PT94181B - Processo para a preparacao de heterociclos com 6 membros imidazo-condensados substituidos uteis como antagonistas de angiotensina ii - Google Patents

Description

Este è uma continuação em parte do pedido de patente co-pendente No. de Série 358=971, apresentada em 30 de Maio de 1989 = x_y

Este	invento diz respeito a novos compostos de	fórmula
de estrutura I	os quais são antagonistas angiotensina II	úteis no
tratamento de	hipertensão, falha cardíaca congestiva,	e alta

tensão in traocular = s para a preparação compreendendo um ou

I e, um método de ongestiva, e tensão

Ele diz também respeito a processo de novos compostos? formulações farmacêuticas mais dos compostos como ingrediente activo tratamento da hipertensão, falha cardíaca c intraocular elevada»

ANTECEDENTES DO INVENTO

D sistema renin-angiotensina CRAS) desempenha um papel central na regulação da tensão arterial normal e parece estar criticamente envolvido· no desenvolvimento- e manutenção da hipev— tensão, bem como na faina congestiva cardíaca» A angiotensina II (AID, uma hormona octapeptideo é produzida principalmente no sangue durante a clivagem da angiotensian I pelela enzima conversora da angiotensina CACE) localizada no endotélio dos vasos sanguíneos dos pulmões, rim, e muitos outros órgãos, e é o produto final do RAS= 0 AlI é um vasocontractor arterial poderoso que exerce a sua acção por interacção com receptores específicos presentes nas membranas das células-. Uma das maneiras possíveis de controlar o RAS é com o antagonismo receptor angiotensina II» São conhecidos diversos análogos peptideos do A II como inibidores do efeito desta hormona por bloqueio competitivo dos

receptores, mas -as suas aplicações experimentais e clinicas tem sido limitadas pela sua actividade agonista parcial s falta de absorção oral CM» Antonaccio. Clin» Exp, . Hypertens» A4, 27~4ô (1982); D» Η» P. Streeten and B« H» Anderson, Jr = - Handbook of Hypertension, Clinicai Pharmacoloqy of Antihypertensiye__Druqs ed» A» E» Doyle, Vol» 5, p-p» 246-271, Elsevier Science Publisher, Amstardam, The Netherlands, 19843»

Recentemente, vários compostos não peptideos foram descritos como antagonistas A ΣΙ» Exemplos de tais compostos são os divulgados nas Patentes U.S» 4.207.324; 4.340.598: 4.576.958; 4.582.847; e 4.880.804; nas Aplicações das Patentes Europeias 028.834; 245.637; 253.310; e 291.969; e nos artigos de A.T. Chiu, et al.CEur. J. Pharm. Exp. Therap, Í57, 13-21 (1988)3 e por P.C. Wong, et ai. Cu» Pharm» Exp. Therap,, 247» 1-7(1988)1» Todas as Patentes U.S., as Aplicações das Patentes Europeias 028.834 e 253.310 e os dois artigos divulgam compostos imidazol substituídos os quais são geralmente ligados através de uma ponte alquil inferior a um fenil substituído» A Aplicação da Patente Europeia245.637 divulga derivados de ácido 4,5,6,7-tetrahÍdro-2H~imidazo~ C4,,5-c3—piridina—6—carboxilico e seus- análogos como agentes an t i-h ipertensores»

Nenhum dos compostos divulgados nas Patentes U.S», Aplicações Europeias e artigos acima identifiçados tem a estrutura heterobiciclíca dos compostos deste invento»

DESCRIÇ%0 DETALHADA DO INVENTO

Este invento diz respeito a heterociclos com 6 membros imidazo fundidos substituídos ds fórmula Ϊ apresentada a seguir

os quais são antagonistas angiotensina II e são mento de- hipertensão, falha cardiaca congestiva, ocular elevada.

úteis no © tensão

ί ft>	-SO^MH-hetsroari15
(i)	—CFU, S0_, NH - he fes ra a r Z. Z.
C j )	-SO^NHCO-R^'', -~‘~z
<k)	-CH,-, SO^NHCO-R^,
C1)	“LONH-SO-,R' , z.
Cm)	-CH^CONH-SO^R^·1,
C π)	—NHSO^NHCO—R”'w ,
C o)	-NHCONHSa^-R235
C p5	-SO^NHCON-R'i'‘5

Ν—Ν

Ν—Ν

,11

Ω

Ν—Ν /1 »' (Γ) _ch₂ /Ν.

Ν—Ν

II »' (s) -CONH’ /Ν.

(t) -CONHNHSO₂CF₃ ,

Ν—Ν

Η

Ν—Ν

— Ο

sai ε?υε o heteroarilo é um anel aromático com cinco ou. seis membros, não substituido, mono ' substituido ou disubstituido o qual pode conter opcionalmente í a 3 heteroátomos seleccionados entre o grupo formado por 0, N ou S e em que os substituintes são membros seleccionados entre o grupo formado por —OH, —SH, Br, F, -NHCC^C^

-alquil, —C

-alcoxi.

» C.

), -N0„, -ΟΧ,Η, -CO^-i <£ xi X alquil) e -NíC₁-C^-alquil) halogénio (Cl, alquil, -NH.-,,

R~ e R’ são independentemente H, halogénio (Cl, Br, F, I),

-MCL,, -NH^, — CL — C^—alquilamino, di CC^ —C„-alquil lamino, -SO.₇NHR^v, CF^, -Cj-Cç-alquil, -Cj-C^-alcoxi?

R'‘^a é (a) H, (b) halogénio (Cl, Br, I, F>

Cc) C„-C,-alquil_e

X o (d) C» ~C,-a1 c ox i , í a (e) C.,-C^-a1 cox i a1qui15

A ^s—f

Ca) H, (b) halogénio (Cl, Br, I, F) Cc) N0₇ (d) C.-Ci-alquil, íe) C,-Cz-aciloxi, (f) C|-C_A-cicloalqu.i.l, íg) C|-C^-alcoxi, (h) —NHS0_oR^,

X.

Ci) hidroxi Cí-C^-alquil,

Í0

Cj) aril C,-C^-alquil,

C k) C,~C,-a1qui1tio

C1) C,-C,-alqui1 sulfini1 1 -4ím) C,-C^-alquil sulfonil ín) NH.-,

C o) C-C „ -a 1 q u i 1 am i η o Cp) C, ~-Cg~dialqu.ilamina C q) f1uoro C,-C _Λ~a1qui1 Cr) -SQy-MHFr

Cs) aril ou,

Ct) furilg em que aril é fenil ou naftil opcionalmente substituído com um ou dois substituintes seleccionados entre o grupo formado por 5 halogénio CC1, Br, I, F) , C., -C^-alqui 1, C₁ -C^-alcoxi, NO»,, CF_?, Cj-C^-aiquiltio, OH, NH_?, NHíC^-C^-alquil),

CO.-,H₅ e CO_n-C.,-C»-alqui l g aL aí J. 't

WÍC^—C^—alquil ).-,, r-,4 > R e

H, C,~C, alquil de cadeia linear ou ramificada,

I £j aril ou —CH»,—aril onde aril ê como acima definidos _r,4& _t

R é

C.,-C^ alquil, aril du -CH^-aril onde aril é como acima definidos rC

-,4a

3 uma ligação simples, -NR'^- CCH._) onde x é 0 a 2 e s é © a 5,

-SCO) -ÍCÍ-U)

-CH C QH)

-0-C0-3 ''^3^ ,Í3 aril como acima definido opcionalmente substituído com í ou 2 substituintes seleccionados entre o grupo formado por halogénio (Cl

-0-C. -C „ -a 1 qui 1 _nr9_rÍ0 _g__{C C ai}

-C -alquil, , Bí* , I η r) , ™ÍMO.__S, —CF_»_?

MH_O, C₇-C.,-cicloalquil, C-C -alquenil;

(b) U,~C„ alquil, C^-C,-alquenil ou CL,-C,-alquinil de

IV Z O Z o cadeia linear ou ramificada, podendo cada um rfos quais ser opcionalmente substituído, com um substituinte seleccionado entre o grupo formado por aril como acima definido, C_j.-C-j-cicloalqu.il, halogénio (Cl, Br, Σ, F), -OH, -NH._,, ~NH(C»-C.,-al~ z 1 ‘ί· _Λ quil)

-COOR‘

CF-CF.^,, i--i -_r, z o · 1 -4 _α

CF.», — — SOJMHR' § ou •N í C, -C, -a 1 qui 1) ,

-NH-SO„R' íc) um anel aromático com cinco ou seis membros, não substituído, mono substituído qual pode conter opcionalmente seleccionados entre o -grupo formado por 0, N ou S e em que os substituintes são membros seleccionados entre o grupo formado por -OH, -SH, -C_.-C„-alou disubstituido o 1 a 3 heteroátomos

-C^-axquiloxi, -NO í-alogénio (Cl, Bi :d) perfluoro-C_i-C^-alquil,

Ce) C-r-Cy-cicloalquil opcionalmente mono- ou disubstituido com Cj-C^-alquil ou -CF-»·;

H, C^-C^-alquil, aril ou -CH^-aril onde aril é acima definido?

como

E~^tí é H_? C^-C^-ãlquil,

H, U.-C,-alquil, C„~C_a~alqueni 1, £ ô ’ ”iC—C,-alcoxi-C,—C,-alqui 1 , qu i X 4 _r,13 ,_k h e

-CH,

20,

CN., — N0_ ou —íjQ_R ’ is

H, -CO < C₄ —C-a 1 qui 1), C, ~C,-alqui1„ * X H* i <3

C^-C^-cicloalquil, fenil ou bensilj

4

R ê H, C.-C„-alquil„ C.-C„-perfluoroalquil,

Q 1 O ’

C-»-C,-cicloalquil, fenil ou bsnzils

O Q ~15 μ. h é ,íó

H, L,~C,-alqui1, C_»—C,-cicloalqui 1,, £ Cr ” O

-MR^R¹-, -OR^W, -iMHCDiMFU, -NHCSNH.

-NHSO· '2 OU nhso₂ ;

Γ&πΧχ OH í-.^fOOjiX£ 1 tomados em

R^iO e R são independentemente C₁ -υ_Λ-.alquil ou conjunto são -CCH.-,> - onde q é 2 ou 3s i q

_ 20 , ri e	u Π 5	-NO,,, —NH,,, -OH du -OCH^?
R-=-‘ ê	Ca)	aril como acima definido	?
	Cb)	beteroarii como acima de	finldO,
	Cc)	C_-C ~cicloalqu.il,
	Cd)	Cç-C^-alquil o qual pode	ser opcionalmente

substituído com um substituinte que é um membro seleccionado entre o grupo formado por aril como acima definido, -OH, -SH, -C^—C„-alqui1, -0<C₃~C₄~alquiI>, -SCC^C -alquil), -CF^, haloCCl Br, F

NH C C, ~C,, -a 1 qu i 1) , -NHCOR

X

-PO-.H, -POCOH) CC, -C,-alouil), -POCOH)Caril) ou •_5 · « 4

-POCOH)C0-C_t-C₄-alquií),

I), -Ν0_?, -C0.2H, -CCXy-Cj-C^-alquil _? ,4a

-N C C -C₄ -a 1 q u i 1),

C e) perfluoro-U,—-alquil

X está ausente ou é

Ca) uma ligação simples carbono-carbono, C b) -CO-,

0—,

Cc) C d) C e )

-o-WCf) -CON··

C q ) —NCOR-

Í4 -

<h>	-qch7-?
íi)	-CR.Q-,
	~SCH.->~ 3
ík)
Q)	-NHC(RV>	\ R } ,
C m)	-mr9so^-	tí
ín)	-SÍLNR -	«1
	~C (R ) C R	10)NH-S
í p)	-ch=ch-?
(q)	-CF-CF-,
í r)	-CH=:CF~5
< 5 )	—CF—CH—,
< t)		3
í u)	“CF.-tCF7-	3

ίν)

CH₂ / \

-CH—CHand

OR

I (X) -CH-,

OCOR^{1 6}

I (X) -CHNR

II

Cy) -οOU *’⁸o OR”

Cz) \ / -c0, NR^' ou S;

CX^!

A-B-C-D·- representa os átomos constituintes de um -anel heterocíclico saturado ou insaturado com 6 membros com o imidazol ao qual estão ligados contendo í a 3 átomos de azoto e inclui os seauintess

R⁷ R⁷ R⁷

1) -C = C - C = N-, ^⁷ R⁷ R⁷

2) -N = C - C = C-

	R7		R7 I
3)	-Ó = C -	N =	c-,
		R7 I	í7
4)	-C = N -	1 c =	c-,
	R7
5)	-c = c -	N =	N-,
		R7 I	R7
6)	-N = N -	1 c =	è-,
	R7 1		í7
7)	-C = N -	N =	c
		í7
8)	-N = C -	c =	N-,
	?7		í7
9)	-N = C -	N =	c-,
	R7 j	í7
10)	-C = N -	c=	N-,
			?7
11)	-N = N -	N =	C-,

R⁷

I

12)	-C =	N - N = N-, R7 |
13)	-N =	N - C = H-,
		f
14)	-N =	1 C - N = N-,
	a	f a í8
15)	-c -	N - C - N-,
		?8 0
16)	-N -	fc - N - fc-,
	R7	f fl f8
17)	-é =	ι u i C - fc - N -
	R8	fl V
18)	1 -N -	: - c = N-,

f fl v⁸

19)	-N = R7	: - fc - n -
	R8
20)	-C = Ϊ7 > -c =	; - c - N-, / Q
21)	l L. 3 - N - fc -
	K8	?7 f
22)	-N-C-C=CQ R8 ^t7 R7
23)	-C R8	N -	C = C -
24)	-i -	C -	Μ = N-, 0 '8
25)	-N =	N -	fc - N-,

R⁷

-C = C - N-,

R

9a _R9a p9aR9a _R9a _R8a N 9a_R9a _R9a _R8 _R9a _R

V38)

Os grupos

C podem ser os mesmos ou diferentes e reoresentams s'} hid rbg én i o,

3) C -C, alquil de cadeia linear ou ramificada, ou C_?-ialquenil, ou alquinil sendo cada um dos quai não substituido ou substituido coms i> -OH ii) C,“C_A-alcoxi,

i. T et iii) -CO„R\

-uUJrc π /-λ —CON Z vi) --CONCR ) vi. 1 3

CR' viii) -NCR⁴).-,, ix) aril como acima definido, x) heteroaril como definido em Cp) a seguir, x i.) —5 C 0) Fr’”¹ _

V x i i) te t r a z o 1 —5— i 1, xiii) -CONHSO^R²³, xiv) -SO^MH-heteroari1,

-SOJMHCOR'

XVI i

N-N —CONH—X N H xvii)

N—R* h —R¹⁰

í.

xviii).

-NH—C

N-R⁴ /, 'n—R^w

í.

a.

	xix) -PDÍDR-·'	1
	Λ	-¾
	xx) -POÍOR-	) R · ,
c 5	halogénio, t	al como cloi-
d)	perfluoro-C1	—C £~a1qu i1,
e 5	-OH,
f)	“NHr,,

P⁴

i) ”DR^2o5

j) -oc₂R⁴5

k) -COMCR⁴)-,,

l) -NH-C^-C₇-cicloalquil, ír ) LU—c ic1oa1qui 1, n> aril como acima definido, ou

o) anel heterociclico saturado ou insaturado com cinco ou seis membros contenda até tres heteroãtomos seleccionados entre o qrupo formado por 0, N ou S e em que S pode estar na forma ds sulfóxido ou sulfon e o qual pode ser opcionalmente substituído com um ou dois substituintes os quais são membros seleccionados entre o grupo formado por halogénio (Cl, Br, F, I),-C,-C.-alquil,

-C₁-C^-alcoxi, C₁”C^”SC0)_v onds x é como acima definido, CF-_r, NO—, OH, C0_oH, C0--C._; -C.-alquil „ WH.-, ·-=—' _A ^. · x i 4 · z.

WH (C ~C^~a 1 qui 1) ou IMCR”);

t) -CONHSO.^R^·-',

u) ~PO(OR⁴)-_<?

Λv) ~NHSO₂CF_7t,

w) -SO-,MH-hsteroaril, x> •~SO-_sNHCOR''^,3

V) -SCO) -R^\ * V ’

2) —CO—N aa) ~P0C0R⁴)R⁹? bb) -NHSO^R²³, cc) -NHSO^NHR²’²*, dd) -NHBO^NHCDR²³, cc) NHCONHSO^R^ZÓ ·.

/3 ·ώ~ í—,—r ff) -NCR )00^-% !

gg) -N-CON-R²³ hh) -CO-aril, ii)

Ν—N // η

CO NH—C N

Y ’

H j j) -CO-C _t-C^-alquiI_? kfc) -SO^WH-CN,

Ο?

II)

NR⁴

Ν-R¹⁰ , ι ’

R⁴ mm) —ΝΗ—C

NR⁴ h

Ν—R¹⁰ os grupos R° podem ser os mesmos ou diferentes e representam;

a) hidrogénio?

h) C^-C^-alquil ou alquenil quer não substituído quer substituído com hidroxi? C?-C_s-alcoxi? -N(R⁴)_Q,

-.4

-u0_oR ou u^-Cc-cícIoalquil

c) C-^-Ccj-eic ioalquil _{? R}8a _{é r}8 _qu e^-C^-acil?, ζ3 T) os grupos R podem ser os mesmos ou diferente?! e representaras

al hidrogénio,

b) C.-C.-alquil quer não substituido ouer substituido i o com jj

ϋ) --ca^Fr,

Z¹ * i i i) -CDNHR , ou i v) —CON(R'^ ) „ ? e os seus sais Tarmaceuticamenre aceitável¹

Uma execução dos novos compostos deste inventa é classe de compostos de Fórmula 1 em que;

R¹ é 2 il

a) -CO₇R

b) -NHSO^CF^,

c)

N

U

d)

N—N CONH—Ç |J

N—N

I

H

(e)	-tíO^NH-heteroâri1s
Cf >	-CH^SO^NH-heteroari1,
Cg)	-SQ^NHCOR23, X “pr
Ch>	-GH^SD^NHCOR^',
(i)	-comhso^r2’'.
íj)	-CH^CONHSO^R^,,
Ck)	-MHSOJMHCOR2'-1, ou A.
Cl)	-NHCONHSO^R'’, Z.
t m)	--SO.-,NHCOHHR'’~,

em que o heteroarilo é com r;cima definido em primeiro lugar?

X é uma ligação simples,

R*^' e R'^ são independentementes

a) C|-C_A~alquil5

b) halogénio,

c) hidrogénio?

e R'-'k são independentementes

a) C.-C.-alquil,

b) ha1ogénio _s ou c5 Calcoxi» I o

d) hidrogénio?

-.4 é H» ou C,~C.

E é uma ligação simples ou -S-?

R^c é um C.-C.-alouil de cadeia linear ou ramificada,

IÓ

C-y-C-TT-cicloalquil, -aIquenil ou C,-C_A~alquini 1 sendo cada· um dos quais ou não substituído ou substituído com C = -C.,-alqui1tio, C„-C„~alcoxi, CF.

j. Ai. ^? 1 4J. ’ .

-CF._,CH^?

'h‘

CF^CF^ ou e A-B-C-D- representam

ds grupos R' são os mesmos ou diferentes e representam?.

a) hidrogénio, hí -Cj—C^—alquil, quer não substituído ou substituído

COffl a

i) OH, ii) -CO^R¹.

iii) —WH_n:, iv) ^!,Cj-C^Lqui1lamino,

v) di<C|--C^-alquil lamino,

cl	halugêni o,
d)	-CF^,
e)	-OH,
f 1
gl	-C.-C,-alcóxi, 1 t
hl	“CO._,R ,
i)	-conh7.
j1	-C^-C^-c ic1oalqui1	5
kl	aril,
1)	he teroc ic1ico como	acima definido.
ml	-CF-,,
n1	tetrazoI—5—i1,
	·?*?
o)	-CONHSO^R^-’?
„,8 R	são os mesmos ou d	iferentes e representam.
a)	hidrogénio,
bl	C.-C^-alquil quer X JZ	não substituído ou substi
	-OH ou -CO?R'r5 e
:sen ta
a)	hidrogénio,
b)	01 —Ca~s. 1qui1, ou
o)	(C-C Λ-a1qu i1)CO-s	e

as grupos R' ' são os mesmos ou diferentes repr esen tam s

a) hidrogénio,

b) C»—C ,-alquil

Outra execução deste invento é o grupo de compostos de Fórmula I em que?

R é:

b)

c)

d) e 5

f)

g)

h) x 5 i '>

-CO^R⁴

-SCkjMH-heteroaril, —CH^SO^NH-heteroari1, -SO^NHCOR²³, -CH^SO_?MHCOR^Z,>, -CONHSOJ?²³, -C-H^COMHSO^R²’, -MHSO^NHCOR²³, -NHCONHSO^R^, -SOJMHCONHR²'-',

k)

Ν—N / /

N ou

1) -NHSO.-.CFem que o heteroarilo é como primeiro acima definido;

_r.2a „ o2b

R*· ’ e R^^5- são independentemente:

a) L, -C_A-alqui 1, ou '1 4

b) cloro,

c) hidrogénia?

R’”‘^c' e R’-' são independentementes

a) C.-C^—alqui1

b) cloro, du

c) -C^-alcoxi

d) hioranenio?

L é uma ligação simples ou —S~$

R^a é um CR—C,—alquil de cadeia linear ou ramificada,

X o

C^-C,~alquenil ou C^-C,-alquinil sendo cada um do quais ou não substituído ou substituído com ^ci“^c4“^al^^uiltio? ^-C -alcoxi, CF_V, CF^CF^ ou

Cb) U^-C^-cicloalquil,

Cc) perfluoro-Cj-C^-alqui1 $

-G-D- representam?

	R7 I	R7	R7
Ό	! -c =	Ϊ -	I c =	N-,
	?7			R7
2)	-c =	é -	N =	é-,
		R7
3)	-N =	é -	N =	é -
	r7		R7
4)	-fc =	N -	é =	N-,
		R7	?7
5)	-N =	è -	1 c =	N-,
6)	-N =	N -	?7 c =	l
7)	JL	í8 N -	a í8 t - N-,
8)	-N -	L	hí 00 l	a

f í⁷ fl ?⁸

9)	-C = C -	- fc - N-
	?8 fl	f - fc = N-
10)	_N - C -
	f f	a
11)	-N - C -	- N - C,
	í	ΐ·8 fl
12)	-c = c -	- N - C-

qs grupos R sao os mesmos ou diferentes e representam:

a) hidrogénio,

b) -0,-C.-alquil, quer não substituido ou substituido

4 -r com OH ou -00^, «Sm·

c) halogénio,

d) -OH, ei

f) g> -CO^R·, h> aril

i) heterociclico como acima definido, n -CF,., k} tetrazol-5-i1.

-C, —C _-a Icox i, ou i 4 .8 os grupos R” são os mesmos ou diferentes- e representam,.

a) hidroqénio.

b)

C.-C,-alquil qu.er não substituido ou substituido com 1 4 «

-OH ou -CCUR\

Numa classe desta execução estão os compostos de fórmula I em ques

R¹ é a) -CD_,R⁴

b)

N—N

I

H

t- /	-MHSO^CF^
-J λ u J	-bO„NH-j se ue? Q3r x 1,
s)	-CH^SO.-jMH-heteroari 1
f)	--SO.JMHCDR-',
g)	-CH^SO^NHCOFr'·',
h)	-CONHeO^R-'’,
i)	”CH„CQNHSa„FC'“' ?

E é uma

A-B-C-D ligação simples? e, representas

Pai- ί

	R7	R7	n7
D	í -c = R7 I	é -	C = N- ?7
2)	-à = R7	N - R7	C = N- fl F8
3)	-c =	C -	II 1 C - N-

Xemp1x i i c ar c1asse ou :emos os oomposro seauintes

C1) 2—Butil-3-<2'-carboxibifen-4—ilImetil—3K-im.idazoC4_?5—b3 — piridina;

(2) 3-(2'-Carboxibifen-4-illmetil-2-propil~3H-imidazot4,5-b3piridina;

(3) 3-Í2’-Carboxibifen-4-il )mefil~2~síil~3H~-imidazoC4_s5-hjpiridina;

í 4) 3-(2* -Carboxibifen-4-i 15 meti 1-2--1 sopropi 1—3H-imidazoE 4,5-b3 piridina;

C5) 3—(2* — Carboxibifen—4—il 5metil—2—ciclopropil—3H—imidazo—

C4_S5-b3piridina;

( h') 3- ( 2' -Car box i bi f en—4—i 15 me t I 1 -7-met i I -2-propi 1 -3H-imidazo—

C 4,5-b 3 p i r id ina;

(75 srhoxibííen-4-11)metil—/-eti1—2-propil-3H-imidazoC4,5~b3oiridinai (85 3—(2’—Carboxibifen—4—il>metil—2—etil—7—metil—3H—imidazo—

C 4 ₅ 5-b 3 ρ i r id ina;

(9) 3—(2'—Carboxibifen—4—ilImetil—2,7—dietil—3H—imidazoE4,5—b3— piridina;

C105 3-C2’-Carboxibifen-4-il>metil~5,/-dimetil-2-propil-3H-imida zoC4,5-b3piridina;

(115 3-C2'-Carboxibifen—4-i1lmeti1-dimetil—2—eti1—3H-imidazo

C4₅5~b3piridina;

(12) 3-C2’ — Carboxihifen—4-il )metil-2—cxc imidazoE4,5-b3piridina?

: Iapropi1-5, 7-dime tiI-3HC13) 3-<2'-Carboxibifen-4~il>metil-5-etil-7-metil-2~propil-3HimidazoE4,5-b3piridina?

C14) 3-C2’-Carboxibifen-4-i1)metil-2,5-dietil-7-metil-3H-imidazo E4,5-b3piridina?

C15) 3-C2’-Carboxibifen-4-il>metil-2-etil“7-metil-5-metilamino3 H-i mi daz oE 4,5—fa 3 ρi rid ína?

(16) 5—Amino-3-C2’-carboxibifen-4—i1ímetil-2—etil-7-metil—3HimidazoE4,5-b 3 pi rid ina z (17) 3-C2'-Carboxibifen-4-il)mefeil-2~etil~5-metilamino-7~tri~ f 1 u o r orne i. i 1—3H— i m i d a z o E 4,5—b 3 p i r i d i n -a ?

C18) 3-<2’-Carboxibifen-4-il)metil-2-etil-5-metil-7-metilamino3H- i m i d a z o C 4,5- b 3 p i r i d i n a ?

(195 3-(2'-Carboxibifen-4-il)metil—7-dimetiIamino-2—etil—5-metil 3H- i íb i d a z o E 4,5~ b 3 ρ i r i d i n a ?

(20) 3—(2'—Carboxibifen—4—il)®stil—2—etil—5—metil—7—fenilamino— 3H-imidazoE4,5-b3piridina?

<21) 3-<2'-Carboxibifen-4~il )metiI~2-etil“5-ffietil-7-<fflorfolin-4— il)-3H~imidazoE4,5-b3oiridinas (22) 3-(2'-Ca rbo x i bi fen-4-i1> meti1-2-eti1-/-meti1-2-propi1-5— < mo r f o1in—4—i1)-3H-i midaz o E 4„5—b3 oi r id inas

ί 23) 3— ί 2'-Carboxibi fεη-4—i1)meti1-2~eti1—7—metoxi—5—meti 1-3HimidazoE4_SÍ5b3piridina?

í 24) 3- í 2 ’ -Carboxibi fen-4-i 1) meti 1 -2-eti1 -5-hidrox imeti 1 -7-meti 1 -3H-imidazoE4,5—hlpiridinas í25) 5-Carboxi-3-<2’-carboxibifen-4-i1)meti 1-2-etí1-7-meti1-3Hi m i d a ζ o E 4 „ 5 - b 3 p i r i d i n a s <26) 5—Carbometoxi—3—<2'—Carboxibifen—4—il)metil—2~etil—7—metil— - 3 H - i m i d a ζ o E 4,5“ h 3 p i r i d i n a 5 < 27) (28) (29)

3— í 2'-Carboxi bi fen-4—i15 met i1—2—etí imi daz oE 4 ₅ 5—b 3 pi r id ina 5

3— < 2'-Carboxibifen—4—i1)metiI—5— C 2— me t i 1 - 3H- i ni i d a ζ o E 4,5- b 3 ρ i r i d i n a 5

3-Í2’-Carboxibifen-4~il)metil—5-C4—

-7-meti 1 -5-fen i 1-3Hc1oro)feni1—2—sti 1—7— c1oro)fen i1—2—eti1—7—

-metil-3H-imidazoE4,5-b3piridina5 (30) .5—C2' —Carboxibifen—4—il )metil—2—etil—/—metil—5—<2—trifluoro meti1)fenil-3H-imidazoE4,5-b 3 pi ridina 5 <31) 6-Amino-3-(2'-carboxibifen-4-il)meti1-5,7-dimetil-2-eti1— -3H-imidazot4,5-b3piridina5 (32) 3—(2'—Carboxibifen—4—i1)meti 1—5,7—tíimeti1—2—etil—6—eti1ami— -n o-3H-imi d aζo E 4 _g 5—b3 pi ri d i na;

<33) 3-(2”-Carboxibifen—4-iI)meti1—5_s 7-dimeti1-2—eti1-6—f1uoro-3H-imidazoE 4 ₅5-b3piridina5

C34)	3- (2' -Carbox i bi fen-4-i1)me ti1-5,7-d ime ti1-2-(2,2,2-tri f1uo- ro)etil-3H~imídazoE4,5-b3piridina^
(35)	3-(2“ -Carboxibifen-4-il )metil-5,7-dimetil-2~pentaf luoroetil· -3H-imidazoC4,5-b3piridina^
(36)	3-< 2'—Carboxibifsn-4~il)meti1-5,7—dimetil—2-C3?3s3-trifluoro)prop i1-3H-i mida zo E 4,5-fa 3 p i r id ina ξ
(37)	3-(2'-Carboxibifen-4-i1)metil-5 , 7-dimeti1-2-(4,4,4-trifluo-
✓	r o) foti t i I — 3H- i m i d a z o C 4,5- b 3 p i r i d í n a §
(38)	3-í 2'-Carbox ibi fen-4-i1)me t i1-5,7-d imefc i1-2-C 2,2-d i f1uoro)~ propi1—3H-imidazoE4,5—b3 p i r id ina5
(39)	3-(2’-Carboxibifen-4-i1)meti1-5,7-dimeti1-2-(trans-2-bute- n í 1) - 3H- i m i d a z 0 C 4,5- b 3 p i r i d i n a 5
(4©)	3-(2'—Carboxibifen-4-il)meti1-5,7-dimeti1-2-(trans-í-prope- n i1-3H-i mida z0 E 4,5-b 3 ρ i rid ina 5
(41)	2-A1i1-3-í2'-carbox ibi fen-4-i1)meti1-5,7-dimetil-3H~imidazo -E4,5“b3piridina5
(42)	3-(2'—Carboxibifen-4-il)metil-5,7-dimetil-2-< 2-propinil)- -3H-im ida 2 0 E 4,5-b 3 ρi rid i na s
t í? “y \ ? 7	2-(2-Butinil)-3-(21-carboxibifen-4-il)meti1-5,7-dimeti1-2- - (2 ~ p r 0 ρ i n i 1) - 3 H~ i m i d a z 0 C 4,5- b 3 ρ ϊ r i d i n a §
(44)	3-C2’—Carboxibifen-4-il)meti1-5,7—dimeti1-2-(4,4,4-trifluo- rq-2-bo tinil~3H-imid az0E 4,5-b3 p ir id ina 5

—

(45)	3~ (2' -Csrbox i bi fen-4-i 1) metil -5 5 7-d imeti1 -2- C 2 ? 2 5 2-tri f 1 uo· ro) etoxi-3H-imidazoE4 ?5~b3piridina t.
Í4Ò>	2-Butil~3-í 2’ -(tetrazol~5~il) bifen-4-il) -metil-3H-imidazo- -E4s5-b3piridina;
(47)	2—Propi1—3—í 2'— (tetrazol—5—i1)bifen—4—i1)—metil—3H—imidazo -E4?5-b3piridina;
(48)	2~Etil~3~(2' - < tetrazol~5~.il)bifen-4-il)-metil-3H~.imitíazo- -E4?5-b3piridina|
(49)	2-Isopropil-7-roetil—3-C2'-(tetrazol-5-il >bifen-4-il >~met.il -3H-imidazo E 4 ? 5-b 3 piridina|
(50)	2-CiclopropiI~7-metil-3-<2'-(tetrazol-5-il)bifen-4-il)m e t i 1 - 3H - i m i d a ζ o E 4 ? 5- b 3 ρ i r i d i n a
(51)	2-Buti1-7-meti1-3-C 2'-C tetrazoI-5~iI)bi fen-4-i1)-meti 1-3H- imidazoC4? 5—b3piridina?
(52)	7-Meti 1-2-( 3-metil) propi l-3-(2' -í tetrazol-5-il) bifen-4~.il) me t i1-3H-i mi daζ o E 4 ? 5-b 3 pi rid ina §
(53)	2—Metoximeti1—7—meti1—3—í2'—(tetrazol—5—i1)bifen—4—i1)— me t i 1 - 3H- i m i d a ζ o E 4 ? 5- b 3 p i r i d i n a ?
(54)	7-Metil-2-propil-3-(2'~(tetrazoI-5—il)bifen-4-il)-metil-3H -imidazoE 4 ?5—b3pir idina;;
(55)	7—Etil—2—propi1-3-(2'-í tetrazol—5—í1)bifen-4-il) —metil—3H- -imidazoE 4 ?5-b 3 pi ridinas

(56)	2-Etil-7-metil-3-í2'-(tetrazol-5-il)bifen-4-i!)-metil-3H~ •-imidazc?-E4s5~b 3 piridina 5
(57)	2,7-Dietil-3~(2' --(tetrazol-5-il) bifen-4-il J-metil- -3H-imidazoE4,5-b3piridina?
(58)	2-Butil~5,7-diraetil-3~'í2' ~< tetrazol-5-il) bifen-4-i 1) meti1—3H—imidazoC4? 5—b3piridina s
(59)	5?7-Dimetil-2-propil-3-(2'—(tetrazol-5-il)bifen-4-il)-meti1 3H-imidazo E 4,5-b3 pi r id ina ?
(60)	557-Dimetil-2-etiX-3~<2’tetrazol-5-il)bifen-4-il)- metil-3H-imidazoE4?5-b3piridina?
ί 61)	2-Ciclopropil-5,7-dimetiX~7-metil~3-(2'-Ctetrazol-5-il) bifen—4-il)meti1—3H-imidazoE4,5—b3piridina?
(62)	5-Etil-7-mstil-2-propil~3~(2’~ítetrazol-5-il)bifen~4~il)me t i1-3H-imidazoE 4,5-b3 pi r id ina ?
(63)	2,5-Dietil-7-me til-3-<2'~(tetrazol-5-il)bifen-4-il)-metil3H-imidazoC4,5-b3piridina5
(64)	2,7-Bimet i1-3-(2'-C tetrazol-5-i1)bi fen-4-i1)-meti1-3H- imidazoE4 ?5—b3piridina?
(65)	7-Meti 1-2-penti 1-3— (2’ — ítetrazol-5-il)bifen-4-il >—metil-- -3H-imidazoE45 5-b3 piridina 5
(66)	7-Metil~2-noni 1-3-C2' -(tetrazol-5-i 1)bifen-4-il)-- metil-3H-imidazoE4,5-b3piridina?

( 67)

2—Eti1 -7-meti 1 -5-meti 1 amino- i 1) -me t i 1-3H- í m i d az o E 4,5- b 3

- (2' - ( tetrazol-5-i1)bifen-4iridina?

<68) 5~Affiino-/~metil-2~etil-3~C2'~í tetrazol-5-il)bifen-4-il ) m e t i 1 — 3 H— i m i d a z o C 4,5—b 3 p i r i d i n a s (69) (70) <71)

5~Amino-2~propi1-3-<2'-< tetrazol-5-i1)bifεη-4-il)metiI-3H-imidazoE4₉5-b3piridina?

2-Eti1-5-roet i1amino-7-tr if1uoromet i1-3-(2'-(tetrazo1 bifβη-4-i1)-metil-3H~imidazoE4,5-b3 piridina 5

-il)

2-Etil-5-mebil~7~metilaraino~3-<2’-< tetrazol-b-il)bifen-4-i1)-metil-3H~imidazoE4 _s 5-b3piridina ?

Í72) 7—Dimetilamino-2-etil— 5-metil— 3-Í2'-í tetrazol-5—il )bifen—4 -i1)-meti1-3H-imidazoE 4,5-b3 pi r id ina ?

C73)

2—Eti1-5-metil-7—fenilamino-3-<2'— < tetrazol-5-i1> bifen-4— -i1)-meti1-3H-imi dazo E 4 ₅ 5-b 3 ρi ri d in a ?

(74)

2-Eti1-5-metil-/-< roorfolin-4-iI -bif en-4-i1)-met iI-3H-imidazo E 4 )-3-(2'-(tetrazol ,5—h3piridina?

2-Etil—7—metil-5-Cmorfolin~4-il)-3-(2'—ítetrazol—5—i1)— -bifen-4-il)—meti1-3H—imidazoE4,5—b3piridina?

(/6)

5-Amino-2-etil-3-C2'-( tetrazol-5-il me t i1-7-1ri fIuorornet i1-3H-imidazo E 4 )bifen-4-il)»5-b3piridina?

2-Etí 1 -7-metoxi-5-ineti 1 -3-(2' -(tetrazol -5-i 1) bifen-4-il)metil-3H-imidazoE4,5-b3piridina?

(77)

—i1)—meti1—3Η—imidaζοΕ 4,5—b3 pi r i d i na ?

5-Carbax i-2-εti1 -7-aie ti l -o- ( -metil-3H~imidazoE4,5-b3piri

2’-(tetra .d ina;

O^-il bifen-4-il)(80)

5-Carboxi-2-eti1-7-meti1-3-(2'-Ctetrazol

- m e t i 1 - 3H - i m i d a z e E 4,5- b 3 ρ i r i tí i n a ?

(81)

2-Etil-7-metil-5-fenil-3-<2’~(tetrazol-í metil-3H-ímidazoE 4,5-b3 pi r id i na ?

i1)bifen—4—i1)(82) •<2-Clara) fen;

-eti.

‘ _ x 2 1 *7* /

-me i_i i— -j·— (.

·< tetrazol-5-i 1) bifen-4-i1)meti 1—oH~i m i d a z o E 4 ₃ 5- b 3 p i r i d i n a ?

(83) 5-(4-Clora)fenil-2-etil-7-meti • (tetraza1-5-i1)bifen-4-i1)meti1—3H-imidazoE4,5-b3piridina ?

(84) 2-Etil-7-metil-5—(2-trifluorometil)fenil-3—Í2’-ítetrazol—5-il)bifen-4—íl)metil-3H-imidazoE4«5-b3piridina;

(85) 6—Amino-5,/—dimetil-2—eti 1(tetrazol-5—il)bifen—4—il) metil-3H-im ida z o E 4»5~ b 3 ρ 1 r i d i n a;

(86) 5₅7-Dimetil-2-etil-6-etilamino-3-(2'-(tetrazoI-5-il)bifen-4—i1)—metil—3H—imidazo E 4,5-b 3 pi r i d i na ?

,7-Dimetil-2—etil-6-fluora-3-ί2'—(tetrazol-5-il)bifen-4i1)-met i1-3H-i midazoC 4,5-b3 pi r id i na s

C88)

-Dimetil-3-(2’-(tetrazol-5-il)bifen. 1) metil-trifluoro)etil-PH-imidazoE4,5“b3piridina?

5,7—Dimetil-2-pentafluoroetil-s-(2'tetrazol—5-il)bxfen—4—

-iDmetil- 3H- i m i d a z o E4,5- b 3 p i r i d i n a s

C 89) (90) ₅ 7—Dimet i 1 -3- í 2 ' -trifluoro)propi1 (91 ) (92) (93) (94) (95) (96) (97) (98)

(tetrazol-5-il)bífen~4-il3meti1-2-(3,3,3— 3H-imidazoE4,5-b3 piridinag

5,/-Dimeti1-3-(2'-(tetrazol-5-il3bifen-4—il3meti1-2 -1ri f1uoro 3 buti1-3H-imidazo E 4,5-b 3 pi rid ina g

5, /-Dimetil—2-(2,2~diflucro)propi 1-5--(Z' -(tetrazol-5-i 1) bifen-4-i13meti 1-3H-imidazoE4,5-b 3 piridinag

5, /-Dimetil-2-( trans-2-butenil 3bifen-4—i 1 > — meti l-3H-imidazoE 4,5· —(2'—(tetrazo1—5—i1)— hlpirxdinag

5,7—Dimeti1—3—(2' — ítetrazol—5—i1)bi fen—4—i1)meti1—2—(trans— -l-propenil)-3H-imidazoE4,5-b3piridinag

2-Alil~5,7~dimetil~3-(2'-(tetrazol-5-il)bifen-4-i13-meti1—3H-imidazo E 4,5~b3 ρ i r id in a g

5,7-Dimeti 1 -2- (2-propinil) -3-(2 ' -(tetrazol-5-i 1) bif eri-4-il3-metil-3H-imidazoE4,5-blpiridinag

2-(2—Butinil)-5,7-dimetil-7-Cmorfolin-4-il3-3~(2'-(tetrazol -5-il3bifen-4-il3-metii-3H-iffiidazoE4,5-b3piridina5

5.7— Dimet i 1—3— (2' — (tetrazol—5—i 1) bif en—4—i 1) —meti 1—2— í 44,4 -1ri f1uord-2-bu t inil)-3H-imidazo E 4,5-b3 pírid ina g

5.7— Dimeti1-3-í 2' — ( tetrazol—5-i13bifen—4-i1)meti1-2-(2,2,2— -trifluoroetoxi3-3H-imidazoE4,5-b3piridinag (99)

- 43 —

1 ΐ C i i	5,7-Dimeti1-2-eti1-3-(2'-íN—((fenilsulfonil)carboxamida)- -bifen-4-il)metil-3H-imidazoE4,5~b3piridina?
(1015	5,7-Dime t i1-2-eti1-3-(2'-< N~ í bromofen ilsuifoniDcar bo x am i -do)bifen-4-i1Imetil-3H-imidazoE4,5-b3piridina ?
C1025	3- (2' - ί N- (Clorofeni1 sá I f on i 1) car boxamido) bifen-4-i1) meti 1 -- -7-metil-2-propil~3H-imidazoE4?5-b7piridina?
( 103 5	3-(2'-(N-Mefilsulfoni1/carboxamida)bifen—4-i1)meti1-7-me- t i1-2-prορi1-3H-i m i d a z o E 4,5- b 3 p i r i d i n a ?
í 104)	5,7-Dimeti1-2-eti1-3-(2’-(N-metiIsulfoni1)carboxami- —dobifen—4—i1)meti1—3H—imidazoE4,5—b3piridina?
(105)	5,7-Dimeti1-2-eti1-3-< 2'-(N-tr i f1uorometi1su1fon i1)car bo x- amidobi f en—4-i ϊ ) meti I-3H-imidazoC4,5-b3 piridina ?
(106)	3—(2’—<N-í2—AminoetilIsulfonil/carboxamida)bifen—4-i1)- meti1-5,7-dimeti1-2-etil-3H-imidazoE4,5-b3piridina?
(107)	5,7-Dimeti1-2—eti1-3-(2‘-(N-(morfoiin-4-il)sulfoni1)carbox ami dobi fen~4~ i D met i1-3H-imi da z o E 4,5~ h 3 pi ri d ina ?
(108)	5,7 -D i me t i 1 --· í 2' - C N - í IM, N-d i me t i 1 am i η o > su I f on i 1) c a r bo x - am i dobi f en—4-i1)met i1—2-e til-3H-i m i d a z o E 4 s 5- b 3 p i r i d ina. ?
(109)	3-í2'-íN-Ciclopentil)sulfoni1)carboxamido)bifεη-4-il)~ me t i I. - 5,7 -d i me t i 1 - 2—et i1—3H—imidazo C 4,5—h 3 p i r i d i n a ?
(110)	5,7-Dimeti1-2-e til-3-(2'-(N-ρi r im id in-2-i1)su1fonami do bi-

fer<-4-il)metil-bH-imidazoC4,o~b3piridina?

