NO174202B - Analogifremgangsm}te for fremstilling av terapeutisk aktivt azainden-derivater - Google Patents
Analogifremgangsm}te for fremstilling av terapeutisk aktivt azainden-derivater Download PDFInfo
- Publication number
- NO174202B NO174202B NO902262A NO902262A NO174202B NO 174202 B NO174202 B NO 174202B NO 902262 A NO902262 A NO 902262A NO 902262 A NO902262 A NO 902262A NO 174202 B NO174202 B NO 174202B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formula
- methyl
- butyl
- imidazo
- nmr
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 52
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims abstract description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 69
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 20
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 26
- -1 1H-tetrazol-5-yl Chemical group 0.000 claims description 24
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 claims description 23
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 15
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 15
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 11
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 8
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- SBXWFLISHPUINY-UHFFFAOYSA-N triphenyltin Chemical compound C1=CC=CC=C1[Sn](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 SBXWFLISHPUINY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910000063 azene Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims description 4
- 125000000843 phenylene group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)* 0.000 claims description 4
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 claims description 4
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 claims description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 150000002440 hydroxy compounds Chemical class 0.000 claims description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 3
- UBOOKRVGOBKDMM-UHFFFAOYSA-N 3h-imidazo[4,5-c]pyridine Chemical group C1=NC=C2NC=NC2=C1 UBOOKRVGOBKDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000005678 ethenylene group Chemical group [H]C([*:1])=C([H])[*:2] 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000006678 phenoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims 1
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 9
- 230000009471 action Effects 0.000 abstract description 7
- 102000005862 Angiotensin II Human genes 0.000 abstract description 5
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 abstract description 5
- CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N Ile(5)-angiotensin II Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C([O-])=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=[NH2+])NC(=O)[C@@H]([NH3+])CC([O-])=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N 0.000 abstract description 5
- 229950006323 angiotensin ii Drugs 0.000 abstract description 5
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 abstract description 4
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 abstract description 3
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 abstract description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N DMSO Substances CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 124
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 96
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 87
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 87
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 73
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 68
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 61
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 49
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 41
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 36
- 238000000451 chemical ionisation Methods 0.000 description 36
- 238000004452 microanalysis Methods 0.000 description 36
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 31
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 28
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 20
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 19
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 19
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 18
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 16
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 14
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 12
- 239000000463 material Substances 0.000 description 11
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 9
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 9
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 8
- KQJDPSBJMJYPPD-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[4-[(8-butylpurin-9-yl)methyl]phenyl]benzoate Chemical compound CCCCC1=NC2=CN=CN=C2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C(=O)OC KQJDPSBJMJYPPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 7
- GKSMTEMNWWAJRD-UHFFFAOYSA-N 2h-pyrimidine-1,2-diamine Chemical compound NC1N=CC=CN1N GKSMTEMNWWAJRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000015427 Angiotensins Human genes 0.000 description 6
- 108010064733 Angiotensins Proteins 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 6
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 6
- LTSYIBPODUDLIX-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[4-(aminomethyl)phenyl]benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1C1=CC=C(CN)C=C1 LTSYIBPODUDLIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QLJONAAHRVGZCH-UHFFFAOYSA-N 8-butyl-7h-purine Chemical compound N1=CN=C2NC(CCCC)=NC2=C1 QLJONAAHRVGZCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 230000036454 renin-angiotensin system Effects 0.000 description 5
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- DQNFMKNGBGWUDB-UHFFFAOYSA-N 2-butyl-1,5-dihydroimidazo[4,5-c]pyridin-4-one Chemical compound N1C(CCCC)=NC2=C1C=CNC2=O DQNFMKNGBGWUDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HLVIJINGDIXEEV-UHFFFAOYSA-N 2-butyl-1h-imidazo[4,5-b]pyridine Chemical compound C1=CC=C2NC(CCCC)=NC2=N1 HLVIJINGDIXEEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- 239000002416 angiotensin derivative Substances 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- CMRGQRKSRIRJDE-UHFFFAOYSA-N 2-butyl-3,6-dihydroimidazo[4,5-d]pyridazin-7-one Chemical compound C(CCC)C1=NC=2C(=CN=NC2O)N1 CMRGQRKSRIRJDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LOORDZGKWMTZCD-UHFFFAOYSA-N 2-butyl-5,7-dimethyl-1h-imidazo[4,5-b]pyridine Chemical compound CC1=CC(C)=C2NC(CCCC)=NC2=N1 LOORDZGKWMTZCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SJMUXDCUOZYTQH-UHFFFAOYSA-N 2-butyl-5-chloro-1h-imidazo[4,5-b]pyridine Chemical compound ClC1=CC=C2NC(CCCC)=NC2=N1 SJMUXDCUOZYTQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZHHBWENLQRTNJB-UHFFFAOYSA-N 2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(2-trityltetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazo[4,5-b]pyridine Chemical compound C(CCC)C1=NC=2C(=NC(=CC2)Cl)N1CC1=CC=C(C=C1)C1=C(C=CC=C1)C=1N=NN(N1)C(C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1 ZHHBWENLQRTNJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ICACMUWUFCEQHS-UHFFFAOYSA-N 2-butyl-5-methyl-1h-imidazo[4,5-b]pyridine Chemical compound CC1=CC=C2NC(CCCC)=NC2=N1 ICACMUWUFCEQHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEUSWUDBFNJTLA-UHFFFAOYSA-N 2-butyl-7-methyl-1h-imidazo[4,5-b]pyridine Chemical compound C1=CN=C2NC(CCCC)=NC2=C1C VEUSWUDBFNJTLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BFCKLCGWESHGGR-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-butyl-3H-imidazo[4,5-b]pyrazine Chemical compound C(CCC)C1=NC=2C(=NC=C(N2)Br)N1 BFCKLCGWESHGGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UBFFXXAXMCLNHE-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2h-pyrimidine-1,2-diamine Chemical compound NC1N=CC(Br)=CN1N UBFFXXAXMCLNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 3
- 235000004694 Eucalyptus leucoxylon Nutrition 0.000 description 3
- 244000166102 Eucalyptus leucoxylon Species 0.000 description 3
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 3
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 3
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 3
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 3
- 125000000319 biphenyl-4-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000004427 diamine group Chemical group 0.000 description 3
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 3
- GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N dmpu Chemical compound CN1CCCN(C)C1=O GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 3
- ZPLUQUKOUKRGDF-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[4-[(2-butylimidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)methyl]phenyl]benzoate Chemical compound CCCCC1=NC2=CC=CN=C2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C(=O)OC ZPLUQUKOUKRGDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UQGOIYZLFJAXFM-UHFFFAOYSA-N methyl 2-butyl-1H-imidazo[4,5-b]pyridine-6-carboxylate Chemical compound C(CCC)C=1NC=2C(=NC=C(C2)C(=O)OC)N1 UQGOIYZLFJAXFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GPOYNLHVPSMUMS-UHFFFAOYSA-N methyl 2-butyl-3-[[4-[2-(2-trityltetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazo[4,5-b]pyridine-6-carboxylate Chemical compound CCCCC1=NC2=CC(C(=O)OC)=CN=C2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C(=N1)N=NN1C(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 GPOYNLHVPSMUMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 3
- XUZLXCQFXTZASF-UHFFFAOYSA-N nitro(phenyl)methanol Chemical compound [O-][N+](=O)C(O)C1=CC=CC=C1 XUZLXCQFXTZASF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- DUCKXCGALKOSJF-UHFFFAOYSA-N pentanoyl pentanoate Chemical compound CCCCC(=O)OC(=O)CCCC DUCKXCGALKOSJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 3
- 229940005605 valeric acid Drugs 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N (1,10,13-trimethyl-3-oxo-4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl) heptanoate Chemical compound C1CC2CC(=O)C=C(C)C2(C)C2C1C1CCC(OC(=O)CCCCCC)C1(C)CC2 TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QNSFUYBKNBKCPG-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[(2-butylimidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)methyl]phenyl]benzoic acid Chemical compound CCCCC1=NC2=CC=CN=C2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C(O)=O QNSFUYBKNBKCPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KLZJARFHPRAPLX-UHFFFAOYSA-N 2-butyl-3-[[4-[2-(2-trityltetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazo[4,5-b]pyridine Chemical compound CCCCC1=NC2=C(N=CC=C2)N1CC1=CC=C(C=C1)C1=C(C=CC=C1)C1=NN(N=N1)C(C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1 KLZJARFHPRAPLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBSSCVFJHSMPEM-UHFFFAOYSA-N 2-butyl-5-chloro-1-[[4-[2-(2-trityltetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazo[4,5-b]pyridine Chemical compound C(CCC)C=1N(C=2C(=NC(=CC2)Cl)N1)CC1=CC=C(C=C1)C1=C(C=CC=C1)C=1N=NN(N1)C(C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1 NBSSCVFJHSMPEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QPYBWWCIAOXHAJ-UHFFFAOYSA-N 2-butyl-7-chloro-1H-imidazo[4,5-b]pyridine Chemical compound C(CCC)C=1NC=2C(=NC=CC2Cl)N1 QPYBWWCIAOXHAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UUOLETYDNTVQDY-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-3-nitropyridine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CN=C1Cl UUOLETYDNTVQDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEQMVROEHBTUAM-UHFFFAOYSA-N 4-[(2-butylimidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)methyl]benzoic acid Chemical compound CCCCC1=NC2=CC=CN=C2N1CC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 KEQMVROEHBTUAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GAMYYCRTACQSBR-UHFFFAOYSA-N 4-azabenzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=N1 GAMYYCRTACQSBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MJQSRSOTRPMVKB-UHFFFAOYSA-N 5h-imidazo[4,5-c]pyridazine Chemical class C1=NNC2=NC=NC2=C1 MJQSRSOTRPMVKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 2
- 102100030988 Angiotensin-converting enzyme Human genes 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DJRHFCOBJUILMX-UHFFFAOYSA-N C(CCC)C=1NC=2C(=[N+](C=CC2)[O-])N1 Chemical compound C(CCC)C=1NC=2C(=[N+](C=CC2)[O-])N1 DJRHFCOBJUILMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 2
- 206010020571 Hyperaldosteronism Diseases 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000783 Renin Proteins 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 2
- VNEMVKOXLBIWTB-UHFFFAOYSA-N aminomethyl benzoate Chemical compound NCOC(=O)C1=CC=CC=C1 VNEMVKOXLBIWTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N compound E Chemical compound N([C@@H](C)C(=O)N[C@@H]1C(N(C)C2=CC=CC=C2C(C=2C=CC=CC=2)=N1)=O)C(=O)CC1=CC(F)=CC(F)=C1 JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N ethanethiol Chemical compound CCS DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 150000005232 imidazopyridines Chemical class 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide Inorganic materials [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- RMXGTMRDXKUUDJ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[4-(bromomethyl)phenyl]benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1C1=CC=C(CBr)C=C1 RMXGTMRDXKUUDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NNTPEIVSBHLCLN-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[4-[(2-butyl-5-methoxyimidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)methyl]phenyl]benzoate Chemical compound CCCCC1=NC2=CC=C(OC)N=C2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C(=O)OC NNTPEIVSBHLCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XRRSKTAYGHNOLE-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[4-[(2-butyl-7-oxo-6h-imidazo[4,5-d]pyridazin-1-yl)methyl]phenyl]benzoate Chemical compound CCCCC1=NC=2C=NNC(=O)C=2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C(=O)OC XRRSKTAYGHNOLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKIBBSKYWYOENL-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[4-[(2-butylimidazo[4,5-b]pyrazin-3-yl)methyl]phenyl]benzoate Chemical compound CCCCC1=NC2=NC=CN=C2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C(=O)OC WKIBBSKYWYOENL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RRCMFSHHACCDLQ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[4-[(2-butylimidazo[4,5-b]pyridin-1-yl)methyl]phenyl]benzoate Chemical compound CCCCC1=NC2=NC=CC=C2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C(=O)OC RRCMFSHHACCDLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MSOVZPWIFRABDE-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[4-[(8-butylpurin-7-yl)methyl]phenyl]benzoate Chemical compound CCCCC1=NC2=NC=NC=C2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C(=O)OC MSOVZPWIFRABDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DCFLDKSHKLPIQA-UHFFFAOYSA-N methyl 6-amino-5-nitropyridine-3-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CN=C(N)C([N+]([O-])=O)=C1 DCFLDKSHKLPIQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 2
- 230000036584 pressor response Effects 0.000 description 2
- 201000009395 primary hyperaldosteronism Diseases 0.000 description 2
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000012552 review Methods 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 239000001119 stannous chloride Substances 0.000 description 2
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 2
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 2
- LYRCQNDYYRPFMF-UHFFFAOYSA-N trimethyltin Chemical compound C[Sn](C)C LYRCQNDYYRPFMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 125000001140 1,4-phenylene group Chemical group [H]C1=C([H])C([*:2])=C([H])C([H])=C1[*:1] 0.000 description 1
- UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[2-[[5-amino-2-[[1-[5-(diaminomethylideneamino)-2-[[1-[3-(1h-indol-3-yl)-2-[(5-oxopyrrolidine-2-carbonyl)amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carbon Chemical compound C1CCC(C(=O)N2C(CCC2)C(O)=O)N1C(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C1CCC(=O)N1 UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBTMRBYMKUEVEU-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-methylbenzene Chemical compound CC1=CC=C(Br)C=C1 ZBTMRBYMKUEVEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQHZAARABFGGBY-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(bromomethyl)phenyl]benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=CC=C(CBr)C=C1 QQHZAARABFGGBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSDXVJYHIVITID-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[(2-butyl-5-methoxyimidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)methyl]phenyl]benzoic acid Chemical compound CCCCC1=NC2=CC=C(OC)N=C2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C(O)=O DSDXVJYHIVITID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZQJAXCNGLNEKC-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[(2-butyl-5-oxo-4h-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)methyl]phenyl]benzoic acid Chemical compound CCCCC1=NC=2C=CC(=O)NC=2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C(O)=O DZQJAXCNGLNEKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVLPZTKABOBMET-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[(2-butyl-7-methylimidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)methyl]phenyl]benzoic acid Chemical compound CCCCC1=NC2=C(C)C=CN=C2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C(O)=O MVLPZTKABOBMET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNDMLFMZBUHBMB-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[(2-butyl-7-oxo-6h-imidazo[4,5-d]pyridazin-1-yl)methyl]phenyl]benzoic acid Chemical compound CCCCC1=NC2=CN=NC(O)=C2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C(O)=O ZNDMLFMZBUHBMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBJHRAHLAFXJBL-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[(2-butylimidazo[4,5-b]pyrazin-3-yl)methyl]phenyl]benzoic acid Chemical compound CCCCC1=NC2=NC=CN=C2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C(O)=O IBJHRAHLAFXJBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNDRDIFGAYJWKL-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[(2-butylimidazo[4,5-b]pyridin-1-yl)methyl]phenyl]benzoic acid Chemical compound CCCCC1=NC2=NC=CC=C2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C(O)=O XNDRDIFGAYJWKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOYSUIRVAISUEJ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[(2-butylimidazo[4,5-c]pyridin-3-yl)methyl]phenyl]benzoic acid Chemical compound CCCCC1=NC2=CC=NC=C2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C(O)=O LOYSUIRVAISUEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZLBYBLYMHJZNO-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[(5-bromo-2-butylimidazo[4,5-b]pyrazin-1-yl)methyl]phenyl]benzoic acid Chemical compound CCCCC1=NC2=NC(Br)=CN=C2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C(O)=O MZLBYBLYMHJZNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MABNZODNQLPWMV-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[(8-butylpurin-7-yl)methyl]phenyl]benzoic acid Chemical compound CCCCC1=NC2=NC=NC=C2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C(O)=O MABNZODNQLPWMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZTXSRCJISPLXMO-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[(8-butylpurin-9-yl)methyl]phenyl]benzoic acid Chemical compound CCCCC1=NC2=CN=CN=C2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C(O)=O ZTXSRCJISPLXMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEZGRWSAUJTDEZ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-3-(piperidine-1-carbonyl)pyrazol-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C=1C(=NN(C=1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2)C(=O)N1CCCCC1 QEZGRWSAUJTDEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUHDOBPLTDHASL-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-4-[(2-butylimidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)methyl]benzoic