud se týče substituovaných benzylhalogenidů obecného vzorce 2, včetně ještě výhodnějších alkylačních činidel obecných vzorců 8a a 8b a 8c, potom je možno uvést, že tyto sloučeniny je možno připravit podle reakčního schématu 2, což je popisováno v evropském patentu č. 253 310 a v evropském patentu č. 291 969. Kromě toho je třeba poznamenat, že výhodný postup přípravy bifenylových prekurzorů obecných vzorců 7a a 7b za použití adičních reakcí, katalyzovaných Ni(O) nebo Pd(O) [viz E.Negishi, T.Takahashi a A.O.King, Org., Synthesis, 66, 67 (1987)], je znázorněn jako reakční schéma 2. Jak je uvedeno v tomto reakčním schématu 2, zpracovávání 4-bromtoluenu obecného vzorce 3 účinkem t-BuLi (terciární butyllithium), po kterém následuje přídavek roztoku chloridu zinečnatého ZnCl₂, vede k získání organozinečnaté sloučeniny obecného vzorce 5. Takto získaná sloučenina obecného vzorce 5 se potom aduje na sloučeninu obecného vzorce 6a nebo 6b v přítomnosti Ni(PPh₃)Cl₂ jako katalyzátoru, přičemž tímto postupem se získá požadovaná bifenylová sloučenina obecného vzorce 7a nebo 7b. Podobným způsobem je možno postupovat tak, že se l-brom-2-nitrobenzen obecného vzorce 6c aduje na organozinečnatou sloučeninu obecného vzorce 5 v přítomnosti Pd(PPh₃)₄ jako katalyzátoru [tento katalyzátor se připraví zpracováváním Cl₂Pd(PPh₃)₂ účinkem (í-Bu)₂A1H (2 ekvivalenty)], přičemž se získá bifenylová sloučenina obecného vzorce 7c. Takto získané prekurzory obecného vzorce 7a, 7b a 7c se potom převedou na halogenmethylbifenylové deriváty obecného vzorce 8a, 8b a 8c, přičemž se využije postupů, které jsou popisovány v evropských patentech č. 253 310 a 291 969.

V případě, že je nutno provést další substituci na druhém fenylovém okruhu (substituent R² není atom vodíku), potom výhodný postup přípravy bifenylových prekurzorů obecného vzorce 7d a 7e spočívá v použití adiční reakce v přítomnosti Pd(O) katalyzátoru [viz J. K. Stille, Angrew, Chem. Int. Ed. Engl., 25, 508 (1986)], což je znázorněno v reakčním schématu č. 2a. Jak je patrno z tohoto reakčního schématu č. 2a, p-tolyltrimethylcín obecného vzorce 5a se aduje se sloučeninou obecného vzorce 6d nebo 6e v toluenu při teplotě varu tohoto rozpouštědla pod zpětným chladičem, a v přítomnosti 5 molových % Pd(PPh3)4 za vzniku požadované bifenylové sloučeniny obecného vzorce 7d a 7e. V tabulce, která potom následuje (viz tabulka č. I) je uveden přehled možností syntetické přípravy těchto sloučenin. Sloučeniny obecného vzorce 7d (ve kterých substituentem R² je skupina NO2) a sloučeniny obecného vzorce 7e (ve kterých je substituentem R² skupina NO2), mohou být převedeny na své odpovídající chloridy tak, že se provede katalytická hydrogenace, diazotace a zpracování takto získaných produktů s chloridem médným. Bifenylové fluoridy, které není možno získat přímou adicí tak, aby byly získány fluorarylbromidy, se připraví ze sloučeniny obecného vzorce 7d (ve které je substituentem R² skupina NO2) a ze sloučeniny obecného vzorce 7e (ve

-35CZ 280696 B6 kterých je substituentem R² skupina NO2) tak, že se provede postupně redukce, připraví se diazoniová tetrafluorborátová sul a potom se provede tepelný rozklad takto získaného produktu. Tyto prekurzory obecného vzorce 7d (ve které je substituentem R² skupina N02 nebo fluor nebo chlor) a prekurzory obecného vzorce 7e (ve které je substituentem R² skupina N0₂ nebo fluor nebo chlor) se potom převedou na odpovídající halogenmethylové bifenylové deriváty obecného vzorce 8d a 8e tak, že se použije postupů, popsaných ve výše uvedených evropských patentech č. 253 310 a 292 969.

Reakční schéma 2:

tBuLi

-78 °C

ZnCI ( 5)

(6b); R¹⁼ (6c); R¹⁼

-cooc(ch₃)₃

CN no₂

NÍ(PPh₃)₂Cl₂ nebo v Pd(PPh₃)₄

-36CZ 280696 B6

(7a); R¹» -COOC(CH₃)₃ (7b); R¹⁼ CN (7c); R¹= NO₂

(8a); R¹= -COOC(CH₃)₃

(8c); R¹⁼ -NH-SO₂CF₃

Reakční schéma 2a:

(6d); X = Br

R³- = CN nebo CO₂Me

R² = NO₂ nebo F (6e); X = Cl

R¹ = CN nebo CO₂Me

R² = NO₂ nebo F

-37CZ 280696 B6

Pd(PPh₃)₄toluen Δ

(7d) ;	R¹ = CO₂Me	F
R² = NO₂	nebo
(7e);	R¹ = CN R² = NO₂	nebo	F

V

(8d);

R¹ = CO₂Me

R² = NO₂ nebo F nebo Cl (8e); R¹ = CN4-CPh3 R² = NO2 nebo F nebo Cl

-38CZ 280696 B6

Tabulka I

Syntéza bifenylových sloučenin

( 6d, 6e)

X	R¹	R^a	R^b	R^c	R^d	Produkt (R^a)	Rf (rozpouštědlo)	Výtěžek
Br	CO₂Me	no₂	B	B	B	(7d) (3'-nitro)	0,35 (15:1 Hex/EtOAc)	71 *
Br	CN	H	no₂	B	H	(7e) (4'-nitro)	0,62 (2x 6:1 Hex/EtOAc)	74 %
Br	COjMe	H	F	H	H	(7d) (4'-fluor)	0,43 (15:1 Hex/EtOAc)	83 1
Cl	CÍ^Me	B	H	no₂	B	(7d) (5'-nitro)	0,22 (15:1 Hex/EtOAc)	70 *
Br	CO₂Me	H	H	B	no₂	(7d) (6'-nitro)	0,24 (15:1 Hex/EtOAc)	79 %
Br	CN	B	F	B	H	(7e) (4'-fluor)	0,44 (15:1 Hex/EtOAc)	64 1
Cl	CN	H	B	F	B	(7e) (5'-fluor)	0,40 (15:1 Hex/EtOAc)	62 i

-39CZ 280696 B6

Heterocyklické sloučeniny obecného vzorce (1) je možno připravit pomocí standardních všeobecně známých metod, které jsou známy a popsány v literatuře [viz například J.A. Montgomery a J.A. Secrist III Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Vol. 5, A.R. Katritsky a C. W. Rees Eds., Pergamon Press 1984, str. 567 - 597 a 631 - 656 a odkazy již uvedené v tomto textu]. V dalším bude uvedeno reakční schéma 3, ze kterého je patrné, že nejčastěji používanými výchozími sloučeninami jsou šestičlenné heterocyklické vicinální diaminy obecného vzorce (9). V tomto reakčním schématu 3 je uvedena příprava spojených imidazolových sloučenin obecného vzorce (10), které je možno vyrobit kondenzací uvedených vicinálních diaminových sloučenin obecného vzorce (9) se vhodnou karboxylovou kyselinou, nitrilovou sloučeninou, imidátovým esterem nebo orthoesterem, přičemž tento postup přípravy se provádí buďto pouze se samotnými sloučeninami, nebo v rozpouštědlovém prostředí, které je vhodné z hlediska použitých výchozích sloučenin a které je kompatibilní s těmito výchozími sloučeninami a s použitými reakčními složkami, jako jsou například polyfosforečná kyselina, ethanol, methanol, uhlovodíková rozpouštědla a případně použitá kyselina, která se používá v případě potřeby v katalytickém množství. Heterocyklické sloučeniny obecného vzorce (10) se rovněž získají oxidací iminové sloučeniny, získané reakcí diaminové sloučeniny obecného vzorce (9) se vhodným aldehydem, přičemž se použije oxidačních látek, jako jsou například sloučeniny dvojmocné mědi, nitrobenzeny, nebo 2,3-dichlor-5,6-dikyano-1,4-benzochinonu (DDQ). Aminoamidové sloučeniny obecného vzorce (11), ve kterém substituentem W = H, nebo diamidové sloučeniny obecného vzorce (11), ve kterém substituentem W = R⁶CO, je možno převést na spojené imidazolové sloučeniny (10) zahříváním těchto samotných látek, nebo zahříváním těchto látek při zvýšených teplotách v rozpouštědle, jako je například xylen, za kyselých nebo neutrálních podmínek.

V dalším bude uvedeno reakční schéma 4, ze kterého je patrné, že postupy přípravy heterocyklických sloučenin obecného vzorce (12) a (13) zahrnují zpracování diaminových sloučenin obecného vzorce (9) takovými reakčními činidly, jako jsou močovina, fosgen, kyanát draselný, alkylchlormravenčany, dialkyluhličitan nebo sirník uhličitý, v přítomnosti bázických sloučenin, kterými mohou být hydroxid draselný nebo uhličitan draselný. Aminokyseliny obecného vzorce (14) nebo (15) je možno převést na sloučeniny obecného vzorce (13) za pomoci Curtiusova nebo Hoffmanova přesmyku, přičemž se použije vhodných derivátů, jako jsou například acylazidy, hydroxyamidy nebo N-halogenamidy. Bicyklické sloučeniny obecného vzorce (16), ve kterém substituent E znamená síru nebo kyslík, se připraví ze sloučenin obecného vzorce (12), které se uvedou v neutrálním prostředí nebo za bázických podmínek do reakce s alkylhalogenidy, alkylmesyláty, alkyltosyláty, trialkyloxoniovými solemi nebo se vhodným diazoalkanem. Sloučeniny obecného vzorce (16), ve kterém je substituentem E kyslík nebo síra, se připraví substituční reakcí za použití vhodných alkoxidů nebo alkylmerkaptidů, přičemž vznikají chlórové meziprodukty, jak je v tomto reakčním schématu naznačeno.

Diaminové sloučeniny obecného vzorce (9) je možno připravit nejrůznějšími metodami, jako jsou například hydrolýza bis-amidů nebo aminoamidú, dále redukce dinitroskupin nebo aminonitroskupin,

-40CZ 280696 B6 nebo hydrazinových skupin, nebo azidových skupin, dále substituce heteroaromatických halogenidových skupin, nebo alkoxyskupin, nebo thioskupin, nebo alkylthioskupin, nebo hydroxyskupin, nebo alkylsulfonylových skupin, přičemž se použije amoniak nebo aminové sloučeniny, nebo přesmykem acylazidových sloučenin nebo amidových sloučenin nebo kyselin (viz Curtiusův přesmyk, Hoffmanův přesmyk nebo Schmidtův přesmyk)· V tomto směru je možno odkázat na následující literaturu podle dosavadního stavu techniky: A.S. Tomcufcik, L.N. Starker Heterocyclic Compounds, Pyridine and it's Derivatives, Pt 3, E. Klingsberg Ed., Wiley Interscience, 1962, str. 59 - 62 a dále odkazy, uváděné v: T. Nakagone Heterocyclic Compounds, Pyridazines, Vo. 28, R.N. Castle, Ed., Wiley Interscience, 1973, str. 597 - 601, a odkazy, uváděné v této literatuře; Heterocyclic Compounds, The Pyrimidines, Vol. 16, D.J. Brown Ed., Wiley Interscience 1985, str. 299 - 325; E. Schipper, a A.R. Day J. Am. Chem. Soc., (1952) 74, 350; Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Vol. 5, A.R. Katritsky a C.W. Rees Eds., Pergamon Press 1984, str. 567 - 597 a 631 - 656 a odkazy zde uváděné .

V případech, kdy se heterocyklické sloučeniny obecného vzorce (10) nebo (16) připraví z odpovídajících diaminových sloučenin obtížným způsobem, nebo v případě, že tyto diaminové sloučeniny nemohou být připraveny, potom je třeba použít alternativních postupů, které zahrnují připojení šestičlenného heterocyklu na vhodně substituovanou imidazolovou sloučeninu. Dvě z těchto metod jsou ilustrovány v následujícím reakčním schématu 5. Například imidazo [4,5-d][1,2,3] triaziny obecného vzorce (18) je možno ve výhodném provedení připravit zpracováváním aminokarboxamidoimidazolových sloučenin obecného vzorce (17) dusitanem sodným ve vodném roztoku kyseliny. Prekurzorové imidazoly obecného vzorce (17) se připraví rozkladem vhodných substituovaných xanthinových sloučenin, nebo kondenzací vhodného imidátového esteru s aminokyanoacetamidem. Imidazo [4,5-b]pyridaziny obecného vzorce (20) je možno připravit z imidazodikarboxylátových esterů obecného vzorce (19) zpracováním s hydrazinem. Oxidací sloučenin obecného vzorce (20) se získají pyridazindiony obecného vzorce (21). Kyslík nebo kyslíky ve sloučeninách obecného vzorce (20) nebo (21) je možno převést na jiné funkční skupiny, jako jsou například halogenidy nebo thiony, které jsou samy o sobě prekurzory pro syntézu komplikovanějších systémů, viz. Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Vol. 5, A.R. Katrisky a C.W. Rees Eds., Pergamon Press 1984, str. 567 - 597 a 631 - 656 a odkazy, uváděné v této publikaci.

-41CZ 280696 B6

Reakční schéma 3:

R⁶CO₉H

PPA ^Z--------> alternativní metody

(9) (10)

teplo ----------> inertní rozpouštědlo nebo samotné sloučeniny

(10) substituent W = H nebo R⁶CO ^aAlternativní reakční činidla a reakční podmínky:

R⁶C s N, PPA ^0C2^H5 I

R⁶- C = NH . HC1, C₂H₅0H, A

R⁶C(OCH₃)₃, toluen, H⁺, Δ r⁶cho, c₂h₅oh, Cu(OCOCH₃)₂.

Reakční schéma 4:

-42CZ 280696 B6

Reakční schéma 4 (pokračování)

ci₂c=o báze

----------->

nebo (nh₂)₂co,Δ

nebo

(15)

1) SOCI₂, NaN₃

2) Δ > (13) (12) nebo (13) + R⁶Q

-------------------------------->

(kde Q je odštěpitelná skupina)

(E = kyslík nebo síra) (16)

POC1₃ (12) -------

-43CZ 280696 B6

Reakční schéma 5:

O

NaNO₂

---------->

H₂0 - HC1

(17)

(21)

V následujícím je uvedeno reakční schéma 6. Kromě toho, co již bylo uvedeno, je z tohoto reakčního schématu 6 patrné, že aminoimidazolové estery a amidy jsou univerzálními meziprodukty pro přípravu purinů. Toto reakční schéma rovněž ilustruje syntézu šestičlenných heterocyklických kruhových sloučenin, při které se vycházelo z alkylačního činidla obecného vzorce (2), které reagovalo se vhodnou substituovanou imidazolovou sloučeninou, přičemž vznikly sloučeniny obecného vzorce (22) nebo (24).

-44CZ 280696 B6

Reakční schéma 6:

R⁶-NH-CONH

(23)

-45CZ 280696 B6

Postup přípravy redukovaných forem heterocyklických sloučenin je možno uskutečnit katalytickou redukcí nebo syntézou, přičemž se vychází ze vhodného imidazolového prekurzoru. Například je možno uvést, že histidin a deriváty tohoto histidinu reagují s formaldehydem, přičemž vzniká částečné nasycený imidazo(4,5-c)pyridin [viz. Neuberger, A. Biochem. J., (1944), 38, 309].

Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém substituent R¹ znamená skupinu -CONHSO₂R²³ (kde substituent R²³ znamená alkylovou, arylovou nebo heteroarylovou skupinu), je možno připravit z odpovídajících derivátů karboxylové kyseliny obecného vzorce I, jak je uvedeno v následujícím reakčním schématu 7. Karboxylová kyselina obecného vzorce I, získaná postupem podle reakčního schéma 1, je převeditelná na odpovídající chlorid kyseliny tím způsobem, že se zpracuje s thionylchloridem za teploty varu rozpouštědla nebo ve výhodném provedení s oxalylchloridem a katalytickým množstvím dimethylformamidu při nízkých teplotách [viz A. W. Burgstahler, L. 0. Weigel a C.G. Shaefer - Synthesis, 767 (1976)]. Takto získaný chlorid kyseliny je možno zpracovat se solí alkao Q lickeho kovu, odvozenou od R SO₂NH₂ za vzniku požadovaného acylsulfonamidu obecného vzorce (26). V alternativním provedení je možno tyto acylsulfonamidy rovněž připravit z karboxylových kyselin za použití Ν,Ν-difenylkarbamoylanhydridu jako meziproduktu [viz F.J. Brown a kol. - European Patent Application EP 199543, K.L. Shepard a W. Halczenko - J. Het. Chem., 16, 321 (1979)].

Ve výhodném provedení je možno karboxylové kyseliny převést na acylimidazolové meziprodukty, které je možno potom zpracovat se vhodným arylsulfonamidem nebo alkylsulfonamidem a diazabicykloundecanem (DBU), za vzniku požadovaného acylsulfonamidu obecného vzorce (26) (viz J.T. Drummong a G. Johnson - Tetra. Lett., 29, 1653, 1988).

Reakční schéma 7:

(I)

1. Karbonyldiimidazol

------------------>

2. R²³SO₂NH₂, DBU ^Alternativní metody

(26)

-46CZ 280696 B6

Reakční schéma 7 (pokračování):

⁺Alternativní metody:

(a) (I) SOC1₂, reflux (II) R²³SO₂NHM⁺ (kde M je Na nebo Li) (b) (I) (COC1)₂-DMF, -20 °c (II) r²³so₂nhm⁺ (c) (I) N(N,N-difenylkarbamoyl)pyridiniumchlorid a vodný roztok NaOH (II) R²³SO₂NH~M⁺ .

Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém substituent R^x znamená skupinu -SO₂NHCOR²³, mohou být připraveny postupem, který je ilustrován v dále uvedeném reakčním schématu 8. Nitrosloučenina obecného vzorce (7c) (připravená postupem podle reakčního schématu 2) se redukuje na odpovídající aminosloučeninu a potom se převede na aromatickou diazoniumchloridovou sůl, která potom reaguje s oxidem siřičitým v přítomnosti mědnaté soli za vzniku odpovídajícího arylsulfonylchloridu obecného vzorce (27) [viz H. Neerwein, G. Dittmar, R. Gollner, K. Hafner, F. Mensch a O. Steifort - Chem. Ber., 90, 841 (1957); A. J. Prinsen a H. Cerfontain, Recueil,

84, 24 (1965); E. E. Gilbert, Synthesis, 3 (1969), a odkazy, uvedené v těchto publikacích). Takto získaný sulfonylchlorid potom reaguje s amoniakem ve vodném roztoku nebo v inertním organickém rozpouštědle [viz F. H. Bergheim a W. Baker, J. Amer. Chem. Soc., 66, (1944), 1459], nebo se suchým práškem uhličitanu amonného [viz E. H. Huntress a J. S. Antenrieth, J. Amer. Chem. Soc., 63, (1941), 3446; E. H. Huntress a F. H. Carten, J. Amer. Chem. Soc., 62, (1950), 511] za vzniku sulfonamidové sloučeniny obecného vzorce (28). Benzylbromid obecného vzorce (30) je možno připravit ze sulfonamidové sloučeniny obecného vzorce (28), jak je to znázorněno ve výše uvedeném schématu 8, a potom tato sloučenina reaguje se solí alkalického kovu, odvozenou od vhodné heterocyklické sloučeniny, přičemž tímto způsobem se připraví sloučenina obecného vzorce (31), která představuje klíčovou sulfonamidovou sloučeninu pro tento reakční postup 8. Tato klíčová sulfonamidová sloučenina obecného vzorce (31) může být rovněž připravena z odpovídajícího aromatického sulfonylchloridu obecného vzorce (36), přičemž tento aromatický sulfonylchlorid je možno připravit z arylaminové sloučeniny obecného vzorce (35), přičemž tento postup je blíže ilustrován v dále uvedeném reakčním schématu 9. Acylací sloučeniny obecného vzorce (31) za použití vhodného acylchloridu (nebo acyl-imidazolu nebo jiného acylačního činidla) je možno připravit požadovanou acylsulfonamidovou sloučeninu obecného vzorce (32).

-47CZ 280696 B6

SO₂NH2

(29)

(³¹)

-48CZ 280696 B6

Reakční schéma 8 (pokračování):

(a) /1/ H₂/Pd-C /11/ NaNO₂-HCl /111/ S0₂, AcOH, CuCl₂ (b) NH₃ nebo (NH₄)₂CO₃ (c) (C₆H₅)₃CC1, Et₃N, CH₂C1₂, 25 °C (d) N-bromsukcinimid (e) R²³COC1 nebo R²³CO-Im, nebo jiná acylační činidla.

Sloučeniny, ve kterých je subtituentem R³· skupina -SO2NHR²³(kde substituentem R²³ je heteroarylová skupina), je možno připravit reakcí aromatického sulfonylchloridu obecného vzorce (36) se vhodným heteroarylovým aminem, jak je to znázorněno v následujícím reakčním schématu 9. Tento sulfonylchlorid vzorce (36) představuje výhodný meziprodukt pro syntézu sloučenin této skupiny. Aromatické sulfonylchloridy je možno rovněž připravit reakcí sodné soli aromatické sulfonové kyseliny s PC15 nebo POC1₃ [viz. C. M. Suter, The Organic Chemistry of Sulfur, John Wiley & Sons, 459, (1944)]. Prekurzory aromatických sulfonových kyselin je možno připravit chlorsulfonací aromatického kruhu za použití chlorsulfonové kyseliny [ viz E. H. Huntress a F. H. Carten, J. Amer. Chem. Soc., 62, 511 (1940)].

-49CZ 280696 B6

Reakční schéma 9:

NBS

DMF

-50CZ 280696 B6

Reakční schéma 9 (pokračování):

-51CZ 280696 B6

Reakční schéma 10:

SnMe3 ( 39)

(42) (R^x =-0(^5)3),

(28a) (R^x = -C(CH3)3) (29) (R^x = -C(C6H₅)₃)

a) /1/ t-BuLi/ether, - 78 °C, /11/ Me₃SnCl,

b) /1/ NaNO₂/HCl, /11/ SO₂, CuCl₂,

c) Pd(PPh₃)₄, toluen nebo (PPh₃)₂PdCl₂, DMF, 90 ’C.

-52CZ 280696 B6

Reakční schéma 11:

(30) [R^x = -C(C₆H₅)₃]

a) t- BuMe₂Si-Cl/imidazol, DMF,

b) t- BuLi, -78 °C, Me₃SnCl,

-53CZ 280696 B6

c) tetrabutylamoniumflorid,

d) CBr₄/Ph₃P.

Reakční schéma 12:

(47) (X = OH) (48) (X = Cl) (49) (X = Br)

(51)

-54CZ 280696 B6

Reakční schéma 12 (pokračování):

(52)

a) /1/ EtOCOCl/Et₃N, THF, O /11/ NaBH₄/111/ cci₄

b) AcSK,

c) SO2CI2Z

d) Cl₂, AcOH,

e) R^NH₂ nebo (53) (r¥ = COR²³) (54) (R^ = heteroaryl) °C nebo CBr₄/PPh₃,

H₂O nebo /1/ SO₂C1₂ /1/ NH₃ /11/ acylace.

/11/ oxidace,

Reakční schéma 13:

CF3COOH

-55CZ 280696 B6

Reakční schéma 13 (pokračování):

(CF₃SO₂)O, ch₂ci₂

-56CZ 280696 B6

Reakční schéma 14 (pokračování):

Reakční schéma 15:

ethanol, reflux %

( 61)

-57CZ 280696 B6

Reakční schéma 15 (pokračování):

(64) t-BuNH₂₁ CHsCIa % (2 stupně)

LiAIH₄, THF %

-58CZ 280696 B6

Reakční schéma 15 (pokračování):

1) MsCI , Et₃N CH₂CI₂, -10 °C

2) Nal , aceton %

v

DMF, teplota okolí

(68 )

-59CZ 280696 B6

Reakční schéma 15 (pokračování):

TFA

CH₂CI₂, teplota okolí

(69)

Ac₂O, pyridin u

(70)

Výše uvedené biarylové sulfonamidové sloučeniny obecného vzorce (28a) a (29) je možno připravit alternativním způsobem za použití příčně-adiční reakce, přičemž se jako katalyzátoru pro tuto reakci použije palladium (O) a při této reakci se vychází ze vhodných aryl-organocínových prekurzorových sloučenin [viz J.K. Stille, Pure Appl. Chem., 57, 1771 (1985); T.R. Baiely, Tetra

Lett., 27, 4407 (1986); D. A. Widdowson a Y.Z. Zhang, Tetrahedron, 42, 2111 (1986)], jak již bylo uvedeno ve výše uvedeném reakčním schématu 10. Uvedená organocínová sloučenina obecného vzorce (39) [viz S.M. Moerlein, J. Organometallic Chem., 319, 29 (1987)] se získá z aromatické prekurzorové sloučeniny vzorce (38), přičemž tato organocínová sloučenina obecného vzorce (39) může být uvedena do adični reakce s arylsulfonamidy obecného vzorce (41)

-60CZ 280696 B6 nebo obecného vzorce (42), která je katalyzovaná a jako katalyzátoru se používá Pd(PPh₃)₄ nebo (PPh₃)₂PdCl₂, a výsledkem této reakce jsou biarylové sulfonamidy obecného vzorce (28a) a (29). Podobným způsobem je možno připravit benzylbromidové sloučeniny obecného vzorce (30), přičemž při tomto alternativním postupu se vychází ze vhodného organocínového prekurzoru obecného vzorce (45), který se podrobí příčně-adiční reakci za přítomnosti katalyzátoru Pd(O), jak je to uvedeno v reakčním schématu 11.

Sloučeniny, ve kterých substituentem R¹ je skupina -CH2SO2NHCOR²³ a -CH2SO₂NHR²³, je možno připravit postupem, který je znázorněn ve výše uvedeném reakčním schématu 12. Klíčovou prekurzorovou sloučeninu, kterou je arylmethansulfonylchlorid obecného vzorce (52), je možno připravit buďto reakcí arylmethylmagnesiumchloridu obecného vzorce (51), přičemž tato sloučenina se získá reakcí odpovídajícího benzylchloridu obecného vzorce (48) se sulfurylchloridem [viz S.N. Bhattacharya, C. Eaborn a D.P.M. Walton, J. Chem. Soc., C, 1265 (1968)], nebo je možno tuto klíčovou sloučeninu obecného vzorce (52) získat oxidací aryl-methylthioacetátu obecného vzorce (50), který se připraví z odpovídající benzylbromidové sloučeniny obecného vzorce (49) účinkem chloru v přítomnosti stopového množství vody [viz Bagnay a Dransch, Chem. Ber. , 93, 784 (1960)]. V alternativním provedení tohoto postupu je možno arylmethylthioacetátovou sloučeninu obecného vzorce (50) oxidovat účinkem sulfurylchloridu v přítomnosti anhydridu kyseliny octové, přičemž se získá arylmethylsulfinylchlorid [viz. S. Thea a G. Cevasco, Tetra. Lett, 28, 5193 (1987)], který je možno potom dále oxidovat za pomoci vhodného oxidačního činidla na sulfonylchloridovou sloučeninu obecného vzorce (52). Sloučeniny obecného vzorce (53) a (54) je možno získat reakcí sulfonylchloridové sloučeniny obecného vzorce (52) se vhodnou aminovou sloučeninou.

Sloučeniny, ve kterých je substituentem R¹ skupina NHSO₂NHR²³, je možno připravit tak, že se do reakce uvádí vhodná primární aminová sloučenina se vhodnou sulfamidovou sloučeninou obecného vzorce (56) [viz. S.D. McDermott a W.J. Spillane, Synthesis, 192 (1983)], jak je to ilustrováno v reakčním schématu

13. Sloučenina obecného vzorce (56) je možno získat z odpovídající N-t-butylsulfamidové sloučeniny obecného vzorce (55), přičemž při tomto postupu se výše uvedená sloučenina zpracovává bezvodou trifluoroctovou kyselinou [viz. J.D. Catt a W.L. Matier, J. Org. Chem., 39, 566, (1974)], výše uvedenou sloučeninu, tzn. N-t-butyl-sulfamidovou sloučeninu obecného vzorce (55), je možno připravit reakcí aromatické aminové sloučeniny obecného vzorce (35) s t-butylsulfamoylchloridem [viz. postup podle W.L. Matiera, W.T. Comera a D. Deitchmana v J. Med. Chem., 15, 538 (1972)].

Antagonické sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém je substituentem R¹ skupina -NHSO₂CF₃, je možno připravit postupem, který je ilustrován v reakčním schématech 9 a 14. Nejdříve se bromací sloučeniny obecného vzorce (7c), která se připraví postupem podle reakčního schématu 2, což se provádí pomocí N-bromsukcinimidu, získá sloučenina obecného vzorce (33), to znamená 4-brommethyl-2'-nitrobifenylová sloučenina obecného vzorce (33).

-61CZ 280696 B6

Tato bromidová sloučenina se potom v dalším postupu použije k alkylaci sodné soli vhodné heterocyklické sloučeniny v bezvodém dimethylformamidu, přičemž tímto způsobem se získá sloučenina obecného vzorce (34). Tato sloučenina se potom v dalším postupu podrobí katalytické redukci, přičemž se použije jako katalyzátoru Pd/C, a tímto způsobem se získá odpovídající aminový derivát obecného vzorce (35). Tento aminový derivát obecného vzorce (35) se potom převede zpracováváním se vhodným anhydridem trifluormethansulfonové kyseliny na sulfonamidovou sloučeninu obecného vzorce (58).

Antagonické sloučeniny obecného vzorce I, to znamená látky, představující protilátky angiotensinu II, ve kterých je substituentem R¹ skupina -CH₂SO₂NHCOR²³, je možno připravit postupem, který je ilustrován v reakčním schématu 15. Podle tohoto reakčního postupu se 2-bromtoluen obecného vzorce (59) zpracovává t-butyllithiem a potom chloridem zinečnatým. Adicí takto vzniklé kovové-zinkové sloučeniny s methylesterem 4-brombenzoové kyseliny obecného vzorce (60) se provádí v přítomnosti katalyzátoru, kterým je podle tohoto postupu chlorid bis(trifenylfosfin)nikelnatý. V dalším postupu se potom provádí bromace takto získané bifenylové sloučeniny obecného vzorce (61), přičemž tato bromace se provádí za použiti N-bromsukcinimidu, přičemž se získá sloučenina obecného vzorce (62). Tato bromidová sloučenina obecného vzorce (62) se potom zpracuje thiomočovinou, přičemž se získá sloučenina obecného vzorce (63) a tato sloučenina se potom zpracuje chlórem za vzniku sulfonylchloridové sloučeniny obecného vzorce (64). Zpracováním této sloučeniny obecného vzorce (64) t-butylaminem se získá sulfonamidová sloučenina obecného vzorce (65), která se potom v další fázi tohoto postupu převede zpracováváním s lithiumaluminiumhydridem na alkoholovou sloučeninu obecného vzorce (66). V následující fázi se provede konverze této alkoholové sloučeniny obecného vzorce (66) na odpovídající jodidovou sloučeninu obecného vzorce (67), což se provede zpracováním alkoholové sloučeniny obecného vzorce (66) s methansulfonylchloridem a vznikne sulfonátový ester. Tento sulfonátový ester se potom zpracuje s jodidem sodným v acetonu. Tímto způsobem se získá jodidová sloučenina obecného vzorce (67), která se potom použije k alkylaci sodné soli vhodné heterocyklické sloučeniny, přičemž se získá sulfonamidová sloučenina obecného vzorce (68). V další fázi se provede zpracování takto získané sloučeniny obecného vzorce (68) trifluoroctovou kyselinou, přičemž se získá sulfonamidová analogická sloučenina obecného vzorce (69), a tato analogická sulfonamidová sloučenina se potom nakonec zpracuje anhydridem kyseliny octové a pyridinem, přičemž vznikne konečná požadovaná acylsulfonamidová sloučenina obecného vzorce (70).

Halogenaci imidazo[4,5-b]pyridinového kruhu na šesté poloze je možno provést za použiti bromu Br₂ nebo bromsukcinimidu. Halogenaci na sedmé poloze tohoto kruhu je možno provést reakcí odpovídajícího imidazopyridin-4-oxidu (který se připraví reakcí imidazopyridinu se vhodnou perkyselinou, jako je například kyselina m-chlorperbenzoová) s oxichloridem fosforečným POC1₃. V případě, že je sedmá poloha substituována jiným substituentem než vodíkem, potom halogenace páté polohy 4(N)-oxidového prekurzoru se provádí po zpracování této sloučeniny s oxichloridem fosforeč

-62CZ 280696 B6 ným POCl-j. Chloridové sloučeniny mohou být nahrazeny bromidovými sloučeninami nebo jodidovými sloučeninami zpracováním s buďto bromovodíkem nebo jodovodíkem (nebo odpovídajícími kyselinami) v rozpouštědle, jako je například kyselina octová HOAc.

2-alkyl-imidazo[4,5-b]pyridinové sloučeniny je možno substituovat na páté, šesté nebo sedmé poloze náhradou atomu halogenu na této poloze nukleofilní skupinou, jako je například kyanidová skupina, aminová skupina, měďalkoxidová skupina, trialkylfosfitová skupina a thiolátové skupiny. Rovněž je možné uvést, že substituci těchto halogenů, a zejména to jsou bromidy nebo jodidy, je možno provést reakcí těchto skupin s adičním partnerem, jako jsou například alkylzinekhalogenidy nebo arylzinekhalogenidy, nebo monoalkylarylfosfonáty, v přítomnosti vhodného kovového katalyzátoru, jako je například nikl, palladium, ruthenium nebo platina. V těchto případech, kdy tato reakce probíhá pomalu nebo komplikovaně vzhledem k přítomnosti acidického protonu, je možno imidazopyridin chránit na 1,3 nebo 4 poloze pomocí benzylové skupiny, nebo jiné arylmethylové skupiny.

Odborníkům, pracujícím v daném oboru organické chemie, je samozřejmě z dosavadního stavu techniky velmi dobře známo, že k tomu, aby byly získány požadované analogické sloučeniny, je možno provést různé transformace funkčních skupin na arylovém a na heterocyklickém kruhu. Například je možno uvést, že estery je možno převést na amidy zahříváním těchto sloučenin s aminovými sloučeninami, a amidový dusík, jestliže je přítomen v této heterocyklické části, může být alkylován za použití bázické sloučeniny, jako je například hydrid sodný, v dimethylformamidu účinkem vhodného alkylhalogenidu. Ochrana funkčních skupin při provádění syntézního postupu se provádí tak, že se výběr těchto chránících skupin provádí tak, aby byly tyto chránící skupiny kompatibilní s následně používanými reakčními podmínkami. V konečné fázi se potom tyto chránící skupiny odstraní a získají se požadované optimálně účinné sloučeniny obecného vzorce I. Například je možno uvést, že v případě, že je substituentem R¹ karboxylové skupina, potom se tato skupina často chrání jako t-butylester této karboxylové skupiny, přičemž tato chránící skupina se potom v posledním stupni odstraní zpracováním s trifluoroctovou kyselinou. K odstranění tritylové chránící skupiny a za účelem uvolnění R^-tetrazolové skupiny se ve výhodném provedení používá vodného roztoku kyseliny octové, přičemž se pracuje při teplotě místnosti a po dobu přes noc.

Sloučeniny podle uvedeného vynálezu tvoří soli s různými anorganickými a organickými kyselinami bázickými látkami, přičemž tyto soli rovněž náleží do rozsahu uvedeného vynálezu. Do skupiny těchto solí je možno zařadit například amonné soli, soli s alkalickými kovy, jako jsou například sodné soli nebo draselné soli, dále soli s kovy ze skupiny kovů alkalických zemin, jako jsou například vápenaté soli a hořečnaté soli, dále soli s organickými bázickými látkami, jako jsou například dicyklohexylaminové soli, N-methyl-D-glukaminové soli, soli s aminokyselinami, jako jsou například arginin, lysin a podobně. Rovněž je možno připravit soli s organickými a anorganickými kyselinami, jako jsou například soli s kyselinou chlorovodíkovou, soli s kyselinou bromovodíko

-63CZ 280696 B6 vou, soli s kyselinou sírovou, soli s kyselinou fosforečnou, soli s kyselinou methansulfonovou, soli s kyselinou toluensulfonovou, soli s kyselinou maleinovou, soli s kyselinou fumarovou, soli s kyselinou kafrosulfonovou, a podobně. Podle uvedeného vynálezu jsou výhodné netoxické, fyziologicky přijatelné soli, i když je možno poznamenat, že i jiné soli jsou rovněž vhodné a použitelné, například jsou tyto soli vhodné z hlediska izolování a vyčištění produktu·

Tyto soli je možno připravit obvyklým běžně známým postupem podle dosavadního stavu techniky, jako je například reakce volné kyseliny nebo volné bázické formy připraveného produktu s jedním nebo více ekvivalenty vhodné bázické látky nebo kyseliny v rozpouštědle nebo v prostředí, ve kterém je uvedená sůl nerozpustná, nebo v rozpouštědle, jako je například voda, které se potom odstraní ve vakuu nebo lyofilizaci, nebo iontovou výměnou kationtu stávající soli za jiný kation vhodně zvolené iontovýměnné pryskyřice.

Angiontenzin II (AII) je účinným arteriálním vázokonstriktorem, přičemž projevuje svůj účinek při interakci se specifickými receptory, přítomnými na buněčných membránách. Sloučeniny podle uvedeného vynálezu účinkují jako přednostně působící protilátky vzhledem k působení tohoto angiotenzinu II na uvedených specifických receptorech. Za účelem stanovení těchto protilátek angiotenzinu II a určení účinnosti těchto protilátek podle uvedeného vynálezu in vitro byly provedeny následující dva testy na vázání ligandu a receptoru.

Test na vázání látky k receptoru za použití vzorku membrány aorty králíka.

Podle tohoto provedení byly tři zmrazené aorty králíka (získané of firmy Pel-Freeze Biologicals) suspendovány v 5 M roztoku tris-0,25M sacharózy a tlumicího roztoku o pH 7 (v množství 50 mililitrů), přičemž potom bylo provedeno homogenizování směsi a odstředění. Takto získaná směs byla přefiltrována za použití hladké, režné, bavlněné tkaniny a kapalina takto získaná byla odstřelována po dobu 30 minut při 20 000 otáčkách za minutu a při teplotě 4 °C. Takto získaný materiál byl potom opětně suspendován ve 30 mililitrech 50 mM tris- 5 mM chloridu hořečnatého MgCl₂ jako tlumicího roztoku, který obsahoval 0,2 % albuminu z kravského séra a 0,2 miligramy/mililitr Bacitrationu a tato suspenze byla potom použita pro 100 testovacích trubic. Vzorky, které byly testovány s určením pozadí, byly prováděny dvakrát. K membránovému vzorku (v množství 0,25 mililitru) byl potom přidán ¹²⁵I-Sar¹Ile⁸-angiotensin II (získaný od firmy New England Nuclear) (v množství 10 μ1; 20 000 cpm) s testovanou látkou nebo bez testované látky a tato směs byla potom inkubována při teplotě 37 °C po dobu 90 minut. Tato směs byla potom rozředěna roztokem 50 mM Tris a 0,9 % chloridu sodného, který byl chlazen na ledové lázni, přičemž pH tohoto roztoku bylo 7,4 a množství odpovídalo 4 mililitrům, a směs byla zfiltrována za pomoci filtru se skleněnými vlákny (GF/B Whatman, průměr 5,7 centimetru). Tento filtr byl napuštěn scintilační suspenzí (v množství 10 mililitrů) a vyhodnocen na radioaktivitu, což bylo provedeno přístrojem Packard 2660

-64CZ 280696 B6

Tricarb (kapalný scintilační sčítač). Inhibiční koncentrace (IC₅₀) účinné protilátky angiotensinu II, při které bylo dosaženo 50 %-ního přemístění celkového množství specificky vázaného ¹²⁵-I-Sar¹Ile⁸-angiotensinu II, byla považována za měřítko účinnosti uvedených sloučenin podle uvedeného vynálezu jako protilátek uvedeného angiotensinu II.

Test na vázání látky k receptoru za použití kravské adrenální kůry.

K provedení tohoto testu byl vybrán vzorek kravské adrenální kůry jako materiál, obsahující receptor angiotensinu II. Podle tohoto provedení byla zvážená tkáň (v množství 0,1 gramu, které bylo zapotřebí pro 100 testovacích trubic) suspendována v roztoku Tris. HC1 (50 mM) o pH 7,7 jako tlumicím roztoku a v tomto roztoku byl uvedený vzorek homogenizován. Zhomogenizovaný materiál byl potom odstředěn při 20 000 otáčkách za minutu, přičemž toto odstředování probíhalo po dobu 15, minut. Kapalina byla odstraněna a tuhý podíl byl potom opětně suspendován v tlumicím roztoku, což byl roztok, obsahující hydrogenfosforečnan sodný Na₂HPO₄ (10 mM) , chlorid sodný NaCl (120 mM), a dvojsodnou sůl ethylendiamintetraoctové kyseliny EDTA (5 mM), obsahující fenylmethansulfonylfluorid (PMSF) (0,1 mM). Vzorky, které byly testovány s určením pozadí, byly obvyklým způsobem zdvojovány, to znamená, že bylo pro dané sloučeniny použito dvou trubic. K takto získanému membránovému vzorku (0,5 mililitru) byl potom přidán 3H-angiotensin II (v množství 50 mM) (10 μΐ), který budto obsahoval nebo neobsahoval testovanou látku a tato směs byla potom inkubována při teplotě 37 °C po dobu 1 hodiny. Takto získaná směs byla potom zředěna Tris-tlumičem (v množství 4 mililitry) a zfiltrována za použití filtru ze skleněných vláken (GF/B Whatman o průměru 5,7 centimetru). Tento filtr byl napuštěn scintilační suspenzí (v množství 10 mililitrů), přičemž radioaktivita byla zjišťována pomocí kapalinového scintilačního sčítače Packard 2660 Tricarb. Inhibiční koncentrace (IC₅₀) účinné protilátky angiotensinu II, při které bylo dosaženo 50 %-ního přemístění celkového množství specificky vázaného ³H-angiotensinu II, byla považována za měřítko účinnosti uvedených sloučenin podle uvedeného vynálezu jako protilátek uvedeného angiotensinu II.

Antihypertenzní účinek sloučenin podle uvedeného vynálezu je možno zhodnotit podle následujícího metodického testu:

Podle tohoto postupu se samečkové krys druhu Charles River Sprangue-Dawley (o hmotnosti v rozsahu 300 až 375 gramů) anestetizují za pomoci methohexitalu (Brevital; použité množství 50 miligramů/kilogram intraperitoneálně) a trachea se opatří kanylou ve formě polyethylenové trubice (materiál PE 205). Potom se korozivzdorná, ocelová, porézní tyčinka (o průměru 1,5 milimetru a o délce 150 milimetrů) vloží do očnice pravého oka a podél páteře. Krysa se potom okamžité umístí do přístroje Harvard Rodent

O

Ventilátor (výkon - 60 zdvihů za minutu, objem - 1,1 cm na 100 gramů tělesné hmotnosti). Potom se pravá karotidová arterie podváže, pravý a levý vagální nerv se odřízne a levá karotidová

-65CZ 280696 B6 arterie se opatří kanylou ve formě polyethylenové trubice PE 50 pro podávání léčivé látky. Tělesná teplota se udržuje na 37 °C za pomoci thermostaticky kontrolované vyhřívací vrstvy, do které je zaveden kontrolní přívod ze sondy pro snímání rektální teploty. Potom se podává atropin (v množství 1 miligram na kilogram tělesné hmotnosti, podávání intravenózní) a za 15 minut potom se podá propranolol (v množství 1 miligram na kilogram tělesné hmotnosti, podávání intravenózní). Po třiceti minutách se podá angiotensin II nebo jiná stejně působící látka, přičemž podání se provádí intravenózně a pokračuje v třicetiminutových intervalech, a zvýšení diastolického tlaku krve se zaznamenává před podáním a po podáni léčiva nebo vehikula.

Reprezentativní sloučeniny podle uvedeného vynálezu byly testovány shora uvedeným způsobem, přičemž bylo zjištěno, že projevují účinnosti, odpovídající přinejmenším IC₅₀ < 50 μΜ, což demonstruje a potvrzuje možnost použití těchto sloučenin podle uvedeného vynálezu jako účinných protilátek angiotensinu II.

Sloučeniny podle uvedeného vynálezu, jak již bylo uvedeno, jsou vhodné pro léčeni hypertenze. Tyto sloučeniny podle vynálezu jsou rovněž vhodné pro léčení akutního a chronického selhání srdeční činnosti v důsledku překrvení. Sloučeniny podle uvedeného vynálezu jsou rovněž vhodné pro léčení sekundárního hyperaldosteronismu, primárního a sekundárního pulmonárního hyperaldosteronismu, primární a sekundární pulmonární hypertenze, dále k léčení renálního selhání, jako je například diabetická nefropathye, glomerulomefritida, sklerodermie, glomerulární skleróza, proteinurie primárního renálního onemocnění, renálního onemocnění v koncovém stadiu, renální transplantační therapii a podobných jiných stavů, dále k léčení renální vaskulární hypertenze, k léčení levé ventrikulární disfunkce, k léčení diabetické retihopathie a k léčení vaskulárních poruch, jako jsou například migréna, Raynaudova nemoc, luminální hyperclasie, a dále k minimalizování atherosklerotických procesů. Aplikování sloučenin podle uvedeného vynálezu za účelem léčení výše uvedených onemocnění a poruch je pro odborníky, pracující v daném oboru, zřejmé.