5,/-Dimeti1-3 d o) b i f en - 4- i 1 (112) í 113)

C114) (115)

C116) (117) (118) (119) (120)

~ í 2< hí~ (4,6-d imeti 1 pirimidin )metil-2-etil-3H-i m idazo E 4,5-2- i 1 ) 5U1 f ΟΓ: aro i blpiridina?

5,/-Dimeti1-2-eti1-3-C 2'-CSM-(triazin-2-i1)sulfonamido)b i f en-4-i1)met i1-3H-imidazo E 4,5-b 3 pi rid ina g

5,7-D iroe t i1-2-etx1-< 2'-íN-(oxazοI-2-i1)su1fonamido)bi fen-4-i1)meti1-3H-imidazoE4,5-b3 piridina?

3-< 2'-(N-Aceti1)sulfonamido)bifen-4-i1)metil-5,7-d imeti1-2-e t i 1-3H- i mi dazo E 4,3-b 3piridina?

3-Í2' -ÍN-Benzoil )sulfonamxdobxfen-4-il )nietil-t<, /-dimetil-2—etil-3H-iroxdazoE4_?5-b3piridina| _? 7—Dimeti1 —2-eti1—3—(2'-ί N-(4—nitro)benzoi1)sulfonamidobxfen-4-il)metil-3H—imidazoE 4 , 5-b 3 ρ i ri d i na s

3-í 2'—(N-(4-Cloro)ben zoi1)sulfonamidobifen—4~i1)meti1-5 , 7-dimetil-2-etil-3H-imidazoE4₅5~b3pirídina?

5,7-Dimeti 1 —2—eti 1 -3- C 2' - (IM- í mor f o 1 in—4—i 1) carbon i 1) su 1 f artamido)bifεη-4-i1)metil-3H-imidazoC4 ₅ 5-blpiridinag

537-Dimetil-2-etiI-3-(2'-(N-pxperazin-í-xlIcarbonil)sulfon~ am i d o b i f en-4-iI)metiI-3H-imid azoC 4„5—b 3 ρir id inag ο, /—Dimeti 1—2—eti 1—: amidobifen-4-il)mst

- (2' - í N-trx f 1 uorometi 1) carbon i 1) su 1 fon1-3H- x m i d a z o E 4,5- b 3 p i r i d i n a s

3-í2'-(N-í2-Carboxieti1 meti1-5,7-dimeti1-2-eti )carbonil)sulfonamido)bifen-4-χ 1-3H~imidazoE4,5-b3piridinag (121)

1)4Σ5

(122)	5,7-Dimetil~3-(2'-(N-C2-etoxietil )carbonil )sulfonamidobifen~4~il)metil—2-etil—3H—imidazoE4,5-b3piridina?
< 123)	5,7-Dime t i1-2-et iI-í 2’-í N-(fsnt i1su1fon i1)c a rboxam i dome t i mb i fen-4-i1)met i1-3H-imida ζo C 4,5-b 3 pir id i na §
(124)	5j,7-Dimetil~3-<2'-C456-dimetilpirimidin-2-il) )sulfonamido meti1>bifen-4-il>meti1-2-etil-3H~imidazoE4,5-b3piridina?
(125)	7-Meti1-3-(2'-(N-f eniIsu1fon i1)carboxamidobi- fen-4-il)metil—2—propil—3H-im i daz o E 4,5-b3 pi ridina ?
(126)	3~<2'-C(M-AcetilIsulfonamidometil)bifen-4-il>mefcil-7-me- ti1-2-propi1-3H-imidazoC 4,5-b 3 pi r id ina ?
( 127)	7-Meti1-2-propi1-3-C C 2'-1r i f1uorometanosu 1 fon amid o)- bifen—4-il)metil-3H-imidazoE4 ?5-b3piridina:
ΐ 128)	5,7-D i me t i 1 -2-e ti 1 -3- C (2 ’ -1 r i f 1 uo r orne tanosu 1 f on am i d o) fa 5. f ε -4-il)metil—3H-i mi daζ o E 4,5-blpiridina?
< 129)	4,7-Dimetil—2—etil-3—í2'— í tetrazol-5-il)bifen—4~ilImetil- - 3 H- i m i d a ζ o E 4 ? 5- b 3 p i r i d i n a ?
ί 130)	2-Etil-5~hidroxi-7-metil-3-í2'-(tstrazol-5-il)bifen-4-il) me t i1-3H-i m idaζ o 14,5-b3pi r id ina?
(131)	7-Meti1-2-propil-3-ΐ2'-C tetrazol-5-iI) bifen-4-il)meti 1-31- ~imidazoE4,5“b3piridina?
(132)	7-Meti1-2—propi1-3-C2' -C tetrazol-5-i 1) bif επ-4-i 1)meti 1-31- - i m i d a ζ o E 4 ? 5 - b 3 p i r i tí i n a ?

(133)	5,7~Dimetil-2~eiil~3~<4' -oloro-2' -(tetrazol~5~.il) bifen-4- -i1> met;11-3H-imi daz o E 4,5- b 3 piridina?
(134)	5,7~Dimetil~2-etil~3~<4'-fluoro-2'-Ctetrazol~5~il)bifen-4 -i1)metil-3H-imi dazo E 4,5-b 3 pi ridina ?
(135)	5,7—Dimebil-2~efcil-3— (4' -amino-2'' -(tetrazol-5-il) bifen—4- - i 1) me t i 1 - 3H- i m i d a z o E 4,5- b 3 p i r i d i n a s
C13Ó)	5,7-Dimetil-2-eti 1-3-C5'' -f lucro-21 -C tetrazol-5-il) bifen-4 -il)metil-3H-imidazoE4,5-b3piridina,
C137)	3-Í2' -Carboxi-6' -clorobifen-4-i 1) meti 1-5,7-din5etil~2-et.il - 3H - i m i d a z o E 4,5- b 3 p i r i d i n a ?
(138)	3~<2'-Carboxi-3'-fluorobifen-4—il>metil-2-etil-7-metil- - 3H- i m i d a z o E 4,5- b 3 p i r id ina?
C139)	5,7~Dimetil-2-etil~3“í4’-nitro-2’-(tetrazol-5-il)bifen-4- —i1)metil-3H-imidazoE4,5-b3piridina?
< 140)	Sal de sódio de 5,7-tíimetil-2—etil-3—(2'~(tetrazol-5-il)- —bifen—4—il)ffietil-3H-imidazoC4,5~b3piridina?
(141)	Sal de potássio de 5,7-dimetil-2-etil-3-(2f-<tetrazol~5~ - i 1) b i f e n - 4 - i I) m e f i 1 - 3H - i m i d a z o E 4,5- b 3 ρ i r i d i n a g
(142)	9-(2’-Carboxibi fεη-4-i1)meti1-ó-c1oro-8-propi1purina
(143)	9-í 2'-Carboxibifen-4-i1)meti1-ó-meti1-8-propi1purina,
(144)	9-C 2’—Carboxibifen—4—i1)meti1—6—meti1—8—eti1purina ?

(145)	9~(2'-Carboxibifen-4-i1)metiI-4,6-dimeti1-S-propi1purina $
(146)	9-C 2'-Carboxibifen-4-i1)msti1-4, 6-dimeti1-8-sti1purinas
C147)	9-í 2J-Carboxibifen-4-il)meti I~4~d imet ilamino-ó--ma ti 1-8-
	-etilpurina$
(148)	9- (2 ' -Carboxibif en-4-i 1)meti1-4-meti 1 amino-6-metil-8- -etilpurina5
(149)	9--C2' -Carboxi bif en-4--il )metil—4-Cmorfolin~4-il )-6-metil-8- -etilpurina$
(150)	9— (2' —Carboxibif en—4—i 1 )meti1—4—etilamino—6—amino—8— -eti1purinas
(151)	9-(2'-Carboxibi fεη-4-i1)meti1-4-propi1amino-ó-meti1-8- -etilpurina?
í 152)	9- C 2'-Carboxi bifen—4—i1)meti1-4—meti1amino—6—tri f1uoro- -meti1-8-eti1purina $
(153)	9-(2'-Carboxibi fen-4-ϊ1)meti1-4,6-dimeti1-8-C 2,2,2-tri-fluoro)eti1purina s
(154)	9—(2'—Carbo x í b i fen—4—i 1)metil—4,6—d ime til-8-(3,3,3—t r i— -fluoro)propi1purina $
7 (155)	9-(2'-Carbox i bi fen-4—i1)meti1—4 ? 6-d imeti1(2,2-d i f1uoro) -propi1purina $
(156)	8-Buti1-9-(2'—carboxibifen—4—i1)meti1—6—cloropurinaj

\ 157) 8~Butil~9~£2'-carboxibifen-4-il)metii-6-hidroxipurina§ £158) 4-Earboxi-9-£2‘-carboxibifen-4-il)metil-è-metil-8-etil· -•purina?

£ í59) 4-Carbometoxi-9-í 2^f -•etil purina?

-carboxibifen-4-il)meti1-6-meti1-8£ 160) 9-(2'-Carboxibifen-4-i!)metil-8-etil-4~hidroximetil-6 -meti1purinas (161) 6~Cloro-8-propi1-9-C2'-ítetra: -purina?

-il )bifen-4-il Imetil£162) 6-Metil-8“-propil-9~£2‘ -purina?

£ tetrazol-5-il)bifen-4-i1)meti1·

163) 8-Etil~8-propil-9-£2 -purina?

• £ tetrazo1-5-i1)b í fen-4-iI)met i1 £ 164) 4,6—Dimetil—S—propi1-9—£2'-(tetrazol—5—il)bifen-4—ί1)meti1 -purina ?

£165) 4,6-Dimetil-B—eti1-9-£2' - (tetrazol-5—il)bifen-4-il)meti1— -purina?

£ 166) 6~Meti 1-2-meti Iamino--3~propi i-9·-C -4—i1)meti1purina ?

£ 167) 4-Dimetilamino-8—etil—6-metil-9~il)meti1purina?

·£ tetrazo 1-5-il >bif en:etrazol-5-il>bifen-4£ 168) 8-Etil-6-ffietil-4-metilamino-9-£2'-£tetrazol-5-il)bifen-449

	—i 15 fiísti 1 purina?
( 189)	8-Etil-ó—meti 1—4— (nsorfoi in—4-il )-9— <2’ — (tetrazol— 5— il )— -bifen-4-iI)meti1purina ?
(170)	Q--Propí 1-9“C2-< tetra.zol-5-il)bifen-4-il)meti 1 purina?
< Í7Í)	S-ButiI~6-cloro~9~(2f-< tetrazol-5-iI)bifen-4-il)metil- -pur ina. ?
(172)	8-Buti1-9-(2'-(tetrazol-5-i1)bifen-4-i1)meti 1purina ?
(173)	2-Cloro-6-metil-8-propil-9-(2'-(tetra.zol-5-il)bifen- -4-i1)meti1purinag
(174)	8-Hetil-2-Cmorfolin-4—il)—8—propil—9-C2'-(tetrazol-S—il)- -bifen-4-i1)meti1purina?
ί 175)	8~Eti1—4—sti1amino—8—meti 1—9—(2'—(tetrazo1—5-i1)bifen-4— —i1)metilpurina?
ί 178)	8-Etí 1 -6-meti 1-4—propi lansino-9- (2' - (tetrazol-5-i 1) - —bifen-4-i1)meti 1purina?
(177)	8-Eti1-4-metilamino-8-trifluorometiI-9-í 2'-(tetrazol-5- -i1)bifen-4—i1)meti1purina ?
(178)	4,8—Dimeti1—8—(2,2,2—tri f1uoro)eti1—9—(2'-tetrazo1-5-i1)- -bi fen-4-i1)metí1purina ?
(179)	4,6-Dimeti1-8-(3,3,3-trif1uoro)propi1-9-(2'-tetrazol-5-i1) -bifen-4—i1)meti 1purina?

cisco g. 5 i.

-Di f 1 uoro) propil -4, ó-diroeti 1 -9- < 2¹ -tetrazoI -5-i 1) -

-b i fen-4-i15 meti1pur ina;

í1815 4-Carfooxi~8-etil-ó-metil-?-í2'~tetrazol~5~il)~ —bi fen~4~i1)meti1purina §

C182) 4-Carbametoxi-8-etil~ó-metil-9-í2‘-tetrazol-5-il)-bi fen-4-il)meti1purina s

C183) a-EtÍl-4~hidroximetil”6-roetil-9-(2'-tetrazol-5-il)

- b i f en—4— i 15 me til pur ina? e í1845 8-Butil-í,3—dimetil-7-ί2'-ítetrazol-5-il)bifen—4-il)metil-1,2,3,6-tetrahid ro-2,6-dioxopurina.

□s compostos de fórmula CI) usa de reacções e técnicas descritas podem ser sintetizadas pela a seguir. As reacções são efectuadas num solvente apropriado aos reagentes e materiais empregados e próprio para a transformação a ser efectuada, έ compreendido pelos especialistas da arte da sintese organica que a funcionalidade presente no heterociclo e nos reaqentes a serem empregadas deve ser consistente com as transformações clinicas a serem efectuadas. Dependendo das reacções e técnicas empregadas, a obtenção de rendimentos óptimos pode exigir a mudança da ordem das etapas sintéticas ou o uso dos grupos de protecção seguidos de desprotecção.

ABREVIATURAS	USADAS MOS ESQUEMAS REACCIONAIS
Reagentes?
MBS	N-bromosuccinimida
AIBQ	Aso < bis ) isobuti roni triIo
DDQ	Dic1orodic ianoquinona
Ac20	anidrido acético
TEA	trietilamina
DíifíP	4-d i metilaminopiridina
PPh-,	trífenilfosfina
TFA	acido trifluoroacético
TMS-CÍ	cloreto de trimetilsi1i1
Im	imídasol
AcSK	tioacetato de potássio
p-TsOH	ác ido p~to1uenosu1fónico
SoIventes s
Et^O	éter dietílico
DMF	dime t i1 formami da
HUAc C AcOH)	ácido acético
Hex	hexano
THF	t e t r a h i d r o f u r an o
DMSO	dimetilsulfóxido
MeOH	metanol
iPi-OH	i sopr opa.no 1
DBU	15 8-diasabic iclo-C5,4.@ 3undec
Me^SnCl	cloreto de trimetilestanilo

uutrosS rt temperatura ambiente

TBBMS	t-butiIdimetiIsilil
OTf	0S0oCFT
OTs	0S0o—(4-me t i1)fen i1
OMs	OSO^CH-»
Ph	fenil
FAB-MS CFABMS)	Espectroscopia de mass- mento atómico rápido
NOE	Efeito Nuclear Overhau
Si CU.	silica gel
tritil	tri feni1meti1

bombardeaComo ss mostra na Esquema Reaccional i, os compostos de Fórmula I podem ser preparados efectuando a alquilação directa dos sais heterociclos de metal alcalino Cl_) (as preparações de heterociclos são descritas nos Esquemas Reaccionais 3-6) usando derivados de halogeneto de benzilo tosilato COTs) ou mesilato COMs) (2)» preferencia MH Conde M é litio, sódio a p ro p r i ad aisen te ρ r o teg ido, 0 sal é preparado usando de ou potássio) em dimetilfortal num como sal mamida anidra (DMF), ou tratando-o com um alcóxido metálico, como metóxido, etóxido ou t-butóxido ds sódio ou de potássio, álcool apropriado tal como metanol, etanol ou t-butanol, solvente» A alquilação é em geral efectuada por dissolução do metálico do heterociclo num solvente dipolar aprótico tal como DMF ou dimetilsulfóxido (DMSO) e fazendo-o reagir com o agente de alquilação a 20°C á temperatura de refluxo do solvente durante ífiU'

I

onde Q = halogénio (I, Br, Cl), -O-tosil, -O-mesil

Se os substituintes e/ou as posições do átomo hetero no anel de seis membros não estiverem simetricamente dispostos, a alquilação sobre o(s) azoto(s) imidazol produz em geral uma mistura de dois regioisómeros como produtos provenientes da alquilação de N~ ε hi'^-'. Estes regioisómeros I e Ia possuem propriedades fisico-quimicas s biológicas distintas e na maioria dos casos podem ser separados e purificados com o uso das técnicas de separação convencional tal como cromatografia ícromatografia de expansão em coluna, croma ti

af ia	1iqu ida de média	pressão,
resol	ução) e/ou cristali	.zação»Nos
ir os	regioisómeros por	técnicas
t- 'S.&r'	transformada em	derivados

casos em que e diTicn sep< convencionais, a mistura p> apropriadas que podem ser separados pelos métodos de anteriores. As transferencias estruturais doseparação ómeros podem ser realizadas usando o Efeito Nuclear Overhauser CNOE), experiencias 1 1 τ “R-~“C acopladas a NMR ou cristalografia de raios X»

Quando há potencial para a alquilação no anel heterociclico de 6 membros, esta pode ser protecção apropriados.

jvitaria pelo uso de grupos de

Os halogenetos de benzi 1 substituídos C2> incluindo os agentes de alquilação mais preferidos Í8a e 8b e 8c, Esquema Reaccional 2) podem ser preparados como descrito nas Aplicações da Patente Europeia 253.31*5 e 291,969 e as referencias ai citadas. Além disso apresentamos adicionaImente no Esquema Reaccional 2, um método preferido para preparar os precursores bifertil 7a, 7b usando uma reacção ds ligação catalisada por Ni(0) ou PdCD) CE. Negishi, T. Takahashi, and A» 0. King, Org, Synthesis66, 67 (1937)3, Como se mostra no Esquema Reaccional 2, o tratamento ds

4-bromotolueno C3) com t-BuLi, seguido pela adição de uma solução

de ZnCl_oS produz o composto organo-zinco C5)» 0 composto C5) é a seguir acoplado com &a ou 6b na presença de catalizador NiCPPh_?)Cl_o para produzir o composto bifenil desejado 7a ou 7b. Analogamente, o í-bromo-2-nitrobenzeno C6c) é acoplado com o composto organo-zinco 5 na presença de catalizador PdCPPh-») Cpreparado por tratamento de Cl^PdCPPh^-).-, com Ci—Bu)»_?AlH C eguiv»)3 para obtermos o composto bifenil 7c, Estes percursores, 7a, 7b e 7c, são a seguir transformados nos derivados halometilbifenil 8a, 8b e 8c, respectivamente, de acordo com processos descritos nas Aplicações das Patentes Europeias 253=310 a 291,968, sf CM

Quando há substituição adicional sobre o segundo anel fenil CR não é hidrogénio) o método preferido para preparar os precursores bifenil 7d e Te, usando a reacção de ligação cruzada catalizada por PtíCO) CT» K = Stille, ftnqrew, Chem, Int, Ed» Enql», 25, 508 ¢1986)3, é apresentado no Esquema Reaccional 2a» Como se apresenta no Esquema Reaccional 2a, o p-tolitrímetiltin (5a) é acoplado co.m 6d ou 6e em tolueno refluxante na presença de 5% molar ds PdCPPh^.)_á para produzir os desejados compostos hi'

7e» A Tabe

Io» Os composto

4

7d e 7e» A Tabela I ilust?

/d CR - NU»,) podem ser convertidos nos seus cloretos respectivos por hidrogenação catalítica, diazotização e tratamento com cloreto ds cobre Cl)» Qs fluoretos ds bifenil que não puderam ser obtidos por acoplamento directo a au arilbrometo j-j .-γ.

ds fluor foram preparados a partir de 7d CR = M0.__:) e 7e CR·^1- = NCL,) por redução, formação do sal tetrafluoroborato de diazónio e decomposição térmica» Estes precursores 7d CR'¹ = NO», ou F ou Cl) /-J -SL.

s 7e CR = NO», ou F ou Cl) são a seguir transformados nos derivados halomst.il bifsnil 8d s Se, respectivamente de acordo com os processos descritos nos Pedidos de Patentes Europeias 253«310 e 29 ·! „ 969»

5&

Esquema Reacciona1 2

6a; R¹ = -COOC(CH₃)₃ b; R¹= CN 6c; R¹-NO₂

Ni(PPh₃)₂Cl₂ or

Pd(PPh₃)₄

N \

C(Ph)₃

8c; R¹= -NH-SO₂CF₃

Esquema Reaacclonal 2a

r'

PdÇPPh₃K toluane Δ

				R2—	t l|
SnMs3	Gd:	X=Br R1 = CN or	COjMe
5a		R2 = NOror F		7d:	R' - CO2Me
	6e:	X=C1 R1 = CN or	CO2M3		R2 - NO3 or F
		R2 = NOj or F		7e:	R' = CN

R² = NO, 0Γ F

Bd: R = CO,Ms

R = NO₂ or F or Cl Be; R¹ = CN₄-CPh₃

R² = NOj or F or Cl

o

-P c

D

S •H

•>JO >^0 «^O

S— 5-x 5^ r-( <t CO O r- o- oo rΪ-Ϊ S'? S'? σ' <± 04 Γ- <D kO

Sintese Bifenil Tabela

s-\

	o O +J w
	φ
-P	W
d 0)	r-l
>	- .
r-l	m
o	ι—1
w
	m
m	CO
PÍ	o

	s-\ O
<ú
(H	-p
'v,	Ή tí
o	l
4->

υ
<		o
O	α	υ
-P	<	<
W	o	o
·*-»»	-P	-P
N	W	M
ω
W		N
	φ	Φ
i—1	W	W

cD	r-l	r-l
H	LO	U->
04	rH	r-l
X-Z	S-Z	s^z
04	co	θ']
Ό		OJ

o o o

z*s	z~\ o	x-\
o	P	o
w	o	Ll
-P	tí	-P
•tH	r—l	•H
tí 1	<p 1	c 1

Z^S Z~\	v\ Ό
Ό	υ
<	<	<
O	o	o
-P	-P	-P
W	w	w
K	N	X
Φ	0)	Φ
w	W	W
r—1	Γ-1	ι-1
m		m
r-l	r-l	r-l
x_z	K-z	</
<t		o
OJ
o	o	o

z~\	o	o
o	P	P
n	o	o
4->	tí	tí
•rd	r—1	rp
tí	*P	m

tí	cn <t	<1· u->	\O		tn
TJ			V-z1		κ_z	K_Z
o
P	M	φ;	T>| T3|	Xí|	<L)|	ω!
Pi	r-l	r-l	Γ-l r-l	N		N

•n Ptíl	w	ω	W	W	04 O a	m	m
υ «1	w	w	W	oi O S	W	w	Pm
Λ odl	w	04 O a	[p	W	W	N	W
CCS ctíi	OJ O a	m	w	W	«	ω	w
,—I	Φ s 04 O	a	Φ OJ o	Φ s 04 O	Φ s 04 o	a	a
Ptíl	o	CP	CP	CP	CP	CP	CP

Wl	P	P	P	1—1	P	P	Γ—1
ffl	pq	pq	cp	pq	pq	o

ser preparados po

Os heterocic los do tipo (i.) podem qualquer dos processos padrão descritos na literatura EJ.A» Montgcmery and J.A» Secrist III in Comprehensive Hetsrocyclic Chemistry, “Vol. 5, A,R. Katritsky and C»W = Rees Eds», Pergamon Press 1984? pp 567--597 and 631-656 e referencias ai citadas3. Como se mostra no Esquema Reaccional 3, os materiais de partida .mais largamente usados são diaminas heterociclicas vicinais com seis membros (9)» As imidazois fundidas (18) podem ser preparadas por condensação de (9) com um ácido carboxílico apropriado, nitrilo, ester ímidato, ou ortoesteres, quer sós ou num solvente apropriado e compatível com os matérias e reagentes de partida, tal como ácido polifosfórico, etanol, metanol, solventes hidrocarbonetos, e com uma quantidade catalítica de ãcido se necessário,. A oxidação de uma imina formada por reacção de diamina (9) com um aldeido apropriado usando oxidantes tal como Cu (II), nitobenseno, ou 2,3-dicloro-5,6-diciar!D-l ,4-benzoquinona (DDQ) também origina heterociclos ¢10)= As aminoamidas (11, W = H) ou W = R^WCO) podem ser convertidas em imidazois diamidas (11, fundidas (18) por aquecimento simp

1es- ou uma temperatura elevada num solvente tal como xileno sob condições acidicas neutrais., ou

Como se mostra no Esquema Reaccional 4, os métodos de preparação dos heterociclos dos tipos (12 e 13) envolvem o tratamento de diaminas (9) com reagentes tal como ureia, fosgénio, cianato de potássio, cloroformatos de alquil, dialquilcarbonato, ou dissulfureto de carbono na presença de bases tal como hidróxido de potássio ou carbonato de potássio» Os amino ácidos (14) e (15) podem ser convertidos em (13) através do rearranjo de Curtius ou Hoffman em derivados apropriados tal como acil azidas, hidroxiamidas, ou N—haloamidas» Os compostos bicíclicos do tipo (16, E = enxofre ou oxigénio) são formados a partir de 12 por reacção sob condições neutras ou básicas com sais halooenetos de

alqu.il, alquilmesilatos, alquiltosilatos, trialquiloxónio, ou. com um diazoalca.no apropriado» Os compostos do tipo (16. E = oxigénio ou enxofro) são preparados por reacções de deslocamento usando alcáxidos ou mercaptetos de alquilo com intermediários cloro como indicado»

As- diaminas do tipo 9 podem ser preparadas por uma ampla variedade de métodos tal como hidrólise de bis-amidas ou amino amidas, redução de grupos dinitro ou azido, deslocamento de halogenetos beieroaromáticos ou. grupos alcóxi ou. tio ou alqu.ilt.io ou hidroxi ou alquil sulfoni1 com amónia ou aminas, ou rearranjo azidas ou amidas ou. ácidos Crearranjos de Curtius, EA.S» Tomcufcik, l_«N» Starker in “HeteroPyridine and it's Derivatives Pt 3, E» de acil Hofman, ou Schmidt) Compounds, cyc 1 i

Klingsherg Ed», Wiley Interscience, 1962» pp 59-62, e referencias ai citadas? T» Nakaqome in Heterocyclic Compounds, Pyridazines Vol» 28, R»N» Castle, Ed», Wiley Interscience, 1973, pp 597-601, e referencias ai citadas? Heterocyclic Compounds, Pyrimidines vol» 16, D.J. Brown td», Wiley Interscience 1985, pp 299-325

Schipper, and A.R» Day 3» Am» Chem» Soc,

350;

Katritskv

Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Vol. and C.W» Rees ftds., Pergason Press 1984? pp 567—597 and 631—656 e referencias ai citadas]»

Nos casos em que os heterociclos do tipo 10 ou. 16 não são facilmente preparados a partir das suas diaminas correspondentes, ou. quando estas diaminas não podem ser preparadas, então usamos vias alternativas, envolvendo a fusão do heterociclo de seis membros sobre uma imidazol apropriadamente substituiria» Duas destas vias são ilustradas no Esquema Reaccional 5« Por exemplo, as imidazoC4,5~d3C 1,2,33triazinas CJUB> são de preferencia preparadas por tratamento de imidazóis amino carboxamido C17) com nitrito de sódio em ácido aquoso» Os precursores imidazóis C17)

são preparados por degradação de uma xantina apropriadamente substituída ou por condensação de um ester ímidato apropriado com aminocia.no acetamida» As imidazoC4,5-b!piridazinas £ 20) podem ser preparadas a partir de esteres imidazodícarboxilato C19) por tratamento com hidrazina, A oxidação de £20) origina piridazindionas C 21)» 0£s) oxigénioCs) em £2®> ou C podem ser conve dos noutras funcionalidades tal como halogenetos ou tionas, os quais são eles próprios percursores da sintese de sistemas mais elaborados E‘*Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Vol» 5, A.R» Katritsky and C«W« Rees Eds., Pergamon Press 1984? ρρ 567-597 and 631-656 e referencias ai citadas!»

Esquema Reaccional 3

NH₂nh₂r⁶co₂h, ppa

Métodos Alternativos

solvente inerte calor

12.· ou puro

H or R⁶C0

Reagentes alternados e condições de reacção:

R⁶CEN, PPA oc₂h₅ r⁶-c=nmci, c₂h₅oh, δ

R⁶C(OCH₃)₃, toluene, H⁺, Δ

R⁶CHQ, C₂H₅0H, Cu(OCOCH₃)₂.

NH,\ zA nh₂ ^/xd ^B

I

-C

Esquema Reaaccional 4

CSHS

Bas e

NN'

I

H .A

B xC

NH,χ·

C1₂C=O, base

HO ,R<^A'b or (NH₂)₂ C=0, Δ

or

)SOC1₂,

2) Δ or 13 + R Q f em que Q = grupo ) separável)

R⁶OH or

R^e - E—/

N i

H

X

2 POC1,

R°SH / Ν-^χΑ-Ζ ^C1~O X i

H

2a

NaN_q / (E=oxigénio ou enxofre)

Esquema Reaaccional 5

NaNO₂

H₂O-HCl

O

II

H₂NNH₂ ch₃oc

II

Além disso, como se mostra no Esquema Reaccional 6, os esteres amino imidazol e aminas são intermediários versáteis para a preparação de purinas. Este esquema também ilustra a sintese do anel heterociclico de 6 membros após o reagente de alquilação 2 ter reagido com uma imidazol apropriadamente substituída para obtermos 22 ou 24»

Esquema Reaccional 6

A preparação das formas reduzidas de heterociclos pode ser realizada por redução catalítica, ou por sintese a partir de um percursor imidazol apropriado, Por exemplo, a histidina e os seus derivados reagem com formaldeido para obtermos imidszo— <4,5—c) piridinas parcialmente saturadas Ecf» Neuberger, A»

Biochem» 3», <1944), 38, 3093»

Gs compostos ds fórmula 1

-p-?

R'^-1 = alquil, ar il ou heteroaril) dos correspondentes derivados de apresentado no Esquema 7« 0 ácido descrito no Esquema 1, pode ser onde R^’ é --CONHSO_?R““'' Conde podem ser preparadas a partir ácido carboxílico <£> como carboxílico <£), obtido como convertido no cloreto ácido correspondente por tratamento com cloreto de tionilo refluxante ou ds preferencia com cloreto de oxalilo e uma quantidade catalitica de dimetiIformamida a baixa temperatura Ε A» W, Burgstahler, L. 0» Weigel, and Cc G, Schaefer - Synthesis, 767, <1976)3, 0 cloreto ácido pode ser a seguir tratado com o sal de metal alcalino de R^^SO^NH, para formar a acilsulfonamida desejada 26. Alternativamente, estas acilsulfonamidas podem ser também preparadas a partir de ácidos carboxílicos usando como intermediárias anidrido de Ν,Ν-diíenilcsrbamoil EF. 3» Brown et al -European Patent Application, EP 199543? K» L» Shepard and W, Halczenko 3.. Het. Chem., 16, 321 (1979)3, De preferencia os ácidos carboxilicos podem ser convertidos nos intermediários acil-imidazol, os quais podem a seguir ser tratados com um apropriado aril ou alquilsulfonamida e diazabicicloundecano CDBU) para acilsulfonamida desejada 26 E3= T» Drummond and 8» Tetra» Lett», 29» 1653 (1988)3, obtermos

Johnson

ESQUEMA 7

cJ-Z^EB‘

2. R²³SO₂NH₂, DBU

Métodos Alternativos ãa

-,2 a

,23 $ Nétodos A1 ternativoss

ã) Ci) SOC1₇, refluxo (ii) ^''‘SO^WH M' (onde M é Na ou Li)

b) (i) ÍCOCD^-DME, -2©UC Cii) r^2íso_nh“m⁺

c) (i) Cloreto de NíN.N-difenilcarbamoil)piridina/NaOH aq, Cii) R²³SQ

Os compostos de fórmula 1 onde R¹ é -SO^NHCOR^'^-' podem ser preparados como apresentado no Esquema 8= Q composto nitro 7ç (preparado como descrito no Esquema 2) pode ser reduzido no composto amino correspondente e convertido no sal cloreto de diazónio aromático, o qual pode a sequír reaqir com o dióxido de

pUHUWULtf LiUffeft.U U

6o11ner, K, Hafner 841 (1957)? A» J. (1965)? Ε. E. Gi citadas!» 0 cloret aquosa ou num sol Baker, J» Amer» Ch de amónio seco em Amer, Chem. Soc», and F. H. Carten, enxofre na presença de um sal de cobre (II) para formar o corres···

----_t----_»_e srilsulfonilo 27 EH» Meerwein, 6» Dittmar, R» , F» Mensch and G. Steiforf - Chem, Ber., 90, Prinsen and H» Cerfontain, Recueil, 84, 24

Ibert, Synthesis, 3 (1969) e referencias ai o de sulfonil pode reagir com amónia em solução vente orgânico inerte EF. H. Bergheim and W. em. Soc., 66, (1944), 14593, ou com carbonato pé, EE. H. Huntress and J. 8« Autenrieth, J» ô-i_? (Iwl-J, .ym; E» f-i» mntress

J» ftiser. Chem, Soc., 62, (1940), 5113 para formar a sul fonamida 28,. 0 brometo ds benzi 1 30 pode ser preparado a partir de sulfonamida 28 como apresentado no Esquema 8, e a seguir pode reagir cora um sal de metal alcalino de um composto heterociclico apropriado para formar a sulfonamida chave 31. A sulfonamida 51 pode também ser preparada a partir do cloreto de de sulfonil aromático 36, o qual pode ser preparado a partir da aril amina 55 como apresentado no Esquema 9» A acilação de 51 com os cloretos de acil apropriados (ou acil imidazóis ou outros agentes de acilação) pode produzir as desejadas acilsulfonamidas

& -

Esquema 8

a. i) H^/Pd-C» ii) NaWO„-HCl seu, AcOH, CuCl, b = NH, ou (NH ₄UC0,

C* *τ .‘X. Át c» ÍC.H^UCCl, Et,N, CHJ3U, 25UC

O --¹ »2* ' O * z» Á * d» N-Bromosucc i n i m i da

e. R^~'COCI ou R^CO-Im ou outros aqentes de acilação,

Os ari1) podem aromático 3fo do no Esquema 9» 0 compostos em que R •er preparados por com as apropriadas é -SO^NHR'''^-’ (onde ΡΓ'^-' é heteroreacção do cloreto da sulfanil heteroaril aminas como apresentaloreto de sulfonilo 56 pode ser o intermediário preferido para a sintese desta classe de compostos» Os cloretos de sulfoni1 aromática podem também ssr preparados por reacção do sal de sódio de ácidos sul fónicos aromáticos com PCi,_ ou P0C1, CC» M» Sutter» The Orqanic Cbemistry of Sulfur, John ' ^ΙΉ'^Γ -™.,1.1.,,,,,1-,-1-,-,,1111,,.,1-1 -.h»-,,»».,».,».,.»»»».-,

Niley & Sons, 459, (1944)3» Os precursores de ácido sulfónico aromático podem ser preparados por clorosulfonação do anel aromático com ácido clorosulfónico CE» H» Huntress and F» H«

Carten,

3, ftmer. Chem» Soc», 62 (1940)3 =

Esquema 9

Esquema 10

28a ( r*=-C(CH₃)₃) 29_ (R^-CCCeHjQa)

a. i) t-BuLi/ether, -78°C ii) Me^SnCl

b. i) NaN0₂/HCl ii) S0₂, CuCl₂

c. Pd(PPh₃)₄, Toluene or <PPh₃)₂PdCl₂, DMF, 90 °C

Esquema 11

[R^-CCCe^a]

a. t-Bul^Si-Cl/Imidazole, DMF

b. t-BuLi, -78°C, MegSnCl

C. Tetrabutilamonio fluorado d. CBr₄/Ph₃P.

Esquema 12

53 (R^y=COR²³)

ÇR^y=HeCeroaryl)

a. i) EtOCOCl/Et₃N,THF,0°C ii) NaBH₄ iii) CC1₄ or CBr^/PPhg

b. AcSK ^c· ^S02^C12

d. Cl₂, AcOH, H₂O or, i) SO₂C1₂ ii) oxidaçã®

e. RyNH₂ or, i) NH₃ ii) Acilação

Esquema 13

Esquema 14

(CP₃SO₂)₂O, CH₂C1₂

NHSO₂CF₃

Esquema 15

>₂Μθ

t-BuNHz, CH2C12	CO2Me
i T \ZZ\	XT i T
xSO2N-tBu H	LíA1H4, THF
70% (2 steps)	> 49%
	65

Esquema 15 (Cont.)

8®

As biaril sulfonamidas 28a e 29 podem ser alternativamente preparadas usando reacções de acoplamento cruzado catalisadas por paládio CO) com os precursores aril-organotin apropriados Ed« K. Stille, Pure fippl» Chem», 57, 1771 (1985)? T. R« Baiely, Tetra Lett,, 27, 4407 C1986)3, coso apresentado no Esquema 10« 0 composto organotin 59 ES. M» Moerlein, 3« Orqanometal1ic Chem», 319, 29 (1987)3, obtido a partir do precursor aromático 38, pode ser acoplado com aril sulfonamidas 41 e 42 usando como cataiizadores Pd(PPh^). ou (PPh^/^PdCl^, para obtermos biaril sulfonamidas 28a s 29, respectivamente. Analogamente, o brometo de benzil 50 pode ser alternativamente preparado a partir do precursor organotin apropriado 45 usando a reacção de acoplamento cruzado catalisada por PdCO) como spresesentado no Esquema 11«

Os compostos em que R' é -CH^SO^NHCOR^’· e -CH^SO^NHR’'^-’ podem ser preparados como apresentado no Esquema 12« 0 precursor chave cloreto de ari1-metanosulfonil 52 pode ser preparado ou por reacção do cloreto de aril—metilmagnésio (51) (obtido a partir do correspondente cloreto de benzil (48)) com cloreto de sulforil ES., IM. Bhattacharya. C. Eaborn and D. P. M. Walton, J, Chem. Soc. c, 1265 (1968)3, ou por oxidação do arii-metiltioacetato (50) (preparado a partir de brometo de benzil 49) com cloro na presença de traços de água CBagnay and Dransch, Chem« Ber., 95, 784 (1960)3. Alternstivamente, o aril—meti1tioacetato <5®> pode ser oxidado cora cloreto de sulfuril na presença de anidrido acético para formar cloreto de aril-metilsulfinil ES, Thea and 8.

Cevasco, Tetra, Lett,

5X93 (

1987)3. o qual pode ser ainda oxidado com agentes de oxidação apropriados para obtermos o cloreto de sulfoni1 52. Os compostos 53 e 54 podem ser obtidos por reacção do cloreto de sulfoni1 52 com arninas apropriadas.