acid Chemical compound CCCCC1=NC2=CC=CN=C2N1CC1=CC=C(C(O)=O)C(Br)=C1 MUHDOBPLTDHASL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MMTQCTXEDWLNOK-UHFFFAOYSA-N 2-butyl-1-[[4-[2-(2-trityltetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]-6h-imidazo[4,5-d]pyridazin-7-one Chemical compound CCCCC1=NC=2C=NNC(=O)C=2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C(=N1)N=NN1C(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MMTQCTXEDWLNOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FALHGDTUSYRWNR-UHFFFAOYSA-N 2-butyl-1-[[4-[2-(2h-tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]-6h-imidazo[4,5-d]pyridazin-7-one Chemical compound CCCCC1=NC2=CN=NC(O)=C2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C=1N=NNN=1 FALHGDTUSYRWNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCLNKUSEHWTBFU-UHFFFAOYSA-N 2-butyl-3-[[4-[2-(2-trityltetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]-5H-imidazo[4,5-c]pyridin-4-one Chemical compound C(CCC)C1=NC2=C(C(=NC=C2)O)N1CC1=CC=C(C=C1)C1=C(C=CC=C1)C=1N=NN(N1)C(C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1 ZCLNKUSEHWTBFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHGOLTOQVHYGQL-UHFFFAOYSA-N 2-butyl-3-[[4-[2-(2h-tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazo[4,5-b]pyridine;hydrochloride Chemical compound Cl.CCCCC1=NC2=CC=CN=C2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C=1N=NNN=1 MHGOLTOQVHYGQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFCNYKRLBYZKMG-UHFFFAOYSA-N 2-butyl-4-[[4-[2-(2-trityltetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazo[4,5-b]pyridine Chemical compound C(CCC)C1=NC=2C(N(C=CC=2)CC2=CC=C(C=C2)C2=C(C=CC=C2)C=2N=NN(N=2)C(C2=CC=CC=C2)(C2=CC=CC=C2)C2=CC=CC=C2)=N1 YFCNYKRLBYZKMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFXRNHSXTVSHPS-UHFFFAOYSA-N 2-butyl-4-chloro-1h-imidazo[4,5-c]pyridine Chemical compound N1=CC=C2NC(CCCC)=NC2=C1Cl QFXRNHSXTVSHPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASGVSBZALQEQOB-UHFFFAOYSA-N 2-butyl-5,7-dimethyl-3-[[4-[2-(2-trityltetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazo[4,5-b]pyridine Chemical compound C(CCC)C1=NC=2C(=NC(=CC2C)C)N1CC1=CC=C(C=C1)C1=C(C=CC=C1)C=1N=NN(N1)C(C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1 ASGVSBZALQEQOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHPBPOAOXZGRJY-UHFFFAOYSA-N 2-butyl-5,7-dimethyl-3-[[4-[2-(2h-tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazo[4,5-b]pyridine Chemical compound CCCCC1=NC2=C(C)C=C(C)N=C2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=NN1 PHPBPOAOXZGRJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRJDAAOYJKDBCD-UHFFFAOYSA-N 2-butyl-5-chloro-1-[[4-[2-(2H-tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazo[4,5-b]pyridine Chemical compound C(CCC)C=1N(C=2C(=NC(=CC=2)Cl)N=1)CC1=CC=C(C=C1)C1=C(C=CC=C1)C1=NN=NN1 GRJDAAOYJKDBCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RASGHHOMEINXHK-UHFFFAOYSA-N 2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(2h-tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazo[4,5-b]pyridine Chemical compound CCCCC1=NC2=CC=C(Cl)N=C2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C=1N=NNN=1 RASGHHOMEINXHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRDBGWAFZAWPFF-UHFFFAOYSA-N 2-butyl-5-methyl-3-[[4-[2-(2-trityltetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazo[4,5-b]pyridine Chemical compound C(CCC)C1=NC=2C(=NC(=CC=2)C)N1CC1=CC=C(C=C1)C1=C(C=CC=C1)C=1N=NN(N=1)C(C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1 ZRDBGWAFZAWPFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCVAYJHVPQBVDG-UHFFFAOYSA-N 2-butyl-5-methyl-3-[[4-[2-(2h-tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazo[4,5-b]pyridine Chemical compound CCCCC1=NC2=CC=C(C)N=C2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=NN1 QCVAYJHVPQBVDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZDWNNPGJVNDLG-UHFFFAOYSA-N 2-butyl-7-chloro-3-[[4-[2-(2-trityltetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazo[4,5-b]pyridine Chemical compound C(CCC)C1=NC=2C(=NC=CC2Cl)N1CC1=CC=C(C=C1)C1=C(C=CC=C1)C=1N=NN(N1)C(C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1 JZDWNNPGJVNDLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HWEARGKTURDXPH-UHFFFAOYSA-N 2-butyl-7-chloro-3-[[4-[2-(2h-tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazo[4,5-b]pyridine Chemical compound CCCCC1=NC2=C(Cl)C=CN=C2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C=1N=NNN=1 HWEARGKTURDXPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DACGRUDIASBTSZ-UHFFFAOYSA-N 2-butyl-7-methoxy-3-[[4-[2-(2h-tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazo[4,5-b]pyridine;hydrochloride Chemical compound Cl.CCCCC1=NC2=C(OC)C=CN=C2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C=1N=NNN=1 DACGRUDIASBTSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBQQFZPKHTZKCW-UHFFFAOYSA-N 2-butyl-7-methyl-3-[[4-[2-(2-trityltetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazo[4,5-b]pyridine Chemical compound C(CCC)C1=NC=2C(=NC=CC=2C)N1CC1=CC=C(C=C1)C1=C(C=CC=C1)C=1N=NN(N=1)C(C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1 PBQQFZPKHTZKCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RONRPGCNRVHMQF-UHFFFAOYSA-N 2-butyl-7-methyl-3-[[4-[2-(2h-tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazo[4,5-b]pyridine Chemical compound CCCCC1=NC2=C(C)C=CN=C2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=NN1 RONRPGCNRVHMQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHARVUVBTAAPLA-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-methyl-3-nitropyridine Chemical compound CC1=CC=NC(Cl)=C1[N+]([O-])=O JHARVUVBTAAPLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVRGUTNVDGIKTP-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-6-methoxy-3-nitropyridine Chemical compound COC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(Cl)=N1 DVRGUTNVDGIKTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWOIYBVEDIFBEO-UHFFFAOYSA-N 2-chloropyridine-3,4-diamine Chemical compound NC1=CC=NC(Cl)=C1N PWOIYBVEDIFBEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILYSAKHOYBPSPC-UHFFFAOYSA-N 2-phenylbenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ILYSAKHOYBPSPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QHWIGULJOZAPAQ-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-4-nitro-1-oxidopyridin-1-ium Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=[N+]([O-])C=C1F QHWIGULJOZAPAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- BMDWNSISXBATQY-UHFFFAOYSA-N 4,6-dimethyl-3-nitropyridin-2-amine Chemical compound CC1=CC(C)=C([N+]([O-])=O)C(N)=N1 BMDWNSISXBATQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OELGLYRRVABOQI-UHFFFAOYSA-N 4-[(2-butylimidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)methyl]-N-(2-methylphenyl)sulfonylbenzamide Chemical compound C(CCC)C1=NC=2C(=NC=CC2)N1CC1=CC=C(C(=O)NS(=O)(=O)C2=C(C=CC=C2)C)C=C1 OELGLYRRVABOQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WERABQRUGJIMKQ-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-3-nitropyridin-2-amine Chemical compound NC1=NC(Cl)=CC=C1[N+]([O-])=O WERABQRUGJIMKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXHXCMHNKLIAFS-UHFFFAOYSA-N 8-butyl-9-[[4-[2-(2-trityltetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]purine Chemical compound CCCCC1=NC2=CN=CN=C2N1CC1=CC=C(C=C1)C1=C(C=CC=C1)C1=NN(N=N1)C(C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1 QXHXCMHNKLIAFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SSEPRQDVCQZRPT-UHFFFAOYSA-N 8-butyl-9-[[4-[2-(2h-tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]purine Chemical compound CCCCC1=NC2=CN=CN=C2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C=1N=NNN=1 SSEPRQDVCQZRPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N Aldosterone Chemical compound C([C@@]1([C@@H](C(=O)CO)CC[C@H]1[C@@H]1CC2)C=O)[C@H](O)[C@@H]1[C@]1(C)C2=CC(=O)CC1 PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N 0.000 description 1
- PQSUYGKTWSAVDQ-UHFFFAOYSA-N Aldosterone Natural products C1CC2C3CCC(C(=O)CO)C3(C=O)CC(O)C2C2(C)C1=CC(=O)CC2 PQSUYGKTWSAVDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101800000734 Angiotensin-1 Proteins 0.000 description 1
- 102400000344 Angiotensin-1 Human genes 0.000 description 1
- 102000004881 Angiotensinogen Human genes 0.000 description 1
- 108090001067 Angiotensinogen Proteins 0.000 description 1
- KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N Benzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N Benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- 241001480079 Corymbia calophylla Species 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 235000006552 Liquidambar styraciflua Nutrition 0.000 description 1
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- YNFDCSYUAOQNPC-UHFFFAOYSA-N N-(benzenesulfonyl)-4-[(2-butylimidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)methyl]benzamide Chemical compound C(CCC)C1=NC=2C(=NC=CC2)N1CC1=CC=C(C(=O)NS(=O)(=O)C2=CC=CC=C2)C=C1 YNFDCSYUAOQNPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000882 Peptidyl-Dipeptidase A Proteins 0.000 description 1
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Natural products C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 102100028255 Renin Human genes 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010041277 Sodium retention Diseases 0.000 description 1
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 1
- 206010047139 Vasoconstriction Diseases 0.000 description 1
- GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N Vasopressin Natural products N1C(=O)C(CC=2C=C(O)C=CC=2)NC(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CC1=CC=CC=C1 GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000002852 Vasopressins Human genes 0.000 description 1
- 108010004977 Vasopressins Proteins 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 229960002478 aldosterone Drugs 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N angiotensin I Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 1
- KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N argipressin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)=O)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)C1=CC=CC=C1 KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- WXBLLCUINBKULX-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1.OC(=O)C1=CC=CC=C1 WXBLLCUINBKULX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001175 calcium sulphate Substances 0.000 description 1
- 235000011132 calcium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 229960001484 edetic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003883 furosemide Drugs 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 1
- 150000005235 imidazopyrazines Chemical class 0.000 description 1
- 150000005233 imidazopyridazines Chemical class 0.000 description 1
- 150000005237 imidazopyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014659 low sodium diet Nutrition 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 241001515942 marmosets Species 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 102000006240 membrane receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020004084 membrane receptors Proteins 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- IHNIAWHITVGYJJ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(4-methylphenyl)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1C1=CC=C(C)C=C1 IHNIAWHITVGYJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZMYQCTVZKNTSP-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[4-[(2-butyl-7-methylimidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)methyl]phenyl]benzoate Chemical compound CCCCC1=NC2=C(C)C=CN=C2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C(=O)OC HZMYQCTVZKNTSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNWNJPIEUNAKDR-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[4-[(2-butylimidazo[4,5-b]pyridin-4-yl)methyl]phenyl]benzoate Chemical compound C12=NC(CCCC)=NC2=CC=CN1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C(=O)OC XNWNJPIEUNAKDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RLUQABVQWHPKBW-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[4-[(2-butylimidazo[4,5-c]pyridin-3-yl)methyl]phenyl]benzoate Chemical compound CCCCC1=NC2=CC=NC=C2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C(=O)OC RLUQABVQWHPKBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWXLAVQKTQLZBF-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[4-[(2-butylimidazo[4,5-d]pyridazin-3-yl)methyl]phenyl]benzoate Chemical compound CCCCC1=NC2=CN=NC=C2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C(=O)OC NWXLAVQKTQLZBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRYGAEDCNCQDQA-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[4-[(5-bromo-2-butylimidazo[4,5-b]pyrazin-1-yl)methyl]phenyl]benzoate Chemical compound CCCCC1=NC2=NC(Br)=CN=C2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C(=O)OC KRYGAEDCNCQDQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZTDXOVAPGGNGSD-UHFFFAOYSA-N methyl 2-bromo-4-(bromomethyl)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(CBr)C=C1Br ZTDXOVAPGGNGSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFTSLRDQFSOMCM-UHFFFAOYSA-N methyl 2-bromo-4-[(2-butylimidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)methyl]benzoate Chemical compound CCCCC1=NC2=CC=CN=C2N1CC1=CC=C(C(=O)OC)C(Br)=C1 VFTSLRDQFSOMCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DJTUYAFJAGLQCK-UHFFFAOYSA-N methyl 2-bromo-4-methylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(C)C=C1Br DJTUYAFJAGLQCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BXXLTVBTDZXPTN-UHFFFAOYSA-N methyl 2-iodobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1I BXXLTVBTDZXPTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AQBJGAUQEJFPKZ-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(aminomethyl)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(CN)C=C1 AQBJGAUQEJFPKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CRFDRTNOJRPBEL-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[(2-butylimidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)methyl]benzoate Chemical compound CCCCC1=NC2=CC=CN=C2N1CC1=CC=C(C(=O)OC)C=C1 CRFDRTNOJRPBEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRPREIDVQXJOJH-UHFFFAOYSA-N methyl 6-chloro-5-nitropyridine-3-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CN=C(Cl)C([N+]([O-])=O)=C1 BRPREIDVQXJOJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWZSIEORQZIPIT-UHFFFAOYSA-N n-methyl-n-[(4-methylphenyl)diazenyl]acetamide Chemical compound CC(=O)N(C)N=NC1=CC=C(C)C=C1 YWZSIEORQZIPIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFDJOSRHYKHMOK-UHFFFAOYSA-N nitramide Chemical compound N[N+]([O-])=O SFDJOSRHYKHMOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 description 1
- CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentasulfide Chemical compound S1P(S2)(=S)SP3(=S)SP1(=S)SP2(=S)S3 CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004742 propyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000029865 regulation of blood pressure Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000000894 saliuretic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 230000025033 vasoconstriction Effects 0.000 description 1
- 229960003726 vasopressin Drugs 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
Denne oppfinnelsen gjelder fremgangsmåte for fremstilling av nye azaindener og, mer spesifikt nye imidazopyridin- og imidazodiazin-derivater som har farmakologisk nyttige egenskaper for å motvirke i det minste delvis, én eller flere av virkningene av substansene som er kjent som angiotensiner, og særlig den kjent som angiotensin II (heretter referert til som All). Oppfinnelsen gjelder også fremgangsmåte for fremstilling av farmasøytiske blandinger av de nye forbindelser til bruk ved behandling av sykdommer eller medisinske tilstander, så som for høyt blodtrykk, kongestiv hjertesvikt og/eller hyperaldosteronisme hos varmblodige dyr (inkludert mennesket), samt andre sykdommer eller medisinske tilstander der renin-angiotensin-aldosteron-systemet spiller en betydningsfull, forårsakende rolle. Oppfinnelsen omfatter også fremgangsmåter for fremstilling av de nye forbindelser, bruk av disse ved behandling av en av de før nevnte sykdommer eller medisinske tilstander og for produksjon av nye farmasøytiske midler til bruk i slike medisinske behandlinger.
Angiotensinene er nøkkel-mediatorer i renin-angiotensin-aldosteron-systemet som deltar i kontroll av homeostase og væske/elektrolytt-balanse hos mange varmblodige dyr, inkludert mennesket. Angiotensinet kjent som All dannes ved innvirkning av angiotensin-overførende enzym (ACA) fra angiotensin I, som selv dannes ved innvirkning av enzymet renin fra blodplasmaproteinet angiotensinogen. All er et sterkt spasmefrembringende middel særlig i karsystemet og er kjent for å øke karmotstanden og blodtrykket. I tillegg, er angiotensinene kjent for å stimulere frigjøring av aldosteron og resulterer videre i karkongenstion og for høyt blodtrykk via natrium- og væske-retensjonsmekanismer. Hittil har det vært en rekke forskjellige fremstøt når det gjelder farmakologiske inngrep i renin-angiotensin-aldosteron-systemet til terapeutisk kontroll av blodtrykk og/eller væske/elektrolytt-balanse, inkludert for eksempel hemming av virkningene til renin eller ACE. Imidlertid er det fortsatt et kontinuerlig behov for en alternativ fremgangsmåte på grunn av bivirkningene og/eller allergiske reaksjoner forbundet med
alle spesielle terapeutiske fremgangsmåter.
Visse substituerte imidazoler beskrevet i Europeisk patentanmeldelse publikasjon nr. 253310 A2 er kjent for å hemme virkningen av angiotensin II.
Vi har nå oppdaget at forbindelsene fremstillet.ifølge oppfinnelsen (vist nedenfor) overraskende motvirker én eller flere av virkningene av substansene kjent som angiotensiner (og særlig All) og således minimaliserer de fysiologiske virkninger forbundet med deres tilstedeværelse hos varmblodige dyr (inkludert mennesket) og dette er grunnlag for oppfinnelsen.
Ifølge oppfinnelsen tilveiebringes en fremgangsmåte for fremstilling av et azainden-derivat med formel I (vist her senere, sammen med de andre kjemiske formler identifisert med romertall) hvor A, sammen med nabo-vinylengruppen i imidazolenheten utgjør en azenring valgt fra en pyridin-, pyrimidin-, pyridazin- og pyrazinring; R<1> er (l-6C)alkyl; R2 er hydrogen, (1-4C)alkoksy eller halogen; R<3> og R<*> er eventuelle substituenter på den nevnte azen-ring, uavhengig valgt fra hydrogen, (l-4C)alkyl, (1-4C)alkoksy, halogen, hydroksy og hydroksymetyl; eller når A sammen med imidazolenheten som den er tilknyttet, er forskjellig fra en lH-imidazo[4,5-c]pyridinring, er én av R<3> eller RA en karboksy- eller (1-6C)alkoksykarbonylgruppe og den andre er som definert ovenfor; X er fenylen eller en direkte binding mellom nabogruppene fenyl og metylen; og Z er lH-tetrazol-5-yl eller en gruppe med formel -CO.OR<5> eller -CO.NH. S02.R6, der R<5> er hydrogen eller en ikke-toksisk, biologisk nedbrytbar rest av en fysiologisk godtagbar alkohol eller fenol, og R<6> er (l-6C)alkyl, (3-8C)cykloalkyl eller fenyl; eller et fysiologisk godtagbart salt derav.
Det vil være klart at ti forskjellige grupper imidazopyridiner (formlene Ia-Id) og imidazodiaziner (formlene Ie-Ij) omfattes av definisjonen av formel I ovenfor. Av disse gruppene, er forbindelsene med formel Ia av særlig interesse. Også, avhengig av substituentenes karakter, kan visse av forbindelsene med formel I ha ett eller flere chirale sentere og kan isoleres i én eller flere racemiske eller optisk aktive former. Det må være klart at denne oppfinnelsen gjelder fremstilling av enhver form av en slik forbindelse med formel I som har de før nevnte nyttige farmakologiske egenskaper. Det er vel kjent hvordan det fremstilles optisk aktive former, for eksempel ved syntese fra egnede chirale utgangsstoffer, og hvorledes deres farmakologiske egenskaper bestemmes, for eksempel ved bruk av standardtestene som er beskrevet her senere.