Sloučeniny podle uvedeného vynálezu jsou rovněž vhodné pro léčení zvýšeného intraokulárního tlaku a ke zvyšování retinálního průtoku krve, přičemž tyto sloučeniny je možno podávat pacientům, které je nutno léčit v tomto smyslu, ve formě obvyklých farmaceutických přípravků, jako jsou například tablety, kapsle, injekce a podobné jiné formy, a rovněž tak je možno podávat tyto sloučeniny ve formě topických očních přípravků, které mohou být ve formě roztoků, mastí, vložek, gelů a podobných jiných prostředků. Farmaceutické prostředky, připravené k léčení intraokulárního tlaku, v obvyklém provedení obsahují 0,1 % hmotnostních až 15 % hmotnostních účinné sloučeniny podle uvedeného vynálezu, a ve výhodném provedení obsahují tyto prostředky 0,5 % až 2 % hmotnostní této sloučeniny.

Při léčení hypertenze a jiných klinických stavů, které byly uvedeny výše, je možno sloučeniny podle uvedeného vynálezu použít ve formě takových prostředků, jako jsou tablety, kapsle nebo elixíry pro orální podání, dále ve formě čípků pro rektální podání, dále ve formě sterilních roztoků nebo suspenzí pro parenterální

-66CZ 280696 B6 nebo intramuskulární podání, a podobným jiným způsobem. Sloučeniny podle uvedeného vynálezu je možno podávat pacientům (to znamená zvířatům nebo lidem) v případě potřeby léčení shora uvedených onemocnění nebo poruch v dávkách, při kterých se dosáhne optimálního farmaceutického účinku. I přesto, že se podávaná účinná dávka mění od jednoho pacienta k druhému pacientu v závislosti na povaze a intenzitě průběhu nemoci nebo na hmotnosti pacienta, na zvláštní dietě, která potom má po léčení následovat, dále na souběžně prováděném léčení a na mnoha jiných faktorech, které určují odborníci, pracující v daném oboru, je možno uvést, že rozmezí použitých dávek se všeobecně pohybuje v rozsahu od asi 1 miligramu do asi 1 000 miligramů účinné látky na pacienta za jeden den, přičemž toto množství je možno podávat ve formě jedné dávky nebo ve formě několika dávek. Ve výhodném provedení je dávkované množství účinné látky v rozmezí od asi 2,5 miligramu do asi 250 miligramů na pacienta za jeden den, a podle ještě výhodnějšího provedení je množství účinné látky v rozmezí od asi 5 miligramů do asi 150 miligramů účinné látky na pacienta za jeden den.

Sloučeniny podle uvedeného vynálezu je možno rovněž podávat společně s jinými činidly, působícími proti hypertenzi, a/nebo s diuretiky, a/nebo s inhibitory enzymu, přeměňujícího angiotensin, a/nebo s činidly, blokujícími kanálky pro průchod vápníku. Například je možno uvést, že sloučeniny podle vynálezu je možno podávat v kombinaci s takovými látkami, jako jsou amilorid, atenolol, bendroflumethiazid, chlorothalidon, chlorothiazid, clonidin, cryptenaminacetáty a cryptenamintanáty, deserpidin, diazoxid, guanethidensulfát, hydralazinhydrochlorid, hydrochlorothiazid, metolazon, metoprololtartát, methyclothiazid, methyldopa, methyldopahydrochlorid, minoxidil, pargylinhydrochlorid, polythiazid, prazosin, propranolol, rauwolfia serpentina, rescinnamin, reserpin, nitroprusid sodný, spironolakton, timololmaleát, trichlormethiazid, trimethophankamsylát, benzthiazid, chinethazon, ticrynafan, triamteren, acetazolamid, aminophyllin, cyclothiazid, ethacrynová kyselina, furosemid, merethoxyllinprokain, ethacrynát sodný, kaptopril, delaprilhydrochlorid, enalapril, enalaprilát, fosinopril sodný, lisinoptil, pentopril, chinaprilhydrochlorid, ramapril, teprotid, zefenopril vápenatý, diflusinal, diltiazem, felodipin, nicardipin, nifedipin, niludipin, nimodipin, nisoldipin, nitrendipin a podobné jiné látky a prostředky, a rovněž tak je možno použít směsi a kombinace uvedených látek.

V obvyklém provedení se jednotlivá denní dávka v případě těchto uvedených kombinací pohybuje v rozmezí od asi jedné pětiny minimálně doporučené klinické dávky do maximálně doporučené dávky pro jednu bytost v případě, že je tato dávka podána jednotlivě.

Za účelem ilustrování těchto kombinaci látek podle uvedeného vynálezu s jinými léčivy je možno uvést následující směsi, obsahující protilátky angiotensinu II podle uvedeného vynálezu, které jsou účinné klinicky při dávkách, pohybujících se v rozmezí od 2,5 miligramu do 250 miligramů na den, v kombinaci s následujícími sloučeninami, u kterých je uvedené rozmezí dávek na den, přičemž účinné množství těchto látek se pohybuje v rozmezí od 0,5 miligramu do 250 miligramů za den: hydrochlorthiazid (15 až 200 miligramů), chlorthiazid (125 až 2 000 miligramů), kyselina ethacrynová (15 až 200 miligramů), amilorid (5 až 20 miligramů), furosemid (5 až 80 miligramů), propranolol (20 až 480 miligramů),

-67CZ 280696 B6 timololmaleát (5 až 60 miligramů), methyldopa (65 až 2 000 miligramů), felodipin (5 až 60 miligramů), nifedipin (5 až 60 miligramů) a nitrendipin (5 až 60 miligramů). Kromě toho je možné uvést, že účinnými kombinacemi ke kontrolování tlaku krve u pacientů, trpících hypertenzí, jsou rovněž trojité kombinace léčiv, jako jsou například hydrochlorothiazid (v množství 15 až 200 miligramů) plus amilorid (v množství 5 až 20 miligramů) plus protilátka angiotensinu II podle uvedeného vynálezu ( v množství 3 až 200 miligramů), nebo hydrochlorothiazid (v množství 15 až 200 miligramů) plus timololmaleát (v množství 5 až 60 miligramů) plus protilátka angiotensinu II podle uvedeného vynálezu (v množství 0,5 až 250 miligramů), nebo hydrochlorothiazid (v množství 15 až 200 miligramů) plus nifedipin (v množství 5 až 60 miligramů) plus protilátka angiotensinu II podle uvedeného vynálezu (v množství 0,5 až 200 miligramů). Předpokládá se za samozřejmé, že tyto dávky je možno upravit v případě potřeby na jednotkové dávky, přičemž jak již bylo shora uvedeno, tyto dávky se mohou značně měnit v závislosti na povaze a intenzitě průběhu léčeného onemocnění nebo poruchy, na hmotnosti pacienta, na speciální dietě a na mnoha jiných faktorech.

V obvyklém provedení je možno tyto výše uvedené kombinace formulovat do farmaceutických prostředků, jak bude ještě uvedeno dále.

K vytvoření jednotkové dávkované formy, což je běžné označení, používané ve farmaceutické praxi, se spojí asi 1 až asi 100 miligramů sloučeniny nebo směsi sloučenin podle uvedeného vynálezu výše uvedeného obecného vzorce I nebo fyziologicky přijatelné soli nebo solí s fyziologicky přijatelným vehikulem, nosičovým materiálem, excipientem, pojivém, ochrannou konzervační přísadou, stabilizátorem, aromatizační přísadou, atd. Množství této aktivní látky v uvedeném prostředku nebo přípravku je takové, aby odpovídalo vhodné dávce, spadající do výše uvedeného rozmezí.

Jako příklad vhodných pomocných látek, které je možno přidávat do tablet, kapslí a do podobných jených prostředků, je možno ilustrativně uvést následující látky: pojivo, jako je například tragant, akácie, kukuřičný škrob nebo želatina; dále excipient, jako je například mikrokrystalická celulóza; dále dezintegrační činidlo, jako je například kukuřičný škrob, předběžně želatinizovaný škrob, kyselina algová a podobné jiné další látky; dále mazivo, jako je například stearát hořečnatý; sladidlo, jako je například sacharóza, laktóza nebo sacharin; dále aromatizační činidlo, jako je například peprmint, olej z libavky položené nebo třešeň. Jestliže je jednotková dávkovaná forma v podobě kapsle, potom tato kapsle může obsahovat kromě výše uvedených látek i kapalnou nosičovou látku, jako je například mastný olej. Rovněž je možno použít i nejrůznějších jiných dalších látek, jako jsou například povlaky nebo látky, sloužící k jinému modifikování fyzikální formy této jednotkové dávky. Například je možno uvést, že tablety je možno opatřit povlakem ze šelaku, cukru nebo z obou těchto látek. Sirupy mohou obsahovat aktivní sloučeninu, sacharózu jako sladidlo, methylparabanát a propylparabanát jako konzervační přísady, a dále barvicí a aromatizační přísady, jako je například třešňové aroma nebo pomerančové aroma.

-68CZ 280696 B6

Sterilní směsi pro injekce se připraví podle běžné farmaceutické praxe rozpuštěním nebo suspendováním účinné látky ve vehikulu, jako je například voda pro injekce, v přírodě se vyskytující rostlinný olej, jako je například sezamový olej, kokosový olej, podzemnicový olej, olej z bavlněných semen, atd., nebo syntetické mastné vehikulum, jako je například ethylester kyseliny olejové nebo podobné další látky. Podle potřeby je možno u těchto prostředků přidávat tlumicí látky, konzervační přísady, antioxidanty a podobné další látky.

V následujícím jsou uvedeny praktické příklady postupů přípravy sloučenin podle uvedeného vynálezu obecného vzorce I a jejich použití pro farmaceutické prostředky, přičemž tyto příklady nijak neomezuji rozsah uvedeného vynálezu ani definici předmětu vynálezu, která následuje po těchto příkladech, ale jsou uvedeny pouze z ilustrativních důvodů.

Příklad 1

Postup přípravy 2-t-butoxykarbonyl-4'-brommethylbifenylu.

Stupeň 1: Postup přípravy 2-t-butoxykarbonyl-4'-methylbifenylu.

Podle tohoto provedení byl k roztoku p-bromtoluenu (v množství 30 gramů) v suchém etheru (v množství 150 mililitrů) při teplotě -78 °C přidán roztok t-butyllithia v pentanu (v množství 210 mililitrů), přičemž toto přidávání bylo prováděno pomalým způsobem během intervalu 1 hodiny a 30 minut za použití přikapávací nádobky. Použitá lázeň byla potom odstraněna a takto získaná směs byla promíchávána při teplotě místnosti po dobu dalších 2 hodin. Obsah této nádoby byl potom pomalým způsobem přidán (při tomto přidávání bylo použito kanyly) při teplotě místnosti do předem připraveného roztoku chloridu zinečnatého ZnCl₂ v etheru (o koncentraci 1 M) (v množství 180 mililitrů) v suchém tetrahydrofuranu (v množství 260 mililitrů). Takto připravená směs byla potom promíchávána po dobu 2 hodin při teplotě místnosti, čímž byla získána suspenze, která byla pomalu přidána do roztoku (opět za použití kanyly) 2-t-butoxykarbonyljodbenzenu (v množství 35,6 gramu) a NiCl₂(Ph₃P)₂ (v množství 2,1 gramu) v suchém tetrahydrofuranu (v množství 360 mililitrů). Tato směs byla potom míchána při teplotě místnosti po dobu přes noc (to znamená asi 18 hodin), přičemž potom byla tato směs nalita pomalým způsobem a za míchání do 0,5 N roztoku kyseliny chlorovodíkové (v množství 1 500 mililitrů), chlazené na ledové lázni. Tímto způsobem se vytvořila organická vrstva, která byla oddělena a vodná fáze byla extrahována etherem (v množství 3 x 300 mililitrů). Tímto způsobem byly získány organické podíly, které byly spojeny a promyty vodou, potom solankou a potom byl tento roztok sušen síranem hořečnatým. Odstraněním použitého rozpouštědla byl získán surový produkt ve formě oleje (v množství 32 gramů). Takto získaný produkt byl potom přečištěn mžikovou chromatografickou metodou v koloně, naplněné silikagelem, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi ethylesteru kyseliny octové a hexanu v poměru 1 : 12, přičemž po tomto přečištění byl získán požadovaný konečný produkt ve formě oleje (v množství 24 gramů, což odpovídá výtěžku 76 %).

-69CZ 280696 B6

NMR (CDC1₃)	δ 1,24 (s, 9H), 2,42 (s, 3H),
7,2	- 7,8 (m, 8H);
FAB-MS: m/e	269 (M +	H) .

Stupeň 2: Postup přípravy 2-t-butoxykarbonyl-4'-brommethylbifenylu.

Požadovaná sloučenina, která je uvedena v záhlaví tohoto příkladu, byla připravena z 2-t-butoxykarbonyl-4’-methylbifenylu (který byl připraven postupem podle shora uvedeného stupně 1), postupem, popsaným v evropském patentu EP č. 0 253 310.

Příklad 2

Postup přípravy N-trifenylmethyl-5-(4'-brommethyl-2-bifenyl)tetrazolu.

Stupeň 1: Postup přípravy 2-kyano-4'-methylbifenylu.

Podle tohoto provedení by k roztoku p-bromtoluenu (v množství 30 gramů) v suchém etheru (v množství 150 mililitrů) při teplotě -78 °C přidán roztok t-butyllithia v pentanu (v koncentraci 1,7 M, přičemž množství odpovídalo 210 mililitrům), přičemž toto přidávání bylo prováděno pomalým způsobem a probíhalo po dobu 1 hodiny a 30 minut za použití přikapávací nálevky. Použitá lázeň byla potom odstraněna a takto získaná směs byla potom promíchávána při teplotě místnosti po dobu dalších 2 hodin. Obsah této nádoby byl potom přidán pomalým způsobem (za použití kanyly) při teplotě místnosti do předem připraveného roztoku chloridu zinečnatého v etheru (o koncentraci 1 M) v množství 180 mililitrů a v suchém tetrahydrofuranu (v množství 360 mililitrů). Takto připravená směs byla potom promíchávána po dobu 2 hodin při výše uvedené teplotě a připravená suspenze byla potom přidána pomalým způsobem (opět za použití kanyly) do roztoku 2-brombenzonitrilu (v množství 21,3 gramu) a NiCl₂(Ph₃P)₂ (v množství 2,1 gramu) v suchém tetrahydrofuranu (v množství 300 mililitrů). Tímto způsobem byla získána směs, která po promíchání při teplotě místnosti, což trvalo po dobu přes noc (to znamená asi 18 hodin), byla nalita pomalu za neustálého promíchávání do 0,5 N roztoku kyseliny chlorovodíkové, chlazené na ledové lázni (v množství 1 500 mililitrů). Tímto způsobem vznikla organická vrstva, která byla oddělena a vodná fáze byla extrahována etherem (v množství 3 x 300 mililitrů). Tímto způsobem byly získány organické podíly, které byly spojeny a postupně byla tato směs promyta vodou, solankou a potom byla usušena síranem hořečnatým MgSO₄. V následující fázi bylo odstraněno rozpouštědlo, přičemž byl získán surový produkt ve formě polopevné hmoty (v množství 34 gramů). Tento materiál byl potom přečištěn užitkovým chromatografickým postupem v koloně, naplněné silikagelem, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi ethylesteru kyseliny octové a hexanu v poměru 1 : 12, a tímto způsobem byla získána požadovaná nitrilová sloučenina ve formě pevné látky s nízkým bodem tavení (v množství 28 gramů, což odpovídá výtěžku 88 %).

-70CZ 280696 B6

NMR (CDC1₃) 2,42 (s, 3H),

7,2 - 7,8 (m, 8H);

FAB-MS: m/e 194 (Μ + H).

Stupeň 2: Postup přípravy trimethylcínazidu.

Podle tohoto provedení byl ke koncetrovanému roztoku nitridu sodného NaN₃ (v množství 40 gramů) ve vodě (v množství 100 mililitrů přidán roztok trimethylcínchloridu (v množství 20 gramů) v dioxanu (v množství 10 mililitrů) ve formě tří podílů, přičemž přidávání bylo prováděno za intenzivního promíchávání směsi. Okamžitě po přídavku bylo pozorováno, že se tvoří sraženina. Tato směs byla potom promíchávána po dobu přes noc při teplotě místnosti, přičemž potom byla přefiltrována. Takto získaný zbytek byl promyt vodou a potom byl sušen za odsávání a za použití vakua pomocí oxidu fosforečného P₂O₅.

Výtěžek 18,7 gramů (81 %); Teplota tání: 132 - 136 °C.

Stupeň 3: Postup přípravy N-trifenylmethyl-5-(4'-brommethyl-bifen-2-yl)tetrazolu.

Požadovaná sloučenina, která je uvedena v záhlaví tohoto příkladu, se připraví z 2-kyano-4'-methylbifenylu (viz stupeň 1) postupem, který je popsán v evropském patentu č. EP 0 291 969.

Příklad 3

Postup přípravy 2-butyl-3-[(2'-karboxybifenyl-4-yl)methyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu.

Stupeň 1: Postup přípravy 2-butylimidazo[4,5-b]pyridinu.

Podle tohoto provedení byla směs kyseliny valerové (v množství 5,50 mililitru, což odpovídá 50,4 mmol), dále 2,3-diaminopyridinu (v množství 5,0 gramů, což odpovídá 45,8 mmol) a polyfosforečné kyseliny (v množství 50 gramů) zahřívána na teplotu 100 °C, přičemž bylo současně prováděno míchání směsi, a při této teplotě byla tato směs udržována po dobu 5 hodin. Potom byla takto získaná směs převedena do zásaditého stavu přídavkem hydroxidu amonného, dále byla extrahována ethylesterem kyseliny octové (4 x 20 mililitrů), sušena (za pomoci uhličitanu draselného K₂CO₃) a zkoncentrována, přičemž bylo získáno 7,61 gramu požadované sloučeniny, uvedené v záhlaví tohoto stupně (což odpovídá výtěžku 95 %). Tato látka byla získána v amorfní pevné formě, přičemž byla odhadnuta jako čistá za pomoci ^XH NMR metody a chromatografické analýzy, prováděné v tenké vrstvě.

Teplota tání: asi 80 °C (bez krystalizace).

Stupeň 2: Postup přípravy 2-butyl-3-[(2¹-karboxy-4-bifenyl)methyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu.

-71CZ 280696 B6

Část A:

Podle tohoto provedení byl k míchané spspenzi hydridu sodného NaH (v množství 104 miligramy 80 %-ní disperze, což odpovídá 3,45 mmol) v suchém dimethylformamidu (v množství 8 mililitrů) při teplotě místnosti přidán 2-butylimidazo[4,5-b]pyridin (v množství 504 miligramů, což odpovídá 2,88 mmol). Po 30 minutách byl k této směsi přidán terč.-butyl-4'-brommethylbifenyl-2-karboxylát (v množství 1,0 gram, což odpovídá 2,88 mmol) a toto přidání bylo provedeno ve formě jednorázového přídavku. Po 15 hodinách byl přebytečný podíl hydridu sodného NaH rychle ochlazen vodou (v množství 0,5 mililitru) a hlavní podíl dimethylformamidu byl potom odpařen za použití vakua při teplotě, pohybující se v rozmezí od 40 do 50 °C. Veškerý získaný podíl ze dvou pokusů, prováděných ve stejném měřítku, byl potom spojen za účelem provedení následujícího čisticího postupu. Nejdříve byla provedena extrakce ethylesterem kyseliny octové (v množství 5 x 20 mililitrů) ze solanky (v množství 5 mililitrů), potom byla směs sušena (za pomoci uhličitanu sodného K₂CO₃), zkoncentrována a přečišťována (za použití mžikové chromatografické metody v koloně, naplněné silikagelem SiO₂, eluční činidlo 100 %-ní ethylester kyseliny octové), přičemž tímto shora uvedeným postupem bylo získáno 925 miligramů 2-butyl-3-((2'-terč.-butoxykarbonyl)-4-bifenyl)methyl-imidazo[4,5-b]pyridinu ve formě hustého oleje.

Výtěžek: 36 % Rf = 0,7 (SiO₂, 100 % EtOAc) ¹H NMR (250 MHz, CDC1₃) δ 8,36 (dd, 1H, J = 4,8, 1,4 Hz)

8,01 (dd, 1H, J = 7,9, 1,4 Hz), 7,76 (dd, 1H, J = 7,6, 1,9 Hz),

7.52 - 7,36 (m, 2H), 7,28 - 7,18 (m, 6H), 5,58 (s, 2H),

2,85 (t, 2H, J = 7,6 Hz),

1,92 - 1,81 (m, 2H),

1.52 - 1,48 (m, 2H), 1,19 (s, 9H),

0,95 (t, 3H, J = 7,3 Hz).

Část B:

Podle tohoto provedení byla k roztoku výše uvedeného terč.-butylesteru (v množství 820 miligramů, což odpovídá 1,85 mmol) v methylénchloridu (v množství 30 mililitrů) při teplotě místnosti přidána kyselina trifluoroctová (v množství 4 mililitry). Po 18 hodinách byl roztok odpařen (z benzenu) a podroben chromatografickému zpracování (Sephadex-LH-20, MeOH), přičemž bylo získáno 680 miligramů požadované sloučeniny ve formě bílé pevné látky.

Výtěžek: 95 %, Teplota tání: 181 - 183 ’C (EtOAc), ¹H NMR (250 MHz, CDC1₃) δ 8,35 (dd, 1H, J= 4,8, 1,1 Hz),

8,05 (dd, 1H, J = 8, 1,3 Hz),

-72CZ 280696 B6

7,91	(d, 1H, J	= 7,3	Hz)
7,54	- 7,08 (m,	8H) ,
5,48	(s, 2H),
2,67	(t, 2H, J	= 7,5	HZ)
1,57	- 1,42 (m,	2H) ,
1,21	- 1,07 (m,	2H) ,
0,65	(t, 3H, J	= 7,3	Hz)

Příklad 4

Postup přípravy 2-butyl-l-(2'-karboxy-4-bifenyl)methyl-lH-imidazo[4,5-b]pyridinu.

Část A:

Podle tohoto provedení byl získán isomer, t. zn. 2-butyl-l-(2'-terč.-butoxykarbonyl-4-bifenyl)methyl-lH-imidazo[4,5-b]pyridin, přičemž bylo postupováno stejným způsobem jako v části A příkladu 3.

Výtěžek: 153 miligramů (čili 6 %)

Rf = 0,15 (SiO₂, 100 % EtOAc, eluování bylo provedeno dvakrát),

H NMR (250 MHz, CDC1₃)	δ 8,50	(dd, 1H, J = 5, 1,2	HZ) ,
	7,78	(dd, 1H, J = 8,5, 1	,5 Hz),
	7,54	- 7,35 (m, 3H),
	7,39	-7,22 (Μ, 3H),
	7,12	-7,02 (m, 3H),
	5,39	(S, 2H),
	2,92	(t, 2H, J = 8 Hz),
	1,97	- 1,84 (m, 2H),
	1,53	- 1,38 (m, 2H),
	1,20	(s, 9H),
	0,93	(t, 3H, J = 7 Hz).

Třetí isomer, t.zn. 4-(2'-karboxybifen-4-yl)methyl-2-butyl-4H-imidazo[4,5-b]pyridin, v množství 414 miligramů, byl získán podle části A v příkladu 3, přičemž tento produkt byl specifikován metodami MS, NMR a NOE.

Část B:

Požadovaná sloučenina, uvedená v záhlaví tohoto příkladu, byla připravena stejným způsobem, jako je uvedeno v části B v příkladu 3.

Výtěžek: 85 miligramů (85 %) ve formě amorfní pevné látky. Teplota tání: větší než 260 °C.

Příklad 5

Postup přípravy 2-butyl-3-(2'-karboxy-4-bifenyl)methyl-3H-imidazo[4,5-c]pyridinu.

Stupeň 1: Postup přípravy 2-butylimidazo[4,5-c]pyridinu.

-73CZ 280696 B6

Požadovaná sloučenina podle tohoto provedení byla připravena stejným způsobem, který je uváděn v případě přípravy 2-butylimidazo[4,5-b]pyridinu, přičemž v tomto provedení se vycházelo ze 3,4-diaminopyridinu.

Výtěžek: 3,69 gramů (92 %) ³H NMR (300 MHz, CDC1₃) δ ve formě hustého oleje.

8,93 (s, 1H),

8,35 (d, 1H, J = 6 Hz),

7.48 (d, 1H, J = 6 Hz),

3,01 (t, 2H, J = 7 Hz),

1,92 - 1,82 (m, 2H),

1.48 - 1,30 (m, 2H),

0,86 (t, 3H, J = 7 Hz),

Stupeň 2 : Postup přípravy 2-butyl-3-(2'-karboxy-4-bifenyl)methyl-3H-imidazo[4,5-c]pyridinu.

Část A:

Podle tohoto provedení byl připraven 2-butyl-3-[(2'-terč.-butoxykarbonyl-4-bifenyl)methyl]-2-butyl-3H-imidazo[4,5-c]pyridin, přičemž bylo postupováno stejným způsobem jako v příkladu 1, část A, a v tomto provedení se vycházelo z 2-butylimidazo[4,5-c]pyridinu (v množství 220 miligramů, což odpovídá 1,25 mmol), terč.-butyl-4'-brommethyl-4-bifenyl-2-karboxylátu (v množství 414 miligramů, což odpovídá 1,19 mmol), a z hydridu sodného (v množství 1,88 mmol).

Výtěžek: 25 miligramů (5 %) ve formě hustého oleje.

Rf: 0,45 (SiO₂, chromato	grafický	postup	v t	enké vrstvě,	1 %
MeOH/EtOAc).
^H NMR (250 MHz, CDC1₃)	δ 8,66	(s, 1H)	9
	8,42	(d, 1H,	J	= 5,6 Hz),
	7,78	(dd, 1H	, J	= 7,5, 1,4	Hz) ,
	7,66	(d, 1H,	J	= 5,5 Hz),
	7,52	- 7,35	(m,	2H) ,
	7,31	- 7,24	(m,	3H) ,
	7,10	(d, 2H,	J	= 8 HZ),
	5,46	(S, 2H)	/
	2,92	(t, 2H,	J	= 7,5 Hz),
	1,97	- 1,80	(m,	2H) ,
	1,55	- 1,39	(m,	2H) ,
	1,21	(s, 9H)	9
	0,96	(t, 3H,	J	= 7,3 Hz),

Část B:

Požadovaná sloučenina, uvedená v záhlaví tohoto příkladu, byla připravena stejným způsobem, jako je postup v části A, příklad 1.

Výtěžek: 24 miligramů (104 %) oleje.

-74CZ 280696 B6 ^ΧΗ NMR (300 MHZ, CD₃OD)

9,28	(s,	1H)	f
8,52	(d,	1H,	J « 5,3 Hz),
8,13	(d,	1H,	5,5 Hz),
7,82	(d,	1H,	J = 7,5 Hz),
7,56	(t,	1H,	7,5 Hz),
7,46	(t,	1H,	7,5 Hz),
7,40	- 7.	,32	(m, 3H),
7,24	(d,	2H,	J = 7 Hz),
5,73	(s,	2H)	t
3,05	(t,	2H,	J = 7 Hz),
1,92	- i	,78	(m, 2H),
1,54	- 1	,40	(m, 2H),
0,95	(t,	3H,	J = 7 Hz).

Příklad 6

Postup přípravy 1-(2'-karboxy-4-bifenyl)methyl-2-butyl-lH-imidazo[4,5-c]pyridinu.

Část A:

Podle tohoto provedení byl připraven isomer, t.zn. l-(2'-terc.-butoxykarbonyl-4-bifenyl)methyl-2-butyl-lH-imidazo[4,5-b] pyridin, přičemž se vycházelo z produktu podle části A, příklad 5.

Výtěžek: 32 miligramů ve formě hustého oleje.

Rf - 0,40 (SiO₂, chromatografický postup v tenké vrstvě, 1 % MeOH/EtOAc).

^XH NMR (250 MHz, CDC1₃)	δ 9,07	(s, 1H)	/
	8,35	(d, 1H,	J	= 5,6 Hz),
	7,77	(dd, 1H	, J	= 7,5, 1,3 Hz)
	7,51	- 7,35	(m,	2H) ,
	7,33	- 7,22	(m,	3H) ,
	7,18	(d, 1H,	J	= 6,6 Hz),
	7,06	(d, 2H,	J	= 8 Hz),
	5,39	(s, 2H)	t
	2,90	(t, 2H,	J	= 7,5 Hz),
	1,93	- 1,80	(m,	2H) ,
	1,53	- 1,37	(m,	2H) ,
	1,22	(S, 9H	),
	0,96	(t, 3H,	J	= 7,2 Hz).

Dále byl získán isomer 5-(2'-terc.-butoxykarbonyl-4-bifenyl)methyl-2-butyl-5H-imidazo[4,5-b]pyridin (v množství 154 miligramů), přičemž se vycházelo z části A, příklad 5, a tento produkt byl specifikován metodami: MS, ³H NMR a NOE.

Část B:

Požadovaná sloučenina, která je uvedena v záhlaví tohoto příkladu, byla připravena stejným způsobem, jako je postup v části B příkladu 3.

Výtěžek: 28 miligramů ve formě oleje.

-75CZ 280696 B6 ¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ

9,21	(s,	1H)	/
8,54	(d,	1H,	J	= 6 Hz),
8,31	(d,	1H,	J	= 6 Hz),
7,82	(d,	1H,	J	= 7 Hz),
7,55	(t,	1H,	J	= 7 Hz),
7,44	(t,	1H)	, J	= 7 Hz),
7,38	7	,31	(m,	3H) ,
7,23	(d,	2H,	J	= 8 Hz),
5,74	(s,	2H)	f
3,08	(t,	2H,	J	= 7,5 Hz),
1,82	- 1	,78	(m,	2H) ,
1,53	- 1	,42	(m,	2H) ,
0,95	(t,	3H,	J	- 7,6 Hz).

Příklad 7

Postup přípravy 2-butyl-3-(2'-(tetrazol-5-yl)bifen-4-yl)methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu.

Část A:

Podle tohoto provedení byl k míchané suspenzi hydridu sodného NaH (v množství 102 miligramů, ve formě 80 %-ní disperze, což odpovídá 3,39 mmol) v suchém dimethylformamidu (v množství 6 mililitrů) při teplotě okolí přidán 2-butylimidazo[4,5-b]pyridin (v množství 495 miligramů, což odpovídá 2,83 mmol), přičemž tento přídavek byl proveden jednorázově. Po 20 minutách byla směs ochlazena na teplotu 0 °C a potom byl k této směsi přidán N-trifenylmethyl-5-(4'-brommethyl-2-bifenyl)tetrazol (v množství 1,50 gramu, což odpovídá 2,70 mmol) a rovněž tento přídavek byl proveden jednorázově. Tímto způsobem byla získána tmavě zbarvená směs, která byla ohřátá na teplotu místnosti a potom byla míchána po dobu 15 hodin. Přebytečný podíl hydridu sodného byl rychle ochlazen vodou (v množství 1 mililitr) a potom byl hlavní podíl dimethylformamidu odstraněn za použití vakua při teplotě, pohybující se v rozmezí od 40 do 50 °C. Takto získaný zbytek byl potom extrahován ethylesterem kyseliny octové EtOAc (v množství 4 x 20 mililitrů) ze solanky (v množství 60 mililitrů), potom byla směs sušena za pomoci uhličitanu draselného K₂CO₃ a zkoncentrována, přičemž byl získán hustý tmavý olej. Tento olej byl čištěn mžikovým chromatografickým postupem (v koloně, naplněné silikagelem SiO₂, rozpouštědlový gradient : 80 % EtOAc/hexany, 100 % EtOAc), přičemž tímto postupem bylo získáno 417 miligramů 2-butyl-3-(2'-(N-trifenylmethyltetrazol-5-yl)-4-bifenyl)methyl-lH-imidazo[4,5-b]-pyridinu ve formě hustého oleje.

Výtěžek: 23 %

Rf = 0,75 (SÍO₂, 100 % EtOAc), ^XH NMR (300 MHz, CDC1₃) δ

8,35 (1H, dd, J = 6,	1	Hz) ,
8,05	(1H, dd	, J = 9,	1	Hz) ,
7,92	(1H, dd	, J = 9,	1	,5 Hz)
7,51	- 7,42	(3H, m),
7,36	- 7,20	(11 Η, M)	f
7,07	(2H, d,	7 Hz),
6,96	- 6,89	(7H, m),

-76CZ 280696 B6

5.40 (2H, s),

2,73 (2H, t, J = 7,5 Hz),

1,84 - 1,70 (2H, m)

1.41 - 1,30 (2H, m),

0,88 (3H, t, J = 7,5 Hz).

Část B:

Podle tohoto provedení byla chráněného tritylovou skupinou ( odpovídá 0,215 mmol) v mililitry) při k míchanému roztoku výše uvedev množství 140 ledové kyselině octové teplotě místnosti přidána voda směs byla potom zahřáta něho tetrazolu, miligramů, což (v množství 4 (v množství 4 mililitry). Takto získaná na teplotu 80 °C a při této teplotě byla udržována po dobu 2 hodin a potom byla míchána po dobu 15 hodiny při teplotě místnosti. Použité rozpouštědlo bylo potom odstraněno za použití vakua při teplotě 35 C, přičemž byl získán zbytek a tento zbytek byl zpracován chromatografickým postupem (v koloně, naplněné silikagelem, eluční činidlo CH₂Cl₂-MeOH-NH₄OH v poměru 80 : 20 : 1), přičemž bylo získáno 66 miligramů požadované sloučeniny, která je uvedena v záhlaví tohoto hmoty.

špinavé bílé amorfní pevné příkladu, ve formě

Výtěžek: 75 % ¹H NMR (300 MHz,

8,33	(1H, dd, J = 4,5,	1,	5	Hz) ,
8,00	(1H, dd, J = 8, 1	,5	Hz	;),
7,56	(2H, zjevná tm, J	=	8	HZ) ,
7,47	(2H, zjevná tm, J	=	8	Η) ,
7,32	(1H, dd, J = 4,5,	8	Hz	;) /
7,07	(zjevný singlet,	4H)	t
5,55	(2H, s),
2,86	(2H, t, J = 8 Hz)	t
1,75	- 1,63 (2H, m),
1,45	- 1,32 (2H, m),
0,91	(3H, t, 7,5 Hz).

Příklad 8

Postup přípravy 2-propyl-3-(2'-(tetrazol-5-yl)-4-bifenyl)methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu

Stupeň 1: Postup přípravy 2-propylimidazo[4,5-b]pyridinu.

Požadovaná sloučenina, uvedená v záhlaví, byla podle tohoto provedení připravena stejným postupem, jako je postup, uvedený v případě přípravy 2-butylimidazo[4,5-b]pyridinu, přičemž se v tomto provedení vycházelo ze 3,4-diaminopyridinu a kyseliny máselné.

Výtěžek: 6,60 gramu (89 %) ve formě amorfní pevné látky.

Stupeň 2: Postup přípravy 2-propyl-3-(2'-(tetrazol-5-yl)-4-bifenyl)methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu.

-77CZ 280696 B6

Část A:

Podle tohoto provedení byl 2-propyl-3-(2'-(N-trifenylmethyltetrazol-5-yl)-4-bifenyl)methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin připraven stejným způsobem, jako je postup, uvedený v příkladu 7, část A, přičemž v tomto provedení se vycházelo z 2-propylimidazo[4,5-b]pyridinu (bylo použito 19 miligramů, což odpovídá 0,118 mmol), N-trifenylmethyl-5-(4¹-brommethyl-2-bifenyl)tetrazolu (v množství 60 miligramů, což odpovídá 0,108 mmol) a hydridu sodného NaH (v množství 0,236 mmol).

Výtěžek: 18 miligramů (26 %) ve formě hustého oleje.

Rf: 0,75 (SiO₂, chromatografický postup v tenké vrstvě, 100 % EtOAc), ^H NMR (300 MHz, CDC1₃) δ

8,27	(dd, 1H	, J	= 6, 1	Hz) ,
8,01	(dd, 1H	, J	= 9, 1	HZ) ,
7,85	(dd, 1H	, J	= 9, 1	,5 HZ)
7,50	- 7,42	(m,	2 H),
7,38	- 7,22	(m,	11 H),
7,08	(d, 2H,	J =	= 7 Hz)	9
6,98	- 6,88	(m,	7H) ,
5,40	(s, 2H)	9
2,66	(t, 2H,	J =	= 7,5 H	z) /
1,80	- 1,65	(m,	2H) ,
0,93	(t, 3H,	J =	= 6 Hz)	•

Část B:

Požadovaná sloučenina, uvedená v záhlaví tohoto příkladu, byla připravena podle tohoto provedení stejným způsobem, jako je postup, uvedený v příkladu 7, část B.

Výtěžek: 10 miligramů (95 %) amorfní pevné hmoty.

H NMR (300 MHz, CD^CD) δ 8,33 (d, 1H, J = 5 Hz),
7,99	(d, 1H, J = 8 Hz),
7,58	(t, 2H, J = 7,5 Hz),
7,48	(t, 2H, J = 7,5 Hz),
7,33	(dd, 1H, J = 5, 8 Hz),
7,06	(zjevný singlet, 4H),
5,56	(s, 2H),
2,84	(t, 2H, J = 8 Hz),
1,83	- 1,68 (m, 2H),
0,98	(t, 3H, J = 6 Hz).

Příklad 9

Postup přípravy methyl-2-propyl-3-(2'-(tetrazol-5-yl)-4-bifenyl)methyl-7-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu.

Stupeň 1: Postup přípravy 7-methyl-2-propylimidazo[4,5-b]pyridinu.

Podle tohoto provedení byla směs kyseliny máselné (v množst

-78CZ 280696 B6 ví 6,57 mililitru, což odpovídá 71,9 mmol), dále ,2,3-diamino-4-pikolinu (v množství 8,05 gramu, což odpovídá 65,4 mmol) (viz Lappin, G.R. Slezák, F.B. J. Amer. Chem. Soc., 1950, 72, 7806-7), s polyfosforečné kyseliny (v množství 50 gramů) zahřáta na 100 °C a při této teplotě byla udržována po dobu 3 hodin za míchání. Průběh této reakce byl monitorován prostřednictvím chromatografické analýzy prováděné v tenké vrstvě za použití alikvotních podílů, neutralizovaných hydroxidem amonným NH^OH. Získaný produkt byl převeden do zásadité formy (za pomoci hydroxidu amonného NH₄OH), potom byl extrahován (za pomoci dichlormethanu CH₂C1₂ v množství 4 x 50 mililitrů), a potom byl sušen (za pomoci uhličitanu draselného K₂CO₃), přečištěn (zfiltrováním přes 100 gramů silikagelu SiO₂, přičemž jako elučniho činidla bylo použito ethylesteru kyseliny octové EtOAc), a nakonec byl zkoncentrován, přičemž bylo získáno 10,0 gramů požadované sloučeniny, která je uvedena v záhlaví ve formě amorfní žlutohnědé pevné látky, přičemž -*·Η NMR analýzou a chromatografickou analýzou v tenké vrstvě bylo zjištěno, že je tato látka čistá.

Výtěžek: 95 %,

Teplota tání: 110 - 112 °C (bez krystalizace),

H NMR (300 MHz, CDC1₃)	δ 8,13	(d,	1H, J	= 6 HZ),
	7,01	(d,	1H, J	= 5 HZ),
	3,01	(t,	2H, J	= 7,8 Hz),
	2,67	(s,	3H) ,
	2,07	- 1	,93 (m,	2H) ,
	1,06	(t,	3H, J	= 7,5 Hz),

Stupeň 2: Postup přípravy 7-methyl-2-propyl-3-(2'-(tetrazol-5-yl)-4-bifenyl)methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu.

Část A:

Podle tohoto provedení byl 3-[2'-(N-trifenylmethyltetrazol-5-yl)-4-bifenyl)methyl-7-methyl-2-propyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin připraven stejným způsobem, jako je postup přípravy v příkladu 7, část A, přičemž se podle tohoto provedení vycházelo z 2-propyl-7-methylimidazo[4,5-b]pyridinu (v množství 991 miligramů, což odpovídá 5,66 mmol), dále N-trifenylmethyl-5-(4'-brommethyl-2-bifenyl)tetrazolu (v množství 3,0 gramy, což odpovídá 5,39 mmol) a hydridu sodného NaH (v množství 6,47 mmol).

Výtěžek: 1,11 gramu (32 %) ve formě hustého oleje

Rf: 0,80 (SiO₂, chromatografický postup v tenké vrstvě, eluční činidlo ¹H NMR (300 MHz, CDC1₃) δ

y v poměru 1	í	1),
8,20	(d, 1H,	J	= 5	Hz) ,
7,89	(d, 1H,	J	= 8	Hz) ,
7,51	- 7,39	(m,	2	H) ,
7,38	- 7,20	(m,	10	H) ,
7,10	- 7,03	(m,	3	H) ,
6,95	- 6,88	(m,	8	H) ,
5,49	(s, 2H)	f

-79CZ 280696 B6

2,78 - 2,68 (m, 2H),

2,69 (s, 3H),

1,83 - 1,60 (m, 2H),

0,91 (t, 3H, J = 5,5 Hz).

Část B:

Podle tohoto provedení byla požadovaná sloučenina připravena postupem, stejným jako je postup v příkladu 7, část B, přičemž se vycházelo z 1,01 gramu výše uvedené připravené sloučeniny.

Výtěžek: 583 miligramů (92 %) amorfní pevné látky. Teplota tání: 195 - 197 °C (EtOAc).

^XH NMR (300 MHz), CD₃OD) δ 8,16 (d, 1H, J = 5 Hz),

7,60 - 7,38 (m, 4H),

7,12 (d, 1H, J = 5 Hz),

7,08 (zjevný singlet, 4H),

5,52 (s, 2H),

2,83 (t, 2H, J = 5,5 Hz) .

Analýza pro ^C24^H23^N7 ’ °'^{25 H}2^0:

Vypočteno: C = 69,63, H = 5,72, N = 23,68, Nalezeno: C = 69,75, H = 5,58, N = 23,69.

Sodné a draselné soli byly připraveny kombinováním takto získaného produktu s jedním ekvivalentem hydroxidu sodného NaOH nebo hydroxidu draselného KOH a rekrystalováním takto získané výsledné soli z uvedeného rozpouštědla.

Sodná sůl 7-methyl-2-propyl-3-(2'-(tetrazol-5-yl)-4-bifenyl)methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu:

teplota tání: >250 °C (EtOAc),

^XH NMR (300 MHZ, CD₃OD)	δ 8,17	(d,	1H,	J	= 5 HZ),
	7,53	- 7	,37	(m,	4H) ,
	7,20	(d,	1H,	J	= 5 Hz),
	7,08	(d,	2H,	J	= 8,3	Hz)
	7,00	(d,	2H,	J	= 8,3	Hz)
	5,51	(s,	2H)	f
	2,84	(t,	2H,	J	= 7,5	Hz)
	2,65	(s,	3H)	f
	1,79	- 1	,62	(m,	2H) ,
	0,96	(t,	3H,	J	= 7,5	Hz)

Draselná sůl 7-methyl-2-propyl-3-(2'-(tetrazol-5-yl)-4-bifenyl)methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu:

teplota tání: >250 °C (aceton/hexany),

H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 8,17	(d,	1H, J	= 5 Hz),
7,52	- 7,	,37 (m,	4H) ,
7,13	(d,	1H, J	= 5 Hz),
7,08	(d,	2H, J	= 8,3 Hz),
6,99	(d,	2H, J	= 8,3 Hz),

-80CZ 280696 B6

5,51 (s, 2H),

2,84 (t, 2H, J = 7,5 Hz),

2,65 (s, 3H),

1,79 - 1,62 (m, 2H),

0,96 (t, 3H, J = 7,5 Hz).

Příklad 10

Postup přípravy 2-butyl-7-methyl-3-(2'-(tetrazol-5-yl)-4-bifenyl)methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu.

Stupeň 1: Postup přípravy 6-brom-2-butyl-7-methyl-imidazo[4,5-b]pyridinu.

Podle tohoto provedení byla požadovaná sloučenina, uvedená v záhlaví, připravena stejným způsobem jako je postup, použitý pro přípravu 2-butylimidazo[4,5-b]pyridinu, přičemž při tomto postupu se vycházelo ze 5-brom-2,3-diamino-4-pikolinu.

Výtěžek: 2,54 gramu (95 %) amorfní pevné látky.

H NMR (250 MHZ, CDC1₃)	δ 8,45	(s,	IH)	1
	3,05	(t,	2H,	J	= 7 Hz),
	2,73	(s,	3H)	t
	2,02	- i	,87	(m,	2H) ,
	1,61	- 1	,45	(m,	2H) ,
	1,02	(t,	3H,	J	= 7 Hz).

Stupeň 2: Postup přípravy 2-butyl-7-methylimidazo[4,5-b]pyridinu.

Podle tohoto provedení byl k ochlazenému míchanému roztoku (na teplotu - 78 °C) 6-brom-2-butyl-7-methylimidazo[4,5-b]pyridinu (v množství 98 miligramů, což odpovídá 0,366 mmol) v tetrahydrofuranu (v množství 4 mililitry) přidán terč.-butyllithium (v množství 0,86 mililitru ve formě 1,7 M roztoku v pentanu, což odpovídá 1,46 mmol). Asi po 15 minutách byl přidán methanol MeOH (v množství 0,5 mililitru) a solanka a takto připravená směs byla zahřáta na teplotu místnosti a potom byl tento roztok extrahován ethylesterem kyseliny octové EtOAc (v množství 4 x 10 mililitrů). Potom byl takto získaný roztok sušen za pomoci uhličitanu draselného K₂CO₃, zkoncentrován a vyčištěn (SiO₂, 100 % ethylester kyseliny octové EtOAc), přičemž bylo získáno 60 miligramů požadované sloučeniny (ve formě oleje).

Výtěžek: 87 %.

^XH NMR (300 MHz, CDC1₃)	δ 8,18	(d,	IH,	J	= 5 Hz),
	7,08	(d,	IH,	J =	= 5 Hz),
	3,05	(t,	2H,	J :	= 7,6 Hz),
	2,72	(s,	3H)	t
	2,03	- i	,89	(m,	2H) ,
	1,62	- 1	,43	(m,	2H) ,
	0,96	(t,	3H,	J	= 7,8 Hz),

Stupeň 3: Postup přípravy 2-butyl-7-methyl-3-(2'-(tetrazol-5-yl)-4-bifenyl)methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu.