Os compostos onde R⁴ = -NHsO^NHR^ podem ser preparados por reacção das arninas apropriadas com a sulfamida 56 CS. D,

McDermott and W, J« Spillane, Synthesis, 192 (1983)3, csrao descrito no Esquema 13. O composto 56 pode ser obtido a partir da correspondeute N-t—buti1sulfamida 55 após tratamento com ácido trifluoroacético anidro EJ, D. Catt and W» L, Matier, J. Org« Chem,, 39, 566 <1974)3, o qual pode ser preparado por reacção da cloreto ds t- buti1sulíarooil Ew J. Med. Chem,, 15, amina aromática oo com Matier, W= T» Comer and D. Deitchman z .tt,

Os antagonistas ds Fórmula I nos quais R = —NHSO^CF^ podem ser preparados como ilustrado nos Esquemas 9 e 14« A brominação ds 7c (preparado como descrito no Esquema 2) com N-bromosuccinimida origina 4-bromometi1-2'-nitrobifenil (35). Esta brometo é seguir usado para alquilar o sal de sódio de um composto heterooiclico apropriado em DMF anidro, originando 54 Submetendo o 34 a redução catalítica com catalisador Pd/C obtemos então o amino derivado correspondente 35, o qual é convertido após tratamento com anidrido trifluorometanosulfónico na sulfonamida 58,

I nos quais R* = ilustrado no Esquema 15, t-butillitio s a seguir acoplamento das espécies metilico ds ãcido 4—broOs antagonistas ds Fórmula -CH^SO.^NHCOR·’··'-' podem ser preparados como 0 2-bromoto.lueno (59) ê tratado com cloreto de cinco, Efectuamos a seguir o de zinco metálico resultantes com ester mobencóico (60) usando cloreto de bisCtrifenilfosfina)niquel (II) como catalisador, A brominação do bif enil resultante (61) é a seguir efectuada, usando N-bromosuccinimida para obtermos o brometo 62, 0 tratamento do brometo com tíureia origina o sal 63 o qual é tratado com cloro para obtermos o cloreto de sulfon.il 64. D tratamento de 64 com t-butilamina origina sulfonamida 65, a qual é convertida por tratamento com hidreto de alumínio e litio no álcool 66, A conversão ds 66 no iodeto 67 correspondente é efectuada com cloreto de metanosu1foni1 para obtermos o ester

sulfonato, seguido por tratamento com iodeto de sódio em 0 iodeto 67 é usado para alquilar o,sal de sódio de um acetona« composto trataanálogo anidrido 70» heterocíclico apropriado, originando a sulfonamida 68» D mento de 66 com ácido trifluoroacético origina então o sulfonamida 69, o qual por tratamento adicional com acética e piridina origina as acilsulfanamidas desejadas

A halogenação do anel h pode ser efectuada usando Br_o imidasot4,5~b3piridina na posição sobre N~succinimida» A halogenação da posição 7 pode ser efectuada por reacção do imidazopiridina-4-óxido correspondente (preparado por reacção da imidazopiridina com perácidos tal como ácido m-cloroperbenzóico) com POCl^» Quando a posição 7 é substituída como outro que não o hidrogénio, a halogenação na posição 5 do precursor 4ííM> — óxido ocorre após tratamento com POCl-,» Os cloretos podem ser substituídos por brometos ou iodetos por tratamento quer com HBr ou com HI, respectivamente, num solvente tal como HOAC»

As 2-slquil-imidazot4,o-b3piridinas podem ser substituídas nas posições 5, 6, ou 7 por deslocamento de um halogénio naquela posição por nucleófilos tal como cianeto, aminas, alcóxidos ds cobre, trialquilfosfítos, e tiolatos» Também, a substituição dos halogénios, em particular os brometos ou iodetos, pode ser efectuada por reacção com um parceiro de acoplamento tal como haletos de alquilzinco ou de arilzinco, ou monoalquílarilfosfonitos na presença de um catalisador metálico apropriado tal como niquel, paládio, ruténio, ou platina» Nos casos em que a reacção é lenta ou complicada, devido a um protão acidico, a imidazopiridina pode ser protegida nas posições 1, 3, ou 4 por benzil ou outros grupos arilmetil»

Será apreciado pelos especialistas da arte que as rransf armações do grupo -funcional podem ser efectu-adas nos anéis aril e heterociclicos para obtermos os análogos desejados. Por exemplo, os esteres podem ser convertidos em amidas por seu aquecimento com aminas e um azoto da amida se presente no heterociclo pode ser alquilado usando bases tal como hidreto de sódio em DMF com o haleto de alquil apropriado. A protecção funcional tío grupo ao longo destas sínteses será escolhida como sendo compatível com as condições subsequentes de reacção, Em última análise tais grupos serão removidos para gerar os compostos optimamente activos de Fórmula I desejados. Por exemplo, R¹ como carboxi1 é muitas vezes protegido como o seu ester t-butil o qual na última etapa é removido por tratamento com ácido trifluoroacético. 0 ácido acético aquoso à temperatura ambiente durante a noite é um método preferida para remover um grupo de protecção tritil a fim de libertar um grupo tetrazol R¹,

Ds compostos deste invento formam sais com vários ácidos e bases inorgânicas e organicas os quais estão também dentro do âmbito deste invento. Tais sais incluem sais- de amónio, sais da metal alcalino tal como sais ds sódio e potássio, sais de metal alcalino terroso tal como sais de cálcio e de magnésio, sais com bases organicas? e, g,, sais diciclohexilamina, N-metil-D-glucasTiína, sais com amino ácidos tal como arginina, lisina, e análogos. Também, podem ser preparados sais com ácidos orgânicos e inorgânicos? e, g,, HC1, HBr, H^F'0^, ácido metano sul fónico, ácido tolueno sul fónico, ácido maleico, ácido fumári— co, ácido canforo sulffónico, São preferidos os sais não tóxicos, fisiológicamente aceitáveis, embora outros sais possam também ser úteis? e, g,, no isolamento ou purificação do produto,

Os sais podem ser formados por meios convencionais tal como par reacção das formas de ácido livre ou base livre do

produto com um ou mais equivalentes da base ou ácido apropriado num solvente ou meio no qual o sal ê insolúvel, ou num solvente tal como água o qual é a seguir removido in vacuo ou por secagem por congelação ou por permutação catiónica de um sal existente por outro catião sobre uma resina de permutação iónica apropriada li

A angiotsnsina II (AID é um vaso contractor arterial poderoso, e exerce a sua acção por interacção com receptores especificos presentes na membrana celular. Os compostos descritos no presente invento actuam como antagonistas competitivos de AII nos receptores. A fim de ideriti determinar a sua eficácia in vitro, estabelecemos os ensaios de ligação ligante-receptor seguintes.

Ensaio de ligação receptor usando preparaçãobde membrana aorta de coelhos;

Três aortas congeladas de coelhos (obtidas a partir de Pel-Freese Biologicals) foram suspensas em tampão Tris SmM-Sacarose '3,25 M, pH 7,4 <5@ ml), homogenisadas, e a seguir centrifu— gadas. A mistura foi filtrada através de um pano para queijo e a parte sobrenadants foi centrifugada durante 30 minutos a 20.000 rpm a 4°C. Os grânulos assim obtidos foram de novo suspensos sm tampão Tris 50mM-MgCl₇ SmM contendo 0,2% ds Albumina de Soro de Boie 0,2 mg/ml de bacitração e a suspensão foi usada em 100 tubos de ensaio. As amostras para o teste de radioscopia ou triagem foram feitas em duplicado, à preparação da membrana (0,25 ml) juntamos -‘-'-Í-SarΊle'~~angiotensina II Cobtida a partir da New England Nuclear! (10ul? 20.000 cpm) com ou sem a amostra de teste e a mistura foi incubada a 37°C durante 90 minutos, a mistura foi a seguir diluida com Tris 50 mM—0,9% de NaCl arrefecida por qelo.

ds um filtro de fibra de pH 7,4 C4 ml) e filtrada através de um filtro de fibra de vidro (GFZB Whatman 2,4 de diâmetro). 0 filtro foi embebido em cocktail de cintilação Í10 ml) e sfectuada a contagem da radioactividade usando um contador de cintilação liquida. Packard 2660 Tricarb. A concentração inibidora ÍIC^) do antagonista, potencial AII ai qual origina 50% de deslocamento do ^{J !}”I-Sar I Is'^-—angiotensina 11 total especificamente ligada foi apresentada como uma medida da eficácia de tais compostos como antagonistas AII.

Ensaio de receptor usando uma preparação de córtex supra renal de boi córtex supra renal do boi foi seleccionado como a fonte de receptor AII» 0 tecido pesado (são necessárias Θ,Ι g para 100 tubos de ensaia) foi suspensa em tampão Tris»HCl (50 mM), pH 7,7 e homogenizado» O homogenado foi centrifugado a 20„000 rpm durante 15 minutos» A parte sobrenadante foi rejeítadae os grânulos foram de novo suspensos em tampão EWa^HPO^ (10mM)—NaCl C120mM)-EDTA dissódico CSmM) contendo fluoreto de fenilmetano sulfonil (PMSF) (0,1 mM)3„ (Para, triagem dos compostos, duplicamos em geral os tubos usados)» Λ preparação da membrana Í0,5 ml) juntamos 3H-angiotensina II (50 mM) (Í0ul) com ou. sem a amostra de teste e a mistura foi incubada a 37°C durante 1 hora» A mistura foi a seguir diluída com tampão Tris (4 ml) e filtrada através de um filtro de fibra de vidro (GFZB Whatman com 2,4“ de diâmetro). 0 filtro foi embebido em cocktail de cintilação (10 ml) e efectuada a contagem da radioactividade usando um contador de cintilação liquida Packard 2660 Tricarb» A concentração inibidora <ICg~) do antagonista potencial AII a qual origina 50% de deslocamento do H—angiotensina II total especificamente ligada foi apresentada como uma medida da eficácia de tais compostos como antagonistas AII» — 86 —

Os efeitos anti-hipertensores dos compostos descritas no presente invento podem ser avaliados usando a metodologia descrita a. sequirs

Ratos Charles River Sprague-Dawley macho <300-370 gm) foram anestesiados com metohexital (Brevital? 50 mg/kg i.p») e a traqueia foi canulada com tubinho RE 205« Um varão fininho de aço inox para morte por corte da medula espinal (1,5 mm de espessura, 150 mm de comprimento) foi inserido na órbita do olho direito e para baixo até à coluna vertebral ou espinal» Os ratos foram imediatamente colocados num Ventilador Harvard Rodent (velocidade ou ritmo - 6€> emboladas por minuto, volume - 1,1 cc por 100 gramas de peso do corpo). A artéria carótida direita foi ligada, ambos os nervos vagai esquerdo e' direito foram cortados, e a artéria carótida esquerda foi canulada com tubinho PE 50 para admnistração da droga, e a temperatura do corpo foi mantida a 37°C com um tampão ds aquecimento termostaticamente controlado o qual recebeu impulsos de uma sonda da temperatura rectal= A atropina (1 mg/kg i„v«3 foi a seguir admnistrada, e 15 minutos mais tarde o propanolol (1 mg/kg i»v»)« Trinta minutos mais tarde a angiotensina II ou outros agonistas foram admnistrados intravenosamente com intervalos de 3*3 minutos e registamos o aumento de tensão diastólica sanguínea antes e depois da admnistração da droqa ou veiculo»

Usando a metodologia acima descrita, representativos deste inventa foram avaliados e exibirem uma actividade ds pelo menos IC^ < 5© pi-í, e confirmando assim a utilidade dos compostos de antagonistas A ΣΙ efectivos» compos foi observado d etTson s t r an d o ί,ηνθΠΈο corno

Os compostos do invento são úteis no tratamento da hipertensão» Eles são também de valor na gestão ou control de falhas cardíacas congestivas agudas e crónicas. Estes compostos podem também espera?—ss como sendo úteis no tratamento de hiperaldosteronismo secundário, hiperaIdosteronismo pulmonar primário e secundário, hipertensão pulmonar primária e secundária, falha renal tal como nefropatia diabética, glomerulonefrife, esclero™ derma, esclerose glomerular, proteinuria de doença renal primária, doença renal de estágio final, terapia de transplanta renal, e análogos, hipertensão vascular renal» disfunção vsntricu.lar esquerda, retinopatia diebética e na gestão ou control de desordens vasculares tal como enxaqueca, doença de Raynaud, hiperclasia luminal, e para minimizar o processo · aterosclerótico» A aplicação dos compostos deste invento nestas ou em desordens análogas, será notório para os especialistas da arte»

Os compostos deste invento -são também úteis no tratamento de tensão intraocular elevada e para aumentar o fluxo sanguineo retina! e podem ser admnistrados a doentes com necessidade de tal tratamento, na forma de formulações terapêuticas tipicas tal como como formulações inserções, gels, radas para tratar de 0,17 a 157 em pastilhas, cápsulas, injectáveis e análogas bem oculares tópicas na forma de soluções, pomadas.

e análogos» As formulações farmacêuticas prepa' a tensão intraocular conterão tipicamente cerca peso, de preferencia 0,57 a 27 em peso, de um composto deste invento»

Na gestão ou control da hipertensão e da :ondições clinicas acima observadas, os compostos deste invento podem ser utilizados em composições tal como pastilhas, cápsulas ou elixires para admnistração oral, supositórios para admnistração rectal, soluções ou suspensões estereis para admnistração parenteral ou intramuscular, e análogos» Os compostos deste invento podem ser admnistrados a doentes (animais e humanos) com necessidade de tal tratamento em dosagens que fornecerão eficácia

farmacêutica óptima. Embora a dose varie de doente para doente dependendo da natureza e severidade da doença, do peso do doente, das dietas especiais a serem na altura seguidas pelo doente, medicação concorrente, e outros factores que serão reconhecidos pelos especialistas da arte, sendo a gama de dosagem de qeralmente 1 a ÍO®© mg» por doente por dia a qual pode ser admnistrada em dose únicas ou múltiplas. De preferencia, a gama de dosagem será de cerca de 2,5 a 250 mg. por doente por dia? e mais preferivelmente cerca de 5 a 150 mq. sor doente por dia.

Os compostos deste invento podem também ser admnistratíos em combinação com outros anti-hipertensores e/ou diuréticos e/ou inibidores enzima de conversão da angiotensina e/ou bloqueadores do canal de cálcio. Por exemplo, os compostos deste invento podem ser dados em combinação com compostos tal como amilorido, atenolol, bendroflumetiazida, clorotalidona, clorotíazida, clonidina, acetatos de criptenamina e tanatos de criptenamina, diserpidina, diazóxido, sulfato de guanetidene, cloreto de hidralazina» hidroclorotiazida, metolazona, taratarato de metoprolol, meticlorotiazida, metildopa, cloreto de metildopato, minoxidil» cloreto de pargílina, politiazida, prazosina, propanolol, t~auwo 1 f ia sersentina» rescinamina, reserpina, nitro— prussideo de sódio, spironolactona, maleato de timolol, triclormetiazida, ticrinafan da, ácido zida, quinetazona, ilina, ciclotiaziprocsina, etacri— camsilato de trimetofan, benzotia , triamtereno, acetazolamida, aminof etacrinico, furosemida, meretoxilina nato de sódio, captopril, cloreto de delapril, enelapr.il, enalaprilato, fosinolipril de sódio, lisinopril, pentopril, cloreto de quinapril, ramapril, teprotideo, zofenopril de cálcio, diflusi— nal, diltiazem, felodipina, nicardipina, nifedipina, niludipina, nxmodipina, nisoldipina, nitrendipina, ε análogos, bem como suas misturas e combinações»

Tipicamente, as dosagens diárias individuais para estas combinações podem variar entre cerca de um quinto das dosagens clinicas minimamente recomendadas atá aos niveis máximos recomendados para as entidades quando elas são dadas sózinhas»

Para ilustrar estas combinações, um dos antagonistas angiotensina II deste invento clinicamente eficaz na gama de 2,5-250 miligramas por dia pode efectivamente combinar-se a niveis de 0,5—250 miligramas por dia, com os compostos seguintes com as gamas de dosagem diária indicadas: hidroclorotiazida (15-200 mg), clorotiazida (125—2000 mg), ácido etacrinico (15—200 mg), amilorideo (5-20 mg), furosemida (5-80 mg), propanolol (20-480 mg), maleato de timolol (5—60 mg), metildopa <65—2000 mg), felodipina (5-60 mg), nifedipina (5-60 mg), e nitrendipina (5-60 mg)» Além disso, as combinações triplas ds droga nídroclorotiazida (15-200 mg) mais amilorideo (5-20 mg) mais antagonista angiotensina II deste invento (0,5-250 mg) ou hidroclorotiazida (15-200 mg) mais maleato de timolol (5-60 mg) mais um antagonista angiotensina II deste invento (0,5-250 mg) ou hidroclorotiazida (15-200 mg) e nifedipina (5—60 mg) mais um antagonista angioten— sina II deste invento (0,5-250 mg) são combinações eficazes para o control da tensão arterial em doentes hiper tensos» Naturalmen— te, estas gamas de dosagem podem ser ajustadas numa base unitária conforme necessário para permitir uma dosagem diária dividida e, como acima notado, a dose variará dependendo da natureza e severidade da doença, peso do doente, dietas especiais e outros factores»

Tipicamente, estas combinações podem ser formuladas em composições farmacêuticas como discutido a seguir»

Cerca de 1 a Í00 mg» de composto ou mistura de compostos de tórmula I ou um sai fisiologicamente aceitável combina—se

com um veiculo, suporte, excipiente, ligante, preservativo, estabilizador, fragrante, etc», fisiologicamente aceitável, numa forma de dosagem unitária, como é exigido pela prática farmacêutica aceitável, a quantidade de substancia activa nestas composições ou preparaçSes é tal que se obtém uma dosagem apropriada na g ama ind ic ad a»

Exemplos de adjuvantes, que podem ser incorporados em pastilhas, cápsulas, e análogos, são os seguintes? um agente ligante tal como goma tragacanto» acácia, amido de milho ou gelatina? um excipiente tal como celulose microcristalina? um agente desintegrante tal como amido de milho, amido pre-gelatinizado, ácido alginico e análogos? um lubrificante tal como estearato de magnésio? um agente de adoçamento tal como sacarose, lactose ou sacarina? um agente fragrante tal como hortelã pimenta, óleo de pxrola ou gualtéria ou cereja» Quando a forma de dosagem unitária é uma cápsula, ela pode conter, além dos materiais do tipo acima, um suporte liquido tal como óleo gordo» Diversos outros materiais podem estar presentes como revestimentos ou por iutro lado modificarem a forma física da dosagem unitária» Por exemplo, as pastilhas podem ser revestidas com goma Isca, açúcar ou ambos» Um xarope ou elixir poda conter o composto activa, sacarose como agente de adoçamento, metil e propil parabéns como preservativos, um corante e um fragrante tal como aroma de cereja ou laranja»

As composições estéreis para injecção podem ser formuladas de acordo com a. prática farmacêutica convencional por dissolução ou suspensão ds substancia activa. num veiculo tal como água para injecção, um óleo vegetal de ocorrência natural tal como óleo ds sezamo, óleo de coco, óleo de amendoim» óleo de semente de algodão, etc», ou um veiculo qordo sintético tal c orno ν ί -

oleato de etil ou necessário, tampões.

análogos» Podem ser incorporados conforme preservativos, anti-oxidantes s análogos»

Os exemplos seguintes ilustram ainda mais a preparação dos compostos ds Fórmula 1 e a sua incorporação em composições farmacêuticas e, como tal, não devem ser considearados ou entendidos como limitando o invento especificado nas Reivindicações em anexo

EXEMPLO 1 ^y

Preparação de 2-t-Butoxicarbonil-4'-bromometilbifenil

Etapa. 1 s 2—t—Butoxicarfaonil—4' —metilbifenil

A uma solução de ρ-bromotolueno C3€í g) em éter seco C15® ml) a -78°C, juntamos lentamente uma solução de t-BuLi em pentano (1,7 M) C210 ml) durante um periodo de 1· hora e 30 minutos, usando u.m funil de adição» 0 banho foi a seguir removido e a mistura foi agitada â temperatura ambiente durante mais duas horas» 0 conteúdo do frasco foi a seguir adicionado lentamente (usando uma canula) ã temperatura ambiente a uma solução pre-agitatía de ZnCI,__t em éter Ci M) C180 ml) e THF seco (360 ml). A mistura foi agitada durante duas horas àquela temperatura e a pasta foi adicionada (usando uma canula) a uma solução de 2-t-butoxicarbonilíodobenzeno {35,6 g), e NiCl_oCPh_?P)_o C2,l g) em THF

A» V·⁵ «£·.

seco C360 ml)» A mistura, após agitação à temperatura ambiente durante a noite CÍS horas), foi adicionada lentamente com agitação a HCl 0,5 N arrefecido por gelo <1500 ml)» A camada organica foi separada, e a camada aquosa foi extraída com éter <3 x 300 ml). 0 conjunto das camadas organicas foi lavado com água, água salgada e a seguir seco sobre Mg SCI, = A remoção do solvente originou o produto em bruto na forma de um óleo C32 g). D material foi purificado numa coluna cromatográfica de silica gel usando acetato de etilo/hexano Clsl2) para obtermos o composto em titulo na forma de um óleo <24 g, 76%). NMR CCDCl-r) 6' 1,24 Cs, ?H), 2,42 C s, oHí, / , 2”·/ ,8 Cm, tíH) ; FAtí—MS» m/e 2é>9 C M+H)» bragí

2-t-Butoxicarbonil-4'-bromometilbifenil u composto em titulo foi preparado a partir de 2-t-Butoxicarbonil-4'-meti 1bifenil (obtido a partir da Etapa í) de na Aplicação dá Patente Europeia

acordo com o processo descrito EP 0.253.310.

EXEMPLO 2

Preparação de N-TrifeniImetil-5-C4 -bromometilbífen-2-il) tetrazol

Etapa 1? 2-Cíano-4'-metilbifenil

A uma solução de p-bromotalueno (30 g) em éter seco C150 mi) a -78°C, juntamos lentamente uma solução de t-BuLi em pentano (1,7 M) (2Í0 ml) durante um periodo ds 1 hora e 30 minutos, usando um funil de adição. 0 banho foi a seguir removido e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante mais duas horas. 0 conteúdo do frasco foi a seguir adicionado lentamente (usando uma canula) â temperatura ambiente a uma solução pre—agitada de ZnCl„ em éter Cl M) (180 ml) s THF seco ~ \ 0i 17« mistura foi agitada durante duas horas équela temperatura e a pasta foi adicionada (usando uma canula) a uma solução de 2-brobenzonitrilo C2í,3 g), e NiCl^CPh^P)^ C2_;ií g) em THF seco (300 ml). A mistura, após agitação à temperatura ambiente durante a noite C18 horas), foi adicionada lentamente com agitação a HCl 0,5 N arrefecido por gelo (1500 ml). A camada orgarsica foi separada, e a camada aquosa foi extraída com éter (3 x 300 ml). D conjunto das camadas organicas foi lavado com água, água salgada e a seguir seco sobre MgSO^» A remoção do solvente originou o produto em bruto na forma de uma massa, semi—sólida C34 g). 0 material foi purificado numa coluna cromatográíica de silica gel usando acetato de etilo/hexano Cis12) para obtermos o nitrilo desejado na forma de um sólido com baixo ponto de fusão C28 g, 88%). NMR CCDCl^) β 2,42 Cs, 3H), 7,2-7,8 Cm, SH>? FAB-MS; m/e 194 CM+H).

z-

Etapa 2; Trimetilstanil azida

A uma solução concentrada ds NaN^. (40 g) em água (10® ml), juntamos uma solução ds cloreto de trimetiltin (2© g) em dioxano <1© ml) em tres porções sob agitação vigorosa» Observou-se a formação de um precipitado instantâneo» A mistura, após agitação durante a noite à temperatura ambiente foi filtrada» 0 resídua foi lavado com água, e seco sob sucção e também in vacuo sobre Ρ^Ο^.» Rendimento 18,7 g (81%), rop 132-136*C =

Ιζ'-Χ.Ξ<Ρο.

N—T r í fen i1me til—5—(4’—bromometi1—b i fen-il)tetrazol □ composto em titula foi preparado a partir de 2-ciano-4'~metilbifen.il (Etapa 1) como descrito na Aplicação da Patente Europeia EP ©=291»969=

EXEMPLO 3

2--Butil-3-L (2 -Carboxibifenil-4-il )metil3·

-iffiidazoC4,5b3piri o ina

Etapa Is Krsparação 2-fautiIimidazoE4,5-b3piridina

Uma mistura de ácido valérico (5,5© mL, 5©,4 mmol), 2,3-diaminopiridina (5,0 g, 45,8 mmol), e ácido polifosfórico (5© mg) foi aquecida a 1©© ^,:‘C com agitação durante 5 horas» A basificação (NH4OH) , extracção (EtOAc, 4 x 2© mL) , secagem (Κ-,ΟΟ·^) , e concentração originou 7,61 g (95%) do composto em titulo na forma de um sólido castanha amorfo o qual foi concluído estar puro por •J ^AH NMR e tlc (mp ca 8© sem recristalizacão)«

Etapa 25 Preparação 2—Butil—3-C(2'—csrboxihifen-4—il)metil3--3Hi m i d a z o E 4,5- h 3 ρ i r i d i n a

Parte A

A uma suspensão agitada de NaH Cl©4 mg ds uma dispersão a 80%, 3,45 mmol) em dimetiIformamida seca C8 mL) à temperatura ambiente juntamos 2-butilimidazoE4,5-b3piridina C5®4 mg, 2,88 mmol). Após 3© minutos, juntamos de uma só vez terc-butil-4'-hro~ mometilbifenil-2-carboxilato Cl,® g, 2,88 mmol). Após 15 horas, o excesso de NaH foi arrefecido com água C0,5 mL) e a totalidade do DMF foi evaporado in vacuo a 4®-5©°C« Juntamos o total ds duas experiencias com esta mesma escala para a purificação seguinte» A extracção com EtOAc (5 x 2® mL) a partir de água salgada C5 mL), secagem CK-JZG^), concentração, e purificação (cromatografia de expansão, SiO^, 100% de EtOAc) originou 925 mg (36%) de 2-butil—3—((2'—terc-butoxicarbonilIbifen—4—ilImetilimidazoE4,5—bloiridi— na na forma de um óleo espessos Rf

0,/ CSiO_m, 100% de EtOAc) ^AH WMR (250 MHz, CDCl^.1 9 8,3ó Cdd, 1H (dd, ÍH, J - 7,9, 1,4 ^'“3-7 Ύί. / ~ *71 * \ 7 / j; ς ·«.*!-? i ίΐϊ ç λ.1*7 - S / c

7,6 Hz), 1,92-1,81 Cm, 2H), 1, ít, 3H, J = 7,3 Hz).

Parte B

Hz), 7,/6 (dd,

J

1H,

2H)

1,4 Hz), z , 6, 1, v o o=; f 4X_ XJ wJ \ U !

S,®1 Hz) , =

1,48 Cm, 2H), 1,19 Cs, 9H) ,

A uma solução do ester terc—butil anterior (82® mg, 1,85 mmol) em cloreto de metileno (30 mL) a rt, juntamos ácido trif luoroacético C4 mD» Após 18 horas, a solução foi evaporada Ca partir do benzeno) e cromatografada CSephadex-LH~20, MeOH) para obtermos 68® mg (95%) do composto em titulo na forma de um sólido brancos mp 181-Í83°C (EtOAc)? ¹⁽H NMR (250 MHz, CDCl^) 8

4,8, 1,1 Hz), 8,05 (dd, ÍH, J = 8, 1,

Hz )

ÍH, J = /,3 Hz), 7,o4~7,£M3 Cm, 8H> , 5,4ó Cs, 2H),

7,5 Hz),

.. 7 Hz j .

2H), 1,21-1,07 Cm, 2H) €5,65

2-Butil-l-C:

:arboxibifen-4-il)metil3-lH-imidazoí4,5-b3piridina

Parte A

U X 5-Í-//0S F*O

UUl ^ε_^:_^Γ »·%. iZXí t_í«.

-metil~ÍH~imidazoC4,5-b3piridina foi obtido a partir da Parte £ do Exemplo 3. Rendimentos C153 mg,

EtOAc, 2 eluições);

,2 Hz), 7,78 ídd

6%) Rf = 0,15 CSiO„, 10®% ds

J ·= 8 Hz)

H NMR (250 MHz, Cl)Cl_?) 8 8,50 (dd, 1H, 3 ~

ÍH, 3 = 8,5, 1,5 Hz), 7,54-7,35 ím, 3H),

Cm, 3H>, 7,12-7,02 Cm, 3H), 5,39 Cs, 2H), 2,92 Ct, 2H, m, 2H) , ί , 53—1,38 C m, 2H ) = 1,2€^s C s, 9H) ,

0,93 Ct, 3H, 3 = 7 Hz)= 0 terceiro isómero, 4-C2'-carboxi-bifen—4-il)metil—2-butil—4R—imidazoE4,5-b3piridina £414 mg) foi obtíd? a partir da Parte A do Exemplo 3 e foi caracterizado por MS, lr NMR e NOE»

Marte B composto em titulo foi preparado de acordo com o processo descrita na Parte B, Exemplo 3= Rendimento 85 mq CS57.) de um sólido amorfo Cmp» >

260 *C)

EXEMPLO 5

2-Butil-3-(2'-carboxibifen—4-il)metil3-imidazoE4,5-c3piridina

Etapa 1; Preparação 2-butilimidazpC4,5-c3pirídína

Lt composto em titulo foi preparado de acordo com o processo descrito na preparação de 2—butilimidazoE4,5~b3piridina partindo de 3,4-diamínopiridina. Rendimentos espessos H NMR C30Ô MH; 6 Hz), 7,48 Cd, 1H» J = *

i 92%) ό 1 eo ,93 Cs, 1H), 3,35 Cd, 1H, 3

Hz), 3,0Í Ct, 2H, J

ΤΓί

Cm, 2H), í,48-1,30 Cm, 2Ή), ©,86 Ct, 3H, 3 = 7 Hz)

Etapa 2s Preparação 2-Butil-3-C2''~carhoxibifen~4-il )metil-3HimidazoC4,5-c3piridina

Parte A

2-butil—3 E (2'—terc—hutoxicarhoni1bifen—4—i1)—meti!3— -2-butil-3H-imidazoC4,5-c3piridina foi preparado de acordo com o processo descrito no Exemplo 1, Parte A a partir de 2-butil— imidazoC4,5-c3piridina (220 mg, 1,25 metilbifenil-2-carboxilato (414 mg, mmol). Rendimentos 25 mg (5%) óleo espesso? Rfs 0,45 (SiQ 1% de MeOH/EtDAc)? ^XH NMR (250 MHz, CDC1-.) $ 8,68 Cs, 1H), 8,42

Θ (dd, ÍH, 3 = 7,5, 1,4 Hz), 7,66 (d, ÍH, mmol), terc-huti1 4-bromo1,19 mmol), ε NaH (1,88 11 , (d, ÍH il = Õ 6 Hz)

Hz), 7,52-7,35 (m, 2H3, 7,31-7,24 Cm, 3ΗΪ ··= 8 Hz), 5,46 (s, 2H) , 2,92 (t, 2H, 3

2H), 1,55--1,39 Cffi, 2H), 1,21 Cs,

7,5 Hz),

3H,

7,10 (d, 2H, 3 1,97-1,80 Cm,

9H), 0,96 (t,

Parte

composto em titulo foi

processo descrito	na Parte B, Exemplo
ds um óleo» ÍMMR	(300 MHz, CD-^OD) S
3 - 5,3 Hz), 8,13	(d, xo, a — -~=»o, x «
Hz), 7,56 ít, 1H,	7,5 Hz), 7,46 Ct,
3H), 7,24 C d, 2H,	f.j ·~“ Ζ Η £ } 9 \
Hz), 1,92-1,78 (m.	2H), 1,54-1,40 (m
Hz)»

preparado de acordo com ι 1» Rendimento 24 mg (104%

v «í	? ss *1 f’!	}, 8,52 (d.	1H
4 Hz),	7,82	(d, 1H, 3 ~	7 ! e 5 ’
ÍH, 7	,5 Hz)	, 7,40-7,32	(m
s, 2H>	« 3 - @5	Ct, 2H, 3	=
, 2H)	? ·-· 3 ! —	í t, 3H, 3

EXEMPLO 6 r e pa r ao So de 1 — (2—oarboxibi f-en—4—il ) metil 3-2—bu t i 1 E4.,5-c 3 piridina

Parte A

D isómero 1-C2'—terc~butoxícarbbnilbifen-4-il)—metil-2-butil-lH-imidazoC4,5-b3piridina foi obtido a partir da Parte í do Exemplo 5, Rendimentos 32 mg de um óleo espesso; Rf 1% de tieOH/EtOAc > ? NMR (250 MHz, CDC1_?) $ 9 - 5„ó Hz), 7,77 (dd, 1H, -3 = 7 ~ ’ (SiO^ tlc = 07

1H), o,e /,51 /, a5 {(Bi

7_?0ó (d, 2H, 1,93-1,80 Cm, 2H) /,.500,4(

ÍS;

Hz) , Hz), Hz), 3H,

3

HB,

3H)

7,18 Cd, ÍH,

2H), 2,90 (t, 2H,

1,53-1,37 Cm, 2H) , 1,22 ís, 9H), 0,9Ó Ct, = 7,2 Hz). O isómero 5-(2^—terc—butoxícarbonilbifen—4~il )tnetil—2—butil—5H—ímidazoC4,5—b3piridina (154 mg) foi também obtido i partir da Parte A do Exemplo 5 e foi caracterizado por MS, ÍH NMI !=s NOE composto em titulo foi preparado de acordo com

Parts Β

processo descr	ito na Parte B,	Exemplo	3» Rendimento 28 mg	de
óleo» ~H NMR <	300 MHz, CDTOD>	S 9,21	< s, 1H), 8,54 < d, 1Η,	3 =
Hz), 8,31 (d,	1H, 3 = ó Hz),	7,82 Cd,	1H, 3 = 7 Hz), 7,55	t L, 5
3=7 Hz), 7,	44 <t, 1H, 3 =	7 Hz),	7,38-7,31 Cm, 3H), 7,	4Í.·—’
2H, 3 = 8 Hz),	5,74 Cs, 2H),	3,08 (t,	2H, 3 = 7,5 Hz), í,	i Λ
Cm, 2H), 1,53-	1,42 <m, 2H), 0	,95 <t,	3H, 3 = 7,6 Hz),

o um

1H, (d, , 7tí

EXEMPLO

2-Buti 1 --3-<2' -tetrazol-~p-i 1) bifen-4-i 1 )metil 3~3H-imidazoE4.

-h3-piridina

Parts A

A uma suspensão agitada de NaH <102 mg ds uma dispersão a 80%, 3,39 mmol) em dimetiIformamida seca <6 mL) à temperatura ambiente juntamos ds uma só vez 2-butilimidazoE4,5-b3píridina <495 mg, 2,83 mmol). Após 20 minutos, a mistura foi arrefecida a 0°C © juntamos N~trifenilmetil“5-C4'-bromometilbifenil-2~il >--tetrazol <1,50 g, 2,70 mmol) de uma só vez» A mistura de cor escura resultante foi aquecida a rt e excesso de NaH foi arrefecido com

DMF foi evaporado in vacuo a 40-50°C» A extracção com EtOAc <4 x 20 mL) a partir de água salgada <60 mL), secagem CíC-jCO-^) , e concentração originou u,m óleo escuro» A purificação por cromato— grafia de expansão CSiO--s, gradiente solvente 80% de EtDAc/hexaagitada durante 15 horas» 0 água <1 mL) e a totalidade do nos) originou 417 mg (23%) de

-Dum<N-trifeniímetiitetrazol-5-il)bifen~4-il)-ÍH-imidazoC4,5~b3piridina na forma ds um óleo espessos Rf =0,7 (SiO^, 100% ds EtOAc) NMR <300 MHz, CDCl-ç) >5 8,35 <1H, dd, J = 6,1 Hz), 8,05 <1H, dd, J = 9, 1 Hz),

100

7,92 CÍH, dd, J = 9 1,5 Hz), 7,51-7,42 C3H, m), 7,36-7,2® (li H,

m), 7»®7 <2H, d» 7 Hz), 6,96-6,89 C7H, m), 5,4® (2H, s) / OU 4- *T % At 1 i*« tt w

C 3H, t, J /,5 Hz) 7,5 Hz)

C2H» m), 1,41-1,5® (2H, m),

2,73

0,83

Parts 8

A uma solução do ester terc-butil anterior (140 mg, ®,215 mmol) em HOAc glacial C4 mL) à rt, juntamos água (4 mL). A mistura foi aquecida a 8®°C durante 2 horas, e a seguir agitada durante 15 horas a rt» 0 solvente foi removido in vacuo (35°C) e o residuí foi cromatograf ado (SiO._, tí®gv®:

CH^C 1 .-,-MeOH-NH _a0H ) para obtermos 66 mg (75%) do composto em titulo na forma ds um sólido amorfo quase brancos H NMR (3©G MHz, CD_,OD) S 8,-53 CÍH, dd, 3

1,5 Hz), 8,00 (1H, dd, J = 8, 1,5 Hz) aparente, J = 8 Hz), dd, 3 - C2H, t, (3H, t,

4,5, 8 Hz), 7 J =8 Hz), 7,5 Hz), ta aparente, ,07 (único aprente, 4H) i ,75—1«63 C2H, m) , 1,4!

= 8H), 5,55 (2H, (2H, tm 7,32 CÍH,

C2H, m)

2,86

EXEMPLO 8

Preparação ds 2—propil-3-<2'-(tetrazol—5—il)bifen-4-il)metil—3H-ifflidazoC4,5-b3piridina

Etapa 1: Preparação de 2-qropiliffiidazoC4,5~b3piridina

O composto em titulo foi preparado ds acordo com o processo descrita para, a preparação de 2-butilimidazoE4,5-b3piridina partindo de 3,4—diaminopiridina e ácido butirico» Rendimento; 6,66) q (89%) sólido amorfo,

101

Etapa 2s Hreparação de 2-propi1-3-(2'-tetrazol -metil-3H-imidazoE4,5~b3piridina •il)bifen-4-il )

Parte A

Preparamos 2-propi1-3-(2’-N-trifeni1meti1tetrazol-5-il)bifen—4-il)metil—3H-imidazoC4,5—hlpiridina ds acordo com o processo descrito no Exemplo 7, Parte A a partir ds 2-propilimidazoC4,5—blpiridina (19 mg, @,118 mmol), N—trifenilmst.il— 5-Í4' -bromometil-2-il)tetrazol (60 mg, 0,108 mmol), e WaH (0,236 mmol)» Rendimentos 18 mg (267) óleo iaspessof Rf ~ 0,75 (SiO^ tlc₅

1007	de E	tOAclj XH
Hz) ,	8,01	Cdd, ÍH,
7,50-	•7,42	Cm, 2H)
6,98-	•6,88	í m, 7H)
1,80-	•1,65	ím, 2H),

7,38-7,22 (m,

5,40 C s, 2H)

J = 9, 1 Hz), 7,85 (dd, 1H,

Parte B composto em titulo processo descrito no Exemplo 7, de um sólido amorfo

Hz), 7,99 (d, 1H, J 2H, J 7,5 Hz)

A.

cr cr

0,98 Ct, 3H, 3

1,5 Hz)

H), 7,08 Cd, 2H, 7 Hz)

Hz)

2H

Hz) oi preparado de acordo com o arte B» Rendimentos 10 g (957) H NHR C3€í0 MHz, CB^OB) >5' 8,33 (d, 1H, J = 5 8 Hz), 7,58 ít, 2H, 3 = 7,5 Hz), 7,48 Ct, 5, 8Hz), 7,06 (único aparen—

7,33 (dd, 1H, 3

2H)

Hz), 1,83-1,68 Cm, 2H)

Hz)

Meti1-2-propi1-3-(2

E4,5-b3piridina í fafi •imidazoEXEMPLO 9 azolíí ícitsn•4 1.

Etapa í; Preparação de 7—meti1-2-propilimídazo£4,5-b3piridina

Uma mistura de ácido butirico (6,57 rol

71.9 mmol)

2,_i3~diãfflino”4-picDline (8,05 g, 65,4 mmol) (Lappin, 8»R», Slezak

F„B» 3, Am» Chem» Soc» (1950) 72, 7306—7) e ácido polifosfórico

C50 g) foi aquecida a ÍOO^C com agitação durante 3 horas» A reacção foi vigiada por tlc de partes aliquotas neutralizadas por

NH.OH» A basificação CNH/DH), extracção (CH_OC1„, 4 x 50 mL), secagem (Κ.-,ΟΟ^), purificação (por filtração através de 100 g de

8iQ._, eluição com EtOAc), e concentração originou 10,® g (9571) do composto em titulo na forma de um sólido castanho amorfo o qual 1 foi julgado puro por H MMR <3®® MHz, CDCl^) * 3,13 Cd, 1H, 3 - 5

Hz), /,01 (d, ÍH, 3 - ! 3H>, 2,07-1,93 (m, 2H)

Hz), 3,01 Ct, 2H 1,06 ít, 3H„ 3 , 3 = 7,8 Hz), 2,67

7,5 Hz)»

Etapa 2?

7-meti1-2-propi1-3-(2'—(tetrazol—5-il)—bifen—4-i1)metil-3H—imidaParte A

Preparamos

-ilImetil—7—meti1-23-C 2'-CN-trifenilmetiltetrazo1-5-i1)bi f en-4propil-3H-imidazoC4,5-b3piridina de acordo com o processo descrito no Exemplo /, Parte A a partir de

-propil-7-metilimidazoC4,5-b3piridina (991 mg, niImeti1-5-(4'-bromometi1bifεη-2-i1)tetrazol ,66 mmol), N—trifεν 3,0 g, 5,39 siso 1), e NaH (6,47 mmol)= Rendimento; 1,11 q (327) óleo espessos Rf

0,86	(Si0o tlc.	1s1 EtOAc	-hexanos)§	Ή NMR	(300 MHz, CDCL.	.,) 8
8,20	(d, ÍH, J	= 5 Hz), 7	,89 íd, ÍH	3 U θ	Hz), 7,51-7,39	\ ÍTí ;í
2H),	7,38-7,20	Cm, 10 H),	7,10-7,03	C m, 3H),	6,9o—6,88 (m,	8H) ,
5,49	(s, 2H), 2	5 5 \ ni	η 2i~| a s	C s, 3H)	ES Λ p Ã Π Íw/TZ t t!Í tt	2H ) ,
0,91	(t, 3H, J	= 5,5 Hz)=

Parte Β composto em titulo foi oreoarado de acordo com o processo descrito no Exemplo 7, Parte B a partir de 1,01 g do composto acima preparado» Rendimentos 583 mg (92%) de um sólido amorfo» mps 195-197^C‘C (EtOAc)? ^XH NMR (300 MHz, CD^OB) 8 8,16 Cd,

1H, J = 5 Hz), 7,60-7,38 Cm, 4H), 7,12 Cd, (único aparente, 4H), 5,52 (ε, 2H), 2,83 Ct (s, 3H), 1,79-1,60 ím, 2H)„ 0,95 ít, 3H, J para C„_H^N^.0„25 H^Os C, 69,63? H, 5,7: Observados 0, 69,755 H, 5,58? N, 23,69»

ÍH, ****€£ «Tw tj

5,5 uz .·'

T — çj —

Hz) j Hz), 7,09 i Hz), 2,64 Anal» Calcd

M,

Os sais ds sódio e potássio foram combinação do produto com um equivalente de NaOH talização do sal resultante a partir do solvente preparados por ou KOH- e recrisindicado»

Sal de sódio de 7-metíl-2propil-ó-(2.^,-(tetrazol-5-il )~bifenil· —4—il)metil—5H~imidazoC4,5—b3piridina mps > 250 *C (EtOAc)s “H NMR (300 MHz, CD_TQD) δ 8,17 (d, 1H, J 5 Hz), 7,53-7,37 Cm, 4H), 7,20 (d, 1H, J = 5 Hz), 7,08 (d, 2H, J

Hz), 7,00 Cd, 2H, J = 8,3 Hz)

2.84 (t, 2H.

,6o (s, -5H), 1,79-1,62 ím, 2H), 0,96 (t, 3H, J 104

8,17

Hz) _?

2H) 3

0,96

Sal de potássio de 7-metil-2-propil-3-(2^?-(tetrazoI-5-il)·

-bifenil-4-11)met11-3H-1mi d a z o C 4,5-hJpiririina ffipS .> ΖΪ50 c d, 1H, J 7,08 ( d 2 3 84 (t, 3H, J = (acetona/hexanos) s H NMR (300 MHz, eD-JjD) £

Hz). 7,52-7,37 Cs

4H) iri =

2H. J = 8,3 Hz), 6,89 Cd, 2H. 3 = 8,3 Hz).