Det må være klart at generiske uttrykk så som "alkyl" omfatter både varianter med rette og forgrenede kjeder når karbonantallet tillater det. Imidlertid, når et spesielt radikal så som "propyl" angis, gjelder det spesifikt varianten med rett kjede, varianter med forgrenet kjede, så som "isopropyl", angis spesifikt når det gjelder disse. Den samme regel gjelder andre radikaler.
En spesiell betydning av R<1> er for eksempel, metyl, etyl, propyl, butyl, isobutyl, sek-butyl, pehtyl eller heksyl.
Spesielle betydninger av R<2> omfatter som eksempel: -
når den er alkoksy, metoksy og etoksy; og
når den er halogen, fluor, klor, brom og jod.
Spesielle betydninger av R<3> og R'' når den er alkoksy eller halogen, er som angitt for R<2>.
Spesielle betydninger for R<3> og RA når den er alkyl, er metyl og etyl.
En spesiell betydning av R<3> og RA når den er (1-6C)alkoksykarbonyl, er for eksempel metoksykarbonyl, etoksykarbonyl eller propoksykarbonyl.
En spesiell betydning av R<5> når den er en ikke-toksisk, biologisk nedbrytbar rest av en fysiologisk godtagbar alkohol eller fenol, er for eksempel en rest avledet fra en (1-6C)-alkanol, så som metanol eller etanol, eller fenol, glycerol eller lignende.
En spesiell betydning av R<6> når den er alkyl, er for eksempel metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl eller pentyl; og når den er cykloalkyl, for eksempel cyklobutyl, cyklopentyl eller cykloheksyl.
Spesielle betydninger av X som er av særlig interesse, omfatter for eksempel at den er en direkte binding eller p-fenylen.
En foretrukket betydning av R<5>, er for eksempel hydrogen, for R<1>, for eksempel butyl og for Z, for eksempel lH-tetrazol-5-yl.
Spesielle grupper forbindelser fremstillet ifølge oppfinnelsen omfatter:-
(1) imidazopyridiner med formel Ia, Ib, Ic eller Id; (2) imidazopyraziner med formel le; (3) imidazopyrimidiner (dvs. puriner) med formel If eller lg; og (4) imidazopyridaziner med formel Ih, li eller Ij; hvori enhver av R<1>, R2, R<3>, R<4>, X og Z kan ha enhver av de betydninger som er angitt ovenfor;
sammen med de farmasøytisk godtagbare salter av disse.
Forbindelser fremstillet ifølge oppfinnelsen som er av særlig interesse, omfatter for eksempel de spesifikke utforminger angitt her senere i de vedlagte eksempler, og særlig de i Eksempel 1, 3, 4, 5, 11, 12, 15 og 17.
Særlig egnede salter av forbindelsene med formel I, omfatter for eksempel salter med baser som gir fysiologisk godtagbare kationer, for eksempel alkalimetall- (så som, natrium- og kalium-), jordalkalimetall- (så som magnesium- og kalsium-), aluminium- og ammonium-salter, samt salter med egnede organiske baser, så som med etanolamin, metylamin, dietylamin eller trietylamin. I tillegg, for de forbindelser der ringen som inneholder A er tilstrekkelig basisk (for eksempel der den er pyrazin eller pyridin) omfatter særlig egnede salter med formel I også salter med syrer som gir fysiologisk godtagbare anioner, for eksempel salter med hydrogenhalogenider (så som hydroklorid- eller hydrobromidsalter), svovelsyre og fosforsyre.
Forbindelsene med formel I kan fåes ved standard fremgangsmåter i organisk kjemi som er vel kjent innen faget til dannelse av strukturelt analoge heterocykliske forbindelser. Ifølge oppfinnelsen tilveiebringes de følgende fremgangsmåter der de generiske radikler kan ha enhver av de betydninger som er gitt ovenfor, hvis ikke annet er angitt. a) For de forbindelser der Z er karboksy (dvs. der Z er en gruppe med formel -CO.OR<5> der R<5> er hydrogen), overføres et
karboksylsyre-derivat med formel II der Q er en beskyttet karboksygruppe valgt fra (1-6C)alkoksykarbonyl (særlig metoksy-, etoksy-, propoksy- eller t-butoksy-karbonyl), fenoksykarbonyl, benzyloksykarbonyl og karbamoyl, til karboksy.
Overføringen kan gjennomføres for eksempel ved hydrolyse, hensiktsmessig i nærvær av en egnet base så som et alkalimetallhydroksyd, for eksempel litium-, natrium- eller kaliumhydroksyd. Hydrolysen gjennomføres generelt i nærvær av et egnet vandig oppløsningsmiddel eller fortynningsmiddel, for eksempel i en vandig (1-4C)alkanol, så som vandig metanol eller etanol. Imidlertid kan den også gjennomføres i en blanding av et vandig og ikke-vandig oppløsningsmiddel, så som vann og toluen med bruk av en vanlig kvartær ammonium fase-overføringskatalysator. Hydrolysen gjennomføres generelt ved en temperatur i området for eksempel, 0 til 12 0°C, avhengig av reaktiviteten til gruppen Q. Generelt, når Q er karbamoyl, trengs det temperaturer i området for eksempel 4 0 til 120°C for å gjennomføre hydrolysen.
Alternativt, når Q er benzyloksykarbonyl, kan overføringen også gjennomføres ved hydrogenolyse, for eksempel ved bruk av hydrogen ved 1 til 3 bar i nærvær av en egnet katalysator, så som palladium på karbon eller på kalsiumsulfat, i et egnet oppløsningsmiddel eller fortynningsmiddel, så som en (1-4C)alkanol (typisk etanol eller 2-propanol) og ved en temperatur i området for eksempel 0 til 40°C.
Videre, når Q er t-butoksykarbonyl, kan overføringen også skje ved hydrolyse ved en temperatur i området for eksempel 0 til 100°C, i nærvær av en sterk syrekatalysator, så som trifluoreddiksyre. Hydrolysen kan enten gjennomføres i overskudd av syre eller i nærvær av et egnet fortynningsmiddel, så som tetrahydrofuran, t-butylmetyleter eller 1,2-dimetoksyetan.
b) For de forbindelser med formel I der Z er tetrazolyl, fjernes beskyttelsen på en forbindelse med formel III hvori L
er en egnet beskyttende gruppe, så som trityl, benzhydryl, trialkyltinn (for eksempel trimetyltinn) eller trifenyltinn, bundet til et nitrogen på tetrazolylenheten.
Reaksjonsbetingelsene som benyttes for å gjennomføre fjerningen av beskyttelsen, avhenger nødvendigvis av egenskapene til gruppen L. Som illustrasjon, når den er trityl, benzhydryl, trialkyltinn eller trifenyltinn, omfatter dekomponeringsbetingelsene for eksempel syrekatalysert hydrolyse i en mineralsyre (så som vandig saltsyre eller hydrogenbromidsyre), hensiktsmessig i et vandig oppløsningsmiddel (så som vandig dioksan eller 2-propanol). Forbindelsen med formel I kan deretter hensiktsmessig isoleres som det tilsvarende syreaddisjonssalt. Alternativt kan en trityl- eller benzhydrylgruppe fjernes ved hydrogenolyse, for eksempel som beskrevet i (a) ovenfor, for overføring av benzyloksykarbonyl til karboksy.
Forbindelser med formel III der L er trialkyltinn eller trifenyltinn, kan fåes for eksempel ved omsetning av et nitril med formel IX med henholdsvis et trialkyltinn så som trimetyltinn, eller trifenyltinn. Omsetningen gjennomføres hensiktsmessig i et egnet oppløsningsmiddel eller fortynningsmiddel, så som toluen eller xylen, og ved en temperatur i området 50 til 150°C. Det må være klart at bruk av egnede bearbeidelsesbetingelser, for eksempel sure bearbeidelsesbetingelser, kan gjøre det mulig at forbindelser med formel I hvori Z er tetrazolyl, kan fåes direkte uten forutgående isolering av det beskyttede tetrazol. Nitrilene med formel IX kan fåes for eksempel, ved alkylering av et imidazol-derivat med formel IV med et nitril med formel X hvor Hal står for en egnet utgående gruppe, så som klor, brom, jod, metansulfonyloksy eller p-toluensulfonyloksy. De nødvendige forbindelser med formel IX kan dannes ved standard fremgangsmåter, så som de illustrert i Skjema 1 for forbindelser hvori X er fenylen.
Etter dette kan de forbindelser med formel I der Z er en gruppe med formel -CO.NH.S02R<6>, eller en gruppe med formel
-CO.OR<5> der R<5> er forskjellig fra hydrogen, fåes for eksempel ved omsetning av en karboksylsyre med formel I der Z er karboksy (eller et reaktivt derivat av nevnte syre) med et sulfonamid med formel NH2.S02R6 eller en hydroksyforbindelse med formel HO.R<5>, eller med et salt av denne (for eksempel et alkalimetallsalt av denne). Egnede reaktive derivater omfatter for eksempel kloridet, bromidet, azidet, anhydridet og det blandede anhydrid med maursyre eller eddiksyre av karboksylsyren med formel I som er definert ovenfor. Når den frie syreform benyttes, gjennomføres omsetningen generelt i nærvær av et egnet dehydreringsmiddel, så som
dicykloheksylkarbodiimid eller 3-(3-dimetylaminopropyl)-1-etylkarb.odiimid i nærvær av en base så som trietylamin eller pyridin. Når et reaktivt derivat benyttes, gjennomføres enten omsetningen i nærvær av en base som nevnt ovenfor, eller sulfonamidet eller hydroksyforbindelsen benyttes i form av et salt som dets alkalimetallsalt, (særlig litium-, natrium-eller kaliumsaltet av denne). Omsetningen gjennomføres generelt i nærvær av et egnet fortynningsmiddel eller oppløsningsmiddel, så som dioksan, t-butylmetyleter eller tetrahydrofuran, og ved en temperatur i området for eksempel 0 til 60°C. Deretter, når et salt av en forbindelse med formel I kreves, kan det fåes for eksempel ved omsetning med den passende base eller syre som gir et fysiologisk godtagbart ion, eller ved en annen hensiktsmessig fremgangsmåte for dannelse av salt.
Visse av mellomproduktene definert her, er nye, for eksempel forbindelsene med formel II og III. Forbindelsene med formel III hvor L er valgt fra trityl, benzyhydryl, trialkyltinn og trifenyltinn, representerer et ytterligere
trekk ved oppfinnelsen.
Som angitt ovenfor, vil forbindelser med formel I ha gunstige farmakologiske virkninger på varmblodige dyr (inkludert mennesket) når det gjelder sykdommer og medisinske tilstander der forbedring av renin-angiotensin-aldosteron-systemets egenskaper når det gjelder karsammentrekning og væskeansamling er ønskelig, i det minste delvis ved motvirkning av én eller flere av de fysiologiske virkninger av All. Forbindelsene fremstillet ifølge oppfinnelsen vil således være nyttige ved behandling av sykdommer eller medisinske tilstander så som for høyt blodtrykk, kongestiv hjertesvikt og/eller hyperaldosteronisme hos varmblodige dyr (inkludert mennesket), samt ved andre sykdommer eller medisinske tilstander der renin-angiotensin-aldosteron-systemet spiller en betydningsfull forårsakende rolle.
Motvirkning av én eller flere av de fysiologiske virkninger av All, og i særdeleshet motvirkning av den gjensidige påvirkning mellom All og reseptorene som formidler dens virkninger på et målvev, kan vurderes ved bruk av én eller flere av de følgende, rutinemessige laboratorie-fremgangsmåter:-
Test A: Denne in vitro fremgangsmåte innebærer inkubasjon av testforbindelsen til å begynne med i en konsentrasjon på
100 mikromolar (eller mindre) i en buffret blanding som inneholder faste konsentrasjoner av radioaktivt merket All og en celleoverflate-membranfraksjon fremstillet fra et egnet vev som er angiotensin-mål. I denne testen, er kilden til celleoverflatemembraner marsvinbinyrer som er godt kjent for å reagere på All. Gjensidig påvirkning av det radioaktivt merkede All og dets reseptorer (bedømt som radioaktivt merket forbindelse bundet til den spesielle membranfraksjon fulgt av fjerning av ikke-bundet radioaktiv merking ved en rask filtreringsprosedyre slik som er standard i slike undersøkelser) motvirkes av forbindelser som også binder seg til membranreseptor-posisjonene og graden av antagonisme (observert i testen som erstatning av membran-bundet
radioaktivitet) bestemmes lett ved sammenligning mellom den reseptor-bundne radioaktivitet i nærvær av testforbindelsen ved den spesifikke testkonsentrasjon, med en kontrollverdi bestemt i fravær av testforbindelsen. Ved bruk av denne fremgangsmåte, testes forbindelser som viser minst 50% erstatning av radioaktivt merket AII-binding ved en konsentrasjon på 10"<4>M, på ny ved lavere konsentrasjoner for å bestemme deres styrke. For bestmmelse av IC50 (konsentrasjon for 50% erstatning av radioaktivt merket AII-binding), velges konsentrasjoner av testforbindelsen vanligvis for å gjøre mulig testing over minst fire størrelsesordener sentrert rundt den på forhånd antatte omtrentlige IC50, som senere i sin tur bestemmes fra en plotting av prosent erstatning mot konsentrasjon av testforbindelsen.
Generelt, viser sure forbindelser med formel I som definert ovenfor, signifikant hemming i test A ved en konsentrasjon på 50 mikromolar eller mye mindre.
Test B: Denne in vitro testen innebærer måling av de antagonistiske virkninger av testforbindelsen mot AII-bevirkede konsentrasjoner på isolert kanin-aorta som holdes i en fysiologisk saltoppløsning ved 37°C. For å sikre at virkningen av forbindelsen er spesifikk når det gjelder antagonisme av All, kan virkningen av testforbindelsen på noradrenalin-bevirkede sammentrekninger også bestemmes i samme preparat.
Generelt, viser sure forbindelser med formel I som definert ovenfor, signifikant hemming i Test B ved en sluttkonsentrasjon på 50 mikromolar eller mye mindre.
[Anmerkning: Forbindelser med formel I der Z er en gruppe med formel -CO.OR<5>, der R<5> er forskjellig fra hydrogen, viser generelt bare svak aktivitet i in vitro testene A eller B].
Test C: Denne in vivo testen innebærer bruk av terminalt bedøvede eller bevisste rotter som har fått et arterie-kateter implantert under bedøvelse, til måling av endringer i blodtrykk. AII-antagonistiske virkninger av testforbindelsen etter oral eller parenteral administrering, vurderes mot angiotensin II-bevirkede pressor-responser. For å sikre at virkningen er spesifikk, kan også virkningen av testforbindelsen på vasopressin-bevirkede pressor-responser også bestemmes på samme preparat.
Forbindelsene med formel I viser generelt spesifikke AII-antagonistiske egenskaper i Test C ved en dosering på 50 mg/kg kroppsvekt eller mye mindre, uten noen åpenbare toksikologiske eller andre uønskede farmakologiske virkninger.
Test D: Denne in vivo test innebærer stimulering av endogen AII-biosyntese hos en rekke forskjellige arter inkludert rotte, marmosett og hund, ved introduksjon av en diett med lavt natriuminnhold og tilførsel av passende daglige doser av et saluretikum kjent som frusemid. Testforbindelsen administreres deretter oralt eller parenteralt til dyret som har fått et arteriekateter til måling av endringer i blodtrykket, implantert under bedøvelse.
Generelt, vil forbindelser med formel I vise AII-antagonistiske egenskaper i Test D vist ved en signifikant reduksjon av blodtrykket ved en dose på 50 mg/kg kroppsvekt eller mye mindre, uten noen åpenbare toksikologiske eller andre uønskede farmakologiske virkninger.
Forbindelsene med formel I administreres generelt i terapeutisk eller profylaktisk hensikt til varmblodige dyr (inkludert mennesket) som trenger slik behandling, i form av en farmasøytisk blanding sammen med et farmasøytisk godtagbart fortynningsmiddel eller bærestoff som vel kjent i farmasøytisk videnskap. Fremstilling av en slik farmasøytisk blanding gis som et ytterligere trekk ved oppfinnelsen og en slik farmasøytisk blanding vil hensiktsmessig være i en form egnet til oral administrering (for eksempel som en tablett, kapsel, oppløsning, suspensjon eller emulsjon) eller til parenteral administrering (for eksempel som en injiserbar vann- eller olje-oppløsning, eller injiserbar emulsjon).
Forbindelsene med formel I kan også hensiktsmessig administreres til terapeutiske eller profylaktiske formål sammen med et annet farmakologisk middel som er generelt kjent for å være av verdi til behandling av én eller flere av de sykdommer eller medisinske tilstander som det er referert til her ovenfor.
Generelt administreres en forbindelse med formel I (eller om passende, et farmasøytisk godtagbart salt av denne) til mennesker slik at for eksempel en daglig oral dose på opp til 50 mg/kg kroppsvekt (og fortrinnsvis på opp til 10 mg/kg) eller en daglig parenteral dose på opp til 5 mg/kg kroppsvekt (og fortrinnsvis opp til 1 mg/kg) mottas, gitt i delte doser etter behov, den nøyaktige mengde av forbindelse (eller salt) som administreres og vei og form for administrering, avhenger av størrelse, alder og kjønn til personen som behandles og den spesielle sykdom eller medisinske tilstand som behandles, ifølge prinsipper som er vel kjent innen medisinen.