-81CZ 280696 B6

Část A:

Podle tohoto provedení byl 2-butyl-7-methyl-3-(2'-(N-trifenylmethyl-tetrazol-5-yl)-4-bifenyl)methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin připraven stejným způsobem jako je postup, popisovaný v příkladu 7, část A, přičemž v tomto provedení se vycházelo z 2— butyl-7-methylimidazo[4,5-b]pyridinu (v množství 28 miligramů, což odpovídalo 0,148 mmol), a dále z N-trifenylmethyl-5-(4'-brommethyl-2-bifenyl)tetrazolu (v množství 62 miligramy, což odpovídá 0,135 mmol), a hydridu sodného NaH (což odpovídá 0,296 mmol).

Výtěžek: 16 miligramů (16 %) ve formě hustého oleje.

Rf: 0,80 (SiO₂ chromatografický postup v tenké vrstvě, 90 %

EtOAc/hexany),

^XH NMR (300 MHz, CDC1₃)	δ 8,22	(d, 1H,	J	= 5 HZ),
	7,92	(d, 1H,	J	= 8 Hz),
	7,54	- 7,41	(m,	2H) ,
	7,38	- 7,20	(m,	10H) ,
	7,11	- 7,04	(m,	3H) ,
	6,97	- 6,88	(m,	8H) ,
	5,40	(S, 2H)	f
	2,76	- 2,68	(m,	2H) ,
	2,71	(S, 3H)	t
	1,74	- 1,63	(m,	2H) ,
	1,42	- 1,30	(m,	2H) ,
	0,91	(t, 3H,	J	= 5,5 Hz)

Část B:

Podle tohoto provedení byla požadovaná sloučenina, uvedená v záhlaví tohoto příkladu, připravena stejným postupem jako je postup, uvedený v příkladu 7, část B.

Výtěžek : 8,5 miligramů (89 %) ve formě amorfní pevné látky.

¹H NMR (300 MHz,

CD-jOD) δ 8,17

7,59

7,15

7,10

5,52

2,86

2,66

1,71

1,45

0,90 (d, 1H, J = 5 Hz), -7,42 (m, 4H), (d, 1H, J = 5 Hz),

-7,01 (m, 4H), (s, 2H), (t, 2H, J = 8 Hz), (s, 3H),

- 1,59 (m, 2H),

- 1,30 (m, 2H), (t, 3H, J = 7 Hz).

Příklad 11

Postup přípravy 8-butyl-l,3-dimethyl-7-(2'-(tetrazol-5-yl)-4-bifenyl)methyl-1,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxopurinu.

Stupeň 1: Postup přípavy 8-butyl-l,3-dimethyl-l,2,3,6-tetrahydro—2,6-dioxopurinu.

-82CZ 280696 B6

Podle tohoto provedení bylo ke 3,00 gramům (což odpovídá 17,6 mmol) 5,6-diamino-l,3-dimethyluracilhydrátu (produkt od firmy Aldrich), který byl umístěn v nádobě s kulatým dnem o objemu 50 mililitrů, přidáno 2,31 mililitrů (což odpovídá 2,17 gramu, to znamená 21,2 mmol), což představuje 1,2 ekvivalentu, kyseliny valerové a dostatečné množství kyseliny polyfosforečné, čímž se míní to, že tato nádoba s kulatým dnem byla přibližně zaplněna z poloviny. Tato byla získána viskozní směs, která byla zahřívána na teplotu v rozmezí od 50 do 60 °C a při této teplotě byla udržována po dubu 14 hodin za periodického promíchávání.

Tímto způsobem byla získána směs, která byla ochlazena, potom byla rozředěna 30 mililitry destilované vody a hodnota pH byla upravena na 8 až 9 (kontrolováno papírkem) pomalým přidáváním koncentrovaného hydroxidu amonného (celkové přidané množství přibližně 20 mililitrů). Tímto způsobem vznikla žlutohnědá sraženina, která byla oddělena odfiltrováním. Takto získaný filtrát byl extrahován chloroformem (celkem 5x) a extrakty byly spojeny se žlutohnědou sraženinou, získanou shora uvedeným postupem, potom byla tato směs sušena (pomocí síranu hořečnatého MgSO₄) zfiltrována a použitá rozpouštědla byla odstraněna za použití vakua. Takto získaný světle žlutý zbytek byl zpracován chromatografickým postupem na silikagelu, přičemž jako elučního činidla bylo použito ethylesteru kyseliny octové. Tímto způsobem bylo získáno 2,16 gramu (což odpovídá 9,14 mmol) požadované sloučeniny, uvedené v záhlaví.

Výtěžek:	52 %	vločkovité	bílé	látky.
NMR (300	MHz ,	DMSO-dg)	0,89	(t,	3H) ,
			1,30	(m,	2H) ,
			1,66	(m,	2H) ,
			2,68	(t,	2H) ,
			3,23	(s,	3H) ,
			3,42	(s,	3H) ,

FAB-MS: 237 (Μ + H, 100 %).

Stupeň 2: Postup přípravy 8-butyl-l,3-dimethyl-7-(2'-tetrazol-5-yl)-4-bifenyl)methyl-l,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxopurinu.

Podle tohoto provedení bylo k roztoku 100 miligramů (což odpovídá 0,42 mmol) purinu, získaného ve stupni 1, ve 2 mililitrech suchého dimethylformamidu při teplotě místnosti přidáno 20 miligramů 60 %-ního hydridu sodného ve formě disperze v oleji (12 miligramů hydridu sodného NaH, 0,50 mmol, což odpovídá 1,2 ekvivalentu) . K této směsi byl asi po 15 minutách přidán roztok 226 miligramů (což odpovídá 0,41 mmol, neboli 0,96 ekvivalentu) N-trifenylmethyl-5-(4'-brommethyl-2-bifenyl)tetrazolu v 1 mililitru suchého dimethylformamidu a takto připravená směs byla potom promíchávána při teplotě místnosti po dobu 16 hodin.

Tato reakční směs byla potom přidána ke 30 mililitrům ethylesteru kyseliny octové a promyta 5 %-ním vodným roztokem kyseliny citrónové (celkem 2x), potom nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (lx) a solankou (lx). Tímto způsobem se vydě-83CZ 280696 B6 lila organická vrstva, která byla oddělena, usušena (pomoci síranu horečnatého MgSO₄), potom zfiltrována a použitá rozpouštědla byla odstraněna za použití vakua. Tímto způsobem byl získán zbytek, který byl přečištěn kapalinovou chromatografickou metodou za středního tlaku v koloně, naplněné silikagelem, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi ethylesteru kyseliny octové a hexanu v poměru 2:1. Tímto postupem bylo získáno 246 miligramů (což odpovídá 0,35 mmol) trytylového meziproduktu ve formě bílé pevné látky.

Výtěžek: 82 %	bílá pevná látka
NMR (300 MHz,	cdci₃)	0,87	(t,	3H) ,
		1,30	(m,	2H) ,
		1,61	(m,	2H) ,
		2,57	(t,	2H) ,
		3,37	(s,	3H) ,
		3,58	(s,	3H) ,
		5,43	(s,	2H) ,

6,8 - 7,8 (několik multipletů, 23 Η) ,

FAB-MS: 712 (M+H, 1 %), 471 (M-trityl, 7 %),

243 (trityl, 100 %).

Tento meziprodukt, specifikovaný výše (v množství 50 miligramů, což odpovídá 0,07 mmol), byl zpracováván 2 mililitry 50 %-ního vodného roztoku kyseliny octové při teplotě místnosti po dobu 16 hodin za současného intenzivního míchání. Za těchto podmínek byly všechny těkavé látky odstraněny za použití vakua, a takto vzniklý zbytek byl přečištěn kapalinovou chromatografickou metodou za vysokého tlaku v reverzní fázi, za použití C18 kolony a za použití elučního činidla, což byla směs methanolu a 0,1 %-ního vodného roztoku kyseliny trifluoroctové (lineární gradient : 85 % methanol, zvýšeno na 95 % methanol během intervalu 10 minut). Tímto způsobem bylo získáno 17 miligramů požadované sloučeniny, uvedené v záhlaví (což odpovídá 0,04 mmol a výtěžku

57 %) ve	formě	bezbarvé	sklovité	hmoty.
NMR (300	MHz, DMSO-d_fi)	0,81	(t,	3H),
			1,26	(m,	2H) ,
			1,50	(m,	2H) ,
			2,66	(t,	2H) ,
			3,23	(s,	3H) ,
			3,42	(s,	3H) ,
			5,58	(s,	2H) ,
			7,07	(d,	2H) ,
			7,13	(d,	2H) ,
			7,5 -	’ 7,	7 (m, 4H
FAB-MS:	471 (M	+ H, 100	%) ·

Příklad 12

Postup přípravy 9-(2'-karboxy-4-bifenyl)methyl-6-chlor-8-propylpurinu.

-84CZ 280696 B6

Stupeň 1: Postup přípravy 6-chlor-4,5-diaminopyrimidinu.

Podle tohoto provedení byl k ochlazenému roztoku 5-amino-4,6-dichlorpyrimidinu (v množství 2,0 gramy, což odpovídá 12,2 mmol) v isopropanolu (20 mililitrů) přidán kapalný amoniak (v množství 5 mililitrů) a takto získaná směs byla převedena do zapečetění trubice. Tato trubice byla potom zahřívána při teplotě 130 °C po dobu 3 hodin a potom byla ochlazena na teplotu místnosti. Tímto způsobem byl vysrážen produkt, který byl odfiltrován a usušen za použití vakua.

Výtěžek: 2,0 gramy (kvantitativní).

Stupeň 2: Postup přípravy 6-chlor-8-propylpurinu.

Podle tohoto provedení byl k roztoku 4,5-diamino-6-chlorpyrimidinu (v množství 0,289 gramu, což odpovídá 2 mmol) ve 2-methoxyethanolu (v množství 10 mililitrů) přidán trimethylorthomáselnan (v množství 0,5 mililitru, což odpovídá 3 mmol) a dále p-toluensulfonová kyselina (v množství 0,03 gramu) a takto získaná směs byla potom zahřívána pod zpětným chladičem při teplotě varu použitého rozpouštědla po dobu 18 hodin a takto získaný roztok byl potom zkoncentrován za použití vakua. Tímto způsobem vznikl zbytek, který byl rozdělen mezi vodu a ethylester kyseliny octové. Organická fáze byla potom promyta solankou a usušena síranem hořečnatým MgSO₄. Tímto způsobem byl získán surový produkt, který po odpaření rozpouštědla byl přečištěn mžikovou chromatograf ickou metodou v koloně, naplněné silikagelem, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi ethylesteru kyseliny octové a hexanu v poměru 1 : 1. Frakce, které obsahovaly čistý produkt, byly ochlazeny a zkoncentrovány za použití vakua, přičemž získaný produkt byl potom ponechán stát při teplotě místnosti po dobu přes noc. Takto získaný krystalický produkt byl přefiltrován a usušen.

Výtěžek: 0,17	gramu	(43	%),
NMR (CDC1₃)	1,05	(t,	J = HZ,
	2,05	(q,	2H) ,
	3,1	(q,	2H) ,
	8,74	(s,	1H) ,

FAB hmotové spektrum:	m/e	197 a	199 .
(Μ + H).
Analýza pro CgH_gN₄Cl:
Vypočteno: C = 48,86,	H =	4,61,	N = 28,50,
Nalezeno: C = 49,06,	H =	4,76,	N = 28,30.

Stupeň 3: Postup přípravy 6-chlor-8-propyl-9-(2’-t-butoxykarbonyl-4-bifenyl)methylpurinu.

Podle tohoto provedení byl k suspenzi hydridu sodného (v množství 0,20 gramu) v suchém dimethylformamidu (v množství 3 mililitry), přidán 6-chlor-8-propyl-purin (v množství 0,06 gramu, což odpovídá 0,3 mmol) a takto získaná směs byla potom míchá

-85CZ 280696 B6 na při teplotě 40 °C po dobu 20 minut. Potom byl k této směsi přidán t-butyl-4-brommethylbifenyl-2’-karboxylát (v množství 0,11 gramu, což odpovídá 0,31 mmol), což bylo provedeno při teplotě místnosti, a směs byla neustále promíchávána po dobu 3 hodin při teplotě 40 °C. Obsah nádoby byl potom nalit do ledové vody (v množství 100 mililitrů) a směs byla extrahována ethylesterem kyseliny octové. Takto vzniklá organická fáze byla potom oddělena a usušena síranem hořečnatým MgSO₄. Potom bylo v dalším postupu odstraněno rozpouštědlo za sníženého tlaku, přičemž byl získán surový produkt a tento surový produkt byl přečištěn mžikovým chromatografickým postupem, prováděným v koloně, naplněné silikagelem, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi ethylesteru kyseliny octové a hexanu v poměru 1:1. Tímto způsobem byla získána čistá požadovaná sloučenina, uvedená v záhlaví, ve formě sklovité pevné látky.

Výtěžek: 0,073 gramu, 53 %,

NMR (CDC1₃): δ 1,04 (t, J = 9 Hz, 3H),

1,213 (s, 9H),

1,91 (m, 2H), 2,89 (t, 2H), 5,52 (s, 2H), 7,15 - 7,52 (m, 7H),

7,79 (dd, J-l = 8 Hz a J₂ = 2 Hz, 1H) ,

8,72 (s, 1H),

FAB-MS: m/e 463 a 465 (Μ + H).

Stupeň 4: Postup přípravy 6-chlor-8-propyl-9-(2'-karboxy-4-bifenyl)methylpurinu.

Podle tohoto provedení se postupovalo tak, že k roztoku t-butylesteru výše uvedené sloučeniny (v množství 0,070 gramu, což odpovídá 0,15 mmol) v methylenchloridu (v množství 3 mililitry) byla přidána bezvodá kyselina trifluoroctová (v množství 2 mililitry) a anisol (v množství 0,02 mililitry). Tato směs byla potom promíchávána po dobu 3 hodin při teplotě místnosti, přičemž potom byla tato směs odpařena až do sucha. Takto získaný surový produkt byl potom přečištěn mžikovým chromatografickým postupem v koloně, naplněné silikagelem, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi chloroformu, methanolu a hydroxidu amonného v poměru 40 : 10 : 1.

Výtěžek: 0,034 gramu (56 %)

NMR (CD₃OD): δ 0,99 (t, J = 9 Hz, 3H),

1.78 (m, 2H),

2,94 (t, 2H), 5,624 (s, 2H), 7,20 - 7,58 (m, 7H),

7.79 (d, J_x = 8 Hz, 1H), 8,72 (s, 1H),

FAB-MS: m/e 407 a 409 (Μ + H).

-86CZ 280696 B6

Analýza pro C₂₂H_lgN₄O₂Cl ' ^{0,25 H}2^0:

Nalezeno: C = 64,09, H = 4,86, N = 13,27, Vypočteno: C = 64,23, H = 4,77, N = 13,62.

Příklad 13

Postup přípravy 8-butyl-9-[(2'-karboxy-4-bifenyl)methyl]-6-chlorpurinu.

Stupeň 1: Postup přípravy 8-butyl-6-chlorpurinu.

Podle tohoto provedení byla směs, tvořená 6-chlor-4,5-diaminopyrimidinem (v množství 0,289 gramu, což odpovídá 2 mmol), přičemž tato látka byla získána postupem podle stupně 1, příklad 12), dále trimethylorthovalerátem (v množství 0,52 mililitru, což odpovídá 3 mmol) a p-toluensulfonovou kyselinou (v množství 0,04 gramu) v 2-methoxyethanolu (v množství 10 mililitrů) zahřívána pod zpětným chladičem při teplotě varu rozpouštědla po dobu 24 hodin. Takto získaný produkt byl potom izolován a přečištěn, přičemž bylo použito stejného postupu, jako je uveden ve stupni 2, příklad 12. Tímto způsobem byla získána krystalická sloučenina, uvedená v záhlaví.

Výtěžek: 0,113 gramu (23 %).

NMR (CDC1₃) δ 0,997 (t, J = 9 Hz, 3H),

1,484 (m, 2H),

1,925 (m, 2H),

3,075 (m, 2H),

7,27 (s, IH) a

8,723 (s, IH).

FAB-MS: m/e 211 a 213 (Μ + H).

Analýza pro C_gH₁₁N₄Cl:

Vypočteno: C = 51,31, H = 5,26, N = 26,60, Nalezeno: C = 51,34, H = 5,30, N = 26,46.

Stupeň 2: Postup přípravy 8-butyl-6-chlor-9-(2'-t-butoxykarbonyl-4-bifenyl)methylpurinu.

Podle tohoto provedení byla požadovaná sloučenina, uvedená v záhlaví, připravena alkylaci 6-chlor-8-butylpurinu (v množství 0,063 gramu, což odpovídá 0,3 mmol), která byla provedena pomocí t-butyl-4-brommethylbifenyl-2'-karboxylátu (v množství 0,104 gramu, což odpovídá 0,3 mmol), přičemž tento postup byl prováděn stejným způsobem, jako postup ve stupni 3, příklad 12. Pak následovalo přečištění surového produktu, které bylo provedeno mžikovým chromatografickým postupem za použití ethylesteru kyseliny octové a hexanu jako elučního činidla (uvedené látky byly použity v poměru 1 : 1). Výtěžek: 0,085 gramu (60 %) produktu ve formě pěny.

NMR (CDC1₃) 0,946 (t, J = 9 Hz, 3H),

1,26 (s, 9H),

-87CZ 280696 B6

1,464 (m, 2H),

1,86 (m, 2H),

2,91 (m, 2H),

5,51 (s, 2H),

7,16 - 7,51 (m, 7H),

7,78 (m, 1H) a

8,723 (s, 1H).

FAB-MS: m/e 477 a 479 (Μ + H).

Stupeň 3: Postup přípravy 8-butyl-6-chlor-9-(2*-karboxy-4-bifenyl)methylpurinu.

Podle tohoto provedení byla z t-butylesteru (v množství 0,080 gramu) odstraněna chránící skupina, přičemž bylo použito postupu podle stupně 4 v příkladu 12. Takto získaný produkt byl přečištěn krystalizací ze směsi methanolu a etheru, čímž byl zís-

kán čistý	produkt.
Výtěžek :	0,30	gramu	(42	%).
NMR (CD.OD) δ	0,91	(t,	J =	9 Hz, 3H),
		1,41	(m,	2H) ,
		1,76	(m,	2H) ,
		2,98	(m,	2H) ,
		5,63	(s,	2H) ,
		7,2	- 7,	6 (m,	7H) ,
		7,8	(d,	J = 8	Hz, 2H),
		8,71	5 (s	, 1H)	•

FAB-MS: m/e 421 a 423 (Μ + H).

Analýza pro ^C23^H21^N4°2^C1 . 0,2 H₂O:

Vypočteno: C = 65,07, H = 5,08, N = 13,20, Nalezeno: C = 65,23, H = 5,44, N = 12,80.

Příklad 14

Postup přípravy 8-butyl-9-(2'-karboxy-4-bifenyl)methyl-6-hydroxypurinu.

Požadovaná sloučenina, uvedená v záhlaví tohoto příkladu, byla získána ve stupni 3 postupu podle příkladu 13 jako malý podíl (10 %), tvořící vedlejší produkt uvedené reakce. Předpokládá se, že vznik této sloučeniny pochází z přemístění 6-chlor funkční skupiny purinu s vodou. Struktura této sloučeniny byla potvrzena nukleární magnetickou rezonancí.

NMR (CD₃OD) δ 0,886 (m, 3H),

1,35 (m, 2H),

1,64 (m, 2H),

2.79 (m, 2H),

5,50 (S, 2H),

7,2 - 7,6 (m, 7H),

7.79 (m, 2H),

8,051 (s, 1H),

-88CZ 280696 B6

Hmotová spektrální analýza:

FAB-MS: m/e 403 (Μ + H) .

Analýza pro ^C23^H22^N4°3^:

Vypočteno: C = 68,66, H = 5,47, N = 13,93,

Nalezeno: C = 68,32, H = 5,52, N = 14,07.

Příklad 15

Postup přípravy 6-chlor-8-propyl-9-(2’-(tetrazol-5-yl)-4-bifenyl)methylpurinu.

Stupeň 1: Postup přípravy 6-chlor-8-propyl-9-(2'-(N-trifenylmethyltetrazol-5-yl)-4-bifenyl)methylpurinu.

Podle tohoto provedení byl k míchané suspenzi hydridu sodného NaH (v množství 0,016 gramu, ve formě 60 %-ní disperze v oleji, což odpovídá 0,4 mmol) v suchém dimethylformamidu (v množství 1,5 mililitru), přidán 6-chlor-8-propylpurin (v množství 0,044 gramu, což odpovídá 0,25 mmol) při teplotě místnosti. Po asi 20-ti minutách byla takto získaná směs ochlazena na teplotu 0 ’C a k této směsi byl v tomto okamžiku přidán N-trifenylmethyl-5-(4'-brommethyl-2-bifenyl)-tetrazol (v množství 0,139 gramu, což odpovídá 0,25 mmol). Tímto způsobem byla získána směs, která byla zahřáta na teplotu místnosti a potom byla míchána při teplotě 40 °C po dobu 3 hodin. Takto získaná reakční směs byla potom ochlazena a obsah nádoby byl potom nalit do vody chlazené ledem (v množství 50 mililitrů) a potom byl tento roztok extrahován ethylesterem kyseliny octové (3 x 15 mililitrů). Při těchto extrakcích byly získány organické fáze, které byly spojeny a promyty solankou a potom byly sušeny bezvodým síranem sodným Na₂SO₄. V další fázi bylo odstraněno použité rozpouštědlo, přičemž vznikl surový produkt ve formě pěny, která byla přečištěna mžikovým chromatografickým postupem na silikagelu, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi ethylesteru kyseliny octové a hexanu v poměru 1:3.

Výtěžek: 0,07 gramu produktu ve formě pěny.

NMR (CDC1₃)	δ 0,96	(t,	J = 8 Hz, 3H),
	1,806	(m,	2H) ,
	2,75	(m,	2H) ,
	5,35	(s,	2H) ,
	6,85	- 7,	54 (m, 22H),
	7,85	(m,	1H) ,
	8,72	(s,	1H).
FAB-MS: m/e	674 a 676	(M	+ H).

Stupeň 2: Postup přípravy 6-chlor-8-propyl-9-(2'-(tetrazol-5-yl)-4-bifenyl)methylpurinu.

Podle tohoto provedení byla sloučenina, chráněná trytylovou skupinou a získaná shora uvedeným postupem (v množství 0,064 gramu) , rozpuštěna v 50 %-ním vodném roztoku kyseliny octové

-89CZ 280696 B6 (v množství 2 mililitry) a takto získaná směs byla zahřívána při teplotě 50 °C po dobu 15 hodin. Použité rozpouštědlo bylo potom odstraněno za použití vakua, čímž vznikl zbytek, který byl potom přečištěn postupem mžikové chromatografie na silikagelu, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi chloroformu, methanolu a hydroxidu amonného v poměru 40 : 10 : 1. Tímto způsobem byl získán požadovaný výše uvedený produkt ve formě sklovité pevné látky.

Výtěžek: 0,016 gramu.

NMR (CD₃OD) 0,98 (t, J = 8 Hz, 3H),

1,754 (m, 2H),

2,89 (m, 2H),

5,57 (s, 2H),

7,135 (q, 4H),

7,5 - 7,7 (m, 5H),

8,70 (s, 1H).

FAB-MS: m/e 431 a 433 (Μ + H).

Analýza pro ^C22^H19^N8^CX:

Vypočteno: C = 61,27, H = 4,41, N = 25,99, Nalezeno: C = 61,47, H = 4,78, N = 26,32.

Příklad 16

Postup přípravy 5,7-dimethyl-2-ethyl-3-(2'-(tetrazol-5-yl)-4-bifenyl)methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu.

Stupeň 1: Postup přípravy 2-amino-4,6-dimethyl-3-nitropyridinu.

Podle tohoto provedení se postupovalo tak, že byl 2-amino-4,6-dimethylpyridin (v množství 10,0 gramů, což odpovídá 81,8 mmol) po částech přidáván do 65 mililitrů kyseliny sírové H₂SO₄ (koncentrované, d = 1,84), která byla při tomto přidávání promíchávána (mechanickým způsobem) a chlazena na teplotu 0 ’C. Po dokončení tohoto přídavku byla takto získaná směs zahřáta na teplotu místnosti, dokud se směs nestala homogenní. Takto připravený roztok byl potom ochlazen na teplotu -10 °C a k tomuto roztoku byla potom přidávána směs koncentrované kyseliny dusičné (v množství 11,5 mililitru, d = 1,40) a kyseliny sírové (v množství 8,2 mililitrů, d = 1,84), přičemž tato směs byla předběžně ochlazena a byla přidávána takovým způsobem, aby nenastalo zvýšení vnitřní teploty reakční směsi nad -9 °C. Deset minut po dokončení přídavku byla takto získaná směs ochlazena (na teplotu -10 ’C) a nalita do surového drceného ledu v množství 400 gramů. Takto získaná výsledná suspenze byla potom neutralizována přídavkem koncentrovaného hydroxidu amonného NH₄OH (na hodnotu pH 5,5), přičemž bylo současně prováděno chlazení (na ledové lázni). Tímto způsobem byla získána pevná látka, která byla izolována filtrací a potom byla sušena při teplotě místnosti, čímž bylo získáno 13,3 gramu 2-nitramino-4,6-dimethylpyridinu ve formě bílé pevné látky.

-90CZ 280696 B6

V dalším postupu byl potom k míchané koncentrované kyselině sírové H₂SO₄ v množství 75 mililitrů, která byla předběžně ochlazena na -5 °C (za pomoci ledem chlazené solné lázně), přidán 4,6-dimethyl-2-nitraminopyridin (v množství 13,2 gramů, což odpovídá 79 mmol), což bylo provedeno po částech a takovou rychlostí, aby byla udržena vnitřní teplota v reakční směsi pod -3 °C. Potom byla takto získaná směs zahřáta na teplotu 0 °C, dokud nebyl získán homogenní roztok (toto zahřívání trvalo při uvedené teplotě 30 minut), přičemž v tomto časovém okamžiku bylo zjištěno metodou chromatografické analýzy v tenké vrstvě (SiO₂, eluční činidlo EtOAc/hexany v poměru 1 : 1, na alikvotních podílech, neutralizovaných hydroxidem amonným), že byl již přesmyk dokončen. Takto získaná směs byla potom nalita na 400 gramů drceného ledu, přičemž potom byla hodnota pH upravena na 5,5 přídavkem koncentrovaného hydroxidu amonného. Tímto způsobem byla získána výsledná žlutá suspenze, která byla ochlazena na teplotu 0 °C, potom byla zfiltrována, promyta chladnou vodou (v množství 50 mililitrů) a potom bylo provedeno sušení při teplotě místnosti, přičemž bylo získáno 10,32 gramu směsi požadované sloučeniny, uvedené v záhlaví, a dále 5-nitro isomer v poměru 55 : 45 (což bylo potvrzeno -*-Η NMR analýzou). Tato směs byla potom přímo použita pro stupeň 2.

Stupeň 2: Postup přípravy 5,7-dimethyl-2-ethylimidazo[4,5-b]pyridinu .

Podle tohoto provedení se postupovalo tak, že ke směsi 8,44 gramů směsi 2-amino-3-nitro-4,6-dimethylpyridinu a 2-amino-4,6-dimethyl-5-nitropyridinu v poměru 55 : 45 v methanolu (v množství 1,2 litrů) bylo přidáno 10 % Pd/C (palladium na aktivním uhlí v množství 2,4 gramu). Reakční nádoba byla evakuována a potom byla vyčištěna vodíkem o tlaku 0,1 MPa, a obsah nádoby byl potom intenzivně promícháván po dobu 18 hodin. Takto získaný materiál byl přefiltrován (za použití celitu) a zkoncentrován, přičemž bylo získáno 6,65 gramů směsi 2,3-diamino-4,6-dimethylpyridinu a 2,5-diamino-4,6-dimethylpyridinu ve formě tmavé pevné látky. V dalším postupu byla ke 5,40 gramům (což odpovídá 39,4 mmol) této směsi přidána kyselina propionová (v množství 8,80 mililitru, což odpovídá 118 mmol), a potom následoval přídavek kyseliny polyfosforečné (100 mililitrů). Takto získaná směs byla potom promíchávána a zahřáta na teplotu 90 °C a na této teplotě byla potom udržována po dobu 3 hodin, přičemž potom byla zahřáta na teplotu 100 °C a při této teplotě byla udržována po dobu 1 hodiny. Po dokončení této reakce byla horká směs nalita na 300 gramů ledu, přičemž potom byla takto získaná směs zalkalizována pomocí hydroxidu amonného NH₄OH. Takto získaná směs byla potom extrahována dichlormethanem (v množství 4 x 50 mililitrů CH₂C1₂), potom byla usušena uhličitanem draselným K₂CO₃ a nakonec bylo provedeno zkoncentrováni za vzniku směsi požadované sloučeniny, uvedené v záhlaví a 4,6-dimethyl-2,5-bis(propionamido)pyridinu.

Vyčištěním (SiO₂, 5 % methanol/EtOAc) bylo získáno 1,66 gramu požadované sloučeniny, uvedené v záhlaví tohoto stupně, jako pomalu se eluující složka.

-91CZ 280696 B6

H NMR (CDoOD, 300 MHz) δ 6,95	(s, 1H)	9
2,92	(q, 2H,	J	= 7,8	Hz) ,
2,54	(zjevný	S,	6H) ,
1,40	(t, 3H,	J	= 7,8	Hz) .

Stupeň 3: Postup přípravy 5,7-dimethyl-2-ethyl-3-(2'-(tetrazol-5-yl)-4-bifenyl)methyl-3H-imidazo-[4,5-bjpyridinu.

Část A:

Podle tohoto provedení byl 5,7-dimethyl-2-ethyl-3-(2'-(N-trifenylmethyltetrazol-5-yl)-4-bifenyl)methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin připraven postupem stejným jako je postup, uvedený v příkladu 7, část A, přičemž se jako výchozích látek použilo 5,7-dimethyl-2-ethylimidazo[4,5-b]pyridinu (v množství 1,51 gramu, což odpovídá 8,62 mmol), N-trifenylmethyl-5-(4'-brommethyl-2-bifenyl)tetrazolu (v množství 5,29 gramu, což odpovídá 9,48 mmol) a hydridu sodného NaH (v množství 17,2 mmol).

Výtěžek: 4,25 gramu bílé pevné látky ^XH NMR (300 MHZ, CDClg)

7,86	(dd	, 1H	, J	= 7,	2 Hz)
7,50	- 7	,41	(m,	2H) ,
7,36	- 7	,21	(m,	10H) ,	r
7,05	(d,	2H,	J =	= 4,5	Hz) ,
6,95	- 6	,89	(m,	7 H),	f
6,86	(d,	2H,	J =	= 4,5	HZ) ,
5,35	(s,	2H)	9
2,67	(q,	2H,	J =	= 7,5	Hz) ,
2,65	(s,	3H)	9
2,58	(s,	3H)	9
1,25	(t,	3H,	J =	= 7,5	Hz) .

Část B:

Podle tohoto provedení byl k roztoku tetrazolu, který byl chráněn tritylovou skupinou (v množství 4,13 gramu, což odpovídá 6,33 mmol) v dichlormethanu CH₂C1₂ (v množství 40 mililitrů), který byl promícháván při teplotě okolí, přidán roztok 85 %-ní kyseliny mravenčí (v množství 60 mililitrů). Po asi 45 minutách byla takto připravená směs zkoncentrována a získaný zbytek byl potom přečištěn chromatografickým postupem (SiO₂, jako eluční činidlo byla použita směs trichlormethanu CHC1₃, methanolu MeOH, a hydroxidu amonného NH^OH v poměru 85 : 13 : 1,5), přičemž potom následovala krystalizace ze 30 mililitrů methanolu MeOH, čímž byla získána konečná látka.

Výtěžek: 2,18 gramu (84	%) pevné	látky.
Teplota tání: 156 - 158	°C.
^XH NMR (300 MHZ, CD₃OD)	δ 7,68	- 7,61 (m,	2H) ,
	7,57	- 7,50 (m,	2H) ,
	7,07	(zjevný singlet, 4H),
	7,04	(s, 1H),
	5,55	(s, 2H),
	2,85	(q, 2H, J	= 7,5 Hz),

-92CZ 280696 B6

2,61	(s,	3H) ,
2,58	(s,	3H) ,
1,25	(t,	3H, J =	7,5 Hz).
Analýza pro ^C24^H23^N7 . 0,25 H₂O:
Vypočteno: C = 69,63, H = 5,72,	N =	23,68,
Nalezeno: C = 69,91, H = 5,73,	N =	23,60.
Jiná krystalická forma (monohydrát 0	teplotě tání	186 ’C)
byla vyrobena krystalizací tohoto	produktu	z 10 %-ního	roztoku

methanolu ve vodě.

Rovněž je možno připravit sodnou a draselnou sul stejným způsobem, jako je to uvedeno v postupu podle příkladu 9.

Příklad 17

Postup přípravy 5,7-dimethyl-2-propyl-3-(2'-(tetrazol-5-yl)-4-bifenyl)methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu.

Požadovaná sloučenina, uvedená v záhlaví tohoto příkladu, byla podle tohoto provedení připravena stejným způsobem, jako v postupu podle příkladu 16, přičemž v tomto provedení bylo místo kyseliny propionové ve stupni 2 použito kyseliny máselné.

FAB-MS, M⁺ + 1 = 424;

^XH NMR (300 MHz, CD-.OD) δ 7,67	- 7,60	(m,	2H) ,
7,56	- 7,49	(m,	2H) ,
7,07	(zjevný	singlet	, 4H)
7,04	(s, IH)	t
5,55	(s, 2H)	t
2,81	(t, 2H,	J	= 7,8	Hz) ,
2,60	(s, 3H)	t
2,58	(s, 3H)	f
1,73	- 1,60	(m,	2H) ,
0,95	(t, 3H,	J	= 7,5	Hz) .

Příklad 18

Postup přípravy 2-butyl-5,7-dimethyl-3-(2'-(tetrazol-5-yl)-4-bifeny1)methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu.

Požadovaná výše uvedená sloučenina byla podle tohoto příkladu připravena stejným způsobem, jako je postup podle příkladu 16 s tím rozdílem, že místo kyseliny propionové ve stupni 2 tohoto příkladu byla použita kyselina valerová.

FAB-MS: M⁺ + 1 = 438.

^XH NMR (300 MHz, CD₃OD)

7,67	- 7,60	(m, 2H),
7,56	- 7,49	(m, 2H),
7,07	(zjevný	singlet, 4H),
7,04	(s, IH)	t
5,55	(s, 2H)	z

-93CZ 280696 B6

2,81	(t,	2H,	J	= 7,8	Hz) ,
2,60	(s,	3H)	t
2,58	(s,	3H)	t
1,73	- 1	,60	(m,	2H) ,
0,95	(t,	3H,	J	= 7,5	Hz) .

Příklad 19

Postup přípravy 3-(2'-karboxy-4-bifenyl)methyl-5,7-dimethyl-2-ethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu.

Část A:

Podle tohoto provedení byl 3-(2'-terč.-butoxykarbonyl-4-bifenyl)methyl-5,7-dimethyl-2-ethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin připraven stejným postupem, jako je postup podle příkladu 3, část A, přičemž jako výchozí sloučeniny bylo použito 5,7-dimethyl-2-ethylimidazo[4,5-c]pyridinu (v množství 50 miligramů, což odpovídá 0,28 mmol), terč.-butyl-4'-brommethylbifenyl-2-karboxylátu (v množství 109 miligramů, což odpovídá 0,314 mmol) a hydridu sodného (v množství 0,417 mmolu).

Výtěžek:	96 miligramů ve formě hustého oleje po chromatografickém zpracování (SiO₂, jako elučního činidla bylo použito 50 %-ního roztoku EtOAc/hexany)
FAB-MS:	M⁺ + 1 = 442.

Část B:

Požadovaná sloučenina, uvedená v záhlaví tohoto příkladu, byla podle tohoto provedení připravena stejným postupem, jako je postup podle příkladu 3, část B.

Výtěžek: 80 miligramů. FAB-MS : M⁺ + 1 = 386.

MHz, CD-jOD) 8 7,71	(dd	, 1H	, J	= 7	i,
7,52	- 7	,30	(m,	5H) ,
7,15	(d,	2H,	J	= 8,4	HZ) ,
7,04	(s,	1H)	/
5,60	(s,	2H)	f
2,88	(q,	2H,	J	= 7,5	Hz) ,
2,62	(s,	3H)	f
2,59	(s,	3H)	1
1,31	(t,	3H,	J	= 7,5	Hz) .

Příklad 20

Postup přípravy 5-amino-2-propyl-3-(2'-(tetrazol-5-yl)-4-bifenyl)methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu.

Stupeň 1: Postup přípravy 5-butyramido-2-propylimidazo[4,5-b]pyridinu.

-94CZ 280696 B6

Podle tohoto provedení byla směs 2,6-diamino-3-nitropyridinu (v množství 878 miligramů, což odpovídá 5,7 mmol) a Pd-C (což je 10 %-ní palladium na aktivním uhlí, v množství 100 miligramů) v methanolu (v množství 100 mililitrů) míchána v atmosféře vodíku o tlaku 0,1 MPa po dobu 16 hodin. Tímto způsobem byla získána směs (obsahující triamin, velice citlivý na působení okolního vzduchu), která byla zfiltrována, potom byla odpařena a do nádoby s touto směsí byla přidána kyselina polyfosforečná (v množství 15 mililitrů) a kyselina máselná (v množství 1,05 mililitru, což odpovídá 11,5 mmol). Takto získaná směs byla potom zahřáta na teplotu 80 °C a při této teplotě byla udržována po dobu 5 hodin, potom byla ochlazena na teplotu místnosti, dále byla zředěna vodou a nakonec byla tato směs neutralizována koncentrovaným roztokem hydroxidu amonného NH^OH. Extrakčním zpracováním tohoto roztoku za pomoci dichlormethanu CH₂C1₂ bylo získáno 345 miligramů 5-(butyramido)-2-propy1imidazo[4,5-b]pyridinu.

H NMR (300 MHZ, CDC1₃)	δ 7,94	(d,	1H, J	= 8,5 Hz)
	7,65	(d,	1H, J	= 8,5 Hz)
	2,96	(t,	2H, J	= 7,5 Hž)
	2,30	(t,	2H, J	= 7 Hz),
	1,98	- 1	,84 (m,	2H) ,
	1,68	- 1	,55 (m,	2H) ,
	0,99	(t,	3H, J	= 7,5 Hz)
	0,80	(t,	3H, J	= 7,0 Hz)

Stupeň 2: Postup přípravy 5-amino-2-propylimidazo[4,5-b]pyridinu.

Podle tohoto provedení byla směs 5-butyramido-2-propylimidazo[4,5-b]pyridinu (v množství 250 miligramů, což odpovídá 1,07 mmol), dále methanolu (v množství 20 mililitrů) a koncentrovaného vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové (v množství 2 mililitry) , zahřívána při teplotě 45 °C po dobu 16 hodin. Potom byl takto získaný roztok zkoncentrován a neutralizován hydrogenuhličitanem sodným NaHC0₃, přičemž bylo získáno 150 miligramů požadované sloučeniny, uvedené v záhlaví tohoto příkladu, ve formě sklovité pevné látky.

H NMR (300 MHZ, CDoOD) δ 7,57	(d,	1H, J	= 8,5	Hz) ,
6,46	(d,	1H, J	= 8,5	Hz) ,
2,76	(t,	2H, J	= 7,5	HZ) ,
1,85	- 1	,70 (m,	2H) ,
0,93	(t,	3H, J	= 7,5	Hz ) .

Stupeň 3: Postup přípravy 5-amino-2-propyl-3-(2’-(tetrazol-5-yl)-4-bifenyl)methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu.

Část A:

Podle tohoto provedení byl 5-amino-2-propyl-3-(2'-(N-trifenylmethyl-tetrazol-5-yl)-4-bifenyl)methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin připraven stejným způsobem, jako produkt, připravený postupem, uvedeným v příkladu 7, část A, přičemž v tomto provedení byl výchozí sloučeninou 5-amino-2-propyl-imidazo[4,5-b]pyridin (v množství 130 miligramů, což odpovídá 0,80 mmol), N-trifenylmethyl-5-(4'-brommethyl-2-bifenyl)-tetrazol (v množství 445 mili

-95CZ 280696 B6 gramů, což odpovídá 0,800 mmol) s hydrid sodný NaH (v množství 2,4 mmol).

Výtěžek: 185 miligramů ve formě sklovitého pevného materiálu.

Část B:

Podle tohoto provedení byla směs trifenylmethyltetrazolátu, který byl připraven shora uvedeným způsobem podle části A (v množství 80 miligramů, což odpovídá 0,122 mmol) a koncentrovaného vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové (v množství 1 mililitr), v methanolu (v množství 10 mililitrů), míchána po dobu 16 hodin při teplotě místnosti. Potom byla takto získaná reakční směs zkoncentrována a přečištěna (chromatografickým postupem : SiO₂, jako elučního činidla bylo použito směsi dichlormethanu CH₂C1₂, methanolu MeOH a hydroxidu amonného NH^OH v poměru 80 : 19 : 1), přičemž tímto shora uvedeným postupem bylo získáno 50

miligramů požadované sloučeniny,	uvedené	V	záhlaví tohoto příkla-
du, ve formě bílé pevné	látky.
FAB-MS: M⁺ + 1 = 411.
¹H NMR (300 MHz, CD₃OD)	δ 7,67	(d, 1H,	J	= 8,7	Hz) ,
	7,61	- 7,55	(m,	2H) ,
	7,51	- 7,43	(m,	2H) ,
	7,07	(zjevný	s,	4H) ,
	6,58	(d, 1H,	J	= 8,7	Hz) ,
	5,42	(s, 2H)	f
	2,76	(t, 2H,	J	= 7,5	Hz) ,
	1,73	- 1,60	(d,	2H) ,
	0,93	(t, 3H,	J	= 7,2	Hz) .

Příklad 21

Postup přípravy 2-ethyl-7-methyl-3-(2'-(tetrazol-5-yl)-4-bifenyl)methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu.

Stupeň 1: Postup přípravy 2-ethyl-7-methylimidazo[4,5-b]pyridinu.

Podle tohoto provedeni byla směs propionové kyseliny (v množství 0,89 mililitru, což odpovídá 12 mmol), dále 2,3-diamino-4-pikolinu (v množství 1,23 gramu, což odpovídá 10 mmol) a polyfosforečné kyseliny (v množství 40 gramů), zahřáta na teplotu 100 ’C a při této teplotě byla zahřívána po dobu 6 hodin. Zpracování reakční směsi takto získané a její přečištění bylo provedeno stejným způsobem, jako je to uvedeno v postupu podle příkladu 9, stupeň 1, přičemž tímto způsobem byla získána požadovaná sloučenina v množství 1,46 gramu, což odpovídá výtěžku 90 %, ve formě žlutohnědé zbarvené pevné látky.

^H NMR (300 MHz, CDC1₃)	8,14	(d,	1H,	J = 5 Hz),
	7,01	(d,	1H,	J = 5 Hz),
	3,02	(q.	2H,	J = 7,8 Hz),
	2,69	(s,	3H)	t
	1,45	(t,	3H,	J = 7,8 Hz).

-96CZ 280696 B6

Stupeň 2: Postup přípravy 2-ethyl-7-methyl-3-(2’-tetrazol-5-yl)bifen-4-yl)methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu.

Část A:

Podle tohoto provedení byl 2-ethyl-7-methyl-3-(2’-(N-trifenylmethyl-tetrazol-5-yl)bifen-4-yl)methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin připraven stejným způsobem, jako v postupu podle příkladu 7, část A, přičemž podle tohoto provedení se vycházelo z 2-ethyl-7-methyl-imidazo[4,5-b]pyridinu (v množství 0,5 gramu, což odpovídá 3,11 mmol), N-trifenylmethyl-5-(4¹-brommethylbifenyl-2-yl)tetrazolu (v množství 1,82 gramu, což odpovídá 3,26 mmol) a hydridu sodného NaH (v množství 3,12 mmol). Tímto způsobem byl získán surový produkt (v množství 1,9 gramu) ve formě pěny, který byl přečištěn postupem užitkové chromatografické metody v koloně, naplněné silikagelem, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi ethylesteru kyseliny octové a hexanu v poměru 1 : 1,5, přičemž byl získán požadovaný produkt ve formě bílé pevné látky (v množství 0,95 gramu, což odpovídá výtěžku 47,5 %).

¹H NMR (300 MHZ, CDC1₃) δ 8,2 (d, 1H, J = 5 Hz),

7,9 (d, 1H, J = 8 Hz),

6,80 - 7,55 (m, 23H),

5,4 (s, 2H),

2,58 - 2,85 (m, 5H), 1,25 (t, 3H, J = 7,8 Hz).

Část B:

Požadovaná sloučenina, uvedená v záhlaví tohoto příkladu, byla podle tohoto provedení připravena z výše uvedené sloučeniny (v množství 0,42 gramu), přičemž bylo použito stejného postupu, jako je postup podle příkladu 7, část B.

Výtěžek: 0,26 gramu (99 %).

Takto získaná látka byla potom nakonec překrystalována ze směsi methanolu a etheru, přičemž byl získán konečný produkt ve formě bílých krystalů.

Výtěžek: 0,24 gramu.

Teplota tání: 192 - 193 ¹H NMR (300 MHz, CD₃OD)

’C.

8,2 (d, 1H, J = 5 Hz),

7,4 - 7,62 (m, 4H),

6,96 - 7,45 (m, 5H),

5,52 (s, 2H),

2,88 (q, 2H, J = 7,8 Hz),

2,65 (s, 3H),

1,27 (t, 3H, J = 7,8 Hz).

Analýza pro ^C23^H21^N7 . 0,5 H₂O:

Vypočteno: C = 68,32, H = 5,45, N = 24,26, Nalezeno: C = 68,59, H = 5,73, N = 24,12.

-97CZ 280696 B6

Příklad 22

Postup přípravy 2,7-dimethyl-3-(2'-(tetrazol-5-yl)bifen-4-yl)methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu.