(s, *?!_! '1 --I Ϊ ί ,

EXEMPLO 10

Preparação de 2-butil-7—metil—3—(2*—(tetrazol—5~il)bifen-4-iI)meti1-SH-lmidazoí 4,5-b3 pi rid ina

Etapa Is Preparação de 6-bromc

-butil—7-metilimidazoE4_?5—b3piridina composto em titulo foi preparado de acordo com o processo descrito para a preparação de 2-butilimidazoC4,5-b3piri~ dina partindo de 5-bromo-2,3-diamino-4-picolina. Rendimentos 2,54 g (957.) de um sólido amorfo» ^ΧΗ NMR (250 MHz, CDC1-») $ 8,45 Cs,

ÍH), 3,05 Ct, 2H_S ,7o i. s t

3H), 2,02-1,87 Cm.

2H) l,61-i,4f

2H), i,02 Ct, 3H, 3 = 7Hz)

Etapa 2; Preparação de 2-buti1-7-metilimidazoí4,o-b3piridina

-butil (4 ml)

A uma solução agitada arrefecida C-78°C) de ó-broffia-2•7-roetilimidazoC4,5-b3piridina (98 mg_? 0,366 mmol) em THF juntamos terc-buti1Iitio (0,86 mL de uma solução 1,7 M em pentano, 1,46 mmol). Após 15 minutos, juntamos MeOH (0,5 mL) e água salgada e a mistura foi aquecida â temperatura ambiente e extraida com EtOAc (4 x 10 mL), A secagem CK^CO^), concentração, e purificação (SiO^., 100% de EtOAc) originou 60 mg (87%) do

composto em titulo na forma de um óleos H NMR (300 MHz, CDC1_») $

8„ítí (d, 1H, J ~ 5 Hz), /,08 Cd, ÍH, J ^:= 5 Hz) ,05 (t, 2H, 3 f O i*i Λ. f

2,72 (s, 3H), 2.03--1,89 Cm, 2H>, 1,62-1,43 Cm, 2H), 0,96 ít, 3H- 3 = 7,8 Hz) =

Etapa 5 s Preparação de 2—butil-7-metil C tetrazol-5-i1 bifen-4-i1)meti1-3H-imidazoC4,5-b3piridina

P reparamos 2-buti1—7~metil“3— ( 2'-N-trifen i1me ti1tetra— zol-5-.i.l )bifen-4-il )metí l-3H-ímidazoE4,5-h3piridina de acordo com o processo descrito no Exemplo 7, Parte A a partir de 2—butil— -7-metilxmídazQC4,5“b3piridína (28 mg, 0,148 mmol), N-trifenilmetil—5—(4'—bromometi1bifeni1—2—il)tetrazol (62 mg, 0,135 mmol), e NaH (0,296 mmol). Rendimentos 16 mg (16X5 óleo espessos Rf = 0,80 (SiO, tlc, 907 de EtOAc/hexanos); ^XH NMR (300 MHz, CDCl-P $ 8,22 (d, ÍH, J = 5 Hz), 7,92 (d, ÍH, J = 8 Hz), 7,54-7,41 ím, 2H), 7,38-7,20 ím, 10 H), 7,11—7,04 (m, 3H), 6,97-6,88 Cm, BH), 5,40

76-2,68 (m, 2H), 2,71 (s, 3H), 1,74-1,63 Cm, 2H), õ Hz ) »

2H)

Parte B

U composto em título foi preparado de acordo com o processo descrito no Exemplo 7, Parte B. Rendimentos 8,5 g (89%) de um sólido amorfo» *H NMR (300 MHz, CD^QD) 8 8,17 (d, ÍH, 3 ~ 5 Hz), 7,59-7,42 Cm, 4H), 7,15 íd, li-1, J = 5 Hz), 7,10-7,01

4H), 5,52 Cs, 2H), 2,86 ít, 2H, 3 = 8 Hz), 2,66 •1,59 ím, 2H), 1,4:

Cm, 2H),

ÔQ tb, i J = 7 Hz)

3H5

II», 1,71106

EXEMPLO il

8-Butil-i^-dimetil-y-^'~< tetrazol-5-il)bifen-4~il)metil-1,2,5,6-tgt r ah x d ro-2,6-dioxopurina fc.ta.pa 1 s Preparação de 8-Butil-í ,3-dimetil-l ,2,3,6tetrahidro-2 _?6-dioxopurina

A 3,00 g (17,6 mmol) de hidrato de 5,6-diamíno— 1 ,3-dimetiluracíl CAidrich) num frasco de õ@ mL de fundo redondo juntamos 2,31 mL <2,17 g, 21,2 mmol, 1,2 eq) de ácido valérico e ácido poliíosfórico suficiente para fazezr com que o frasco fique aproximadamente meio cheio» A mistura viscosa foi aquecida a 50-60° durante 14 horas com agitação periódica»

A mistura foi arrefecida, diluída com 30 mL de água destilada e o pH ajustado a Q-9 ípapel) por adição lenta de hidróxido de amónio concentrado (aprox. 2·© mL)» Formou-se um f i 1 tr<sram- sh e os <MgS0₄), precipitado castanho que foi removido por filtração» O filtrada foi extraido com clorofórmio <5x) e os extractos juntaram-se com o precipitado castanho, secaram-se solventes foram removidos in vácuo» 0 residuo amarelo pálido foi cromatografado sobre solica gel, eluindo com acetato de etilo» Deste modo, obtivemos 2,16 g <9,14 mmol, 527) do composto em titulo na forma de um sólido com penugem» NMR (300 MHz, DMSQ-d,)s

0,39 í t, 3H), 1,30 í m„ 2H)„ 1,66 < ro, 2H)

C t» 2H)

3H) , 3,42 (s, 3H)» FAB-Mós 237 <M+H, 1007)

- 10/ Bu ti I — 1₅ 3—dimeti 1—7— C 2' ~~ (tetrazol—

5-il)bifen-4-il)-l₅2,3,6“tetrahidro· ixtaoa

Preparação de 8 —5—il) — hífen,6

-dioxopurina

A uma solução de 100 mg <0,42 mmol) de purina da. Etapa. 1, em 2 mL de DMF seco à temperatura ambiente juntamos 2® mg de 60% de hidreto de sódio-dispersão de óleo C12 mg de NaH, 0,50 mmol, 1,2 eq). Após 15 minutos, juntamos uma solução de 226 mg <®,4Ι mmol, 0,96 eq) de N-trifeniImeti1-5-C4'-bromometilhifen-2-il)tetrazol em 1 mL ds DMF seco e a mistura foi agitada á temperatura ambiente durante 16 horas.

A mistura reagente foi adicionada a 30 mL de acetato de etilo e lavada com 55 de ácido cítrico aquoso <2x), bicarbonato de sódio aquoso saturada ílx) e água organica foi separada, seca (MgSO„), salgada ílx). A camada filtrada e os solventes •foram removidos in vacuo. □ residuo foi purificado por meio de cromatografia liquida a média pressão sobre silica gel, eluindo com acetato de etilo/hexano (2;1), para obtermos 246 mg <0,35 mmol, 82%) do intermediário tritil na forma de um sólido branco.

CDC1_x)5 0,87 <t, 3H), 1,30 Cm, 2H), 1,61 (m, 2H),

3,37 Cs, 3H), 3,58 Cs, 3H), 5,43 Cs, 2H), 6,8-7,8

C mu1 ti ρIos vár íos, 23 H).

FAB—MSs 7Í2 CM+H, 1%), 471 CM—tritil, 7%), 243 Ctritil, 100%).

NMR Í300 MHz, 2,57 C t, 2H), intermediária acima descrito <56 mg, 0,07 mmol) foi tratado com 2 mL de ácido acético aquoso a 50% à temperatura ambiente durante 16 heras com agitação rigorosa. Todos os voláteis foram removidos in vacuo, e o residuo foi purificado por HPLC de fase inversa numa coluna CíS eluindo com metanol/0,1% de ácido trifluoroacático aquoso (gradiente linear; 85% de MeOH subiu para 95% ds MeOH durante 10 minutos). Deste modo, obtivemos 17 mg (0,04 mmol, 57%) do composto em titulo na forma de um vidro

incolor»	NMR i	’ 300	MHz, DMSO-d,)s 0,81	(t, 3H), Í,2Ó ím, 2H)
ím, 2H),	2,66	(t.	2H), 3,23 (s, 3H),	3,42 (s, 3H), 5,58 Cs,
7,07 (d,	2H),	7,5-	-7,7 Cm,4H)» FAB-MS ϊ	*171 ί fHH g u

EXEMPLQ 12

Preparação de 9-(2 na

-Carboxibifen-4-il til -6-01 oro-8-propi 1 puriEtapa 1:? ó-C1oro-4,5-d i aminopi rimid ina

A uma solução fria de 5— amino—4,ó~dicloropirimidina (2,® g, 12,2 mmol) em isopropanol C20 ml) juntamos amónia liquida (5 ml), e a mistura foi transferida para um tubo selado» O tubo foi aquecido a l-50‘-C durante horas e a seguir arrefecido temperatura ambiente» 0 produto precipitou e foi filtrado e seco in vacuo» Rendimento 2,0 g (quantitativo)»

Etapa 2s ó-CIoro-8-propi1purina

A uma solução de 4,5—diamino-ó-cloropírimidina (0,289 g, 2 mmol) em 2-metoxietanol (10 ml) juntamos trimetilortobutirato (0,5 ml mmol) e ácido p-toluenosulfónico (0,03 g), e in ri mistura foi refluxada durante 18 horas e a seguir concentrada vacuo» 0 residuo foi dividido entre água e acetato de etilo. fase organica foi a seguir lavada, com água salgada e seca (MgSO^)„ 0 produto em bruto obtido após evaporação do solvente foi purificado por cromatografia de coluna de expansão sobre silica gel usando acetato de etila/hexano Císl)» Misturamos as fracções contendo o produto puo e concentramos in vacuo.

seguir deixamos em repouso â temperatura ambiente durante noite» 0 produto cristalino foi filtrado e seco» Rendimento 0, i / — 109 g (437.)? NMR CCDC1-) s

U.

Hz, 3ΗΓ,^:'2,0 (t

2H>

ΙΗ)? espectro ds massa FABs m/e 19/ e 199,, (li+H), Análise calculada para C^H^N.Cl;

O ‘5' 4

C, 48,86? H, 4,61? N, 28,5®

Observada? C» 49,06? H, 4,76? IM, 28,30

Etapa 5s 6-C1 oro-8-propí 1 -9- C 2' -t-butoxic ar bon i 1 bi f en—4—il)meti1purina

A uma suspensão de NaH (0,2® g) em DMF seco (3 ml), juntamos 6-cloro-8~propil-purina (0,06 g, 0,3 mmol), e a mistura foi agitada, -a 4®°C durante 2® minutos» Juntamos a seguir t-butil-4-bromometiIbifeni1-2'-carboxilato (0,11 g, 0,31 mmol) à temperatura ambiente e a agitação continuou durante 3 horas a 4®°C» 0 conteúdo do frasco foi deitado em água gelada (10® ml) e extraído com acetato de etilo» A fase organica foi separada e seca sobre MgSO^« A remoção do solvente sob pressão reduzida originou o produto em bruto o qual foi a seguir purificado por cromatografia de expansão sobre silica. gel usando acetato de etilo—hexano (1 sl>« Obtivemos o composto em titulo puro na forma

53%) » NMR (CDC1J;

análogo ao vidro (0,073 g.

Hz, 3H), 1,213 Cs, 9H>, 1,91 Cm, 2H)

7.,15-7.,52 (m, 7H), /9 (dd, 3,

Hz e 3, um sólido 1,®4 (t, 3 = 9 , 5,52 ís, 2H), , 1H), 8,72 Cs,

1H)§ FAB-MSs m/e 463 e 465 CM-H-D

Etapa 4? 6—Cloro-8—propil—9—<2'—t—carboxibifen—4-ilImetilpurina

A uma solução do ester t—butil anterior (0,070 g, 0,15 mmol) em cloreto de metileno (3 ml), juntamos ácido trifluoroacétxco anidro (2 ml) e anisol (0,02 ml)» Após agitação durante 3 horas à temperatura ambiente, a mistura foi evaporada à secura» 0 cromatografia de expansão produto em bruto foi purificado por ί 10

sobre sílica gel usando clorofármio-metanal-MH^QH (40sl0sl) Rendimento 0,034 g (567

1,78 {ff_i5 2H), 2,94 (t, 2H), 5,624 ís, 2H)

NMR (CD^OD)s S 0,99 (t, J = 9 Hz, 3H),

7,20-7,58 Cm, 7H),

7,79 (d, J₁ = 8 Hz, ÍH), 8,72 ís, 1H), FAB-MSs m/e 407 e 409 (M-t-H)» Análise calculada para C^t-f, _nN,,0,,81 „0,25H„Os

C, 64,23? H, 4,77? N, 13,62,

Observadas C, 64,@9? H, 4,86? N, 13,27,

Ε X fc.MPL.0 13

Preparação de 8-Butil-9-CC2^,-carboxibifen-4-il)metil3-6-clpropurina

Etapa 1s 8-Buti1-ά-Cloropurina

Uma mistura de 6-Cloro~4, d iaminopi r imid ina C0,289 g, mmol) ida etapa 1 do Exemplo 12), trimetilortovalerato í ml, 3 mmol) e p-TsOH (0,04 g) em 2-metoxíetanol (10 ml) rsfluxada durante 24 horas.. 0 produto foi isolado e purifi

TOl cada como descrito na Etapa 2 em titulo na forma cris 0,997 ít, J = 9 Hz, 3H), 2H5, 7,27 ís, ÍH) e 8,723

Análise calculada para C_D Observada §

do Exemplo 12	para obtermos	o composto
talina (0,113	g, 237), NMR	(CDCl^)g S
1,484 (m, 2H),	1,925 ím, 2H)	~ϊ Λ-7ΚΓ / .. , , w / ί ϋ!,
(s, ÍH). FAB-	-MS 5 m/e 211 e	213 (M+H).

hun4cis C,	51	a ·-> X 1	H ,	0,26 ? N,	♦-* / / f~S. Λ.Ο 3 LíV «
c,	51	fi ’-4 1 3	H,	5,30? N,	•3*m ij ^*1* St

Etapa 2s 8-Buti1-6—Cloro—9—(2’—t—butoxicarboni1bifen—

-4-il)metilpurina composto em titulo foi preparado por alquilação de ó-clora-8-butil purina (@,063 g, 0,3 mmol) com t-Butil—4-bromo—metilbifenil—2'—carboxilato (0,104 g, 0,3 mmol) de acordo com o processa descrita na etapa 3 do Exemplo 12, Após purificação por

-· 111

cromatografia de expansão do produto em bruto usando acetato de etilo—hexano Clsl) , obtivemos o produto eta bruto na forma de uma espuma <©,©85 g, 6©%)» NMR (CDCl^Js 8 0,946 Ct, 3 = 9 Hz, 3H), 1,26 ís, 9H), 1,464 Cm, 2H), 1,86 Cm, 2H), 2,91 Cm, 2H), 5,51 Cs, 2H), 7,16-7,51 Cm, 7H), 7,78 Cm, 1H) e 8,723 Cs, 1H)« FAB-MSs m/e 477 e 479 CM+H).

Etapa 3s S-ButiI-6-Cloro-v-C 2'-carboxibi fen—4—il ímetilpurini □ ester t-buti1 C©,©8© g> foi desprotegido de acordo com o processo descrito na Etapa 4 do Exemplo 12. 0 produto puro foi obtido após cristalização a partir de metanol-éter» Rendimento ©,©3© g (42%). NMR (CD^OD)s S 0,91 Ct, 3 = 9 Hz, 3H>, 1,41 Cm, 2H), 1,76 Cm, 2H), '2,98 Cm, 2H), 5,63 Cs, 2H), 7,2-7,6 Cm, 7H) , 7,8 Cd, 3 =8 Hz, 2H), 8,715 Cs, ÍH)= FAB-MSs m/e 421 e 423 CM+H). Análise calculada para ,N_a0._,Cl »©,2H^0s

C, às,©?? H, 5,©8s N, 13,2©»

Observada s C

EXEMPLO 14

Preparação de S-Eiutil-P-CZ* -carboxibifen-4-il )metil-6-hidrpxipurirta

Na Etapa 3 do Exemplo 13, isolamos o composto em titulo na forma do su.b-produto menor íí©5£) da reacção» 0 composto presume-se ser obtido a partir do deslocamento nucleofilico da função 6-cloro da purina com água» A estrutura foi confirmada por NMR CCD^DD)s δ ©,886 Cm, 3Hí, 1,35 Cm, 2H), 1,64 Cm, 2H), 2,79 Cm, 2H) , 5,5© (s, 2H) , 7,2-7,6 Cm , 7H), 7,'

1H) e análise espectrogáfica de massa» FAB-MSs

2H>, 8,051 Cs, m/e 4©3 (M+H).

Analise calculada para C^H^N^U·^s C, 68,66? H, 5,47? N, 13,93

Observada:

112

EXEMPLO 15

Preparação de 6-Cloro-8-propil-9-(2'-tetrazol-5-il)bifen-4-il)metilpurina

Etapa 1s 6-Cloro-S-propi1-9-(2'-CN-trifenilmeti1tetrazol-5—i1)-bi fen-4-i1)meti1purina

A uma suspensão agitada de NaH <0,016 g de uma dispersão a 60’/, em óleo, 0,4 mmol) em dimeti 1 formamida seca ¢1,5 mL) · temperatura ambiente juntamos 6-cloro-b-propilpurina (0,044

0,25 mmol). Após 2® minutos.

mistura foi arrefecida a 0*C j untamos N-tri f eni lmeti 1-5- (4* -bromometi1 bif eni 1-2-i 1 )~tetrazol <0,139 g, 0,25 mmol), A mistura resultante foi aquecida a rt e agitada a 40°C durante 3 horas, A reacção foi arrefecida, e o conteúdo do frasco foi deitado em água gelada <5@ ml) e extraído com acetato de etilo (3 x 15 ml), 0 conjunto das fases organicas foi lavado com água salgada e a seguir seco Na_oS0_n. A remoção do •ti. *Y solvente originou o produto em bruto na forma de uma espuma a qual foi purificada por cromatografia de expansão sobre silica gel usando acetato de etil/hexano (í

Rendimento 0,07 q

(espuma)	NMR	(CDCl^)	n	$ 096	(t, J	= 8 Hz, 3H), 1,806	(m,	2H)
2,75 Cm,	2H),	5,35	(	s, 2H),	6,85-7	,54 (m, 22 H), 7,83	Cm,	1H)
8,72 (s,	ÍH)»	FAB-MS	» s	m/e 674	e 676	(M+H).

Etapa 2? 6-Cloro~a-propil—9-(2'-Ctetrazol-5-il)-bi fen-4-i15 meti1purina composto tritil protegido (0,065 g) acima obtido foi dissolvida em ãcido acético aquoso a 50% <2 ml) e a mistura foi aquecida a 50°C durante 15 horas-, O solvente foi removido in vácuo e o residuo foi purificada por cromatografia de expansão sobre silica gel usando clorofórmio-metanol-NH^OH <40sl0sl) para

obtermos o produto puro desejado na forma de um sólido como o vidro (0,016 g), NMR (CD_,OD/s & <3,98 Ct, 3 — 8 Hz» 3H), 1,754 Cm, j89 Cm, 2H), 5,57 Cs, 2H)< 7,135 £q, 4H>

5H)

8,7® Cs, 1H) FAB-MSs m/e 431 e 433 (fHH), Análise calculada para i cjNqE

XujU JL Z KJ

Observada s C, 61,47? FL

EXEMPLO 16 ^reparação de 5,/-uimetil-2-etil-3-C2^,-tetrazol-5-il)bifen-4·

-il)metil-SH-imidazot4,5-b3piridina

Etapa ís 2-Amino-4,6-dimeti1-5-nitropiridina

Juntamos de uma só vez 2-amino—4,6—dimetilpiridina (10,0 g, 81,8 mmol) a 65 ml de H„5D_a Cconc» d=í,84) o qual foi agitado Cmecanica) a ®°C» Após adição completa, a mistura foi aquecida à temperatura ambiente até a. mistura se tornar homoqénia. A solução foi a ssou.ir arrefecida, a — Í0°C mistura pre-arrefecida C0°C) de HNO-

rramos	uma
iii, J	ml.
modo a	não
-9*C»	Dez
da C -	10°C)
.i lanre	foz
arrete*	cemos

H=l,40) e H„SO_ (8, ml, d=l,84) a u.m ritmo tal de modo a elevar a temperatura interna da reacção acima de minutos após a adição completa esta mistura arrefecida C-10^C'C) foi deitada sobre 400 g de qelo moido» A papa tn (banho de gelo)» 0 sólido foi isolado por filtração, e seco a temperatura ambiente para obtermos 13,3 g de 2-nitramino-4,6-dimetilpiridina na forma de um sólido branco,

A 75 ml de H.-,SD^ cone» agitado, arrefecido a -5°C (banho de gelo-sal) juntamos 4,6—dimetil—2—nitraaminopiridina C13,2 g, 79 mmol) em porções com um ritmo tal de modo a manter a temperatura interna abaixo de —3°C« A mistura foi aquecida a 0°C

114

-até se tornar homogênia (30 minutos) ao fim de cujo tempo a tlc <5x0.-,, Isl EtOAc/hexanos sobre uma parte aliquota neutralizada aL por NH^OH) indicou que o rearranjo estava completo» A mistura foi deitada sobre 400 g de gelo moido e o pH ajustado a 5,5 por adição de ΝΗ_ΛΟΗ concentrada» A papa amarela resultante foi arrerecida ’-’C.

15- C iíí j. 7 à temperatura ambiente para obtermos 10,52 g de uma mistura do composto em titulo e do .isómero 5~nxt.ro numa proporção ds 55:45 1 (determinada por ”H NMR)» Esta mistura foi usada dirsctamante na Etapa 2,

Etapa 2: 5,7-Dimetil-2-stilimidazoC4._?5-b 3 pi ridina

A uma mistura de 8,44 g ds uma mistura 55:45 de 2-fíjnino-3-nitro-4»6-dimeti 1piridina e 2~Amino—4,6-dimeti 1 -5— -nitropiridina em MeOH (1,2 L) juntamos Pd/C a 10% (2,4 g), 0 reactor foi evacuado e a seguir purgado com H._, a 1 atm» e vigorosamente agitada durante Í8 horas» A filtração (celite), e a concentração originou 6,65 g de uma mistura de 2,3-diamino~4,6-dimetilpiridina s 2,5~diafflino-4,6-dimetilpiridina na forma de um sólido escuro» A 5,40 g (39,4 mmol) desta mistura juntamos ácido propiónico <8,3® mL., 118 mmol) seguido por ácido polifosférico Esta mistura agitada foi aquecida a 90°C durante 3

C10® mL)» horas s a seguir 1®®°C durante 1 hora» Após a reacção estar completa, a mistura quente foi deitada, em 500 q de qelo e a mistura foi tornada básica com ΝΗ„ΟΗ« A mistura foi extraida Í4 x 5® mL de CH^Cl^), seca CK^CO-,) e concentrada para obtermos uma mistura do composto em titulo e 4,6-dimetil-2,5“bis<propionamido)piridina» A purificação CSi0_o, MeOH a 5% / EtOAc) originou titulo como o composto inferior de eiuição» 7,8 Hz),

2,54 Cs aparente, 6H), 1,40 ít, 3H, 3 = 7,8 Hz)»

1,66 g do composto ¹H NMR ÍCD^OB, 300 MHz) $ 6,95 Cs, 1H) , 2,92 Cq, 2Ή, J /-•Dimeti 1 —2—eti 1—.5— í 2 ' ~ C tetrazol—5—i 1) — bi f εη-4-iI)meti1-3H-imidasoE 4,5-b3 pi ri d i na

fctapa

Parte A

P r epa ramos 5,7-d i me t i1-2~-eti1-3-C 2'-M~tr i feni1meti11e-trazo 1-5--ÍI5bifen-4-il)metil-3H-imidazoC4,5“b3pirid.ina de aoordo oom o processo descrito no Exemplo 7, Parte A a partir de 5,7-dimetil-2-etilimitíazoí4„5-b3piridina (1,51 q, 8,62 mmol), N-trifen:l Imeti 1-5- C 4' -bromometi 1 bi feni1-2-il) tetrazol <5,

9,4í mmol), e NaH (17,2 mmol). Rendimentos 4,25 g (16%) de sólido brancos NMR (300 MHz, CDCl.,) =S 7,86 (dd, 1H, 3 = _r S? M z )

Hz)

7,50--7,41 Cm, 2H) , 7,36-7,21 Cm, 10 H), 7,05 (d, 2Ή, 3 = 4_: 6,95-6,89 Cm, 7H) , 6,86 (d, 2 H, 3 = 4,5 Hz), 5,35 Cs, 2H)

Cq, 2H, J - 7,5 Hz), 2,65 Cs, 3H), 2,58 Cs, 3H), 1,25 Ct, 3H, 3 7,5 Hz).

Uí Z

Parte B

A usa solução agitada do tritil-tetrazol protegido (4,13 g, 6,33 mmol) em CH-,C1-, C40 mL) â temperatura ambiente juntamos ácido fórmico a 85% <60 mL). Após 45 minutos, a mistura foi concentrada e o residuo foi purificado por cromatografia CSiO._,, 85sl3,5sl,5 CHCl^-MeOH-NH »0H) seguida por cristal ização a partir de 30 mL de MeOH para obtermos 2,18 g C84%) de sólidos mp 156-158*0» NMR C30® MHz, CD„OD> β 7,68-7,61 Cm, 2H ) » 7,57-7,50

t.m,

7H )

7,07 (único aparente, 4H)

2,95 Cq, 2H, J

7,©4 Cs, 1H), 5,50 , o Hz), z, w I í s, , =_=8 C , an ?»

3H, 3

Análise calculada para C-^H-r-rN-r-O^SH-Os

Observada;

=

0, 69,91? H,

23,68» 23,6© ==

116 t Produziu-se outra fornia cristalina (monohidrato, mp

186*0 quando cristalizamos a partir de 10% ds água-metanol»

Os sais de sódio ou potássio podem ser preparados como descrito no Exemplo 9«

EXEMPLO 17

Preparação ds 5,7-dimetil-2—propi 1 -a—(2’ ~ítetrazol-5—il íbifen-4-i1)metil-3H-imidazoE4,5-b3piridina composto em titulo foi preparado de acordo com o Exemplo 16 usando ácido butirico en? vez de ácido propiónico na Etapa 2= FAB MS, M⁺ + í = 424; ^ΧΗ MMR (300 MHz, CD^OD) S 7,67O

-7,60 ím, 2H), 7,56-7,49 (nt, 2H), 7,Θ7 (único aparente, 4H), 7,04

1H)

R “ί»; f c OU \

Ini S \nt\nf \ iZt tt Ani í í J

2,81 ít,

2rt,

7,8 Hz)

3H>

2,58 ís, 3H)_? 1,73-1,60 (nt, 2H), 0,95 (t, 3H, J - 7,5 Hz)»

EXEMPLO 18

Preparação de 2-Butil-5,7~dimetil—3-C2'-(tetrazol-5-il)bifen-4--i1)meti1—3H—imidazoE4,5—b3piridina composto em titulo fax preparado de acordo com o Exemplo 16 usando ácido valérico em vez de ácido propiónico na ^F + 1 = 438? ⁴H MMR (300 MHz, CD._DD> 8 7,67Etapa 2» FAB MS, Μ' + 1 -7,60 Cm, 2H), 7,56-7,49 ís, ÍH), 5,55 (s, 2H),

2,81 ít, 2H, 3

4H)

7,8 Hz), 2,60 (s,

3H>

Cs, 3H) , 1,73—1,60 (m, 2H), 0,95 (t, 3H, J 7,5 Hz),

117

EXEMKLO 19

Preparação de 3-C2*-(Carboxibifen-4-il)metil-b,7-dimetil·-2-eti 1 -3H-iroidazoC45-b3 piridina

Parte A

Preparamos 3-<2^r -terc-Butoxicarboni 1 bifen-4-5,7-dimetil~2-etil-3H-imidazoC4«5“b3piridina de acordo com o processo descrito no Exemplo 3, Parts -2~etilimidazoC4,5-c3piridin.a (50 «ng, -bromometilbifenil—2-carboxilato ( í@9

A a partir de 5,7-dimetil0,28 mmol), terc-but.il-4' mg, @,314 miTiO 1), e NaH (@,417 mmol)» Rendimentos 96 mg de óleo espesso após cromatografia ÍSiO,

Parte B

Ova de ttOAc/hexanos? FAB Ma, Μ + 1 - 442» composto sm titulo Exemplo 3, Parte Bs FAB MS £ 7,71 (dd, ÍH ,7 = 8,4 Hz), foi preparado de acordo com o M⁺ + i = .386? ^ÍH NMR (300 MHz, CB,OD)

d = 7,2 1,2 Hz),	7,52	-7,3@	(ra, 5H), 7,15 (d,
04 (s, 1H > , 5,6©	Cs,	2H) ,	2,88 (q, 2H, 3 =
1), 2,59 Cs, 3H) ,	í ,31	(t.	3H, J = 7,5 Hz)»
EXEMPLO	2ے

2H.

7, _<

Preparação de 5fimino~2-propil-5-(2* ~(teti-azol-5-il )bifenil~4il)metil—5H-imidazoE4,5-b3piridina

Etapa 1 s 5--Bu tiram ido—2—propi 1 ifflidâzaE4,5—b 3 pir idina

Uma mistura de 2,6-diamino-3-nitropíridina (8/8 mg, 5,7 mmol) e Pd—C (107, 1@@ mg) em MeOH C1©@ mL) foi agitada sob 1

118 ítm» de H„ durante 16 horas» A mistura (contendo trismina sensível ao ar) foi filtrada? evaporada? e a este frasco juntamos acido polifosfórico (15 mL) e ácido butirico (1?Θ5 mL? íi?5 mmol)» Esta mistura foi aquecida a 80°C durante 5 horas? arrefecida à tempertura ambiente? diluida com água e neutralizada com NH^QH concentrada» G transformado extractivo CCH^Gl.-,) originou r i. *· -j

345 mg de 5-(butiramído)-2-propilimidazoC4?5-b3piridina: H NMR (300 MHz? CBCl-P 8 7?94 (d? 1H? 3 = 8?5 Hz)? 7?65 Cd? ÍH? J = 8?5 Hz)? 2?96 (t? 2H? J = 7?5 Hz)? 2»30 Ct? 2H? 3=7 Hz)? í?98-i?84 ím? 2H)? l?68-í?55 (m? 2H)? 0?99 ít, 3H? J = 7?5 Hz)? 0?80 ít? 3H, 3 — /„0 Hz)»

Etapa 2s b-Amino-2-propi1imidazoE4 ? 5-b3piridina

Uma mistura de 5-butiramido-2—propilimidazoE4?5—blpiridina (250 mg? 1?07 mmol)? MeOH (20 mL)? e HCl aquoso concentrado (2 mL) foi aquecida a 45 °C durante 16 horas» A concentração e neutralização con? HaHCO-? originou 150 mg do composto em titulo na forma de um vidro» H NMR (300 MHz? CD-43D) 8 7,57 Cd» ÍH» 3 = 8,5

Hz)? &?46 Cd? ÍH? 3 = 8?5 Hz)?

-1?70 ím, 2H), 0,93 ít? 3H, 3 =

2?76 Ct? 7,5 Hz),

2H,

z), 1,85Etapa 5s 5-Amino-2~-propil-3—í2-ítetrazol~5-il )bifen-4~il )· —3H-imidazoE4, 5—b3 piridina

Parte A

Preparamos 5-amino-2-propi1-3-í 2'-(N-trifeni1met i1-tetrazol-5-il)bifen—4- -il)3H-imidazoC4?5-b3piridina de acordo com o processo descrito no Exemplo 7? Parte A? a partir de 5-amino-2-propilimidazoE4?5-b-3piridina (130 mg? 0?80 mmol)? N-trifenilmetil-5-(4'“bromometilbifen~2-il)tetrazol (445 mg? 0?800 mmol)? e ί 19

NaH (2,4 mmol)= Rendimentos 185 mg (na forma de um sólido parecido com o vidro),

Parte B

Uma mistura de tetrazolato ds trifenilmetil descrito na Parte A (8© mg, 0,122 mmol), HCl aquoso concentrado Cl mL), em metanol CÍ0 mL) foi agitada durante ló horas à concentrado e purificação (SiO„, amfeien te.

temperatura 80s19sl

CH^Ci^sMeOHsNH-OH) originou 50 mg do composto em titulo na forma jd. ai. χ ** . “ .

•4· de um sólido brancos FAB MS M $

7,07 Cs aparente, 4H>, ó,58 (d i-1

411

Η NMK <300 MHz, CD^OU) 2H), 7,51-7,43 Cm, 2H), 8,7 Hz), 5,42 Cs, 2H),

Hz)

EXEMPLO 21

Preparação de 2—etil—/—meti1—3—(2' — C tetrazol—5~il)bif en—4il)meti1-3H-imidazoE4,5-b3piridina

Etapa ís 2-Eti1-7-meti1imidazo E4,5-b 3 pi ri d ina

Uma mistura ds ácido propiónico <0,89 ml, 12 mmols)

2,3—dismino-4-picoline <1 g, 10 mmol) e ácido polifosfórico (40 g) fui aquecida a Í00‘^:’C durante ó horas, O processamento da. reacção e purificação do produto em bruto de acorda com o processo descrito na Etapas 1 do Exemplo 9 originou o composto desejado (í,4ó g, 9@7) na forma de um sólido de cor castanha, NMR (300 MHz, CDCl^)s 8,14 (d, IH, 3 = 5 Hz), 7,01 (d, ÍH, 3 = 5 Hz), 3,02 Cq, 2H, J - 7,8 Hz), 2,69 ís, 3H> , 1,45 (t, 2Ή, 3 “Etil-7-metil-3-í2^f -tetrazol-5-i 1 > bifen—4—il )·

-me til -3H- i m i tí a ζ o E 4 ,5- b 3 p i r i d i n a

trapa

Parte As nos ílsl,5) para obtermos o sólida branco (0,95 q, ^v

Preparamos 2-eti1-7-roeti1-3-C2’-trifeniImeti1tetrazol-5-il)bifen-4-il>metil-3H-imidazoE4,5-b3piridina de acordo coro o processo descrito na Parte A do Exemplo 7, a partir de 2-etil-7-ffletili<BidazGC4₅5-fa3piridina <0,5 g, 3,11 mmol), N-trifenilmefil-5-<4'-bromometilb.ifenil-2-i 1)tetrazol Cl,32 g, 3,26 mmol.) e IMaH (3,12 Mol). 0 produto em bruto (1,9 g, espuma) foi purificado por cromatografia de expansão sobre silica gel usando EtOAc-hexsproduto desejado na forma de um

47,5 7). ^ÃH NMR (30© MHz, CDC1_?); 3,2 Cd,

H, J = 3 Hz), 6,30-7,55 (ro, 23H), 5,4 (s,

I, 25 Cf, 3H, J = 7,8 Hz)»

1H, J

Hz) <d,

Parte B composto em titulo foi preparado a partir do composto anterior (0,42 g) de acordo com o processo descrito na Parts B do Exemplo 7» Rendimento: 0,26 g (99%)» □ material foi finalmente cristalizado a partir de metanol—éter para obtermos o produto branco cristalino (0,24 g)» rop? 192-193 *C CDttQD): 3,2 (d, 1H, d — 5 Hz), 7,4—7,62 (m, 5H), 5,52 Cs, 2H), 2,38 <q, 2H, d

H NMR (300 MHz,

4H)

Λ. ΟΔ _7 a'a

JJ l Í^í f η

7,8 Hz ) , 265 C s, õH ) = 7,8 Hz). Análise Calcd» para C₇^H₇₁N₇ - 0,5 H^Os U, 63,32? H, 5,45? N, 24,26» Observadas C, 63,59? H, 5,73? N, 24,12» (t, 3H.

L21

EXEMPLO

Pre paração de 2,/ —d imeti ·< tetrazo X-5~-il)h.if enil-4-jl)metil—3H—imidazoC4,5—b3 piridina

Etapa 1g 2-Dimeti1imidazoE4,5-b3piridina composto em titulo foi preparado a partir de 2,3-diamino-4-picoline (©,246 g, 2 mmol) e ácido acético (0,15 ml) de acordo com o processo descrito na Etapa 1 do Exemplo 9» 0 produto em bruto foi purificado por cromatograf ia. de expansão sobre silica gel usando EtOAc-MeOH (9si) para obtermos o produto (0,25 g, 85%) na forma ds um sólido castanho. ¹H NMR (300 CDCl_j.)s 8,14 (d, ÍH, J — 5 Hz), 7,01 (d, ÍH, J = 5 Hz). 2,73 3H), 2,62 Cs, 3H).

puro MHz,

Etapa 2ã 2,/-Diffletil-3-C2'-ítetrazol~5-iI>hifsnil-4- i X ) me t i 1-3H- i m i d a z o E 4 „ 5- b 3 ρ i r i d i n a composto em titulo foi preparado a partir do composto anterior ds acordo com os processos descritos nas Partes A e B do Exemplo 5« O produto puro desejado foi obtido na forma de um sólida branco amorfo. ^ΛΗ NMR (300 MHz» CD^OD)5 8,12 (d, ÍH, J = 5

Hz), 7,45-7,65 Cm, 4H), 6,96íS2

3H), 2,52 (s, 3H) = Análise Calcd» para -n._?

2H) Os C

/.c*

7*7 -4 Pi

5,26? N, 24,06= Observadas C, 76,91? H, 5,73? N, 24,33,

EXEMPLO ~y

Preparação de 2,7-dimetil2-pentíl-5-(2'-(tefrazol-5-il)bifen-4-i1)me ti1-3H-imidazo C 4,5-b 3 pi rid ina

Etapa 1s 7-Me t i1-2-pen ti1-imidazoC4,5-b3 pi r id ina ~y composto em titulo foi preparado a partir de 2,3-diamino-4-picoline (0,246 g, 2 mmol) e ácido hexanóico (®,25 ml, 2 mmols) de acordo com o processo descrito na Etapa í do Exempla 9» D produto em bruto foi purificado por cromatografia de expansão sobre silica gel usando EtOAc-MeOH (9sl) para obtermos o produto puro (€5,28 g, 69X) na forma de um sólido castanha» ^XH NMR (300 MHz, CDC1.,,}! 9,17 (d, 1H, 3 — 5 Hz), 7,®5 (d, ÍH, 3

Ct, 2H, 3 = 7,8 Hz) 3 = 7,8 Hz)« /® (s,

3H), i,32-2,1 (m, 6H)

Etapa 2s 7-Meti1-2-penti1-3-(:

tetrazol—5—ί1)bifen—4· :i l-3H-imidazoC4 » S-b3 pirid ina composto em titulo foi preparado a partir do composto anterior de acordo com os processos descritos nas Partes A e B da Exemplo 7» 0 produto puro desejado foi obtido na forma de um pó branco amorfo» ^XH NMR C3®® MHz» CD-J3B); 8,2® (d, ÍH, 3 = 5 Hz),

4H ) , 7	,®i	-7,3 (m,	5H), 5,72	(S, 2H)»	2,84 ít.
:,65 (s	“7*	H), 1,68	(m, 2H),	1,32 (m,	4H), ®,9
) » FAB-i	MS s	m/e 438	{^ΗΉ Ί x
		EXEMPLO	24

Preparação de 7-meti1-2-nonil-a-(2^J-(tetrazol-5-il)bifen-4-il)metil~5H-imidazoC4,5~bJpiridina

Etapa 15 7-Met i1—2—noni1imidazoC4,5—b 3 p i r i d ina

composto em titulo tqí preparado a partir de 2,3-diamino-4-picoline (0,246 g, 2 mmol) e ácido decanóico (0,35 g, 2 mmol) de acordo com o processo descrito na Etapa 1 do Exemplo 9» 0 produto em bruto foi purificado por cromatografia ds expansão sobre sílica gel usando EtOAc-MeOH (20?1) para obtermos o produto puro (0,38 g, 72%) na forma de um sólido castanho. ^àH NMR <300 MHz,, CBCl^ls 8,,16 (d, ÍH, d ~ 5 Hz), 7,05 (d, ÍH, J Ct, 2H, 3 = 7,8 3H„ J = 7,8 Hz)»

S , ύΠ i •2,0 (m, Í4H) , 0,90 ít,

E*h&p& 2b 7****Μ^ίιχ1* sonilterrazoi•i 1 > bi f en—4—

-i1)meti1-3H-imídazoC4,5~b 3 piridina composto em titulo foi preparado a partir do composto anterior de acordo com os processos descritos nas Partes A e B do

Exemplo 7» □ produto puro desejado foi obtido na forma de um pó amorfo de cor creme ÍR, 0,5 em CHCl-»-MeOH-NH»OH 40SÍ0SÍ) ! .½ 4 s

7,08-7,3 Cm, 5H í , 5,58 (s, (s, 3H), 1,68 Cm

Hz)» FAB-MSs m/e 494 ÍM+H)

ÍH, J = 5 Hz), 7,48-7,70 Cm,

Η ϊ, 2,84 í t, 2H, J = 7,8 Hz), 2H), 1,1-1,4 Cm, 12H), €5,89 Ct, 3H, 3 H NMR 4H), 2, o4 7,8

EXEMPLO 25

Preparação de 2-1sopropí1-/-meti 1-5-(2'-(te

-4-i1)meti1-3H-i m i d a z o í 4,5—b 3 pi ri d in a azol-5-il)bifenEcapa

-Isopropil-7-metilimidazoí4,5-b3piridina composto em titulo foi preparado a partir mina-4-picoline (0,246 g, 2 mmol) e ácido isobutirico mmol) de acordo com o processo descrito na Etapa i do 0 produto em bruto foi purificado por cromatografia de 2,3-dia(0,19 ml, 2 Exemplo 9, de expansão

124 sabre silica gel usando EtLíAc-MeOH <2©s 15 para obtermos o produto puro (@,25 g, 72%) na forma de um sólido castanha» H NMR C5&&

MHz, CDCl„)s 8,21 Cd, 1H.