Som illustrasjon av de angiotensin II-hemmende egenskaper til forbindelsene med formel I, ga forbindelsen fra Eksempel 3 de følgende resultater i Test A, B og C beskrevet ovenfor:-
I Test A: IC50 på 1,49 x 10"<8>M;
I Test B: pA2 på 9,2;
I Test C: ED50 på 1,07 mg/kg (parenteral administrering); 54% hemming etter 1 time ved en dosering på 2 0 mg/kg (oral administrering).
I tillegg til deres før nevnte anvendelse i terapeutisk medisin på mennesker, er forbindelsene med formel I også nyttige ved veterinærers behandling av lignende tilstander som berører kommersielt verdifulle varmblodige dyr, så som hunder, katter, hester og kveg. Generelt til slik behandling vil forbindelsene med formel I generelt administreres i en mengde og på en måte analogt med de beskrevet ovenfor for administrering til mennesker. Forbindelsene med formel I er også av verdi som farmakologiske redskaper ved utvikling og. standardisering av testsystemer for bedømmelse av virkningene av All på laboratoriedyr, så som katter, hunder, kaniner, aper, rotter og mus, som del av den pågående forskning etter nye og forbedrede terapeutiske midler.
Oppfinnelsen vil nå illustreres ved de følgende ikke-begrensende eksempler der, hvis ikke annet er angitt:-
(i) konsentreringer og inndampninger ble gjennomført ved rotasjons-evaporasjon i vakuum; (ii) arbeidsoperasjoner ble gjennomført ved romtemperatur, dvs. i området 18 til 2 6°C; (iii) lyn-kolonnekromatografering ble gjennomført på Merck Kieselgel 60 (Art. no. 9385) anskaffet fra E. Merck, Darmstadt, Tyskland; (iv) utbytter der de er angitt, er bare ment som hjelp for leseren og er ikke nødvendigvis det maksimalt oppnåelige ved omhyggelig utvikling av fremgangsmåten; (v) proton NMR-spektere ble normalt bestemt ved 200 MHz i CDC13 med bruk av tetrametylesilan (TMS) som indre standard, og er uttrykt som kjemiske forflytninger (delta-verdier) i milliondeler i forhold til TMS med bruk av vanlige forkortelser for å betegne hovedtopper: s, singlett; m, multiplett; t, triplett; br, bred; d, dublett; og (vi) alle sluttprodukter hadde tilfredsstillende mikro-analyser.
Eksempel 1
4M vandig natriumhydroksydoppløsning (0,4 ml) ble tilsatt til en oppløsning av metyl 4'-[(2-butyl-3H-imidazo[4,5-b]pyrid-3-yl)metyl]-bifenyl-2-karboksylat (A) (210 mg) i metanol (3 ml). Oppløsningen ble varmet med tilbakeløp i 2 timer og deretter ble flyktig materiale fjernet ved inndampning. Resten ble løst opp i vann (5 ml) og oppløsningen ble surgjort til pH 4 med 20% vekt/volum vandig sitronsyre. Det bunnfelte faste stoff ble filtrert fra og gnidd med eter og ga 4'-[(2-butyl-3H-imidazo[4,5-b]pyrid-3-yl)metyl]-bifenyl-2-karboksylsyre (153 mg) som et kremfarvet pulver, smp. 185-187°C;
NMR (d6-DMSO): 0,9 (t, 3H), 1,35 (m, 2H), 1,7 (m, 2H), 2,85 (t, 2H), 5,6 (s, 2H), 7,1-7,6 (kompleks m, 8H), 7,7 (dd, 1H), 8,0 (dd, 1H), 8,3 (dd, 1H), 12,6 (br, 1H); massespektrum (negativt hurtig atombombardement, heretter referert til som "-ve FAB"), 199, 174, 168; mikroanalyse funnet: C, 74,3; H, 5,9; N, 10,7 C24H23N3°2 krever: C, 74,8; H, 6,0; N, 10,9%.
Utgangsmaterialet (A) fremkom på følgende måte:-
(i) En 1,6M oppløsning av butyllitium i heksan (24,0 ml) ble tilsatt dråpevis til en rørt oppløsning av 4-bromtoluen (6,0 g) i tørr tetrahydrofuran (THF) (50 ml) ved -78°C under argonatmosfære. Temperaturen ble holdt ved -78°C i 20 minutter og deretter ble en IM oppløsning av vannfritt sinkklorid i eter (38,6 ml) tilsatt. Oppløsningen ble holdt ved -78°C i 15 minutter og deretter ble tetrakis (trifenylfosfin) palladium (60 mg) i THF (5 ml) tilsatt, fulgt av metyl-2-jod-benzoat (6,1 g) i THF (10 ml). Oppløsningen fikk i løpet av 1 time nå omgivelsenes temperatur og ble deretter varmet med tilbakeløp i 5 timer. Oppløsningsmidlet ble fjernet ved inndampning og resten ble løst opp i kloroform (150 ml). Oppløsningen ble vasket med en oppløsning av etylendiamin-tetraeddiksyre (10 g) i vann (100 ml) og det vandige lag ble på ny ekstrahert med kloroform (100 ml). De samlede organiske ekstrakter ble tørret (MgSOJ og oppløsningsmidlet ble fjernet ved inndampning. Resten ble renset ved lynkromatografering, utvasking med
etylacetat/heksan (1:9 vol/vol) og ga metyl 4'-metylbifenyl-2-karboksylat (B) som en farveløs olje (4,4 g); NMR (CDC13) : 2,4 (s, 3H) , 3,65 (s, 3H) , 7,2 (s, 4H) , 7,35 (m, 2H) , 7,5 (m, 1H) , 7,8 (d, 1H).
(ii) N-bromsuccinimid (8,1 g) og azo(bisisobutyronitril)
(130 mg) ble tilsatt til en oppløsning av forbindelsen (B)
(9,3 g) i karbontetraklorid (300 ml). Blandingen ble varmet med tilbakeløp i 4 timer og deretter avkjølt til omgivelsenes temperatur. Uoppløselig materiale ble fjernet ved filtrering og filtratet ble konsentrert i vakuum. Resten ble renset ved lynkromatografering, utvasking med etylacetat/heksan (1:9 vol/vol), og ga metyl 4'-(brommetyl)bifenyl-2-karboksylat (C) som et fast stoff (10,9 g), smp. 48°C; NMR: 3,65 (s, 3H), 4,55 (s, 2H), 7,25-7,60 (kompleks m, 7H), 7,85 (d, 1H).
(iii) En blanding av 2-butylimidazo[4,5-b]pyridin (400 mg), [Indian J. Chem., Sec. B, 1978 16B, 531], brommetylforbindelsen (C) (700 mg) og kaliumkarbonat (630 mg)
i N,N-dimetylformamid (DMF) (7 ml) ble rørt i 4 timer. Oppløsningsmidlet ble fjernet ved inndampning og resten skilt mellom vann (20 ml) og etylacetat (20 ml). Den organiske fase ble skilt fra, vasket med vann (20 ml) og deretter med mettet saltoppløsning (20 ml), tørret (MgSOJ og oppløsningsmidlet ble dampet bort. Resten ble renset ved lynkromatografering, utvasking med metanol/diklormetan (3:97 vol/vol, som gradvis ble endret til 5:95 vol/vol), og ga til å begynne med metyl 4'-[(2-butyl-3H-imidazo[4,5-b]pyrid-3-yl)metyl]bifenyl-2-karboksylat (A) (260 mg), som en orange gummi; NMR (CDC13) : 0,9 (t, 3H) , 1,4 (m, 2H) , 1,8 (m, 2H), 2,85 (t, 2H), 3,6 (s, 3H) , 5,55 (s, 2H), 7,1-7,6 (kompleks m, 8H), 7,8 (dd, 1H), 8,0 (dd, 1H) , 8,35 (d, 1H); og deretter metyl 4'-[(2-butyl-lH-imidazo[4,5-b]pyrid-l-yl)metyl]bifenyl-2-karboksylat (80 mg), som en gul gummi; NMR (CDC13) : 0,9 (t, 3H) , 1,45 (m, 2H) , 1,85 (m, 2H), 2,9 (t, 2H), 3,6 (s, 3H), 5,4 (s, 2H), 7,0-7,6 (kompleks m, 9H), 7,8 (dd, 1H), 8,5 (dd, 1H); og tilslutt metyl 4'-[(2-butyl-4H-imidazo[4,5-b]pyrid-4-yl)metyl]bifenyl-2-karboksylat (220 mg) som en gul gummi; NMR (CDC13) : 1,0 (t, 3H) , 1,5 (m, 2H) , 1,9 (m, 2H) , 3,05 (t, 2H), 3,6 (s, 3H) , 5,9 (s, 2H), 7,0 (t, 1H), 7,2-7,6 (kompleks m, 3H), 7,85 (d, 1H), 8,1 (d, 1H).
Eksempel 2
Ved bruk av en fremgangsmåte analog med den beskrevet i Eksempel 1, ble metyl 4'-[(2-butyl-lH-imidazo[4,5-b]pyrid-l-yl)metyl]bifenyl-2-karboksylat (50 mg) hydrolysert og ga 4'-[(2-butyl-lH-imidazo[4,5-b]pyrid-l-yl)metyl]bifenyl-2-karboksylsyre (26 mg) som et ikke-krystallinsk fast stoff; NMR (d6-DMSO): 0,9 (t, 3H), 1,4 (m, 2H), 1,75 (m, 2H), 2,9 (t, 2H), 5,6 (s, 2H), 7,1-7,6 (kompleks m, 8H), 7,7 (dd, 1H) , 7,9 (dd, 1H), 8,35 (dd, 1H), 12,7 (br, 1H); massespektrum (-ve FAB, DMSO/nitrobenzylalkohol): 384 (M-H)~; mikroanalyse funnet: C, 71,6; H, 5,6; N, 9,7; C24H23N302.H20 krever: C, 71,8; H, 6,2;
N, 10,4%.
Eksempel 3
2-butyl-3-[(2'-(2-trifenylmetyl-2H-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)metyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin (D) (600 mg) ble løst opp i dioksan (20 ml), og konsentrert saltsyre (20 ml) ble tilsatt. Oppløsningen fikk stå i 6 timer og deretter ble det flyktige materialet fjernet ved inndampning. Resten ble rørt kraftig med diklormetan (5 ml), og eter (20 ml) ble tilsatt. Blandingen ble rørt i 15 minutter. Det faste materiale ble samlet ved filtrering og vasket med eter (10 ml) og ga 2-butyl-3-[(2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)metyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-hydroklorid (300 mg) som et kremfarvet pulver, smp. 224°C (dekomponering); NMR (d6-DMSO) : 0,9 (t, 3H) , 1,4 (m, 2H), 1,1 (m, 2H), 3,05 (t, 2H), 5,6 (s, 2H), 7,1 (d, 2H), 7,2 (d, 2H), 7,4-7,7 (kompleks, 5H), 8,2 (dd, 1H), 8,5 (dd, 1H); massespektrum (-ve FAB, DMSO/nitrobenzylalkohol): 4 08 (M-H)";
mikroanalyse funnet:
C, 64,2; H, 5,6; N, 21,9; Cl, 8,0; C24H23N7.HC1 krever:
C, 64,6; H, 5,4; N, 22,0; Cl, 8,5%
Utgangsmaterialet (D) fremkom på følgende måte:-
En blanding av 2-butylimidazo[4,5-b]pyridin (1,0 g), 5-[2-(4'-brommetylbifenylyl)]-2-trifenylmetyl-2H-tetrazol (fremkommet som beskrevet i Europeisk patentanmeldelse publikasjonsnr. 291969; 3,17 g) og kaliumkarbonat (1,16 g) i DMF (20 ml) ble varmet ved 95°C over natten. Reaksjonsblandingen ble deretter behandlet ved bruk av fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 1, del (iii). Materialet som fremkom ble renset ved lynkromatografering, utvasking med etylacetat/heksan (17:3 vol/vol), som gradvis ble endret til etylacetat/metanol (9:1 vol/vol). Det fremkom således til å begynne med 2-butyl-3-[(2'-(2-trifenylmetyl-2H-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)metyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin (D) (0,72 g) som et gult skum; NMR (CDC13) : 1,0 (t, 3H) , 1,45 (m, 2H), 1,9
(m, 2H) , 2,8 (t, 2H), 5,5 (s, 2H), 7,0 (m, 8H), 7,2 (d, 2H), 7,3-7,5 (kompleks, 12H), 7,55 (m, 2H), 8,0 (m, 1H), 8,1 (dd, 1H), 8,45 (dd, 1H); og deretter 2-butyl-4-[(2'-(2-trifenylmetyl-2H-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)-metyl]-4H-imidazo[4,5-b]pyridin (1,10 g), som et rødlig skum; NMR: 1,0 (t, 3H), 1,5 (m, 2H), 1,9 (m, 2H), 3,1 (t, 2H), 5,7 (s, 2H), 6,7 (dd, 1H), 6,9 (m, 6H), 7,1-7,4 (kompleks m, 16H), 7,5 (m, 1H), 8,0 (m, 1H), 8,1 (d, 1H).
Eksempel 4
Ved bruk av en fremgangsmåte analog med den beskrevet i Eksempel 1, ble metyl 4-[(2-butyl-3H-imidazo[4,5-b]pyrid-3-yl)metyl]benzoat (E) (267 mg) hydrolysert og ga 4-[2-butyl-3H-imidazo[4,5-b]pyrid-3-yl)metyl]benzosyre (239 mg) som et lys brunt fast stoff, smp. 174-176°C; NMR (d6-DMSO): 0,85 (t, 3H) , 1,3 (m, 2H), 1,7 (m, 2H), 2,8 (t, 2H), 5,6 (s, 2H), 7,25 (m, 3H), 7,9 (d, 2H), 8,0 (dd, 1H), 8,3 (dd, 1H), 12,85 (br, 1H); massespektrum (+ve kjemisk ionisering): 310 (M+H)<+>; mikroanalyse funnet: C, 69,6; H, 6,3; N, 13,4%; C18H19N302 krever: C, 69,9; H, 6,15; N, 13,6%.
Utgangsmaterialet (E) fremkom på følgende måte:-
(i) En oppløsning av 2-klor-3-nitropyridin (1,5 g) i kloroform (30 ml) ble tilsatt til en oppløsning av metyl 4-(aminometyl)benzoat (3,12 g) og trietylamin (2,0 ml) i toluen (50 ml). Oppløsningen ble varmet med tilbakeløp i 5 timer og deretter ble flyktig materiale fjernet ved inndampning. Resten ble renset ved lynkromatografering, utvasking med etylacetat/heksan (1:1 vol/vol), og ga metyl 4-N-(3-nitropyrid-2-yl)aminometylbenzoat (F) (2,58 g) som et klart gult fast stoff, smp. 135-136°C; NMR (CDC13) : 3,9 (s, 3H) , 4,9 (d, 2H) , 6,7 (dd, 1H) , 7,4 (d, 2H) , 8,6 (d, 2H) , 8,4 (m, 2H) , 8,55 (br s, 1H). (ii) En oppløsning av nitroforbindelsen (F) (530 mg) i metanol (150 ml) ble katalytisk hydrogenert over platinaoksyd-katalysator (100 mg) ved 1 bar trykk. Etter at opptaket av
hydrogen hadde stanset (ca. 15 minutter), ble katalysatoren fjernet ved filtrering gjennom diatoméjord og filtratet ble dampet inn og ga metyl 4-N-(3-aminopyrid-2-yl)aminometylbenzoat (G) (470 mg) som en rød gummi som ble brukt uten rensing i neste trinn; NMR (CDC13):3,2 (br, 2H) , 3,9 (s, 3H) , 4,5 (br, 1H) , 4,7 (br s, 2H) , 6,55 (dd, 1H) , 6,9 (dd, 1H), 7,45 (d, 2H), 7,5 (dd, 1H), 8,0 (d, 2H).
(iii) En oppløsning av diaminet (G) (530 mg), valeriansyre-anhydrid (0,38 g), valeriansyre (0,21 g) og p-toluensulfonsyre (0,39 g) i toluen (20 ml) ble varmet med tilbakeløp i 14 timer. Oppløsningen ble fortynnet med etylacetat (50 ml) og vasket etter tur med
natriumkarbonatoppløsning (30 ml), vann (30 ml) og mettet saltoppløsning (30 ml) og deretter tørret (MgSOJ . Flyktig materiale ble fjernet ved inndampning og resten ble renset ved lynkromatografering, utvasking med etylacetat/heksan (1:1 vol/vol) og ga metyl 4-[(2-butyl-3H-imidazo[4,5-b]pyrid-3-yl)metylJbenzoat (E) (3 00 mg) som et beige fast stoff, smp. 77-80°C; NMR (CDC13) ; 0,9 (t, 3H) , 1,4 (m, 2H) , 1,8 (m, 2H) , 2,75 (t, 2H), 3,9 (s, 3H), 5,5 (s, 2H), 7,2 (m, 3H), 7,95 (d, 2H), 8,0 (dd, 1H), 8,3 (dd, 1H).