Stupeň 1: Postup přípravy 2,7-dimethylimidazo[4,5-b]pyridinu.

Podle tohoto provedení byla požadovaná sloučenina, uvedená v záhlaví, připravena z 2,3-diamino-4-pikolinu (v množství 0,246 gramu, což odpovídá 2 mmol) a kyseliny octové (v množství 0,15 mililitru), přičemž bylo použito stejného postupu, jako je postup podle příkladu 9, stupeň 1. Tímto způsobem byl získán surový produkt, který byl přečištěn mžikovým chromatografickým postupem v koloně, naplněné silikagelem, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi ethylesteru kyseliny octové a methanolu v poměru 9:1 za vzniku čistého produktu.

Výtěžek: 0,25 gramu (85 %) světle hnědé pevné látky.

^XH NMR (300 MHz, CDC1₃) 8,14 (d, 1H, J = 5 Hz),

7,01 (d, 1H, J = 5 Hz),

2,73 (s, 3H),

2,62 (s, 3H).

Stupeň 2: Postup přípravy 2,7-dimethyl-3-(2'-(tetrazol-5-yl)bifen-4-yl)methyl-3H-imidazo[4,5-b]-pyridinu.

Podle tohoto provedení byla požadovaná sloučenina, uvedená v záhlaví, připravena z výše uvedené sloučeniny (viz shora uvedený stupeň), přičemž bylo použito stejného postupu, jako je postup podle příkladu 5, část A a B. Tímto způsobem byl získán čistý požadovaný produkt ve formě bílého amorfního prášku.

^XH NMR (300 MHz, CD₃OD) 8,12 (d, 1H, J = 5 Hz),

7,45 - 7,65 (m, 4H),

6,96 - 7,4 (m, 5H),

5.52 (s, 2H),

2,65 (s, 3H),

2.52 (s, 3H).

Analýza pro C₂₂H_igN₇ · H₂0:

Vypočteno: C = 77,10, H = 5,26, N = 24,56, Nalezeno: C = 76,91, H = 5,73, N = 24,33.

Příklad 23

Postup přípravy 7-methyl-2-pentyl-3-(2'-(tetrazol-5-yl)bifen-4-yl)methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu.

Stupeň 1: Postup přípravy 7-methyl-2-pentyl-imidazo[4,5-b]pyridinu

Požadovaná výše uvedená sloučenina byla podle tohoto provedení připravena z 2,3-diamino-4-pikolinu (v množství 0,246 gramu, což odpovídá 2 mmol) a hexanové kyseliny (v množství 0,25 mililitru, což odpovídá 2 mmol), přičemž postup přípravy byl stejný,

-98CZ 280696 B6 jako postup v příkladu 9, stupeň 1. Tímto způsobem byl získán surový produkt, který byl přečištěn mžikovou chromatografickou metodou v koloně, naplněné silikagelem, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi ethylesteru kyseliny octové a methanolu v poměru EtOAc : MeOH =9 : 1. Tímto způsobem byl získán čistý produkt.

Výtěžek: 0,28 gramu (69 %) ve formě žlutohnědě zbarvené pevné látky.

^XH NMR (300 MHz, CDC1₃)

8,17	(d,	1H,	J	= 5 Hz),
7,05	(d,	1H,	J	= 5 Hz),
3,03	(t,	2H,	J	= 7,8 Hz),
2,70	(s,	3H)	1
1,32	- 2	,1 (m,	6H) ,
0,92	(t,	3H,	J	= 7,8 Hz).

Stupeň 2: Postup přípravy 7-methyl-2-pentyl-3-(2'-(tetrazol-5-yl)bifen-4-yl)methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu.

Podle tohoto provedení byla požadovaná sloučenina, uvedená v záhlaví tohoto příkladu, připravena z výše uvedené sloučeniny (viz předchozí stupeň), přičemž při její přípravě bylo použito stejného postupu, jako je postup, uvedený v příkladu 7, část A a B. Tímto způsobem byl připraven požadovaný produkt v čistém stavu a ve formě bílého amorfního prášku.

Rf = 0,45 při použití směsi trichlormethanu, methanolu a hydro-

xidu amonného v poměru CHC1₃ : MeOH : NH₄0H 40:10:1.
^XH NMR (300 MHz, CD₃OD)	8,20	(d,	1H, J = 5 Hz),
	7,48	- 7	,80 (m, 4H),
	7,01	- 7	,3 (m, 5H),
	5,72	(s,	2H) ,
	2,84	(t,	2H, J = 7,8 Hz),
	2,65	(s,	3H) ,
	1,68	(m,	2H) ,
	1,32	(m,	4H) ,
	0,9	(t,	3H, J = 7,8 Hz).
FAB-MS: m/e 438 (Μ + H).

Příklad 24

Postup přípravy 7-methyl-2-nonyl-3-(2'-(tetrazol-5-yl)bifen-4-yl)methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu.

Stupeň 1: Postup přípravy 7-methyl-2-nonylimidazo[4,5-b]pyridinu.

Podle tohoto provedení byla požadovaná sloučenina, uvedená v záhlaví, připravena z 2,3-diamino-4-pikolinu (v množství 0,246 gramu, což odpovídá 2 mmol) a z dekankyseliny, neboli z kyseliny kaprinové, (v množství 0,35 gramu, což odpovídá 2 mmol), přičemž bylo použito stejného postupu jako je postup, uvedený v příkladu 9, stupeň 1. Tímto způsobem byl získán surový produkt, který byl přečištěn postupem mžikové chromatografické metody na silikagelu, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi ethylesteru ky-99CZ 280696 B6

1.

seliny octové a methanolu v poměru EtOAc : MeOH = 20 : Tímto způsobem byl vyroben čistý požadovaný produkt.

Výtěžek: 0,38 gramu (72 %) látky.

¹H NMR (300 MHz, CDClg)

ve	formě	žlutohnědě
8,16	(d,	1H,	J	= 5 Hz),
7,05	(d,	1H,	J	= 5 Hz),
3,03	(t,	2H,	J	= 7,8 Hz),
2,69	(s,	3H)	f
1,25	- 2	,0 (m,	14H) ,
0,90	(t,	3H,	J	= 7,8 Hz).

zbarvené pevné

Stupeň 2: Postup přípravy 7-methyl-2-nonyl-3-(2'-(tetrazol-5-yl)bifen-4-yl)methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu.

Podle tohoto provedení byla požadovaná výše uvedená sloučenina připravena ze sloučeniny, získané postupem podle předchozího stupně, přičemž k její výrobě bylo použito stejného postupu, jako je uvedeno v příkladu 7, část A a B. Tímto způsobem byl získán čistý požadovaný produkt ve formě krémově zbarveného amorfního prášku.

Rf 0,5 ¹H NMR

ve směsi	trichlormethanu, methanolu a	hydroxidu
v poměru	CHC1₃ :	MeOH :	NH₄0H = 40 : 10	: 1.
(300 MHz,	. cd₃od)	8,20	(d, 1H, J = 5 Hz),
		7,48	-7,70 (m, 4H),
		7,08	- 7,3 (m, 5H),
		5,58	(s, 2H),
		2,84	(t, 2H, J = 7,8	Hz) ,
		2,64	(s, 3H),
		1,68	(m, 2H),
		i,i -	1,4 (m, 12H),
		0,89	(t, 3H, J = 7,8	Hz) .

: m/e 494 (M + H).

amonného

FAB-MS

Příklad 25

Postup přípravy 2-isopropyl-7-methyl-3-(2'-(tetrazol-5-yl)bifen-4-yl)methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu.

Stupeň 1: Postup přípravy 2-isopropyl-7-methylimidazo[4,5-b]~ pyridinu.

Podle tohoto provedení byla požadovaná sloučenina, uvedená v záhlaví, připravena z 2,3-diamino-4-pikolinu (v množství 0,246 gramu, což odpovídá 2 mmol) a z isomáselné kyseliny (v množství 0,19 mililitru, což odpovídá 2 mmol), přičemž při této přípravě bylo použito stejného postupu, jako je uveden v příkladu 9, stupeň 1. Tímto způsobem byl získán surový produkt, který byl přečištěn mžikovou chromatografickou metodou na silikagelu, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi ethylesteru kyseliny octové a methanolu v poměru EtOAc : MeOH 20 : 1. Tímto způsobem byl získán čistý produkt.

-100CZ 280696 B6

Výtěžek: 0,25 gramu (72 %) ve formě žlutohnědě zbarvené pevné látky.

H NMR (300 MHz, CDC1₃)	8,21	(d,	IH,	J = 5	Hz)
	7,05	(d,	IH,	J = 5	Hz)
	3,40	(m,	IH)	!
	2,71	(s,	3H)	f
	1,55	(d,	6H,	J = 7	Hz)

FAB-MS: m/e 176 (Μ + H).

Stupeň 2: Postup přípravy 2-isopropyl-7-methyl-3-(2'-(tetrazol-5-yl)bifen-4-yl)methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu.

Podle tohoto provedení byla požadovaná sloučenina, uvedená v záhlaví tohoto stupně, připravena z výše uvedené sloučeniny (viz předchozí stupeň), přičemž bylo k její přípravě použito stejného postupu jako je postup, uvedený v příkladu 7, část A a B. Tímto způsobem byl získán surový produkt v čistém stavu ve formě krémově zbarveného amorfního prášku.

Rf 0,45 ve směsi trichlormethanu, methanolu a hydroxidu amonného v poměru CHC1₃ : MeOH : NH₄0H 40 : 10 : 1.

^XH NMR (300 MHz, CD₃OD) 8,20 (d, IH, J = 5 Hz),

7,50 - 7,70 (m, 4H), 7,08 - 7,2 (m, 5H), 5,6 (s, 2H),

3.3 (m, IH), 2,68 (s, 3H),

1.3 (d, 6H, J = 7 Hz).

FAB-MS : m/e 410 (Μ + H).

Příklad 26

Postup přípravy 7-methyl-2-(3-methyl)propyl-3-(2'-(tetrazol-5-yl)-bifen-4-yl)methyl-3H-imidazo[4,5-b]-pyridinu.

Stupeň 1: Postup přípravy 7-methyl-2-(3-methyl)propylimidazo[4,5-b]pyridinu.

Podle tohoto postupu byla požadovaná sloučenina, uvedená v záhlaví, připravena z 2,3-diamino-4-pikolinu (v množství 0,246 gramu, což odpovídá 2 mmol) a z 3-methylmáselné kyseliny (v množství 0,22 mililitru, což odpovídá 2 mmol), přičemž při přípravě této sloučeniny bylo použito stejného postupu jako je postup, uvedený v příkladu 9, stupeň 1. Tímto způsobem byl získán surový produkt, který byl přečištěn mžikovou chromatografickou metodou na silikagelu, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi ethylesteru kyseliny octové a methanolu v poměru EtOAc : MeOH 20 : 1, čímž se získal čistý produkt.

Výtěžek: 0,30 gramu (78 %) ve formě žlutohnědě zbarvené pevné látky.

-101CZ 280696 B6

^XH NMR (300 MHz, CDC1₃)	8,20	(d,	1H,	J = 5	Hz)
	7,05	(d,	1H,	J = 5	Hz)
	2,90	(d,	2H,	J = 7	Hz)
	2,70	(s,	3H)	t
	2,32	(m,	1H)	t
	1,11	(d,	6H,	J = 7	Hz)

FAB-MS : m/e 190 (Μ + H).

Stupeň 2 : Postup přípravy 7-methyl-2-(3-methyl)propyl-3-(2'-(tetrazol-5-yl)bifen-4-yl)methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu.

Podle tohoto provedení byla požadovaná výše uvedená sloučenina připravena z výše uvedené sloučeniny (viz předchozí stupeň), přičemž bylo použito k její přípravě postupu stejného, jako je postup v příkladu 7, část A a B. Tímto způsobem byl získán čistý požadovaný produkt ve formě krémově zbarveného amorfního prášku.

¹H NMR (300 MHz, CD-jOD) 8,20 (d, 1H, J = 5 Hz),

7,50 - 7,70 (m, 4H), 7,08 - 7,2 (m, 5H), 5,6 (s, 2H),

2,75 (d, 2H, J = 7 Hz),

2,68 (s, 3H),

2,1 (m, 1H),

0,92 (d, 6H, J = 7 Hz).

FAB-MS : m/e 424 (Μ + H).

Příklad 27

Postup přípravy 2-cyklopropyl-7-methyl-3-(2'-(tetrazol-5-yl)bifen-4-yl)methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu.

Podle tohoto příkladu byla výše uvedená požadovaná sloučenina připravena stejným způsobem, jako je postup, uvedený v příkladu 9, přičemž podle tohoto postupu bylo k přípravě použito cyklopropankarboxylové kyseliny místo kyseliny máselné k provedení této přípravy.

¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) 8,14 (d, 1H, J = 5 Hz),

7,50 - 7,70 (m, 4H), 7,08 - 7,2 (m, 5H),

5,64 (s, 2H),

2,61 (s, 3H),

2,12 (m, 1H),

1,11 (m, 4H),

FAB-MS : m/e 408 (Μ + H).

Příklad 28

Postup přípravy 2-methoxymethyl-7-methyl-3-(2'-(tetrazol-5-yl)bifen-4-yl)methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu.

-102CZ 280696 B6

Stupeň 1: Postup přípravy 2-methoxymethyl-7-methylimidazo[ 4,5-b]pyridinu.

Podle tohoto provedení byla směs 2,3-diamino-4-pikolinu (v množství 0,1 gramu, což odpovídá 0,81 mmol) a kyseliny methoxyoctové (v množství 0,16 mililitru, což odpovídá 2 mmol) zahřívána v zapečetěné trubici při teplotě 165 °C po dobu 24 hodin. Potom byla takto získaná reakční směs ochlazena a neutralizována hydroxidem amonným NH₄0H. Tímto způsobem byl získán surový materiál, který byl rozpuštěn v methanolu (v množství 2 mililitry) a dále byl přidán silikagel (v množství 10 gramů). Usušený silikagel byl potom vložen do silikagelové kolony k provedení mžikové chromatografické metody, přičemž jako elučniho činidla bylo v počátečním stadiu použito ethylesteru kyseliny octové EtOAc a potom 2 %-ního roztoku methanolu v ethylesteru kyseliny octové. Tímto způsobem byl získán požadovaný čistý produkt ve formě krémově zbarvené pevné látky.

Výtěžek: 0,067	gramu (	47 %	).
^XH NMR (CDC1₃)	8,27	(d,	1H, J = 5 Hz),
	7,07	(d,	1H, J = 5 Hz) ,
	4,86	(s,	2H) ,
	3,57	(s,	3H) ,
	2,7	(s,	3H) .

FAB-MS : m/e 178 (Μ + H).

Stupeň 2: Postup přípravy 2-methoxymethyl-7-methyl-3-(2'-(tetrazol-5-yl)bifen-4-yl)methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu.

Podle tohoto provedení byla požadovaná sloučenina, uvedená v záhlaví, připravena se sloučeniny, získané postupem podle shora uvedeného stupně 1, přičemž bylo k přípravě této sloučeniny použito stejného postupu, jako je postup podle přikladu 9, stupeň 2.

^ΧΗ NMR (300 MHz, CD₃OD)	8,26	(d,	1H,	J	= 5 Hz),
	7,50	- 7	,71	(m,	4H) ,
	7,05	- 7	, 26	(m,	5H) ,
	5,61	(s,	2H)	9
	4,64	(s,	2H)	9
	3,32	(s,	3H)	9
	2,67	(s,	3H)	•

FAB-MS : m/e 412 (Μ + H).

Příklad 29

Postup přípravy 8-propyl-9-(2'-(tetrazol-5-yl)bifen-4-yl)methylpurinu.

Podle tohoto provedení se postupovalo tak, že byl 6-chlor-8-propyl-9-(2'-(tetrazol-5-yl)bifen-4-yl)methylpurin (v množství 0,030 gramu) rozpuštěn v ethanolu (v množství 2 mililitry) a potom byla takto připravená reakční směs promíchávána pod atmosférou vodíku v přítomnosti Pd-C (palladium na aktivním uhlí, 10 %-ní koncentrace, v množství 0,01 gramu) po dobu 24 hodin.

-103CZ 280696 B6

Použitý katalyzátor byl potom odfiltrován a získaný filtrát byl odpařen do sucha, přičemž byl získán čistý požadovaný produkt ve formě sklovité pevné látky.

Výtěžek: 0,020 gramu

NMR (CDoOD) 5 1,0 (	t, 3H, J =	^: 7,4 HZ),
1,8 (	m, 2H),
2,88	(t, 2H, J	= 7,4 Hz),
5,56	(S, 2H),
7,1 -	7,34 (m,	5H) ,
7,45	- 7,7 (m,	4H) ,
8,90	(S, 1H),
8,98	(s, 1H).
FAB-MS : m/e 397 (M	+ H) .
Analýza pro C₂₂H₂₀N₈
Vypočteno: C = 66,00,	H = 5,00	, N = 28,00,
Nalezeno: C = 65,57,	H = 5,34	, N = 27,67.

Příklad 30

Postup přípravy 8-butyl-6-chlor-9-(2'-(tetrazol-5-yl)bifen-4-yl)methylpurinu.

Požadovaná sloučenina, uvedená v záhlaví, byla podle tohoto provedení připravena z 8-butyl-6-chlor-purinu, přičemž k její přípravě bylo použito stejného postupu jako je postup, uvedený v příkladu 15.

NMR (CD₃OD) i	5 0,92	(t,	J = 8 Hz, 3H),
	1,42	(m,	2H) ,
	1,75	(m,	2H) ,
	2,92	(m,	2H) ,
	5,58	(s,	2H) ,
	7,14	(m,	4H) ,

7,5 - 7,7 (m, 5H),

8,72 (s, 1H).

FAB-MS : m/e 445 a 447 (Μ + H).

Analýza pro ^C23^H21^N8^C-¹· :

Vypočteno: C = 62,09, H = 4,72, N = 25,20, Nalezeno: C = 61,79, H = 4,95, N = 25,32.

Příklad 31

Postup přípravy 8-butyl-9-(2'-(tetrazol-5-yl)bifen-4-yl)methylpurinu.

Výše uvedená sloučenina v záhlaví tohoto příkladu byla podle tohoto provedení připravena z 8-butyl-6-chlor-9-(2¹-(tetrazol-5-yl)bifen-4-yl)methyl-purinu, přičemž k přípravě této požadované

-104CZ 280696 B6 sloučeniny bylo použito stejného postupu jako je postup, uvedený v příkladu 29.

NMR (CD.OD) δ 0,99	(t,	3H, J = 7,4 Hz),
1,30	(m,	2H) ,
1,78	(m,	2H) ,
2,88	(t,	2H, J = 7,4 Hz),
5,55	(s,	2H) ,

7,1 - 7,3 (m, 5H),

7,45	- 7	,63 (m, 4H),
8,90	(s,	1H) ,
8,98	(s,	1H) .

FAB-MS: m/e 411 (Μ + H).

Analýza pro ^C23^H22^N8^:

Vypočteno: C = 67,32, H = 5,37, N = 27,32, Nalezeno: C = 67,76, H = 5,54, N = 27,67.

Příklad 32

Postup přípravy 2-chlor-6-methyl-8-propyl-9-(2'-(tetrazol-5-yl)bifen-4-yl)methylpurinu.

Stupeň 1: Postup přípravy 2-chlor-6-methyl-8-propylpurinu.

Podle tohoto provedení se postupovalo tak, že směs 2-chlor-4,5-diamino-6-methylpyrimidinu (v množství 0,80 gramu, což odpovídá 5,04 mmol), trimethylorthomáselnanu (v množství 1,2 mililitru, což odpovídá 7,6 mmol) a p-toluensulfonové kyseliny (v množství 0,08 gramu) v 2-methoxymethanolu (v množství 24 mililitrů), byla zahřívána na olejové lázni při teplotě 140 C po dobu 24 hodin. Tímto způsobem byl získán produkt, který byl izolován stejným způsobem, jako je uvedeno v příkladu 12, stupeň 2, přičemž tento produkt byl dále přečištěn mžikovou chromatografickou metodou za použití ethylesteru kyseliny octové a hexanu jako elučního činidla, přičemž poměr těchto látek odpovídal EtOAc: hexan 1:1. Tímto způsobem byl získán krystalický produkt.

Výtěžek: 0,5 gramu (47 %)

NMR (CDC1₃) δ 1,03 (t, J = 8 Hz, 3H),

1,9 (q, 2H), 2,82 (s, 3H), 3,0 (t, J = 8 Hz, 2H).

FAB-MS : m/e 211 a 213 (Μ + H).

Analýza pro C_gH₁₁N₄Cl:

Vypočteno: C = 51,31, H = 5,26, N = 26,60, Nalezeno: C = 51,43, H = 5,50, N = 26,81.

Stupeň 2: Postup přípravy 2-chlor-6-methyl-8-propyl-9-(2'-(tetrazol-5-yl)bifen-4-yl)methylpurinu.

-105CZ 280696 B6

Podle tohoto provedení byla požadovaná sloučenina, uvedená v záhlaví, připravena z 2-chlor-6-methyl-8-propylpurinu (tato sloučenina byla získána ve shora uvedeném stupni 1), přičemž bylo postupováno stejným způsobem jako v postupu podle příkladu 15.

NMR (CD-.OD) δ 0,97 (t, J = 8 Hz,	3H) ,
1,73	(q,	2H),
2,77	(S,	3H) ,
2,82	(t,	J = 8 Hz,	2H) ,
5,52	(s,	2H) ,
7,1 -	7,	3 (m, 4H),
7,5 -	7,	75 (m, 5H)	•

FAB-MS : m/e 445 a 447 (M+H).

Analýza pro ^c23^H21^N8^cX:

Vypočteno : C = 62,09, H = 4,72, N = 25,20, Nalezeno: C = 61,79, H = 4,95, N = 25,32.

Příklad 33

Postup přípravy 2-dimethylamino-6-methyl-8-propyl-9-(2'-(tetrazol-5-yl)-bifen-4-yl)methylpurinu.

Stupeň 1: Postup přípravy 2-dimethylamino-6-methyl-8-propylpurinu.

Podle tohoto provedení se postupovalo tak, že se k roztoku 2-chlor-6-methyl-8-propylpurinu (tato sloučenina byla získána postupem podle příkladu 32, stupeň 1) (v množství 0,1 gramu, což odpovídá 0,47 mmol) v ethanolu (v množství 2 mililitry) přidal zkondenzovaný dimethylamin (v množství 1 mililitr) při teplotě 0 ’C. Takto získaná směs byla potom umístěna do ocelové bomby a zahřáta na teplotu 110 °C, přičemž při této teplotě byla tato reakční směs udržována po dobu 7 hodin. Takto získaná reakční směs byla potom ochlazena a zkoncentrována za použití vakua. Tímto způsobem byl získán zbytek, který byl rozdělen mezi trichlormethan CHC1₃ a vodu. Organická vrstva byla oddělena a usušena za pomoci síranu hořečnatého MgSO₄. Takto získaný surový produkt byl oddělen od rozpouštědla a přečištěn mžikovou chromatografickou metodou na silikagelu, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi 5 % methanolu v trichlormethanu. Tímto způsobem byla získána požadovaná sloučenina, uvedená v záhlaví, ve formě amorfní pevné látky.

Výtěžek 0,065 gramu (64 %).

NMR (CDC1₃) δ 1,01 (t, J = 8 Hz, 3H),

1.8 (q, J = 8 Hz, 2H),

2,65 (s, 3H),

2.8 (t, J = 8 HZ, 2H),

3,2 (s, 6H).

FAB-MS: m/e 220 (Μ + H).

Stupeň 2: Postup přípravy 2-dimethylamino-6-methyl-8-propyl-9-(2'-tetrazol-5-yl)bifen-4-yl)methylpurinu.

-106CZ 280696 B6

Výše uvedená sloučenina byla podle tohoto provedení připravena z 2-dimethylamino-6-methyl-8-propylpurinu (tato sloučenina byla získána postupem podle shora uvedeného stupně 1), přičemž se postupovalo stejným způsobem jako v postupu podle příkladu 15.

NMR (CD₃OD)	δ 0,95	(t, J = 8	Hz,	3H)
	1,66	(q, J = 8	Hz,	2H) ,
	2,61	(s, 3H),
	2,75	(t, J = 8	Hz,	2H) ,
	3,2	(s, 6H),
	5,36	(s, 2H),
	7,07	- 7,23 (m	, 4H)	Z
	7,5	- 7,7 (m,	5H) .
FAB-MS: m/e	454 (M +	H) a 476	(M +	Na) .

Příklad 34

Postup přípravy 6-methyl-2-methylamino-8-propyl-9-(2'-(tetrazol-5-yl)bifen-4-yl)methylpurinu.

Stupeň 1: Postup přípravy 6-methyl-2-methylamino-8-propylpurinu.

Podle tohoto provedení se postupovalo tak, že k roztoku 2-chlor-6-methyl-8-propylpurinu (tato sloučenina byla získána postupem podle příkladu 32, stupeň 1) v množství 0,1 gramu, což odpovídá 0,47 mmol, v ethanolu (v množství 2 mililitry) byl přidán zkondenzovaný methylamin (v množství 1 mililitr) při teplotě -20 °C. Takto získaná směs byla potom umístěna do ocelové bomby a zahřáta na teplotu 110 °C, přičemž při této teplotě byla udržována po dobu 7 hodin. Potom byla takto získaná reakční směs ochlazena a zkoncentrována za použití vakua. Tímto způsobem vznikl zbytek, který byl rozdělen mezi trichlormethan CHC1₃ a vodu, přičemž organická vrstva byla oddělena a usušena za použití síranu hořečnatého MgSO₄. Z takto získaného surového produktu bylo nejdříve odstraněno rozpouštědlo a potom byl tento materiál přečištěn mžikovou chromatografickou metodou na silikagelu, přičemž jako elučního činidla bylo použito 5 %-ního methanolu MeOH v trichlormethanu CHC1₃. Tímto způsobem byla získána požadovaná výsledná sloučenina ve formě amorfní pevné látky.

Výtěžek: 0,115 gramu (kvantitativní).

NMR (CDC1₃) δ 1,03 (t, J = 8 Hz, 4H),

1,8	(q,	J =	8	Hz ,	2H) ,
2,64	(s,	, 3H)	Z
2,8	(t,	J =	8	HZ,	2H) ,
3,0	(d,	J =	5	Hz ,	3H) ,
5,1	(br	, s,	1H).

FAB-MS: m/e 206 (Μ + H).

Stupeň 2: Postup přípravy 6-methyl-2-methylamino-8-propyl-9-(2'-(tetrazol-5-yl)bifen-4-ylJmethylpurinu.

-107CZ 280696 B6

Požadovaná výše uvedená sloučenina byla podle tohoto provedení připravena z 6-methyl-2-methylamino-8-propylpurinu (tato sloučenina byla získána podle shora uvedeného stupně 1), přičemž při tomto postupu se postupovalo stejným způsobem, jako v příkladu 15.

NMR (CDoOD) δ 0,90	(t, J = 8	Hz,	2H) ,
1,62	(q, J = 8	Hz,	2H) ,
2,5 (	s, 3H),
2,65	(t, J = 8	Hz,	2H) ,
2,88	(s, 3H),
5,26	(s, 2H),
7,02	(s, 4H),
7,3 -	7,5 (m,	5H) .

FAB-MS: m/e

440 (Μ + H).

Příklad 35

Postup přípravy 6-methyl-2-(morfolin-4-yl)-8-propy1-9-(2'-(tetrazol-5-yl)bifen-4-yl)methylpurin.

Stupeň 1: Postup přípravy 6-methyl-2-(morfolin-4-yl)-8-propylpurin.

Při provádění tohoto postupu byl roztok 2-chlor-6-methyl-8-propyl-purinu (tato sloučenina byla získána ve stupni 1, příkladu 32) (v množství 0,1 gramu, což odpovídá 0,47 mmol) v morfolinu (v množství 2 mililitry) umístěn do ocelové bomby a směs byla zahřáta na teplotu 122 °C, přičemž při této teplotě byla udržována po dobu 18 hodin. Takto získaná reakční směs byla potom ochlazena a zkoncentrována za použití vakua. Tímto způsobem byl získán zbytek, který byl rozpuštěn v trichlormethanu CHC1₃ (v množství 2 mililitry) a potom byl tento materiál přečištěn mžikovou chromatograf ickou metodou na silikagelu, přičemž jako elučního činidla bylo použito 5 %-ního methanolu MeOH v trichlormethanu CHC1₃. Tímto způsobem byla získána požadovaná sloučenina, uvedená v záhlaví, ve formě amorfní pevné látky.

Výtěžek: 0,1 gramu (87 %).

NMR (CDC1₃) δ 1,03 (t, J = 8 Hz, 3H),

1.8 (q, J = 8 Hz, 2H),

2,65 (s, 3H),

2,82 (t, J = 8 HZ, 2H),

3.8 (s, 8H).

FAB-MS: rn/e 262 (Μ + H).

Stupeň 2: Postup přípravy 6-methyl-2-(morfolin-4-yl)-8-propyl-9-(2'-tetrazol-5-yl)bifen-4-ylJmethylpurinu.

Podle tohoto provedení byla výše uvedená sloučenina v záhlaví připravena z 6-methyl-2-(N-morfolin)-8-propylpurinu (tato sloučenina byla získána podle shora uvedeného stupně 1), přičemž se postupovalo stejným způsobem jako v postupu podle příkladu 15.

-108CZ 280696 B6

NMR (CD₃OD)

δ 0,90	(t, J =	8	Hz,	3H)
1,62	(q, J =	8	HZ,	2H)
2,54	(s, 3H),
2,68	(t, J =	8	HZ,	2H)
3,7	(m, 8H),
5,29	(S, 2H),
7,05	(m, 4H),
7,4	7,6 (m,		5H) .

496 (Μ + H).

FAB-MS: m/e

Příklad 36

Postup přípravy 3-(2'-kaboxybifen-4-yl)methyl-7-methyl-2-propyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu.

Postup podle tohoto provedení byl prováděn tak, že 7-methyl-2-propylimidazo[4,5-b]pyridin (uváděný v příkladu 9) byl alkylován 2-t-butoxykarbonyl-4'-brommethylbifenylem a takto získaný chráněný derivát byl potom zpracován tak, aby byla odstraněna chránící skupina, přičemž se postupovalo stejným způsobem jako v příkladu 3, stupeň 2.

NMR (CDC1₃)

0,93	(t,	J = 7,5 Hz	, 3H)
1,69	(q,	2H) ,
2,63	(s,	3H) ,
2,78	(t,	J = 7,5 HZ	, 2H)
5,49	(s,	3H) ,
7,04	- 7	,5 (m, 8H),
7,8	(d, .	I = 2,4 Hz,	1H) ,
8,14	(d,	J = 5 Hz,	1H) .

FAB-MS: m/e

386 (Μ + H) .

Příklad 37

Postup přípravy 7-methyl-3-(2'-(N-(fenylsulfonyl)karboxamido-bifen-4-yl)methyl-2-propyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu.

Při provádění postupu podle tohoto příkladu byl k suspenzi 3-(2'-karboxybifen-4-yl)methyl-7-methyl-2-propyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu (v množství 0,1 gramu, což odpovídá 0,26 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (v množství 5 mililitrů) přidán 1,1'-karbonyldiimidazol (v množství 0,042 gramu, což odpovídá 0,26 mmol) a takto získaná směs byla zahřívána pod zpětným chladičem při teplotě varu rozpouštědla po dobu 3 hodin a potom byla ochlazena na teplotu místnosti. Potom byly k této reakční směsi přidány benzensulfonamid (v množství 0,05 gramu, což odpovídá 0,33 mmol) a 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en (v množství 0,49 mililitru, což odpovídá 0,33 mmol), který je označován jako DBU, přičemž tato reakční směs byla potom promíchávána při teplotě 40 °C po dobu 7 hodin. Tato reakční směs byla potom ochlazena a zkoncentrována za použití vakua. Takto získaný zbytek byl potom rozpuštěn ve vodě (v množství 5 mililitrů) a směs byla okyselena 10 %-ním vodným roztokem dihydrogenfosforečnanu sodného Nal^PC^

-109CZ 280696 B6 na pH 5 a potom byla extrahována ethylesterem kyseliny octové EtOAc (v množství 3x20 mililitrů). Organické fáze byly potom spojeny a sušeny za pomoci síranu hořečnatého MgSO₄, přičemž potom byl roztok zkoncentrován za použití vakua a tím byl získán surový produkt, který byl potom přečištěn mžikovou chromatografickou metodou na silikagelu za použití 2 %-ního roztoku methanolu MeOH v ethylesteru kyseliny octové EtOAc jako elučního činidla. Tímto způsobem byl získán požadovaný konečný produkt ve formě bílé amorfní pevné látky.

Výtěžek: 0,087 gramu, což je 64 %.

NMR (CDC1₃) δ 1,0 (t, J = 7,5 Hz, 3H),

1,8 (q, 2H),

2.7 (s, 3H),

2,78 (t, J = 7,5 HZ, 2H),

5,50 (s, 3H),

6.8 - 7,8 (m, 14H),

8,2 (d, J = 5 Hz, 1H).

FAB-MS: m/e 525 (Μ + H).

Příklad 38

Postup přípravy 3-(2’-(N-(4-chlor)fenylsulfonylkarboxamido)bifen-4-yl)methyl-7-methyl-2-propyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu.

Požadovaná výše uvedená sloučenina byla podle tohoto provedení připravena z 3-(2'-karboxybifen-4-yl)methyl-7-methyl-2-propyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu a p-chlorbenzensulfonamidu, přičemž při této přípravě bylo použito stejného postupu jako v příkladu 37.

NMR (CD₃OD) δ 0,99	(t,	J = 7,5 Hz	, 3H)
1,76	(m,	2H) ,
2,69	(s,	3H) ,
2,87	(t,	J = 7,5 Hz	, 2H)
5,60	(s,	3H) ,
6,95	(d,	J = 8 Hz,	2H) ,
7,1 -	7,	8 (m, 11H),
8,25	(d,	J = 5 Hz,	1H) ,

FAB-MS: m/e 559 a 561 (Μ + H).

Analýza pro C₃₀H₂₇N₄0₃C1S :

Vypočteno: C = 64,46, H = 4,83, N = 10,03, Nalezeno: C = 64,78, H = 5,07, N = 10,26.

Příklad 39

Postup přípravy 3-(2’-(methylsulfonylkarboxamido)bifen-4-yl)methyl-7-methyl-2-propyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu.

-110CZ 280696 B6

Při provádění postupu podle tohoto provedení byl k suspenzi 3-( 2'-karboxybifenyl-4-yl)methyl-7-methyl-2-propyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu (v množství 0,1 gramu, což odpovídá 0,26 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (v množství 5 mililitrů) přidán 1,1'-karbonyldiimidazol (v množství 0,042 gramu, což odpovídá 0,26 mmol), a takto získaná směs byla potom zahřívána pod zpětným chladičem při teplotě varu rozpouštědla po dobu 3 hodin. Potom byla takto získaná reakční směs ochlazena na teplotu místnosti. K této směsi byl potom přidán roztok methansulfonamidu [tato látka byla připravena z methansulfonamidu v množství 0,036 gramu, což odpovídá 0,39 mmol) a hydridu sodného NaH (v množství 0,39 mmol) v dimethylformamidu (v množství 1,5 mililitru) při teplotě 40 °C] a takto získaná směs byla promíchávána při teplotě 40 ’C po dobu 8 hodin. Reakční směs byla potom ochlazena a zkoncentrována za použití vakua. Získaný zbytek byl potom rozpuštěn ve vodě (v množství 5 mililitrů) a okyselen 10 %-ním vodným roztokem dihydrogenfosforečnanu sodného na pH 5a potom byl tento roztok extrahován ethylesterem kyseliny octové (v množství 3 x 20 mililitrů). Tímto způsobem byly získány organické fáze, které byly spojeny a sušeny za použití síranu hořečnatého a potom bylo provedeno zkoncentrování za použití vakua. Tímto způsobem byl získán surový produkt, který byl potom přečištěn mžikovou chromatografickou metodou na silikagelu za použití 2 %-ního methanolu MeOH v ethylesteru kyseliny octové EtOAc. Tímto způsobem byl získán požadovaný produkt ve formě bílé amorfní pevné látky.

Výtěžek: 0,05 gramu (42 %).

NMR (CD₃OD) 6 0,99	(t,	J = 7,5 Hz,	3H) ,
1,77	(m,	2H) ,
2,67	(s,	3H) ,
2,90	(t,	J = 7,5 Hz,	2H) ,
2,98	(s_r	3H) ,
5,62	(s,	3H) ,
7,14	- 7	,27 (m, 3H),
7,37	- 7	,6 (m, 6H),

8,2 (d, J = 5 HZ, 1H).

FAB-MS : m/e 463 (Μ + H).

Příklad 40

Postup přípravy 2-cyklopropyl-5,7-dimethyl-3-(2'-(tetrazol-5-yl)bifen-4-yl)methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu.

Podle tohoto provedení byla výše uvedená sloučenina připravena stejným způsobem jako je postup, uvedený v příkladu 16, s tím rozdílem, že místo propionové kyseliny ve stupni 2 byla použita v tomto provedení kyseliny cyklopropankarboxylová.

H NMR (CD₃OD, 300 MHz) δ 1,08	(m,	4H) ,
2,06	(m,	1H) ,
2,55	(s,	3H) ,
2,56	(s,	3H) ,
5,63	(s,	2H) ,
6,99	(s,	1H) ,
7,10	(m,	4H) ,
7,49	- 7	,63 (m, 4H).

-111CZ 280696 B6

FAB-MS: m/e 422 (Μ + H).

Příklad 41

Postup přípravy 7-methyl-2-propyl-3-(2’-trifluormethylsulfonamidobifen-4-yl)methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu.

Stupeň 1 : Postup přípravy 4-methyl-2'-nitrobifenylu.

Podle tohoto provedení byla nejdříve jednolitrová nádoba s třemi hrdly 24/40 a s kulatým dnem, vybavená mechanickým míchadlem, přídavnou nálevkou o objemu 250 mililitrů s přívodem dusíku, ve které je možno udržovat konstantní tlak, přičemž přívod dusíku je upraven v horním konci, a s přepážkou, sušena plamenem, přičemž potom byla ochlazena a potom do ní byl vsazen roztok 29,07 gramů (což odpovídá 0,17 mmol) p-bromtoluenu ve 100 mililitrech bezvodého tetrahydrofuranu pod atmosférou dusíku. Tento roztok byl potom promícháván a chlazen na teplotu -78 °C, přičemž potom bylo pomocí přídavné nálevky přidáno 200 mililitrů (což odpovídá 0,34 mmol) 1,7 M roztoku t=butyllithia v pentanu, přičemž tento přídavek byl proveden během intervalu 30 minut. Poté, co byl tento přídavek dokončen, byla odstraněna chladicí lázeň a takto získaná reakční směs byla míchána po dobu 30 minut, přičemž byla ponechána se ohřát na teplotu místnosti. Prostřednictví přikapávací nálevky bylo potom přidáno 170 mililitrů (což odpovídá 0,17 mmol) 1,0 M roztoku chloridu zinečnatého v diethyletheru, přičemž tento roztok byl k reakční směsi přidán v průběhu 10 minut. Dále byla odděleně jednolitrová nádoba s třemi hrdly 24/40 s kulatým dnem, vybavená mechanickým míchadlem, s přívodem dusíku a s přepážkou, sušena plamenem, přičemž, potom byla tato nádoba ochlazena a potom do ní bylo vsazeno 4,04 gramu (což odpovídá 6,0 mmol) bis(trifenylfosfin)palladiumchloridu a 50 mililitrů bezvodého tetrahydrofuranu, což bylo provedeno pod atmosférou dusíku. Potom bylo spuštěno míchadlo a v dalším byl přidán 1,M roztok (což odpovídá 12 mmol) diisobutylaluminiumhydridu v toluenu v množství 8,0 mililitrů, přičemž tento roztok byl přidán k výše uvedené suspenzi prostřednictvím stříkačky. Katalyzátor byl promícháván po dobu dalších 10 minut při teplotě místnosti a potom byl přidán roztok 23,23 gramů (což odpovídá 0,115 mol) l-brom-2-nitrobenzenu ve 100 mililitrech bezvodého tetrahydrofuranu. Suspenze tolylzinečnatého chloridu byla potom převedena do druhé nádoby prostřednictvím kanyly se širokým hrdlem. Tato reakční směs byla potom míchána po dobu dalších 45 minut při teplotě místnosti, přičemž většina z použitého tetrahydrofuranu byla odstraněna na rotačním odpařováku. Takto získaný výsledný olej byl rozdělen mezi ethylester kyseliny octové a 1,0 N roztok kyseliny chlorovodíkové. Tímto způsobem byla získána organická vrstva, která byla promyta postupně vodou a potom solankou, přičemž potom byl roztok usušen síranem hořečnatým MgSO₄, zfiltrován a odpařen. Tímto způsobem byl získán olej, který byl přečištěn mžikovou chromatografickou metodou na silikagelu, přičemž jako elučního činidla bylo použito 10 %-ního roztoku ethylesteru kyseliny octové v hexanu. Po odpaření použitého rozpouštědla a po usušení za použití vakua byl získán konečný produkt ve formě viskózního žlutého oleje.

Výtěžek: 15,43 gramů (63 %).

-112CZ 280696 B6

NMR (CDC1₃)	δ 2,36	(s, 3H)	1
	7,16	- 7,24	(m,	4H),
	7,38	- 7,46	(m,	2H) ,
	7,55	- 7,62	(m,	1H) ,
	7,80	(d, J =	10	Hz, 1H).

MS (FAB) : m/e 214 (MH⁺).

Stupeň 2 : Postup přípravy 4-brommethyl-2'-nitrobifenylu.

Podle tohoto provedení bylo do dvoulitrové tříhrdlé nádoby 24/40 s kulatým dnem, která byla opatřena mechanickým míchadlem, refluxním kondenzátorem a zarážkou, vsazeno 15,427 gramu (což odpovídá 72 mmol) 4-methyl-2'-nitro[1,1'-bifenylu], dále 1,2 litrů tetrachloridu uhličitého, 14,164 gramu (což odpovídá 80 mmol) N-bromsukcinimidu a 0,50 gramu 2,2'-azobis(2-methylpropionitrilu). Tato reakční směs byla promíchávána a zahřívána pod zpětným chladičem při teplotě varu použitého rozpouštědla a pod atmosférou dusíku po dobu 4 hodin, přičemž potom byla tato reakční směs ochlazena na teplotu místnosti a zfiltrována. Takto získaný filtrát byl odpařen za použití vakua, čímž byl získán olej, který byl přečištěn mžikovou chromatografickou metodou v koloně, naplněné silikagelem, přičemž jako elučního činidla bylo použito 10 %-ního roztoku ethylesteru kyseliny octové v hexanu. Takto byly získány čisté frakce, které byly odpařeny, čímž byl získán konečný produkt ve formě žlutých krystalů.

Výtěžek: 7,83 gramu (37 %). Teplota tání: 109 - 110 ’C.

NMR (CDC1₃)	δ 4,52	(s, 2H)	i ,
	7,24	- 7,30	(m,	2H) ,
	7,40	- 7,52	(m,	4H) ,
	7,58	- 7,65	(m,	1H) ,
	7,86	(d, J =	-- 10	Hz, 1H),

MS (FAB) m/e 294 (MH⁺).

Stupeň 3: Postup přípravy 7-methyl-3-[(2'-nitrobifen-4-yl)methyl]-2-propyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu.

Podle tohoto provedení bylo k roztoku 0,913 gramu (což odpovídá 5,2 mmol) 7-methyl-2-propyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu v 10 mililitrech bezvodého dimethylformamidu, přidáno 0,210 gramu (což odpovídá 5,7 mmol) 60 %-ní disperze hydridu sodného v minerálním oleji. Takto získaná reakční směs byla potom míchána magnetickým míchadlem pod atmosférou dusíku po dobu 2 hodin, přičemž v tomto okamžiku bylo přidáno 1,675 gramu (což odpovídá 5,7 mmol) 4-brommethyl-2'-nitrobifenylu ve formě pevné látky. Tato reakční směs byla potom promíchávána po dobu další 1 hodiny při teplotě místnosti, přičemž potom byla rozdělena mezi ethylester kyseliny octové a vodu. Tímto způsobem vznikla organická vrstva, která byla extrahována, promyta solankou, sušena síranem hořečnatým MgSO₄, zfiltrována a odpařena. Tímto způsobem vznikl olej, který byl přečištěn mžikovou chromatografickou metodou v koloně, naplněné silikagelem, přičemž jako elučního činidla bylo použito 75 %-ního ethylesteru kyseliny octové v hexanu. Po odpaření čistých frakcí

-113CZ 280696 B6 a usušení za použití vakua byl získán konečný produkt ve formě žlutohnědé pevné látky.

Výtěžek: 1,009 gramu (50 %).

NMR (CDC1₃)	δ 0,97	(t,	J = 8 Hz,	3H) ,
	1,70	- 1	,83 (m, 2H)	9
	2,66	(s,	3H) ,
	2,81	(t,	J = 10 HZ,	2H)
	5,52	(s,	2H) ,
	7,02	(d,	J = 6 HZ,	1H),
	7,14	- 7	,25 (m, 4H)	9
	7,36	(d,	J = 10 Hz,	1H)
	7,42	- 7	,48 (m, 1H)	9
	7,56	- 7	,61 (m, 1H)	9
	7,82	(d,	J = 10 Hz,	1H)
	8,20	(d,	J = 6 HZ,	1H),

MS (FAB) : m/e

387 (MH⁺).

Stupeň 4: Postup přípravy 3-(2'-aminobifen-4-yl)methyl-7-methyl-2-propyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu.

Při provádění tohoto stupně bylo k roztoku 0,475 gramu (což odpovídá 1,23 mmol) 7-methyl-3-[(2'-nitrobifen-4-yl)methyl]-2-propyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu v 15 mililitrech absolutního ethanolu přidáno 50 miligramů 10 %-ního palladia na aktivním uhlí jako katalyzátoru, a takto získaná směs byla potom hydrogenována při tlaku 275,8 kPa vodíku v Parrově zařízení. Reakce byla dokončena během intervalu 1 hodiny, přičemž takto získaná reakční směs byla zfiltrována a odpařena za použití vakua, přičemž tímto postupem byla získána žlutohnědá pevná látka (v množství 0,416 gramu, což odpovídá výtěžku 95 %), a tato látka byla použita pro další postup bez dalšího přečišťování.