Hz)» 7,05 <a', 1H, >J = 5 Hz)

ΖΠΛ

Cm, 1H) C M+H) »

2,71 (ε, 3H) , 1,55 Ct, 3H, 3 = 7,8 Hz). FAB-MSs m/e 176

Etapa 2? 2-1sopropi1-7-meti1~3-C 2'-C tetrazol-5-i1)bi f en-4-i1)metiI-3H-imidâzoC4,5-b 3 piridina

>m ti	tulo	foi	preparado a
i OS	proce	~· Z3-O Z2	) dsscfxtos i
suro	desej	ado	foi obtido
CR, T	0,45	em	CHCl^-MeOH-l
ω.	j Cd,	ÍH,	3=5 Hz),
( 5 3	2H),	3,3	Cm, ÍH), 2,-

po

7,©Β—/,2 Cm, 5H5, 5,6 C s, 2H)

6H, 3 = 7 Hz) = FAB-MSs m/ε 41€» CM+H)

EXEMPLO 26

Preparação de /-Metil-2-C3-metil)propil)-3-C2'-Ctetrazol-S-il)· bifen-4-il)metil-SH-imida.zoE4,5-b3piridina

Etapa 1s 7-Metil-2-C3-mstil)propil)imidazoE4,5~b3piridina composto em titulo foi preparado a partir de 2,3-dia— mino-4-picoline <0,246 g, 2 mmol) e ácido 3-metilbutirico (0,22 ml, 2 mmol) de acordo com o processo descrito na Etapa 1 do Exempla 9» 0 produto em bruta foi purificado por cromatografia de expansão sobre silica gel usando EtOAc-MeOH C2‘@sí) para obtermos o produto puro (0,30 g, 78%) na forma de um sólido castanho»

NMR C30© MHz, CDC1₃>s 8,20 Cd, 1H, 3=5 Hz), 7,ô5 Cd, ÍH, 3=5 Hz), 2,9© Cd, 2H, 3 = 7 Hz), 2,70 Cs, 3HÍ, 2,32 Cm, 1H), 1,11 Cd, 6H, 3=7 Hz)» FAB—MS? m/e 19© CM+H)=

Etapa 2; /-metil-2-(3-metil 5propil-o-í2'-( tetrazol~O~i1 )bifenil4—i1> met i1—3H—i m i d az o E 4,5—b 3 ρ i r i d i n a composto em titulo foi preparado a partir do composto anterior de acordo com os processos descritos nas Partes A e B do Exemplo 7, 0 produto puro desejado foi obtido na forma da um pó

amorfo	de cor c	reme.. * H	NMR (300	MHz ,	CD.J.OD) ; 8	,20	(d,	1H, 3=5
Hz), 7,	50-7,70	(m, 4H),	7,08-7,2	ím,	5H), 5,6	K S «j	2H)	, 2,75 (d,
2H, >3 =	7 Hz),	2,68 Cs,	3H), 2,1	C ÍH ?	1H), 0 « 92	(d,	6H,	J = 7 Hz),
FAB—MS;	m/e 424	C M+H),

EXEMPLO 27

Preparação de 2-Ciclopropil-7-meti 1-3-(2^J -(tetrazol~5~il )bifen-4-i1)meti1-5H-imi d azo E4,5-b 3 piridina

U composto em titulo foi preparado como descrito no Exemplo 9 usando ãcido ciclopropano carboxílico sm vez de ácido butirico na Etapa “H NMR (300 MHz, CDC1_») s 8=14 (d, ÍH, J

Hz ) , 7 ,. O0— / , 70 (ffi s 4H'} ,

Cm, 5H>

2H>

Ai

3H), 2,12 (m, ÍH) _s l,íí (ra, 4H). FAB-MSs m/e 408 CM+-H)

EXEMPLO 28

Preparação de 2-Metoximetil-7-metil—S-Cii^J -(tetrazol-5-il)bifen-4i1)meti1-5H-i m í d az o E 4,5— b 3 ρ i r í d ί na

Etapa 1s 2—Metoximstil meti1imidazoE4 ,5-b3 piridina ura mistura de mmol) e ãcido metoxiacético tubo selado a 165*0 durante neutralizada com NH_aOH» 0 :,3-diamino-4-picoline (0.1 g, 0,81 Í0,ló ml, 2 mmol) foi aquecida num horas, A reacção foi arrefecida s produto em bruto foi dissolvido em

desejado í,.

TOX

NMR metanol (2 ml 5 e juntamos silica gel 810 g) foi a seguir carregada numa, coluna de expansão com silica gel e inicialmente eluida com EtOAc» 0 composto obtido na forma de um sólido de cor creme (0,067 g, 47%) (CDCl^)s 8,27 (d, 1H, 3 = 5 Hz), 7,07 Cd, ÍH, 3 = 5 Hz), 4,86 (s .^í

2H), 3,57 (s, 3H), 2,7 Cs, 3H>= FAB-MSs m/e 178 ÍM+H1»

Etaga 2; 2-Metoximeti1-Z-metil-ó-í2-tetrazol-S-i1)bifen-4-i1) -me t i1-3H-imidazoC4,5-b 3 pi rid ina composto em titula foi preparado a partir do composto 1 descrita na Etapa 1 como descrito na Etapa 2 d (300 MHz, CD^OD)s 8,26 íd, 7,05-7,26 (m, 5H)

1H

Hz)

Exemplo	O .· s
50-7,71	Cm ?
!,32 ís,	ÍH)

H NMR 4H) , 2 _K 67 íi

3H)« FAB-MSs m/e 412 (M+H)

EXEMPLO

Preparação de 8-Propi1-9-(2 * -(te tra zo1-5-iI) -b i fen-4-i1)meti1purina

Dissolvemos 6-Cloro-S-propil-9-(2'-(tetrazol-5-ί1)-bifen-4-il) metil purina (0,030 g) ssr· etanol (2 ml) ε agitamos sob uma atmosfera de hidrogénio na presença de Pd-C (10%) (0,01 g) durante 24 horas» 0 catalizador foi filtrado e o filtrado foi evaporado â secura originando o produto desejado puro na forma de um sólido como o vidro (0,020 g).

ít, 3H, 3 = 7,4 Hz), 1,8 ím, 2H),

Cs, 2H), 7,1-7,34 ím, 5H), 7,45-7

NMR (300 MHz, CD_.OD); 2,88 (t, 2H, J = 7,4 Hz) 7 Cm, 4H) , 8,90 C s, 1H) »5 i « er crx.

\~1 q WW ç 98 ί·η L·? u

ÍH)» FAB-MSs m/e 397 (M+H), Análise Calcd» para par a >6500; H, 5,00; N, 28,00» Observadas C, 65,57; H, 5 „34; N, 27»67»

EXEMPLO 30

Preparação de 8—Butil—6—cloro-9~

C tetrszoI-5-il )bifen-4-il )me~ tilpurina

O composto em titulo foi preparado a partir de B-butil-6~cldropurina de acordo com os processos descritas na Exemplo 15» NMR CCB_TOD)s S 0,92 Ct, J = 8 Hz, 3H), 1,42 Cm, 2Ή), 1,75 Cm, 2H), 2,92 Cm, 2ΗΪ, 5,58 Cs, 2H), 7,14 Cm, 4H> , 7,5-7,7 Cm, 5H) , 8,72 Cs, ÍH)» FAB-MSs m/e 445 e 44/ (Μ·*·Β)« Análise Calcd» para d d d

4,95? N.

.81

62»<59? H, 4,/2? N, 25,20» Observadas C» 61,79:

H,

EXEMPLO 31

Preparação de S-Butil-9-(2tetrazol—5-il)bifen-4-i1)meti1purina

D composto em titulo foi preparado a partir de 8-butil-6-cloro~9-C2'-Ctetrasol-5-il)bifen-4-il)meti1purina como descri1,30 2H>, -ÍH). H» to no Exemplo

NMR CCD—OD)s S 0,99 Ct, 3H, «3 = 7,4 Hz)

C m, 2H 5, 1,78 C m, 2H ),

7,1-7,3 ím, 5H), 7,45-7,63 Cm, 4H) , 8,90 Cs» ÍH)

FAB-MSs m/e 4Í1 CM+H>» Análise Calcd» para :

í_íc?.i ίΖΐ. « Í-» c5,37? N, 27,32= Observadas C, 67,76; H, 5,54? N, 27,67 t ss- , íe.

EXEMPLO 32

Preparação de 2-C1 oro-6-meti 1 -8-propi 1 -9- C 2- C tetrazo 1 -5-1 1) bifen-4-i1)meti 1purina

Etapa í s 2-C1oro-6-me ti1-8-propi1pu rina

Uma mistura de 2-Cloro-4,5-diamino-6-metilpirimidina (0,8'® □„ 5,04 mmol), trimetilortobutirato íí ,2 ml, 7 = 6 mmol) e

p-TsOH (0,08 g) em 2-metoxietanol (24 ml) foi aquecida num banho de óleo a 140°C durante 24 horas» 0 produto foi isolado como descrito na Etapa 2 do Exemplo 12 e purificado por cromatografia de expansão usando EtOAc~hexa.no Clsí) para obtermos o composto cristalino em titulo (®,5 o, 47%)» NMR (CDCl_»)s δ 1,03 <t, J ^:

Hz, 3H), 1,9 (q,

3H), 3,0 (t.

Θ Hz, 2H)«

FAB-MS? m/e 211 e 213 (M+H), Análise Calcd, oara CJ-L ==,.,01 s 0,

1 I ΓΉ

51,31; H, 5,26; ÍM, 26,60» Observadas C, 51,43; H, 5,50; N, 26,81»

Etapa 2s 2-C1oro-6-meti1-8-propi1-2-C 2’-tetrazol-5-i1)bifen-4~iI)meti1purina

	0 composto em	titul	o foi preparado a partir	de	2-Cloro-
-6-metil	-8 - p r o p i 1 pu r i n a	C da	Etapa 1) de acordo com	o	processo
descrito	no Exemplo 15»	NMR	(CD^OD)s 8 0,97 (d, J - - ’l	8 r	Iz, 3H),
1,73 (q.	zF ϊ ) , ·. ,	·—*1“Ι g ι&ςΟώ K C. g %J “ O g á—?ϊ }	E7/-> ,Ολ.	(s, 2H),
7,1-7,3	(ffi, 4H), 7,5-7,	75 (m,	5H). FAB-MSs m/e 445 e	447	(M+H),

Análise Calcd, a U ,—»H,-j j, 1 , 62,09; H, 4,72; N, 25,20.

Observadas C, 61,79; H, 4».95; N,

EXEMPLO

Preparação de 2-Dimeti1ami ηο-6-meti1-8-propi1-9-(2' -(tetrazo1 5-i1)-bi fen-4-i1)meti1purina

2-D i meti1ami no-6—met i1—8-ρropi1pur ina

Etapa juntamos

A uma solução de d o E x em pio 32) (0,1 d i me t i1am ina c onden sad

-Cloro-6-meti1—8-propi1purina ída g, 0,47 mmol) em etanol <2 ml) ml) a 0°C» A? mistura foi seguir colocada numa bomba de aço e foi aquec 7 horas» A reacção foi arrefecida e a mistura vácuo» 0 residuo foi dividido entre CHCIt» ida a ÍÍ0°C foi concen e água, e tr durante a d a in «

e seca sobre MgSO_â= 0 solvente foi purificado

-~y organica foi separada obtida após remoção do de expansão sobre sil obtermos o composto em g, 64%). MMR (CDCl^)s 2H), 2,65 ís, 3H), 2,8 m/e 220 CM+Hi.

ica gel usando	MeOH	êt
titulo na forma	de um	SÓ
S ί , 0 í ( t, 3 ~ B	Hz, 3	H) 5
Ct, 3 = 8 Hz,	2H) ,	2* £ Z.

produto em bruto por c roma tog ra f i a 5% em CHCU P^ra lido amorfo (0,065

1,8 (q, J=8Hz,

ÍS-, 6R> , FAB-MSs

Etapa 2s 2—Dimetilamino—6-meti 1—8-propi 1—9· -5-i1)bi fen~4~i1)me ti1purina tetrazol— composto em titulo foi preparado a tilamino-6—metil-8—propiipurina (da Etapa 1) processo descrito no Exemplo Í5« NMR (CD^OD)g Hz, 3H), 1,66 (q, 3=8 Hz, 2H3, 2,61 (s, 3H> , 2H), 3,2 Cs, 6H), 5,36 ís, 2H), 7,07-7,23 <m 5H). FAB-MSs m/e 454 ÍM+H) e (W+Na).

partir de 2-Dimede acordo com o 5' 0,95 (d , 3 — 8

2,75 (t, 3 = 8 Hz,

4H), 7,5-7,7 Cm,

EXEMPLO 34

Preparação de 6-Meti1-2-metílamino-8-propil-9-(2'-(tetrazol-5-i1)—bifen—4—ilImetilpurina

Etapa 1s 6-Meti1-2-meti1amino-B-propi1purina

A uma solução de 2-Cloro-6-metil-8-prapilpurina (da Etapa 1 do Exemplo 32) (0,1 g, 0,47 mrnol) em etanol (2 ml) juntamos dimstilamina condensada (1 ml) a -20°C. A mistura foi a seguir colocada numa bomba de aço e foi aquecida a ÍÍ0°C durante 7 horas» A reacção foi arrefecida e a mistura foi concentrada in vacuo« 0 residuo foi dividido entre CHC1_? e água, e a parte organica foi separada e seca sobre MgSO^» 0 produto em bruto obtido após remoção do solvente foi purificado por cromatografia

Í30

ds expansão sobre silica gel usando MeOH a 5% em CHCl-» para obtermos o composto eni titulo na forma de um sólido amorfo (0,115 NMR CCBCl.,): 8 1,03 Ct, 3

3H> , 2,8 Ct.

g, quantidade)

- 8 Hz, 2H), 2,õ

Hz, 3H>, 1,8 C 2H) 3 , 0 Cd, 3 q_:

Hz, 3H), 5,1 Cbr s, 1H)» hAB-MSs m/e 206 CM+H)=

Etapa 2¾ 6-MstiI~2-mstilaminD™8--propil-8-C2'-tetrazol-5-11)bifen-4-il)metilpurina composto em titulo foi preparado a partir de 6-ffetil-2-metilamino-8—propilpurina ida Etapa 1) de acordo com o processo descrito no Exemplo í 62 Cq, J = 8 Hz, 2H) ,

NMR CCD,OD)s $ 0,90 Cd. J = 8 Hz, 3H>» *

•j Cs, 3H), 2,65 Ct, 3 = 8 Hz, 2H>, 2,88

C s, 3H) 44© C M+H)

5,26 Cs, 2H)„ 7,©2 Cs, 4H), 7,3--7,5 Cm, 5H>, FAB-MSs m/e

EXEMPLO 35

Preparação de 6-Meti 1-2- C morfolin-4-i 1) -8-propí 1-9- (2* - <tetrazol;

5-il)-bifen-4-il)metilpurina

Etapa ts 6-Metil-2-Cmorfolin-4-ii)-8-propi1purina

Uma solução de 2-Cloro~6-metil~-S-propilpurina Cda Etapa 1 do Exempla 32) C0,1 g, ^?©,47 mmol) em morfolina <2 ml) foi colocada numa bomba de aço e a mistura foi aquecida a 122°C durante 18 horas» A reacção foi arrefecida e a mistura foi concentrada in vacuo» 0 residuo foi dissolvido em CHCl^· C2 ml) e foi purificado por cromatografia de expansão sobre silica gel usando MeOH a 5% em CHCl·^ para obtermos o composto em titulo na forma de um sólido amorfo <0,1 g, 87%)» NMR CCBCl^)s 8 1,03 Ct, J = 8 Hz, 3H), 1,8 Cq, 3 = 8 Hz, 2H), 2,65 ís, 3H), 2,82 Ct, 3 = 8 Hz, 2H), 3,8 Cs, 8H)= FAB-MSs m/e 262 CM+H)•J ,* ·* χ ·.;· χ

Etapa 2¾ 6-Netil-2-ímorfolin-4-il)~8~propil-9-í2'-tetrazol -5—i 1 ) bifen-4—il)meti 1 purina composto em titulo foi preparado a partir de ó-Metil-2-íN-morfolinoí-S-propilpurina (da Etapa í) ds acordo com o processo descrito no Exemplo 15» NMR CCD^OD)? 5' 0,90 íd, 3 ~ 8

Hz, 3H), 1,62 íq, J = 8 Hz, 2H), 2,54 ís, 3H), 2,68 ít, 3 = 8 Hz, s, 2H>, 7,05

2H), 3,7 Cm, 8H ), O,29 FAB-MSs m/e 496 CM+H)»

4H) , 7,4i £3 UB

5H) » fcXEMPLQ -.ià

Preparação de 5—(2¹ —carboxibifen—4—i1)metil—7—meti1—2—propi1 —

-3H-i midazoC4,5-b3piridina

Alquilamos 7—metil—2—propilimidazoC4,5-b3piridina (descrita no Exemplo 9) com 2-t-butoxícarbonil-4’-bromometilbifenil e o derivado protegido resultante foi desprotegido de acordo com o processo descrito na Etapa 2 do Exemplo 3» NMR (CDCl^)s $ 0,93 ít, 3 = 7,5 Hz, 3H), 1,69 íq, 2H) , 2,63 ís, 3H), 2,78 ít, = 7,5 Hz, 2H), 5,49 ís, 3H), 7,04-7,5 ím, 8H>,

2,4

Hz, IH), 8,14 b

Hz, ÍH), FAB-MSs m/e 386 ÍM+H)

EXEMPLO

Preparação d (S z — I’ tetil-3-C • í N-fenilsulfon i1)carboxam i do-bi fen -4-il)meti1-2-propil-5H~imidazoE4,5-b3piridina

A uma suspensão de 3:arboxifen-4-il)meti1-7-meti1-propil~3H“imidazoE4,5~c3piridina (0,í

0,26 mmol) em íHF seco (5 ml) juntamos 1,í*-carbonildiimidazol (0,042 g, 0,26 mmol), e a mistura, foi refluxada durante 3 horas e a seguir arrefecida à temperatura ambiente» Juntamos benzenesulfonamida

<0,05 9,0,33 mmol) ε DBU {0,49 ml, 0,33 mmol) e a mistura foi •agitada a 40°C durante 7 heras» A reacção foi arrefecida e concentrada ín vacuo. 0 resíduo foi dissolvido em água (5 ml) e acidificado com NaH^PO^ aquoso a i@7 a pH 5 e extraido com EtOAc (3 x 2@ ml). A fase organica conjunta foi seca sobre MgSO^ e concentrada in vacuo para obtermos o produto em bruto, o qual foi a seguir purificado por cromatografia ds expansão sobre silica qel usando MeOH a 27 em EtOAc para obtermos o produto desejado na forma de um sólido branco amorfo C0,0S7 g, 647). NMR CCDCl-Js £

1,0 ít. 7,5 Hz. 1H3 » FAB-MS:

= 7,5 Hz, 3H3, 1,8 <q, 2H), 2,

2H3, 5,50 Cs, 3H>, 6,8-7,8 Cm, 14H), 8,2 Cd, m/e 525 CM-f-H) »

Hz

EXEMPLO 58

Preparação de 3— (2 * — Chi—(4—cloro?feni1sulfoni1?carboxamido)bifen-4-11)meti1-7-metil-2-propi1-SH-imidazoC 4,5-b 3 pírid ina composto em titulo foi preparado a partir de 3-íz’-car—

azoC4,5-b3-	piridina
ρrecessos	desc ri tos
5 Hz, 3H),	1,76	Cm,
5,60 C s, 3	w >,	6,95
Cd, 3 = 5	Hz ,	ÍH) »
para 64,78; H,	*7 CIS u 5 5 07; N ?

no Exempla 37» NMK (CD^OD)s £ 0,99 Ct, 3 = /

-«> *

2H3, 2,69 Cs, 5H3, 2,87 Ct, 3 = 7,5 Hz, 2H3

Cd, 3 = 8 Hz, 2H), 7,1-7,8 Cm, ll.H), 8,25

FAB-MSs m/e 559 e 561 CM+H)» Análise Calcd»

C, 64,46, Η, 4,83ξ N, 10,03» Observadas c, 64,78? H, 5,01 1©»26»

EXEMPLO 39

Preparação de ô-<2^J -(líetilsulfonilcarbQxamídolbifsn

-meti1-2-propi1-3H-imidazoC 4,5-b 3 piridina

A uma suspensão de 3-(2'-carboxifenil-4~il)metil-7— -íBetil-2-propil-3H-imidazoE4,5-b3piridina <0,1 g, 0,26 mmol) em THF seco (5 ml) juntamos 1,1'-carbonildiimidazol (0,042 g, 0,26 mmol), e a mistura foi refluxada durante 3 horas e a seguir arrefecida à temperatura ambiente» Juntamos a seguir uma solução de Metanosulfonamida Cpreparada a partir de metanosulfonamida (0,036 g, 0,39 mmol) e NaH (0,39 mmol) em DMF <1,5 ml) a 40°C3, e a mistura foi agitada a 40*C durante 8 horas» A reacção foi arrefecida e concentrada in vácuo» 0 residuo foi dissolvido em pH 5 água Í5 ml) e acidificado com NaH^PO.» aquoso a 10% extraido com EtOAc (3 x 2« ml), A fase organica conjunta foi seca sobre MgSO₄ e concentrada in vacuo para obtermos o produto em bruto, o qual foi a seguir purificado por cromatografia de expansão sobre silica gel usando MeOH a 2% em EtOAc para obtermos o produto desejado na forma de um sólido branco amorfo (0,05 g, 427»), NMR (CD^OD)s 8 0,99 ít, 3 = 7,5 Hz, 3H), 1,77 Cm, 2H), 2,67 ís, 3H), 2,90 ít, 3 =

7,14-7,27 Cm, 3H), 7,3' FAB-MSs m/e 463 (M+H)»

7,5 Hz, 2H), 2,98 ís, 3H), 5,61 ’-7,6 Cm, 6H), 8,2 Cd, 3=5 Hz» 1H) ís,

3H)

EXEMPLO 40

Preparação de 2~Ciclopropí1-5,7-dimetil-3-ί2'-tetrazol-5-il)

-bi fen-4-ί1)meti1-3H-imidazoC4,5-b 3 piridina composto em título foi preparado como descrito no Exemplo 16 usando ácido ciclopropano carboxílico em vez de ácido

- s?

propiónico	na	Etapa	2= NMR CCD^DD? 30«	& MHzFs §	í,08 (m, 4H),
2,06 (m, í	H),	2,55	Cs, 3H), 2,56 Cs, 3H),	5,63 Cs,	3H>, 6,99 Cs,
ÍH), 7,10	Cm,	4H),	7,49-7,63 Cm, 4H) = FAB-	-MSs m/e	422 CM-s-H) =

EXEMPLO 41

Preparação de /-Metil-propi i · • í 2’-trifluorometiIsulfonamido- b i f en-4- ί1)me t i1-5H- ira i d azo f 4,5- b-3 pi r í d i n a

4—Metiln i t rob i f sn i 1

Um frasco de 1 L de fundo redondo de tres tubuladuras 24/40 equipado com um agitador mecânico, um funil de 250 mL de adição a pressão constante com uma entrada de azoto no topo, e um septo foi seco â chama, arrefecido e a seguir carregado com uma solução de 29,07 g {0,017 mol) de p-bromotolueno em 100 mL de tetrahidrofurano anidro sob uma atmosfera de azoto. A solução foi agitada a arrefecida a -78 °C, e juntamos através do funil de adição 200 mL (0,34 mol) de solução 1,7 M de t—butillitio em pentano, durante 30 minutos. Após a adição completa, o banho de arrefecimento foi removido e a mistura reagente foi agitada durante 30 minutos e deixada a aquecer à temperatura ambiente. 0 funil ds adição foi de novo carregada com 170 mL <0,17 mol) de uma solução !,€* M de cloreto de zinco em éter dietílico a qual foi adicionada à mistura reagente durante um periodo de i& minutos. Um segundo frasco de 1 L de fundo redondo de tres tubuladuras 24/40 equipado com um agitador mecânica, uma entrada de azoto e um septo foi seco á chama, arrefecido e a seguir carregada com 4,04 g (6,0 mmol) de cloreto de bisCtrífenilfosfina)paládio CU) e 50 mL de tetrahidrofurano anidro sob uma atmosfera de azoto. Arrancamos com o agitador e juntamos 8,0 mL de uma solução 1,5 M C12 mmol) de hidreto de diisobutilaluminio em tolueno à suspensão através de uma seringa» 0 catalizador foi agitado durante mais 1© minutos à temperatura ambiente, e a seguir juntamos uma solução de 23,23 g (0,115 mol) de 1—bromo-2-

nitrobenzeno em 100 mL de tetrahidrofurano.anidro, suspensão do cloreto de tolilzinco foi a seguir transferida -para um segundo frasco através de uma canula de diâmetro amplo. A mistura reagente foi agitada durante mais 45 minutos, e a seguir removemos- a maioria do tetrahidrofurano num evaporador rotativo. □ óleo resultante foi dividido entre acetato de etilo e -ácido clorídrico 1,0 N» A cansada organica foi sucessivamente lavada com água e água salgada, e a seguir seca (MgSO^), filtrada e evaporada. 0 óleo residual foi purificado numa coluna cromatografica de expansão com si1ica gel eluida com acetato de etilo a 107-hexano para obtermos após evaporação e secagem in vácuo 15,43 g (637) do produto na forma de um óleo -amarelo viscosos NMR (CDCl-Js $ 2,36 ís, 3H), 7,16-7,24 Cm, 4H) , 7,38-7,46 (m, 2H), 7,55-7,62 (m, 1H), 7,80 (d, J = 10 Hz, l.H)s MS (FAB) m/e 214 (MH⁺)«

Etapa 2s 4—Bromometi1—2'-nitrobifenil

Um frasco de 2 L de fundo redondo de tre·:

.ubuladura?

24/40 equipado com um agitador mecânico, refluxo e uma rolha, foi carregado cora 15,427 g (72 mmol) de 4--metil~2'-nitroC 1,1'-bifenil 3 , 1,2 L de tetracloreto de carbono, .im conoensaoor ae / ·

14,164 g (UB mmol) de M-bromosuccínimida, e 0,50 o de —azo— bis-(2~metilpropionitrilo)« A mistura reagente agitada refluxada sob uma atmosfera de azoto durante 4 horas, a seguir arrefecida à temperatura ambiente e filtrada. D filtrado foi evaporado in vácuo e o óleo residual foi purificado numa coluna cromatográfica de expansão com sílica gel eluida com acetato de etilo a 107 - hexano. A evaporação das fracções puras originaram o produto na forma de um sólido cristalino amarelo (7,83 q, 377) o qual tinhas mp 109-íÍ©°C? NMR (CDCl-)s S 4,52 (s, 2H),

TOl

Cm, 1H), /,66 Cd.

24-7,30 Cm, 2H), 7,40-7 *7

Cm, 4H), 7,58-“ '

J ~ 10 Hz, ÍH)? MS (FAB) m/e 294 CMH) .

Etapa 3¾ 7-Metil-3-E <2' -nitrobifen-4-il )mstil 3-2-p-ropiI3-H-imidazoí 4,5-b3 piridina

A uma solução ds 0,913 g C5,2 mmol) ds 7-metiI~2-propil-3H-imidazoC4,5—b3piridina em 1@ mL de dimetilformamida anidra juntamos 0,210 g (5,7 mmo.1) de uma dispersão a 60% ds hidreto de sódio em óleo mineral, A mistura reagente foi magneticamente agitada sob um-a atmosfera de azoto durante 2 horas, em cujo momento juntamos 1,675 g C5,7 mmol) de 4-bromometil™2-nitrobifenil na forma sólida» A mistura reagente foi agitada durante mais 1 hora à temperatura ambiente, e a seguir dividida entre acetato de etilo e água» A camada organica foi extraída, lavada com água salgada, e a seguir seca CMgSO^), filtrada e »

evaporada» 0 óleo residual foi purificado numa coluna cromatográfica de expansão com silica gel eluida com acetato de etilo a 75%—hexano para obtermos após evaporação e secagem in vacuo 1,009 g (50%) do produto na forma de um sólido castanhos NMR ÍCBCX-J S ♦Jt

J = S Hz, 3H), 1,70-1,83 Cm. 2H),

0,97 C

3H), 2,81 ít.

u,

J ~ 10 Hz, 2H), 5,52 ís, 2H) Cro, 4H), 7,36 < d, 3

7,02 Cd, 3 = 6 Hz, 1H) , 7,14-7,25

ÍH) , 7,42-7,43 Cm, 1H), 7,56-7,61 (fli, ÍH), 7,82 Cd, 3 = 10 Hz, ÍH) , 8,20 Cd, 3=6 Hz, 1H)s MS (FAB) m/e 387 CMH ).

Etapa 4s 3-í 2'-Amidobi fen-4-i1)me ti1-7-meti1-2-ρropi1 -3H - i m í d a z o E 4,5 - b 3 p i r i d i n a

A uma solução de 0,4/5 -g Cl,23 mmol) de /-metil-3E<2'~ —nitrobifen—4—il)met113—2—propil—3H—imidazoE4,5—blpiridina em 15 mL de etanol absoluto juntamos 50 mg de catalisador com 10% de paládio sobre carbono e a mistura reagente foi hidrogenada com

hidrogénio a 4© psig num aparelho Parr. A redução ficou completa ao fim de 1 hora e a mistura reagente foi filtrada e evaporada in vacuo para obtermos um sólido castanho (0,416 g, 95%) o qual foi usado na etapa seguinte sem purificação adicionais NMR (CDCl-P S 0,98 ít, 3 =8 Hz, 3H), 1,70-1,86 (m, 3H), 2,66 (s, 3H), 2,83 (t, J = IO Hz, 2H), 3,64-3,72 (br s, 2H>, 5,52 (s, 2ΗΪ, 6,7®-6,82 ím, 2H), 7,06-7,19 (ra, 5H), 7,36 (d, d = 1® Hz, 2H), 8,20 (d, 3 = 6 Hz, 1H?S MS (FAB) m/e 357 (MH*)„

Etapa 5s 7—Meti1—2-propi1—5—(2'-trif1uorometiIsulfonamidobifen~ -4-il)metil-3H-imidazoC4,5-b3piridina

A uma solução magneticamente agitada de @,115 g (0,32 mmol) do produto da Etapa 4 e ®,092 g (0,45 mmol) de 2,6-di-terc-butil-4-metxIpiridina em 1,5 mL de diclorometano seco juntamos 65 mL (®,39 mmol) de anidrido de trifluorometanosulfónico sob uma temperatura ambiente» Após agitação sob atmosfera de azoto ã azoto durante mais 4b minutos, a mistura reagente foi dividida entre acetato ds etilo e água» A lavada com ácido clorídrico 0,5 camada organica foi extraida.

ãgua saigada, seca (MgSO_), filtrada e evaporada» 0 óleo residual foi purificado numa coluna cromatográfic de silica qel eluida com acetato de etilo a 75%-hexano o qual após evaporação

NMR (CDC!,) S 0,98 ít, J

3H> , 1H), 1H>,

2,82 C t, 3 = 10 Hz , 2H >

7,18-7,31 ím, 6H), 7,33-7,41 ím, ÍH)

ε		:aqem xn vacuc
de	um	sólido amo rΐo;
86	Cm,	2H), 2,68 (s.
7	,04	C d, 3 - 6 Hz,

(d, 3 ~ 10 Hz,

8,20 íd,

Hz, 1H)? MS (FAB) m/e 489 (MH )

EXEMPLO 42

Etapa 1g 5,7-Dimetí1-2-eti1-3-EÍ2'-nitrobifen-4-iI)metil3-3H“imidazoL4,5-b3piritiinã

A uma solução de @,199 g (1,13 mmol) de 5,7-dimetil-2—etil—3H—imidazoC4,5—blpiridina em 5 mL de dimetilformamida anidra juntamos @,@5@ g (1,25 mmol) de uma dispersão a 60% de hidreto de sódio em óleo mineral» A mistura reagente foi magneticamente agitada sob uma atmosfera de azoto durante 30 minutos, em cujo momento juntamos @,365 g (1,25 mmol) de 4-bromometi1-2'-ni~ trobifenil na forma sólida» A mistura reagente foi agitada durante mais 1,5 horas è. temperatura ambiente, e a seguir dividida entre acetato de etilo e água» A camada organica foi extraida, lavada com água salgada, e a seguir seca (MgSO_&), filtrada e evaporada» 0 óleo residual foi purificado numa coluna cromatográfica de expansão com silica gel eluida com acetato de etilo a 50%-hexano para obtermos -após evaporação ε secagem in vacuo @,34@ g (77%) do produto na forma de um sólido castanhos NMR ÍCDCl^.) S 1,31 (t, J = 1@ Hz, 3H), 2,58 ís» 3H),

2,62 C s, 3H ) , 2,7-3 (t, 3 = ÍH), 7,14-7,24 (m, 4H),

7,54-7,60 C m, 1H), 7,83 (d, í@ Hz, 2H), 5,48 <s, 2H), 6,88 Cí

7,34-7,38 ím, ÍH), 7,42-7,48 Cm, ÍM) = 10 Hz, 1H)s MS (FAB) m/e 387 (MH)

Etapa (2'—Amidobifen—4—i1)meti 1—5,7—dimeti1—2—eti1-3H-im ida zo C 4,5-b 3 pi rid ina

A uma solução de 0,340 g (€>,88 mmol) do produto da Etapa í em 15 mL de etanol absoluto juntamos 35 mg de catalizador com 10% de paládio sobre carbono e a mistura reagente foi hidrogenada com hidrogénio a 40 psig num aparelho Parr. A redução ficou completa ao fim de 1,5 horas e a mistura reagente foi filtrada e evaporada in vacuo para, obtermos um sólido castanho

139 adicionais NMR CCDC1-») § 1,33 ít, 3 = 10 Hz,

2,64 Cs, 3H), 2,84 (q, J = 10 Hz, 2H), 3,70 (br s, 2H)

4?

2H5 , 6,70-6,82 Cm, 2H) , 6,90 Cs, 1ΗΪ, ' J = iô Hz, 2H5? MS (FAB) m/e 357 (MH*)

:e	sem purific	ação
i) 5	1,59 Cs,	3H),
c? —- 5	2H), 5,48	(s.
Cm	, 4H) , /,36	. í d ,

Etapa

-Dimeti1-2-eti1-3-í 2’-trif1uorometiIsulfonamídobifen-4-i1) roetil-3H-imidazoE4,5-b1piridina

A uma solução magneticamente agitada de 0,300 q <0,84 mmol) do produto da Etapa 2 e 0,190 q (0,93 mmol) de 2,6—di-terc-butil-4-met.ilpiridina em 5,0 mL de diclorometano juntamos 156 mL (0,93 mmol) ds anidrido de trifluorometanosuIfónico sob uma atmosfera de azoto a 0°C» A reacção foi agitada sob uma atmosfera de azoto durante 1 hora, e foi lentamente aquecida à temperatura ambiente, e a sequir a mistura reagente foi dividida entre acetato de etilo e água» A camada organica foi extraída, lavada com ácido clorídrico 0,5 N, água, e água salgada, seca (MgSO^), filtrada e evaporada» 0 óleo residual foi purificado numa coluna cromatográfica de silica gel eluida com obtermos o produto semi-purifiçada» As foram recromatografadas sobre silica gel eluindo com 57 de metanol-clorofórmio o qual após evaporação e secagem in vácuo originou 0,090 g (227) do produto na forma de um sólido amorfo:

acetato de etilo para fracções concentradas

NMR CCDCU) =S· 1 (t.

Hz, 3H), 2,58 ís_:

3H) , 2	,79	<q?	J = 10 Hz,	2H), 5,01 Cs, 2H), 6,89 Cs, 1H)
-7,31	(m.	6H),	7,34-7,40	(m, 1H), 7,58 (d, J = 11 Hz,
(FAB)	m/e	489	(MH*).

,63 Cs, _; 7,21LH)5 MS

EXEMPLO 43

Etapa 1s Ester metilico d© ácido 2’--metilhifenil~4~carboxilíco agitada a arrefecida a -78 °C_; durante 45 minutos e deixada funil de adição foi de novo

Ura frasco de 2 L de fundo redondo ds tres tubuladuras 24/40 equipado com um agitador mecânico, um funil de 50© mL de adição a pressão constante com uma entrada de azoto no topo, e um septo foi seco á chama, arrefecido e a seguir carregado com uma solução de 70,00 g (0,409 mol) de o—bromo tolueno em 35© mL. de tetrahidrofurano anidro sob uma atmosfera de azoto» A solução foi e juntamos através do funil de adição 481 mL (0,818 mol) de solução 1,7 M de t-buti1litio em pentano, durante 45 minutos» Após a adição completa, o banho de arrefecimento foi removido e a mistura reagente foi agitada •t aquecer á temperatura ambiente» 0 carregado com 409 mL (0,409 mol) de uma solução 1,0 M de cloreto de zinco em éter dietílico a qual foi adicionada à mistura reagente durante um periodo ds 2© minutos» Um segundo frasco ds 2 L ds fundo redondo de tres tubuladuras 24/4© equipado com um agitador mecânico, uma entrada de azoto e um septo foi seco à chama, arrefecido e a seguir carregado com 8,93 g (13,7 mmol) de cloreto de bis(trifeni1fosfinaíniquel (II), 58,71 g (0,273 mol) de metil-2-bromobenzoato e 450 mL de tetrahidrofurano anidro sob uma atmosfera de azoto» A suspensão do cloreto de tolilzinco foi a seguir transferida para, um segundo frasco através de uma canula de diâmetro amplo» A mistura reagente foi agitada durante mais 45 minutos á temperatura ambiente, e a seguir removemos a maioria do tetrahidrofurano num evaporador rotativo» 0 óleo resultante foi. dividido entre acetato de etilo (500 mL) e água» A camada orqanica foi sucessivamente lavada com água, ácido clorídrico a 57 âguí e áqua salgada, e a seguir seca (MgyO_a), filtrada e evaporada» O óleo residual foi purificado numa coluna HPLC Waters Prep 500 (2

141

embalagens de silica gel) eluida com acetato de etilo a l₅5/í-hefraccc misturadas reciclaxano em onze operações separadas ias das, 10 g por injecção)» As fracções purificadas foram evaporadas e libertadas do solvente residual in vacuo para obtermos 53,42 g (74%) de um óleo incolor o qual tinhas NMR CCDCl^.) 8 2,25 ís,

3H), 3,93 Cs, 3H) , 7,19—7,28 Cm, 4H), 7,39 Cd, J — 12 Hz

Q,08 Cd, J

H

2H)=, MS ÍFAB) m/e ÍMH’>

Etapf :s Ester metilico de ácido-2-bromometilbifenil-4carboxilico

Um frasco de 5 L de fundo redondo de tres tubuladuras

24/4© equipado com um agitador mecânico, um condensador de refluxo com uma entrada de azoto no topo, e um termómetro foi carregado com 53,42 g (©,204 mol) de ester metilico de ácido

2’-metilbifenil-4-carboxilico, 3,4 L de tetracloreto de carbono,

33,09 g (0,214 mol) de N-bromosuccinimida, e 2,0 g de 2,2-azobis-(2-metilpropionitrilo)» O frasco foi desgazifiçado e passado a azoto, arrancamos □ agitador e os conteúdos foram refluxados durante 5 horas, A mistura reagente foi a seguir arrefecida à temperatura ambiente e filtrada e evaporada, Q óleo residual foi purificado por recristalização a partir de diclorometano - hexano para obtermos 43,48 g (73%) do· produto o qual tinhas mp 8®~8Í°C?

NMR CCDCl-j.) :: 8 3,94 Cs, 3H> , 4,4© Cs, 2H>, 7,2©-7,26 Cm, 1H),

7,32-7,41 Cm, 2H), 7,43-7,54 Cm, 3H), 8,12 Cd, 3 = 12 Hz, 2H)? MS

CEX) m/e 304 CM^r), Anal» CC, j-H. _BrO_í C, H»

1 -3 2

Etapa 5s Brometo de ester metilico de ácido 2-tCAminoimino-metil)tio3metilbifenil-4-carboxilico

A uma solução de 4,Í2© g C54,í mmol) de tiursia em mL de etanol absoluto juntamos 15,®1 q <49,2

8© mmol) ds ester metilico ds ácido 2’—bromometilbifenil—4—carboxílico em 25 mL ds etanol absoluto e a mistura foi magneticamente agitada e refluxa-

da durante 4 isolamos por cristalizada zado a partir e o produto horas. Após arefecimento à temperatura ambiente, filtração uma porção do produto que tinha sido durante a reacção» O resto do produto foi cristal.ido filtrado por adição ds éter distilico, conjunto foi seco in vacuo para obtermos filtrado, 17,108 g \ / J. /« / do . sal isotiureiónios mp

CMH -Br)

Etapa 4s Ester metilico de ácido 2 (M—t ~ bu til su 1 f on am i d o) ~

-meti1bi fen i1—4-carbox i1ico

Um frasco ds 500 mL de fundo redondo foi carregado com uma suspensão ds 7,58 g <19,9 mmol5 do produto da Etapa 3 em 175 mL de ácido acético glacial e 25 mL de água e foi magneticamente agitado a 0°C e tratado com um fluxo de cloro gasoso introduzido através de uma pipeta capilar» Após 20 min paramos a c lor inação.

de água» A camada oleosa foi separada e extraída em éter dietilico» A camada organica foi lavada com água, tiosulfato de sódio aquoso a 5%, água salgada, e a seguir seca CMgSO»), filtrada e de éter originar o sulfonil evaporada» 0 óleo residual foi cristalizado a parti íevsfBeniB seco in vacuo mc (c τ \ T—ift { m”· ípar;

foi a seguir dissolvido em 20 mL de diclorometano e foi lentamente adicionado a uma solução agitada de 10 mL <95,0 mmol) de terc-butilamina em 20 mL de diclorometano» Após agitação durante 20 minutos è temperatura ambiente, a mistura reagente foi dividida entre diclorometano e água» A camada organica foi lavada com ácido clorídrico 1 M e água, seca CMqSO»), filtrada s evaporada» * T * produto foi purificado numa coluna cromatografica de silica gel eluída com acetato de etilo a 25%-bexano para obtermos 5,050 g

C70%) da	sulfonamida na forma de	um	ô© 1 o	viscoso	o qual ti	nhas
MMR CCDC1	·. <· 4 ·? .* i m! v rt λ & l5lò	Cs,	V» E l oh/ ,	4,28 C s,	2H), /,24-	/ , 29
C m, 1H),	7,36-7,43 Cm, 2H), 7,45	Cd	, 3 :	= 12 Hz,	1H), 7,64-	7,70
Cm, ÍH),	8,08 Cd, 3 = 12 Hz, 1H>?	MS	(EI)	m/e 361	- ...d· (M ) «

Etapa 5;

2-N- t—Bu til su 1 f oa.m i d orne t i 1 -4' h i d ro κ í Ais t i 1 b i f en i 1

A uma solução magneticamente agitada de 5,05© g (14,0 mmol) do estes-—sul fonamida (Etapa 4) em 25 mL de tetrahidrofurano anidro juntamos lentamente 18 mL <18,0 mmol) de uma solução 1,0 M de hidreto de alumínio e litio em tetrahidrofurano através de uma seringa à temperatura ambiente sob uma atmosfera de azoto» A mistura reagente foi agitada durante 5 horas ã temperatura ambiente. Neste momento o excesso de agente reductor foi decomposto por adição de água gota a gota» A suspensão resultante foi diluida com acetato de etilo, e a camada aquosa foi acidificada com ácido clorídrico concentrado até se redissolverem os sais precipitados» A camada organica foi a seguis-^- extraída e separada, lavada com água, e água salgada, seca (MgSO^Í, filtrada e evaporada» 0 óleo residual foi purificado numa coluna cromatográfica de silica gel eluida com acetato ds etilo a 75%-hexano, e após evaporação e secagem in vacuo originou 2,282 g <49%> do produto na forma de um óleo 9H5, 1,56 Cs, ÍH), 3 7,24-7,28 Cm, ÍH), 7 m/e 333 CM*}.

viscoso o qual tinha? NMR CCDCl^) $ 1,15 ,87 Cs, ÍH) , 4,32 Cs, 2H>, 4,74 Cbr s, ,34-7,45 Cm, 6H), 7,64-7,69 Cm, ÍH)§ MS

Cs, 2H), CEI)

Etapa 6?