Eksempel 5
4-[(2-butyl-3H-imidazo[4,5-b]pyrid-3-yl)metyl]benzosyre (150 mg) ble tilsatt til en oppløsning av benzensulfonamid (84 mg), dimetylaminopyridin (59 mg) og 1-[3-(dimetylamino)-propyl]-3-etylkarbodiimid (93 mg) i tørr diklormetan (5 ml). Blandingen ble rørt i 6 timer og deretter fortynnet med diklormetan (20 ml) . Oppløsningen ble vasket etter tur med natriumkarbonatoppløsning (20 ml), vann (20 ml) og mettet saltoppløsning (20 ml) og deretter tørret (MgSOA).■Oppløsnings-midlet ble fjernet ved inndampning og resten ble renset ved lynkromatografering, utvasking med metanol/diklormetan (1:9 vol/vol) og ga 4-[(2-butyl-3H-imidazo[4,5-b]pyrid-3-yl)metyl]-N-(fenylsulfonyl)benzamid (110 mg) som et kremfarvet pulver, smp. >270°C; NMR (d6-DMSO): 0,85 (t, 3H), 1,3 (m, 2H), 1,65 (m,
2H) , 2,8 (t, 2H), 5,5 (s, 2H), 7,1 (d, 2H) , 7,25 (dd, 1H), 7,4 (m, 3H) , 7,89 (m, 4H) , 8,0 (dd, 1H) , 8,3 (dd, 1H) ; massespektrum (positivt raskt atombombardement, heretter referert til som "+ve F AB11, DMSO/nitrobenzylalkohol) : 449 (M+H)<+>; mikroanalyse funnet: C, 59,4; H, 5,1; N, 11,3%; C2«H23N403S. 2H20 krever: C, 59,5; H, 5,6; N, 11,6%.
Eksempel 6- 9
Ved bruk av fremgangsmåte analog med den beskrevet i Eksempel 1, men ved å starte med den passende ester i stedet for forbindelse A, ble de følgende forbindelser fremstillet med utbytter fra 54 til 74%:-
( Eksempel 6): 4'-[(2-butyl-5-brom-lH-imidazo[4,5-b]pyrazin-1-yl)metyl]bifenyl-2-karboksylsyre fremkom som et skum; NMR (d6-DMSO); 0,9 (t, 3H), 1,4 (m, 2H), 1,7 (m, 2H), 3,0 (t, 2H), 5,6 (s, 2H), 7,1-7,3 (m, 5H), 7,5 (m, 2H), 7,7 (dd, 1H), 8,5 (s, 1H), 12,3 (bs, 1H); massespektrum (kjemisk ionisering, ammoniakk): 465 (M+H)<+>; mikroanalyse, funnet: C, 59,3; H, 5,0; N, 11,6%; C23H21N402Br krever: C, 59,4; H, 5,0; N, 12,0%.
( Eksempel 7): 4'-[(8-butyl-9H-purin-9-yl)metyl]bifenyl-2-karboksylsyre fremkom som et fast stoff, smp. 153-155°C; NMR (d6-DMSO) : 0,9 (t, 3H) , 1,4 (m, 2H) , 1,7 (m, 2H) , 2,9 (t, 2H) , 5,6 (s, 2H), 7,1-7,35 (m, 5H), 7,5 (m, 2H), 7,7 (dd, 1H), 8,9 (s, 1H), 9,1 (s, 1H), 12,5 (bs, 1H); massespektrum (-ve FAB, DMSO/glycerol): 385 (M-H)~; mikroanalyse, funnet: C, 71,4; H, 6,1; N, 14,4%; C23H22NA02 krever: C, 71,5; H, 5,7;
N, 14,5%.
( Eksempel 8): 4'-[(8-butyl-7H-purin-7-yl)metyl]bifenyl-2-karboksylsyre fremkom som et fast stoff, smp. 150-153°C; NMR (d6-DMSO) : 0,9 (t, 3H) , 1,4 (m, 2H) , 1,7 (m, 2H) , 3,0 (t, 2H) , 5,6 (s, 2H), 7,2-7,4 (m, 5H), 7,5 (m, 2H), 7,7 (dd, 1H), 8,9 (s, 1H), 9,1 (s, 1H); massespektrum (kjemisk ionisering, ammoniakk): 387 (M+H)<+>; mikroanalyse, funnet: C, 69,6; H, 5,5; N, 13,8%; C23H22N402.0,5H20 krever C, 69,9; H, 5,8;, N, 14,2%;
og
( Eksempel 9): 4' - [(2-butyl-4-hydroksy-3H-imidazo[4 , 5-d]pyridazin-3-yl)metyl]bifenyl-2-karboksylsyre fremkom som et fast stoff, smp. 232-233°C; NMR (d6-DMSO) : 0,8 (t, 3H) , 1,3 (m, 2H), 1,6 (m, 2H), 2,75 (t, 2H), 5,8 (s, 2H), 7,18-7,35 (m, 5H), 7,45 (m, 2H), 7,7 (dd, 1H), 8,35 (d, 1H), 12,75 (s, 1H) ; massespektrum (-ve FAB, DMSO/glycerol): 401 (M-H)~; mikroanalyse, funnet: C, 68,3; H, 5,4; N, 13,7%; C23H22N2O4 krever C, 68,7;
H, 5,5; N, 13,9%.
De nødvendige utgangsmaterialer for Eksempel 6-9, som tilsvarer utgangsmateriale A i Eksempel 1, ble fremstillet ved bruk av fremgangsmåte analog med den beskrevet i Eksempel 1, del (iii), ved alkylering av det riktige imidazol-derivat med formel IV med 4'-(brommetyl)bifenyl-2-karboksylat. Forbindelsene fremkom med utbytter på 12 til 74% som følgende:-
( Eksempel 6A): Alkylering av 2-butyl-5-bromimidazo[4,5-b]pyrazin (0,30 g) ga en blanding av regioisomere som ble adskilt ved lynkromatografering, utvasking med etylacetat/heksan (til å begynne med 1:4 vol/vol som gradvis ble endret til 2:3 vol/vol), og ga metyl-[(2-butyl-5-brom-lH-imidazo[4,5-b]pyrazin-l-yl)metyl]bifenyl-2-karboksylat som en gummi; NMR (CDC13) : 0,9 (t, 3H), 1,4 (m, 2H), 1,8 (m, 2H), 2,9 (t, 2H), 3,6 (s, 3H), 5,5 (s, 2H) , 7,18-7,35 (m, 5H), 7,5 (m, 2H), 7,85 (dd, 1H), 8,4 (s, 1H); massespektrum (kjemisk ionisering, ammoniakk): 479 (M+H)<+>; utgangsmaterialet 2-butyl-5-bromimidazo[4,5-b]pyrazin fremkom ved ringdannelse i 5-brom-2,3-diaminopyrimidin på følgende måte:-
En blanding av 5-brom-2,3-diaminopyrimidin (fremkommet som beskrevet i Gazz. Chim. Ital., 1960, 90, 1809) (0,4 g) , valeriansyre (0,6 ml) og polyfosforsyre (10 g) ble varmet ved 160°C i 1,5 timer. Blandingen ble avkjølt til omgivelsenes temperatur, helt i vann og oppløsningen ble gjort basisk med natriumkarbonatoppløsning. Oppløsningen ble ekstrahert med etylacetat og det organiske ekstrakt ble bearbeidet med bruk av fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 1, del (iii). Det resulterende produkt ble omkrystallisert fra etylacetat og ga 2-butyl-5-bromimidazo[4,5-b]pyrazin (0,33 g) som et fast stoff, smp. 211-213°C; NMR (CDCl3/d6-DMSO) : 1,0 (t, 3H) , 1,4
(m, 2H), 1,9 (m, 2H), 3,0 (t, 2H), 8,3 (s, 1H); massespektrum (kjemisk ionisering, ammoniakk) 255 (M+H)<+>;
( Eksempel 7 A og 8A): Alkylering av 8-butylpurin (0,68 g) ga en blanding av regioisomere som ble adskilt ved lynkromatografering, utvasking med diklormetan/metanol (95:5 vol/vol). Den minst polare isomer ble på ny renset ved
lynkromatografering, utvasking med etylacetat, og ga metyl 4'-[(8-butyl-9H-purin-9-yl)metyl]bifenyl-2-karboksylat (Eksempel 7A) (0,40 g) som et fast stoff, smp. 83-84°C; NMR (CDC13) : 0,9 (t, 3H) , 1,4 (m, 2H) , 1,8 (m, 2H) , 2,9 (t, 2H) , 3,6 (s, 3H) , 5,5 (s, 2H), 7,1-7,35 (m, 5H), 7,5 (m, 2H), 7,8 (dd, 1H), 8,9 (s, 1H), 9,1 (s, 1H); massespektrum (kjemisk ionisering,
ammoniakk): 401 (M+H)<+>; mikroanalyse, funnet: C, 71,9; H, 6,1; N, 13,9%; C2AH2i,N402 krever C, 72,0; H, 6,0; N, 14,0%. Den mest polare isomer ble på tilsvarende måte på ny renset og ga metyl 4'-[(8-butyl-7H-purin-7-yl)metyl]bifenyl-2-karboksylat (Eksempel 8A) (0,19 g); NMR (CDC13) : 0,9 (t, 3H) , 1,5 (m, 2H), 1,9 (m, 2H) , 3,0 (t, 2H) , 3,7 (s, 3H) , 5,4 (s, 2H) , 7,2 (m, 5H), 7,5 (m, 2H), 7,9 (dd, 1H), 8,6 (s, 1H), 9,1 (s, 1H); massespektrum (kjemisk ionisering, ammoniakk): 401 (M+H)<+>; utgangsmaterialet 8-butylpurin fremkom ved ringdannelse i 2,3-diaminopyrimidin på følgende måte:-
En blanding av 2,3-diaminopyrimidin (0,55 g) og valeriansyreanhydrid (4,9 ml) ble varmet ved 210°C i 1,5 timer under argonatmosfære. Blandingen ble avkjølt til omgivelsenes temperatur, tilsatt til metanol (100 ml) og den resulterende oppløsning ble varmet med tilbakeløp i 1,5 timer. Oppløsnings-middel og flyktig materiale ble fjernet ved inndampning (60°C/0,1 mm kvikksølv) og resten ble renset ved lynkromatografering med bruk av etylacetat/metanol (5:1 vol/vol). Produktet ble gnidd med eter og ga 8-butylpurin, smp. 164-165°C; NMR (CDC13) : 1,0 (t, 3H) , 1,5 (m, 2H) , 2,0 (m, 2H) , 3,1 (t, 2H), 8,95 (s, 1H), 9,1 (s, 1H); massespektrum (kjemisk ionisering, ammoniakk): 177 (M+H)<+>; og
( Eksempel 9A): Alkylering av 2-butyl-4-hydroksyimidazo[4,5-d]pyridazin ga metyl 4'-[(2-butyl-4-hydroksy-3H-imidazo[4,5-d]pyridazin-3-yl)metyl]bifenyl-2-karboksylat som et fast stoff, smp. 166-168°C; NMR (d6-DMS0): 0,8 (t, 3H), 1,3 (m, 2H), 1,6 (m, 2H), 2,75 (t, 2H), 3,55 (s, 3H), 5,78 (s, 2H), 7,2-7,3 (m, 4H) , 7,4 (d, 1H) , 7,5 (dt, 1H) , 7,6 (dt, 1H) , 7,7 (dd, 1H), 8,4 (s, 1H), 12,8 (s, 1H): massespektrum (kjemisk ionisering, ammoniakk): 417 (M+H)<+>; utgangsmaterialet 2-butyl-4-hydroksyimidazo[4,5-d]pyridazin fremkom på følgende måte:-4,5-diamino-3-hydroksypyridazin (fremkommet som beskrevet i Belgisk patent no. 660637; Chem. Abs., 1966, 64., 5108) (5 g) ble ringdannet på analog måte med den beskrevet i Eksempel 7A og 8A til fremstilling av 8-butylpurin, og ga 2-butyl-4-hydroksyimidazo[4,5-d]pyridazin (2,4 g) som et fast stoff, smp. 241-243°C; NMR (d6-DMS0) : 0,9 (t, 3H) , 1,3 (m, 2H) , 1,7 (m, 2H), 2,8 (t, 2H), 8,28 (s, 1H), 12,6 (s, 1H), 13,5 (bs, 1H); massespektrum (kjemisk ionisering, ammoniakk): 193 (M+H)<+>; mikroanalyse, funnet: C, 55,9; H, 6,2; N, 2 9,0%; C9H12N40 krever C, 56,3; H, 6,3; N, 29,2%.
Eksempel 10- 16
Ved bruk av en fremgangsmåte analog med den beskrevet i Eksempel 3, men ved å starte med den passende forbindelse med formel III der L er trifenylmetyl, ble de følgende forbindelser fremstillet med utbytter på 36-95%:-
( Eksempel 10): 2-butyl-4-hydroksy-3-[(2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)metyl]-3H-imidazo[4,5-d]pyridazin fremkom som et fast stoff, smp. 227-230°C; NMR (d6-DMSO): 0,8 (t, 3H), 1,25 (m, 2H), 1,6 (m, 2H), 2,75 (t, 2H), 5,75 (s, 2H), 6,4 (bs, 3H) , 7,05-7,2 (m, 4H) , 7,45-7,7 (m, 4H) , 8,35 (s, 1H)<1>; massespektrum (-ve FAB, DMSO/glycerol): 425 (M-H)~; mikroanalyse,
funnet:
C, 59,4; H, 4,9; N, 23,6; Cl, 7,3%; C23H22N80.HC1 krever: C, 59,7; H, 5,0; N, 24,2; Cl, 7,7%.
( Eksempel 11): 2-butyl-7-metyl-3-[(2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)metyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin fremkom som et fast stoff, smp. 183-190°C (dekomponering); NMR (d6-DMS0) : 0,9 (t, 3H) , 1,4 (m, 2H) , 1,7 (m, 2H) , 2,7 (s, 3H) , 3,1 (t, 2H) , 5,7 (s, 2H), 7,1 (dd, 4H), 7,4 (d, 1H), 7,6 (m, 4H), 8,4 (d, 1H); massespektrum (-ve FAB, DMSO/glycerol): 422 (M-H)~; mikroanalyse, funnet: C, 61,1; H>, 5,4; N, 21,0%; C25H25N7.HC1 krever: C, 65,3; H, 5,7; N, 21,3%;
( Eksempel 12): 2-butyl-5-metyl-3-[(2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)metyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin fremkom som et fast stoff, NMR (d6-DMSO) : 0,9 (t, 3H) , 1,3 (m, 2H) , 1,7 (m, 2H), 2,6 (s, 3H), 2,75 (t, 2H), 5,5 (s, 2H), 7,1 (m, 5H), 7,6 (m, 4H); massespektrum (+ve FAB, DMSO/glycerol): 424 (M+H)<+>, nøyaktig massebestemmelse 424,2272; C25H26N7 krever 424,2250;
( Eksempel 13): 2-butyl-5-klor-3-[(2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)metyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin fremkom som et fast stoff, smp. 222-223°C (dekomponering); NMR (d6-DMS0) : 0,8 (t, 3H) , 1,3 (m, 2H) , 1,7 (m, 2H), 3,0 (t, 2H), 5,6 (s, 2H), 7,3 (dd, 4H), 7,6 (m, 5H), 8,2 (d, 1H); massespektrum (-ve FAB, DMSO/glycerol): 444, 442 (M-H)"; mikroanalyse, funnet: C, 59,3; H, 5,6;
N, 17,5; Cl, 13,1%; C2AH22N7C1.HC1.CH3C02C2H5 krever: C, 59,2;
H, 5,3; N, 17,3; Cl, 12,7%;
( Eksempel 14): 2-butyl-5-klor-l-[(2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)metyl]-lH-imidazo-[4,5-b]pyridin fremkom som et fast stoff, smp. 156°C (dekomponering); NMR (CDC13) : 0,9 (t, 3H), 1,45 (m, 2H), 1,7 (m, 2H), 3,0 (t, 2H), 3,0 (t, 2H), 5,6 (s, 2H), 7,1 (dd, 4H), 7,5-7,7 (m, 5H), 8,1 (d, 1H); massespektrum (-ve FAB, DMSO/glycerol): 444, 442 (M-H)";
mikroanalyse, funnet: C, 58,9; H, 5,3; N, 19,2; H20, 1,8%; C2AH22N7C1.0,75CH3OH.0,5H2O krever: C, 58,3; H, 5,3; N, 18,9%.
( Eksempel 15): 2-butyl-7-klor-3-[(2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)metyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin fremkom som et fast stoff, smp. 170-180°C (dekomponering); NMR (d6-DMSO) : 0,9 (t, 3H) , 1,4 (m, 2H) , 1,7 (m, 2H) , 2,9 (t, 2H) , 5,5 (s, 2H) , 7,1 (dd, 4H), 7,4-7,7 (m, 5H), 8,3 (d, 1H); massespektrum (-ve FAB, DMSO/glycerol): 444, 442 (M-H)"; mikroanalyse, funnet: C, 60,4; H, 4,6; N, 20,3%; C2AH22N7C1. HC1 krever: C, 60,0; H, 4,8;
N, 20,4%; og
( Eksempel 16): 2-butyl-5,7-dimetyl-3-[(2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)metyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin fremkom som et fast stoff; NMR (d6-DMSO) : 0,83 (t, 3H) , 1,30 (m, 2H) , 1,65 (m, 2H), 2,60 (s, 3H), 2,65 (s, 3H), 3,1 (t, 3H), 5,7 (s, 2H), 7,1 (d, 2H), 7,2 (d, 2H), 7,33 (s, 1H), 7,4-7,8 (kompleks m, 4H);
massespektrum (-ve FAB, DMSO/glycerol): 436 (M-H)"; mikroanalyse, funnet: C, 65,4; H, 5,8; N, 20,1%; C26H37N7. 1HC1 krever: C, 65,85; H, 6,07; N, 20,37%.