NMR (CDC1₃)	δ 0,98	(t,	J =	8	Hz,	3H) ,
	1,70	- 1	,86	(m,	3H)	9
	2,66	(S,	3H)	9
	2,83	(t,	J =	10	Hz,	2H)
	3,64	- 3	,72	(br	, s,	2H)
	5,52	(s,	2H)	9
	6,70	- 6	,82	(m,	2H)	r
	7,00	- 7	,19	(m,	5H)	t
	7,36	(d,	J =	10	HZ,	2H)
	8,20	(d,	J =	6	Hz,	1H).

MS (FAB) m/e 357 (MH⁺).

Stupeň 5: Postup přípravy 7-methyl-2-propyl-3-(2'-trifluormethylsulfonamidobifen-4-yl)methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu.

Podle tohoto provedení byl míchán magnetickým míchadlem roztok, obsahující 0,115 gramu (což odpovídá 0,32 mmol) produktu, získaného podle shora uvedeného stupně 4, a 0,092 gramu (což odpovídá 0,45 mmol) 2,6-di-terc.-butyl-4-methylpyridinu v 1,5 mililitrech suchého dichlormethanu, přičemž k tomuto roztoku bylo potom přidáno 65 mililitrů (což odpovídá 0,39 mmol) trifluormethansulfonanhydridu (t.zn. anhydridu kyseliny trifluormethansulfono

-114CZ 280696 B6 vé), což bylo provedeno pod atmosférou dusíku a při teplotě místnosti. Potom byla tato směs míchána pod atmosférou dusíku po dobu dalších 45 minut a potom byla tato reakční směs rozdělena mezi ethylester kyseliny octové a vodu. Takto získaná organická vrstva byla extrahována, promyta 0,5 N roztokem kyseliny chlorovodíkové, vodou a solankou, a potom byl takto získaný roztok sušen za použití síranu horečnatého MgSO₄, zfiltrován a odpařen. Tímto způsobem byl získán zbytkový olej, který byl přečištěn mžikovou chromatografickou metodou v koloně, naplněné silikagelem, přičemž jako elučního činidla bylo použito 75 %-ního roztoku ethylesteru kyseliny octové v hexanu. Po odpaření použitého rozpouštědla a po usušení za použití vakua byl získán požadovaný produkt ve formě

amorfní pevné	látky.
Výtěžek: 0,099	gramu	(63	%)·
NMR (CDC1₃) δ	0,98	(t,	J =	9	HZ ,	3H) ,
	1,74	- 1	,86	(m,	2H)	9
	2,68	(S,	3H)	f
	2,82	(t,	J =	10	Hz,	2H)
	5,54	(s,	2H)	f
	7,04	(d,	J =	6	Hz,	IH) ,
	7,18	- 7	,31	(m,	6H)	9
	7,33	- 7	,41	(m,	IH)	9
	7,59	(d,	J =	10	Hz,	IH)
	8,20	(d,	J =	6	Hz ,	IH) .
MS (FAB) : m/e	489	(MH⁺	)·

Příklad 42

Stupeň 1: Postup přípravy 5,7-dimethyl-2-ethyl-3-[(2'-nitrobifen-4-yl)methyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu.

Podle tohoto provedení bylo k roztoku, obsahujícímu 0,199 gramu (což odpovídá 1,13 mmol) 5,7-dimethyl-2-ethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu v 5 mililitrech bezvodého dimethylformamidu, přidáno 0,050 gramu (což odpovídá 1,25 mmol) 60 %-ní disperze hydridu sodného v minerálním oleji. Takto získaná reakční směs byla potom promíchávána za použití magnetického míchadla a pod atmosférou dusíku po dobu 30 minut, přičemž po tomto časovém intervalu bylo přidáno 0,365 gramu (což odpovídá 1,25 mmol) 4-brommethyl—2'-nitrobifenylu ve formě pevné látky. Takto získaná reakční směs byla potom míchána po dobu další 1,5 hodiny při teplotě místnosti a potom byla rozdělena mezi ethylester kyseliny octové a vodu. Tímto způsobem byla získána organická vrstva, která byla extrahována, promyta solankou, potom byla sušena síranem hořečnatým MgSO₄, zfiltrována a odpařena. Tímto způsobem byl získán olej (jako zbytek tohoto procesu), který byl přečištěn mžikovou chromatograf ickou metodou v koloně, naplněné silikagelem, přičemž jako elučního činidla bylo použito 50 %-ního ethylesteru kyseliny octové v hexanu. Po odpaření čistých frakcí a po usušení za použiti vakua byl získán požadovaný shora uvedený produkt ve formě žlutohnědé pevné látky.

Výtěžek: 0,340 gramu (77 %).

-115CZ 280696 B6

NMR (CDC1₃:	) &	1,31	(t, J =	10	Hz,	3H) ,
		2,58	(s, 3H)
		2,62	(s, 3H)	9
		2,78	(q, J =	10	Hz,	2H),
		5,48	(s, 2H)	9
		6,88	(s, 1H)	9
		7,14	- 7,24	(m,	4H)	9
		7,34	- 7,38	(m,	1H)	9
		7,42	- 7,48	(m,	1H)	9
		7,54	- 7,60	(m,	1H)	9
		7,83	(d, J =	10	HZ,	1H) .
MS (FAB) :	m/e	387	(MH⁺).

Stupeň 2: Postup přípravy 3-(2’-aminobifen-4-yl)methyl-5,7-dimethyl-2-ethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu.

Podle tohoto provedení bylo k roztoku, obsahujícímu 0,340 gramu (což odpovídá 0,88 mmol) produktu podle shora uvedeného stupně 1 v 15 mililitrech absolutního ethanolu, přidáno 35 miligramů 10 %-ního palladia na aktivním uhlí jako katalyzátoru, a takto připravená směs byla hydrogenována za tlaku 275,8 kPa vodíku v Parrově zařízení. Redukce byla dokončena po 1,5 hodině, přičemž takto vzniklá reakční směs byla potom zfiltrována a odpařena za použití vakua, přičemž byla získána žlutohnědá pevná látka, která byla použita pro další postup bez dalšího přečištěni.

Výtěžek: 0,300	gramu	(95	%).
NMR (CDC1₃) S	1,33	(t,	J =	10	Hz,	3H)
	2,59	(s,	3H)	9
	2,64	(S,	3H)	9
	2,84	(q,	J =	10	Hz,	2H)
	3,70	(br	, s,	2H)	9
	5,48	(s,	2H)	9
	6,70	- 6	,82	(m,	2H)	9
	6,90	(s,	1H)	9
	7,03	- 7	,22	(m,	4H)	9
	7,36	(ů,	J =	10	Hz,	2H)

MS (FAB) m/e 357 (MH⁺).

Stupeň 3: Postup přípravy 5,7-dimethyl-2-ethyl-3-(2'-trifluormethylsulfonamid-bifen-4-yl)methyl-3H-imidazo[4,5-b] pyridinu.

Podle tohoto provedení bylo k míchanému roztoku, obsahujícímu 0,300 gramů produktu podle shora uvedeného stupně 2 (což odpovídá 0,84 mmol) a 0,190 gramů (což odpovídá 0,93 mmol) 2,6-di-terc.butyl-4-methylpyridinu v 5,0 mililitrech dichlormethanu, přičemž tento roztok byl míchán magnetickým míchadlem, přidáno 156 mililitrů (což odpovídá 0,93 mmol) anhydridu kyseliny trifluormethansulfonové, což bylo provedeno pod atmosférou dusíku a při teplotě 0 °C. Takto připravená reakční směs byla potom promíchávána pod atmosférou dusíku po dobu 1 hodiny, přičemž potom byla ponechána pomalu se ohřát na teplotu místnosti a potom byla tato reakční směs rozdělena mezi ethylester kyseliny octové a vodu. Tímto způsobem byla získána organická vrstva, která byla

-116CZ 280696 B6 extrahována, promyta 0,5 N roztokem kyseliny chlorovodíkové, vodou a solankou, a potom byl tento roztok sušen za pomoci síranu horečnatého MgSO₄, zfiltrován a použité rozpouštědlo bylo odpařeno. Tímto způsobem byl získán zbytkový olej, který byl přečištěn mžikovou chromatografickou metodou v koloně, naplněné silikagelem, přičemž jako elučního činidla bylo použito ethylesteru kyseliny octové. Tímto způsobem byl získán polovyčištěný produkt. Zkoncentrované frakce byly potom znovu zpracovány chromatografickou metodou v koloně, naplněné silikagelem, přičemž jako elučního činidla bylo použito 5 %-ního roztoku methanolu v chloroformu. Po odpaření použitého rozpouštědla a po usušení za použití vakua byl získán konečný produkt ve formě amorfní pevné látky.

Výtěžek: 0,90 gramu (22 %).

NMR (CDC1₃)	δ 1,33	(t,	J =	10	Hz,	3H)
	2,58	(s,	3H)	f
	2,63	(S,	3H)	f
	2,79	(q,	J =	10	Hz,	2H)
	5,51	(s,	2H)	t
	6,89	(S,	1H)	t
	7,21	- 7	,31	(m,	6H)	Λ
	7,34	- 7	,40	(m,	1H)	f
	7,58	(d,	J =	11	HZ,	1H)

MS (FAB): m/e

489 (MH⁺).

Příklad 43

Stupeň 1: Postup přípravy methylesteru kyseliny 2'-methylbifenyl-4-karboxylové.

Podle tohoto provedení byla nejdříve dvoulitrová, tříhrdlová nádoba 24/40 s kulatým dnem, která byla vybavena mechanickým míchadlem, přídavnou nálevkou s konstantním udržováním tlaku a s přívodem dusíku v horní části této přídavné nádobky a s uvnitř uspořádanou přepážkou, vysušena plamenem, přičemž potom byla ochlazena a dále byl do této nádoby vsazen roztok, obsahující 70,00 gramů (což odpovídá 0,409 mmol) o-bromtoluenu ve 250 mililitrech bezvodého tetrahydrofuranu, což bylo provedeno pod atmosférou dusíku. Tento roztok byl potom promícháván a ochlazen na teplotu -78 °C. Potom byl pomocí uvedené přídavné nádobky přidán 1,7 M roztok t-butyllithia v pentanu v množství 481 mililitrů (což odpovídá 0,818 mol), přičemž tento přídavek byl prováděn v časovém intervalu 45 minut. Po dokončení tohoto přídavku byla chladicí lázeň odstraněna a takto získaná reakční směs byla míchána po dobu 45 minut a po tomto časovém intervalu byla ponechána ohřát na teplotu místnosti. Pomocí přikapávací nálevky bylo potom znovu přidáno 409 mililitrů (což odpovídá 0,409 mol) 1,0 M roztoku chloridu zinečnatého v diethyletheru, přičemž tato látka byla přidána k reakční směsi během intervalu 20 minut. Odděleně byla jiná dvoulitrová nádoba s třemi hrdly 24/40 s kulatým dnem, která byla vybavena mechanickým míchadlem, přídavnou nálevkou s konstantním udržováním tlaku a s přívodem dusíku v horní části této přídavné nálevky a s uvnitř uspořádanou přepážkou, vysušena plamenem, přičemž potom byla tato nádoba

-117CZ 280696 B6 ochlazena a nakonec do ní bylo vsazeno 8,93 gramu (což odpovídá 13,7 mmol) chloridu bis(trifenylfosfin)nikelnatého, dále 58,71 gramu (což odpovídá 0,273 mol) methyl-2-brombenzoátu a 450 mililitrů bezvodého tetrahydrofuranu, což bylo opět provedeno pod atmosférou dusíku. Suspenze chloridu tolylzinečnatého byla potom převedena do druhé uvedené nádoby prostřednictvím kanyly se širokým průměrem. Takto vzniklá reakční směs byla potom míchána po dobu dalších 45 minut při teplotě místnosti, přičemž potom byla většina použitého tetrahydrofuranu odstraněna na rotačním odpařováku. Tímto způsobem vznikl výsledný olej, který byl rozdělen mezi ethylester kyseliny octové (o objemu 500 mililitrů) a vodu (o objemu 300 mililitrů). Tímto způsobem byla získána organická vrstva, která byla promyta postupně vodou, 5 %-ním roztokem kyseliny chlorovodíkové, potom znovu vodou a nakonec solankou, a potom byl tento roztok sušen síranem hořečnatým MgSO₄, zfiltrován a nakonec odpařen. Tímto způsobem byl získán jako zbytek olej, který byl přečištěn kapalinovou chromatografickou metodou, prováděnou za vysokého tlaku v přístroji Prep 500 (2 silikagelové náplně), přičemž jako elučního činidla bylo použito 1,5 %-ního roztoku ethylesteru kyseliny octové v hexanu a bylo provedeno jedenáct postupných elucí (směsné frakce byly recyklovány, 10 gramů na jeden odběr). Vyčištěné frakce byly potom odpařeny a zbaveny zbytkového podílu rozpouštědla za použití vakua, přičemž tímto postupem byl získán požadovaný produkt ve formě bezbarvého oleje.

Výtěžek: 53,42 gramů (74 %).

NMR (CDC1₃) δ 2,25 (s, 3H),

3,93 (s, 3H), 7,19-7,28 (m, 4H), 7,39 (d, J = 12 Hz, 2H), 8,08 (d, J = 12 Hz, 2H).

MS (FAB): m/e (MH⁺).

Stupeň 2: Postup přípravy methylesteru kyseliny 2'-brommethylbifenyl-4-karboxylové.

Podle tohoto provedení bylo do pětilitrové tříhrdlové nádoby 24/50 s kulatým dnem, opatřené mechanickým michadlem, refluxním kondenzátorem s přívodem dusíku v horní části, a dále opatřené teploměrem, vsazeno 53,42 gramu (což odpovídá 0,204 mol) methylesteru kyseliny 2'-methyl-bifenyl-4-karboxylové, dále 3,4 litru chloridu uhličitého, 38,09 gramu (což odpovídá 0,214 mol) N-bromsukcinimidu a 2,0 gramy 2,2'-azobis(2-methylpropionitrilu). Tato nádoba byla nejdříve odplyněna a potom byla propláchnuta dusíkem. Potom bylo spuštěno míchadlo a obsah nádoby byl zahříván při teplotě varu rozpouštědla při zpětném kondenzátoru po dobu 5 hodin. Takto získaná reakční směs byla potom ochlazena na teplotu místnosti, potom byla zfiltrována a odpařena. Tímto způsobem byl jako zbytek získán olej, který byl vyčištěn rekrystalizací z dichlormethanu a hexanu za vzniku konečného produktu.

Výtěžek: 48,48 gramu (78 %). Teplota tání: 80 - 81 ’C.

-118CZ 280696 B6

NMR (CDC1₃)	δ 3,94	(s, 3H),
	4,40	(S, 2H),
	7,20	— 7,26 (m,	1H) ,
	7,32	- 7/41 (m,	2H),
	7,48	- 7,54 (m,	3H),
	8,12	(d, J = 12	HZ, 2H).

MS (El) m/e 304, 306 (M⁺). Analýza pro C₁₅H₁₃BrO₂ C, H.

Stupeň 3: Postup přípravy hydrobromidu mehtylesteru kyseliny 2 * -[(aminoiminomethyl)thio]methylbifenyl-4-karboxylové.

Podle tohoto provedení byl k roztoku, obsahujícímu 4,120 gramu (což odpovídá 54,1 mmol) thiomočoviny v 80 mililitrech absolutního ethanolu, přidán roztok, obsahující 15,01 gramu (což odpovídá 49,2 mmol) methylesteru kyseliny 2'-brommethylbifenyl-4-karboxylové ve 25 mililitrech absolutního ethanolu a takto získaná směs byla potom míchána za použití magnetického míchadla a zahřívána pod zpětným chladičem při teplotě varu použitého rozpouštědla po dobu 4 hodin. Potom byla takto vzniklá reakční směs ochlazena na teplotu místnosti, přičemž část produktu vykrystalovala a tato část byla oddělena z reakční směsi odfiltrováním. Zbývající podíl produktu byl vykrystalován z filtrátu, získaného ze shora uvedeného stupně přídavkem diethyletheru, přičemž takto vykrystalovaný zbývající podíl byl oddělen filtrací a spojené podíly produktu byly usušeny za použití vakua, přičemž tímto způsobem byla získána konečná isothiouroniová sůl.

Výtěžek: 17,108 gramu (91 %). Teplota tání: 233 - 234 °C.

MS (FAB): m/e 301 (MH⁺ - Br).

Stupeň 4: Postup přípravy methylesteru kyseliny 2'-(N-t-butylsulfonamido)methylbifenyl-4-karboxylové.

Podle tohoto provedení byl do 500-ti mililitrové nádoby 24/40 s kulatým dnem vložena suspenze, tvořená 7,58 gramy (což odpovídá 19,9 mmol) produktu, získaného postupem podle shora uvedeného stupně 3, ve 175 mililitrech ledové kyseliny octové a 25 mililitrech vody, přičemž tato směs byla míchána za pomoci magnetického míchadla při teplotě 0 °C a potom byla tato směs zpracována proudem chlóru, který byl zaváděn do této nádoby prostřednictvím kapilární pipety. Asi po 20 minutách byla chlorace zastavena a takto získaný žlutozelený roztok byl zředěn 500 mililitry vody. Tímto způsobem vznikla olejová vrstva, která byla oddělena a extrahována diethyletherem. Organická vrstva byla potom promyta postupně vodou, 5 %-ním vodným roztokem thiosíranu sodného, solankou, přičemž potom byl roztok sušen za použití síranu hořečnatého MgSO₄, zfiltrován a odpařen. Tímto způsobem byl získán jako zbytek olej, který byl krystalován ze směsi diethyletheru a hexanu a potom bylo provedeno krátké sušení za použití vakua, čímž byl získán sulfonylchlorid:

MS (El) : m/e 324 (M⁺).

-119CZ 280696 B6

Tento sulfonylchlorid byl potom rozpuštěn ve 20 mililitrech dichlormethanu a potom byl přidán pomalým způsobem k míchanému roztoku, obsahujícímu 10 mililitrů (což odpovídá 95,0 mmol) terc-butylaminu ve 20 mililitrech dichlormethanu. Takto vzniklá reakční směs byla potom míchána po dobu 20 minut při teplotě místnosti a tato reakční směs byla potom rozdělena mezi dichlormethan a vodu. Tímto způsobem byla získána organická vrstva, která byla promyta 1 N roztokem kyseliny chlorovodíkové a vodou, potom byl tento roztok sušen (za použití síranu horečnatého MgSO₄), zfiltrován a odpařen. Takto získaný produkt byl vyčištěn mžikovou chromatografickou metodou, prováděnou v koloně, naplněné silikagelem, přičemž tato kolona byla eluována směsí 25 %-ního ethylesteru kyseliny octové v hexanu, přičemž bylo získáno 5,050 gramu (což odpovídá výtěžku 70 %) sulfonamidu ve formě viskózního oleje.

NMR (CDC1₃)	8 1,16	(s,	9H),
	3,94	(s,	3H),
	4,28	(s,	2H),
	7,24	- 7	,29 (m,	1H)	1
	7,36	- 7	,43 (m,	2H)	f
	7,45	(d,	J = 12	Hz,	1H) ,
	7,64	- 7	,70 (m,	1H)	f
	8,08	(d,	J = 12	Hz,	1H) .
MS (El): m/e	361 (M⁺	).

Stupeň 5: Postup přípravy 2-N-t-butylsulfoamidomethyl-4-hydroxymethylbifenylu.

Podle tohoto provedení se postupovalo tak, že k magneticky míchanému roztoku 5,050 gramu (což odpovídá 14,0 mmol) sulfonového esteru (tento produkt byl získán postupem podle shora uvedeného stupně 4) ve 24 mililitrech bezvodého tetrahydrofuranu bylo pomalým způsobem přidáno 18 mililitrů (což odpovídá 18,0 mmol) 1,0 M roztoku lithiumaluminiumhydridu v tetrahydrofuranu, což bylo provedeno stříkačkou při teplotě místnosti a pod atmosférou dusíku. Takto získaná reakční směs byla potom promíchávána po dobu 5 hodin při teplotě místnosti. Po tomto časovém intervalu bylo přebytečné redukční činidlo rozloženo tím, že byla pomalu po kapkách přikapávána voda. Takto získaná výsledná suspenze byla zředěna ethylesterem kyseliny octové a vzniklá vodná vrstva byla okyselena koncentrovaným roztokem kyseliny chlorovodíkové, přičemž okyselování bylo prováděno tak dlouho, dokud se vysrážené podíly solí opětně nerozpustily. Organická vrstva byla potom extrahována a oddělena, potom byla promyta vodou, solankou a nakonec byla usušena za použití síranu hořečnatého MgSO₄, přičemž potom byl produkt zfiltrován a kapalný podíl byl odpařen. Tímto způsobem byl získán olej jako zbytek, přičemž tento olej byl potom přečištěn mžikovou chromatografickou metodou v koloně, naplněné silikagelem, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi 75 %-ního ethylesteru kyseliny octové v hexanu. Po odpaření frakcí a usušení ve vakuu, byl získán konečný produkt ve formě viskózního oleje.

Výtěžek: 2,282 gramů (49 %).

-120CZ 280696 B6

NMR (CDC1₃)

1,15	(S, 9H)	!
1,56	(S, 1H)	t
3,87	(s, 1H)	t
4,32	(s, 2H)	t
4,74	(br, s	2H) ,	r
7,24	- 7,28	(m.	1H)
7,34	- 7,45	(m,	6H)
7,64	- 7,69	(m,	1H)

MS (El): e/m 333 (M⁺).

Stupeň 6: Postup přípravy 2-N-t-butylsulfonamido-4'-jodmethylbifenylu.

Podle tohoto provedení bylo do suché 15-ti mililitrové nádoby 14/20 s kulatým dnem, která byla vybavena magnetickým míchadlem a přepážkou, vloženo postupně 1,162 gramu (což odpovídá 3,49 mmol) produktu, získaného podle shora uvedeného stupně 5, dále 7,0 mililitrů dichlormethanu, 0,73 mililitrů (což odpovídá 5,23 mmol) triethylaminu, a tato směs byla míchána při teplotě 0 °C pod atmosférou dusíku. Potom byl k této reakční směsi přidán methansulfonylchlorid (v množství 0,33 mililitru, což odpovídá 4,18 mmol), přičemž toto přidávání bylo provedeno pomalým způsobem za použití stříkačky, a takto připravená reakční směs byla potom míchána po dobu 30 minut. Tato reakční směs byla potom rozdělena mezi dichlormethan a vodu, přičemž organická vrstva byla oddělena, usušena (za pomoci síranu hořečnatého MgSO₄), potom byla zfiltrována a odpařena. Tímto způsobem byl získán zbytkový olej, který byl potom opětně rozpuštěn ve 3,0 mililitrech acetonu a tato směs byla míchána za použití magnetického míchadla při teplotě místnosti a potom byla zpracována roztokem, obsahujícím 1,045 gramu (což odpovídá 7,0 milimol) jodidu sodného v 10 mililitrech acetonu. Potom byla tato reakční směs míchána po dobu 15 minut, potom byla zkoncentrována za použití vakua a získaný zbytek byl rozdělen mezi ethylester kyseliny octové a vodu. Tímto způsobem byla oddělena organická vrstva, která byla promyta 5 %-ním roztokem thiosulfátu sodného, solankou, potom byl tento roztok sušen síranem hořečnatým (MgSO₄), zfiltrován, odpařen a sušen za použití vakua, čímž byl získán výsledný jodid ve formě viskózního oleje.

NMR (CDC1₃) δ

Výtěžek: 1,486

gramu	(96 %).
1,14	(s, 9H)	f
3,87	(br, S,	1H)	t
4,30	(S, 2H)	t
4,48	(s, 2H)	f
7,24	- 7,32	(m,	3H) ,
7,34	- 7,46	(m,	4H) ,
7,64	- 7,68	(m,	1H) .

MS (El): m/e 443 (M⁺).

Stupeň 7: Postup přípravy 3-(2'-N-t-butylsulfonamidomethylbifen-4-yl)-methyl-7-methyl-2-propyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu.

Podle tohoto provedení bylo k roztoku, obsahujícímu 0,587

-121CZ 280696 B6 gramu (což odpovídá 3,35 mmol) 7-methyl-2-propyl-3H-imidazo[4,5-bjpyridinu v 8,0 mililitrech bezvodého dimethylformamidu, přidáno 0,161 gramu (což odpovídá 4,02 mmol) 60 %-ní disperze hydridu sodného v minerálním oleji, a takto vzniklá reakční směs byla míchána pod atmosférou dusíku po dobu 30 minut při teplotě místnosti. Potom byl do této reakční směsi převeden roztok 1,486 gramu (což odpovídá 3,35 mmol) produktu, získaného podle stupně 6, ve dvou mililitrech bezvodého dimethylformamidu, což bylo provedeno prostřednictvím kanyly. Takto získaná reakční směs byla potom míchána po dobu dalších 45 minut při teplotě místnosti, přičemž potom byla rozdělena mezi ethylester kyseliny octové a vodu. Takto vzniklý organický podíl byl potom oddělen a promyt vodou, solankou, potom byl tento roztok sušen síranem hořečnatým MgSO₄, zfiltrován a odpařen. Takto vznikl zbytek ve formě oleje, který byl přečištěn mžikovou chromatografickou metodou v koloně, naplněné silikagelem, přičemž jako elučního činidla bylo použito ethylesteru kyseliny octové. Potom byly odpovídající frakce usu-

šeny (nejdř	i ve	bylo odpa:	řeno po	užité rozpouštědlo), čímž byl zís-
kán produkt	ve	formě	vis:	kožního	oleje.
Výtěžek: 0,	982	gramu	(60	%).
NMR (CDC1₃)	δ	0,98	(t,	J = 10	Hz, 3H),
		1,11	(s,	9H) ,
		1,82	(m,	2H) ,
		2,67	(s,	3H) ,
		2,84	(t,	J = 10	Hz, 2H),
		3,88	(s,	1H) ,
		4,24	(s,	2H) ,
		5,51	(s,	2H) ,
		7,02	(d,	J = 8	Hz, 1H),
		7,14	- 7	,24 (m,	3H) ,
		7,26	- 7	,37 (m,	4H) ,
		7,60	- 7	,65 (m,	1H) ,
		8,18	(d,	J = 8	Hz, 1H).

MS (El): m/e 490 (M⁺).

Stupeň 8: Postup přípravy 7-methyl-2-propyl-3-(2'-sulfonamidomethylbifen-4-yl)methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu.

Podle tohoto provedení byly k roztoku, obsahujícímu 0,982 gramu (což odpovídá 2,0 mmol) produktu, získaného postupem podle stupně 7, ve 2,0 mililitrech dichlormethanu, přidány 2,0 mililitry trifluoroctové kyseliny, přičemž tato reakční směs byla míchána pod atmosférou dusíku po dobu 16 hodin při teplotě místnosti. Takto získaná reakční směs byla potom zkoncentrována za použití vakua a získaný zbytek byl potom přečištěn mžikovým chromatograf ickým postupem v koloně, naplněné silikagelem, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi 80 %-ního ethylesteru kyseliny octové v hexanu. Takto získané čisté frakce byly zkoncentrovány a usušeny za použití vakua, přičemž byl získán primární sulfonamid ve formě amorfní pevné látky.

Výtěžek: 0,835 gramu (96 %)

-122CZ 280696 B6

NMR (CDC1₃)	δ 1,02	(t, J =	10	Hz,	3H) ,
	1,76	- 1,88	(m,	2H)
	2,74	(S, 3H)	9
	3,08	(t, J =	10	Hz,	2H) ,
	4,29	(S, 2H)	9
	4,63	(br, s,	2H)	9
	5,63	(s, 2H)	9
	7,17	- 7,40	(m,	8H)	9
	7,58	- 7,64	(m,	1H)	9
	8,33	(d, J =	8 Hz,	1H) .

MS (El) : m/e 434 (M⁺).

Stupeň 9: Postup přípravy 3-(2'-(N-acetyl)sulfonamidomethylbifen-4-yl)methyl-7-methyl-2-propyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu.

Podle tohoto postupu bylo k roztoku anhydridu kyseliny octové (v množství 0,5 mililitru) a pyridinu (v množství 0,5 mililitru) přidáno 0,034 gramu (což odpovídá 0,078 mmol) produktu, získaného postupem podle stupně 8, přičemž takto získaná směs byla míchána magnetickým způsobem pod atmosférou dusíku a při teplotě místnosti po dobu 16 hodin. Takto získaná reakční směs byla odpařena za použití vakua a takto získaný zbytek byl potom přečištěn mžikovou chromatografickou metodou v koloně, naplněné silikagelem, přičemž jako elučního činidla bylo použito ethylesteru kyseliny octové. Tímto způsobem byly získány vyčištěné frakce, které byly odpařeny a usušeny za použití vakua, čímž byl získán konečný produkt ve formě bílé pěny.

Výtěžek: 0,018	gramu	(49	%).
NMR (CDC1₃) δ	1,03	(t,	J =	10	Hz,	3H)
	1,94	(m,	2H)	9
	2,05	(s,	3H)	9
	2,86	(s,	3H)	9
	3,21	(t,	J =	10	Hz,	2H)
	4,55	(s,	2H)	9
	5,66	(s,	2H)	9
	7,16	- 7	,38	(m,	8H)	9
	7,46	- 7	,49	(m,	1H)	9
	8,47	(d,	J =	8 H	[Z,	1H),
	8,92	(br	, s,	1H)

MS (El) m/e 476 (M⁺).

Příklad 44

Postup přípravy 5-brom-2-ethyl-7-methyl-3-(2'-(tetrazol-5-yl)bifen-4-yl)methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu.

Stupeň 1: Postup přípravy 5-chlor-2-ethyl-7-methylimidazo[4,5-b]pyridinu

Podle tohoto provedení se postupovalo tak, že roztok obsahující 2-ethyl-7-methylimidazo[4,5-b]pyridin (v množství 28 gramů, což odpovídá 174 mmol) a m-chlorperbenzoové kyseliny (80-90 %,

-123CZ 280696 B6 v množství 44,6 gramu) v trichlormethanu CHC1₃ (v množství 300 mililitrů) byl zahříván při teplotě varu rozpouštědla pod zpětným chladičem po dobu 0,5 hodiny. Takto získaná směs byla potom zkoncentrována a přečištěna (SiO₂, 100 % dichlormethan CH₂C1₂, gradient na 30 % CH₂Cl₂/MeOH), čímž byl získán 2-ethyl-7-methyl-imidazo[4,5-b]pyridin-4-oxid ve formě pevné látky.

Výtěžek: 29,8 gramů.

H NMR (300 MHz, CD₃OD) 8 8,13	(d,	1H,	J = 6 Hz) ,
7,13	(d,	1H,	J = 6 Hz),
3,01	(q,	2H,	J = 7,5 Hz),
2,60	(s,	3H)	9
1,46	(t,	3H,	J = 7,5 HZ).

Potom byla směs, obsahující tento výše uvedený N-oxid (v množství 29,75 gramu, což odpovídá 0,168 mol), trichlormethan CHC1₃(v množství 25 mililitrů) a oxychlorid fosforečný POC1₃ (v množství 160 mililitrů), zahřívána při teplotě 80 ’C po dobu 1 hodiny. Potom byla takto získaná reakčni směs nalita na led a byla provedena neutralizace tím, že k této směsi byl pomalu opatrně přidáván hydroxid amonný NH₄OH a potom byl tento roztok extrahován ethylesterem kyseliny octové. Roztok byl potom zkoncentrován, čímž se získal 5-chlor-2-ethyl-7-methylimidazo[4,5-b]pyridin ve formě pevné látky.

Výtěžek: 23,8 gramu.

(250 MHZ, CDC1₃)	8 7,07	(s,	1H) ,
	3,10	(q_ř	2H, J = 7,5 Hz),
	2,67	(s,	3H) ,
	1,48	(t,	3H, J = 7,5 Hz).

Stupeň 2: Postup přípravy 5-brom-2-ethyl-7-methylimidazo[4,5-b]pyridinu.

Podle tohoto provedení byla směs výše uvedeného chloridu (v množství 22,2 gramu, což odpovídá 0,113 mol) ve 30 %-ní směsi kyseliny chlorovodíkové v kyselině octové zahřívána při teplotě 100 °C po dobu 19 hodin. Takto získaná reakčni směs byla nalita na led, potom byla neutralizována hydroxidem amonným NH₄OH, extrahována (5 x ethylesterem kyseliny octové), přičemž takto získané organické vrstvy byly zkoncentrovány. Tímto způsobem byl získán bromid ve formě pevné látky po krystalizaci z ethylesteru kyseliny octové.

Výtěžek: 15 gramů (z prvního stupně krystalizace).

^XH NMR (300 MHz, CDC1₃) 8

7,22	(s,	1H) ,
3,13	(q,	2H, J = 7,5 Hz),
2,66	(s,	3H) ,
1,47	(t,	3H, J = 7,5 Hz).

-124CZ 280696 B6

Stupeň 3: Postup přípravy 5-brom-2-ethyl-7-methyl-3-(2’-(tetrazol-5-yl)bifen-4-yl)methyl-3H-imidazo-[4,5-b]pyridinu.

Požadovaná výše uvedená sloučenina v záhlaví byla podle tohoto provedení získána stejným postupem jako je postup, uvedený v příkladu 7, přičemž se vycházelo z 5-brom-2-ethyl-7-methylimidazob[4,5-b]pyridinu jako výchozí látky.

^TH NMR (300 MHZ, CD₃OD)	8 7,68	- 7,62	(m,	2H) ,
	7,57	-7,50	(m,	2H) ,
	7,31	(s, 1H)	/
	7,13	- 7,05	(m,	4H),
	5,51	(S, 2H)	f
	2,87	(q, 2H,	J ‘	= 7,5	HZ) ,
	2,62	(s, 3H)	1
	1,26	(t, 3H,	J	= 7,5	Hz) .

Příklad 45

Postup přípravy 5-chlor-2-ethyl-7-methyl-3-(2’-(tetrazol-5-yl)-bifen-4-yl)methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu.

Podle tohoto příkladu byla požadovaná výše uvedená sloučenina připravena postupem stejným, jako je postup podle příkladu 7, přičemž se vycházelo z 5-chlor-2-ethyl-7-methylimidazo[4,5-b]pyridinu.

H NMR (300 MHz, CD₇OD) 5 7,65 - 7,59 (m, 2H),
7,57	- 7,49 (m,	2H) ,
7,17	(s,	1H) ,
7,10	(zjevný s,	4H) ,
5,50	(s,	2H) ,
2,86	(q,	2H, J	= 7,5	Hz),
2,63	(s,	3H) ,
1,26	(t,	3H, J	= 7,5	Hz) .

Příklad 46

Postup přípravy 5-kyano-2-ethyl-7-methyl-3-(2'-(tetrazol-5-yl)-bifen-4-yl)methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu.

Podle tohoto provedení byla směs 5-brom-2-ethyl-7-methyl-3-(2’-(tetrazol-5-yl)bifen-4-yl)methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu (v množství 41 miligramů), kyanidu měděného CuCN (v množství 80 miligramů) a pyridinu (v množství 0,2 mililitru) zahřáta za míchání na teplotu 160 ’C a při této teplotě byla za míchání udržována po dobu 4 hodin. Během tohoto zahřívání byl pyridin oddestilován. Tímto způsobem byla získána reakční směs, která byla ochlazena, čímž vznikla tmavá hmota, která byla rozpuštěna ve 2 mililitrech 20 %-ního vodného roztoku kyanidu draselného, přičemž toto rozpouštění bylo podpořeno zahříváním při teplotě 50 °C po dobu 15 minut. Potom byla přidána kyselina octová (v množství 2 mililitry), přičemž v tomto okamžiku je nutno upozornit, že se vyvíjí kyanovodík! Potom byla takto získaná reakční směs extrahována ethylesterem kyseliny octové (celkem 2 x). Tímto způsobem byly získány organické vrstvy, které byly sušeny (za pomoci síra

-125CZ 280696 B6 nu sodného Na₂SO₄), a potom byl roztok zkoncentrován a přečištěn (SiO₂, eluční činidlo dichlormethan, methanol a hydroxid amonný v poměru CH₂C1₂ - MeOH - NH₄OH 80/20/1), přičemž byla získána požadovaná sloučenina, uvedená v záhlaví tohoto příkladu, ve formě pevné látky.

Výtěžek: 26	miligramů.
¹H NMR (250	MHz, CD₃CD)	δ 7,66	- 7,	,45	(m,	obsahující singlet
					při	7,57, 5H),
		7,15	- 7,	,04	(m,	4H) ,
		5,53	(s,	2H)	t
		2,91	(q,	2H,	J =	‘ 7,5 Hz),
		2,66	(s,	3H)	f
		1,27	(t,	3H,	J =	7,5 Hz).

Příklad 47

Postup přípravy 5-karboxy-2-ethyl-7-methyl-3-(2¹-(tetrazol-5-yl)-bifen-4-y1)methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin.

Podle tohoto provedení byla k čistému 5-kyano-2-ethyl-7-methyl-3-(2'-(tetrazol-5-yl)bifen-4-yl)methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu (v množství 20 miligramů) při teplotě místnosti přidána kyselina sírová (v množství 0,5 mililitru) a voda (v množství 0,25 mililitru). Takto připravená směs byla zahřáta na teplotu 100 °C a při této teplotě byla zahřívána po dobu 3 hodin. Potom byla tato reakční směs ochlazena na teplotu 0 °C a zalkalizována přídavkem hydroxidu amonného. Potom byl přidán methanol (v množství 5 mililitrů), získaná směs byla zfiltrována, oddělený roztok byl zkoncentrován a přečištěn (SiO₂, eluční činidlo dichlormethan, methanol a hydroxid amonný v poměru CH₂C1₂-CH₃OH-NH₄OH v poměru 60 : 40 : 1), čímž byla získána požadovaná sloučenina ve formě pevné látky.

Výtěžek: 17	mil	igramů.
FAB MS (M⁺	+ 1)	= 440.
^XH NMR (300	MHz	, cd₃oh)	δ 7,90	(s,	1H) ,
			7,56	- 7	,39 (m,	4H) ,
			7,05	(Z j	evný s,	4H) ,
			5,62	(s,	2H) ,
			2,86	(q,	2H, J	= 7,5	HZ) ,
			2,67	(s,	3H) ,
			1,26	(t,	3H, J	= 7,5	Hz) .

Příklad 48

Postup přípravy 5-(ethoxykarbonyl)-2-ethyl-7-methyl-3-(2'-(tetrazol-5-yl)bifen-4-yl)methyl-3H-imidazo-[4,5-b]pyridinu.

Podle tohoto postupu byl suchý chlorovodík probubláván suspenzí 5-karboxy-2-ethyl-7-methyl-3-(2’-(tetrazol-5-yl)bifen-4

-126CZ 280696 B6

-yl)methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu (v množství 200 miligramů) v ethanolu (v množství 50 mililitrů) po dobu 30 sekund. Při tomto zpracovávání se směs stala homogenní, přičemž byla míchána po dobu 18 hodin při teplotě místnosti. V další fázi byla reakční směs zkoncentrována, zneutralizována (přičemž bylo použito hydroxidu amonného) a rozdělena mezi zředěný vodný roztok kyseliny octové a ethylester kyseliny octové, přičemž potom následovalo odpaření organické vrstvy. Tímto způsobem byla získána požadovaná výsledná sloučenina ve formě pevné látky.

Výtěžek		220 miligramů
^XH NMR	(	300 MHz, CD₃OD)	δ 7,94	(s,	1H)	/
			7,63	- 7,	,56	(m,	2H),
			7,51	(zjevný	t,	2H, ΰ	r = 8 Hz)
			7,12	- 7,	,03	(AB	kvartet, 4H),
			5,62	(s,	2H)	9
			4,44	(Q/	2H,	J	= 7,2	Hz),
			2,86	(q.	2H,	J	= 7,5	Hz) ,
			2,70	(s,	3H)	9
			1,43	(t,	3H,	J	= 7,2	HZ) ,
			1,27	(t,	3H,	J	= 7,5	Hz) ·

Příklad 49

Postup přípravy 2-ethyl-5-(methoxykarbonyl)-7-methyl-3-(2'-(tetrazol-5-yl)bifen-4-yl)methyl-3H-imidazo-[4,5-b Jpyridinu.

Požadovaná výše uvedená sloučenina byla připravena postupem obdobným, jako je postup podle příkladu 48.

^XH NMR (300 MHz, CD₃OD) δ

7,98	(s,	1H)	9
7,68	- 7,	,62	(m,	2H) ,
7,54	(z j evné	t,	2H, J =	8 Hz) ,
7,16	- 7	,06	(AB	kvartet,	4H) ,
5,66	(s,	2H)	9
3,99	(s,	3H)	9
2,91	(q,	2H,	J :	= 7,5 Hz)	9
2,71	(s,	3H)	9
1,28	(t,	3H,	J :	= 7,5 Hz)	•

Příklad 50

Postup přípravy 5-(benzyloxykarbonyl)-2-ethyl-7-methyl-3-(2’-(tetrazol-5-yl)bifen-4-yl)methyl-3H-imidazo-[4,5-b]pyridinu.

Podle tohoto příkladu byla požadovaná výše uvedená sloučenina připravena stejným způsobem, jako je postup, uvedený v příkladu 48.

FAB MS (M⁺ + 1) = 530.

^XH MMR (300 MHz, CD₃OD) δ 7,96 (s, 1H),

7,58 - 7,33 (m, 9H),

7,12 - 7,03 (AB kvartet, 4H),

5,60 (s, 2H),

-127CZ 280696 B6

5,44 (s, 2H)

2,90 (q, 2H,

2,68 (s, 3H)

1,28 (t, 3H,

J = 7,5 Hz) ,

J = 7,5 Hz).

Příklad 51

Postup přípravy 2-ethyl-5-(iso-propyloxykarbonyl)-7-methyl-3-(2 * -(tetrazol-5-yl)bifen-4-yl)methyl-3H-imidazo-[4,5-b]pyridinu.

Podle tohoto příkladu byla požadovaná výše uvedená sloučenina připravena podobným způsobem jako je postup, uvedený v příkladu 48.

FAB MS (M⁺ + 1) = 482.

¹H NMR (300 MHZ, CDgOD) 5 7,93	(S, 1H),
7,57	- 7,38 (m, 4H),
7,07	(s, 4H),
5,61	(S, 2H),
5,29	(kvintet, 1H, J	= 6,3 Hz)
2,89	(q, 2H, J = 7,5	Hz) ,
2,69	(s, 3H),
1,42	(d, 2H, J = 6,3	Hz) ,
1,27	(t, 3H, J = 7,5	Hz) .

Příklad 52

Postup přípravy 5-(n-butyloxykarbonyl)-2-ethyl-7-methyl-3-(2'-(tetrazol-5-yl)bifen-4-yl)methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu.

Požadovaná výše uvedená sloučenina byla podle tohoto příkladu připravena podobným postupem, jako je postup podle příkladu 48.

H NMR (300 MHz, CDoCD) δ 7,92 (s, 1H)
7,61	(t, 2H,	J = 7,6 Hz),
7,55	- 7,45	(m,	2H) ,
7,18	- 7,03	(AB	kvartet, 4H)
5,62	(s, 2H)	f
4,38	(t, 2H,	J	= 6,6	Hz) ,
2,89	(q, 2H,	J	= 7,5	Hz) ,
2,67	(s, 3H)	f
1,84	- 1,73	(m,	2H) ,
1,59	- 1,43	(m,	2H) ,
1,26	(t, 3H,	J	= 7,5	Hz) ,
0,99	(t, 3H,	J	- 7,5	Hz) .

Příklad 53

Postup přípravy 5-karboxamido-2-ethyl-7-methyl-3-(2'-(tetrazol-5-yl)bifen-4-yl)methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu.

Podle tohoto provedení bylo ke 5-kyano-2-ethyl-7-methyl-3-(2'-(tetrazol-5-yl)bifen-4-yl)methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu (v množství 22 miligramů) při teplotě místnosti přidáno 0,63 mi-128CZ 280696 B6 lilitru 0,5 N vodného roztoku hydroxidu sodného, dále methanol (v množství 0,3 mililitru) a peroxid vodíku H₂O₂ (v množství 0,018 mililitru). Takto připravená reakční směs byla promíchávána po dobu 16 hodin, přičemž získaný roztok byl odpařen a vyčištěn (SiO₂, eluční činidlo dichlormethan, methanol, hydroxid amonný

v poměru	CH₂C1₂/MeOH/NH₄OH	80 : :	20 :	1), přičemž	konečným produk-
tem byla	pevná látka.
Výtěžek:	20 miligramů.
¹H NMR (300 MHz, CD₇0D) δ	7,91	(s,	1H),
		7,58	- 7	,41 (m, 4H),
		7,12	- 7	,03 (AB kvartet, 4H),
		5,58	(s,	2H),
		2,89	(q_ř	2H, J = 7,5	Hz) ,
		2,68	(s,	3H) ,
		1,27	(t,	3H, J = 7,5	Hz) .

Příklad 54

Postup přípravy 2-ethyl-7-methyl-5-(morfolin-4-yl)karbonyl-3-(2’-(tetrazol-5-yl)bifen-4-yl)methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu.

Podle tohoto postupu bylo k 5-(ethoxykarbonyl)-2-ethyl-7-methyl-3-(2'-(tetrazol-5-yl)bifen-4-yl)methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu v množství 30 miligramů v tetrahydrofuranu (v množství 1 mililitr) při teplotě místnosti přidáno 0,25 mililitru, morfolinu a hydrid sodný (v množství 20 miligramů 80 %-ní disperze). Takto připravená reakční směs byla potom promíchávána po dobu 16 hodin, přičemž potom byl přidán 1 %-ní vodný roztok kyseliny octové (v množství 2 mililitry). Po extrakčním zpracování (za pomoci ethylesteru kyseliny octové) a vyčištění (SiO₂, eluční činidlo dichlormethan, methanol a hydroxid amonný v poměru CH₂C1₂/MeOH/NH₄OH 75/25/1) byla získána konečná pevná látka.