M—t-Buti1sulfonamido-4’-iodometi1bifeni1

Um frasco de 15 mL seco 14/20 de fundo redondo equipado com um agitador mecânico s um septo foi sequencialmente carregado com 1,162 g (3,49 mol) do produto da Etapa 5, 7,0 mL de diclorometano, 0,73 mL C5,23 mmol) de trietilamina, e agitado a 0°C sob

uma atmosfera de azoto» Juntamos lentamente cloreto de fonil <0,33 mL» 4,18 mmol) a través de uma seringa e reagente foi a seguir agitada durante 30 minutos» reagente foi a seguir dividida entre diclorometano e camada orqanica foi separada, seca CMgSO.), filtrada e 0 óleo residual foi redissolvido em 3,0 mL de acetona, metanosul-a mistura A misturai água; a evaporada» magneticamente agitado à temperatura ambiente e tratado com uma solução de 1,045 g íí,0 mmol) de iodeto de sódio em 10 mL de acetona» Após agitação durante '15 minutos, a mistura reagente foi concentrada in vacuo e o resíduo foi dividido entre acetato de etilo s água» A camada organica. foi a seguir separada, lavada com solução de tiosulfato de sódio a 5%, água salgada, seca CMgSO^), filtrada, evaporada in vacuo para obtermos 1,486 g (96%) do iodeto na forma de um óleo viscoso o qual tinhas NMR CCDC1-» 3,87 Cbr s, ÍH), 4,30 Cs, 2Ή), 4=43 (ε, 2H), 7,34-7,46 Cm, 4H), 7,64-7,68 Cm, 1H)? MS CEI) s 8 1,14 Cs, 7,24-7,32 ím, mZe 443 C M¹ )

Eta

2’-N-t-Butilsulfonamidometi1bifen-4-illmeti1— -7-meti1)-2-propi1-3H“imidazoC5,5-b3 piridina

A uma solução de 0,587 g (3,35 -propil-3H~imida.zoC4,5“b3piridina. em 8,0 anidra juntamos 0,161 g C4,05 mmol) de um. hidreto ds sódio sm óleo mineral e a mistur foi agitada sob uma atmosfera de azoto

MiSul) de 7-meti1-2— mL de dimetilformamida . dispersão , reagente urante 30 a 60% de resultante minutos à temperatura ambiente» Neste momento, transferimos para a mistura reagente através de uma canula, uma solução de 1,486 g <3,35 mrocfl) do prodto da Etapa 6 em 2,0 mL de dimetilformamida anidra» A mistura reagente foi agitada durante mais 45 minutos á temperatura ambiente, e a seguir dividida entre acetato de etilo e água» A camada organica foi separada, lavada com água, água salgada, e a seguir seca CMgSO^), filtrada s evaporada. = 0 óleo residual foi purificado numa coluna cromatográfica. de expansão com silica gel

eluida com acetato de etilo» A evaporação das fracções apropriadas e secagem in vácuo, originou 0,982 g (60%) do produto na forma de um óleo viscoso o qual tinhas NMR CCDCI-») δ 0,98 Ct, J 10 Hz, 3H), 1,11 Cs, 9H), 1,82 Cm, 2H) , 2,67 Cs, 3H5 , 2,84 Ct, ,7 = 10 Hz, 2H), 3,88 Cs, ÍH), 4,24 Cs, 2H), 5,51 Cs, 2H>, 7,02 Cd,

HZ, ÍH), 7,14-7,24 Cm, 3H),

26-7,37 Cm, 4H) ,65

Cm, ÍH), 8,18 Cd, J = 8 Hz, 1H); MS CEI) m/e 490 CM')»

Etapa 8a 7-Metil-2-propil~3-<2’-sulfonamidometilbifen-4-il)-metil-3H~imidazoC 4,5-b 3 piridina

A uma solução de 0,982 g (2,00 mmol) do produto do Passo 7 em 2,0 mL de dicloromstano foram adicionados 2,0 mL de ácido trifluoroacético e a mistura de reacção foi agitada sob uma atmosfera de azoto durante 16 horas à temperatura ambiente» A mistura de reacção foi em seguida concentrada in vácuo e o resíduo foi purificado sobre uma coluna de cromatografia flash” de gel de silica, eluida com 80% de acetato de etilo—hexano» Depois da concentração das fracções purificadas e reagem in vácuo.. foram obtidos 0,835 g (96%) da sulf onamida primária como um solido amorfo que tinha? RMN CCDCl-j.) 61,02 Ct, J=i0Hz, 3H), 1,76-1,88 Cm, 2H), 2,74 Cs, 3H> , 3,08 Ct, J=10Hz, 2H), 4,2

2H), 4,63 Cbr Cm, 1H), 8,33 nu \ —, Γ OU\

Z tj i-J j* t 2S· -τι f tr

7—7,40 (m, SH) ,64 =8Hz, 1H); MS CEI) m/e 434 (M )

Passo 9s 3-C2'-N-Aceti1)sulfonamidometi1bifen-4-i1)metilr/-meti Ι-2-propi1-3H-imidazoC 4,5-b 3 pirid ina

P uma solução de anidrido acético (0,5 mL) e piridina (0,5 mL) foram adicionadas 0,034 g (0,078 mmol) dos produtos do Passo 8 e a mistura resultante foi agitada magneticamente sob uma atmosfera de azoto à temperatura ambiente durante 16 horas» A mistura de reacção foi evaporada in vac uo e o residuo foi purificado sobre a silica gel sobre uma coluna de cromatografia flash

146 de gel de silica, eluinda cam acetato de etilo. A evaporação das

fracções purificadas e secagem in	vacuo produzido 0.018 q	(49%)
do produto coma uma espuma que ti	nhas RMN	CCDCU) & 1,03 C	t, J
=10Hz, 3H>, 1,94 Cm, 2H), 2,05 Cs,	3H), 2,86	Cs, õH), 3,21 C	t, J
=10Hz, 2h), 4,55 Cs, 2H) „ 5,66	Cs, 2H>,	7,16-7,38 ím.	8H> ,
7,46-7,49 ím, 1H5, 8,47 Cd, J=8Hz,	ÍH), 8,92	C br s, 1Η), MS	ÍEI5
m/e 476 íM*)«

EXEMPLO 44

5~Brofno~2-etil~7-roeti 1-3- ΐ 2

-ifflidasoC4,5-b3-piridlna tetrazol—5—il)bifen—4—il)metil

Passo 1 íloro-2-eti1-7-meti1imidazoE4,5-b3-piridina

Uma solução de 2-etil-7-metilimidazoC4,5~b3-piridina <28 g,, 174 mrnol e ácido m-cloroperbenzoico (80-90%, 44,6 g) em CHCl»f <300 mL) foi aquecida ao refluxo durante 0,5 horas» A mistura foi concentrada e purificada CSiO^, 100% CH^C1_O gradiente até 30% CH^Cl_o/Me0H) para dar 29,8 g de 2—etil —7-metil-imidazoC4,5-b3piridina-4-oxido como um sólido, H RMN (300 MHz, 01)..00) 5’ 8,13 (d, , 3 = 6Hz), 7,13 (d, 1H, J

J=7,5Hz), 2»Ó0 Cs, 3H), 1,46 Ct, 3H, 3 ~

N-oxido <29,75 g, 0,ÍÓ8 mol), CHCl^ <25 mL) e PQC1_T (160 mL) = 6Hz), 3,01 íq, 2H,

7,5Hz)» Uma mistura do foi aquecida até 80°C durante i hora» Depois de verter sobre gelo, a mistura foi neutralizada por adição cuidadosa de NH^OH e extraída com EtOAc. A concentração deu 23,8 g de 5-cloro-2-etil-7-metilimidazoE4,5-b3piridina como um sólido» ^XH RMN (250 MHz, CDCl^.) S f (s, ÍH3 = 7,5 Hz)» \q

5Hz) 2,67 Cs, 3H>, 1,48 (t, 3H.

asso 2s 5-Bromo-2-e ti 1 - /-met i1imidazo C 4,5-b 3 pi rid ina

Uma mistura do cloreto atrás apresentado (22,2 g, 0,113 mol) em 30% HBr-HOAc foi aquecida até 100°C durante Í9 horas» A mistura foi vertida sobre gelo, neutralizada com NH^OH, extraída ( 5 x EtG-ac) e as camadas orgânicas foram concentradas para dar “ í· g Ci'¹ _crOp) do brometo como um sólido depois de cristalização a partir de EtOAc» ^AH RMN (300 MHz, CDCl^) £ 7,22 <s, ÍH 3,13 <q, 2H, J = 7,5Hz), 2,66 Cs, 3H), 1,47 ít, 3H, 3 = 7,5 Hz)»

- Í48

Passo 3g 5—Bromo—2—etil— /-meti 1—3— í2' — í tetrazol—O—il) bifen—4—il) meti1-3H-imidazo-E 4,5-b 3 pirid ina

composto do titulo foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 7 a partir ds 5—bromo—2—etil—7—

Cs, 2H) 7,5Hz), . 5® C m, Li i)... /, o 1 i s 5 1Η ί, 2,87 Cq, 2H, 3 = 7,5Hz), 2,62 Cs

MHz, CD^OS)	$	7,68	Z 3 uZ-xi
7,í 3-7,©5 í	ffi ,	4H),	•«J 3 J.
3H), 1,26	Ct	, 3H,

EXEMPLO 45

5-Claro~2~etil-7-meti:

í L •C tetrazol-5-il)-bifen-4-il)meti1-3H- i m i d a z o E 4,5— b 3 p i r i d in a composto do titulo foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 7 a partir de 5-cloro-2-etil-7~metilimidazoí4,5—b3piridina» RMN (30® MHz, CD_,OD) 5’ 7,652H)

-7,59 ím 4H), 5,50 Cs, 2H) Ct, 3H, 3 , 7,5/-7,49 Cm, 2H), 7,í7ís, 1H), 7,10 Capparente s.

iq, 2H, 3 - 7,5Hz),

3H)

EXEMPLO 46

-Uiano-2-eti1—/—meti1 :'-·( tetrazol-o-i1)-bi fen-4-i1)meti 1-3H-imidazoCA,5-b3piridina

Uma mistura, de 5—bromo—2—etil—7—metil—3-C2'· -5-il)bifen-4-iI) metil-3H-imidazoE4,5-b3piridina C41 CS© mg), e piridina C®,2 mL) foi aquecida, com agitação (tetrazol— mg), CuL'M até 16®°C durante decurso em 2 mL horas, A piridina foi separada por destilação durante o de aquecimento, A massa escura arrefecida foi dissolvida aquoso a 20% por aquecimento até 50°C durante 15 minutos»

149 ácida acética <2 mL.) (Cuidada! liberta-se HuN) foi adicionado e a mistura foi extarida ( 2 x EtOAc), As camadas orgânicas foram secas (Na^SO,), concentradas e purificadas (SiO^,

CH^CI._,-MeOH-NH„OH) para dar 26 mg da contraste do titula cama - ^x i sólido. π RMN (250 MHz, CEL-Om S

80/20/1 um : entendo smgeieco

OU 7 — *7

ώ.Π j U ·~ Z

7,57, 5H), 7,15-7,©4 (m, 4H) , 5.

2,66 (i

3H)

O “7 / a. TU Ύ jt. í \ v. sj ‘—Ί s ι; í~l í s ₃ 2H)5 7,5 Hz), ,91 um

Cq,

EXEMPLO 47 b-Larbo>;i-2-etil-7-metil-5-(2' -(tstrazol-5-il )faifen-4-i1)metiI-3Η-i m i d a z o E 4,5- b 3 p i r i d i na

A 5-Ciano-2-etil-7-metil-3-(2'-(tetrazcd-5-il)bifen-4•~il )metil—3H—imidazoE4jr5—blpiridina limpo (20 mg) à RT juntamos H_;?SO^ (0,5 mL) e água (0,25 mL.), A mistura foi aquecida a 1Θ0 °C durante 3 horas, arrefecida a 0 *C, e a seguir tornada básica por adição de ΝΗ_ΛΟΗ. Após adição de metanol (5 mL), a mistura foi filtrada, concentrada, e purificada CSiO.-,, 60s40sl CH^Cl.-,-υΗ-,ΟΗΙΗ,ΟΗ) para obtermos 17 mg do composto em titulo na forma de (300 MHz, CD_OD) * -3 sólido, H NMi 4H), 7,£j5 (s aparente, 4H>, 5,62 Cs, 2ΗΪ , !

Hz), 2,67 (s, 3H), 1,26 (t, 3H, J = 7,5 Hz)

EXEMPLO 48 um ím.

5-íEtoxicarboni1)-2-etil-7-metiI-3-(2^J-(tetrazol-5-i1)bifen-4-il)meti1-5H-imidazoí4,5—b3piridina

Fazemos borbulhar HLl seco através de uma papa de

5-carbox i-2-eti1-/-meti1-5-í2’ :etrazol-5—i1)bifen-4-i1)meti!

H-imidazoC4,5-b3piridina (200 mg) em EtOAc (50 mL) durante -30 segundos, A mistura tornou-se homogénia e foi agitada, durante ÍS

horas á RT = A concentração, neutralização CNH^OH), divisão entre HOAc aquoso diluido e EtOAc seguido de evaporação da camada rganica originou 220 mg do composto em titulo na forma de um

Of

sólido» iF	1 NMR C300 MHz	, CD	_,.UD)	£ /,94 C s ,	ÍH),	7,63-7,56	Cm
2H), 7,51	Ct aparente,	2H,	3 =	8 Hz)5 7,1	2—7, ©3	C quarteto	AB
4H), 5,62	Cs, 2H), 4,44	(q =i	2H, 3	= 7,2 Hz),	2,86	Cq, 2H, 3 =	~r i ' 5 '
Hz), 2,70	Cs, 3H), 1,43	í 3~ - - v	3H, 3	= 7,2’ Hz) ,	1,27	C t, 3H, 3 =	7,5

EXEMPLO 49

5-E ti 1-5-C me tox icarfaonil 3-7~metil-~5--(2 •-4-il3 metil-3H~imidazo£4 »5-hipiridina •(tetrazol-5-il 3bifen0 composto em titulo foi preparado usando um método anéloqo ao descrita no Exemola 48» ^XH NHR (300 MHz, CD„OD> 5 7,98 is,

ÍH)

Cm, 2H) /,54 Ct aparente, 2H, 3 /,16-7,06 í quarteto AB, 4H) ,66 Cs, 2H3, 3,99 Cs 3H) = 8 Hz) , 2,91 Cq,

2H, J = 7,5 Hz), 2,71 Cs, 3H), 1,28 Ct, 3H, 3

Hz)

EXEMPLO 5©

5-CBenziloxicarbonil3~2-etil-/—metil-S-CS*-C tetrazol-5-il3bifen· ••4-il) me t i 1-3H— i m i d a z o L 4»o~b2pi r idina composto em titulo foi preparado processa descrito no Exemplo 48» FAB MS CM^+l) MHz, CD-^OD) $ 7,96 Cs, ÍH) , 7,58-7,33 ím, 9H), (3 E5 -SCZu r~*LíO (ZOíll Q = 530; ^ÍH NMR C30© 7,12-7,03 íquarte— to AB, 4H3, ξ 2,68 Cs, 3H3 i,6@ Cs, 2H3» 5,44 Cs, 2H3

Cq, 2H, 3 = 7,5 Hz),

C

3H.

Hz)

EXEMPLO 51

2—Eti1—5— C iso—propiloxicarboni1)—7—meti 1—5—(2

-bifen-4-iI) metil-SH-imidazot4» 5-b3piridina etrazol—5—il)— composto em titulo foi preparado usando um método + 1 análogo ao descrito no Exemplo 48» FAB MS CM + 1) = 482?

C3@© MHz» CDJ3D) 8 7,93 Cs, 1H>

.57—7.38 Cm, 4H>

Ή NMR C s 5 4H), o, £51 4 s»

7,5 Hz), 7,5 Hz).

2H5, 5,29 (quinteto, ÍH, J 2,69 ís, 3H), 1,42 ít, 2H,

6,3 Hz), 2,89 íq, 2H, J = = 6,3 Hz), 1,27 í t, 3H, J =

EXEMPLO 52

5-í n-Buti1ox icarboniI)-2-et i1-7-meti1-4-il)metil-5H-xmidazoC4,5-b3piridina •C2 •í te traze· 1-5-i 1) bi f επί s, ÍH), 7,61 ít, 2H, 3 (quarteto AB, 4H>, 5,62 3 = 7,5 Hz), >a;

Cm, 2H), 1,26 ít,· 3H, J

lo Toi	preparado	de	acor	do com o
48» iH	NMR (300	MHz,	CDTO	D) 8 7,92
à Hz) ,	7,55-7,45	Cm,	9H) ,	/ , 1 es—7,
H), 4,0	8 C t, 2H,		6«6	Hz), 2389
, 3H),	1,84-1,73	Cm,	2H5,	1,59-1,43
; Hz), e	3 f f \ L 3 wí »	» J	= 7,5	Hz) ,

EXEMPLO 5-5

5-Carboxamido-2-etil-7metil-5-í2'-(tetrazoI-5-il)-bifen-4-il)metil-5H-imidazoC4,5-b3pIr idina

A 5—Ciano—2-eti1—7—meti1—3— í: -il )metil-3H-xmidazoC4,5~b3piridirsa <2: de NaOH aquosa 0,5 N, MeOH (0,3 mL),

-ítetrazo1-5-i1)bifen-4mg) à RT juntamos 0,63 mL e H.-,0₇ (0,018 mL)» Após-

agitação durante 16 horas a solução foi evaporada e purificada CSiO^, 8Θ/2©/1 CH^CI^/MeOH/MH^OH) para obtermos 2© mg do composto em titulo na forma de um sólido» ^ΛΗ NMR <3©© MHz, CD_=OD) 8 7,91 (s, 1H), 7,59-7,41 Cm, 4H> , 7,12-7,03 (quarteto AB, 4H) , 5,58 Cs, 2H), 2,89 Cq, 2H, -3 = 7,5 Hz), 2,68 Cs, 3H) , 1,27 Ct, 3H, J = 7,5 Hz).

EXEMPLO 54

2~Etil-7-meti1-5-Cmorfolin-4~il)carbonoi1-3—<2*-C tetrazol-5—il)—bifen-4-i1)me ti1-3H-imidazoí 4 = 5-blpi r id ina — il)bifers-4— il )mstil— 3H— imidazot4,5— bipiridina <3© mg) è. RT juntamos 0,25 mL de morfolina e NaOH <2© mg de uma dispersão a 8©%). Após agitação durante 16 horas, juntamos HOAc aquoso a í% <2 mL)» 0 processamento extractivo (EtOAc), e purificação CSiO^,

75/25/1 CH._jCl„/MeOH/NH„OH> originou 1© mg de um sólido» H

NMR

C30@ MHz, CDU3D) 8 7,62-7,52 Cm, 2H), 7,5©-7,42 Cm, 2H), 7,4© Cs,

ÍH) 4H) Hz)

7, ©6

4H), 5,52 Cs, 2H) , 3,82-3,72 Cm, 4H), 3,58-3,46 Cm.

Co» 2H /,5 MZ)

C s, 3H), 1,3© í t, 3H, J —

EXEMPLO

2-Etil-7-meti l-b-Cisoiaropil )-5-C2^J -C tetrazol-5-il )-bifen-4-il) meti 1-3H- im 1 d az o í 4,5- b 3 ρ i r i d i n a

A 5-bromo—2-eti I— 7-meti 1-3- C 2’’ — C tetrazol-5-il) bif en-4— -il)metil-3H-imidazoE4,5—blpiridina C75 mg) em THF <2 mL) a -78 °C juntamos sequencialmente ZnCl^ (1,58 mL, IM/éter), cloreto de iso—propi 1 magnésio <£>,79 mL, 2M/éter), e tetrataquistrifeni 1 fos— finspaládio C15 mg)« Após adição completa, a reacção foi aquecida

133 a RT e agitada durante 16 horas» 0 processamento extractivo (EtOAc, a partir de HOAc), e purificação CSiO.-», 80/20/1 í, pareir ae

CH^Cl^/MeOH/NH^OH) originou 43 mg de um sólido» *H NMR (30© MHz, ί), /,45 (t, 2H, 3 — 6,9 Hz), (quinteto, 1H, 3 = 6,9 Hz),

3H), 1,31 Cd, 6H= J = 6,9 Hz)

CD-J3D) δ 7.60-7.50 Cm, .jj *

5,50 (s, 2H),

J = 7,5 Hz), 2,59 (

2H. 3H, C

Hz )

EXEMPLO 56

-eti)

-metil·

H ?

í,24 (t.

:' -(tetrazol -5-il )-bífen-4-il) meti 1-3Hi m i d a z o í 4,5- b 3 ρ i r i d i n a

	0 composto em titulo	foi preparado	> usando um método
análogo ao descrito no Exemplo	55» 4Η NMR (	300 MHz, CD^OD) S
7,64-	- /, 43 í in, 4H), / , 12—7,00 (sn,	5H) g O g 52 ( S g	2H), 2,90-2,78 (ra,
4H) ,	2,58 Cs, 3H), 1,35-1,19 ím.	6H) =

2—Etil—5—(n—hexil)—7—metil—3—(2*—(tetrazol—5—il)bifen—4-il)metil—

-3H-imidazoC4,5~b3pirídina

		0 composto em título foi preparado de	acordo	com o
processo	descrito no Exemplo 55= XH NMR (30© MHz,	CB^OB)	δ 7,6©
(tg	2H, 3	= 7,8 Hz), 7,54-7,44 ím, 2H), 7,14-7,03	(m, 4H)	, 7,06
\ s ?	1H),	5,53 Cs» 2H), 2,90-2,78 (ra, 4H), 2,59 Cs,	3H), 1,	78-1,64
í ÍTí 5	2H),	1,40-1,24 ím, 6H), 1,24 ít, 3H, J = 7,5	Hz), ©,	86 (t,

Hz).

154

EXEMPLO 58

2-EE til -7-me til —5— fen i 1 ~3— (2'-(tetrazol -5- i1)bi fen-4-i1) me til -3HimidazoC4,5-b3piridina composto em titulo foi preparado de acordo com o 1 processo descrito no Exemplo 55» ^lH NMK Í3&& MHz, CD-yOD) í· 8,07 7 íd, 2H, J = 7,2 Hz), í m, 4H) , 5,56 í s, 2H) ,63 ís, 1H), 7,58-7,34

i.m, rrS z

7H)

7,16-/,04 ís, 3H)«

1,29 ít, 3H.

EXEMPLO 59

Etil—/—metil—5~í tetrazol—5—il)—3—Í2' — í tetrazol—5—il)—bifen—4—i1)meti1-3H-imidazoE4,5-blpiridina

Q composto em titulo análoqo ao descrito no Exemplo rni

7,64-7,43 ím, 4H), /,12-/,00 ím, ΌΗ) preparado usando um método ¹H NMR C300 MHz, CD^OD) S 5,52 ís, 2H), 2,90-2,78 ím.

im.

6H)

EXEMPLO 57

2-Eti1-5-í n-hex ί1)-7-meti1-3-C 2'-Ctetrazol -3H-i m i da zo C 4,5-b 3 pi ridina

-il ?bifen-4-il) metil-

		0 composto em titulo	foi preparado de	auordo u.om	o
process	o descrito no Exemplo 55«	1H NMR Í300 MHz,	CD.J3D) S 7 o	, 60
ít,	2H,	3 = 7,8 Hz), 7,54-7,44	í m, 2H), 7,14-7,03	í m, 4H), 7	, 06
í 5,	ÍH)	, 5,53 ís, 2H), 2,90-2,78	ím, 4H), 2,59 ís.	3H), 1,78—1	, 64
ím,	2H)	, 1,40-1,24 í m, 6H), 1,2'	4 ít, 3H, J = 7,5	Hz), 0,86	*· ί. ,
3H,	,3 =	6 Hz) ,

-Eti1-7-metí1-5-feni1-5-

EXEMPLO 58 ’ tetrazoI-5-il)bifen-4-il)metil-5H-imidazoC4,5-b3piridina

0 composto	em titu	tio f	oi preparado	de	SCCrdO	C Mí i i O
processo descrito no	Exemplo	ww a	H NMR C 300	MHz,	CB^OD)	fi-	8,07
Cd, 2H, 3 = 7,2 Hz) ,	·*·? í “J» J _ f 4 ~	1H)	, 7,58—7,34	í m,	7H) , 7,	ló-	Ζ XI $$*4·
Cm, 4H), 5,56 Cs, 2H)	, 2,89	Cq, 2	H, 3 = 7,5	Hz),	2,69 Cs	3	3H) 5
1,29 Ct, 3H, 3 = 7,5	Hz)»

EXEMPLO 59

2-Etil-7-meti1-5-< tetrazol-5-il )-3-C2' -Cte trago 1-5--11 )-bifen-4~il)metil-5H-imidazoí4,5-b3piridina

Uma mistura de 5-Ciano-2—sti 1—7-meti1-3-í2’-Ctetrazo1-5-il)-biíen-4~il)metil-3H~iffiidâgoE4=5~b3piridins <54 mg), trimetilestanil azida <79 mg), tolueno <5 mL), e DMF C 1 mL) foi aquecida s 110 °C durante 24 horas» A concentração e purificação <SiO.^„ 70/30/1 CH„Cl„/MeOH/NH_0H) oriainou 47 mq de um sólido» .< z z

NMR Í30© MHz, CD^OD) fi 7,93 Cs, ÍH), 7,56-7,38 Cm, 4H), 7,14-7,05 (quarteto AB, 4H), 5,61 <s, 2H), 2,86 Cq, 2H, 3 = 7,5 Hz), 2,71 Cs, 3H), 1,27 Ct, 3H, 3 - 7,5

EXEMPLO 60

5-Acetil-2-etil-7-metil-3-C2'-C tetrazol-5~il )-faifen~4~iÍ )metil-5H-lmida zoE4,5-b3p i r i d ina

A 5-i_iã! iu—2—eti 1—7—meti 1— -5— C 2' — C tetrazol—5—il) bifen—4— -il)metil-3H-imidazoE4,5-b3piritíÍna <137 mg) a 0 *C em THF C 5

mL) juntamos brometo de meti1magnésio (0,70 mL, 3M/êter)„ Após agitação durante 6 horas, juntamos HOAc aquoso a 10%, a mistura foi aquecida a 5© *C durante 10 minutos e a seguir extraída com EtOAc» A punfzcação (3iu_,, 93/3/4 UH^jU'l»,/MeUH/HOftc) originou 40 mg do composto em titula» '¹Η NMR (300 MHz, CD^OD) S 7,88 Cs, ÍH) ,

ÍH)

7,28-7,05 (quarteto AB,

4H)„ 5,63 ís, 2H>

·- Qf=- / ai i; / -J λ Uf £

Hz)

2.70 ís, 3H),

C s, 3H), 1,30 (t, 3H, :5 HZ ) =

EXEMPLO 61

2~Etil~5~((RS)-l-hidroxi)etil-/-metil-3-(2'~(tetrazol-5-il)·

-bi fen-4-i1)meti1-3H-imidazot4,5-b3piridina

A S-acetil-2-eti1-7-meti1-3-í2'-ítetrazo1-5-il)-bifen~

4-il)metil~3H—imidãZoE4,5—blsirídina (25 mg) sm MeOH (1 mL) a 0 •ipós 0,5 horas, juntamos HOAc aquosa a processamsnto extractivo (EtDAc), e purificação í5 mg do composto em °O juntamos Na.BH, (50 mq)

XÍ. ·

1% (2 mL) íSiO.

titulo, ít, 2H, J

H NMR (300 MHz, CD^OB)

Ct, 2H.

Hz)

Hz)

7,2/ Cs, 1H), 7,14-7,02 (quarteto AB.

4H)

Cs, 2H), 4,94 íq.

6,6 Hz), 2,85 íq, 2H, d — 6,6 Hz)

2,65 v

3H)

1,51 Cd, 3H.

6,6 Hz), 1,24 Ct- -iH, J = 7

Hz)

EXEMPLO 62 •ΙΞ t i 1 -S- C h i d rox i me til) —7—me til —3— C2^f—(tetrazol -5- i 1)—bi f en—4il)metil-3H-imidazoE4,5-b3piridina

Aí 5- (etoxicarboni 1 )-2-eti 1-7-meti 1-5-C2' -C tetrazol-5-il)bifen-4-il)metil-3H-imidazoC4,5-b3piridina <50 mg) em THE Cl mL) •7tí *0 juntamos hidreto de Diisobutilaluminio (0,534 mL

1M/THF). Após hora a -/8 °C, a mistura foi aquecida a RT

Í57

1% <2 mL). 0 procsssamento e ÍSiO_o9 80/20/1 CH_oCl_o/Me0H/NH OH) NMR Í300 MHz, CD-.OD) S 7,57 ít.

juntamos HOAc aquoso a ( EtOAc), ε puri f icaç So 1 mg ds um sólido» “H 7,5Hz5_s 7,48 ít, 2H, (quarteto AB, 4H>, 5,54

7,5 Hz), 2,66 Cs, 3H),

7,5 Hz),	Z a Z.’È7 \ Ξ- 3 i H)
Η), 4,74 <	2H)5 2?85
4- TU 7 — L. íj ·—*s s ϊ$ ν	Z g ·—? Η í£ / n

tractivo originou 2H, J = ’ _s 0θ-7 02

2H, 3 =

EXEMPLO

2-Eti1-5-(2-hidroxiprop-2-il)-7-meti1-3-(2' - (tetrazol-5-i1)-bifsn-4-i1)meti1~3H~imldazoí 4,5-b3 pi r id ina

-il)bifen-4-il)metil-3H—imidazoE4,5-b3piridina (43 mg) s® THF íí mL) a -78 °C juntamos brometo de metilmagnésio (0,77 mL, 3M/~ éter). 0 processamento extractivo (EtOAc, a partir de NH&C1 aquoso) s purificação ÍSiO^, 97(/3/4 CH^Cl^/MeOH/HOAc) originou 20 mg do composto em titulo» H NMK (300 MHz, CB^OB) S 7,56-7,40 Cm,

4H).

2,87 (q, 2H,

IH)

-7.

(quarteto AB, 4H), 5,5© ís.

7,5 Hs), 2,64 Cs, 3H), 1,27 ít, 3H=

7,5 Hz)

EXEMPLO 64

2-Eti1-5-í2-hidrox i pent-5-ί1)-7-meti1-3-í 2' - (tetrazol-5-i1) · zJ?2- f sn-4-i 1) me- ti l-SH-im idazo C 4,5~b3 pirid ina composto em titulo foi preparado de -acordo com o

-Ϊ processo descrito no Exemplo 63. ^ΑΗ NMR (30© MHz, CB^OD) $ 7,65—7,59 Cm, 2H), 7,51 ím, 2H), 7,30 ís, IH), 7,20-7,02 (quarteto AB, 4H>» 5,5© Cs, 2H) , 2,9© Cq, 2H» J = 7,5 Hz), 2,65 ís, 3H),

2,07-1,79 Cm, 4H), 1,27 (t, 3H, 3 Hz)»

7ηΌ Hs 5 _g ¢,68 í t, óH,

158

EXEMPLO

5-Amino-2™etil—7-metil—-imidazoL4,5-b3piridina (2' -(tetrazol-5-il )-bifen-4-il)metil— 3HUma mistura de 5-Bromo-2-etil-7-ffletil”3”(2'-(tetrazol-5~il)-bifen-4-il)metiI-3H-imidazoC4,5-b3piridina (2,0 g) , e hidrato de hidrazina (15 mL) foi aquecida a 120 °C durante 24 horas» A concentração e purificação <Si0_o, 85/14/2 CH^Cl^/MeOH/NH^OH) originou í,80 g de 5-hidrazino-2-etil-7~metildina» A redução em metanol <50 mL) sob uma atmosfera de H_o com níquel Raney W-2 <1 mL, dispersão de 5®%/água) a RT durante 48 horas após purificação o composto em titulo <1,44 g) <810^, /,6Θ—7.50

H NMR (50® MHz, CD^OU) 5' ,10-7,00 Cm, 4H>, 6,38 Cs, 1H), 5,39 2,49 Cs, 3H), 1,21 Ct, 3H, J =

85/14/2 CH^Cl^/MeDH/NH_flOH)

C ffi y	2H),	7,49-7,42 Cm, 2H), 7
C q	2H) ,	2,79 <q, 2H, 3 = 7,5
/ q ·ΐ^ί	Hz)»

Hz) iE.Xb.MFLO 66

5~Antino-2-eti !-·/-< trifluorometi1-3-(2'-< tetrazol-5-il )-bifen~4il)metil-3H-imidazoE4,5-b3piridina

A uma mistura de 2, ó-diaínino-4-trifluorometilpiridina <173 mg) em Η.-,50_Λ 83 mL) a ® °C juntamos HNO-, 03,048 mL, d='í,40>» A mistura agitada foi sequencialmente aquecida à RT, envelhecida durante 1,5 horas, deitada em 50 g de gelo, neutralizada com NH-OH, extraida com EtOAc» filtrada através de 2® q de (lavada com EtOAc até eluir a cor amarela), e concentrada obtermos 7® mg de 2,ó-diamino-4-trifluorometilpiridina na de ym sólido amarelo» Uma solução THF/MeOH Isí do composto <ó5 mg) foi hidrogenada (1 atm» ds H.-,, Ra-Ni, ló horas à p5.r*5.

forma nitro RT)»

159 filtrada, concentrada, e convertida no composto em titula pelo *H NMR

método apresentada no Exemplo 21= FAB MS ÍM + 1) = 465? Í30® MHz» CDJ3D) 8 7,61 Ct» 2Ή, 3 © 7,8 Hz), 7,54-7,48 Cm,

2H)

7,13-7,04 CAB q, 4H), 6,74 Cs, ÍH),

Cq, 2H_;

WS y J} X jj X O 1 L. a a U

EXEMPLO 67

2-Etil-5-(metilafflinQ)-7-metil-3-C2-C tetrazoI-5-il )--bifen-4-iI) metil-SH-imidazo£4,5-b3piridina

Uma mistura de 5-Bromo-2-et i 1 -7—me ti 1 -3- C 2 — C tetrazo 1 --5--11)-bifen-4-.il >metiX~3H~imidazoE4,5-b3piridina C74 mg) metilamina (€»,6 q), e EtUn aquecida numa bomba a 18© °C durante 24 horas» A concentração e purificação CSiO-,, CH^Cl^/MeOH/NH^OH) originou 34,4 mg do composto em titulo, (30© MHz, CD_,OD) 8 7,60—7,51 Cm, 2H), 7,49—7,42 Cm, 2H) , -7,©5 Cm, 4H>, 6,33 Cs, 1H), 5,44 Cs, 2H) , 2,9© Cs, 3H), 1 2H, 3 = 7,5 Hz), 2,47 Cs, 3H) , 1,22 Ct, 3H, 3 = 7,8 Hz)»

90/9/í ^XH NMR ¹ ?O f _n • g · f s q ?

XEMPLO 68

5—(Dimeti lamino)·

-eti 1 —7— C t r i f 1 uorometi 1 —3— C 2'' — C te traz o 1 — 5i 1) ·

- b i f e n - 4 - i 1) m e 111 - 5H - i m i d a z o í 4,5- b 3 p i r i d 1 n a composto em titulo foi preparado usando um métodí análogo ao descrito no Exemplo 67= ^XH NMR C30© MHz, CD^QD) < 7,6©-7,52 Cm, 2H), 7,18-7,44 Cm, 2H), 7,18-7,©5 CAB q, 4H),

Cs, 1H), 5,45

2H>

í<

6H), 2,88 t q, 2H,

1,24 Ct, 3H» 3 = /,8 Hz)

- 160

EXEMPLO 69

5~ ί Meti1amino) · •imidazoE4,5-b3piridina

		Lí composto	em titulo
análogo	ao	descrito	no Exemplo
	55	Cm? oH / , /,	55-7,45 ím.
Cd, ÍH,	3	— tí,/ Hz),	tí 4/ '5 £ z.r
T T O-T ? H -~s 3 2 ώ. /	? 1	, /3 i, 62 í m	i« 2H>, 0«9έ

ít

2H5

CD-pjD) í ,20—7,03 (AB q, 4H), 6,5)

EXEMPLO 7®

5-(Dirnetilamino)-2~propil-5-<2tetrazol-5-il)-bifen-4-il)metil·

-3H-imi daζoE 4,5-b 3oir idina composto em titulo foi preparado usando um método análogo ao descrito no Exemplo 20« MMR (300 MHz, CD-,ΟΒ) 8 7,67

Cd? 1H? J = 9 Hz)

7,60-7,40 (λ, 4H), 7,18-7,00 CAB q, 4H), 2H), 3,10 Cs =

0,93 Ct, 3H, 3 = 7,4 Hz)

Cd, 1H, J = 9 Hz), 5,40 Cs 7,5 Hz), 1,73-1,59 Cm, 2H)

EXEMPLO 71

2-E til-5-(hexil amino)-7-meti 1-3-(2'·-( tetrazol-5-il )-bifen-4-il) metil—5H-imidazoE4 ?5~b3piridina composto em titula foi preparado usando um método

análogo ao descrito no	Exemplo	67 =	“Η MMk C 300	MHz,	CD^.OD)
7,48-7,38 Cm, 2H), 7,15	-7,02 CAB	M 3	4H), 6,28 C s,	ÍH) ,	5,38 Cs
2H), 3,33-3,28 Cm, 2H)«	2,Θ0 C q,	2H,	3 = 7,5 Hz ) ,	2,45	ís, 3H)
í,68-1,55 Cm, 2H), 1,45	-1,25 Cm,	8H)	, 1,21 ít, 3H	, d *“·	/,5 Hz)
0,87 Ct, 3H, 3 = 7,0 Hz	).

161

EXEMPLO 72

5--C2-AmiriOetil )amino-2-etil-7-metil-3-C2' -ítetrasol-S-il )-uifen4-i1)metil-SH-imidazoC4,5-b3 pi rid ina composto em titulo foi preparado usando um método análogo ao descrito no Exemplo 67» NMR (300 MHz, CD_»OD) 8 7,67 (d, 1H, 3

9-7,39 (í

3H 5, 7,07 í d, 2H, d = tí

6,09 (d, 2H3=8Hz), 6,33 (s, ÍH), 5,45 (q.

Hz) < t, = 5 Hz)

Π , -5 , OO í. t. 3 = 7,8 Hz),

Hz) ,

2H, 3

Cs, 3H), 1,31 Ct, 3H, 3 = 7,8 Hz),

EXEMPLO 73

5-CCarboximeti 1 )amino-2-etil—T-metil-S-CS* ~t tetrazol-5-il )-bi fen-4-11)meti 1-3H-ifflidazqC4,5-b3 piridina

	0 composto em	titulo	foi preparado usando	um método
análogo ac	f descrito no	Exemplo	67, ~H NMR! (300 MHz	, CD^OD)	8
*7 RT—,“7 / £ Vi·—* / 5 •—'«..í	Cm, 4H), 7,08-	7 ?00 (ab	q, 4H), 6,28 Cs, 1H)	er •trer q 4 ·«.’ W	Cs,
2H), 3,89	Cs, 2H), 2,74	C q, 2H,	3 — 7,5 Hz), 2,49 Cs,	3H > , í	5 20
Ct, 3H, 3	= 7,5 Hz),

EXEMPLU 74

5-Eti1-/-metiI—o-(4—morfolino) (2'-(tetrazol~5—i1)-bifen-4-i1)-meti. 1 -3H-imi dazo C 4,5- b 3 pi r i d ina composto em titulo aná-logo ao descrito no Exemplo 7,65-7,58 Cm, 2H), 7,51 Ct, 2H,

4H), 6,67 Cs, ÍH), 5,45 Cs, 2H), foi preparado usando um método 67, NMR C300 MHz, 00-,00) £ = 7,2 Hz), 7,17—7,05 CAE< q.

Ol ε ο X

2Η, J = 5 Hz), 2,87 (q, 2H, J 3H,i -J = 7,5 Hz), ·>

2- 5 jo

3H), 1,24

EXEMPLO 75

2-EtiI—7-meti 1-5-(metil tio )--3--(2' -(tetrazol—5-il)“-bifen-4-.il)meti l-3H-imidazoC 4,5—b3piridina composto em titulo foi preparado usando um método •Ϊ análoqo ao descrito no Exemplo 67, ^AH NMR (300 MHz, CD_»OD) δ

7,68-7,61 ím, 2H), 7,51 ít, 2H, J

4H), 7,00 Cs, ÍH), 5,52 (ε, 2H), 2,87 Cq, ís, ÓH), 1,26 (t, 3H, J = 7,8 Hz), ,8 Hz), 7,1'?-7,Θ3 (AB q.