De nødvendige utgangsmaterialer for Eksempel 10-16, som tilsvarer utgangsmaterialet D i Eksempel 3, ble fremstillet ved bruk av en fremgangsmåte analog med den beskrevet i Eksempel 3, del (i), ved alkylering av det passende imidazol-derivat med formel IV. Forbindelsene fremkom med utbytter fra 19-67% på følgende måte:-
( Eksempel 10D): Alkylering av 2-butyl-4-hydroksyimidazo[4,5-d]pyridin (fremkommet som beskrevet i Eksempel 9A) ga 2-butyl-4-hydroksy-3-[(2'-(2-trifenylmetyl-2H-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)metyl]-3H-imidazo[4,5-d]pyridazin som et fast stoff, smp. 169-170°C; NMR (CDC13) : 0,9 (t, 3H) , 1,3 (m, 2H) , 1,7 (m, 2H) , 2,67 (t, 2H), 5,65 (s, 2H), 6,8-6,95 (kompleks m, 6H), 7,0 (d, 2H), 7,1 (d, 2H), 7,2-7,35 (kompleks m, 10H), 7,45 (m, 2H),
7,9 (m, 1H), 8,35 (s, 1H), 11,16 (s, 1H); massespektrum (-ve FAB, DMSO/glycerol): 667 M-H)";
( Eksempel 11D): Alkylering av 2-butyl-7-metylimidazo[4,5-b]pyridin ga en blanding av regioisomere som ble adskilt ved lynkromatografering, utvasking med diklormetan/metanol (97:3, vol/vol), og ga 2-butyl-7-metyl-3-[(2'-(trifenylmetyl-2H-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)metyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin som en gummi; NMR (CDC13) : 0,9 (t, 3H), 1,3 (m, 2H), 1,7 (m, 2H), 2,7 (s, 3H), 2,75 (t, 2H), 5,4 (s, 2H), 6,85-6,95 (kompleks m, 8H), 7,1 (m, 3H), 7,15-7,35 (kompleks m, 10H), 7,4 (m, 2H), 7,9 (m, 1H), 8,2 (d, 1H); massespektrum (-ve FAB, DMSO/glycerol): 422 (M-trityl)"; utgangsmaterialet 2-butyl-7-metylimidazo[4,5-b]pyridin fremkom på følgende måte:-2-amino-4-metyl-3-nitropyridin ble katalytisk hydrogenert med bruk av en fremgangsmåte analog med den beskrevet i Eksempel 4, del (ii), og i diaminet som fremkom ble det direkte gjennomført ringdannelse, ved bruk av en fremgangsmåte analog med den beskrevet i Eksempel 6A for ringdannelse i 5-brom-2,3-diaminopyrimidin, dette ga 2-butyl-7-metyl-imidazo[4,5-b]pyridin som et fast stoff; NMR (CDC13) : 1,0 (t, 3H), 1,5 (m, 2H), 1,9 (m, 2H), 2,7 (s, 3H), 3,1 (t, 2H);
( Eksempel 12D): Alkylering av 2-butyl-5-metylimidazo[4,5-b]pyridin ga en blanding av regioisomere som ble adskilt ved lynkromatografering, utvasking først med diklormetan/metanol (19:1 vol/vol) med gradvis endring til diklormetan/metanol (9:1 vol/vol). Det fremkom således 2-butyl-5-mety1-3-[(2'-(2-trifenylmetyl-2H-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)mety1]-3H-imidazo-[4,5-b]pyridin som et fast stoff, smp. 149-150°C (dekomponering); NMR (CDC13) : 0,9 (t, 3H), 1,5 (m, 2H), 1,7 (m, 2H), 2,6 (s, 3H), 2,7 (t, 2H), 5,4 (s, 2H), 6,89-6,95 (kompleks m, 8H), 7,26-7,4 (kompleks m, 10H), 7,4 (m, 2H), 7,9 (m, 2H).; massespektrum (-ve FAB, DMSO/glycerol) : 422 (M-trityl)"; utgangsmaterialet 2-butyl-5-metylimidazo[4,5-b]pyridin fremkom på følgende måte:-2-amino-6-metyl-5-nitropyridin (fremkommet som beskrevet
i J.A.C.S., 1952, 74, 3829) ble katalytisk hydrogenert med bruk av en fremgangsmåte analog med den beskrevet i Eksempel 4, del (ii), og i diaminet som fremkom ble det direkte gjennomført ringdannelse ved bruk av en fremgangsmåte analog med den beskrevet i Eksempel 7A og 8A for ringdannelse i 2,3-diaminopyrimidin, dette ga 2-butyl-5-metylimidazo[4,5-b]pyridin som et fast stoff, smp. 87-89°C; NMR (d6-DMSO): 0,9 (t, 3H), 1,5 (m, 2H), 1,9 (m, 2H), 2,7 (s, 3H), 3,0 (t, 2H), 7,1 (d, 1H), 7,9 (d, 1H); massespektrum (kjemisk ionisering, ammoniakk): 190 (M+H)<+>; mikroanalyse, funnet: C, 69,9; H, 8,2; N, 22,4%; CnH^Ns krever: C, 69,8; H, 7,9; N, 22,2%;
( Eksempel 13D og 14D): Alkylering av 2-butyl-5-klorimidazo[4,5-b]pyridin ga en blanding av regioisomere som ble adskilt ved lynkromatografering, utvasking med etylacetat/heksan (1:1 vol/vol), som gradvis ble endret til etylacetat/heksan (2:1 vol/vol). Det fremkom således først 2-butyl-5-klor-3-[(2'-(2-trifenylmetyl-2H-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)metyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin (Eksempel 13D) som et fast stoff, smp. 76-81°C; NMR (CDC13) : 0,9 (t, 3H) , 1,3 (m, 2H), 1,7 (m, 2H), 2,7 (t, 2H), 5,3 (s, 2H), 6,85-6,95 (kompleks m, 8H), 7,1 (d, 2H), 7,2-7,4 (kompleks m, 11H), 7,45 (m, 2H), 8,95 (m, 2H); massespektrum (-ve FAB, DMSO/glycerol): 422, 444 (M-trityl)"; mikroanalyse, funnet: C, 75,0; H, 5,3; N, 13,9; Cl, 5,1%; C43H36N7C1 krever: C, 75,3; H, 5,3; N, 14,3; Cl, 5,2%; og deretter 2-butyl-5-klor-l-[(2'-(2-trifenylmetyl-2H-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)metyl]-1H-imidazo[4,5-b]pyridin (Eksempel 14D) som et fast stoff, smp. 93-98°C; NMR (CDC13) : 0,9 (t, 3H) , 1,45 (m, 2H) , 1,9 (m, 2H) , 2,8 (t, 2H), 5,2 (s, 2H), 6,8 (d, 2H), 6,9-7,0 (kompleks m, 7H), 7,1-7,4 (kompleks m, 13H), 7,5 (m, 2H), 7,9 (m, 1H); massespektrum (-ve FAB, DMSO/glycerol): 442, 444 (M-trityl)"; mikroanalyse, funnet: C, 74,5; H, 5,4; N, 14,1; Cl, 5,2%; C„H36N7C1. 0, 5H20 krever: C, 74,3; H, 5,4; N, 14,1; Cl, 5,1%: utgangsmaterialet 2-butyl-5-klorimidazo[4,5-b]pyridin fremkom på følgende måte:-
Tinn(II)klorid (8,2 g) ble tilsatt til en avkjølt oppløsning av 2-amino-6-klor-3-nitropyridin (fremkommet som beskrevet i Britisk patent 1184848) (2,0 g) i konsentrert saltsyre (21 ml) i løpet av 10 minutter. Den avkjølte oppløsningen ble rørt i 30 minutter og deretter gjort basisk til pH 10 med 4M natriumhydroksydoppløsning. Den resulterende oppløsning ble ekstrahert med diklormetan og den organiske fase behandlet ved bruk av en tilsvarende bearbeidning som den beskrevet i Eksempel 1, del (iii). I det urene diamin som således fremkom, ble det direkte gjennomført ringdannelse ved bruk av en fremgangsmåte analog med den beskrevet i Eksempel 7A og 8A for ringdannelse i 2,3-diaminopyrimidin, og dette ga 2-butyl-5-klorimidazo[4,5-b]pyridin som et fast stoff, smp. 141-143°C; NMR (CDC13) : 0,9 (t, 3H) , 1,5 (m, 2H) , 1,7 (m, 2H) , 3,3 (t, 2H), 7,2 (d, 1H), 8,0 (d, 1H); massespektrum (kjemisk ionisering, ammoniakk): 210, 212 (M+H)<+>; mikroanalyse, funnet: C, 57,4; H, 5,9;
N, 20,1; Cl, 17,0%; C10H12N3C1 krever: C, 57,3; H, 5,3;
N, 20,0; Cl, 16,9%;
( Eksempel 15D): Alkylering av 2-butyl-7-klorimidazo[4,5-bjpyridin ga en blanding av regioisomere, som ble adskilt ved lynkromatografering, utvasking med diklormetan/metanol (1:49 vol/vol), som gradvis ble endret til diklormetan/metanol (1:19 vol/vol), og ga til å begynne med den minst polare og deretter den mest polare isomere. Den minst polare isomer ble på ny renset ved lynkromatografering, utvasking først med etylacetat/heksan (3:7 vol/vol) og gradvis endring til etylacetat/heksan (2:3 vol/vol), og ga 2-butyl-7-klor-3-[(2'-(2-trifenylmetyl-2H-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)metyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin som en gummi; NMR (CDC13) : 0,9 (t, 3H) , 1,3 (m, 2H), 1,7 (m, 2H), 2,8 (t, 2H), 5,4 (s, 2H), 6,85-6,95 (kompleks m, 8H), 7,1 (m, 2H), 7,2-7,4 (kompleks m, 11H), 7,5 (m, 2H), 7,9 (m, 1H), 8,2 (d, 1H); massespektrum (-ve FAB, DMSO/glycerol): 442, 444 (M-trityl)"; utgangsmaterialet 2-butyl-7-klorimidazo[4,5-b]pyridin fremkom på følgende måte:-(i) En blanding av 2-butylimidazo[4,5-b]pyridin (7,6 g), 32% pereddiksyreoppløsning (25 ml) og eddiksyre (15 ml) ble
varmet ved 80°C i 16 timer. Oppløsningsmidlet ble fjernet ved inndampning og resten ble omkrystallisert fra
etylacetat/metanol (19:1 vol/vol) og ga 2-butyl-lH-imidazo[4,5-b]pyridin-4-oksyd (3,0 g) som et fast stoff, smp. 176-178°C; NMR (d6-DMSO) : 0,9 (t, 3H) , 1,3 (m, 2H) , 1,7 (m, 2H), 2,8 (t, 2H), 7,1 (dd, 1H), 7,5 (d, 1H), 8,1 (d, 1H) ; massespektrum (kjemisk ionisering), ammoniakk): 192 (M+H)<+>; mikroanalyse, funnet: C, 62,5; H, 6,5; N, 21,8%; C10H13N3O krever: C, 62,8; H, 6,8; N, 2 2,0%;
(ii) En blanding av 2-butyl-lH-imidazo[4,5-b]pyridin-4-oksyd (0,38 g) og fosforoksyklorid (5 ml) ble varmet med tilbakeløp i 3 0 minutter. Den mørke oppløsningen ble dampet inn og resten skilt mellom etylacetat og
natriumkarbonatoppløsning. Den vandige fase ble skilt fra, ekstrahert med etylacetat og de samlede organiske ekstrakter bearbeidet ved bruk av en fremgangsmåte tilsvarende den beskrevet i Eksempel 1, del (iii). Produktet som fremkom ble renset ved lynkromatografering, utvasking med
etylacetat/heksan (3:2 vol/vol) og ga 2-butyl-7-klorimidazo[4,5-b]pyridin (0,24 g) som et fast stoff; NMR (CDC13) : 1,0 (t, 3H), 1,5 (m, 2H), 1,9 (m, 2H), 3,1 (t, 2H), 7,3 (d, 1H), 8,2 (d, 1H); massespektrum (kjemisk ionisering, ammoniakk): 210, 212 (M+H)<+>;
( Eksempel 16D): Alkylering av 2-butyl-5,7-dimetylimidazo[4,5-b]pyridin ga en blanding av regioisomere som ble adskilt ved lynkromatografering, utvasking med etylacetat/heksan (1:1 vol/vol), og ga 2-butyl-5,7-dimetyl-3-[(2'-(2-trifenylmetyl-2H-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)metyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin som et fast stoff, smp. 148-150°C (dekomponering) ; NMR (CDC13) : 0,85 (t, 3H), 1,35 (m, 2H), 1,65 (m, 2H), 2,58 (s, 3H), 2,65 (s, 3H), 2,7 (t, 2H), 5,35 (m, 2H), 6,8-7,0 (kompleks m, 9H), 7,05 (d, 2H), 7,15-7,4 (kompleks m, 10H), 7,45 (m, 2H), 7,9 (m, 1H); massespektrum (-ve FAB, DMSO/glycerol): 43 6 (M-trityl)"; utgangsmaterialet 2-butyl-5,7-dimetylimidazo[4,5-b]pyridin fremkom på følgende måte:-
2-amino-4,6-dimetyl-3-nitropyridin (fremkommet som i Rocz. Chem., 1969, 43, 481; Chem. Abs. 1969, 21, 3228g) ble katalytisk hydrogenert ved bruk av en fremgangsmåte tilsvarende den beskrevet i Eksempel 4, del (ii) , og i diaminet som fremkom ble det ringdanning direkte ved bruk av en fremgangsmåte analog med den beskrevet i Eksempel 7A og 8A for ringdannelse i 2,3-diaminopyrimidin, dette ga 2-butyl-5,7-dimetylimidazo[4,5-b]pyridin som et fast stoff, smp. 111-111,5°C; NMR (CDC13) : 0,95 (t, 3H) , 1,45 (m, 2H) , 1,85 (m, 2H) , 2,65 (s, 3H), 2,7 (s, 3H), 3,3 (t, 2H), 6,9 (s, 1H); massespektrum (kjemisk ionisering, ammoniakk): 204 (M+H)<+>.
Eksempel 17- 20
Ved bruk av en fremgangsmåte analog med den beskrevet i Eksempel 4, men ved å starte med den passende ester i stedet for forbindelse E, ble de følgende forbindelser fremstillet med utbytter fra 38-79%:-
( Eksempel 17): 4'-[(2-butyl-7-metyl-3H-imidazo[4,5-b]pyrid-3-yl)metyl]bifenyl-2-karboksylsyre fremkom som et fast stoff, smp. 224-225°C; NMR (d6-DMS0) ; 0,9 (t, 3H) , 1,4 (m, 2H) , 1,7 (m, 2H), 2,6 (s, 3H), 2,8 (t, 2H), 5,5 (s, 2H), 7,1 (d, 1H), 7.1- 7,4 (m, 5H), 7,5 (m, 2H), 7,7 (dd, 1H), 8,2 (d, 1H), 12,6 (bs, 1H); massespektrum (kjemisk ionisering, ammoniakk): 400 (M+H)<+>; mikroanalyse, funnet: C, 74,9; H, 6,1; N, 10,3%; C23H25N3°2 krever: C, 75,2; H, 6,3; N, 10,5%;
( Eksempel 18): 4'-[(2-butyl-5-metoksy-3H-imidazo[4,5-b]pyrid-3-yl)metyl]bifenyl-2-karboksylsyre fremkom som et fast stoff, smp. 211-213°C; NMR (d6-DMS0) : 0,9 (t, 3H) , 1,4 (m, 2H) , 1,7 (m, 2H), 2,8 (t, 2H), 3,9 (s, 3H), 5,5 (s, 2H), 6,7 (d, 1H), 7.2- 7,5 (kompleks m, 7H), 7,7 (dd, 1H), 8,0 (d, 1H), 12,7 (bs, 1H) ; massespektrum (kjemisk ionisering, ammoniakk): 416 (M+H) + ; mikroanalyse, funnet: C, 72,0; H, 5,7; N, 10,1%; C25H25N303 krever: C, 72,3; H, 6,0; N, 10,1%.
( Eksempel 19): 4'-[(2-butyl-3H-imidazo[4,5-b]pyrid-3-yl)metyl]-bifenyl-2-karboksylsyre fremkom som et fast stoff, smp. 184-186°C; NMR (d6-DMSO) : 0,85 (t, 3H) , 1,35 (m, 2H) , 1,7 (m, 2H), 2,85 (t, 2H), 5,6 (s, 2H), 7,1-7,65 (kompleks m, 8H), 7,65 (dd, 1H), 8,0 (dd, 1H), 8,3 (dd, 1H); massespektrum (-ve FAB, DMSO/glycerol): 384 (M-H)"; mikroanalyse, funnet: C, 74,6;
H, 6,3; N, 10,7%; C2<,H23N302 krever: C, 74,8; H, 6,0;
N, 10,9%.
( Eksempel 20): 4'-[(2-butyl-3H-imidazo[4,5-c]pyrid-3-yl)metyl]bifeny1-2-karboksylsyre fremkom som et fast stoff, smp. 203-205°C (faseovergang ved 100°C) ; NMR (d6-DMSO) : 0,9 (t, 3H), 1,4 (m, 2H), 1,75 (m, 2H), 2,93 (t, 2H), 5,65 (s, 2H), 7,15 (d, 2H), 7,2 (d, 2H), 7,25-7,65 (kompleks m, 6H), 7,7 (d, 2H), 8,3 (d, 1H), 8,85 (s, 1H); massespektrum (-ve FAB, DMSO/glycerol): 384 (M-H)"; mikroanalyse, funnet: C, 71,5; H, 6,0; N, 10,2%; C24H23N302. 1H20 krever: C, 71,44; H, 6,25; N; 10,42%.