Výtěžek: 10	miligramů.
^ΤΗ NMR (300	MHz, CD₃OD)	δ 7,62	- 7,	,52	(m, 2H),
		7,50	- 7,	,42	(m, 2H),
		7,40	(S,	1H)	!
		7,06	(s,	4H)	r
		5,52	(s,	2H)	f
		3,82	- 3,	,72	(m, 4H),
		3,58	- 3	,46	(m, 4H),
		2,94	(q,	2H,	J = 7,5	Hz) ,
		2,69	(s,	3H)	f
		1,30	(t,	3H,	J = 7,5	HZ ) .

Příklad 55

Postup přípravy 2-ethyl-7-methyl-5-(isopropyl)-3-(2¹ -(tetrazol-5-yl)bifen-4-yl)methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu.

Podle tohoto postupu byl k 5-brom-2-ethyl-7-methyl-3-(2'-129CZ 280696 B6 (tetrazol-5-yl)bifen-4-yl)methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu (v množství 75 miligramů) v tetrahydrofuranu (v množství 2 mililitry) při teplotě -78 °C přidáván ve formě postupně prováděných přídavků chlorid zinečnatý ZnCl₂ (v množství 1,58 mililitru, ΙΜ/ether), dále iso-propylmagnesiumchlorid (v množství 0,79 mililitru, 2M/ether), a tetrakis-trifenylfosfinpalladium (v množství 15 miligramů). Po úplném dokončení tohoto přídavku byla reakční směs zahřáta na teplotu okolí a při této teplotě byla promíchávána po dobu 16 hodin. Potom byla tato reakční směs zpracována extrakčním postupem (za pomoci ethylesteru kyseliny octové, za zředěného roztoku kyseliny octové) a potom byl roztok přečištěn (SiO₂, dichlormethan, methanol a hydroxid amonný byly použity jako eluční činidlo v poměru CH₂C1₂: MeOH : NH₄OH 80/20/1). Výsled-

ným produktem byla pevná	látka.
^XH NMR (300	MHz, CD₃OD)	δ 7,60	- 7,50 (m, 2H),
		7,45	(t, 2H, J = 6,9	HZ) ,
		7,12	- 7,00 (m, 5H),
		5,50	(s, 2H),
		3,10	(kvintet, 1H, J	= 6,9 Hz),
		2,84	(q, 2H, J = 7,5	Hz) ,
		2,59	(s, 3H),
		1,31	(d, 6H, J = 6,9	Hz) ,
		1,24	(t, 3H, J = 7,5	Hz) .
Výtěžek: 43	miligramů.

Příklad 56

Postup přípravy 5-ethyl-2-ethyl-7-methyl-3-(2’-(tetrazol-5-yl)bifen-4-yl)methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu.

Výše uvedená požadovaná sloučenina byla podle tohoto postupu vyrobena tak, že se postupovalo obdobným způsobem, jako je postup podle příkladu 55.

^XH NMR (300 MHz, CD^OD) δ 7,64	- 7,43	(m,	4H)
7,12	- 7,00	(m,	5H)
5,52	(s, 2H)	1
2,90	- 2,78	(m,	4H)
2,58	(s, 3H)	f
1,35	-1,19	(m,	6H)

Příklad 57

Postup přípravy 2-ethyl-5-(n-hexyl)-7-methyl-3-(2'-(tetrazol-5-yl)bifen-4-yl)methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu.

Výše uvedená požadovaná sloučenina byla podle tohoto provedení připravena stejným způsobem jako je postup, uvedený v příkladu 55.

^XH NMR (300 MHz, CD3OD) 5 7,60 (t, 2H, J = 7,8 Hz),

7,54 - 7,44 (m, 2H),

-130CZ 280696 B6

7,14

7,06

5,53

2,90

2,59

1,78

1,40

1,24

0,86

- 7,03 (m, 4H), (s, IH), (s, 2H),

- 2,78 (m, 4H), (s, 3H),

- 1,64 (m, 2H),

- 1,24 (m, 6H), (t, 3H, J = 7,5 Hz), (t, 3H, J = 6 Hz).

Příklad 58

Postup přípravy 2-ethyl-7-methyl-5-fenyl-3-(2'-(tetrazol-5-yl)-bifen-4-yl)methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu.

Požadovaná výše uvedená sloučenina byla podle tohoto provedení připravena stejným způsobem, jako je postup podle příkladu 55.

^XH NMR (300 MHZ, CD₃0D) δ 8,07	(d,	2H,	J	= 7,2	Hz),
7,63	(s,	IH)	9
7,58	- 7,	,34	(m,	7H) ,
7,16	- 7,	,04	(m,	4H) ,
5,56	(s,	2H)	/
2,89	(q,	2H,	J	= 7,5	Hz) ,
2,69	(s,	3H)	9
1,29	(t,	3H,	J	= 7,5	Hz) .

Příklad 59

Postup přípravy 2-ethyl-7-methyl-5-(tetrazol-5-yl)-3-(2'-(tetrazol-5-yl)bifen-4-yl)methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu.

Podle tohoto příkladu se postupovalo tak, že směs, obsahující 5-kyano-2-ethyl-7-methyl-3-(2'-(tetrazol-5-yl)bifen-4-yl)methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin (v množství 54 miligramy), trimethylcínazid (v množství 79 miligramů), toluen (v množství 5 mililitrů) a dimethylformamid (v množství 1 mililitr) byla zahřívána při teplotě 110 °C po dobu 24 hodin. Potom byl získaný roztok zkoncentrován a vyčištěn (SiO₂, eluční činidlo dichlormethan, methanol a hydroxid amonný CH₂Cl₂/MeOH/NH₄OH v poměru 70/30/1).

Výtěžek: 47 miligramů pevné látky.

^XH NMR (300 MHz, CD₃OD) δ

7,93	(s,	IH)	9
7,56	- 7,	,38	(m,	4H) ,
7,14	- 7,	,05	(AB	kvartet,
5,61	(s,	2H)	9
2,86	(q,	2H,	J :	= 7,5	Hz) ,
2,71	(s,	3H)	9
1,27	(t,	3H,	J	= 7,5	Hz) .

-131CZ 280696 B6

Příklad 60

Postup přípravy 5-acetyl-2-ethyl-7-methyl-3-(2’-(tetrazol-5-yl)-bifen-4-yl)methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu.

Postup přípravy této shora uvedené sloučeniny byl prováděn tak, že k 5-kyano-2-ethyl-7-methyl-3-(2'-(tetrazol-5-yl)bifen-4-yl)methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu (v množství 137 miligramů) byl při teplotě 0 °c v tetrahydrofuranu (v množství 5 mililitrů) přidán methylmagnesiumbromid (v množství 0,70 mililitru, 3M/ether). Tato reakční směs byla potom míchána po dobu 6 hodin, přičemž potom byl přidán 10 %-ní vodný roztok kyseliny octové a takto získaná směs byla potom zahřívána při teplotě 50 ^eC po dobu 10 minut. Takto získaná reakční směs byla potom extrahována ethylesterem kyseliny octové. Získaná směs byla potom přečištěna (SiO₂, eluční činidlo dichlormethan, methanol a kyselina octová v poměru CH₂Cl₂/MeOH/HOAc 93/3/4), čímž byla získána požadovaná konečná sloučenina.

Výtěžek: 40 miligramů.

H NMR (CD-,OD) δ 7,88	(s,	1H)	t
7,67	- 7	,60	(m, 2H),
7,58	- 7	,50	(m, 2H),
7,28	- 7	,05	(AB kvartet, 4H),
5,63	(s,	2H)	f
2,95	(q,	2H,	J = 7,5 Hz),
2,70	(s,	3H)	r
2,68	(s,	3H)	f
1,30	(t,	3H,	J = 7,5 Hz).

Příklad 61

Postup přípravy 2-ethyl-5-((RS)-l-hydroxy)ethyl-7-methyl-3-(2'-tetrazol-5-yl)bifen-4-yl)methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu.

Podle tohoto provedení byl k 5-acetyl-2-ethyl-7-methyl-3-(2 ’ -(tetrazol-5-yl)bifen-4-yl)methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu (v množství 25 miligramů v methanolu (v množství 1 mililitr) při teplotě 0 °C přidán hydroborid sodný NaBH₄ (v množství 50 miligramů). Takto byla získána reakční směs, ke které byl asi po 0,5 hodině přidán 1 %-ní vodný roztok kyseliny octové (v množství 2 mililitry). Takto vzniklá reakční směs byla zpracována extrakčním postupem (za použití ethylesteru kyseliny octové) a získaný roztok byl potom přečištěn (SiO₂, jako eluční činidlo byla použita směs dichlormethanu, methanolu a kyseliny octové v poměru CH₂Cl₂/MeOH/HOAc 93/3/4). Tímto způsobem byla získána požadovaná sloučenina.

Výtěžek: 25 miligramů.

^XH NMR (300 MHz, CDgOD)

δ 7,58	(t,	2H, J = 7,5 Hz)
7,48	(t,	2H, J = 7,5 Hz)
7,27	(s,	1H) ,

-132CZ 280696 B6

7,14	- 7	,02	(AB	kvartet,
5,54	(s,	2H)
4,94	(q.	IH,	J =	6,6	Hz)
2,85	(q,	2H,	J =	7,5	Hz)
2,63	(s,	3H)	t
1,51	(d,	3H,	J =	6,6	Hz)
1,24	(t,	3H,	J =	7,5	Hz)

Příklad 62

Postup přípravy 2-ethyl-5- (hydroxyrnethyl) -7-methyl-3-(2 ' -(tetrazol-5-yl)bifen-4-yl)methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu.

Při provádění přípravy této sloučeniny bylo k 5-(ethoxykarbonyl )-2-ethyl-7-methyl-3-(2’-(tetrazol-5-yl)bifen-4-yl)methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu (v množství 50 miligramů) v tetrahydrofuranu (v množství 1 mililitr) při teplotě -78 ’C přidán diisobutylaluminiumhydrid (v množství 0,534 mililitru, 1M/THF). Tímto způsobem byla získána reakční směs, která byla ponechána po dobu 1 hodiny při teplotě -78 °C, přičemž potom byla tato směs zahřáta na teplotu místnosti a potom byl přidán 1 %-ní vodný roztok kyseliny octové (v množství 2 mililitry). Takto vzniklá reakční směs byla potom zpracována extrakčním způsobem a přečištěna (SiO₂, jako elučního činidla bylo použito směsi dichlormethanu, methanolu a hydroxidu amonného v poměru CH₂Cl₂/MeOH/MH₄OH 80/20/1), čímž byla získána konečná požadovaná sloučenina ve formě pevné látky.

Výtěžek: 28 miligramů.

¹H NMR (300 MHz, CD₃OD δ

7,57	(t,	2H,	J = 7,5	Hz)
7,48	(t,	2H,	J = 7,5	Hz)
7,26	(s,	IH)	t
7,08	- 7	,02	(AB kvartet,
5,54	(s,	2H)	t
4,74	(s,	2H)	/
2,85	iq.	2H,	J = 7,5	Hz)
2,66	(s,	3H)	f
1,26	(t,	3H,	J = 7,5	Hz)

/ t

f

4H) ,

Příklad 63

Postup přípravy 2-ethyl-5-(2-hydroxyprop-2-yl)-7-methyl-3-(2'-(tetrazol-5-yl)bifen-4-yl)methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu.

Při provádění postupu přípravy této shora uvedené sloučeniny byl k 5-(ethoxykarbonyl)-2-ethyl-7-methyl-3-(2'-(tetrazol-5-yl)bifen-4-yl)methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu (v množství 43 miligramů) při teplotě - 78 °C v tetrahydrofuranu (v množství 1 mililitr) přidán methylmagnesiumbromid (v množství 0,77 mililitru, 3M/ether). Tímto způsobem byla získána reakční směs, která byla zpracována extrakčním způsobem (za použití ethylesteru kyseliny octové, extrakce prováděna z vodného roztoku chloridu amonného NH₄C1), přičemž potom byla tato surovina přečištěna (SiO₂, jako

-133CZ 280696 B6 elučního činidla bylo použito směsi dichlormethanu, methanolu a kyseliny octové v poměru CH₂Cl₂/MeOH/HOAc 93/3/4), a tímto způsobem byla získána požadovaná sloučenina.

Výtěžek: 20 miligramů.

NMR (300 MHz, CDoOD) 8 7,56 - 7,40	(m, 9	4H) ,
7,39	(s,	1H)
7,24	- 7	,04	(AB	kvartet, 4H)
5,50	(s,	2H)	9
2,87	(q_ř	2H,	J =	7,5 Hz),
2,64	(s,	3H)	9
1,59	(s,	6H)	9	•
1,27	(t,	3H,	J =	7,5 Hz).

Příklad 64

Postup přípravy 2-ethyl-5-(3-hydroxypent-3-yl)-7-methyl-3-(2’-(tetrazol-5-yl)bifen-4-yl)bifen-4-yl)methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin.

Podle tohoto provedení byla požadovaná výše uvedená sloučenina připravena obdobným způsobem, jako je postup v příkladu 63.

H NMR (300 MHz, CDoOD) 8 7,65	- 7,	,59	(m, 2H),
7,51	(m,	2H)	9
7,30	(s,	1H)	9
7,20	- 7,	,02	(AB kvartet, 4H)
5,50	(s,	2H)	9
2,90	(q,	2H,	J = 7,5	Hz) ,
2,65	(s,	3H)	9
2,07	- i	,79	(m, 4H),
1,27	(t,	3H,	J = 7,5	Hz) ,
0,68	(t,	6H,	J = 7,2	Hz) .

Příklad 65

Postup přípravy 5-amino-2-ethyl-7-methyl-3-(2'-(tetrazol-5-yl)bifen-4-yl)methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu.

Při provádění postupu přípravy této shora uvedené sloučeniny se postupovalo tak, že směs 5-brom-2-ethyl-7-methyl-3-(2'-(tetrazol-5-yl)bifen-4-yl)methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu (v množství 2,0 gramy) a hydrátu hydrazinu (v množství 15 mililitrů) byla zahřívána při teplotě 120 °C po dobu 24 hodin. Potom byla takto získaná reakční směs zkoncentrována a přečištěna (SiO₂, eluční činidlo byla směs dichlormethanu, methanolu a hydroxidu amonného v poměru CH₂Cl₂/MeOH/NH₄OH 85/14/2), přičemž tímto způsobem bylo získáno 1,80 gramu 5-hydrazino-2-ethyl-7-methyl-3-(2'-(tetrazol-5-yl)bifen-4-yl)methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu. Tato sloučenina byla potom redukována v methanolu (v množství 50 mililitrů) pod tlakem 0,1 MPa vodíku za použití Raneyova niklu W-2 (v množství 1 mililitr, použita byla 50 %-ní disperze ve vodě), přičemž

-134CZ 280696 B6 tato redukce byla din, přičemž byla přečištěna (SiO₂, prováděna při teplotě místnosti po dobu 48 hozískána požadovaná sloučenina, která byla ještě jako elučního činidla bylo použito směsi dichlormethanu, methanolu a MeOH/NH₄OH 85/14/2).

hydroxidu amonného v poměru CH₂C1₂/

Výtěžek: 1,44 gramu.

¹H NMR (300 MHz, CD₃OD)

7,60	- 7,	,50	(m,	2H) ,
7,49	7,	,42	(m,	2H),
7,10	- 7	,00	(m,	4H) ,
6,38	(s,	1H)	/
5,39	(s,	2H)	f
2,79	(q/	2H,	J	= 7,5	HZ) ,
2,49	(s,	3H)	t
1,21	(t,	3H,	J	= 7,5	Hz) .

Příklad 66

Postup přípravy 5-amino-2-ethyl-7-(trifluormethyl)-3-(2’-(tetrazol-5-yl)bifen-4-yl)methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu.

Při provádění postupu přípravy shora uvedené sloučeniny bylo postupováno tak, že ke směsi, obsahující 2,6-diamino-4-trifluormethylpyridin (v množství 173 miligramů) v kyselině sírové (v množství 3 mililitry) byla při teplotě 0 °C přidána kyselina dusičná (v množství 0,048 mililitru, d = 1,40). Takto vzniklá reakční směs byla promíchávána a postupně byla zahřáta na teplotu místnosti, potom byla ponechána stát 1,5 hodiny, dále byla nalita na 50 gramů ledu, neutralizována hydroxidem amonným NH₄0H, potom byla extrahována ethylesterem kyseliny octové a získaný podíl byl potom přefiltrován přes 20 gramů SiO₂ (který byl nejdříve promyt ethylesterem kyseliny octové, dokud měl eluovaný roztok žlutou barvu), a roztok byl potom zkoncentrován, přičemž bylo získáno 70 miligramů 2,6-diamino-3-nitro-4-trifluormethylpyridinu ve formě žluté pevné látky. Potom byl v dalším postupu roztok výše uvedené nitrosloučeniny (v množství 65 miligramů) v roztoku tetrahydrofuranu a methanolu v poměru 1:1 hydrogenován (za tlaku 0,1 MPa vodíku, katalyzátor Raneyův nikl, reakce byla prováděna po dobu 16 hodin při teplotě okolí), přičemž potom byl tento roztok zfiltrován, zkoncentrován a převeden na požadovanou výše uvedenou sloučeninu, přičemž bylo použito metody stejné, jako je postup podle příkladu 21.

FAB - MS : (M⁺ + 1) = 465 ^ΧΗ NMR (300 MHz, CD₃OD)

7,61	(t,	2H,	J =	7,	8	Hz) ,
7,54	- 7,	,48	(m,	2H)	/
7,13	- 7,	,04	(AB,	q,	4H) ,
6,74	(s,	1H)	9
5,41	(s,	2H)	9
2,79	(q,	2H,	J =	7,	5	Hz) ,
1,16	(t,	3H,	J =	7 ,	5	Hz) .

-135CZ 280696 B6

Příklad 67

Postup přípravy 2-ethyl-5-(methylamino)-7-methyl-3-(2‘-(tetrazol-5-yl)bifen-4-yl)methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu.

Při provádění postupu přípravy této shora uvedené sloučeniny se postupovalo tak, že směs 5-brom-2-ethyl-7-methyl-3-(2’-tetrazol-5-yl)bifen-4-yl)methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu (v množství 74 miligramů), methylaminu (v množství 0,6 gramu) a ethanolu (2 mililitry) byla zahřívána v tlakové nádobě při teplotě 180 °C po dobu 16 hodin. Takto získaná reakční směs byla potom zkoncentrována a přečištěna (SiO₂, jako elučního činidla bylo použito dichlormethanu, methanolu a hydroxidu amonného v poměru αΗ₂01₂/MeOH/NH₄OH 90/9/1), čímž byla získána požadovaná sloučenina.

Výtěžek: 34,4 gramu.

^XH NMR (300 MHZ, CDgOD) δ 7,60	- 7.	,51	(m,	2H) ,
7,49	- 7,	,42	(m,	2H) ,
7,17	- 7	,05	(m,	4H) ,
6,33	(s,	1H)	9
5,44	(S,	2H)	9
2,90	(S,	3H)	9
2,79	(q,	2H,	J	= 7,8	Hz) ,
2,47	(s,	3H)	9
1,22	(t,	3H,	J	= 7,8	Hz) .

Příklad 68

Postup přípravy 5-(dimethylamino)-2-ethy1-7-methy1-3-(2'-(tetrazol-5-yl)bifen-4-yl)methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu.

Tato požadovaná výše uvedená sloučenina byla podle tohoto provedení připravena podobným způsobem, jako je postup, uváděný v příkladu 67.

^XH NMR (300 MHz, CD-jOD)	δ 7,60	- 7,	,52	(m,	2H)	9
	7,51	- 7,	,44	(m,	2H)	9
	7,18	- 7	,05	(AB	, q,	4H) ,
	6,52	(S,	1H)	9
	5,45	(s,	2H)	9
	3,12	(s,	6H)	9
	2,88	(q,	2H,	J	= 7,	8 Hz) ,
	2,54	(s,	3H)	9
	1,24	(t,	3H,	J	= 7,	8 Hz) .

Příklad 69

Postup přípravy 5-(methylamino)-2-propyl-3-(2'-(tetrazol-5-yl)-bifen-4-yl)methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu.

Tato sloučenina byla podle tohoto příkladu připravena podobným způsobem jako je postup, uvedený v příkladu 20.

-136CZ 280696 B6

H NMR (300 MHz, CDoOD) δ 7,69	- 7,55	(m, 3H),
7,55	- 7,45	(m, 2H),
7,20	- 7,03	(AB q, 4H),
6,52	(d, 1H,	J = 8,7	Hz)
5,47	(S, 2H)	f
2,92	(S, 3H)	1
2,82	(t, 2H,	J = 7,3	Hz)
1,78	- 1,62	(m, 2H),
0,96	(t, 3H,	J = 7,4	Hz)

Příklad 70

Postup přípravy 5-(dimethylamino)-2-propyl-3-(2¹ -(tetrazol-5-yl)-bifen-4-yl)methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu.

Tato požadovaná výše uvedená sloučenina byla podle tohoto příkladu připravena obdobným postupem, jako je postup podle příkladu 20.

¹H NMR (300 MHZ, CDoOD) δ 7,67	(d,	1H,	J	= 9 Hz),
7,60	- 7 ,	,40	(m,	4H) ,
7,18	- 7	,00	(AB	q, 4H),
6,63	(d,	1H,	J	= 9 Hz),
5,40	(s,	2H)	f
3,10	(s,	6H)	t
2,78	(t,	2H,	J	= 7,5 Hz),
1,73	- 1	,59	(m,	2H) ,
0,93	(t,	3H,	J	= 7,4 Hz).

Příklad 71

Postup přípravy 2-ethyl-5-(hexylamino)-7-methyl-3-(2’-(tetrazol-5-yl)bifen-4-yl)methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu.

Tato výše uvedená požadovaná sloučenina byla podle tohoto provedení připravena podobným postupem jako je postup, uvedený v příkladu 67.

^H NMR (300 MHZ, CD3OD) δ 7,57	- 7,48 (m,	2H) ,
7,48	- 7,38 (m,	2H) ,
7,15	- 7,02 (AB	q, 4H),
6,28	(S, 1H),
5,38	(S, 2H),
3,33	- 3,28 (m,	2H) ,
2,80	(q, 2H, J	= 7,5	Hz) ,
2,45	(s, 3H),
1,68	- 1,55 (m,	2H) ,
1,45	- 1,25 (m,	8H) ,
1,21	(t, 3H, J	= 7,5	Hz) ,
0,87	(t, 3H, J	= 7,0	Hz) .

Příklad 72

Postup přípravy 5-(2-aminoethyl)amino-2-ethyl-7-methyl-3-(2'-(tetrazol-5-yl)bifen-4-yl)methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu.

-137CZ 280696 B6

Podle tohoto provedení byla požadovaná výše uvedená sloučenina připravena obdobným postupem, jako je postup podle příkladu 67.

H NMR (300 MHz, CDoOD) δ 7,67	(d,	1H,	J = 6,6 Hz)
7,49	- 7	,39	(m, 3H),
7,07	(d,	2H,	J = 8 Hz),
6,89	(d,	2H,	J = 8 Hz),
6,33	(s,	1H)	9
5,45	(s,	2H)	9
3,55	(t,	2H,	J = 5 Hz),
3,12	(t,	2H,	J = 5 Hz),
2,89	(q,	2H,	J = 7,8 Hz)
2,50	(s,	3H)	9
1,31	(t,	3H,	J = 7,8 Hz)

Příklad 73

Postup přípravy 5-(karboxymethyl)amino-2-ethyl-7-methyl-3-(2’-(tetrazol-5-yl)bifen-4-yl)methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu.

Tato výše uvedená sloučenina byla podle tohoto příkladu připravena podobným způsobem jako je postup, uvedený v příkladu 67.

H NMR (300 MHz, CD₇0D) δ 7,53	- 7 ,	,35	(m, 4H)	9
7,08	- 7,	,00	(AB q,	4H) ,
6,28	(s,	1H)	9
5,35	(s,	2H)	9
3,89	(s,	2H)	9
2,74	(q,	2H,	J = 7,	5 Hz) ,
2,49	(s,	3H)	9
1,20	(t,	3H,	J = 7,	5 Hz) .

Příklad 74

Postup přípravy 2-ethyl-7-methyl-5-(4-morfolin)-3-(2’-(tetrazol-5-yl)bifen-4-yl)methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu.

Tato požadovaná výše uvedená sloučenina byla podle tohoto příkladu připravena obdobným způsobem jako je postup, uvedený v příkladu 67.

^H NMR (300 MHz, CDoOD) δ 7,65	7,	,58	(m,	2H) ,
7,51	(t,	2H,	J	= 7,2 Hz),
7,17	7.	,05	(AB	q, 4H),
6,67	(s,	1H)	f
5,45	(s,	2H)	9
3,81	(t,	2H,	J	= 5 Hz),
3,53	(t,	2H,	J	= 5 Hz),
2,87	(q,	2H,	J	= 7,5 Hz),
2,56	(s,	3H)	9
1,24	(t,	3H,	J	= 7,5 Hz).

Příklad 75

Postup přípravy 2-ethyl-7-methyl-5-(methylthio)-3-(2'-(tetrazol-5-yl)bifen-4-yl)methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu.

-138CZ 280696 B6

Tato výše uvedená sloučenina byla připravena postupem obdobným postupu, uvedenému v příkladu 67.

H NMR (300 MHZ, CD3OD) δ 7,68	- 7	,61	(m, 2H),
7,51	(t,	2H,	J = 7,8 Hz),
7,19	- 7,	,03	(AB q, 4H),
7,00	(s,	1H)	9
5,52	(s,	2H)	9
2,87	(q.	2H,	J = 7,8 HZ),
2,58	(s,	6H)	9
1,26	(t,	3H,	J = 7,8 Hz).

Příklad 76

Postup přípravy 2-ethyl-5-hydroxy-7-methyl-3-(2'-(tetrazol-5-yl)-bifen-4-yl)methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu.

Tato výše uvedená sloučenina byla podle tohoto příkladu připravena obdobným postupem, jako je postup v příkladu 67.

H NMR (300 MHZ, CD₃OD) δ 7,61	- 7	,52	(m,	2H) ,
7,51	- 7	,43	(m,	2H) ,
7,06	(zjevné	s,	4H) ,
6,44	(s,	1H)	9
5,41	(s,	2H)	9
2,80	(q,	2H,	J	= 7,5	Hz) ,
2,55	(s,	3H)	9
1,22	(t,	3H,	J	= 7,5	Hz) .

Příklad 77

Postup přípravy 5-ethoxy-2-ethyl-7-methyl-3-(2'-(tetrazol-5-yl)bifen-4-yl)methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu.

H NMR (300 MHz, CDoOD) δ 7,64	- 7	,57	(m	, 2H),
7,55	- 7	,47	(m,	2H) ,
7,17	- 7	,04	(AB	q, 4H),
6,52	(s,	1H)	t
5,45	(S,	2H)	9
4,35	(q_ř	2H,	J	= 7,2 Hz)
2,86	(q.	2H,	J	= 7,8 Hz)
2,56	(s,	3H)	/
1,37	(t,	3H,	J	= 7,2 Hz)
1,22	(t,	3H,	J	= 7,8 Hz)

Příklad 78

Postup přípravy 5-(acetamidoethyl)amino-2-ethyl-7-methyl-3-(2’-(tetrazol-5-yl)bifen-4-yl)methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu.

Podle tohoto příkladu se postupovalo tak, že k 5-(2 aaiinoethyl)amino-2-ethyl-7-methyl-3-(2’-(tetrazol-5-yl)bifen-4-yl)

-139CZ 280696 B6 methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu (v množství 20 miligramů) v tetrahydrofuranu (v množství 1 mililitr) při teplotě °C byl přidán acetylchlorid AcCl (v množství 3,4 μΐ) a triethylamin (v množství 18 μΐ). Po jedné hodině bylo použité rozpouštědlo odpařeno, čímž vznikl zbytek, který byl potom přečištěn (SiO₂, jako elučního činidla bylo použito směsi trichlormethanu, methanolu a hydroxidu amonného v poměru CHC1₃, MeOH, NH₄OH 80:20:1), čímž byla získána požadovaná sloučenina.

Výtěžek: 17 miligramů.

H NMR (300 MHZ, CDoOD) δ 7,63	- 7.	,45	(m,	4H),
7,18	- 7,	,04	(AB	q, 4H),
6,33	(S,	1H)	9
5,43	(s,	2H)	9
3,47	(t,	2H,	J	= 5 Hz),
3,38	(t,	2H,	J	= 5 Hz),
2,86	(q,	2H,	J	= 7,8 Hz),
2,47	(s,	3H)	9
1,90	(s,	3H)	9
1,22	(t,	3H,	J	= 7,8 Hz).

Příklad 79

Postup přípravy 2-ethyl-5-methyl-3-(2'-(tetrazol-5-yl)bifen-4-yl)methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu.

Výše uvedená sloučenina byla podle tohoto příkladu připravena podobným postupem, jako je postup podle příkladu 16.

¹H NMR (300 MHz, CDC1₃)	δ 7,85	(d,	1H, J = 8 Hz),
	7,59	- 7	,47 (m, 2H),
	7,31	(dd	, 1H, J = 7,2, 1,8 Hz),
	7,16	(d,	1H, J = 8 Hz),
	6,92	- 6	,74 (AB q, 4H),
	5,32	(s,	2H) ,
	2,54	(s,	3H) ,
	2,52	(q,	2H) ,
	1,12	(t,	3H) .

Příklad 80

Postup přípravy 5-methyl-2-propyl-3-(2'-(tetrazol-5-yl)bifen-4-yl)methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu.

Tato uvedená sloučenina byla podle tohoto příkladu připravena obdobným postupem, jako je postup podle příkladu 16.

^TH NMR (300 MHz, CD₃OD) δ

7,87	(d, 1H,	J	= 8 Hz),
7,69	- 7,58	(m,	2H) ,
7,59	- 7,49	(m,	2H) ,
7,20	(d, 1H,	J	= 8 Hz),
7,09	(zjevný	si	nglet, 4H),
5,57	(s, 2H)	t
2,80	(q, 2H,	J	= 7,5 Hz),

-140CZ 280696 B6

2,63 (s, 3H),

0,96 (t, 3H, J = 7,5 Hz).

Příklad 81

Postup přípravy 6-methyl-2-propyl-3-(2'-(tetrazol-5-yl)bifen-4-yl)methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu.

Tato výše uvedená sloučenina byla podle tohoto příkladu připravena postupem obdobným, jako je postup v příkladu 16.

^H NMR (300 MHz, CD3OD) δ

8,20	(s,	1H)	t
7,82	(s,	1H)	f
7,63	- 7	,54	(m,	2H) ,
7,52	- 7	,44	(m,	2H) ,
7,07	(zj	evný	si	nglet₍	, 4H),
5,53	(S,	2H)	r
2,82	(t,	2H,	J	= 7,5	Hz),
2,48	(s,	3H)	f
1,80	- 1	,75	(m,	2H),
0,96	(t,	3H,	J	= 7,5	Hz) .

Příklad 82

Postup přípravy 6-brom-7-methyl-2-propyl-3-(2’-(tetrazol-5-yl)bifen-4-yl)methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu.

Výše uvedená sloučenina byla podle tohoto příkladu připravena postupem, obdobným postupu v příkladu 10, stupeň 1, a v příkladu 7.

H NMR (300 MHz, aceton-D6) δ 8,35	(s,	1H)	t
7,78	(d,	1H)	f
7,68	- 7,	,48	(m, 4H),
7,18	- 7,	,08	(AB q, 4H),
5,55	(S,	2H)	/
2,85	(t,	2H,	J = 7,5 Hz),
2,67	(S,	3H)	/
1,80	- 1,	,75	(m, 2H),
0,98	(t,	3H,	J = 7,5 Hz).

Příklad 83

Postup přípravy 7-ethyl-2-propyl-3-(2'-tetrazol-5-yl)bifen-4-yl)methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu.

Podle tohoto příkladu se postupovalo tak, že terc.-butyllithium (v množství 0,978 mililitru, 1,7 M/pentan) bylo přidáno k chlazenému tetrahydrofuranu (množství 5 mililitrů, teplota -78 °C), ve kterém byl rozpuštěn 7-methyl-2-propylimidazo[4,5-b]pyridin (v množství 97 miligramů, což odpovídá 0,554 mmol). Po 2 hodinách byla tato reakční směs zahřáta na teplotu 0 “C, přičemž při této teplotě byla udržována po dobu 1 minuty, potom byla tato směs ochlazena zpět na teplotu -78 ’C. Potom byl přidán Mel (v množství 0,172 mililitru) a takto získaná směs byla promíchá

-141CZ 280696 B6 vána při teplotě - 78 °C po dobu 1 hodiny, přičemž potom byla ohřátá na teplotu 0 °C a při této teplotě byla udržována po dobu jedné minuty a potom byla reakční směs rychle zchlazena přídavkem hydroxidu amonného (NH^OH). Takto získaná reakční směs byla zpracována extrakčním postupem a získaný roztok byl přečištěn (Sio₂, 2 %-ní methanol v ethylesteru kyseliny octové jako eluční činidlo) , přičemž po tomto přečištění bylo získáno 85 miligramů 7-ethyl-2-propylimidazo[4,5-b]pyridinu, který byl potom převeden na požadovanou sloučeninu, uvedenou v záhlaví tohoto příkladu, což bylo provedeno stejným způsobem, jako je uvedeno v příkladu 7, část B.

^XH NMR (250 MHz, CD₃OD) δ 8,28 (d, 1H, J = 6 Hz),

7,72 - 7,65 (m, 2H),

7,62 - 7,54 (m, 2H),

7,22 (d, 1H, J = 6 Hz),

7,17 - 7,08 (AB q, 4H),

5,61 (s, 2H),

3,12 (q, 2H, J = 9 Hz),

2,89 (t, 2H, J = 9 Hz),

1,80 - 1,63 (m, 2H),

1,41 (t, 3H, J = 9 Hz),

0,99 (t, 3H, J = 9 Hz).

Příklad 84

Postup přípravy 7-isopropyl-2-propyl-3-(2'-(tetrazol-5-yl)bifen-4-yl)methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu.

Při provádění postupu podle tohoto příkladu se postupovalo tak, že se nejdříve připravil 7-isopropyl-2-propylimidazo[4,5-b]pyridin, přičemž jako výchozí sloučenina byl použit 7-ethyl-2-propylimidazo[4,5-b]pyridin, a tato příprava byla provedena postupnou sekvencí, zahrnující zavedení kovu-alkylaci, která je popisována v první části postupu podle příkladu 83. Požadovaná výše uvedená sloučenina byla připravena za použiti podobného postupu,

jako je postup	podle příkladu 7,	část B.
¹H NMR (300 MHz	, CDC1₃) δ 8,11	(d, 1H,	J = 5 HZ),
	7,88	(dd, 1H	, J = 7,5, 1,5 HZ),
	7,58	- 7,46	(m, 2H),
	7,37	- 7,32	(m, 1H),
	7,04	(d, 1H,	J = 5 Hz),
	7,03	- 6,85	(AB q, 4H),
	5,37	(s, 2H)	9
	3,48	- 3,34	(m, 1H),
	2,56	(t, 2H,	J = 7,2 Hz),
	1,76	- 1,62	(m, 2H),
	1,22	(d, 6H,	J = 6,6 Hz),
	0,92	(t, 3H,	J = 7,2 Hz).

Příklad 85

Postup přípravy 7-ethyl-2-ethyl-3-(2'-(tetrazol-5-yl)bifen-4-yl) methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu.

-142CZ 280696 B6

Tato výše uvedená sloučenina příkladu obdobným postupem, jako je byla připravena podle tohoto postup podle příkladu 83.

^XH NMR (250 MHz, CD3OD) δ

8,21	(d,	1H,	J	= 5	HZ) ,
7,56	“ 7,	,37	(m,	4H)	9
7,15	(d,	1H,	J	= 5	HZ) ,
7,09	- 6.	,97	(AB	q,	4H) ,
5,53	(s,	2H)	t
3,08	(q,	2H,	J	= 8	Hz) ,
2,88	(q,	2H,	J	= 7,	5 HZ),
1,38	(t,	3H,	J	= 7,	5 Hz) ,
1,26	(t,	3H,	J	= 7,	5 Hz) .

Příklad 86

Postup přípravy 6-hydroxymethyl-7-methyl-2-propyl-3-(2'-(tetrazol-5-yl)bifen-4-yl)methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu.

Podle tohoto příkladu se postupovalo tak, že k ochlazenému míchanému roztoku (na teplotu -78 °C) 2-propyl-6-brom-7-methylimidazo[4,5-b]pyridinu (v množství 540 miligramů, což odpovídá 2,15 mmol) v tetrahydrofuranu (v množství 20 mililitrů) bylo přidáno terč.-butyllithium (v množství 4,40 mililitru, 1,7 M/pentan), přičemž toto přidáváni bylo provedeno během intervalu 30 sekund. Po asi 45 minutách byl přidán k této reakční směsi dimethylformamid (v množství 0,665 mililitru), přičemž toto bylo provedeno během intervalu deseti minut, a potom byla takto získaná reakční směs zahřáta na teplotu místnosti a rychle ochlazena přídavkem 20 %-ního vodného roztoku chloridu amonného NH₄C1. Tato výsledná reakční směs byla potom zpracována extrakčním postupem ethylesterem kyseliny octové (4 x 10 mililitrů) a získaný roztok byl přečištěn (SiO₂, 4 %-ní roztok methanolu v ethylesteru kyseliny octové), přičemž tímto postupem byl získán 2-propyl-7-methylimidazo[4,5-b]pyridin-6-karboxaldehyd (v množství 350 miligramů). Potom byl k míchanému a ochlazenému (na teplotu 0 °C) methanolickému roztoku (15 mililitrů) aldehydu (v množství 300 miligramů) přidán hydroborid sodný NaBH₄ (v množství 84 miligramů). Po asi 30 minutách byla přidána kyselina octová HOAc (v množství 0,1 mililitru) a takto získaná směs byla potom zahřáta na teplotu místnosti, potom byl roztok zkoncentrován a přečištěn (SiO₂, jako elučního činidla bylo použito 10 %-ního methanolu v dichlorethanu MeOH/CH₂Cl₂), přičemž tímto způsobem bylo získáno 190 miligramů 6-hydroxymethyl-7-methyl-2-propylimidazo[4,5-b]pyridinu ve formě oleje. Požadovaná sloučenina, uvedená v záhlaví tohoto příkladu, byla připravena obdobným způsobem jako je postup, uvedený v příkladu 7, část B.

^XH NMR (300 MHz, CD3OD) 8

8,25	(s,	1H)	/
7,59	- 7,	,41	(m,	4H) ,
7,18	- 7,	,09	(AB	q, 4H),
5,52	(s,	2H)	9
4,79	(s,	2H)	9
2,83	(t,	2H,	J =	= 7,5 Hz),
2,70	(s,	3H)	9

-143CZ 280696 B6

1,78 - 1,63 (m, 2H),

0,96 (t, 3H, J = 7,5 Hz).

Příklad 87

Postup přípravy 2-propyl-7-(p-tolyl)-3-(2’-(tetrazol-5-yl)bifen-4-yl)methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu.

Výše uvedená sloučenina byla podle tohoto příkladu připravena obdobným postupem, jako je postup podle příkladu 55.

^ΤΗ NMR (300 MHz, CDC1₃)	δ 7,95	- 7,84	(m,	3H) ,
	7,62	- 7,49	(m,	3H) ,
	7,43	- 7,33	(m,	2H) ,
	7,28	- 7,22	(m,	2H) ,
	6,98	- 6,93	(AB	q, 4H),
	5,45	(s, 2H)	9
	2,49	(t, 2H,	J =	= 7,5 Hz)
	2,38	(s, 3H)	9
	1,68	-1,54	(m,	2H) ,
	0,83	(t, 3H,	J =	= 7,5 Hz)

Příklad 88

Postup přípravy 2-propyl-7-methyl-6-(p-tolyl)-3-(2'-(tetrazol-5-yl)bifen-4-yl)methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu.

Výše uvedená sloučenina byla podle tohoto příkladu připravena obdobným postupem jako je postup, uvedený v příkladu 55.

H NMR (300 MHz, CDC1₃)	δ 8,13	(s, 1H)	9
	7,64	- 7,54	(m,	2H) ,
	7,54	- 7,44	(m,	2H) ,
	7,32	- 7,24	(m,	2H) ,
	7,16	- 7,04	(m,	6H) ,
	5,57	(s, 2H)	9
	2,87	(t, 2H,	J	= 7,5	Hz) ,
	2,57	(s, 3H)	9
	2,42	(s, 3H)	9
	1,78	- 1,65	(m,	2H) ,
	0,99	(t, 3H,	J	= 7,5	Hz) .

Příklad 89

Postup přípravy 5-chlor-2-propyl-3-(2¹ -(tetrazol-5-yl)bifen-4-yl)methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu.

Tato výše uvedená sloučenina byla podle tohoto příkladu připravena obdobným způsobem jako je postup, uvedený v příkladu 9, přičemž se vycházelo v tomto případě z 5-chlor-2,3-pyridindiaminu.

^XH NMR (300 MHz, CDgOD/CDCl-j 1:1) δ

7,90 (d, 1H, J = 8,4 Hz),

7,64 - 7,39 (m, 4H),

-144CZ 280696 B6

7,24 (d, 1H, J = 8,4 Hz),

7,10 - 7,00 (AB q, 4H),

5,44 (s, 2H),

2,73 (t, 2H, J = 7,5 Hz),

1,81 - 1,67 (m, 2H),

0,94 (t, 3H, J = 7,5 Hz).

Příklad 90

Postup přípravy 6-amino-5,7-dimethyl-2-propyl-3-(2'-(tetrazol-5-yl)bifen-4-yl)methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu.

Výše uvedená sloučenina byla připravena podle tohoto příkladu obdobným způsobem jako je postup, uvedený v příkladu 20, přičemž v tomto provedení se jako výchozí sloučeniny použilo 3,5,6-triamino-2,4-lutidinu.

H NMR (300 MHZ, CD₃OD) δ 7,62	- 7,52	(m,	2H) ,
7,52	- 7,42	(m,	2H) ,
7,06	(S, 4H)	/
5,53	(S, 2H)	/
2,85	(t, 2H,	J	= 7,5	Hz) ,
2,53	(s, 3H)	/
2,45	(s, 3H)	r
1,72	- 1,55	(m,	2H) ,
0,95	(t, 3H,	J	= 7,5	Hz) .

Příklad 91

Postup přípravy 7-methyl-2-propyl-3-(2'-(tetrazol-5-yl)bifen-4-yl)methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-4-oxidu.

Podle tohoto příkladu se postupovalo tak, že roztok 7-methyl-2-propyl-3-(2'-tetrazol-5-yl)-bifen-4-yl)methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu (v množství 9 miligramů) a m-chlorperoxybenzoové kyseliny (v množství 6 miligramů v trichlormethanu CHC1₃ (v množství 2 mililitry) byl zahříván při teplotě varu použitého rozpouštědla pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin. Potom byl takto získaný reakční roztok zkoncentrován a přečištěn (SiO₂, jako elučního činidla bylo použito směsi dichlormethanu, methanolu a hydroxidu amonného v poměru CH₂Cl₂/MeOH/NH₄OH 80:20:1), přičemž tímto způsobem byla získána požadovaná sloučenina ve formě pevné látky.

Výtěžek: 4 miligramy.

H NMR (300 MHz, CD.OD) δ 8,07	(d,	1H,	J	= 6 Hz),
7,60	- 7,	,43	(m,	4H) ,
7,19	(d,	1H,	j	= 6 Hz),
7,09	(s,	4H)
6,14	(s,	2H)	/
2,82	(t,	2H,	J	= 7,5 HZ)
2,63	(s,	3H)	f
1,81	- 1	,67	(m,	2H) ,

-145CZ 280696 B6

0,98 (t, 3H, J = 7,5 Hz).

Příklad 92

Postup přípravy 5,7-dimethyl-6-hydroxy-2-propyl-3-(2'-(tetrazol-5-yl)bifen-4-yl)methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu.

Výše uvedená sloučenina byla podle tohoto příkladu připravena diazotací 6-amino-5,7-dimethyl-2-propyl-3-(2'-(tetrazol-5-yl)bifen-4-yl)methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu v prostředí koncentrované kyseliny chlorovodíkové, která byla provedena jedním ekvivalentem dusitanu sodného NaN0₂ při teplotě místnosti, přičemž potom následovalo zahřívání směsi na teplotu 80 ^eC a při této teplotě byla potom reakční směs zahřívána po dobu 2 hodin. Potom následovala neutralizace reakční směsi (prováděná hydroxidem amonným), extrakce a přečištění takto získaného roztoku.

Příklad 93

Postup přípravy 5,7-dimethyl-2-(3,3,3-trifluor-2-propyl)-3-(2’-(tetrazol-5-yl)bifen-4-yl)methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu.

Tato výše uvedená sloučenina byla připravena podle tohoto příkladu obdobným způsobem, jako je postup v příkladu 16.

FAB-MS: (M⁺ + 1) = 478.

Příklad 94

Postup přípravy 2-(3-butin-l-yl)-5,7-dimethyl-3-(2’-(tetrazol-5-yl)bifen-4-yl)methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu.

Tato výše uvedená sloučenina byla připravena podle tohoto příkladu obdobným způsobem jako je postup, uvedený v příkladu 16.

Rf = 0,52 (chromatografický postup v tenké vrstvě, Měrek Kieselgel 60 F—254, jako elučního činidla bylo použito směsi trichlormethanu, methanolu a hydroxidu amonného v poměru CHCl₃/MeOH/NH₄OH 40/10/1.

Příklad 95

Postup přípravy 5,7-dimethyl-2-methyl-3-(2'-(tetrazol-5-yl)bifen-4-y1)methyl-3H-imida zo[4,5-b]pyridinu.

Tato výše uvedená sloučenina byla podle tohoto příkladu připravena obdobným způsobem, jako je postup v příkladu 16.

FAB-MS	(M⁺	+ 1) = 396.
^XH NMR	(300	MHz, CD₃OD)	δ 7,62 -	- 7,53	(m,	2H) ,
			7,52 -	- 7,44	(m,	2H) ,
			7,08 -	- 7,00	(AB	q, 4H),

-146CZ 280696 B6

7,02	(s,	1H) ,
5,51	(s,	2H),
2,58	(s,	3H) ,
2,50	(s,	3H) .