Hz) .58

EXEMPLO 76

5-Eti1-7-meti1-5-(4-morfolino)-5-Í2' -(tetrazol-5-i1)-bifen-4-i1) · me f. i 1-3H- i m i d a szoí4,5-b3piridina

0 composto	em titulo	foi preparada	< usando ?	im	método
análogo ao descrito	no Exemplo	67, 1H NMR (	300 MHz,	CD-,.	OD) 5
7,61-7,52 ím, 2H) , 7,	51-7,43 ím,	2H), 7,06 (s	aparente,	4H)	, 6,44
(s, ÍH), 5,41 Cs, 2H>	, X , O» t X. ,	nu 7 — ”7 s i.i l» W t r:	HhhI ·~5 £7E7 FT &» Ζ b X» if	K JJ	3H) ,

(t, 3H, 3 = 7,5 Hz)

EXEMPLO 77

5—Etoxi—2—etil—/—metil—5—(2^J —(tetrazol—5—il)—bifen—4—il)metil—3H—

-lmidaζo E4,5-b3piridina composto em titulo foi preparado usando um método análogo ao descrito no Exemplo 67, ^AH NMR (300 MHz, CD_»OD) $

7,64	-7,57 Cm,	2H), 7,55-7,47 Cm,	2H) ,	7,17-3	~,©4 C AB q, 4H), 6,52
C s,	1H), 5,45	Cs, 2H), 4,35 Cq,	2H, 3	= 7,2	Hz), 2,86 Cq, 2H, 3 =
7,8	Hz), 2,56	Cs, 3H), 1,37 Ct,	3H, 3	~~ T ** f tj JÍ~	Hz), 1,22 C t, 3H, 3 ~
7,8	Hz).

EXEMPLO 78 •í Acetamidoetil )amino-2—,etil-/-~mstil~3~<2' -C tet.razol-5-il )·

-bifen-4-i1)metil-3H-imidazoC4,ο-bipi ridina

-aminoetil )amino-2—etil-7—metil-3-C2' -C tetrazal-5-il)bifen-4~il)metil-3H-imidazoE4,5-b3piridina <2© mg) em THF Cl mL) a -78*0 juntamos AcCl C3,4 pL) e trietilamina ííS pL)« após 1 h, o solvente foi evaporado e o residuo foi purificado CSiO,__:, 8Ô/20/1 CHC1._V, MeOH, ÍMH„OH) para originar 17 mg do compos-co em

ã.

1H) íft» titulo» Η NMR C300 MHz, CD-^DB) 8 7,63-7,45 6,33 Cs, ÍH), 5,43 Cs, 2H)

ZH, J = 5 Hz), 2,86 Cq, 2H, J 1,90 Cs, 3H), 1,22 Ct, 3H, 3 - 7,8 Hz)» /,18—7,04 C AB q _? 4H) = 5 Hz) Cs„ 3H)

3,47 Ct, 2H, 3

7,8 Hz), 2,47

EXEMPLO

2-Eti1-5-metí1-5-C 2'-Ctetrazol-5—i1)—bifen-4-i1? metil-SH-ímidazoC 4,5-b 3 pi rid ina

D composto em titulo foi preparado de acordo com processo aescnto no Exemplo í&, H NMK MHz, CD_»OD) 8 Cd, 1H, 3=8 Hz), 7,59-7,47 Cm, 2H), 7,31 Cdd, ÍH, 3=7, Hz), /,16 Cd, ÍH, 3=8 Hz), 6,92—6,74 CAB q„ 4H), 5,32 Cs, 2,54 Cs, 3H), 2,52 Cq, 2H), 1,12 Ct, 3H).

7,85

1,8

2H) „ ί 64

EXEMPLO 80

S-Metil-S-propil-S-Cg^-Ctetrazol-5-il)-bifen-4-il)mefii-5H-imiriazo£4,5-b3piridina composto em titulo foi preparado usando um método análoqo ao descrito no Exemplo 16» NMR C300 MHz, CD_JJD> 8 7,87 ~ θ' íd, ÍH, 3=8 Hz), 7,69-7,58 Cm, 2H) , 7,59-7,49 Cm, 2H), 7,20 Cd, 1H, 3=8 Hz), 7,09 (único aparente, 4H), 5,57 Cs, 2H), 2,80 Cq, 2H» 3 = 7,5 Hz), 2,63 Cs, 3H), 0,96 Ct, 3H„ 3 = 7,5 Hz)»

EXEMPLO 81

5-MetiI-2-propil-3-C2*-Ctetrazol-5-i1)—bifen-4-il)metil-5H-imidaz o C 4»5-b3piridina composto em titulo foi preparado usando um método 1 análogo ao descrito no Exemplo 16» “H NMR <300 MHz, CD-OD) 8 8,20

S. S (único aparente, 414), 5,5

2,48 Cs, 3H), 1,80-1,75 íra

1HÍ, 7,82 Cs, 1H), 7,63-7,54 Cm, 2H), 7,52-7,44 Cm, 2H), 7,07 Cs, 2H>, 2,82 Ct, 2H, 3 = 7,5 Hz), ?H)„ 0,96 Ct, 3H, 3 = 7,5 Hz)»

EXEMPLO 82

6-Bromo7-metil-2-propil-5-C2^,-Ctetrazol-5-il)-bifen-4-il)metil·

3H - i ra i d a ζ o C 4»5—b 3 p x r i d i n a

U composto em titulo foi preparado usando um método análogo ao descrito no Exemplo 10 Etapa i e Exemplo 7

Ή NMR

C300 MHz, CDtOD) 8 8,35 Cs, ÍH)„ 7,78 Cd, ÍH)

68—7»46 Cm» 4H)

7,18-7,08 C A8q, 4H), vs.

, o, 3Í5 í s, 2H), 2,85 C t, 2H_; !H), 0,98 Ct, 3H„ 3 = 7» us.

Hz) »5

EXEMPLO 83 trazol~5-il)-bifen-4~il)metil-3H-i m i da

7~Etil-2~propi1-5-( z o C 4,5-b 3 pi r id ina □untamos terc-Butillitio (0,978 mL, 1,7 M/pentano) a uma solução arrefecida (-78 *C) THF (5 mL) de 7-meti 1-2-propilimidazoE4,5-b3piridina (97 mg, 0,554 mmol). Após 2 horas a reacção foi aquecida a 0 ’^:’C durante 1 minuto e a seguir arrefecida de novo a -78 °C. Juntamos Mel <0,172 mL), a mistura foi agitada a -78 *C durante 1 hora e a seguir aquecida a 0 °C durante 1 minuto CNH„OH). 0 processamento extractivo e 2%/HOAc) originou 85 mg de 7-etil-2-pro arrefecida purificação íSi0_o? MeOH e a seguir

...4 Jíi pi1imidazoE4,5—blpiridina a qual foi convertida no composto titulo como assinalado no Exemplo 7, parte 8

H NMR C250 MHz,

CDJ3B) S 8,28 (d, ÍH,

Hz), 7,72-7,65 ím, 2H>, 7,02-7,54 Cm,

2H), 7,22 (d, 3,12 Cq, 2H, 3

2H) = 6 Hz), 7,17-7,08 CAB q, 4H), 5,61 Cs, = 9 Hz), 2,89 Ct, 2H, 3=9 Hz), 1,80-1,Ó3 1,41 Ct, 3H, 3 = 9 Hz), 0,99 Ct, 3H, 3 = 9 Hz),

EXEMPLO 84

7-Isopropil-2-propil-3-C2'-(tetrazol~5~il)-bifen-4-il)metil-5HimidazoE4,5-b3piridina partir de metal açãoPreparamos 7-isopropil-2-propi1imidazoE4,5~b3piridina a 7-etil-2-pÍ-QpilifflidazoC4,5-b3piridina pela sequencia de -alquilação descrita na primeira parte do Exemplo 83. 0 composto descrito 5 Hz), 7 Cm, 1H), em titulo foi no Exemplo 7» 88 (dd, ÍH, 3 7,04 Cd, 2H, 3 preparado usando um método análogo ao H NMR C300 MHz, CDCl^) S 8,11 Cd, 1H, 3 = = 7,5 Hz), 7,58-7,40 Cm, 2H), 3,37-7,32 - 5 Hz), 7,03-6,85 CAB q, 4H), 5,37 Cs,

166

EXEMPLO 85

-fcti1-2-eti tetrazol· •il )-bif en-4-il >metil-3H-imidazoC4,5-b3piridina composto em titulo foi preparado usando um método

an á1ogo ao	descrito
(d, ÍH, 3	= 5 Hz),
7,09-6,97	(AB q, 4H
(q, 2H, 3	= 7,5 Hz)
Z jj ·.»? Γ*! si a

no Exemplo 83» *H NMR (250 MHz, CD^DD) 7,56-7,37 ím, 4H), 7,15 Cd, ÍH, 3 = E , 5,53 Cs, 2H ) , 3,08 íq, 2H, 3=8 Hz),

3H» 3 = /»5 Hz), 1,26 Ct, 3l·

Hz) , _s 2,88

EXEMPLO 86 •-•bif en—4—il )metil-3H-imidazoE 4,5-b3 pi ridina

A uma solução arrefecida C-78°C) agitada de 2-propi.l-ó·-bromo-7-metilimidazoE4,.5~b3piridina <540 mg, mrnol) em THF

C20 mL) juntamos terc-butillitio (4,40 mL, 1,7 M/pentano) durante 30 segundos» Após 45 minutos» juntamos dimeti1formamida (0,665 mL) ε após mais ÍO minutos a reacção foi aquecida â RT e a seguir arrefecida com NH^DH aquosa a 20%. 0 processamento extractivo (4 x ÍO mL) e purificação (SiO.-,, MeOH a 4%/EtOAc) originou 7-propil—7--metil imidazoE4,5-blpiridina—6—carboxaldeido (350 mg). A uma solução metanólica (15 mL), agitada, arrefecida (0 *'C) do aldeido (300 mg) juntamos NaBH_â (84 mg). Após 30 minutos juntamos HOAc (0,1 mL), a mistura foi aquecida (RT), concentrada, e purificada (Si02_? MeOH a IBZ/CHpCD^ para obtermos 190 mg de 6-hidroximetil—7-metil-2-propilimidazoC4,5-b3piridineas na forma de um óleo» 0

167 composto sffi titula foi preparado usando ura método análogo ao í.

descrita no Exemplo 7, Parte

Ή NMR <300 MHz, CD_OD) $ 8,25

Cs, ÍH), 7,59-7,41 <m, 4H), 7,18-7,09 (AB q, 4H), 5,52 Cs.

2H t

4,79 Cs, 2H), 2,83 Ct, 2H, 3 Cm, 2H), 0,96 Ct, 3H, 3

7,5 Hz), 2,70 <í

3H)

1,78-1,63 hXEMPLO 8/

2-Propi 1 -7- < p-tol il-3-(2' - < tetrazol-5-i 1 )-bl fgn-4-.il )metiI-5HímidazoC4,5-b3piridina

O composto em titulo foi preparado usando um método análoqo ao descrito no Exemplo

H NMR (300 MHz, CDC1-»)

7,95-7,84 Cm, 3H), 7,62-7,49 Cm, 3H>, 7,43-7,33 Cm, 2H),

- z , 22 Cm, = 7,5 Hz) Hz)..

2H)

C AB q, 4H), 5,45 C s,

2,38 Cs, 3H>, 1,68-1,54 Cm.

2H.J

0,83 Ct, 3H, J

2H = 3

EXEMPLO 88

2—Propi1—7—meti1—6—( p—toli1—5—(2 ~ tetrazol—o—iI)—bifen—4—i1? raet i1-5H-imidaz o C 4,5- b 3 p i r i d i na composto em titulo foi preparado usando um método ·£ análogo ao descrito no Exemplo 55= ^XH NMR <300 MHz, CE5C1_=) S 8,13

Cs, 1H), 7,647,16-7,04 Cm, 6H), 5,57 Cs, 2H), ζ,,οζ

Cs, 3H>, 2,42 Cs, 3H>, Hz) =

Cm, 2H), 7,54-7,44 Cm, 2H>

O “Z w *

1,78-1,65 Cm

7, .1 , 24 C m, 2H)

2H), 0,99 Ct, 3H, J / ,5

168

EXEMPLO 89

S-Lloro-S-propi1-5-(2'-C tetrazol-5-il)-bifen-4-ilImetil-5H-imidazo C 4 -S-blpiridina composto em título foi preparado partindo de 5-cloro-piridinediamina usando un? método análogo ao descrito no

Exemplo 8, H NMR <300 MHz, Isí 8,4 Hz), 7,64-7,39 Cm, 4H),

CAB q, 4H3, 5,44 Cs, 2H) , 2,/õ -,t.

CD^OD/CDCl. 24 Cd, ÍH, 3 t* 2H, 3 = ‘

- 8,4 Hz), 7,10—7,00 .5 Hz), 1,81-1,67 Cffl,

2H), Θ,94 Ct, 3H«

7,5 Hz)

U/i

XEMPLO 90

6~ftiTiirtO-S,7-dimetil-2-propi 1-5-(2' -Ctetrazol—O-il)—bifen—4—il 3met i 1 - 3H - i m i d a z o C 4,5 - b 3 ρ i r i d i n a

D composto em título foi preparado partindo de 3,5,6-triamino-2,4-lutidina usando um método análogo ao descrito no Exemplo 2©» ^ΧΗ NMR <30© MHz, CD^.OD) S 7,62-7,52 Cm, 2H), 7,52-7,42 Cm, 2H3, 7,06 Cs, 4H), 5,53 Cs, 2H3 , 2,85 Ct, 2H, 3 = 7,5 Hz), 2,53 Cs, 3H), 2,45 Cs, 3H3, 1,72-1,55 Cm, 2H), 0,93 Ct, 3H, ~ 7,5 Hz),

EXEMPLO 91

7-Metil~2-propi1-3-(2^-C tetrazol-5-il)-bifen-4-il)metil-5H-imidazp[ 4,, 5-b 3 p i r id ina-4-άκ ido

Uma solução de 7-metil~2~propil-3-<2'-<tetrazoI~-5-il3~ -bifen-4-il)metil-3H-imidazoE4,5-b3piridina C9 mg) e ácido m-cloroperoxibenzóico (6 mg 3 CHCl-^ <2 mL) foi aquecida a refluxo durante 2 horas» A concentração e purificação CSiO,-,, 80s20sí

169

UH„C 1/ MeOH / NH , OH) or i ·- 4	iginou 4 mg do	composto em titulo na	forma
de um sólido» H NMR	(30® MHz , CD_J8D)	ò B «j 07 í d, 1H ç 0 ά	Hz) ,
7,60-7,43 C m, 4H), 7,	19 Cd, ί H, =3 =	6 Hz), 7,®9 Cs, 4H),	6,14
Cs, 2H), 2,82 Ct, 2H,	3 = 7,5 Hz 5,	2,63 Cs, 3H), 1,81-í,6 Τ’	C m,
2H 5, 0,98 C t, 3H, 3 =	7,5 Hz).
	EXEMPLO 92
5,7 -D i me t i 1 - 6- h i d r o x i	—2—propi1—3— ( 2 ’ -	Ctetrazol—5—i1)—bifen—4	—i 1) —
me t i 1-3H - i m i d a z o C 4,5-	b3piridina

D composto em titulo foi

6-Amino-5, /'-dimeti 1 -2-propi 1 -3— C2’ — me t i1-3H-imid azoC 4,5-b Jρi rid ίna em N-aMO^ è RT seguida de aquecimento subsequente neutralização CNH^OH), preparado por diazotização de C tetrazol-5-il)-bifen—4-il )HC1 conc. com 1 equiv» de a 80 °C durante 2 horas e extracção e purificação»

EXEMPLO 93

-Dimetil•o—trxfiuoro•il)tetrazol-5-il)

-· b i f en -4- i 1) me t i 1 -i m i d a z o C 4 = o- b 3 o i r i d i n a composto análogo ao descrita no >m titulo foi preparado Exemplo 16= FAB MS CM⁴ -tusando um 1) = 478» método

EXEMPLO 94

2-C3-33utin-í-il ?-5a7-dimetil-3-C2'-C tetrazol-Q-il )-bifen~4~il ) meti l-3H-iffiidazoC4,5-b3piridina composto em titulo foi preparado usando um análogo ao descrito no Exemplo Kieselgel 6© F-254, 40/10/1 CHC1?

.·. R —

MeOH ΝΗλΟΗ)

Ctlc método

Merck

17©

5,7~DimetiI-2-meti1-3idazoC4,5-b3piridi.na • ( tetrazol—5-il)—bifen—4-il)metil—3H-i·

EXEMPLO 95

composto em titulo foi preparado usando um método análogo ao descrito no Exemplo 16= FAB MS CM’ +1) ^XH NMR C3€>© MHz, CD^OD) S 7,62-7,53 ím, 2H), 7,52-7,44 Cm, 2H> , 7,08-7,00 (AB q, 4H), 7,02 (s, ÍH), 5,51 Cs, 2H), 2,53 Cs, 3ΗΪ, 2,5© Cs, 3H)»

EXEMPLO 96

7-Cloi-o-2-etil-5-metil—3-C2' —(tetrazol-5-il )-bifen—4-il )metí1-5H-imidasoC4,5-b3piridina composto em titulo foi preparado usando um método análogo ao descrito no Exemplo 44, Etapa 1, e Exemplo 45 partindo 1.

de b—meti1-2—etilimidazaE4,5-b3piridina

S 7,68-7,56 (m, 2H), 7»58-7,48 (m, 2H)

Έ NMR C300 MHz

ÍH)

CD^OD) L0 Cs,

4H) ít, rcr O’J\ o qí /

J--J \ Ξ- _{? H} X »! QO \ Ο, κ ΧλΠ :

7,5 Hz), 2,61 Cs» 3H)

->K

7,5 Hz)

EXEMPLO 97

2-Etil—5—meti1-7-C4~morfoiino)-3-(2'-C tetrazol-b-il)-bifen—4-il) — me t. i 1-5H- i m i d a z o C 4,5- b 3 p i r i d i n a composto em titulo foi preparado a partir de 7-cloro-2-eti1-5-meti1-3-í 2'-Ctetrazol-5-i1)bifen-4-i1)meti1-3H-imidazo~ C4,5-b3piridina usando um método análogo ao descrito no Exemplo 67,. ^ΧΗ NMR (300 MHz, CD-.OD) S 7,60-7,50 Cm, 2H), 7,50-7,42 Cm,

2H)

7,12—6,90 (Atí q, 4H)

ím, 8H), 2,74 íq, 2H, J = 7,5 Hz), 2,5© ís, 3H), 1,22 ít, 3H, 3 πΞ 14-* λ : η \ηί it £. ι «t

EXEMPLO 98

2-Etil-5-metil-7-Cmetilamino)~3-C2'-C tetrazol-S-il /-bifen-4-il )· etil-3H-imidazoE4,5-b3piridina composto em titulo foi análogo ao descrito no Exemplo 96» 7,58-7,49 ím, 2HÍ, 7,49-7,40 ím sreparado usando um método £* ís, ÍH), 5,45 ís, 2H) ,51 í<

3H)., 1,26 í t.

3,©4 í s 3H, 3 = 7,5 Hz)

2H), 7,11-6,90 CAB q, 4H), 6,37

3H), 2,75 íq, 2H, J = 7,5 Hz),

EXEMPLO 99

7-ÍDimetilamino)-2-etil-5-mgtil-5—(2*-C tetrazol-5-iI)-bifen~4-il)metil3H-imidazoE4»5-b3piridina composto em titulo foi preparado usando um método

análoga ao	descrito no	Exemplo	tt	H NMR C 30©	MHz,	CD^OD)
7,58-7,39	ím, 4H>, 7,13-	-&, 87 C AB	q5	4H ) , 6,36 C s,	ÍH) ,	5,45 ís
2H), 3,46	Cs, 6H), 2,73	í q, 2Ή,	j =	7,5 Hz), 2,49	Cs,	3H), 1,25
ít, 3H, 3	= 7,5 Hz) =	EXEMPLO	100

2-Eti1-5-meti1-7-Í metiI tio)-3-í 2'-í tetrazol-5-i1)-bifen-4-i1)meti 1-3H- im i dazο E4,5-b3piridina composto em titulo foi preparado usando um método análogo ao descrito no Exemplo 75, NMR <300 MHz, CD-J3D) §

7,55-7,38	Cm,	4H>, 7,13-6,93	CAB q,	4H)	5 7,00 C S ,	1H), 5,49	1 C7 ii
2H), 2,81	Cq,	2H, d = 7,5 H	z), 2,62	Cs,	3H> , 2,60	Cs, 3H> ,	1,22
\ t 5 ·ί>Η ς tJ	= 7	,5 Hz),

EXEMPLO 1©1 ã,7-Dimetil-2-etil-C4' -cloro-2-Ctetrazol-5-il )-bifen-4-il) metil ·

-SH-imidazot 4,5-b3piridina

Etapa Is 2-Ciano-4-nitro-4'-metilbifenil

A uma solução de p-tolí1trimetiItin (389 mg, 1,525 mmol) em tolueno seco C5 mL) sob azoto juntamos 2-bromo~5—nitro-benzonitrilo C276 mg, 1,22 mmol) e Pd(PPh^)^ (176 mg? 10 mol %)» A reacção foi agitada a refluxo sob N_o durante 24 horas e a seguir arrefecida ã temperatura ambiente» A mistura foi diluida com EtOAc e o sólido foi removido por filtração através de um tampão de celite» 0 filtrado foi concentado in vacuo e o residuo foi purificado por cromatografia de expansão numa coluna de silica eluindo com Hex/EtOAc ClGsl) para obtermos 214 mg (74%) do composto em titulo na forma de um sólido levemente claro» Sl NMR (300 MHz, CDCl.,) 8 2,42 Cs, 3H) , (d, 1H), 8,45 (dd, 1H) , 8,61 ís.

1H)

Cd» 2H), 7»48

2H)

Etapa 2? N~TrifenilmetiI-5-C4'-metil~4-nitrobifen-2~í1) tetrazol composto em titulo foi preparado partindo de 2-ciano-4-nitro-4'-metilbifenil (etapa i) de acordo com os processos descritos na Aplicação da Patente Europeia EP ©»291»969» ^XH NMR (300 MHz, CDCl^) 5’ 2,28 Cs, 3H), 6,89 Cd, 6H), 6,98 CAB q, 4H) , 7,22-7,37 Ccomp, 9H), 7,56 Cd, 1H), 8,31 Cdd» ÍH), 8,75 Cd» ÍH)»

Λ /->

Etapa 3ϊ N~Trifenilmeti1-5-(4-cloro-4'-metilbifεη-2-il)tetrazol

Uma solução de N-TrifenilmetiI-5—(4'--ffletil-4-nitrabifen-2—il)tetrazol (0,115 g, ©,224 mmol) em HeOH/DMF (2 mL/12 mL) foi submetida a hídrogenação a 4© psi de con Pd a í©% sobre carbono <5© mg) à temperatura ambiente durante 1 hora» A reacção foi filtrada através de celite e o filtrado foi concentado in vacuo » 0 grupo trifenil metil perdeu-se durante a hídrogenação,. 0 4-amino em bruto foi dissolvido em ácido acético glacial (3 mL.) e lentamente adicionado a uma solução arrefecida (© °C) de NaNO„ de diazónio foi bem agitada durante 2 horas e a seguir lentamente adicionada a uma solução arrefecida (© °C) de CuCl (©,449 g? 2© equiv») em HC1 conc = Esta mistura foi agitada durante 3© minutos e a seguir deitada sobre PLO e extraída com Et2O/EtOAc. 0 conjunto dos extractos orgânicos foi lavado com H_o0 e água salgada, seco sobre MgSO_A e concentrada in vacuo» 0 produto foi purificada por cromatografia de expansão numa coluna de silica eluíndo com Hex/'EtOAc/HOAc Í8©s20sl> para obtermos 27 mg (4©% em duas etapas) de 5-<4~cloro-4^r-metil-bifen-2-iI)tetrazol» O tetrazol livre foi dissolvido em CH₅,C1^ (3,5 mL) e juntamos NEt_ (©,©35 mL, 2,5 equiv) e Ph-^CCl (27 mg, 1,© equiv)» Após 3© minutos a reacção fai diluída com Ei.-O lavada com ácido citrico a í©%, NaOH IN e áqua salgada» A fase organica foi seca sobre MgSO^ anidra e concentrada in vacuo para obtermos 51,2 mg Cí©©%) de N-triíenilmetil-5~í4~ -eloro-4'-me ,i_r> o 15, an;, 6,91 íq, fehS) , iPsb q,

4H>, ./,20—7,25 (cDffip, 7H>, 7,43 (dd, 1H) , 7,99 (dd, 1H)»

174

Etapa 4;

IM-Τ r i f sn .11 meti: tetrazol

-bromometil-4—clorobi' composto em titulo foi preparado partindo de IM—Trifen i1meti 1—5— í 4—c1oro—4'—meti1—bifen de acordo

Europeia EP @. 291.969

-il)tetrazol (etapas 1 com os processos descritos na Aplicação da Patente

Etapa 5: 5,/-Uiffietil-2-etil-(4'~cloro-2^í-Ctetrazal-b~il)-bifen-4-i1)metil-3H-imitiazo C 4 , 5— blpiridina □ composto em titulo toi preparado partinoo de b_?z-dxme til-2-etil-imidazoE4,5—blpirxdina e IM—trifenilmetil-5—(4’-bromome til-4~clorobifen-2-i1)tetrazol de maneira análoga ao Exemplo 7, e foi isolado na forma de um sal de HC1» ^XH SMMR (300 MHz, CD-J3B) $ , 3H5, 2,72 Cd, 6H), 3,28 (q, 2H), 5,82 Cs, 2H), 7,18

2H) ⁷,36 Cd, 2H) , 7,44 C-s, ÍH), 7,C<8 (d, ÍH) , /,72 (dd, 7,76 (d, 1H)? espectro de massa FAB, mze 444 CM+H, calcd» ^cS4^Hoo^N7^C1? 444), (d,

1HJ , para

EXEMPLO 1Θ2

5,7-DimetiΙ-2-etiI-(4'-fluoro-2* -(tetrazol-5-i1)-bifen-4-i1)mel~5H—ímidazoE4,5~b3piridina ft Tabela I mostra intermediários que foram úteis no fabrico destes e outros antagonistas angiotensina II de maneira análoga ao Exemplo 102«

17?

5~ í Ace tox im.etil-2-etil-7-metil-3-( tetrazol—5-ί 1 )-bif en-4-i X ) meti x x oH xmxdazoC4, o~b 3 pirid xna

EXEMPLO 103

Uma mistura de 2—Etil—5—íhidroximetil)—7—metil—3—íÍ2'— -tetrazol-5-il)bifen-4-iI)metil-3H-imidazoC4,3-b3piridina (34 mg), anidrido acético (0,25 mL), e trietilamina (0,5 mL) em CH^Cl^ (2 mL) foi agitada a rt durante 3 horas» 0 processamento extractivo (EtOAc) a partir de HOAc aquoso diluido e purificação (SiO.~_t, 80s20;t 0Η_ο/Με0Η/ΝΗ^0Η) originou 3€j mg do composto em titulo» FAB MSs M+í = 468 s '“H NMR ίύ&& MHz, CB^DB) S 7,66-7,57 Cm, 2H), 7,55-7,46 (m, 2H), 7,19 Cs, IH), 7,13-7,02 (quarteto AB, ο, o 3 ís

176

Composições Farmacêuticas Típicas Contendo um Composto do Invento

MPLO 1G4

As Cápsulas cheias a seco contendo 50 mg de Ingrediente activo por cápsula

Ingrediente Quantidade por cápsula (mq)

7-metil—2-propi1-3-í2' ~ (tetra— 5© zol-5-il)hifen-4-ilmefcí1-3Himidazot4,5~h3piridina

Lac tose 149

Estearato de magnésio 1

Cápsula (tamanho No. 1) 20©

A 7-metil--2~propil~3-C2'-tstrasol-5-il )b til-3H-imidazoC4,5-b3piridina pode ser reduzida a a lactose e o estearato de magnésio pide ser a através de um pano nia ta borrão No» 6© sobre o pó» ifen-4-il )-m* um pó No« 60 ssy--.ij.r~ p<s.s=j· 0 conjunto tx‘ ado dos ingredientes pode ser a seguir agitado durante cerca de minutos e encher uma cápsula de gelatina dura N©» 1»

1©

Pasti1ha lima pastilha típica conterá /-meti1-2-propi1-3-C -tetrazo1-5-il)bifen—4-il)meti1—3H—imidazoC4,5-b3piridina mg), amido pre-gelatinizado USP (82 mg), celulose microcri (82 mg) e estearato de magnésio Cl mg).

alina

177

Cs Hasti 1 ha Combinada

Uma pastilha combinada tipica conterá por exemplo, um diurético tal coroo hidroclorotiazida e será consistirá em (7,5 mg5, hidroclorotiazida (50 mg), amido pre—gelatinizado USP (82 mg)? celulose microcristalina (82 mg) e estearato de magnésio (í mg) .

Ds Supositório

As formulações supositório tipicas para admnistração rectal podem conter 7-roetil-2-propil-3-C2^<-tetrazol-5-il)bifen-4~ -il)metil-3H-imidazoE4_?5~b3piridina Cí-25 mg), hidroxianisol butilado (0,03-1,0 mg), edetato dissódico de cálcio (0,25-0,5 mg), e polietileno glicol (775-1600 mg).

Outras formulações supositório podem ser fabricadas por substituição, por exemplo, hidroxitolueno butilado (0,04-0,08 mg) por o edetato dissódico de cálcio e um óleo vegetal hidrogenado (675—1400 mg) tal como Suppocire L, Wecobee FS, Wecobee M, Witepsols, e análogos, pelo polietileno glicol, Além disso, estas formulações supositórios podem também incluir outro ingrediente activo tal como outro anti-hipertensivo e/ou diurético e/ou uma enzima conversora de angiotensina e/ou um bloqueador do canal de cálcio em quantidades farmaceuticamente eficazes como descrito, por exemplo, acima em C,

Es Injecção

Uma formulação injectável tipica conterá 7-metil—2—pro:«i 1-3-(2 -tetrazol-5-i 1 )bifen-4-il)metil-3H-imidazoí4,5-b3-piridina (5,42 mg) (11,4 mq), álcool benzílico (0,01 ml) e água para injecção (1,0 ml)

Ta:

/« formulação injectável pode incluir também uma quantidade ' farinaceuticamente eficaz de outro gradiente activo tal como outro anti-hipertensivo e/ou diurético e/ou uma enzima conversora de angiotensina e/ou um bloqueador do canal de cálcio.

179 '!%_!&-SO₂NHj©u

O’

Br (Esquema sintético geral)'

Br

NHj Passo 1

ΗΑς/HCl Z-SOfcCuCl

,SO_aCJ -Passo 2 t-BuNHj, CHClj RT, 12h,84%

SO2NHzSu +	rS	Passo 4
		PdOThshCh DMF,SO oQói, 70«
	SnMoa
(Preparação	Passo 3 do reagente estanho)

Br

GDÍTOF· I

180

EXEMPLO 105

Preparação de 3-((2'-(aminossulfonil)(1,1'-bifenil)-4-il)metil)-5,7-dimetil-2- etil-3H-imidazor4,5-bl-piridina

Passo 1; Preparação de cloreto de 2-bromobenzenossulfonilo

Adicionou-se 2-bromoanilina (Aldrich) (125 g, 0,727 mol) em ãcido glacial acético (125 ml) a ãcido clorídrico concentrado, agitado (300 ml). O precipitado castanho pálido resultante foi arrefecido para -10°C. Adicionou-se uma solução de nitrito de sódio (59,5 g, 0,789 mol) em água (100 ml) a uma taxa tal que a temperatura foi mantida abaixo de -5°C. Depois de terminada a adição a mistura foi agitada a -10°C durante 45 min. Entretanto, fez-se borbulhar dióxido de enxofre no ácido glacial acético agitado (750 ml) para formar uma solução saturada (« 60 min.). Adicionou-se cloreto de cobre (I) (18,3 g, 0,185 mol.).

Fez-se borbulhar dióxido de enxofre na mistura até ela tomar uma cor azul a azul esverdeado. A mistura de cloreto de cobre-diõxido de enxofre foi arrefecida para 10 °C e em seguida removeu-se o banho de gelo. A mistura de sal de diazónio foi adicionada em duas porções. O precipitado verde resultante foi agitado durante 60 min. e vertido em seguida sobre gelo/ãgua (4 1). Formou-se um óleo castanho gue solidificou. A camada aquosa foi separada por decantação e o sólido residual dissolvido em éter dietílico (11). A fase aquosa foi extraída com éter dietílico (3 x 21). A fase orgânica combinada foi lavada com bicarbonato de sódio saturado (3 x 41) até se tornar levemente básica, depois foi seca (sulfato de magnésio) e o solvente foi removido no vácuo de modo a obter-se cloreto de 2-bromobenzenossulfonilo (152,6 g,

82%) sob a forma de cristais castanhos; 1 RMN (300 MHz, CDC1_O) δ H 3

8,21 (m, ÍH), 7,85 (m, ÍH), 7,58 (m, 2H).

181

Passo 2: Preparação de 2-bromobenzeno(t-butil)sulfonamida

Adicionou-se a uma solução agitada de cloreto de 2-bromobenzenossulfonilo (357 g, 1,40 mol) em cloreto de metileno (6 1) sob uma atmosfera de azoto, à temperatura ambiente, t-butilamina (Aldrich) (367 ml, 3,49 mol), gota a gota, durante uma hora. A mistura foi agitada â temperatura ambiente durante 4 horas. 0 precipitado de hidrocloreto de t-butilamina foi removido por filtração e o filtrado evaporado para se obter 2-bromobenzeno(t-butil)sulfonilamida (404 g, 99%) sob a forma de um sólido castanho claro; 1_H RMN (300 MHz, CDCip í 8,18, (d, J = 8,5 Hz, ÍH), 7,73 (d, J = 8,5, Hz, ÍH), 7,50-7,35 (m, 2H), 5,11 (s, ÍH, N-H), 1,20 (S, 9H).

Passo 3: Preparação de p-toliltrimetilestanho

Adicionou-se uma solução de brometo de p-tolilmagnésio (Aldrich) (solução l,0M em éter dietílico) (41, 4 mol), gota a gota, mantendo a temperatura abaixo de -5°C (« 4 h) a cloreto de trimetilestanho (546 g, 2,79 mol) em tetrahidrofurano (4000 ml) sob uma atmosfera de azoto a -10°C. Deixou-se a suspensão aquecer lentamente à temperatura ambiente durante 12 h, sendo depois saturada com uma solução de cloreto de amónio ( adicionou-se 1 1 seguido de água suficiente (« 1 1) para dissolver o precipitado. A solução foi extraída com éter dietílico-hexano (1:1) (1 x 4 1, 3 x 21). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca (sulfato de magnésio) e os solventes foram removidos no vácuo. A cromatografia flash (gel de sílica, acetato de etilo a 5% - hexano) deu um óleo amarelo pálido contendo cristais brancos de 4',4'-dimetilbifenilo que foram removidos por filtração deixando o p-toliltrimetilestanho (contendo uma pequena quantidade de 4',4'-dimetilbifenilo (711,3 g,

182

100%); 1„ RMN (300 MHz, CDC1_) 6 7,40, (d, J = 7,7 Hz, 2H), 7,19 π J (d, J = 7,7, HZ, 2H), 2,34 (s, 3H), 0,30 (s, 9H).

Passo 4: Preparação de 4'-metilbifenil-2-t-butil-sulfonamida

Aqueceram-se com agitação, sob uma atmosfera de azoto, a 90°C, durante 3 horas, 2-bromobenzeno(t-butil-sulfonamida) (407,7 g, 1,395 mol), p-tolil-trimetilestanho (711,3 g, 2,79 mol), cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (Aldrich) (49 g, 0,07 mol) e dimetilformamida (41). A mistura foi arrefecida para a temperatura ambiente, depois filtrada através de uma almofada de celite que foi lavada com éter dietílico. O filtrado foi vertido sobre água (15 1) e extraído com éter dietílico (3 x 4 1, 2 x 2 1). A fase orgânica combinada foi lavada com água (3 x 4 1), seca (sulfato de magnésio) e o solvente foi removido no vácuo. 0 resíiduo foi passado por hexano quente (1 1) (a fim de remover o excesso de reagente de estanho) durante 1 hora e depois arrefecido num banho de gelo. A mistura foi filtrada e o sólido castanho pálido foi lavado com hexano. A cromatografia '•flash (sólido dissolvido numa quantidade mínima de cloreto de metileno para carregar na coluna) (gel de sílica 0,5, acetato de etilo a 10% - hexano) deu 4’-metilbifenil-2-t-butil-sulfonamida (221 g, 52%) sob a forma de um sólido esbranquiçado; 1„ RMN (300 MHz,

II

CDC1₃) δ 8,16, (d, J = 7,9 Hz, ÍH), 7,60-7,37 (m, 4H), 7,36-7,24 (m, 3H), 3,57 (s, ÍH, N-H), 2,42 (s,3H), 0,99 (s, 9H).

Passo 5; Preparação de 4'-bromometilbifenil-2-t-butilsulfonamida

Adicionou-se N-bromosuccinimida (47 g, 0,269 mol) e a,a'-azoisobutironitrilo (0,55 g, 3,3 mmol) a uma solução agitada de 4'-metilbifenil-2-t-butil-sulfonamida (100 g, 0,33 mol) em tetracloreto de carbono (8 1), sob uma atmosfera de azoto, à temperatura ambiente. A mistura verde foi aquecida com agitação,

183 ao refluxo, durante 3 horas. Depois de arrefecida para a temperatura ambiente a mistura foi filtrada e o filtrado evaporado até à secura. A cromatografia flash (resíduo dissolvido numa quantidade mínima de cloreto de metileno para carregar na coluna) (gel de sílica 5, acetato de etilo a 10% - hexano e depois cloreto de metileno) forneceu a 4'-metilbifenil-2-t-butilsulfonamida (19,4 g, 19% de material de partida) e a 4'-bromometilbifenil-2-t-butilsulfonamida (96,8 g, 77%) sob a forma de um cristais esbranquiçados; 1_H RMN (300 MHz, CDC1₃) 8 8,17, (dd, J = 7,5, 1,6 Hz, ÍH), 7,68-7,45 (m, 6H), 7,31 (dd, J = 7,5, 1,6 Hz, ÍH) , 4,55 (S, 2H), 3,52 (s, ÍH, N-H), 1,00 (s, 9H) .

Passo 6: Preparação de 3-ff2'-((t-butilamino)-sulfonil)íl,l'-bifenil)-4-il)metil)-5,7-dimetil-2-etil-3H-imidazor4,5-bl-piridina

Adicionou-se 5,7-dimetil-2-etil-3H-imidazo[4,5-b]-piridina (41,4 g, 0,236 mol) a uma suspensão agitada de hidreto de sódio (dispersão em óleo a 60%, Aldrich) (9,38 g, 0,235 mol) em dimetilformamida (1 1) sob uma atmosfera de azoto, à temperatura ambiente. A mistura foi aquecida a 50°C durante 1 hora e depois arrefecida para a temperatura ambiente. Adicionou-se gota a gota, durante 30 min. uma solução de 4^,-bromometilbifenil-2-t-butilsulfonamida (100 g, 0,262 mol) em dimetilformamida (1 1) e em seguida aqueceu-se a mistura a 50°C durante 4 horas. Depois de arrefecida para a temperatura ambiente a solução castanha foi vertida em gelo-água (15 1) e extraída com éter dietílico (2 x 4 1, 2 x 21). A fase orgânica combinada foi lavada com água (4 1), salmoura (4 1) e seca (sulfato de magnésio) e o solvente foi removido no vácuo. A cromatografia flash (resíduo dissolvido numa quantidade mínima de cloreto de metileno para carregar na coluna) (gel de sílica, acetato de etilo a 50% - hexano) forneceu a 3-((2'-((t-butilamino)-sulfonil)(1,1'-bifenil)-4-il)metil)-5,7-dimetil-2-etil-3H-imidazo[4,5-b]piridina (77,8 g, 69%)

184 sob a forma de cristais esbranquiçados; 1^. RMN (300 MHz, CDCl^)

8,15, (dd, J = 7,8, 1,5 Hz, ÍH), 7,58-7,41 (m, 4H), 7,30-7,16 (m, 3H) , 6,91 (S, ÍH) , 5,52 (s, 2H), 3,48 (s, ÍH, N-H), 2,83 (q,

J = 7,6 Hz, 2H), 2,64 (s, 3H), 2,59 (s, 3H), 1,36 (t, J = 7,6 Hz,

3H), 0,94 (S, 9H); FAB-MS: (477 (M+H), 246 (^C13^H12^NO2^S).

Passo 7: Preparação de 3-((2'-(aminossulfonil)(l,l'-bifenil)-4-il)metil)-5,7-dimetil-2-etil-3H-imidazo Γ 4,5-bl-piridina

Adicionou-se anisole (20 ml) a uma solução agitada de

3-((2'-((t-butilamino)-sulfonil)(1,1'-bifenil)-4-il)metil)-5,7-dimetil-2-etil-3H-imidazo[4,5-b]-piridina (77,8 g, 0,163 mol) em ácido fluoracético (1200 ml) sob uma atmosfera de azoto, à temperatura ambiente. A solução laranja foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas e em seguida o solvente foi removido no vácuo deixando um óleo castanho que foi dissolvido em cloreto de metileno (11). A solução foi lavada com uma solução de bicarbonato de sódio saturado até ficar básica. A solução foi evaporada até à secura deixando um sólido amarelo. 0 sólido foi passado por cloreto de metileno (250 ml) e depois filtrado para fornecer um sólido branco (64,5 g) . O sólido foi tomado em acetato de etilo (1300 ml), com aquecimento, filtrado e depois concentrado até meio volume. Depois de arrefecido num banho de gelo os cristais foram removidos por filtração e lavados com acetato de etilo frio e secos (41,3 g). O filtrado foi concentrado para meio volume e de novo arrefecido num banho de gelo. Os cristais resultantes foram removidos por filtração e lavados com acetato de etilo frio e depois secos (10,9 g). As duas colheitas de cristais foram combinadas e passadas por hexano (250 ml), filtradas em seguida e secas para dar 3-((2(aminossulfonil)(1,1'-bifenil)-4-il)metil)-5,7-dimetil-2-etil-3H-imidazo[4,5-b]-piridina (51,5 g, 75%) sob a forma de cristais brancos; 1_H RMN (400 MHz, CDC1₃) 8 8,11, (dd, J = 8,0, 1,3 Hz, ÍH), 7,53

185 (dt, J = 7,5, 1,4 HZ, ÍH), 7,46 (dt, J = 7,8, 1,4 Hz, ÍH), 7,38 (m, 2H) , 7,25 (m, ÍH) , 7,18 (d, J = 8,3 Hz, 2H) , 6,88 (S, ÍH) ,

5,51 (s, 2H), 4,32 (s, 2H, N-H), 2,82 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,61 (s, 3H), 2,54 (s, 3H), 1,32 (t, J = 7,6 Hz, 3H), FAB-MS: 421 (M+H), 246 (C₁₃H₁₂NO₂S).