De nødvendige utgangsmaterialer for Eksempel 17-20, som tilsvarer forbindelse E i Eksempel 4, del (iii), fremkom (i utbytter fra 55-82%) ved reduksjon av det passende nitroamin som tilsvarer forbindelse F i Eksempel 4, del (i), ved bruk av en fremgangsmåte analog med den beskrevet i Eksempel 4, del (ii), fulgt av ringdannelse ved bruk av en tilsvarende fremgangsmåte med den beskrevet for ringdannelse i 2,3-diaminopyrimidin i Eksempel 7A og 8A, på følgende måte:-
( Eksempel 17E): Reduksjon og ringdannelse i metyl 4'-N-(4-metyl-3-nitropyrid-2-yl)aminometylbifenyl-2-karboksylat ga metyl 4'-[(2-butyl-7-metyl-3H-imidazo[4,5-b]pyrid-3-yl)metyl]-bifenyl-2-karboksylat som en gummi; NMR (CDC13) : 0,9 (t, 3H) , I, 4 (m, 2H), 1,7 (m, 2H), 2,7 (s, 3H), 2,9 (t, 2H), 3,6 (s, 3H) , 5,5 (s, 2H), 7,0 (d, 1H), 7,1-7,3 (m, 5H), 7,5 (m, 2H) , 7,8 (dd, 1H), 8,2 (d, 1H); massespektrum (kjemisk ionisering, ammoniakk): 414 (M+H)<+>;
( Eksempel 18E): Reduksjon og ringdannelse i metyl 4'-N-(6-metoksy-3-nitropyrid-2-yl)aminometylbifenyl-2-karboksylat ga metyl 4'-[(2-butyl-5-metoksy-3H-imidazo[4,5-b]pyrid-3-yl)metyl]bifenyl-2-karboksylat som et fast stoff, smp. 90-93°C; NMR (CDCI3) : 0,9 (t, 3H), 1,4 (m, 2H), 1,7 (m, 2H), 2,8 (t, 2H), 3,6 (s, 3H), 4,0 (s, 3H), 5,4 (s, 2H), 6,7 (d, 1H), 7,2-7,55 (kompleks m, 7H), 7,8 (dd, 1H), 7,9 (d, 1H); massespektrum (kjemisk ionisering, ammoniakk): 430 (M+H)<+>;
( Eksempel 19E): Reduksjon og ringdannelse i metyl 4'-N-(3-nitropyrid-2-yl)aminometylbifenyl-2-karboksylat ga metyl 4'-[(2-butyl-3H-imidazo[4,5-b]pyrid-3-yl)metyl]bifenyl-2-karboksylat som en gummi; NMR (CDC13) : 0,95 (t, 3H) , 1,4 (m, 2H), 1,8 (m, 2H), 2,85 (t, 2H), 3,6 (s, 3H), 5,55 (s, 2H), 7,1-7,6 (kompleks m, 8H) , 7,7 (dd, 1H), 8,05 (dd, 1H) , 8,35 (dd, 1H); massespektrum (kjemisk ionisering, ammoniakk): 4 00 (M+H)<+>; og
( Eksempel 2OE): Reduksjon og ringdannelse i metyl 4'-N-(4-nitro-l-oksydopyrid-3-yl)aminometylbifenyl-2-karboksylat ga metyl 4'-[(2-butyl-3H-imidazo[4,5-c]pyrid-3-yl)metyl]bifenyl-2-karboksylat som en gummi; NMR (CDC13) : 0,95 (t, 3H) , 1,45 (m, 2H), 1,90 (m, 2H), 2,95 (t, 2H), 3,65 (s, 3H), 5,45 (s, 2H), 7,13 (d, 2H), 7,2-7,6 (kompleks m, 5H), 7,65 (d, 1H) , 7,85 (dd, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,65 (s, 1H); massespektrum (kjemisk ionisering, ammoniakk): 400 (M+H)<+>.
De nødvendige utgangsmaterialer for Eksempel 17E-2 0E, analoge med forbindelse F i Eksempel 4, del (i), fremkom med utbytter på 32-98% på følgende måte:-
( Eksempel 17F): En blanding av 2-klor-4-metyl-3-nitropyridin (1,06 g), metyl 4'-(aminometyl)bifenyl-2-karboksylat (1,44 g) og kaliumkarbonat (0,86 g) i DMF (14 ml) ble varmet ved 70°C i 3 timer. Blandingen ble filtrert, oppløsningsmidlet fjernet ved inndampning og resten renset ved lynkromatografering, utvasking med eter, det ga metyl 4'-N-(4-metyl-3-nitropyrid-2-yl)aminometylbifenyl-2-karboksylat som en gul gummi (1,1 g);
NMR (CDC13) : 2,6 (s, 3H) , 3,6 (s, 3H) , 4,8 (d, 2H) , 6,5 (d, 1H), 7,2-7,6 (kompleks m, 7H), 8,2 (d, 1H); massespektrum (kjemisk ionisering, ammoniakk): 378 (M+H)<+>;
( Eksempel 18F): 2-klor-6-metoksy-3-nitropyridin (fremkommet som beskrevet i Tysk patent no. 3308499; Chem. Abs., 1984, 101, 23354) og metyl 4'-(aminometyl)bifenyl-2-karboksylat ble omsatt ved bruk av en fremgangsmåte tilsvarende den beskrevet i Eksempel 17F, og ga metyl 4'-N-(6-metoksy-3-nitropyrid-2-yl)aminometylbifenyl-2-karboksylat som et fast stoff, smp. 148-149°C; NMR (d6-DMSO): 3,6 (s, 3H), 3,8 (s, 3H), 4,8 (d, 2H) , 6,2 (d, 1H) , 7,2 (m, 2H), 7,4-7,7 (m, 6H) , 8,3 (d, 1H) , 9,6 (bt, 1H); massespektrum (kjemisk ionisering, ammoniakk): 394 (M+H)<+>;
( Eksempel 19F): 2-klor-3-nitropyridin og metyl 4'-(aminometyl)bifenyl-2-karboksylat ble omsatt ved bruk av en fremgangsmåte tilsvarende den beskrevet i Eksempel 17F, og ga metyl 4'-N-(3-nitropyrid-2-yl)aminometylbifenyl-2-karboksylat som et gult fast stoff, smp. 112-116°C; NMR (CDC13) : 3,65 (s, 3H), 4,95 (d, 2H), 6,7 (m, 1H), 7,2-7,6 (kompleks m, 7H), 7,85 (dd, 1H), 8,45 (m, 1H), 8,55 (bs, 1H); massespektrum (kjemisk ionisering, ammoniakk): 363 (M+NH4-H20)<+>, 331 (M-CH3OH) + ; og
( Eksempel 2OF): 3-fluor-4-nitropyridin-l-oksyd (fremkommet som beskrevet i Rocz. Chem., 1964, 38, 777; Chem. Abs. 19 64, 61, 10653) og metyl 4'-(aminometyl)bifenyl-2-karboksylat ble omsatt sammen ved bruk av en fremgangsmåte tilsvarende den beskrevet i Eksempel 17F, bortsett fra at omsetningen ble gjennomført ved omgivelsenes temperatur. Reaksjonsblandingen ble deretter fortynnet med overskudd av vann og filtrert og ga metyl 4'-N-(4-nitro-l-oksydopyrid-3-yl)aminometylbifenyl-2-karboksylat som et gult fast stoff, smp. 186-189°C; NMR (d6-DMSO): 3,55 (s, 3H), 4,7 (d, 2H), 7,28 (d, 2H), 7,35-7,8 (kompleks m, 7H), 7,95 (d, 1H), 8,05. (d, 1H), 8,79 (t, 1H); massespektrum (kjemisk ionisering, ammoniakk): 384 (M+H)<+>, 364, 330.
Metyl 4'-(aminometyl)bifenyl-2-karboksylat brukt i Eksempel 17F-20F ble fremstillet' på følgende måte:-
En oppløsning av metyl 4'-(brommetyl)bifenyl-2-karboksylat (0,763 g) i metanol (19 ml) ble tilsatt til et avkjølt (is-bad), mettet oppløsning av ammoniakk i metanol (38 ml) i løpet av 15 minutter. Blandingen ble varmet til omgivelsenes temperatur og ble rørt i ytterligere 3 0 minutter. Oppløsningsmidlet ble fjernet ved inndampning og resten ble løst opp i 0,1M saltsyre (25 ml). Den sure oppløsningen ble ekstrahert med diklormetan (4 x 25 ml) og vannfasen ble skilt fra og gjort basisk til pH 9 med kaliumkarbonat. Vannfasen ble ekstrahert med eter og de samlede eterekstrakter tørret (Na2SOJ og dampet inn, og ga metyl 4'-(aminometyl)bifenyl-2-karboksylat som en gummi; NMR (CDC13) : 3,65 (s, 3H) , 3,95 (bs, 2H), 7,2-7,45 (kompleks m, 6H), 7,5 (dt, 1H), 7,8 (dd, 1H); massespektrum (kjemisk ionisering, ammoniakk): 242 (M+H)<+>.
Eksempel 21
Ved bruk av en fremgangsmåte analog med den beskrevet i Eksempel 1, ble metyl 2-brom-4-[(2-butyl-3H-imidazo[4,5-b]pyrid-3-yl)metyl]benzoat (A) hydrolysert og ga 2-brom-4-[(2-butyl-3H-imidazo[4,5-b]pyrid-3-yl)metyl]benzosyre som et fast stoff, smp. 175-176°C; NMR (d6-DMS0) : 0,86 (t, 3H) , 1,36 (m, 2H), 1,68 (m, 2H), 2,84 (t, 2H), 5,57 (s, 2H), 7,15 (dd, 1H), 7,27 (dd, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,69 (d, 1H), 8,01 (dd, 1H), 8,30 (dd, 1H), 13,0-13,5 (bs, 1H); massespektrum (kjemisk ionisering, ammoniakk): 388 (M+H)<+>, 345, 267, 176; mikroanalyse, funnet: C, 55,4;
H, 4,7; N, 10,7%; C18H18N3Br02 krever: C, 55,7; H, 4,6;
N, 10,8%.
Utgangsmaterialet (A) fremkom som en olje med 10% utbytte, ved en fremgangsmåte analog med den beskrevet i Eksempel 1, del (iii), men ved å starte med 2-butylimidazo[4,5-b]pyridin og metyl 2-brom-4-(brommetyl) benzoat (B) ; NMR (CDC13) : 0,94 (t, 3H) , 1,44 (m, 2H), 1,83 (m, 2H), 2,80 (t, 3H), 3,91 (s, 3H), 5,50 (s, 2H), 7,08 (dd, 1H), 7,25 (dd, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,74 (d, 1H), 8,04
(dd, 1H) , 8,35 (dd, 1H) .
Utgangsmaterialet (B) fremkom som en olje ved bruk av en fremgangsmåte analog med den beskrevet i Eksempel 1, del (ii), men ved å starte med metyl 2-brom-4-metylbenzoat; NMR (CDC13) : 3,94 (s, 3H), 4,41 (s, 2H), 7,37 (dd, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,76 (d, 1H) .
Eksempel 22
Ved bruk av en fremgangsmåte analog med den beskrevet i Eksempel 5, ble 4-[(2-butyl-3H-imidazo[4,5-b]pyrid-3-yl)metyl]benzosyre og (2-metylbenzen)sulfonamid omsatt og ga 4-[(2-butyl-3H-imidazo[4,5-b]pyrid-3-yl)metyl]-N-(2-metylfenylsulfonyl)benzamid som et fast stoff, smp. 257-259°C; NMR (d6-DMSO): 0,83 (t, 3H), 1,33 (m, 2H), 1,67 (m, 2H), 2,59 (s, 3H), 2,80 (t, 3H), 5,58 (s, 2H), 7,2-7,5 (kompleks m, 5H), 7,56 (dt, 1H), 7,83 (d, 2H), 8,0 (m, 2H) , 8,27 (dd, 1H) ; massespektrum (kjemisk ionisering, ammoniakk): 309 (M+H-C7H7S02)+ ; mikroanalyse, funnet: C, 65,1; H, 5,3; N, 12,0%; C25H26N403S krever: C, 64,9; H, 5,6; N, 12,1%.
Eksempel 2 3
Ved bruk av en fremgangsmåte analog med den beskrevet i Eksempel 1, ble metyl 4'-[(2-butyl-lH-imidazo[4,5-b]pyrazin-l-yl)metyl]bifenyl-2-karboksylat (A) hydrolysert og ga 4'-[(2-butyl-lH-imidazo[4,5-b]pyrazin-l-yl)metyl]bifenyl-2-karboksylsyre som et fast stoff, smp. 201-202°C; NMR (d6-DMS0): 0,9 (t, 3H), 1,4 (m, 2H), 1,7 (m, 2H), 2,9 (t, 2H), 5,6 (s, 2H), 7,2-7,4 (m, 5H) , 7,5 (m, 2H), 7,7 (dd, 1H) , 8,3 (d, 1H) , 8,5 (d, 1H), 12,6 (bs, 1H); massespektrum (-ve FAB, DMSO/glycerol): 385 (M-H)"; mikroanalyse, funnet: C, 71,2; H, 5,9; N, 14,5%; C23H22N«02 krever: C, 71,5; H, 5,7; N, 14,5%.
Utgangsmaterialet (A) fremkom på følgende måte:-
En oppløsning av metyl 4'-[(2-butyl-5-brom-lH-imidazo[4,5-b]pyraz in-l-yl)metyl]bifenyl-2-karboksylat (fremkommet som i Eksempel 6A) (0,13 0 g) i metanol (20 ml) ble katalytisk hydrogenert over 5% palladium på karbon (20 mg), i nærvær av natriummetoksyd (26 mg), i 16 timer. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering gjennom diatoméjord og filtratet ble dampet inn. Resten ble gnidd med heksan og ga metyl 4'-[(2-butyl-lH-imidazo[4,5-b]pyrazin-l-yl)metyl]bifenyl-2-karboksylat (A) (74 mg) som et fast stoff, smp. 74-78°C; NMR (CDC13) : 0,9 (t, 3H) , 1,4 (m, 2H), 1,9 (m, 2H), 2,9 (t, 2H) , 3,6 (S, 3H), 5,5 (s, 2H), 7,1-7,3 (m, 5H), 7,4 (m, 2H), 7,8 (dd, 1H), 7,8 (dd, 1H), 8,3 (d, 1H); massespektrum (kjemisk ionisering, ammoniakk): 401 (M+H)<+>.
Eksempel 24
Ved bruk av en fremgangsmåte analog med den beskrevet i Eksempel 1, ble metyl 4'-[(2-butyl-lH-imidazo[4,5-d]pyridazin-1-yl)metyl]bifenyl-2-karboksylat (A) hydrolysert og ga 4'-[(2-butyl-lH-imidazo[4,5-d]-pyrazin-l-yl]bifenyl-2-karboksylsyre som et fast stoff, smp. 185-186°C; NMR (d6-DMS0): 0,9 (t, 3H), 1,35 (m, 2H) , 1,75 (m, 2H) , 2,95 (d, 2H) , 5,7 (s, 2H) , 7,2 (d, 2H), 7,3-7,35 (m, 3H), 7,42 (dt, 1H), 7,55 (dt, 1H), 7,7 (dd, 1H), 9,5 (d, 1H), 9,6 (d, 1H); massespektrum (kjemisk ionisering, ammoniakk): 387 (M+H)<+>; mikroanalyse, funnet: C, 71,5; H, 5,7; N, 14,5%; C23H22NA02 krever: C, 71,1; H, 5,7; N, 14,3%.
Utgangsmaterialet (A) ble fremstillet på følgende måte:-(i) Fosforpentasulfid (5,1 g) ble tilsatt til en oppløsning av metyl 4'-[(2-butyl-4-hydroksy-3H-imidazo[4,5-d]pyridazin-3-yl)metyl]bifenyl-2-karboksylat (fremkommet som i Eksempel 9A) (1,4 g) i pyridin (75 ml) og blandingen ble varmet med tilbakeløp i 24 timer. Blandingen ble avkjølt til omgivelsenes temperatur og flyktig materiale ble fjernet ved inndampning. Vann (200 ml) ble tilsatt og blandingen varmet med tilbakeløp i 1 time. Oppløsningen ble ekstrahert med etylacetat (2 x 150 ml) og de samlede ekstrakter vasket etter tur med 2M saltsyre (2 x 100 ml), vann (2 x 150 ml), mettet saltoppløsning (150 ml), og deretter tørret (MgSOJ . Flyktig materiale ble fjernet ved inndampning og resten renset ved lynkromatografering, utvasking med etylacetat, dette ga 4'-
[(2-butyl-4-merkapto-3H-imidazo[4,5-d]pyridazin-3-yl)metyl]bifenyl-2-karboksylat (B) (1,1 g) som et fast stoff, smp. 149-150°C; NMR (d6-DMSO): 0,8 (t, 3H), 1,3 (m, 2H), 1,6 (m, 2H), 2,8 (t, 2H), 3,55 (s, 3H), 6,45 (s, 2H), 7,12-7,3 (g, 4H) , 7,4 (d, 1H) , 7,5 (dt, 1H) , 7,6 (dt, 1H) , 7,7 (dd, 1H) , 8,8 (s, 1H), 14,3 (s, 1H); massespektrum (kjemisk ionisering, ammoniakk): 432 (M+H)<+>. (ii) En oppløsning av tiolen (B) (1,0 g) i etanol (100 ml) som inneholdt Raney-nikkel (7 g) ble varmet med tilbakeløp i 4 timer. Blandingen ble filtrert gjennom diatoméjord, filtratet dampet inn og resten azeotropbehandlet med tolueh for å fjerne vann. Resten ble renset ved lynkromatografering, utvasking med metanol/diklormetan (5:95 vol/vol) og ga metyl 4'-[(2-butyl-lH-imidazo[4,5-d]pyridazin-1-yl]bifenyl-2-karboksylat (A) (0,38 g) som et fast stoff, smp. 118-120°C; NMR (CDC13) : 1,0 (t, 3H) , 1,45 (m, 2H) , 1,9 (m, 2H) , 2,95 (t, 2H), 3,65 (s, 3H) , 5,45 (s, 2H) , 7,1 (d, 2H) , 7,25-7,35 (m, 3H), 7,5 (m, 2H), 7,85 (dd, 1H), 9,2 (d, 1H), 9,6 (d, 1H); massespektrum (kjemisk ionisering, ammoniakk): 401 (M+H)<+>.