Příklad 96

Postup přípravy 7-chlor-2-ethyl-5-methyl-3-(2'-(tetrazol-5-yl)bifen-4-yl)methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu.

Tato sloučenina byla podle tohoto příkladu připravena obdobným způsobem, jako je postup podle příkladu 44, stupeň 1, a postup podle příkladu 45, přičemž podle tohoto provedení bylo jako výchozí sloučeniny použito 5-methyl-2-ethyl-imidazo[4,5-b]pyridinu.

^ΤΗ NMR (300 MHz, CD^OD) δ 7,68	- 7,	,56 (m,	2H) ,
7,58	~ 7	,48 (m,	2H),
7,26	(s,	1H) ,
7,10	(s,	4H) ,
5,55	(s,	2H),
2,86	(q,	2H, J	= 7,5	H),
2,61	(s,	3H) ,
1,25	(t,	3H, J	= 7,5	Hz) .

Příklad 97

Postup přípravy 2-ethyl-5-methyl-7-(4-morfolino)-3-(2'-(tetrazol-5-yl)bifen-4-yl)methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu.

Tato sloučenina byla podle tohoto příkladu připravena obdobným postupem, jako je postup podle příkladu 67, přičemž podle tohoto provedení bylo jako výchozí sloučeniny použito 7-chlor-2-ethyl-5-methyl-3-(2'-(tetrazol-5-yl)bifen-4-yl)methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu.

^XH NMR (300 MHz, CD-jOD) δ 7,60	- 7,50	(m,	2H) ,
7,50	- 7,42	(m,	2H) ,
7,12	- 6,90	(AB	q, 4H),
6,51	(s, 1H)	f
5,45	(s, 2H)	9
3,95	- 3,78	(m,	8H) ,
2,74	(q, 2H,	J	= 7,5 HZ),
2,50	(s, 3H)	r
1,22	(t, 3H,	J	= 7,5 Hz).

Příklad 98

Postup přípravy 2-ethyl-5-methyl-7-(methylamino)-3-(2'-(tetrazol-5-yl)bifen-4-yl)methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu.

Výše uvedená sloučenina byla podle tohoto příkladu připravena obdobným postupem jako je postup, uvedený v příkladu 96.

^XH NMR (300 MHZ, CDoOD) 8 7,58 - 7,49 (m, 2H),

7,49 - 7,40 (m, 2H),

-147CZ 280696 B6

7,11	- 6	,90 (AB q, 4H),
6,37	(s,	1H) ,
5,45	(s,	2H) ,
3,04	(s,	3H) ,
2,75	(q,	2H, J = 7,5	Hz)
2,51	(s,	3H) ,
1,26	(t,	3H, J = 7,5	Hz)

Příklad 99

Postup přípravy 7- (dimethylamino)-2-ethyl-5-methyl-3-(2 ' -(tetrazol-5-yl)bifen-4-yl)methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu.

Tato výše uvedená sloučenina byla podle tohoto příkladu připravena obdobným způsobem, jako v postupu podle příkladu 96.

H NMR (300 MHZ, CD₇0D) δ 7,58	- 7,	,39	(m, 4H),
7,13	-	,87	(AB q, 4H),
6,36	(S,	1H)	f
5,45	(s,	2H)	t
3,46	(s,	6H)	f
2,73	(q.	2H,	J = 7,5 Hz),
2,49	(s,	3H)	t
1,25	(t,	3H,	J = 7,5 Hz).

Příklad 100

Postup přípravy 2-ethyl-5-methyl-7-(methylthio)-3-(2'-(tetrazol-5-yl)bifen-4-yl)methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu.

Tato výše uvedená sloučenina byla podle tohoto příkladu připravena obdobným způsobem, jako v postupu podle příkladu 75.

H NMR (300 MHZ, CD₇0D) δ 7,55	- 7	,38	(m, 4H),
7,18	- 6	,96	(AB q, 4H),
7,00	(s,	1H)	f
5,49	(s,	2H)	1
2,81	(q,	2H,	J = 7,5 Hz),
2,62	(S,	3H)	l
2,60	(s,	3H)	f
1,22	(t,	3H,	J = 7,5 Hz).

Příklad 101

Postup přípravy 5,7-dimethyl-2-ethyl-3-(4'-chlor-2’-(tetrazol-5-yl)bifen-4-yl)methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu.

Stupeň 1: Postup přípravy 2-kyano-4-nitro-4'-methylbifenylu.

Podle tohoto provedení se postupovalo tak, že do roztoku p-tolyltrimethylcínu (v množství 389 miligramů, což odpovídá 1,525 mmol) v suchém toluenu (v množství 5 mililitrů) byl pod atmosférou dusíku přidán 2-brom-5-nitro-benzonitril (v množství 276 miligramů, což odpovídá 1,22 mmol) a dále Pd(PPh₃)₄ (v množ

-148CZ 280696 B6 ství 176 miligramů, což odpovídá 10 molovým procentům). Takto připravená reakční směs byla potom promíchávána při teplotě varu použitého rozpouštědla pod zpětným chladičem a pod atmosférou dusíku po dobu 24 hodin, přičemž potom byla reakční směs ochlazena na teplotu místnosti. Tato reakční směs byla potom zředěna ethylesterem kyseliny octové, přičemž vznikl pevný podíl, který byl odstraněn filtrací přes lože celitu. Takto získaný filtrát byl potom zkoncentrován za použití vakua a vzniklý zbytek byl potom přečištěn mžikovým chromatografickým postupem v koloně, naplněné silikagelem, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi hexanu a ethylesteru kyseliny octové v poměru 10 : 1. Tímto způsobem byla získána výše uvedená požadovaná sloučenina ve formě světle žluté pevné látky.

Výtěžek: 214 miligramů (74 %).

H NMR (300 MHz, CDC1₃)	δ 2,42	(s,	3H) ,
	7,32	(d,	2H) ,
	7,48	(d,	2H) ,
	7,69	(d,	1H) ,
	8,45	(dd	, 1H),
	8,61	(s,	1H) .

Stupeň 2: Postup přípravy N-trifenylmethyl-5-(4’-methyl-4-nitro-bifen-2-yl)tetrazolu.

Tato výše uvedená sloučenina byla podle tohoto provedení připravena stejným postupem jako je postup, uvedený v evropském patentu č. 0 291 969, přičemž v tomto provedení bylo jako výchozí sloučeniny použito 2-kyano-4-nitro-4¹-methylbifenylu (sloučeniny podle stupně 1).

^ΤΗ NMR (300 MHz, CDC1₃) δ

2,28	(s,	3H) ,
6,89	(d,	6H) ,
6,98	(AB	q, 4H),
7,22	- 7,	,37 (komp., 9H)
7,56	(d,	1H) ,
8,31	(dd,	, 1H),
8,75	(d,	1H) .

Stupeň 3: Postup přípravy N-trifenylmethyl-5-(4-chlor-4'-methyl-bifen-2-yl)tetrazolu.

Podle tohoto provedení se postupovalo tak, že roztok N-trifenylmethyl-5-(4'-methyl-4-nitrobifen-2-yl)tetrazolu (v množství 0,115 gramu, což odpovídá 0,224 mmol) ve směsi methanolu a dimethylformamidu (v poměru 2 mililitry/12 mililitrů) byl podroben hydrogenaci vodíkem o tlaku 276 kPa v přítomnosti 10 Λ-ního palladia na uhlíku (50 miligramů) a při teplotě místnosti, přičemž tato hydrogenace probíhala po dobu 1 hodiny. Takto vzniklá, reakční směs byla potom zfiltrována přes celitové lože, čímž byl získán filtrát, který byl zkoncentrován za použití vakua. Během této výše uvedené hydrogenace byla odstraněna trifenylmethylová skupina. Získaná surová 4-aminová sloučenina byla rozpuštěna v ledové kyselině octové (v množství 3 mililitry) a tento roztok byl potom pomalu přidáván k ochlazenému roztoku (na teplotu 0 °C) dusitanu sodného NaN0₂ (v množství 28,8 miligramu, což odpovídá 0,417 aatol

-149CZ 280696 B6 v koncentrované kyselině sírové (1 mililitr). Takto získaný diazoniový roztok byl potom intenzivně promícháván po dobu 2 hodin a potom byl pomalu přidáván k ochlazenému roztoku (na teplotu 0 °C) chloridu měděného CuCl (v množství 0,449 gramu, 20 ekvivalentů) v koncentrované kyselině chlorovodíkové. Takto získaná směs byla promíchávána po dobu 30 minut a potom byla nalita na vodu a směs byla extrahována směsí diethyletheru Et₂O a ethylesteru kyseliny octové EtOAc. Tímto způsobem byly získány organické podíly, které byly spojeny a promyty vodou a solankou, přičemž potom byl tento roztok sušen síranem hořečnatým a zkoncentrován za použití vakua. Takto získaný produkt byl vyčištěn mžikovým chromatografickým způsobem v koloně, naplněné silikagelem, přičemž jako elučniho činidla bylo použito směsi hexanu, ethylesteru kyseliny octové a kyseliny octové v poměru Hex/EtOAc/HOAc 80 : 20 : 1, přičemž podle tohoto shora uvedeného postupu bylo získáno 27 miligramů (což odpovídá výtěžku 45 % pro oba dva stupně) 5-(4-chlor-4'-methyl-bifen-2-yl)tetrazolu. Takto získaný volný tetrazol byl rozpuštěn v dichlormethanu CH₂C1₂ (v množství

3.5 mililitru) a NEt₃ (v množství 0,035 mililitru, což odpovídá

2.5 ekvivalentu) a potom byl přidán Ph₃CCl (v množství 27 miligramů, což odpovídá 1,0 ekvivalentu). Asi po 30 minutách byla tato reakční směs rozředěna diethyletherem Et₂O, potom byla promyta %-ním roztokem kyseliny citrónové, 1 N roztokem hydroxidu sodného a potom solankou. Takto získaný organický podíl byl potom sušen bezvodým síranem hořečnatým MgSO₄ a potom byl tento roztok zkoncentrován za použití vakua, čímž byl získán surový N-trifenylmethyl-5-(4-chlor-4'-methyl-bifen-2-yl)tetrazol.

Výtěžek: 51,2 miligramu (100 %).

^ΧΗ NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 2,26 (s, 3H),

6,91 (d, 6H), 6,94 (AB q, 4H), 7,20 - 7,25 (komp., 7H), 7,43 (dd, 1H),

7,99 (dd, 1H).

Stupeň 4: Postup přípravy N-trifenylmethyl-5-(4'-bromethyl-4-chlor-bifen-2-yl)tetrazolu.

Tato výše uvedená sloučenina byla podle tohoto provedení připravena stejným způsobem jako je postup, uvedený v evropském patentu č. EP 0 291 969, přičemž jako výchozí sloučeniny bylo v tomto provedení použito N-trifenylmethyl-5-(4-chlor-4'-methyl-bifen-2-yl)tetrazolu (sloučenina získaná podle shora uvedených stupňů 1 až 3).

-150CZ 280696 B6

Stupeň 5: Postup přípravy 5,7-dimethyl-2-ethyl-3-(4'-chlor-2'-(tetrazol-5-yl)bifen-4-yl)methyl-3H-imidazo[4,5-b] pyridinu.

Tato výše uvedená sloučenina byla podle tohoto provedení připravena stejným způsobem jako je postup, uvedený v příkladu 7, přičemž podle tohoto provedení bylo jako výchozích sloučenin použito 5,7-dimethyl-2-ethylimidazo[4,5-b]pyridinu a N-trifenyl-methyl-5-(4’-brommethyl-4-chlorbifen-2-yl)tetrazolu, přičemž tato výše uvedená sloučenina byla izolována ve formě své hydrochloridové soli.

^XH NMR (300 MHz, CD^OD) δ 1,38	(t,	3H),
2,72	(S,	6H),
3,28	(q,	2H) ,
5,82	(S,	2H) ,
7,18	(d,	2H) ,
7,36	(d,	2H) ,
7,44	(s,	IH) ,
7,58	(d,	IH) ,
7,72	(dd	, IH) ,
7,76	(d,	IH) ,

FAB hmotnostní spektrum: m/e 444.

(Μ + H, vypočteno pro ^C24^H22^N7^C1' ⁴⁴⁴)·

Příklad 102

Postup přípravy 5,7-dimethyl-2-ethyl-3-(4'-fluor-2'-(tetrazol-5-yl)-bifen-4-yl)methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu.

V tabulce č. I jsou uvedeny meziprodukty, které byly použity pro přípravu shora uvedené sloučeniny a jiných dalších protilátek angiotensinu II, přičemž v těchto případech bylo postupováno stejně, jako je tomu v tomto příkladu 102.

Příklad 103

Postup přípravy 5-(acetoxymethyl)-2-ethyl-7-methyl-3-(2’-(tetrazol-5-yl)bifen-4-yl)methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu.

Podle tohoto provedení se postupovalo tak, že směs, obsahuj ící 2-ethyl-5-(hydroxymethyl)-7-methyl-3-((2'-tetrazol-5-yl)bifen-4-yl)methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin (v množství 34 miligramů), anhydrid kyseliny octové (v množství 0,25 mililitru) a triethylamin (v množství 0,5 mililitru) v dichlormethanu CH₂C1₂(v množství 2 mililitry), byla promíchávána při teplotě místnosti po dobu 3 hodin. Takto získaná reakční směs byla potom zpracována extrakčním způsobem (jako extrakčního činidla bylo použito ethylesteru kyseliny octové), přičemž se vycházelo ze zředěného vodného roztoku kyseliny octové HOAc, a potom byl získaný roztok přečištěn (SiO₂, jako elučního činidla bylo použito směsi dichlormethanu, methanolu a hydroxidu amonného v poměru CH₂Cl₂/MeOH/NH₄OH 80/20/1), čímž byla získána konečná sloučenina, uvedená v záhlaví tohoto příkladu.

-151CZ 280696 B6

Výtěžek: 30	miligramů.
FAB-MS: M +	1 = 468.
¹H NMR (300	MHz, CD₃OD)	8 7,66	- 7	,57 (m,	2H) ,
		7,55	- 7	,46 (m,	2H) ,
		7,19	(s,	1H),
		7,13	- 7	,02 (AB	kvartet, 4H)
		5,53	(s,	2H) ,
		5,23	(s,	2H) ,
		2,86	(q,	2H, J =	= 7,5	Hz),
		2,63	(s,	3H),
		2,11	(s,	3H) ,
		1,25	(t,	3H, J =	= 7,5	Hz).

Příklad 104

Typické farmaceutické prostředky, obsahující sloučeniny podle uvedeného vynálezu.

A: Kapsle plněné za sucha a obsahující 50 miligramů účinné látky na jednu kapsli.

Složky	Množství na kapsli (mg)
7-methyl-2-propy1-3-(2'-(tetrazol-5-yl)bifen-4-yl)methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin laktóza stearát hořečnatý	50 149 1
(kapsle č. 1)	200

Podle tohoto provedení byl 7-methyl-2-propyl-3-(2 *-(tetrazol-5-yl)bifen-4-yl)methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin rozmělněn na prášek č. 60, přičemž laktóza a stearát hořečnatý byly protlačeny jemnou savou tkaninou č. 60 tak, aby byly získány ve formě prášku. Tyto jednotlivé složky byly potom spojeny a promíchávány asi 10 minut, přičemž potom byly naplněny do suchých želatinových kapslí č. 1.

B: Tableta

V obvyklém provedení obsahuje tableta 7-methyl-2-propyl-3-(2'-(tetrazol-5-yl)bifen-4-yl)methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin (v množství 25 miligramů), předběžně želatinizovaný škrob USP (v množství 82 miligramů), mikrokrystalickou celulózu (v množství 82 miligramů) a stearát hořečnatý (v množství 1 miligram).

C: Kombinovaná tableta

V obvyklém provedení obsahuje kombinovaná tableta například diuretikum, jako je například hydrochlorthiazid, přičemž obvykle obsahuje 7-methyl-2-propyl-3-(2'-(tetrazol-5-yl)bifen-4-ylJmethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin (v množství 7,5 miligramu), hydrochlorthiazid (v množství 50 miligramů), předem želatinizovaný škrob USP (v množství 82 miligramů), mikrokrystalickou celulózu (v množství 82 miligramů) a stearát hořečnatý (v množství 1 miligram) .

-152CZ 280696 B6

D: Čípek

V obvyklém provedení tento prostředek, t.zn. čípek pro rektální podávání, obsahuje 7-methyl-2-propyl-3-(2’-(tetrazol-5-yl)bifen-4-yl)methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin (v množství v rozmezí od 1 do 25 miligramů), dále butylovaný hydroxyamisol (v množství 0,08 až 1,0 miligramů), dále edetát dvojsodno-vápenatý (což je sůl ethylendiamintetraoctové kyseliny) (v množství v rozmezí od 0,25 do 0,5 miligramu), a polyethylenglykol (v množství v rozmezí od 775 do 1600 miligramů). Jiné čípky je možno připravit například tak, že se zamění butylovaný hydroxytoluen (v množství v rozmezí od 0,04 do 0,08 miligramu) za edetát dvojsodno-vápenatý, a dále se zamění hydrogenovaný přírodní olej (v množství v rozmezí od 675 až 1400 miligramů), jako je například Suppocire L, Wecobee FS, Wecobee M, Witepsoly, a podobné jiné látky, za polyethylenglykol. Dále je třeba uvést, že tyto čípky mohou rovněž obsahovat další jiné účinné látky, jako jsou například jiné antihypertenzní látky a/nebo diuretická činidla, a/nebo enzymy, přeměňující angiotensin, a/nebo činidla, blokující průchody vápníku, přičemž tyto látky se používají ve farmaceuticky účinných množstvích, jak je uvedeno například ve výše uvedeném provedení C.

E: Injekce

V obvyklém provedení obsahují prostředky pro vstřikování, neboli injekce, 7-methyl-2-propyl-3-(2'-(tetrazol-5-yl)bifen-4-yl)methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu (v množství 5,42 miligramu), dále bezvodý hydrogenfosforečnan dvoj sodný (v množství 11,4 miligramu), benzylalkohol (v množství 0,01 mililitru) a vodu pro injekce (v množství 1,0 mililitr). Tento injekční prostředek může rovněž obsahovat farmaceuticky účinné množství jiných účinných látek, jako jsou například jiná antihypertenzní činidla a/nebo diuretická činidla, a/nebo inhibitory enzymu, přeměňujícího angiotensin, a/nebo činidla, blokující průchody vápníku.

Příklad 105

Výroba 3-((2'-(aminosulfonyl)(1,1'-bifenyl)-4-ylJmethyl)-5,7-dimethyl-2-ethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu.

Stupeň 1 : Výroba 2-brombenzensulfonylchloridu

2-bromanilin (Aldrich) (125 g, 0,727 mol) v ledové kyselině octové (125 ml) se za míchání přidá ke koncentrované kyselině chlorovodíkové (300 ml). Výsledná světlehnědá sraženina se ochladí na -10 °C a potom se k ní přidá roztok dusitanu sodného (59,5 g, 0,789 mol) ve vodě (100 ml). Přidávání se děje takovou rychlostí, aby se teplota udržela pod -5 °C. Po dokončení přídavku se směs 45 minut míchá při -10 °C. Mezitím se oxid siřičitý probublává za míchání ledovou kyselinou octovou (750 ml), aby vznikl nasycený roztok (asi 60 minut). Ke vzniklému roztoku se přidá chlorid měděný (18,3 g, 0,185 mol). Směsí se probublává oxid siřičitý tak dlouho, dokud se nezbarví do modra až modrozelená. Směs, obsahující chlorid mědi a oxid siřičitý, se ochladí na 10 ’C a potom se ledová lázeň odstaví. K této směsi se ve dvou dávkách přidá výše uvedená směs, obsahující diazonionovov sil. Vzniklá zelená suspenze se 60 minut míchá a potom se nalije do

-153CZ 280696 B6 směsi ledu a vody (41 ml). Vzniklý hnědý olej ztuhne. Vodná vrstva se dekantuje a pevný zbytek se rozpustí v diethyletheru (11 ml). Vodná fáze se extrahuje diethyletherem (3 x 21 ml). Spojená organická fáze se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (3 x 41 ml) až do slabé bázické reakce, vysuší síranem horečnatým a rozpouštědlo se z ní odstraní za sníženého tlaku. Získá se 2-brombenzensulfonylchlorid (152,6 g, 82 %) ve formě hnědých krystalů.

^XH NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 8,21 (m, IH),

7,85 (m, IH),

7,58 (m, 2H).

Stupeň 2: Výroba 2-brombenzen (terc.butyl)sulfonamidu . K roztoku 2-brombenzensulfonylchloridu (357 g, 1,40 mol) v methylenchloridu (61 ml) se za míchání pod atmosférou dusíku a při teplotě místnosti přidá terč.butylamin (Aldrich) (367 ml, 3,49 mol) po kapkách v průběhu jedné hodiny. Směs se 4 hodiny míchá při teplotě místnosti. Vysrážený hydrochlorid terc.butylaminu se odfiltruje a filtrát se odpaří. Získá se 2-brombenzen(terč.butyl)sulfonamid (404 g, 99 %) ve formě světlehnědé pevné látky.

H NMR (300 MHz, CDC1₃)	δ 8,18	(d, J =	8,5 Hz,	IH)
	7,73	(d, J =	8,5 HZ,	IH)
	7,50	až 7,35	(m, 2H)	9
	5,11	(s, IH,	N-H) ,
	1,20	(s, 9H).

Stupeň 3: Výroba p-tolyltrimethylcínu

Roztok p-tolylmagnesiumbromidu (Aldrich) (l,0M roztok v diethyletheru) (41 g, 4 mol) se pod atmosférou dusíku přikape k roztoku trimethylcínchloridu (546 g, 2,79 mol) v tetrahydrofuranu (4000 ml) o teplotě -10 °C v průběhu asi 4 hodin, přičemž během přidávání se teplota reakční směsi udržuje pod -5 °C. Suspenze se pomalu (v průběhu 12 hodin) nechá ohřát na teplotu místnosti a potom se k ní přidá nasycený roztok chloridu amonného (11 ml) a dále též dostatečné množství vody (asi 11 ml), aby se sraženina rozpustila. Vzniklý roztok se extrahuje směsí diethyletheru a hexanu v poměru 1:1 (1 x 41 ml, 3 x 21 ml). Spojená organická fáze se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zbaví rozpouštědel za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí rychlou chromatografií na silikagelu za použití 5% ethylacetátu v hexanu, jako elučního činidla. Získá se světležlutý olej, obsahující bílé krystaly 4,4'-dimethylbifenylu. Tyto krystaly se odfiltrují, a tak se získá p-tolyltrimethylcín (s obsahem malého množství 4,4'-dimethylbifenylu) (711,3 g, 100 %);

H NMR (300 MHz, CDC1₃)	δ 7,40	(d,	J = 7,7	HZ,	2H) ,
	7,19	(d,	J = 7,7	HZ,	2H) ,
	2,34	(s,	3H) ,
	0,30	(s,	9H) .

Stupeň 4: Výroba 4’-methylbifenyl-2-terc.butylsulfonamidu

Směs 2-brombenzen(terč.butyl)sulfonamidu (407,7 g, 1,395

-154CZ 280696 B6 mol), p-tolyltrimethylcínu (711,3 g, 2,79 mol), chloridu bis(trifenylfosfin)palladnaného (Aldrich) (49 g, 0,07 mol) a dimethylformamidu (41 ml) se za míchání zahřívá pod atmosférou dusíku 3 hodiny na 90 ’C. Potom se směs ochladí na teplotu místnosti a přefiltruje přes vrstvu celitu, která se potom ještě promyje diethyletherem. Filtrát se nalije do vody (151 ml) a směs se extrahuje diethyletherem (3 x 41 ml, 2 x 21 ml). Spojená organická fáze se promyje vodou (3 x 41 ml), vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se z ní odstraní za sníženého tlaku. Zbytek se suspenduje v horkém hexanu (11 ml), aby se odstranil nadbytek reakčního činidla a po jedné hodině se směs ochladí v ledové lázni. Potom se směs přefiltruje a oddělená světlehnědá pevná látka se promyje hexanem. Tato pevná látka, která se rozpustí v minimálním množství methylenchloridu, aby jí bylo možno nanést na sloupec, se přečistí rychlou chromatografií na silikagelu za použití 0,5 a 10% ethylacetátu v hexanu, jako elučního činidla. Získá se 4'-methylbifenyl-2-terc.butylsulfonamid (221 g, 52 %) ve formě špinavé bílé pevné látky;

^ΤΗ NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 8,16 (d, J = 7,9 Hz, 1H),

7,60 až 7,37 (m, 4H), 7,36 až 7,24 (m, 3H), 3,57 (s, 1H, N-H), 2,42 (s, 3H), 0,99 (s, 9H).

Stupeň 5: Výroba 4¹-brommethylbifenyl-2-terc.butylsulfonamidu

N-bromsukcinimid (47 g, 0,268 mol) a α,α'-azobisisobutyronitril (0,55 g, 3,3 mmol) se přidají k míchanému roztoku 4'-methylbifenyl-2-terc.butylsulfonamidu (100 g, 0,33 mol) v tetrachlormethanu (81 ml) pod atmosférou dusíku při teplotě místnosti. Vzniklá zelená směs se za míchání 3 hodiny zahřívá na teplotu zpětného toku. Potom se tato směs ochladí na teplotu místnosti, přefiltruje a filtrát se odpaří do sucha. Tato pevná látka (zbytek) , která se rozpustí v minimálním množství methylenchloridu, aby ji bylo možno nanést na sloupec, se přečistí rychlou chromatografií na silikagelu za použití 5 a 10% ethylacetátu v hexanu a potom methylenchloridu, jako elučního činidla. Získá se 4'-methylbifenyl-2-terc.butylsulfonamid (19,4 g, 19 %, výchozí sloučenina) a 4'-brommethylbifenyl-2-terc.butylsulfonamid (96,8 g, 77 %) ve formě bílých krystalů;

¹H NMR (300 MHZ, CDC1₃) δ 8,17 (dd, J = 7,5, 1,6 Hz, 1H),

7,68 až 7,45 (m, 6H),

7,31 (dd, J = 7,5, 1,6 Hz, 1H),

4,55 (s, 2H),

3,52 (s, 1H, N-H),

1,00 (s, 9H).

Stupeň 6: Výroba 3-((2'-((terč.butylamino)sulfonyl)(1,1'-bifenyl)-4-yl)methyl)-5,7-dimethyl-2-ethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu.

5,7-dimethyl-2-ethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin (41,4 g, 0,236 mol) se přidá k míchané suspenzi natriumhydridu (60% disperze v oleji, Aldrich) (9,38 g, 0,235 mol) v dimethylformamidu (11 ml) pod atmosférou dusíku při teplotě místnosti. Směs se 1 hodinu

-155CZ 280696 B6 zahřívá na 50 °C a potom se ochladí na teplotu místnosti. Potom se k této směsi v průběhu 30 minut po kapkách přidá roztok 4'-brommethylbifenyl-2-terc.butylsulfonamidu (100 g, 0,262 mol) v dimethylformamidu (11 ml) a vzniklá směs se 4 hodiny zahřívá na 50 ’C. Potom se tato směs ochladí na teplotu místnosti a vzniklý hnědý roztok se nalije do směsi ledu a vody (151 ml). Vzniklá směs se extrahuje diethyletherem (2 x 41 ml a 2 x 21 ml). Spojená organická fáze se promyje vodou (41 ml), roztokem chloridu sodného (41 ml), vysuší síranem hořečnatým a zbaví rozpouštědla odpařením za sníženého tlaku. Tato pevná látka (zbytek), která se rozpustí v minimálním množství methylenchloridu, aby ji bylo možno nanést na sloupec, se přečistí rychlou chromatografií na silikagelu za použití 50% ethylacetátu v hexanu, jako elučního činidla. Získá se 3-((2'-((terč.butylamino)sulfonyl)(1,1'-bifenyl)-4-yl)methyl)-5,7-dimethyl-2-ethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin (77,8 g, 69 %) ve formě špinavě bílých krystalů;

H NMR (300 MHZ, CDC1₃)	5 8,15	(dd	, J = 7,8, 1,5 Hz, 1H),
	7,58	až	7,41 (m, 4H),
	7,30	až	7,16 (m, 3H),
	6,91	(s,	1H) ,
	5,52	(s,	2H) ,
	3,48	(s,	1H, N-H),
	2,83	(q,	J = 7,6 Hz, 2H),
	2,64	(s,	3H) ,
	2,59	(s,	3H) ,
	1,36	(t,	J = 7,6 Hz, 3H),
	0,94	(s,	9H) .

FAB-MS: 477 (M+H), 246 (C₁₃H₁₂NO₂S).

Stupeň 7: Výroba 3-((2'-(aminosulfonyl)(1,1'-bifenyl)-4-yl)methyl)-5,7-dimethyl-2-ethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu

K míchanému roztoku 3-((2'-((terč.butylamino)sulfonyl) (1,1'-bifenyl)-4-yl)methyl)-5,7-dimethyl-2-ethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu (77,8 g, 0,163 mol) v kyselině trifluoroctové (1 200 ml) se pod atmosférou dusíku a při teplotě místnosti přidá anisol (20 ml). Vzniklý oranžový roztok se 16 hodin míchá při teplotě místnosti a potom se zbaví rozpouštědla odpařením za sníženého tlaku. Vzniklý hnědý olej se rozpustí v methylenchloridu (11 ml). Tento roztok se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného až do bázické reakce a potom se odpaří do sucha. Získaná žlutá pevná látka se suspenduje v methylenchloridu (250 ml) a suspenze se přefiltruje. Tak se oddělí bílá pevná látka (64,5 g). Tato pevná látka se vyjme do teplého ethylacetátu (1300 ml), roztok se přefiltruje a zkoncentruje na poloviční objem. Krystaly, které se vyloučí během chlazení ledovou lázní, se odfiltrují, promyjí chladným ethylacetátem a vysuší (41,3 g) . Filtrát se zkoncentruje na poloviční objem a znovu ochladí v ledové lázni. Vyloučené krystaly se odfiltrují a promyjí chladným ethylacetátem a vysuší (10,9 g). Obě frakce krystalů se spojí a suspendují v hexanu (250 ml). Suspenze se přefiltruje a oddělený pevný produkt, kterým je 3-((2'-(aminosulfonyl)(1,1’-bifenyl)-4-yl)methyl)-5,7-dimethyl-2-ethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin, se vysuší. Tento produkt (51,5 g, 75 %) má podobu bílých krystalů;

-156CZ 280696 B6 ^XH NMR (400 MHz, CDC1₃) 8

8,11	(dd	, J = 8,0, 1,3 Hz,	1H)
7,53	(dt	, J = 7,5, 1,4 Hz,	1H)
7,46	(dt	, J = 7,8, 1,4 HZ,	1H)
7,38	(m,	2H),
7,25	(m,	1H),
7,18	(d,	J = 8,3 Hz, 2H),
6,88	(s,	1H) ,
5,51	(s,	2H) ,
4,32	(s,	2H, N-H),
2,82	(q_ř	J = 7,6 Hz, 2H),
2,61	(s,	3H) ,
2,54	(s,	3H) ,
1,32	(t,	J = 7,6 HZ, 3H).

FAB MS: 421 (M+H), 246 (C₁₃H₁₂NO₂S).

Příklad 106

Obecné metody acylace 3-((2’-(aminosulfonyl)(1,1'-bifenyl)-4-yl)methyl)-5,7-dimethyl-2-ethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu (syntéza acylsulfonamidú)

Metoda A

Příslušný chlorid kyseliny (0,893 mmol) se přidá k míchanému roztoku 3-((2'-(aminosulfonyl)(1,1'-bifenyl)-4-ylJmethyl)-5,7-dimethyl-2-ethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu (0,178 mmol) v pyridinu (1 ml) při teplotě místnosti a pod atmosférou dusíku. Vzniklá směs se 2 až 12 hodin míchá při teplotě místnosti a potom se k ní přidá nasycený roztok dihydrogenfosforečnanu sodného (15 ml). Vzniklá směs se extrahuje ethylacetátem (4 x 20 ml). Spojená organická fáze se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zbaví rozpouštědla odpařením za sníženého tlaku. Zbytek se podrobí rychlé chromatografii na silikagelu za použití směsi methanolu, methylenchloridu a amoniaku, jako elučního činidla. Získá se požadovaný acylsulfonamid ve výtěžku 10 až 80 %.

Metoda B

1,1'-karbonyldiimidazol (Aldrich) (0,476 mmol) se přidá k roztoku příslušné karboxylové kyseliny (0,476 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (1 ml) pod atmosférou dusíku při teplotě místnosti. Vzniklý světle žlutý roztok se 2 hodiny zahřívá na 50 °C a potom ochladí na teplotu místnosti. K tomuto roztoku se přikape roztok 3-((2'-(aminosulfonyl)(1,1’-bifenyl)-4-yl)methyl)-5,7-dimethyl-2-ethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu (0,119 mmol) a 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-enu (0,354 mmol) v tetrahydrofuranu (2 ml) a vzniklý světležlutý roztok se 2 až 24 hodin zahřívá na 50 °C. Získaný roztok se nalije do 5% vodného roztoku kyseliny citrónové (10 ml). Tato směs se extrahuje ethylacetátem (4 x 20 ml). Spojená organická fáze se promyje vodou, roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zbaví rozpouštědla odpařením za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí rychlou chromátografií na silikagelu za použiti směsi methanolu, methylenchloridu a amoniaku, jako elučního činidla. Získá se požadovaný acylsulfonamid ve výtěžku 10 až 90 %.

-157CZ 280696 B6

Příklad 107

Výroba 3-((2’-(benzoylaminosulfonyl)(1,1'-bifenyl)-4-yl)methyl)-5,7-dimethyl-2-ethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu

Sloučenina, jmenovaná v nadpisu, se vyrobí acylací 3-((2'-(aminosulfonyl) (1,1'-bifenyl)-4-yl)methyl)-5,7-dimethyl-2-ethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu za použití acylimidazolu, odvozeného od kyseliny benzoové způsobem, popsaným v metodě B příkladu 106. Výtěžek bílé krystalické látky je 87 %.

Teplota tání je 230 až 231 °C.

H NMR [400 MHz, CDoOD/CDCl-, (1:3)] δ 8,26 (dd, 1H) ,	2H)
7,66	- 7,54 (m,
7,49	- 7,40 (m,	3H)
7,29	- 7,19 (m,	5H)
7,03	- 6,98 (m,	3H)
5,53	(s, 2H),

2,85 (q, J = 7,6 Hz, 2H),

2,62 (s, 3H),

2,59 (s, 3H),

1,33 (t, J = 7,6 Hz, 3H). FAB-MS: 526 (M+H).

Příklad 108

Výroba 6-amino-N-[[4'-[(2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)methyl][1,1'-bifenyl]-2-yl]sulfonyl]hexanamidu

Stupeň 1: Výroba 6-Boc-amino-N-[[4'-[(2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)methyl][1,1'-bifenyl]-2-yl]sulfonyl]hexanamidu

Sloučenina, jmenovaná v nadpisu, se vyrobí reakcí 3-((2'— -(aminosulfonyl) (1,1'-bifenyl)-4-yl)methyl)-5,7-dimethyl-2-ethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu za použití N-Boc-6-aminohexanové kyseliny způsobem, popsaným v metodě B příkladu 106. Výtěžek amorfní pevné látky je 71 %. Spektrální data této sloučeniny jsou uvedena v následující tabulce pod označením sloučenina č. 12.

Stupeň 2: Odštěpení chránící skupiny Boc (metoda C)

K roztoku 6-Boc-amino-N-[[4'-[(2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-y1)methyl][1,1'-bifenyl]-2-yl]sulfonyl]hexanamidu (20 mg, 0,031 mmol) v methylénchloridu (1 ml) se při teplotě místnosti přidá kyselina trifluoroctová (1 ml) a potom anisol (2 kapky). Směs se 1 hodinu míchá, potom se těkavé složky odstraní za sníženého tlaku a zbytek se předadsorbuje na silikagel. Provede se rychlá chromatografie za použití 10% methanolu v methylénchloridu s 1 % amoniaku, jako elučního činidla, a tak se získá 6-amino-N[[4'-[(2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-ylJmethyl][1,1'-bifenyl]-2-yl]sulfonyl]hexanamid (13 mg, 77 %) ve formě bílé pevné látky. Spektrální data této sloučeniny jsou uvedena v následující tabulce pod označením sloučenina č. 13.

-158CZ 280696 B6

Příklad 109

Výroba 5-karboxy-N-[[4'-[(2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)methyl] [ 1,1'-bifenyl]-2-yl]sulfonylJpentanamidu.

Stupeň 1: Výroba 5-ethoxykarbonyl-N-[[4'-[(2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)methyl][1,1’-bifenyl]-2-yl]sulfonyl]pentanamidu.

Sloučenina, jmenovaná v nadpisu, se vyrobí reakcí 3-((2’-(aminosulfonyl)(1,1’-bifenyl)-4-yl)methyl-5,7-dimethyl-2-ethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu s 5-ethoxykarbonylpentanovou kyselinou způsobem, popsaným v metodě B příkladu 106. Výtěžek amorfní pevné látky je 44 %. Spektrální data této sloučeniny jsou uvedena v následující tabulce pod označením sloučenina č. 14.

Stupeň 2: Výroba 5-karboxy-N-[[4'-[(2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)methyl][1,1'-bifenyl]-2-yl]sulfonylJpentanamidu (metoda D)

K roztoku 5-ethoxykarbonyl-N-[[4¹-[(2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)methyl][1,1'-bifenyl]-2-yl]sulfonyl]pentanamidu (23 mg, 0,0399 mmol) v tetrahydrofuranu (2 ml) se přidá voda (0,4 ml). Potom se ke vzniklé směsi přidá roztok hydroxidu lithného (80 μΐ) a vzniklý bezbarvý roztok se 3 hodiny míchá při teplotě místnosti. K tomuto roztoku se přidá kyselina octová (100 μΐ) a roztok se odpaří do sucha. Zbytek se přečistí mžikovou chromatografii za použití 5% methanolu v methylenchloridu a 0,5% kyseliny octové, jako elučního činidla. Získá se 5-karboxy-N-[[4’-[(2-ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)methyl][1,1’-bifenyl]-2-yl]sulfonyl]pentanamid (22 mg,

100 %) ve formě bílé pevné látky. Spektrální data této sloučeniny jsou uvedena v následující tabulce pod označením sloučenina č. 15.

Metodami A až D, popsanými v příkladech 107 až 109, se také vyrobí další acylsulfonamidové analogy. Tyto analogy a jejich spektrální data jsou uvedeny v následující tabulce.

-159CZ 280696 B6

Tabulka	1
Slouč. Metoda	Výtěžek		NMR¹				MS
č. A/B	(M						(FAB)
		Aromát.	Benzylové	5-Me	2-Ethyl	Jiné
		protony	prot.	(s, 3H)	skup.	alkyly
			(s, 2H)	7-Me	(q, 2H)
				(s, 3B)	(t, 3B)

1	4-F-C₆H₄	A	33	8,27 (dd, 1H) 7,67-7,52 (m, 2H) 7,48-7,38 (m, 2B) 7,27.7,19 (m, 3B) 7,07-6,98 (m, 3B) 6,88 (t, 2H)	5,52	2,63 2,59	2,85 1,34	543 (M+H)
2	2-SO₂C₆B₄	A	42	8,24-8,18 (dd, 1B)	5,49	2,60	2,81	608
			7,76-7,70 (d, 1B)		2,55	1,27	(M+K)
				7,57-7,35 (m, 6B)				570
				7,28-7,18 (m, 2B) 7,10-7,01 (d, 2B) 6,96 (s, 1B)				(M+8)
3	4-Pyridyl	A	80	8,39 (br.s.2H)	5,50	2,60	2,80	564
				8,22 (dd, 1B)		2,55	1,26	(M+K)
				7,65-7,47 (m, 3H)				526
				7,47-7,41 (m, 1H)				(M+B)

7,41-7,34 (m, 2H)

7,21 (dd, 1H)

7,08-6,98 (m, 3H)

^MR spektra u sloučenin č. 1 a 3 v CD₃OD.	byla měřena v	CD₃OD/CDC1₃; NMR spektr;	i sloučenin č. 2 a 4 byla měřena
Tabulka	2
Slouč. R^¹ Metoda	Výtěžek		NMR¹				MS
č. A/B	(I)	Aromát.	Benzylové	5-Me	2-Ethyl	Jiné	(FAB)
		protony	prot.	(s, 3H)	skup.	alkyly
			(s, 2H)	7-Me	(q, 2b)
				(s, 3H)	(t, 3B)
4 4-ONe-C₆H₄ B	39	8,26 (d, 1H)	5,52	2,62	2,85	3,78 (s, 3B)	555
	7,65-7,52 (m,	2B)	2,59	1,33		(M+B)
		7,46-7,35 (m,	2B)
		7,29-7,16 (m, 7,07-6,95 (m,	3B)
		3B)
		6,68 (d, 2H)
5 4-NMe₂-C_fiB₄ B	76	8,22 (dd, 1B)	5,58	2,61	2,90	3,00 (s, 6H)	606
	7,65-7,55 (m,	2E)	2,59	1,35		(M+K)
		7,37-7,29 (m,	2H)				590
		7,28-7,18 (m,	3H)				(M+Na)
		7,08-7,00 (m, 6,47 (m, 2H)	3H)

-160CZ 280696 B6

2-Me-C_gB₄

87 8,35 (dd, 1B) 5,45	2,66	2,81	2,31 (s, 3B) 577
7,68-7,53 (m, 2B)	2,55	1,33	(M+K)
7,33-7,20 (a, 4H)			561

7,15 (d, 1H) (M+Na)

7,04 (d, 2H) 539

7,02-6,90 (a, 2B) (M+B)

6,82 (d, 1B)

2-Thienyl B 62 8,33 (d, 1B) 5,47 2,69 2,82569

7,65-7,45 (m, 2B) 2,57 1,39(M+K)

7,40 (a, 1B)553

7,30-7,10 (a, 3H) (M+Na)

7,05 (a, 1B)531

6,95 (m, 3B)(M+B)

6,70 (a, 1B) ^NNR spektra u sloučenin 5 a 6 byla měřena v CD-jOD a u sloučenin 7 a 8 v CDCl^.

Tabulka 3

Slouč.	R²³	Metoda Výtěžek		NMR¹					MS
č.		A/B	(»)							(FAB)
				Aromát.	Benzylové	5-Me	2-Ethyl	Jiné
				protony	prot.	(s, 3B)	skup.	alkyly
					(s,	2B)	7-Me	(q, 2B)
							(s, 3B)	(t, 3B)
8	iso-Butyl	A	42	8,26 (d, 1B)		5,54	2,65	2,91	1,87 (a, 1B)	505
				7,64 (t, 1B)			2,57	1,38	1,66 (d, 2B)	(M+l)
				7,55 (t, 1B) 7,36-7,20 (m, 7,10 (d, 2B) 6,92 (s, 1B)	3B)				0,76 (d, 6B)
9	cyclopropyl	B	52	8,24 (d, 1B)		5,52	2,63	2,92	0,92 (a, 1B)	489
				7,60 (t, 1B)			2,51	1,40	0,80 (a, 2B)	(M+l)

7,52 (t, 1B) 0,48 (a, 2B)

7,30-7,22 (m, 3B)

7,06 (d, 2B) 6,89 (s, 1B)
10 m-Beptyl	A	30 8,26 (d, 1B) 5,54	2,65	2,92	2,35 (t, 2B)	547
	7,62 (t, 1B)	2,55	1,36	1,90-1,01 (a,	10B) (M+l)
		7,54 (t, 1B) 7,35-7,20 (a, 3B) 7,06 (d, 2B) 6,95 (s, 1B)			0,91 (t, 3B)

II cyclopentylethyl A 22 8,25 (d, 1B) 5,56 2,65 2,92 1,89-1,09 (m, 13B)545

7,61 (t, 1B) 2,55 1,35(M+l)

7,54 (t, 1B) 7,30-7,21 (a, 3B) 7,10 (d, 2B)

6,94 (s, 1B) ^NMR spektra u sloučenin 9 až 12 byla měřena v CDClj.

-161CZ 280696 B6

Tabulka 4

Slouč. R²³	Metoda Výtěžek	NMR¹	MS
č.	A/B (1)						(FAB)
		Aromát.	Benzylové	5-Me	2-Ethyl	Jiné
		protony	prot.	(s, 3H)	skup.	alkyly
			(s, 2B)	7-Me	(q, 2b)
				(s, 3H)	(t, 3H)

12	(CB₂)₅NHBoc B	71	8,22 (d, 1B) 7,61 (t, 1H) 7,52 (t, 1B) 7,30-7,20 (a, 3B) 7,11 (d, 2H) 6,92 (s, 1B)	5,52	2,65 2,56	2,90 1,38	2,98 (a, 2B) 1,82 (a, 2H) 1,40 (s, 9B) 1,37-1,22 (m, 4B) 1,15-1,00 (m, 2H)	656 (M+Na) 634 (M+l)
13	<cb₂)₅nb₂ c	77	8,14 (d, 1B)	5,51	2,59	2,87	2,20 (a, 2H)	557
		7,52 (a, 1B)		2,56	1,35	1,81 (m, 2B)	(M+Na)
			7,43 (m, 1B)				1,50 (a, 2B)	534
			7,35 (d, 2H) 7,15-7,04 (m, 3H) 6,94 (s, 1H)				1,24 (a, 4B)	(M+l)
14	(CH₂)₄COOEt B	44	8,16 (d, 1B)	5,62	2,61	2,93	4,05 (q, 2H)	599
		7,65 (t, 1H)		2,58	1,35	2,14 (a, 2B)	(M+Na)
			7,57 (t, 1H)				1,82 (a, 2B)	577
			7,36-7,24 (a, 3H)				1,35 (m, 4B)	(M+H)
			7,24-7,12 (a, 2B) 7,02 (s, 1B)				1,19 (t, 3B)
15	(ch₂)₄cooh d	100	8,16 (dd, 1B)	5,59	2,62	2,89	2,17 (a, 2B)	521
		7,62 (t, 1H)		2,57	1,36	1,83 (a, 2B)	(M+Na)
			7,54 (t, 1B)				1,36 (a, 4B)	549
			7,35-7,22 (m, 3H) 7,13 (d, 2B) 6,99 (s, 1B)					(M+H)

²NMR spektra pro sloučeninu 13 bylo měřeno v CDCl^ a pro sloučeniny 14 až 15 v CDCl^/CDjOD.