EXEMPLO 106

Métodos gerais de acilação de 3-((2^z-(aminossulfonil)(Ι,Ι'-bifenil) -4-il)metil)-5,7-dimetil-2-etil-3H-imidazoΓ4,5-bl-piridina (Síntese de acilsulfonamidas):

Método A;

Adicionou-se o ácido clorídrico apropriado (0,893 mmol) a uma solução agitada de 3-((2'-(aminossulfonil)(1,1'-bifenil)-4-il)metil)-5,7-dimetil-2-etil-3H-imidazo[4,5-b]-piridina (0,178 mmol) em piridina (1 ml) à temperatura ambiente, sob uma atmosfera de azoto. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2-12 horas e depois adicionou-se uma solução saturada de di-hidrogeno fosfato de sódio (15 ml). A mistura foi extraída com acetato de etilo (4 x 20 ml). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca (sulfato de magnésio) e o solvente foi removido no vãcuo. A cromatografia flash (gel de sílica, metanol/cloreto de metileno/amónia) forneceu a acil sulfonamida desejada com um rendimento de 10 a 80%.

Método B:

Adicionou-se 1,l'-carbonildi-imidazole (Aldrich) (0,476 mmol) a uma solução do ácido carboxílico apropriado (0,476 mmol) em tetra-hidrofurano seco (1 ml) sob uma atmosfera de azoto, à

186 temperatura ambiente. A solução amarelo pálida foi aquecida a 50°C durante 2 horas e depois arrefecida para a temperatura ambiente. Adicionou-se gota a gota uma solução de 3-((2'-(aminossulfonil)(1,1'-bifenil)-4-il)metil)-5,7- dimetil-2-etil-3H-imidazo[4,5-b]-piridina (0,119 mmol) e l,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,354 mmol) em tetra-hidrofurano (2 ml) e em seguida a solução amarelo pálida foi aquecida a 50°C durante 2-24 horas. A solução foi vertida sobre uma solução aquosa de ácido cítrico a 5% (10 ml). A mistura foi extraída com acetato de etilo (4 x 20 ml). A fase orgânica combinada foi lavada com água, salmoura, seca (sulfato de magnésio) e o solvente foi removido no vácuo. A cromatografia flash (gel de sílica, metanol/cloreto de metileno/amónia) forneceu a acil sulfonamida desejada com um rendimento de 10 a 90%.

EXEMPLO 107

Preparação de 3-((2^z-(benzoilaminossulfonil)(1,l'-bifenil)-4-il)metil)-5,7-dimetil-2-etil-3H-imidazo Γ 4,5-bl-piridina

O composto em epígrafe foi preparado por acilação de

3-((2'-(aminossulfonil)(1,1'-bifenil)-4-il)metil)-5,7-dimetil-2-etil-3H-imidazo[4,5-b]-piridina usando o acilimidazole derivado do ácido benzóico tal como foi descrito no Método B do Exemplo

106. Rendimento: 87% (material cristalino branco); p.f. 230-231°C. 1_H RMN [400 MHz, CDC1₃ (1:3)] δ 8,26, (dd, ÍH), 7,66-7,54 (m, 2H), 7,49-7,40 (m, 3H), 7,29-7,19 (m, 5H), 7,03-6,98 (m, 3H), 5,53 (s, 2H), 2,85 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,62 (s, 3H),

2,59 (S, 3H), 1,33 (t, J = 7,6 Hz, 3H), FAB-MS: 526 (M+H).

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187

EXEMPLO 108

Preparação de 6-amino-N-Γ Γ4'-Γ(2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazoΓ 4,5-bl-piridin-3-il)metil]Γ1.1'-bifenil)-2-ilIsulfonillhexanamida

Passo 1: Preparação de 6-Boc-amino-N-Γ Γ 4' - Γ(2-etil-5.7-dimetil-3H-imidazor4,5-bl-piridin-3-il)metil] Γ1.1'-bifenil)-2-illsulfonil1hexanamida

O composto em epígrafe foi preparado por reacção de

3-((2'-(aminossulfonil)(1,1'-bifenil)-4-il)metil)-5,7-dimetil-2-etil-3H-imidazo[4,5-b]-piridina com ãcido N-Boc-6-amino-hexanõico usando os processos descritos no Método B do Exemplo 106. Rendimento: 71% (sólido amorfo). Para dados espectrais ver Quadro em anexo, registo 12.

Passo 2: Remoção do grupo protector Boc (Método C)

Adicionou-se ãcido trifluoroacético (1 ml) seguido de anisole (2 gotas) a uma solução de 6-Boc-amino-N-[[4'-[(2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]-piridin-3-il)metil][1,1'-bifenil)-2-il]sulfonil]hexanamida (20 mg, 0,031 mmol) em cloreto de metileno (1 ml) à temperatura ambiente. Depois de se agitar durante 1 hora, os componentes voláteis foram removidos no vácuo e o resíduo pré-absorvido sobre gel de sílica. A cromatografia flash (metanol a 10%/cloreto de metileno/amónia a 1%) forneceu a 6-amino-N-[[4'-[(2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]-piri din-3-il)metil][1,l'-bifenil)-2-il]sulfonil]hexanamida (13 mg, 77%) sob a forma de um sólido branco. Para dados espectrais ver Quadro em anexo, registo 13.

188

EXEMPLO 109

Preparação de 5-carboxi-N-Γ Γ 4' - Γ(2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazoΓ4,5-b]-piridin- 3-il)metillΓ1,1'-bifenil)-2-illsulfonillpentanamida

Passo 1; Preparação de 5-carboetoxi-N-Γ Γ4'-Γ(2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazor4,5-bl-piridirt-3-il)metil1Γ1.1'-bifenil)-2-illsulfonillpentanamida composto em epígrafe foi preparado por reacção de

3-((2'-(aminossulfonil)(1,1'-bifenil)-4-il)metil)-5,7-dimetil-2-etil-3H-imidazo[4,5-b]-piridina com ácido 5-carboetoxipentanóico usando os processos descritos no Método B do Exemplo 106. Rendimento: 44% (sólido amorfo). Para dados espectrais ver Quadro em anexo, registo 14.

Passo 2: Preparação de 5-carboxi-N-rr4'-r(2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazor4,5-bl-piridin-3-il)metil1Γ1.1'-bifenil)-2-illsulfonil]pentanamida (Método D)

Adicionou-se água (0,4 ml) a uma solução de 5-carboetoxi-N-[(4'-[(2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]-piridin-3-il)meil][l,l'-bifenil)-2-il]sulfonil]pentanamida (23 mg, 0,0399 mmol) em tetra-hidrofurano (2 ml). Adicionou-se uma solução de hidróxido de lítio (80 /il) e agitou-se a solução incolor à temperatura ambiente durante 3 horas. Adicionou-se ãcido acético e evaporou-se a solução até à secura. A cromatografia flash (metanol a 5%/cloreto de metileno/ácido acético a 0,5%) forneceu a 5-carboxi -N-[[4'-[(2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]-piridin-3-il)metil] [1,l'-bifenil)-2-il]sulfonil]pentanamida (22 mg, 100%) sob a forma de um sólido branco. Para dados espectrais ver Quadro em anexo, registo 15.

189

Os análogos de acilsulfonamida que se seguem foram também preparados usando os processos (Métodos A-D) descritos nos Exemplos 107-109. 0 Quadro em anexo fornece os dados espectrais para estes análogos.

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Os espectros RMN para os registos 1 e 3 foram efectuados em CD 0D/CDC1-. Os espectros RMN para os registos 2 e 4 foram efectuados em CD 0D

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Os espectros RMN para os registos 5 e 6 foram efectuados em CD OD. Os espectros RMN para os registos 7 e 8 foram efectuados em CDC1_ -⁵ ***

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Claims (56)

1. REIVINDICAÇÕES:

   l.â. - Processo para a preparação de um composto de fórmula de estrutura (I):

   R^2a-£^ íj-R^2b (I)

   que: e (a) -co₂R⁴, (b) “SO₃R⁵, : (c) -NHSO₂CF₃ (d) -PO(OR⁵)₂ (e) -SO₂-NH-r' ' (f) -CONHOR⁵,

   195

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   I I 5 (g) —C-P—OR (h) -S0₂NH-heteroaril, (i) -CH₂S0₂NH-heteroaril, (J) ’-SO₂NHCO-R , (k) -CH₂SO₂NHCO-R , (l) -CONH-SO₂R²³, (m) -CH₂CONH-SO₂R²³, (n) -NHSO₂NHCO-R²³, (o) -NHCONHSO₂-R²³, (p) -SO₂NHCON-R²³, (q)

   N—N /

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   II (W) — Ρ — R⁹ em que q heteroarilo é um anel aromático com cinco ou seis membros,hão substituído, mono-substituíido ou di-substituído o qual pode conter opcionalmente 1 a 3 heteroátomos seleccionados

   197 entre o grupo formado por 0, N ou S e em que os substituintes são membros seleccionados entre o grupo formado por -OH, -SH, ”^c1“^c4“

   -alquil, -C^-C₄-alcoxi, halogénio (Cl, Br, F, I), -N0₂, -CO₂H,

   -CO₂-C₁-C₄-alquil, -NH₂, -NH(C₁-C₄-alquil) e -Nf^-C -alquil) ;

   IC e I< são independentemente H, halogénio (Cl, Br, F, I) , -N0₂, -NH₂, -^-^-alquilamino, di (C₁~C₄-alquil) amino, -SO₂NHR⁹, CF₃, -C₁~C₄-alquilo, -C^-C -alcoxi;

   _3a ,

   R e (a) H, (b) halogénio (Cl, Br, I, F) (c) C^Cg-alquilo, (d) C. -C -alcoxi,

   X o (e) C^-Cg-alcoxialquilo;

   _.3b ,

   R e (a) H, (b) halogénio (Cl, Br, I, F) (c) N0₂ (d) C^Cg-alquilo, (e) C-C -aciloxi,

   198 (f) C^-Cg-cicloalquilo, (g) C^-Cg-alcoxi, (h) -nhso₂r⁴, (i) hidroxi-C^-C^-alquilo, (j) aril-C₁-C₄-alquilo, (k) C^-C^-alquiltio (l) C^-C^-alquilsulfinilo (m) C₁-C₄-alquilsulfonilo (n) NH₂ (o) C₁-C₄-alquilamino (p) C₁-C₄-dialquilamino (q) fluoro-C^-C₄-alquilo (r) -SO₂-NHR⁹ (s) arilo ou, (t) furilo;

   em que arilo é fenilo ou naftilo opcionalmente substituído com um ou dois substituintes seleccionados entre o grupo formado por : halogénio (Cl, Br, I, F) , C^C^alquilo, C^-C₄-alcoxi, NC>₂, CF^,

   199

   C₁-C₄-alquiltio_/ OH, NH₂, NH(C^-C^-alquil), N(C -C^-alquil)₂, CO₂H, e CO₂-C₁-C₄-alquil;

   Ré H, alquilo de cadeia linear ou ramificada, arilo ou -CH₂~aril onde arilo é como anteriormente definido;

   4a · · · ·

   R e C.-C, alquilo, arilo ou -CH -aril onde arilo é como

   -Lo 2 anteriormente definido;

   R⁵ é H, -CH-O-C-R^4a;

   . . 13

   E e uma liqação simples, -NR (CH ) -, -S(0) -(CH ) - onde
2. 2 S X 2 S xé0a2esé0a5, -CH(OH)-, -O-, -C0-;

   (a) arilo como anteriormente definido opcionalmente substituido com 1 ou 2 substituintes seleccionados entre o grupo formado por halogénio (Cl, Br, I, F), -O-C₁-C.-alquil, C₁-C₄-alquilo, -N0₂, -CF₃, -SO₂NR R , -S-C^

   -C₄-alquil, -OH, -NH₂, C₃-C₇-cicloalquilo, C₃-C_1Q-alquenilo;

   (b) ^C^^_C9 alquilo, C^Cg-alquenilo ou C^Cg-alquinilo de cadeia linear ou ramificada, podendo cada um dos quais ser opcionalmente substituido, com um substituinte seleccionado entre o grupo formado por arilo como anteriormente definido, C₃-C₇-cicloalquilo, halogénio (Cl, Br, I, F) , -OH, -NH₂, -NHÍC.j-C -alquil) , -CF₂CF₃, -N^-^-alquil^, -NH-SO₂R⁴, -COOR , -CF₃, -CF₂CH₃,

   -SO₂NHR⁹; ou

   200 (c) um anel aromático com cinco ou seis membros, não substituído, mono-substituído ou di-substituído o qual pode conter opcionalmente 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre o grupo formado por 0, lí ou S e em que os substituintes são membros seleccionados entre o grupo formado por -OH, -SH, C^-C^-alquilo, C^-C^-alquiloxi, -CF₃, halogénio (Cl, Br, F, I), ou ^-N02, (d) perfluoro-C₁-C₄-alquilo, (e) C₃-C₇-cicloalquilo opcionalmente mono- ou di-substituído com C₁-C₄-alquilo ou -CF₃;

   9 . . . .

   R é H, C₁-C₅-alquilo, arilo ou -CH₂-anl onde arilo e como anteriormente definido;

   R é H, C^-^-alquilo;

   Ré H, C.-C -alquilo, C-C -alquenilo,

   X b £ 4

   C^-C₄-alcoxi-C^-C₄-alquilo, ou

   R¹² é > -CN, -N0₂ ou -CO₂R⁴;

   R¹³ é H, -CO(C₁-C₄-alquil), C^Cg-alquilo, alilo, C₃-C_g-cicloalquilo, fenilo ou benzilo;

   Ré . H, C-C -alquilo, C -C-perf luoroalquilo, C -C,.-ciclo1 o Xo o b alquilo, fenilo ou benzilo;

   201

   R¹⁵ é H, C^-Cg-alquilo;

   R é H, C^-Cg-alquilo, C₃-Cg-cicloalquilo, fenilo ou benzilo ;

   R¹⁷ é * -NR⁹R¹⁰, -OR¹⁰, -NHCONH₂, -NHCSNH₂,

   -nhso₂—ç 7—ch₃

   -nhso₂ e R_ig são independentemente C^-C^-alquilo ou tomados em conjunto são -(CH₂)q- onde q é 2 ou 3;

   H, -NO₂, -NH₂, -OH ou -OCH₃;

   (a) arilo como anteriormente definido, (b) heteroarilo como anteriormente definido, (c) C₃-C₄~cicloalquilo, (d) C₁-C₄~alquilo o qual pode ser opcionalmente substituído com um substituinte que é um membro seleccionado entre o grupo formado por arilo como anteriormente definido, -OH, -SH, -C^-C^-alquilo,

   -O(C₁-C₄-alquil) , -S (C^^-alquil) , -CF₃, halo (Cl, Br, F, I), -NO , -CO₂H, -CO-C-C -alquilo, . 4 a^ώ

   -NH₂, NH(C₁-C₄-alquil) , -NHCOR , -N^-^-alquil)₂, -PO₃H, -PO(OH) (C^-C^alquil), -PO(OH)(aril) ou -PO(OH)(O-C₁-C₄~alquil),

   202 (e) perfluoro-C^-C^-alquilo;

   X está ausente ou é (a) uma ligação simples carbono-carbono, (b) -CO-, (c) -O-, (d) -S-, (e) -N-,

   I 13 R-*-³ (f) -CON- ,

   Il5

   R (g) -NCO- ,

   115 (h) -och₂-, (i) -ch₂o-, (j) -sch₂-, (k) -ch₂s-, (l) -NHC(R⁹)(R¹⁰), (m) -NR⁹SO₂-,

   203 (n) -SO₂NR⁹-, (ο) -C(R⁹)₍r¹⁰)^NH_' (p) -CH=CH-, (q) -CF=CF-, (r) -CH=CF-, (S) -CF=CH-, (t) -ch₂ch₂-, (U) -CF₂CF₂-, (V) /^C$

   -CH-^CH— (W) (x)

   OR¹⁴

   I

   -CH-,

   OCOR

   I

   -CH-, (y)

   17 r

   -c-,

   NR

   II

   204 (Ζ)

   -C-;

   Zé Ο, NR¹³ ou S;

   -A-B-C-D- representa os átomos constituintes de um anel heterocíclico saturado ou insaturado com 6 membros com o imidazol ao qual estão ligados contendo 1 a 3 átomos de azoto e inclui os seguintes:

   205

   16) -Ν 206

   207

   33)

   34)

   R9a^y<9a R9a^9a j 9a ^9an9a^_R9a|8 . íJs/^a θ r f^? f⁸

   C -C = C - NP R9a^K⁹a_R9a^9a ^8 a R9a _R9a_R9a _R9a _R8 _R9a _R9a

   36) 37 em que os grupos R podem ser os mesmos ou diferentes e representam:

   a) hidrogénio,

   b) C_-C- alquilo de cadeia linear ou ramificada, ou C_-C1 b 2 ό alquenilo, ou alquinilo sendo cada um dos quais não substituído ou substituído com:

   i) -OH ii) C^-C^-alcoxi, iii) -co₂r⁴, iv) -OCOR⁴,

   208

   V) —CO vi) -CON(R⁴) cit

   R⁴ O

   I ’’ vii) -N - CR⁴ viii) -N(R⁴)₂, ix) arilo como anteriormente definido,

   x) heteroarilo como definido em (p) a seguir, xi) -S(O)_xR²³, xii) tetrazol-5-ilo, xiii) -conhso₂r²³, xiv) -SO₂NH-heteroaril,

   XV) -so₂nhcor²³, xvi)

   N-N

   -CONH-<^>_t

   H

   209 xvii)

   N—R⁴ /z

   N—R⁴ b

   XVlll) -NH—

   N—R'° '

   I

   R*

   XÍX) -PO(OR⁴)₂,

   XX) -PO(OR⁴)R⁹,

   c) halogénio, tal como cloro, bromo ou iodo,

   d) perfluoro-C₁-C₄-alquilo,

   e) -OH,

   f) -nh₂,

   g) -N-R²³

   R⁴

   h) -N-COR²³

   210

   j) -oc₂r⁴,

   k) -CON(R⁴)₂,

   l) -NH-C₃-C₇-cicloalquil,

   m) C₃-C₇-cicloalquil,

   n) arilo como anteriormente definido, ou

   o) anel heterocíclico saturado ou insaturado com cinco ou seis membros contendo até três heteroátomos seleccionados entre o grupo formado por O, N ou S e em gue S pode estar na forma de sulfóxido ou sulfona e o qual pode ser opcionalmente substituido com um ou dois substituintes os quais são membros seleccionados entre o grupo formado por halogénio (Cl, Br, F, I) , C^-^-alquilo, C^-C^alcoxi, ^ci“^C4^_s(°)x onde x é como anteriormente definido, CF3, NC>2, OH, CO2H, CO^C^-C^-alquil, NH2, NH(C1-C4-alquil) ou N(R⁴)2;

   P) “CN,

   q) íCHo)nVonde n é 4 a 6,

   r) -SO₂(R⁴)₂;

   211

   S) tetrazol-5-ilo, t) -conhso₂r²³, U) -po(or⁴)₂, V) -nhso₂cf₃, w) “S0₂NH-heteroarilo x) 23 -SO₂NHCOR , y) -S(O)_x-R²³, Z) —CO—Ν Z \—! . aa) -PO(OR⁴)R⁹, bb) -NHSO R , cc) -NHSO₂NHR²³, dd) -NHSO₂NHCOR²³, cc) NHCONHSO₂R²³, ff) -N(R⁴)CO₂R²³,

   212 gg) -N-CON-R²³ hh) -CO-aril,

   I · »

   11)

   N—N —co—NH jj) -CO-C^-C^-alquil, kk) -SO₂NH-CN,

   11)

   NR⁴

   Ít

   -c_x

   N-R¹⁰ ,

   R⁴ mm) os grupos

   a)

   NR⁴ “NH“C^

   N-R¹⁰ , ι .

   θ

   R podem ser os mesmos ou diferentes e representam:

   hidrogénio,

   213

   b) C^-Cg-alquilo ou alquenilo quer hão substituído quer substituído com hidroxi, C^-C^-alcoxi, -N(R⁴)₂, -CO₂R⁴ ou C^-C^-cicloalquilo,

   c) C^-Cg-cicloalquilo,

   8â 8

   R é R ou C^-C^-acilo;

   9a os grupos R podem ser os mesmos ou diferentes e representam:

   a) hidrogénio,

   b) C^-Cg-alquilo quer não substituído quer substituído com

   i) hidroxi, ii) -co₂r⁴, iii) -CONHR⁴, ou iv) -CON(R⁴)₂; e e dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, caracterizado por :

   se fazer reagir um composto de fórmula

   214

   Ν·

   R°-E—< Ν Η χ:

   g em que R , Α, Β, C, D e Ε são tal como foi atrás definido, com um composto de fórmula:

   em que R¹, R^2a, R²’³, R^3a, R^3b e X são tal foi como atrás definido e Q é um grupo separável, seguido da remoção dos grupos protectores, se necessário, e de purificação para se obter o referido composto de fórmula (I) e, facultativamente, se preparar um seu sal por métodos convencionais.

   2 a - Processo de acordo com a Reivindicação 1, caracterizado por o referido composto 1 ser tratado com uma base num solvente polar apropriado antes de se fazer reagir com o referido composto 2.

   215
3. 3â - Processo de acordo com a Reivindicação 3, caracterizado por a referida base ser um membro seleccionado entre o grupo constituído por hidretos de metais alcalinos, alquil-lítios, alcóxidos metálicos ou aminas terciárias.
4. 4â - Processo de acordo com a Reivindicação 2, caracterizado por o referido solvente polar ser um membro seleccionado entre o grupo constituído por tetra-hidrofurano, dioxano, dimetilformamida, dimetilsulfóxido, ou alcoóis.
5. 5 a - Processo de acordo com a Reivindicação 1, caracterizado por o referido grupo separável ser um haleto ou um pseudo-haleto.
6. 6â - Processo de acordo com a Reivindicação 1, caracterizado por o referido composto 1 ser obtido e purificado por extracção, cristalização ou cromatografia.
7. 7a - Processo para a preparação de um composto de fórmula:

   216

   T 2â.

   e dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, em que R , R , nk O a Ο V» /·

   R , R , R , R , A, B, C, D e E são tal como foi definido na Reivindicação 1, caracterizado por se fazer reagir um composto de fórmula:

   em que R^^a, R^*⁵, R^^a, R^, R^_z A, B, C, D e E são tal como foi atrás definido, com um composto de fórmula:

   r²³so₂nh

   23 . ...

   em que R e tal como foi atras definido, seguido da remoção dos grupos protectores, se necessário, e de purificação para se obter o referido composto de fórmula (I) e, facultativamente, se preparar um seu sal por métodos convencionais.
8. 8â - Processo de acordo com a Reivindicação 7, caracterizado por se fazer reagir o referido composto 2 com um

   217 reagente activador de ácido carboxilico apropriado, num solvente aprótico, para se obter um intermediário de ácido carboxilico activado e, por se tratar o referido intermediário de ácido carboxilico activado com o referido composto 4 na presença de uma base de amina terciária apropriada ou com um sal de metal alcalino préformado do referido composto 4.
9. 9a - Processo de acordo com a Reivindicação 8, caracterizado por o referido reagente activador do ácido carboxilico ser um membro seleccionado entre o grupo constituído por carbonildi-imidazole, carbodi-imidas, cloreto de oxalilo, cloreto de tionilo, pentacloreto de fósforo, cloroformatos ou cloreto de N-(N,N-difenilcarbamoil)-piridínio.
10. 10a - Processo de acordo com a Reivindicação 8, caracterizado por o referido solvente aprótico ser um membro seleccionado entre o grupo constituído por benzeno, tolueno, xileno, tetra-hidrofurano, dioxano, diglima, dimetilformamida, dimetilsulfóxido, tetra-alquilureias ou acetonitrilo.
11. 11a - Processo de acordo com a Reivindicação 8, caracterizado por o referido sal de metal alcalino préformado do referido composto 4 ser obtido fazendo reagir o referido composto 4 com um hidreto de metal alcalino ou com alquil-lítio num solvente que é um membro seleccionado entre o grupo constituído por benzeno, tolueno, xileno, tetra-hidrofurano, dioxano, diglima, dimetilformamida, dimetilsulfóxido ou tetra-alquilureias.
12. 12â

    Processo para a preparação de um composto de fórmula:

    218

    1 2a e dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, em que R , R , R , R , R^J , R , A, B, C, D e E são tal como foi definido na Reivindicação 1, caracterizado por se fazer reagir um composto de fórmula:

    219 em que R^2a, R²\ R^3a, R³^, R⁶, A, B, C, D e E são tal como foi atrás definido e R é -SO^NH^ ou-NHS0₂NH₂ com um derivado reactivo de um composto de fórmula:

    r²³so₂nr .

    em que R é tal como foi atras definido, seguido da remoção dos grupos protectores, se necessário, e de purificação para se obter o referido composto de fórmula (I) e, facultativamente, se preparar um seu sal por métodos convencionais.
13. 13 a - Processo de acordo com a Reivindicação 12, caracterizado por se fazer reagir o referido derivado reactivo do referido composto 6 com o referido composto 5, num solvente aprótico apropriado, na presença de uma base de amina terciária apropriada ou com um sal de metal alcalino préformado do referido composto 5.
14. 14 a - Processo de acordo com a Reivindicação 12, caracterizado por o referido derivado reactivo do composto 6 ser obtido fazendo reagir o referido composto 6 com um reagente activador de acido carboxílico apropriado num solvente apropriado.
15. 15§ - Processo de acordo com as Reivindicações 13 e 14, caracterizado por o referido solvente ser um membro seleccionado entre o grupo constituído por benzeno, tolueno, xileno, tetra-hidrof urano, dioxano, diglima, cloreto de metileno, clorofórmio, dimetilformamida, dimetilsulfóxido, tetra-alquilureias ou acetonitrilo.

    220
16. 16 â - Processo de acordo com a Reivindicação 15, caracterizado por o referido reagente activador de ácido carboxílico ser um membro seleccionado entre o grupo constituído por carbonildi-imidazole, carbodi-imidas, cloreto de oxalilo, cloreto de tionilo, pentacloreto de fósforo, cloroformatos ou cloreto de N-(N,N-difenilcarbamoil)-piridinio.
17. 17a - Processo para a preparação de um composto de fórmula:

    1 2a e dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, em que R , R , R²*³, R^3a, R³k, R⁶, A, B, C, D e E são tal como foi definido na Reivindicação 1, caracterizado por se fazer reagir um composto de fórmula:

    221 em que R^2a, R^2b, R^3a, R^3b, R⁶, A, B, C, D e E são tal como foi atrás definido e R é -SO₂NH₂ ou-NHS0₂NH₂ com um derivado reactivo de um composto de fórmulas:

    R²³N=C=0 or R²³NH-CO-Q 2 Zâ em que R e Q são tal como foi atrás definido, seguido da remoção dos grupos protectores, se necessário, e de purificação para se obter o referido composto de fórmula (I) e, facultativamente, se preparar um seu sal por métodos convencionais.
18. 18a - Processo de acordo com a Reivindicação 17, caracterizado por se fazer reagir o referido composto 5 quer com o referido composto 7 quer com o referido composto 7a num solvente aprótico apropriado, na presença de uma base de amina terciária apropriada.

    222
19. 19 a - Processo de acordo com a Reivindicação 18, caracterizado por o referido solvente aprótico ser um membro seleccionado entre o grupo constituído por benzeno, tolueno, xileno, tetra-hidrofurano, dioxano, cloreto de metileno, clorofórmio, diglima, dimetilformamida, dimetilsulfóxido, tetra-alquilureias ou acetonitrilo.
20. 20â - Processo para a preparação de um composto de fórmula:

    1 2 ci e dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, em que R , R , 2 ]o «3 ci 3 6

    R^z , R^J , R^J , R , A, B, C, D e E são tal como foi definido na Reivindicação 1, caracterizado por se fazer reagir um composto de fórmula:

    223 .3b em que R^3a,

    R'*', R , A, B, C, D e E são tal como foi atrás definido e M é MgCl, ZnCl ou SnfC^-Cg-alquil)₃ com um composto de fórmula:

    1 2 ci 2 b em que R^x, R^z e R^z são tal como foi atrás definido e Q é um grupo separável, seguido da remoção dos grupos protectores, se necessário, e de purificação para se obter o referido composto de fórmula (I) e, facultativamente, se preparar um seu sal por métodos convencionais.

    2iâ - Processo de acordo com a Reivindicação 20, caracterizado por se fazer reagir o referido composto 8 e o referido composto 9 num solvente aprótico apropriado na presença de um catalisador de organo-metal de transição.

    224
21. 22â - Processo de acordo com a Reivindicação 21, caracterizado por o referido solvente aprótico ser um membro seleccionado entre o grupo constituído por benzeno, tolueno, xileno, tetra-hidrofurano, dioxano, diglima, dimetilformamida, dimetilsulfóxido, tetra-alquilureias ou acetonitrilo.
22. 23a - Processo de acordo com a Reivindicação 21, caracterizado por o referido catalisador ser seleccionado entre o grupo constituído por compostos à base de organo-paládio, organo-níquel-palãdio, organo-ferro-níquel ou organo-ferro-paládio.
23. 24^a - Processo de acordo com a Reivindicação 20, caracterizado por o referido grupo separável ser um haleto (Cl, Br, F, I) ou um pseudo-haleto.
24. 25s - Processo de acordo com a Reivindicação 24, caracterizado por o referido pseudo-haleto ser um membro seleccionado entre o grupo constituído por metanossulfonilo, trifluorometanossulfonilo, benzilsulfonilo ou p-tolilsulfonilo.
25. 26ã

    Processo para a preparação de um composto de fórmula:

    1 2a e dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, em que R , R , R , R , R , R°, A, B, C, D e E são tal como foi definido na Reivindicação 1, caracterizado por se fazer reagir um composto de fórmula:

    Q

    226 em que R^3a, R³^, R⁶, A, B, C, D e E são tal como foi atrás definido e Q é um grupo separável, com um composto de fórmula:

    1 1

    1 2 â. 2 b em que R , R e R são tal como foi atrás definido e M é MgCl, ZnCl ou Sn(C^-Cg-alquil)₃, seguido da remoção dos grupos protectores, se necessário, e de purificação para se obter o referido composto de fórmula (I) e, facultativamente, se preparar um seu sal por métodos convencionais.
26. 27a - Processo de acordo com a Reivindicação 26, caracterizado por se fazer reagir o referido composto 9 e o referido composto 10 num solvente aprótico apropriado na presença de um catalisador de organo-metal de transição.
27. 28â - Processo de acordo com a Reivindicação 27, caracterizado por o referido solvente aprótico ser um membro seleccionado entre o grupo constituído por benzeno, tolueno, xileno, tetra-hidrofurano, dioxano, diglima, dimetilformamida, dimetilsulfóxido, tetra-alquilureias ou acetonitrilo.
28. 29a _ processo de acordo com a Reivindicação 27, caracterizado por o referido catalisador ser seleccionado entre o grupo constituído por compostos à base de organo-paládio, organo-níquel-paládio, organo-ferro-níquel ou organo-ferro-palãdio.
29. 30â _ processo de acordo com a Reivindicação 26, caracterizado por o referido grupo separável ser um haleto (Cl, Br, F, I) ou um pseudo-haleto.

    227

    3ia - Processo de acordo com a Reivindicação 30, caracterizado por o referido pseudo-haleto ser um membro seleccionado entre o grupo constituído por metanossulfonilo, trifluorometanossulfonilo, benzilsulfonilo ou p-tolilsulfonilo.
30. 32a - Processo para a preparação de um composto de fórmula:

    R⁶-E

    N

    B

    I xC e dos seus sais farmaceuticamente „2b „3a „3b „6 , „ „ „ „ R , R , R , R , A, B, C, D e E Reivindicação 1, caracterizado por fórmula:

    1 2a aceitáveis, em que R , R , são tal como foi definido na se fazer reagir um composto de

    228

    1 2a em que R , R , ,2 b

    R^3b,

    R“~, R^3a, R^w~, R“, A, B, C, D e E são tal como foi atrás definido, com um composto com as fórmulas:

    L //

    -\< 1 r⁶-e· :N or

    E- R^u

    L

    R°-E-C-L

    I

    L em que R e M sao tal separável, no composto como foi atrás definido, Q é um grupo 12 L é O, NH, [O-(C₁-C₆-alquÍl)₂] OU haleto [(Cl, Br, F, I)]₂ e L no composto 14 é 0-(C^C^-alquil) ou s-fC^^-Cg-alquil) para se efectuar o fecho do anel do referido composto 11 seguido da remoção dos grupos protectores, se necessário, e de purificação para se obter o referido composto de fórmula (I) e, facultativamente, se preparar um seu sal por métodos convencionais.
31. 33â - Processo de acordo com a Reivindicação 32, caracterizado por o referido grupo separável ser um um membro

    229 seleccionado entre o grupo constituído por um haleto (Cl, Br, F, I), hidroxi, alcoxi ou tioalquilo.
32. 34a - processo de acordo com a Reivindicação 32, caracterizado por a mistura dos referidos compostos 11 e 12 ou 11 e 13 ou 11 e 14 ser aquecida na forma simples ou num solvente apropriado a uma temperatura de cerca de 0°C a cerca de 200°C.
33. 35â - Processo de acordo com a Reivindicação 34, caracterizado por incluir a presença de um catalisador ácido.
34. 36â - Processo de acordo com a Reivindicação 35, caracterizado por o referido catalisador ácido ser um membro seleccionado entre o grupo constituído por haletos ácidos, ácidos organocarboxílicos, sulfonatos ácidos, sulfatos ácidos e fosfatos ácidos.
35. 37a - Processo de acordo com a Reivindicação 34, caracterizado por o referido solvente ser um membro seleccionado entre o grupo constituído por hidrocarbonetos halogenados, benzeno, tolueno, xileno, alcoóis, dimetilformamida, dimetilsulfóxido ou tetra-alquilureias.
36. 38a - Processo de acordo com a Reivindicação 33, caracterizado por o referido grupo separável ser um haleto (Cl, Br, F, I) e por a referida reacção se efectuar num solvente aprótico na presença de uma base ou de um removedor de ãcidos.
37. 39a - Processo para a preparação de um composto de fórmula:

    Ν

    1 2â e dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, em que R , R , R^z , R , R·⁵ , R°, A, B, C, D e E são tal como foi definido na Reivindicação 1, caracterizado por se aquecer, quer na sua forma simples, quer num solvente apropriado, um composto de fórmula:

    231 em que R¹,· R^2a, R^2b, R^3a, R^3b, R⁶, A, B, C, D e E são tal como foi atrás definido, e L é O ou NH, para se efectuar o fecho do anel do referido composto 15 seguido da remoção dos grupos protectores, se necessário, e de purificação para se obter o referido composto de fórmula (I) e, faeultativamente, se preparar um seu sal por métodos convencionais.
38. 40â - Processo de acordo com a Reivindicação 39, caracterizado por o referido solvente ser um membro seleccionado entre o grupo constituído por hidrocarbonetos halogenados, benzeno, tolueno, xileno, alcoóis, dimetilformamida, dimetilsulfóxido, tetra-alquilureias ou acetonitrilo.

    4ia _ processo de acordo com a Reivindicação 39, caracterizado por o aquecimento ser efectuado na presença de um catalisador ácido.
39. 42 a - Processo de acordo com a Reivindicação 41, caracterizado por o referido catalisador ácido ser um membro seleccionado entre o grupo constituído por haletos ácidos, ácidos organocarboxílicos, sulfonatos ácidos, sulfatos ácidos e fosfatos ácidos.

    Processo para a preparação de um composto de fórmula:

    232 r⁶-e

    N

    Ί3

    1 2a e dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, em que R , R ,

    O o a Ο ΐ-» zt

    R ,R ,R ,R,A, B,C,DeE são tal como foi definido na Reivindicação 1, caracterizado por se aquecer, quer na sua forma simples, quer num solvente apropriado um composto de fórmula:

    1 6

    233 em que R¹, R^2a, R^2b, R^3a, R^3b, R⁶, A, B, C, D e E são tal como foi atrás definido, e L ê O ou NH, para se efectuar o fecho do anel do referido composto 16 seguido da remoção dos grupos protectores, se necessário, e de purificação para se obter o referido composto de fórmula (I) e, facultativamente, se preparar um seu sal por métodos convencionais.
40. 44a - Processo de acordo com a Reivindicação 43, caracterizado por o referido solvente ser um membro seleccionado entre o grupo constituído por hidrocarbonetos halogenados, benzeno, tolueno, xileno, álcoois, dimetilformamida, dimetilsulfóxido, tetra-alquilureias ou acetonitrilo.
41. 45a - Processo de acordo com a Reivindicação 43, caracterizado por o aquecimento ser efectuado na presença de um catalisador ácido.
42. 46a - Processo de acordo com a Reivindicação 45, caracterizado por o referido catalisador ácido ser um membro seleccionado entre o grupo constituído por haletos ácidos, ácidos organocarboxílicos, sulfonatos ácidos, sulfatos ácidos e fosfatos ácidos.
43. 47a - Processo para a preparação de um composto de fórmula:

    234

    1 2a e dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, em que R , R , R^z , R , R^J , R°, A, B, C, D e E são tal como foi definido na Reivindicação 1, caracterizado por se aquecer, quer na sua forma simples, quer num solvente apropriado um composto de fórmula:

    235 em que R¹, R^2a, R^2b, R^3a, R^3b, R⁶, A, B, C, D e E são tal como foi atrás definido, eL éOouNHe Ué hidrogénio ou um grupo estabilizador ou protector, para se efectuar o fecho do anel do referido composto 17 seguido da remoção dos grupos protectores, se necessário, e de purificação para se obter o referido composto de fórmula (I) e, facultativamente, se preparar um seu sal por métodos convencionais.
44. 48â - processo de acordo com a Reivindicação 47, caracterizado por o referido grupo estabilizador ou protector ser um membro seleccionado entre o grupo constituído por -CO-í^-Cg-alquil) , -CO-aril, SC^-(C^-Cg-alquil), SO₂~aril, CO,,-(C^-Cg-alquil) ou -CO₂~aril.
45. 49ã - Processo de acordo com a Reivindicação 47, caracterizado por L ser 0 e a água ser libertada e removida da mistura da reacção.
46. 50a - Processo de acordo com a Reivindicação 47, caracterizado por o referido solvente ser um membro seleccionado entre o grupo constituído por ácido polifosfórico, ácido (C^-Cg-alquil)-sulfónico, hidrocarbonetos halogenados, benzeno, tolueno, xileno e dimetilsulfóxido.

    5lâ - processo de acordo com a Reivindicação 47, caracterizado por o aquecimento ser efectuado na presença de um catalisador ácido.
47. 52a - Processo de acordo com a Reivindicação 51, caracterizado por o referido catalisador ãcido ser um membro seleccionado entre o grupo constituído por haletos ácidos, ácidos organocarboxílicos, sulfonatos ácidos, sulfatos ácidos e fosfatos ácidos ou ácidos de Lewis.

    236
48. 53 - - Processo de acordo coma Reivindicação 52, caracterizado por os referidos ácidos de Lewis serem membros do grupo constituído por tri-haletos de alumínio, tri-haletos de ferro, tetracloreto de titânio, compostos baseados no Grupo IV do titânio, cloreto estânico e tri-haletos de boro.
49. 54a - Processo para a preparação de um composto de fórmula:

    1 2a e dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, em que R , R , R^z , R^-3 , R^-3 , R , A, B, C, D e E são tal como foi definido na Reivindicação 1, caracterizado por se aquecer, quer na sua forma simples, quer num solvente apropriado um composto de fórmula:

    237

    1 Β em que r\ R^3a, R^, R^3a, R³*⁵, R^, R? e E são tal como foi atrás definido, e L é 0 ou NH, para se efectuar o fecho do anel do referido composto 18 seguido da remoção dos grupos protectores, se necessário, e de purificação para se obter o referido composto de fórmula (I) e, facultativamente, se preparar um seu sal por métodos convencionais.
50. 55^a - Processo de acordo com a Reivindicação 54, caracterizado por L ser 0 e a água ser libertada e removida da mistura da reacção.
51. 56^a - Processo de acordo com a Reivindicação 54, caracterizado por o referido solvente ser um membro seleccionado entre o grupo constituído por ácido polifosfórico, ácido (C-C ± o

    -alquil)-sulfónico, hidrocarbonetos halogenados, benzeno, tolueno, xileno e dimetilsulfóxido.

    238
52. 57a - Processo de acordo com a Reivindicação caracterizado por o aquecimento ser efectuado na presença de catalisador ácido.

    54, um
53. 58 a - Processo de acordo com a Reivindicação 57, caracterizado por o referido catalisador ácido ser um membro seleccionado entre o grupo constituído por haletos ácidos, ácidos organocarboxílicos, sulfonatos ácidos, sulfatos ácidos e fosfatos ácidos ou ácidos de Lewis.
54. 59â _ Processo de acordo com a Reivindicação 58, caracterizado por os referidos ácidos de Lewis serem membros do grupo constituído por tri-haletos de alumínio, tri-haletos de ferro, tetracloreto de titânio, compostos baseados no Grupo IV do titânio, cloreto estânico e tri-haletos de boro.
55. 60^§ - Processo para a preparação de um composto de fórmula:

    π*

    R^2b CD e dos seus sais farmaceuticamente ,3a

    R^3b,

    R⁶,

    A, B, C, D e E λ.' · -2a -2b aceitáveis, em que, R , R , são tal como foi definido na

    239

    1 23

    Reivindicação 1, e R é -SO NHCOR , caracterizado por se acilar 1, um composto de formula (I) em que R e -SO₂NH₂, de preferência por um dos seguites métodos:

    . 23

    í) reacção com um composto de formula R COC1 na presença de piridina, ou . . 23 ll) reacção com um composto de formula R COOH na presença de carbonildi-imidazole e tetra-hidrofurano.
56. 61§ _ processo de acordo com uma das reinvindicações anteriores caracterizado por se obter a 3-(2'-(N-benzoil)sulfonamidobifen-4-il)metil-5,7-dimetil-2-etil-3H-imidazo[4,5-b]piridina;