-162CZ 280696 B6

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Substituované šestičlenné heterocyklické sloučeniny s připojenou imidazo-částí obecného vzorce I

Ί ve kterém znamena R skupiny:

(a) -CO₂R⁴, (b) -SO₃R⁵, (c) -nhso₂cf₃, (d) -po(or⁵)₂, (e) -SO₂-NH-R⁹, (f) -CONHOR⁵,

OH 0 ^{1 1} 5 (g) - C — P - OR , (h) -S0₂NH-heteroaryl, (i) -CH₂S0₂NH-heteroaryl, (j) -so₂nhco-r²³, (k) -ch₂so₂nhco-r²³, (l) -CONH-SO₂R²³, (m) -CH₂CONH-SO₂R²³ , (n) -nhso₂nhco-r²³, (o) -NHC0NHS0₂-R²³,

-163- (p) -so₂nhconr²³, <q>

_R” nebo

-164CZ 280696 B6 kde heteroarylem se míní nesubstituovaný, monosubstituovaný nebo disubstituovaný pětičlenný nebo šestičlenný aromatický kruh, který může případně obsahovat 1 až 3 heteroatomy, které jsou vybrané ze skupiny, zahrnující kyslík, dusík nebo síru, přičemž uvedené substituenty jsou části, vybrané ze skupiny, zahrnující: -OH, -SH, alkylové skupiny, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxy skupiny, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, atomy halogenu (jako jsou chlor, brom, fluor a jod), -NO₂, -CO₂H, -C0₂-alkylové skupiny, kde v alkylové části jsou 1 až 4 atomy uhlíku, -NH₂, -NH(alkylové skupiny), kde alkylová skupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku a -N(alkylové skupiny)₂, kde v alkylové skupině je 1 až 4 atomy uhlíku,

R^2a a R^2t> nezávisle představují atom vodíku, atom halogenu (to znamená chlor, brom, jod, fluor), -NO2, -NH2, alkylaminovou skupinu, kde v alkylové části jsou 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminovou skupinu, kde alkylová část obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, -SO2NHR⁹, CF3, alkylovou skupinu, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxy skupinu, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,

R^3a představuje následující skupiny:

(a) atom vodíku, (b) atom halogenu (jako je chlor, brom, jod, fluor), (c) alkylovou skupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, (d) alkoxy skupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, (e) alkoxyalkylovou skupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,

R^3b představuje následující skupiny:

(a) atom vodíku, (b) atom halogenu (chlor, brom, jod, fluor), (c) no₂, (d) alkylovou skupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, (e) acyloxy skupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, (f) cykloalkylovou skupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, (g) alkoxy skupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, (h) -nhso₂r⁴, (i) hydroxyalkylovou skupinu, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, (j) arylalkylovou skupinu, obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, (k) alkylthio skupinu, obsahující v alkylové části 1 až

4 atomy uhlíku, (l) alkylsulfinylovou skupinu, obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, (m) alkylsulfonylovou skupinu, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, (n) NH₂, (o) alkylaminovou skupinu, obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku,

-165CZ 280696 B6 (p) dialkylaminovou skupinu, obsahující v alkylové části

1 až 4 atomy uhlíku, (q) fluoralkylovou skupinu, obsahující v alkylové části

1 až 4 atomy uhlíku, (r) -SO₂-NHR⁹, (s) arylovou skupinu, nebo (t) fůrylovou skupinu, přičemž v uvedených skupinách znamená arylová skupina fenylovou skupinu nebo naftylovou skupinu, které jsou případně substituovány jedním substituentem nebo dvěma substituenty, které jsou vybrány ze skupiny, zahrnující atom halogenu (to znamená chlor, brom, jod nebo brom), alkylové skupiny, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxy skupiny, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, dále skupiny NO₂, CF₃, alkylthio skupinu, obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, dále skupiny OH, NH₂, NH alkylovou skupinu, obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, N-(alkylová skupina)₂, obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, CO₂H a C0₂-alkylovou skupinu, obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku,

R⁴ představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, arylovou skupinu nebo -CH₂~arylovou skupinu, kde arylová skupina má stejný význam, jak bylo již uvedeno shora, / a

R je alkylová skupina, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, arylová skupina nebo -CH₂-arylová skupina, kde arylová skupina má stejný význam, jak bylo uvedeno shora,

R je atom vodíku nebo skupina

-CH - O - C - R^4a,

E je jednoduchá vazba, skupina -NR¹³(CH₂)_g-, -S(O)_X~ (CH₂)_S~, kde x znamená 0až2asje0až5, -CH(OH)-, -0-, -C0-,

R⁸ je následující skupina:

(a) arylová skupina stejného významu, jak bylo uvedeno shora, přičemž tato skupina může být případně substituována 1 nebo 2 substituenty, vybranými ze skupiny, zahrnující atom halogenu (jako je chlor, brom, jod nebo fluor), -0-alkylovou skupinu, kde v alkylové části jsou 1 až 4 atomy uhlíku, alkylovou skupinu, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, -NO₂, -CF₃, -SO₂NR⁹R¹⁰, -S-

-alkylovou skupinu, obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, -OH, -NH₂, cykloalkylovou skupinu, obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu, obsahující 3 až 10 atomů uhlíku,

-166CZ 280696 B6 (b) alkylová skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem, obsahující 1 až 9 atomů uhlíku, alkenylová skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem, obsahující 2 až 6 atomů uhlíku nebo alkinylová skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem, obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, přičemž každá z těchto skupin může být substituována případně jedním nebo více substituenty, vybranými ze skupiny, zahrnující arylové skupiny, které mají stejný význam, jak již bylo definováno shora, cykloalkylové skupiny, obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, atomy halogenu (jako jsou chlor, brom, jod, fluor), -OH, -NH₂, -NH-alkylovou skupinu, obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, CF₂CF₃, -N-(alkylová skupina)₂, obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, -NH-SO₂R⁴, -COOR⁴, -CF₃, -CF₂CH₃, -SO₂NHR⁹, nebo (c) nesubstituovaný, monosubstituovaný nebo disubstituovaný aromatický pétičlenný nebo šestičlenný cyklický kruh, který může obsahovat jeden nebo dva členy, vybrané ze skupiny, zahrnující dusík, kyslík a síru, přičemž substituenty jsou členy, vybrané ze skupiny, zahrnující -OH, -SH, alkylové skupiny, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkyloxy skupiny, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, -CF₃, atomy halogenu (jako jsou chlor, brom, jod a fluor) a N0₂, (d) perfluoralkylová skupina, kde v alkylové části jsou 1 až 4 atomy uhlíku, (e) cykloalkylová skupina, obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, která může být případně monosubstituovaná nebo disubstituovaná alkylovými skupinami, obsahujícími 1 až 4 atomy uhlíku nebo skupinou -CF₃,

R⁹ je atom vodíku, alkylová skupina, obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, arylová skupina nebo -CH₂-arylová skupina, kde aryl má stejný význam, jak bylo uvedeno shora,

R¹⁰ je atom vodíku nebo alkylová skupina, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,

R¹¹ je atom vodíku, alkylová skupina, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina, obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, alkoxy skupina, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku-alkylová skupina, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku (neboli alkoxyalkylová skupina), nebo skupina

R¹² je -CN, -NO₂ nebo -CO₂R⁴,

-167CZ 280696 B6

Ί Ω

R je atom vodíku, -CO-alkylova skupina, kde v alkylové části jsou 1 až 4 atomy uhlíku, alkylová skupina, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, allylová skupina, cykloalkylová skupina, obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, fenylová skupina nebo benzylová skupina,

R¹⁵ je atom vodíku nebo alkylová skupina, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,

R¹⁷ je skupina -NR⁹R¹⁰, -0R¹⁰, -NHC0NH₂, -NHCSNH₂, i o iq

R a R nezávisle představuji alkylovou skupinu, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, nebo společně spojené znamenají skupinu -(CH₂)g-, kde q je 2 nebo 3,

R²⁰ je atom vodíku, -N0₂, -NH₂, -OH nebo -OCH₃,

R²³ je skupina, vybraná z následujících skupin:

(a) arylová skupina, která má stejný význam, jak bylo uvedeno shora, (b) heteroarylová skupina, která má stejný význam, jak bylo definováno shora, (c) cykloalkylová skupina, obsahující 3 až 4 atomy uhlíku, (d) alkylová skupina, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, která může být případně substituována substituentem, vybraným ze skupiny, zahrnující arylovou skupinu, která má stejný význam, jak bylo definováno výše, heteroarylovou skupinu, která má stejný význam, jak bylo definováno výše, -OH, -SH, alkylovou skupinu, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, -0-alkylovou skupinu, obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, -S-alkylovou skupinu, obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, -CF₃, atom halogenu (jako jsou chlor, brom, fluor a jod), -N0₂, -SO₂H, -C0₂-alkylovou skupinu,

-168CZ 280696 B6 obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, -NH₂, NH-alkylovou skupinu, obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, -NH-COR^4a, -N(alkylová skupina)₂, kde v alkylové části je 1 až 4 atomy uhlíku, -PO^H, -PO(OH)(alkylová skupina), kde v alkylové části je 1 až 4 atomy uhlíku, -PO(OH)(arylová skupina), kde arylová skupina má výše uvedený význam, nebo -PO(OH)(0-alkylová skupina), kde v alkylové části je 1 až 4 atomy uhlíku, (e) perfluoralkylová skupina, obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku,

X je nepřítomen, nebo v případě, že je přítomen, potom znamená (a) jednoduchou vazbu uhlík-uhlík, (b)-CO-, (c)-0-, (d)-S-, (e)-N-,

(f) -CON-, '15 (g) -NCO-, Ř¹⁵ (h) -och₂-, (i) -ch₂o-, (j) -sch₂-, (k) -ch₂s-, (1) -NHC(R⁹)(R¹⁰), (m) -nr⁹so₂-, (n) -so₂nr⁹-, (o) (P) (q) (r) (s) (t) -C(R⁹)(R¹⁰)NH-, -CH=CH-, -CF=CF-, -CH=CF-, -CF=CH-, -ch₂ch₂, (U) -cf₂cf₂, ch₉/ \ (V) -CH-CH-

-169CZ 280696 B6 nebo ch₉ \ / c

/ \ ch₂, (w)

OCOR¹⁴ (x) -CH- , (y) nebo

R¹⁸O NR¹⁷ \ /

Z je kyslík, NR¹³ nebo síra,

-A-B-C-D- představuje jednotlivé atomy jako složky šestičlenného nasyceného nebo nenasyceného heterocyklického kruhu, spojeného s imidazolovou částí, ke které jsou připojeny, a tato část obsahuje 1 až 3 atomy dusíku a zahrnuje následující části:

R⁷ l R⁷ R⁷ I I 1) 1 - C : 1 1 = C - C = N R⁷ R⁷ R⁷ 1 1 1 2) - N = 1 1 1 c - c = c R⁷ 1 R⁷ R⁷ I I 3) 1 - c = 1 1 C - N = C R⁷ I R⁷ R⁷ I I 4) 1 - c = 1 1 N - C = C R⁷ I R⁷ 1 5) 1 - c = 1 C - N = N R⁷ R⁷ I I 6) - N = 1 1 N - C = C R⁷ I R⁷ I 7) 1 - C = 1 N - N = C

-170CZ 280696 B6

N = R⁷ R⁷ 1 1 C - C = N - , R⁷ R⁷ | I N = 1 i C - N = C - , R⁷ R⁷ I C = 1 N - C = N - , R⁷ N = N - N = C - ,

C = N - N = N - , R⁷ I N = 1 N - C = N - , R⁷ I N = 1 C - N = N - , 0 li R⁸ 0 R⁸ 1 II 1 II c - 1 II 1 N - C - N - , R⁸ I 0 R⁸ 0 II 1 II 1 N - II 1 II c - N - c - , R⁷ I R⁷ 0 R⁸ 1 ll 1 1 C = 1 II 1 C - C - N - , R⁸ I 0 R⁷ í 1 1 N - 1 1 C - C = N - , R⁷ 0 R⁸ 1 II 1 N = I II 1 C - C - N - , R⁷ I R⁷ 0 R⁸ 1 II 1 1 c = 1 II 1 C - C - N - , R⁷ R⁷ R⁸ 0 1 1 II C = 1 1 II : C - N - C - ,

-171CZ 280696 B6

R⁸ I 0 R⁷ R⁷ II 1 1 1 N - II 1 1 c - c = c - , 0 II R⁸ R⁷ R⁷ 1 1 1 II C - 1 1 1 N - C = C - , R⁸I 0 || 1 N - II C - N = N - , 0 R⁸ II 1 N = II 1 N - C - N - , 0 II R⁸ I II C - 1 N - N = N - , 0 || R⁸ R⁷ I I II c - 1 1 N - C = N - , R⁷ R⁸ 0 1 1 II N = 1 1 II · C - N - C - , 0 II R⁸ R⁸ 0 1 1 II II c - 1 1 II N - N - C - ,

0 O

1 II

-C-N = N- C- ,

R⁸ O O R⁸

I II II I -N-C-C-N - , _R9a _R9a _R9a _R9a _R9a _R9a _R8a \ / \ / \ / |

- C ------ C ------ C N - , _R9a _R9a _R9a _R9a θ \ / \ / III

- c ------ C ----- C N - , _R9a _R9a _R9a _R9a _R8θ \ / \ / III

- C ------ C ----- N c - , _R9a _R9a θ \ /

- c ------ c

R⁸ R^9a R^9a

I \ /

N -- C - ,

-172CZ 280696 B6

0 Jt R⁷ R⁷ I I R⁸ I 36) II - C - 1 I c = c - 1 N - , 0 R^9a R 9a _R9a _R9a _R8a II \ / \ / 1 37) - c — --- c - ---- C ---- N -

_R9a _R9a _R9a _R9a _R8 _R9a _R9a \ / \ / | \ /

38) - C ------ C ----- N ----- C - , přičemž v těchto uvedených skupinách znamená

R⁷ skupiny, které mohou být stejné nebo rozdílné a představuj i:

(a) atom vodíku, (b) alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nebo alkenylovou skupinu, obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, nebo alkinylovou skupinu, obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, přičemž všechny uvedené skupiny mohou být nesubstituované nebo mohou být substituované následujícími skupinami:

I) -OH,

II) alkoxy skupinami, obsahujícími 1 až 4 atomy uhlíku,

III) -co₂r⁴ ,

IV) —OCOR⁴ ,

VI) -CON(R⁴)₂ ,

VII) - N - CR⁴ , >4 »

R⁴ 0

VIII) - n(r⁴)₂ ,

IX) arylovou skupinou, která již byla definována výše,

X) heterocyklickou částí, definovanou v části (p) dále,

XI) -S(O)_XR²³,

XII) tetrazol-5-yl,

XIII) -conhso₂r²³,

-173CZ 280696 B6

XIV) -S0₂NH-heteroaryl, definovaný výše,

XV) -so₂nhcor²³,

N----N

I ¹¹

XVI) -CONH^

H

XVII) N—R⁴ 3 \-R¹° i⁴

XVIII)

XIX) -PO(OR⁴)₂,

XX) -PO(OR⁴)R⁹,

(c) atom halogenu, jako je chlor, brom nebo jod, (d) perfluor-alkylová skupina, obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, (e) -OH, (f) -nh₂, (g) - N - R²³, R⁴ (h) - N - COR²³, i⁴

(i) —OR²³, (j) -CO₂R⁴, (k) -CON(R⁴)₂, (l) -NH-cykloalkylová skupina, ve které je 3 až 7 atomů uhlíku, (m) cykloalkylová skupina, obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, (n) arylová skupina, která má stejný význam, jak je uvedeno shora,

-174CZ 280696 B6 (o) heterocyklická skupina, představující pětičlenný nebo šestičlenný nasycený nebo nenasycený kruh, obsahující až tři heteroatomy, vybrané ze skupiny, zahrnující kyslík, dusík a síru, přičemž síra může být ve formě sulfoxidu nebo sulfonu, přičemž tato skupina může být případně substituována jedním nebo dvěma substituenty, vybranými ze skupiny, zahrnující atom halogenu (kterým může být chlor, brom, jod nebo fluor), alkylovou skupinu, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxy skupinu, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, Cf-C₄-S(O)_x, kde x má stejný význam, jak je uvedeno shora, CF₃, N0₂, OH, CO₂H, C0₂-alkylovou skupinu, obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, NH₂, NH-alkylovou skupinu, obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, nebo N(R⁴)₂, (p) -CN, (q) (CHg)_n^N- , kde n je 4 až 6, (r) -so₂N(R⁴)₂, (s) tetrazol-5-yl, (t) -CONHSO₂R²³, (u) -PO(OR⁴)₂, (v) -NHSO₂CF₃, (w) -S0₂NH-heteroaryl, definovaný výše, (x) -SO₂NHCOR²³, (y) -S(O)_X-R²³, ( z) (aa) -PO(OR⁴)R⁹, (bb) -nhso₂r²³, (cc) -nhso₂nhr²³, (dd) -NHSO₂NHCOR²³, (ee) -NHCONHSO₂R²³, (ff) -N(R⁴)CO₂R²³,

R⁴ R⁴

1 I ₂₃ (gg) - N - CON - R^z , (hh) -CO-aryl, definovaný výše,

-175CZ 280696 B6 (ϋ)

N----N

I (jj) -CO-alkyl, kde v alkylové části jsou 1 až 4 atomy uhlíku, (kk) -S0₂NH-CN, (11) (mm) ^- NH - c/ .

R¹⁰

Q

R znamená skupiny, které mohou být stejné nebo rozdílné, přičemž znamenají:

(a) atom vodíku, (b) alkylovou skupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nebo alkenylovou skupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, které jsou buďto nesubstituované nebo substituované hydroxy skupinou, alkoxy skupinou, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, -N(R⁴)₂, -CO₂R⁴nebo cykloalkylovou skupinou, obsahující 3 až 5 atomů uhlíku, (c) cykloalkylovou skupinu, obsahující 3 až 5 atomů uhlíku,

Q a q

R má stejný význam jako substituent R , nebo znamená acylovou skupinu, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,

9 A

(a) atom vodíku, (b) alkylovou skupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, která je buďto nesubstituované nebo substituovaná následujícími skupinami:

(I) hydroxyskupinou, (II) -co₂r⁴, (III) -CONHR⁴, nebo (IV) -con(r⁴)₂, a farmaceuticky přijatelné soli, odvozené od těchto sloučenin.

-176CZ 280696 B6

2. Substituované šestičlenné heterocyklické sloučeniny s připojenou imidazo-částí podle nároku 1, obecného vzorce I, ve kterém znamená:

R¹ následující skupiny:

(a) -CO₂R⁴, (b) -NHSO₂CF₃, (e) -S0₂NH-heteroaryl, (f) -CH₂S0₂NH-heteroaryl, (g) -SO₂NHCOR²³, (h) -ch₂so₂nhcor²³, (i) -CONHSO₂R²³, (j) -ch₂conhso₂r²³, (k) -NHSO₂NHCOR²³, nebo (l) -NHCONHSO₂R²³, (m) -SO₂NHCONHR²³, ve kterých heteroaryl má stejný význam, jako v nároku 1,

X je jednoduchá vazba,

R^2a a R^2b jsou nezávisle vybrány ze skupiny, zahrnující:

(a) alkylové skupiny, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, (b) atom halogenu, (c) atom vodíku,

R^3a a R^3b nezávisle znamenají následující skupiny:

(a) alkylovou skupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, (b) atom halogenu, nebo (c) alkoxy skupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, (d) atom vodíku,

E je jednoduchá vazba nebo -S-,

-177CZ 280696 B6

R⁶ je alkylová skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina, obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, alkenylová skupina, obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, nebo alkinylová skupina, obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, přičemž každá z těchto uvedených skupin je bučíto nesubstituovaná nebo substituovaná alkylthio skupinou, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxy skupinou, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, CF₃, CF₂CF₃ nebo -cf₂ch₃, a A-B-C-D znamená:

-178CZ 280696 B6

_R9a _R9a _R9a _R9a _R9a _R9a R^8a 1 \ / \ / \y 12 ) L· _R9a _R9a _R9a _R9a 0 R⁸ \ / \ / II 1 13) - C ---- — c -- - c — N “’ / _R9a _R9a _R9a _R9a R⁸ 0 \ / \ / 1 II 14) - c ---- — C -- - N — c /

ve kterých znamená:

R⁷ skupiny, které mohou být stejné nebo rozdílné a představují:

(I) -OH, (II) -CO₂R⁴, (III) -nh₂, (IV) alkylaminová skupina, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, (V) di(alkyl)aminová skupina, obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, (c) halogen, (d) -CF₃, (e) -OH, (f) -n(r⁴)₂, (g) alkoxy skupina, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, (h) -SO₂R⁴, (i) -conh₂, (j) cykloalkylová skupina, obsahující 3 až 7 atomu uhlíku , (k) arylová skupina, uvedená výše, (l) heterocyklická skupina, která má stejný význam, jak bylo definováno výše, (m) -CF₃, (n) tetrazol-5-yl, (o) -conhso₂r²³,

R⁸ jsou stejné nebo rozdílné skupiny, které představují:

(a) atom vodíku, (b) alkylovou skupinu, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, která je buďto nesubstituovaná nebo substituovaná skupinami -OH nebo -CO₂R⁴, a

Ra

R znamena:

(a) atom vodíku

-179CZ 280696 B6 (b) alkylovou skupinu, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, nebo (c) alkyl-CO- skupinu, kde v alkylové části je 1 až 4 atomy uhlíku, a

R jsou stejne nebo rozdílné skupiny, ktere představují:

(a) atom vodíku, (b) alkylovou skupinu, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku.

3. Substituované šestičlenné heterocyklické sloučeniny s připojenou imidazo-částí podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém znamenají

R¹ následující substituenty:

(a) -CO₂R⁴, (b) -SO₂NH-heteroaryl, (c) -CH₂S0₂NH-heteroaryl, (d) -SO₂NHCOR²³, (e) -CH₂SO₂NHCOR²³, (f) -CONHSO₂R²³, (g) -CH₂CONHSO₂R²³, (h) -NHSO₂NHCOR²³, (i) -NHCONHSO₂R²³, kde heteroaryl má stejný význam jako v nároku 1,

R^2a a R^21> nezávisle představují následující substituenty:

(a) alkylovou skupinu, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, nebo (b) atom chloru, (c) atom vodíku,

R^3a a R^3b nezávisle představují následující substituenty:

(a) alkylovou skupinu, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, (b) chlor, nebo (c) alkoxy skupiny, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, (d) atom vodíku,

E je jednoduchá vazba nebo -S-,

R⁶ je následující substituent:

(a) alkylová skupina, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, alkenylová skupina,

-180CZ 280696 B6 obsahující 2 až 6 atomů uhlíku nebo alkinylová skupina, obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, přičemž každá z těchto výše uvedených skupin je buďto nesubstituovaná nebo substituovaná alkylthio skupinou, obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxy skupinou, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, CF₃, CF₂CF₃ nebo -CF₂CH₃, (b) cykloalkylová skupina, obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, (c) perfluoralkylová skupina, obsahující v alkylové části

1 až 4 atomy uhlíku,

A-

-181CZ 280696 B6

12) — C = C- N- C- , přičemž v těchto skupinách znamená:

R skupiny stejne nebo rozdílné, představující:

(a) atom vodíku, (b) alkylovou skupinu, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, která je nesubstituovaná nebo substituovaná -OH nebo -CO₂R⁴, (c) atom halogenu, (d) -OH, (e) -N(R⁴)₂, (f) alkoxy skupinu, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, (g) -CO₂R⁴, (h) arylovou skupinu, uvedenou výše, (i) heterocyklickou skupinu, která má stejný význam, jak bylo uvedeno shora, (j) -cf₃, (k) tetrazol-5-yl,

Q

R představuje stejne nebo rozdílné substituenty, které mohou být následující:

(a) atom vodíku, (b) alkylová skupina, obsahující 1 až 4 atomy vodíku, která je buďto nesubstituovaná nebo substituovaná -OH nebo -CO₂R⁴.
4. Substituované šestičlenné heterocyklické sloučeniny s připojenou imidazo-částí podle nároku 3 obecného vzorce I, ve kterém

R¹ je následující substituent:

(c) -NHSO₂CF₃, (d) -S0₂NH-heteroaryl, uvedený výše, (e) -CH₂S0₂NH-heteroaryl, uvedený výše, (f) -so₂nhcor²³, (g) -CH₂SO₂NHCOR²³, (h) -CONHSO₂R²³, (i) -ch₂conhso₂r²³,

-182CZ 280696 B6

E je jednoduchá vazba, a

A-B-C-D znamená následující skupiny:

R⁷ I R⁷ I R⁷ I 1) 1 - c = 1 c - 1 C = N , R⁷ R⁷ I 2) - C = N - 1 C = N - nebo R⁷ 1 R⁷ I 0 R⁸ II 1 3) 1 - C = 1 c - II 1 C - N - .
5. Substituovaná šestičlenná heterocyklická sloučenina s připojenou imidazo-částí obecného vzorce I podle nároku 1, kterou je 7-methyl-2-propyl-3-(2'-(tetrazol-5-yl)bifen-4-yl)methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin.
6. Substituovaná šestičlenná heterocyklická sloučenina s připojenou imidazo-částí obecného vzorce I podle nároku 1, kterou je

5.7- dimethyl-2-ethyl-3-(2'-(tetrazol-5-yl)bifen-4-yl)methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin.
7. Substituovaná šestičlenná heterocyklická sloučenina s připojenou imidazo-částí obecného vzorce I podle nároku 1, kterou je 5-karboxy-2-ethyl-7-methyl-3-(2¹-(tetrazol-5-yl)bifen-4-yl)methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin.
8. Substituovaná šestičlenná heterocyklická sloučenina s připojenou imidazo-částí obecného vzorce I podle nároku 1, kterou je

5.7- dimethyl-2-ethy1-3-(2'-trifluormethansulfonylamino)bifen-4-yl)methyl-3H-imidazopyridin.
9. Substituovaná šestičlenná heterocyklická sloučenina s připojenou imidazo-částí obecného vzorce I podle nároku 1, kterou je 3-(2'-(N-benzoyl)sulfonamidobifen-4-yl)methyl-5,7-dimethyl-2-ethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin.
10. Farmaceutický prostředek pro léčení hypertenze a kongestivního selhání srdeční činnosti, vyznačující se tím, že obsahuje farmaceuticky přijatelnou nosičovou látku a antihypertenzivné účinné množství šestičlenné heterocyklické sloučeniny s připojenou imidazo-částí obecného vzorce I podle nároku 1.
11. Farmaceutický prostředek podle nároku 10, vyznačující se tím, že jako šestičlennou heterocyklickou sloučeninu s připojenou imidazo-částí obecného vzorce I obsahuje 3-(2'-(N-benzoyl)sulfonamidobifen-4-yl)methyl-5,7-dimethyl-2-ethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin.

-183CZ 280696 B6
12.Oftalmologický prostředek pro léčení okulární hypertenze, vyznačující se tím, že obsahuje oftalmologicky přijatelnou nosičovou látku a okulární antihypertenzivně účinné množství substituované šestičlenné heterocyklické sloučeniny s připojenou imidazo-částí obecného vzorce I podle nároku 1.
13.Způsob přípravy substituovaných šestičlenných heterocyklických sloučenin s připojenou imidazo-částí obecného vzorce I podle nároku 1 až 8, vyznačující se tím, že se alkalická sůl heterocyklické sloučeniny obecného vzorce (1) (1) ve kterém mají R⁶, E a A-B-C-D již shora uvedený význam, rozpustí v dipolárním aprotickém rozpouštědle, jako je například dimethylformamid nebo dimethylsulfoxid a přímo alkyluje vhodným chráněným benzylhalogenidovým, tosylátovým nebo mesylátovým derivátem obecného vzorce (2) ve kterém mají X, R¹, R^2a, R^2b, R^3a a R^3t> již shora uvedený význam a

Q je atom halogenu, jako jod, brom nebo chlor, nebo -O-tosylová skupina, nebo -0-mesylová skupina.
14.Způsob přípravy substituovaných šestičlenných heterocyklických sloučenin s připojenou imidazo-částí podle nároku 1 až 8 obecného vzorce (26)

-184CZ 280696 B6 (26) kde E, R⁶, R^3a, R^3b, R^2a, R^2b, A-B-C-D a R²³ mají význam, uvedený v nároku 1, vyznačující se tím, že se karboxysubstituovaný derivát obecného vzorce (I')

ď), ve kterém mají E, R⁶, R^3a, R^3b, R^2a, R^2b a A-B-C-D již shora uvedený význam, převede na odpovídající chlorid kyseliny zpracováním s thionylchloridem při teplotě varu použitého rozpouštědla, nebo výhodně s oxalylchloridem a katalytickým množstvím dimethylformamidu, a tento chlorid kyseliny se potom převede působením kovové soli sloučeniny vzorce R²³SO2NH2, kde R²³ má výše uvedený význam, na požadovaný acylsulfonamid obecného vzorce (26), nebo se uvedený substituovaný derivát převede na odpovídající meziprodukt zpracováním s N(N,N-difenylkarbamoyl)pyridiniumchloridem ve vodném roztoku hydroxidu sodného a na tento meziprodukt se působí alkalickou solí sloučeniny vzorce R²³SO2NH₂, kde R²³ má výše uvedený význam, za vzniku požadovaného acylsulfonamidu obecného vzorce (26), nebo se ve výhodném provedení uvedený karboxysubstituovaný derivát obecného vzorce (I')

-185CZ 280696 B6 převede na acylimidazolový meziprodukt, který se potom zpracuje vhodným alkylsulfonamidem nebo arylsulfonamidem a diazabicykloundekanem za vzniku požadovaného acylsulfonamidu obecného vzorce (26).
15.Způsob přípravy substituovaných šestičlenných heterocyklických sloučenin s připojenou imidazo-částí podle nároku 1 až 8 obecného vzorce (32) (32), kde E, R⁶, A-B-C-D a vyznačuj ící ce (30)

R²³ mají význam, uvedený v nároku 1, se tím, že se benzylbromid vzor- (30) nechá reagovat se solí alkalického kovu heterocyklické sloučeniny obecného vzorce kde E, R⁶ a A-B-C-D mají význam, uvedený v nároku 1, a vzniklá sulfonamidová sloučenina obecného vzorce (31)

-186CZ 280696 B6 (31) kde E, R⁶ a A-B-C-D mají význam, uvedený v nároku 1, se acyluje acylchloridem, acylimidazolem nebo jiným acylačním činidlem, obsahujícím jako acylovou skupinu skupinu obecného vzorce r²³OC-, kde R²³ má význam uvedený v nároku 1.
16.Způsob přípravy substituovaných šestičlenných heterocyklických sloučenin s připojenou imidazo-částí podle nároku 1 až 8 obecného vzorce (37) (37) , kde E, R⁶ a A-B-C-D mají význam, stavuje heteroaryl, definovaný u značující se tím, chlorid obecného vzorce (36) uvedený v nároku 1, a R předvýznamu R^ v nároku 1, v y že se aromatický sulfonyl-187CZ 280696 B6 (36) , z:

kde R°a A-B-C-D mají význam, uvedený u obecného vzorce I, nechá reagovat s heterocyklický substituovaným aminem obecného vzorce R-NH₂, kde R má shora uvedený význam.
17.Způsob přípravy substituovaných šestičlenných heterocyklických sloučenin s připojenou imidazo-částí podle nároku 1 až 8 obecného vzorce (53) nebo (54) (53) RV = COR²³ (54) r¥ = heteroaryl kde E, R⁶, A-B-C-D mají význam, uvedený v nároku 1, a představuje skupinu COR²³ nebo heteroaryl, kde R²³ a heteroaryl jsou definovány v nároku 1, vyznačující se tím, že se arylmethansulfonylchlorid obecného vzorce (52)

-188CZ 280696 B6 (52) , kde E, R⁶a A-B-C-D mají význam, uvedený v nároku 1, nechá reagovat s aminem obecného vzorce

R^NH₂, kde r¥ má shora uvedený význam.
18.Způsob přípravy substituovaných šestičlenných heterocyklických sloučenin s připojenou imidazo-částí podle nároku 1 až 8 obecného vzorce (57) (57) , kde E, R⁶ a A-B-C-D mají význam, uvedený v nároku 1, vyznačující se tím, že se působí na sulfonamidovou sloučeninu obecného vzorce (56)

-189CZ 280696 B6 (56) , kde E, R⁶ a A-B-C-D mají význam, uvedený v nároku 1, primárním aminem obecného vzorce

R ²³NH₂, kde R má význam uvedený v nároku 1.
19.Způsob přípravy substituovaných šestičlenných heterocyklických sloučenin s připojenou imidazo-částí podle nároku 1 až 8 obecného vzorce (58) (58) , kde E, R⁶ a A-B-C-D mají význam, uvedený v nároku 1, vyznačující se tím, že na aminoderivát obecného vzorce (35) (35) ,

-190CZ 280696 B6 kde R⁶ a A-B-C-D mají význam, uvedený v nároku 1, působí anhydridem trifluormethansulfonové kyseliny vzorce (CF₃SO₂)₂O za přítomnosti dichlormethanu a 2,6-diterc.butyl-4-methylpyridinu vzorce

Způsob přípravy substituovaných připojenou imidazo-částí podle nároku 1 až 8 obecsloučenin s ného vzorce šestičlenných heterocyklických (70) , kde E, R⁶ a A-B-C-D mají význam, uvedený v představuje acetylskupinu, vyznačuj íc že se jodidová sloučenina obecného vzorce (67) nároku 1, a Ac í se tím, (67), kde t-Bu představuje terč.butylskupinu, alkyluje sodnou solí heterocyklické sloučeniny obecného vzorce kde R⁶, E a A-B-C-D mají význam, uvedený v nároku 1, vzniklá sulfonamidová sloučenina vzorce (68)

-191CZ 280696 B6 (68) , kde R⁶, E a A-B-C-D mají význam, uvedený v nároku 1, a t-Bu představuje terc.butylskupinu, se převede trifluoroctovou kyselinou na sulfonamidový analog obecného vzorce (69) (69) , kde R , E a A-B-C-D mají význam, uvedený v nároku 1, který se podrobí reakcí s acetanhydridem v pyridinu.

21.Substituované šestičlenné heterocyklické sloučeniny s připojenou imidazo-částí obecného vzorce I podle nároku 1, kde

R¹ představuje skupinu vzorce (a) -CO₂R⁴, (b) SO₃R⁵, (c) -nhso₂cf₃, (d) -po(or⁵)₂, (e) -SO₂-NH-R⁹, (f) -CONHOR⁵,

OH O ¹ H 5 (g) - C - P - OR° ,

-192CZ 280696 B6 (j)

-CONH

N—N nebo (n) i

R^2a a R^2b nezávisle představuje vždy atom vodíku, atom halogenu, kterým je chlor, brom, jod nebo fluor, nitroskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každém z alkyloQ vých zbytků, skupinu -SO₂NHR , trifluormethylskupinu, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;

R^3a představuje

-193CZ 280696 B6 (a) vodík, (b) halogen, kterým je chlor, brom, jod nebo fluor, (c) alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, (d) alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, (e) alkoxyalkylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku;

představuje (a) atom vodíku, (b) halogen, kterým je chlor, brom, jod nebo fluor, (c) nitroskupinu, (d) alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, (e) acyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, (f) cykloalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, (g) alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, (h) -nhso₂r⁴, (i) hydroxyalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, (j) arylalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, (k) alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, (l) alkylsulfinylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, (m) alkylsulfonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, (n) aminoskupinu, (o) alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, (p) dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každém z alkylových zbytků, (q) fluoralkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, (r) -so₂-nhr⁹, (s) arylskupinu nebo (t) furylskupinu;

kde pod pojmem arylskupina se rozumí fenylskupina nebo naftylskupina, z nichž každá je popřípadě substituována jedním nebo dvěma substituenty, zvolenými ze souboru, zahrnujícího halogen, kterým je chlor, brom, jod nebo fluor, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nitroskupinu, trifluormethylskupinu, alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinu a aminoskupinu;

R⁴ představuje atom vodíku, přímou nebo rozvětvenou alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, benzylskupinu nebo fenylskupinu;

R představuje atom vodíku nebo skupinu vzorce

-CH - O - C - R⁴;

E představuje jednoduchou vazbu nebo skupinu vzorce -NR¹³(CH₂)_s- nebo -S(O)_X(CH₂)_s, kde x je číslo 0 až 2 a s je číslo 0 až 5, nebo skupinu vzorce -CH(OH)-, -0-, nebo -CO-;

R⁶ představuje

-194CZ 280696 B6 (a) arylskupinu, definovanou výše, která je popřípadě substituována jedním nebo dvěma substituenty, zvolenými ze souboru, zahrnujícího halogen, kterým je chlor, brom, jod nebo fluor, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nitroskupinu, trifluormethylskupinu, skupinu vzorce -SO₂NR⁹R¹⁰, thioalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, aminoskupinu, cykloalkylskupinu s 3 až 7 atomy uhlíku a alkenylskupinu se 3 až 10 atomy uhlíku;

(b) alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku nebo alkinylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, z nichž každá má přímý nebo rozvětvený řetězec a je popřípadě substituována substituentem, zvoleným ze souboru, zahrnujícího arylskupinu, definovanou výše, cykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, halogen, kterým je chlor, brom, jod nebo fluor, hydroxyskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každém z alkylových zbytků a skupinu vzorce -NH-SO₂R⁴, -COOR⁴ a -SO₂NHR⁹; nebo (c) nesubstituovanou, monosubstituovanou nebo disubstituovanou aromatickou pětičlennou nebo šestičlennou cyklickou skupinu, která popřípadě obsahuje jeden nebo dva heteroatomy, zvolené ze souboru, zahrnujícího dusík, kyslík a síru, přičemž případné substituenty jsou zvoleny ze souboru, zahrnujícího hydroxyskupinu, merkaptoskupinu, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethylskupinu, halogen, kterým je chlor, brom, jod nebo fluor a nitroskupinu;

R⁹ představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, fenylskupinu nebo benzylskupinu;

R¹⁰ představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;

R¹¹ představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylskupinu s 2 až 4 atomy uhlíku, alkoxyalkylsku* 20 pinu se 2 až 4 atomy uhlíku nebo -CH₂-C₆H₄R^Í'^V;

R¹² představuje kyanoskupinu, nitroskupinu nebo -CO₂R⁴;

R¹³ představuje atom vodíku, acylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, allylskupinu, cykloalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, fenylskupinu nebo benzylskupinu;

R¹⁴ představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, perfluoralkylskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, fenylskupinu nebo benzylskupinu;

-195CZ 280696 B6

R¹⁵ představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;

R¹⁶ představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, fenylskupinu nebo benzylskupinu;

R¹⁷ představuje -NR⁹R¹⁰, -OR¹⁰, -NHCONH₂, NHCSNH₂;

- NHSO· nebo -NHSO·

R¹⁸ a R¹⁹ nezávisle představuje vždy alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo oba dohromady představují skupinu vzorce -(CH₂)g~, kde q znamená číslo 2 nebo 3;

9Ω

R představuje atom vodíku, mtroskupmu, aminoskupinu, hydroxyskupinu nebo methoxyskupinu;

X chybí nebo představuje (a) jednoduchou vazbu uhlík-uhlík, (b)—CO—, (c)-0-, (d)-S-, (e)-N-, (f) -CON-,

R¹⁵ (g) -NCO-, '15

R^lb (h) -OCH₂-, (i) -ch₂o-, (j) -sch₂-, (k) -ch₂s-, (l) -NHC(R⁹)(R¹⁰), (m) -NR⁹SO₂-, (n) -SO₂NR⁹-, (o) —C(R⁹)(R¹⁰)NH—, (p) -CH=CH-, (q) -CF=CF-, (r) —CH=CF-, (s) -CF=CH-, (t) -ch₂ch₂,

-196CZ 280696 B6 (u) -CF₂CF2, (v) zbytek cyklopropanu, připojený v polohách 1,1 nebo 1,2, (w) (x)

OCOR¹⁶

I -CH- , (y)

NR¹⁷

II

-c r¹⁸o (z) t

> O*R¹⁹ \ /

C -10 _

Z představuje kyslík, skupinu NR nebo atom siry;

r představuje číslo 1 nebo 2;

-A-B-C-D- představuje řetězec atomů, který spolu s připojenými atomy imizadolové části vytváří šestičlenný nasycený nebo nenasycený heterocyklický kruh, obsahující 1 až 3 atomy dusíku, přičemž tento řetězec je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny vzorce

R⁷ I R⁷ I R⁷ I 1) 1 - c = 1 c - 1 c = N - R⁷ 1 R⁷ 1 R⁷ I 2) - N = 1 c - 1 c = 1 c - R⁷ I R⁷ I R⁷ I 3) - 1 - c = 1 C - N = 1 : C - R⁷ I R⁷ 1 R⁷ 1 4) 1 - c = : N - 1 c = 1 c - R⁷ | R⁷ I 5) 1 - c = 1 = c - N = = N - R⁷ 1 R⁷ I 6) - N = = N - 1 c = 1 c - R⁷ I R⁷ I 7) 1 - c = N - N = 1 - C ,

-197CZ 280696 B6

N = R⁷ R⁷ 1 1 C - C = N - , R⁷ R⁷ 1 I N = 1 1 C - N = C - , R⁷ I R⁷ I 1 c = 1 N - C = N - , R⁷ | N = 1 N - N = C - ,

C = N - N = N - , R⁷ I N = 1 N - C = N - , R⁷ N = C - N = N - , 0 II R⁸ 0 R⁸ I 1 II c - 1 1 N - C - N - , R⁸ 0 R⁸ 0 II 1 II N - II i 11 c - N - c - , R⁷ I R⁷ 0 R⁸ 1 II 1 1 C = 1 II 1 C - C - N - , R⁸ I 0 R⁷ R 1 1 N - II 1 C - C = N -, R⁷ 0 R⁸ 1 II 1 N = 1 II 1 C - C - N - , R⁷ R⁷ 0 R⁸ 1 II 1 C = 1 II 1 C - C - N - , R⁷ I R⁷ R⁸ 0 i i n 1 c = ' 1 II c - N - c - ,

-198CZ 280696 B6

R⁸ 0 R⁷ 1 II 1 R⁷ 22) 1 II 1 - N - C - C = 1 C - , 0 R⁸ R⁷ II 1 1 R⁷ I 23 ) l| I 1 - C - N - C = 1 C - , R⁸ 0 1 II 24) 1 II - N - C - N = N - , 0 n R⁸ I 25) II - N = N - C - 1 N - , 0 R⁸ II 1 26) II 1 - C - N - N = N - , 0 R⁸ R⁷ ll 1 1 27) II 1 1 - C - N - C = N - , R⁷ R⁸ I 1 0 II 28) 1 1 - N = C - N - II c - , 0 R⁸ R⁸ II 1 1 0 η 29) II 1 1 - C - N - N - II c - , 0 0 II II 30 ) - C - N = N - C - , R⁸ 0 0 1 II ll R⁸ | 31) 1 II II - N - C - C - 1 N - , R⁹ R⁹ R⁹ R⁹ R⁹ R⁹ _R8a \ / \ / \ / 1 32) N - R⁹ R⁹ R⁹ R⁹ R⁹ R⁹ _R8a \ / \ / \ / | 33 ) N - c R⁹ R⁹ R⁹ R⁹ 0 R⁸ \ / \ / II 1 34) N - c R⁹ R⁹ R⁹ R⁹ R⁸ 0 \ / \ / 1 II 35) - C --- C — — N - c -

-199CZ 280696 B6

R⁹ R⁹ O R⁸ R⁹ R \ / II I \ /

36) - C - 0 II — c — R⁷ R⁷ | I N — C R⁸ | ~ f 37 ) II - c - 1 1 c = c - 1 N - , 0 R⁹ R⁹ R⁹ R⁹ _R8a II \ / \ / 1 38) - c - — C -- — C — N - , R⁹ R ⁹ R⁹ R⁹ R⁸ R⁹ R⁹ \ / \ / 1 \ / 39) - c - -- C — — N — c - ,

kde nezávisle představuje vždy (a) atom vodíku, (b) alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku nebo alkinylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, z nichž každá má přímý nebo rozvětvený řetězec a je nesubstituována nebo substituována substituentem, zvoleným ze souboru, zahrnujícího

i) hydroxyskupinu, ii) alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, iii) -co₂r⁴ , iv) -OCOR⁴ ,

v) -CONHR⁴ , ví) -CON(R⁴)₂, vii) R⁴ 0

I « 4

- N - CR⁴ , viii) aminoskupinu, ix) alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a

x) dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každém z a1kýlových zbytků, (c) halogen, jako je chlor, brom nebo jod, (d) trifluormethylskupinu, (e) hydroxyskupinu, (f) aminoskupinu, (g) alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, (h) dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, v každém z alkylových zbytků, (i) alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, (j) -CO₂R⁴ , (k) -CONHR⁴ nebo (l) -CON(R⁴)₂ ;

-200CZ 280696 B6

R⁸ nezávisle představuje vždy (a) atom vodíku, (b) alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkenylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, z nichž každá je popřípadě substituována hydroxyskupinou nebo alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku;

R^8a představuje R⁸ nebo acylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; a

R⁹ nezávisle představuje vždy (a) atom vodíku nebo (b) alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována substituentem, zvoleným ze souboru, zahrnuj ícího

i) hydroxyskupinu, ii) -co₂r⁴ , iii) -CONHR⁴ a iv) -con(r⁴)₂.

22.Farmaceutický prostředek podle nároku 10, vyznačuj í c í se tím, že jako šestičlennou heterocyklickou sloučeninu s připojenou imidazo-částí obsahuje sloučeninu obecného vzorce I podle nároku 23.