Eksempel 25
Natrium-metall (0,67 g) ble tilsatt til en rørt suspensjon av 2-butyl-7-klor-3-[2'-(2-trifenylmetyl-2H-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)metyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin (fremkommet som i Eksempel 15D; 1,0 g) i metanol (100 ml) under argonatmosfære. Blandingen ble varmet med tilbakeløp i 16 timer og deretter avkjølt til omgivelsenes temperatur. Mere natrium-metall (2,6 g) ble tilsatt og blandingen varmet med tilbakeløp i ytterligere 72 timer. Blandingen ble dampet inn og resten skilt mellom fortynnet sitronsyreoppløsning (endelig pH = 7) og etylacetat. Den organiske fase ble bearbeidet med bruk av en fremgangsmåte tilsvarende den beskrevet i Eksempel 1, del (iii). Det urene produkt ble løst opp i etylacetat og eterisk hydrogenkloridoppløsning ble tilsatt. Det bunnfelte faste stoff ble samlet ved filtrering og ga 2-butyl-7-metoksy-3-[(2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)metyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-hydroklorid (0,43 g) som et fast stoff, smp. 130-170°C (dekomponering); NMR (d6-DMS0) : 0,8 (t, 3H) , 1,3 (m, 2H) , 1.6 (m, 2H), 3,0 (t, 2H), 4,1 (s, 3H), 5,6 (s, 2H), 7,0-7,2 (m, 5H), 7,45-7,7 (m, 4H), 8,4 (d, 1H); massespektrum (-ve FAB, DMSO/glycerol): 438 (M-H)"; mikroanalyse, funnet: C, 62,5; H, 5,7; N, 19,7%; C25H25N70. 1HC1. 0,25CH3C02C2H5 krever: C, 62,7; H, 5,6;
N, 19,7%.
Eksempel 26
Natriumhydrid (50% dispersjon i olje; 0,24 g) ble tilsatt til en avkjølt, rørt oppløsning av etantiol (0,42 ml) i 1,3-dimetyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon (DMPU) (14 ml) under argonatmosfære. Metyl 4'-[(2-butyl-5-metoksy-3H-imidazo-[4,5-b]pyrid-3-yl)metyl]bifenyl-2-karboksylat (fremkommet som i Eksempel 18E; 0,25 g) ble tilsatt og blandingen varmet ved 110°C i 1,5 timer. Blandingen ble skilt mellom fortynnet eddiksyre (endelig pH = 5) og etylacetat. Den organiske fase ble bearbeidet med bruk av fremgangsmåte tilsvarende den beskrevet i Eksempel 1, del (iii) og det urene produkt ble delvis renset ved lynkromatografering, utvasking med metanol/- diklormetan (5:95 vol/vol). Det resulterende produkt ble løst opp i natriumkarbonatoppløsning og gjentatte ganger vasket med etylacetat og deretter diklormetan for å fjerne gjenværende DMPU. Den vandige fase ble skilt fra, surgjort med eddiksyre og ekstrahert med etylacetat. Den organiske fase ble bearbeidet med bruk av en fremgangsmåte tilsvarende den beskrevet i Eksempel 1, del (iii), og ga etter gnidning med eter, 4'-[(2-butyl-5-hydroksy-3H-imidazo[4,5-b]pyrid-3-yl)metyl]bifenyl-2-karboksylsyre som et fast stoff, smp. 255-257°C; NMR (d6-DMS0) : 0,8 (t, 3H) , 1,3 (m, 2H) , 1,7 (m, 2H) , 2.7 (t, 2H), 5,4 (s, 2H), 6,5 (d, 1H), 7,2 (dd, 4H), 7,3-7,6 (m, 3H) , 7,7 (d, 1H) , 7,8 (d, 1H) , 10,7 (bs, 1H) , 12,5 (bs, 1H); massespektrum (kjemisk ionisering, ammoniakk): 402 (M+H)<+>; mikroanalyse, funnet: C, 71,1; H, 5,6; N, 10,3%; C24H23N303. 0,25H20 krever: C, 71,0; H, 5,8; N, 10,4%.
Eksempel 27- 29
Ved bruk av fremgangsmåte analog med den beskrevet i Eksempel 3, men ved å starte med den passende forbindelse med formel III der L er trifenylmetyl, ble de følgende forbindelser fremstillet med utbytter fra 50-92%:-
( Eksempel 27): 2-butyl-6-(metoksykarbonyl)-3-[(2'-lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)metyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin fremkom som et fast stoff; NMR (d6-DMS0) : 0,9 (t, 3H), 1,3-1,5 (m, 2H) , 1,6-1,8 (m, 2H), 2,9 (t, 2H), 3,9 (s, 3H), 5,6 (s, 2H), 7,0-7,2 (m, 4H), 6,95-7,2 (m, 4H), 8,5 (d, 1H), 8,95 (d, 1H); massespektrum (-ve FAB, DMSO/glycerol): 466 (M-H)"; mikroanalyse, funnet: C, 62,0; H, 5,1; N, 19,4%; C26H25N702.HC1 krever: C, 62,0;
H, 5,2; N, 19,5%
( Eksempel 28): 2-butyl-4-hydroksy-3-[(2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)metyl-3H-imidazo[4,5-c]pyridin fremkom som et fast stoff, smp. 234-237°C; NMR (d6-DMS0): 0,85 (t, 3H), 1,2-I, 4 (m, 2H), 1,5-1,68 (m, 2H), 2,9 (t, 2H), 5,95 (2, 2H), 4,0-6,0 (bs, 2H), 6,65 (d, 1H), 7,05-7,25 (dd, 4H), 7,35 (t, 1H), 7,45-7,75 (m, 4H) , 11,8-11,95 (bs, 1H); massespektrum (-ve FAB, DMSO/glycerol): 424 (M-H)"; mikroanalyse, funnet: C, 62,4;
H, 5,2; N, 21,2%; C2AH23N70. HC1 krever: C, 62,4; H, 5,1;
N; 21,2%; og
( Eksempel 29): 8-butyl-9-[(2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)metyl]-9H-purin fremkom som et fast stoff; NMR (d6-DMS0): 0,85 (t, 3H), 1,35 (m, 2H), 1,7 (m, 2H), 2,9 (t, 2H), 5,6 (s, 1H), 7,05 (d, 2H), 7,15 (d, 2H), 7,4-7,8 (m, 4H), 9,15 (s, 1H), 9,35 (s, 1H); massespektrum (+ve FAB, DMSO/glycerol): 411 (M+H) + ; nøyaktig massebestemmelse: 411,2035; C23H23N8 krever: 411,2046.
De nødvendige utgangsmaterialer for Eksempel 27-29 som tilsvarer utgangsmateriale D i Eksempel 3, ble fremstillet ved bruk av en fremgangsmåte analog med den beskrevet i Eksempel 3, del (i), ved alkylering av det passende imidazol-derivat med formel IV. Forbindelsene fremkom på følgende måte:-
( Eksempel 27D): Alkylering av 2-butyl-6-(metoksykarbonyl)imidazo[4,5-b]pyridin ga 2-butyl-6-(metoksykarbonyl)-3-[(2'-(trifenylmetyl-2H-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)metyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin som et fast stoff; NMR (CDC13) : 0,9 (t, 3H), 1,3-1,5 (m, 2H), 1,7-1,85 (m, 2H), 2,7 (t, 2H), 4,0 (s, 3H), 5,4 (s, 2H), 6,9 (kompleks m, 8H), 7,1 (m, 2H), 7,2-7,35 (kompleks m, 10H), 7,4-7,5 (m, 2H), 7,9 (m, 1H), 8,65 (d, 1H), 9,05 (d, 1H); massespektrum (-ve FAB, DMSO/glycerol): 466 (M-trityl)"; utgangsmaterialet 2-butyl-6-(metoksykarbony1)imidazo[4,5-b]pyridin fremkom på følgende måte:-
(i) Metyl 2-klor-3-nitropyridin-5-karboksylat (fremkommet som beskrevet i J.C.S., 1951, 2590) ble løst opp i en blanding av konsentrert vandig ammoniakkoppløsning (5 ml) og dioksan (30 ml). Blandingen ble rørt i 2 timer og deretter ble flyktig materiale fjernet ved inndampning. Resten ble renset ved lynkromatografering, utvasking med diklormetan/etylacetat (4:1 vol/vol), og ga metyl 2-amino-3-nitropyridin-5-karboksylat som et fast stoff, smp. 195-196°C; NMR (d6-DMSO): 3,9 (s, 3H), 8,7 (d, 1H), 8,8 (d, 1H); massespektrum (kjemisk ionisering, ammoniakk): 198 (M+H)<+>. (ii) Metyl 2-amino-3-nitropyridin-5-karboksylat ble redusert med tinn(II)klorid, ved bruk av en fremgangsmåte" analog med den beskrevet i Eksempel 13D og 14D. I det urene diamin som således fremkom ble det gjennomført ringdannelse direkte med polyfosforsyre og valeriansyre med bruk av en fremgangsmåte tilsvarende den beskrevet i Eksempel 6A, og dette ga 2-butyl-6-(metoksykarbonyl)imidazo[4,5-b]pyridin som et fast stoff, smp. 182-184°C; NMR (d6-DMS0) : 0,9 (t, 3H) , 1,3-1,5 (m, 2H), 1,7-1,9 (m, 2H), 2,9 (t, 2H), 3,9 (s, 3H), 8,3 (bs, 1H), 8,9 (bs, 1H); massespektrum (kjemisk ionisering, ammoniakk): 234 (M+H)<+>;
( Eksempel 28D): Alkylering av 2-butyl-4-hydroksyimidazo[4,5-c]pyridin ga 2-butyl-4-hydroksy-3-[(2'-(2-trifenylmetyl-2H-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)metyl]-3H-imidazo[4,5-c]pyridin som et fast stoff, smp. 158-161°C; NMR (d6-DMSO) : 0,75 (t, 3H) , 1,1-1,25 (m, 2H), 1,45-1,6 (m, 2H), 2,55 (t, 2H), 5,75 (s, 2H), 6,55 (d, 1H), 6,8-6,9 (kompleks m, 6H), 7,0-7,1 (m, 4H), 7,10-7,15 (m, 1H), 7,2-7,4 (kompleks m, 11H), 7,4-7,45 (d, 1H), 7,5-7,6 (m, 2H), 7,8 (d, 1H), 11,25 (bs, 1H) ; massespektrum (-ve FAB, DMSO/glycerol): 666 (M-H)"; utgangsmaterialet 2-butyl-4-hydroksyimidazo[4,5-c]pyridin fremkom på følgende måte:-
I 2-klor-3,4-diaminopyridin (fremkommet som beskrevet i Chem. Pharm. Bull. Japan, 1924, 12( 8), 866) ble det gjennomført ringdannelse med valeriansyreanhydrid ved en fremgangsmåte analog med den beskrevet i Eksmepel 7A og 8A, dette ga urent 2-butyl-4-klorimidazo[4,5-c]pyridin som ble varmet med tilbakeløp i maursyre over natten'. Flyktig materiale ble fjernet ved inndampning og resten omkrystallisert fra eter/metanol og ga 2-butyl-4-hydroksyimidazo[4,5-c]pyridin som et fast stoff, smp. 275-280°C; NMR (d6-DMSO) : 0,9 (t, 3H) , 1,2-1,4 (m, 2H) , 1,6-1,75 (m, 2H), 2,7 (t, 2H), 6,45 (d, 1H), 7,05 (t, 1H), 10,9-11,1 (bs, 1H), 12,3-13,2 (bs, 1H); massespektrum (kjemisk ionisering, ammoniakk): 192 (M+H)<+>; og
( Eksempel 29D): Alkylering av 8-butylpurin ga en blanding av regioisomere som ble adskilt ved lynkromatografering, utvasking med etylacetat/metanol (9:1 vol/vol) og ga 8-butyl-9-[(2'-(2-trifenylmetyl-2H-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)metyl]-9H-purin (den minst polare isomere) som et fast stoff, smp. 142-144°C (dekomponering); NMR (CDC13) : 0,9 (t, 3H) , 1,35 (m, 2H) , 1,7 (m, 2H) , 2,75 (t, 2H) , 5,35 (s, 2H) , 6,7-7,4 (kompleks m, 20H), 7,5 (m, 2H), 7,95 (m, 2H), 8,95 (s, 1H), 9,05 (s, 1H); massespektrum (-ve FAB, DMSO/glycerol): 651
(M-H)", 409 (M-trityl)".
Eksempel 30
IM natriumhydroksydoppløsning (0,9 ml) ble tilsatt til en oppløsning av 2-butyl-6-metoksykarbonyl-3-[(2'-(2-trifenylmetyl-2H-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)metyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin (0,6 g) i dioksan/metanol (2:5 vol/vol;
5 ml) og blandingen varmet med tilbakeløp i 4 timer. Flyktig materiale ble fjernet ved inndampning og resten ble gnidd med diklormetan og IM sitronsyreoppløsning. Resten ble renset ved lynkromatografering, utvasking med
eddiksyre/diklormetan/metanol (1:20:80 vol/vol) og ga 2-butyl-6-karboksy-3-[(2'-lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)metyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin (0,19 g) som et fast stoff, smp. 230-232°C; NMR (d6-DMSO): 0,9 (t, 3H), 1,2-1,45 (m, 2H), 1,6-1,8 (m, 2H), 3,85 (t, 2H), 5,55 (s, 2H), 7,0-7,15 (m, 4H), 7,45-7.7 (m, 4H), 8,4 (d, 1H), 8,9 (d, 1H); massespektrum (-ve FAB, DMSO/glycerol): 452 (M-H)"; mikroanalyse, funnet: C, 65,2; H, 5,1; N, 21,1%; C25H23N702.0,3 6H20 krever: C, 65,2;
H, 5,2; N, 21,3%.
Eksempel 31
Litiumborhydrid (0,2 g) ble tilsatt til en isavkjølt oppløsning av 2-butyl-6-(metoksykarbonyl)-3-[(2'-(2-trifenylmetyl-2H-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)metyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin (0,97 g) i THF (50 ml). Den avkjølte blanding ble rørt i 3 timer og deretter surgjort ved dråpevis tilsetning av 2M saltsyre. Flyktig materiale ble fjernet ved inndampning og resten ble delvis renset ved lynkromatografering, utvasking med diklormetan/metanol (9:1 vol/vol). Rensing ble fullført ved lynkromatografering, utvasking med eddiksyre/diklormetan/metanol (0,5:5:95 vol/vol), fulgt av omkrystallisering fra etylacetat/metanol, og ga 2-butyl~6-(hydroksymetyl)-3-[(2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)metyl]imidazo[4,5-b]pyridin (0,1 g) som et fast stoff, smp. 93-105°C; NMR (d6-DMS0) : 0,9 (t, 3H) , 1,25-1,45 (m, 2H) , 1,6-1.8 (m, 2H), 2,8 (t, 2H), 4,6 (s, 2H), 5,7 (s, 2H), 7,0-7,2
(m, 4H) , 7,5-7,7 (m, 4H) , 7,9 (d, 1H) , 8,3 (d, 1H) ; massespektrum (-ve FAB, DMSO/glycerol): 438 (M-H)"; mikroanalyse, funnet: C, 68,2; H, 5,5; N, 22,3%; C25H25N70 krever: C, 68,3; H, 5,7; N, 22,3%.
Anmerknin<g>: R = lavere alkyl, benzyl, fenyl;
Tr = trifenylmetyl
Reagenser: å) BuLi/THF; ZnCl2/Et20; Pd(Ph3P)4
b) Bu3Sn.N3/toluen; HCl/toluen
c) Tr.Cl/Et3N/CH2Cl2
d) N-bromsuccinimid/azoisobutyronitril/CCli,
Claims (3)
1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av et terapeutisk aktivt azainden-derivat med formel I
der A, sammen med nabo-vinylengruppen i imidazolenheten utgjør en azenring valgt fra en pyridin-, pyrimidin-, pyridazin- og pyrazinring; R<1> er (1-6C)alkyl; R2 er hydrogen, (1-4C)alkoksy eller halogen; R<3> og R4 er eventuelle substituenter på den nevnte azen-ring, uavhengig valgt fra hydrogen, (1-4C)alkyl, (1-4C)alkoksy, halogen, hydroksy og hydroksymetyl; eller når A sammen med imidazolenheten som den er tilknyttet, er forskjellig fra en lH-imidazo[4,5-c]pyridinring, er én av R<3 >eller RA en karboksy- eller (1-6C)alkoksykarbonylgruppe og den andre er som definert ovenfor; X er fenylen eller en direkte binding mellom nabogruppene fenyl og metylen; og Z er 1H-tetrazol-5-yl eller en gruppe med formel -CO.OR<5> eller -CO.NH.S02.R<6>, der R<5> er hydrogen eller en ikke-toksisk, biologisk nedbrytbar rest av en fysiologisk godtagbar alkohol eller fenol, og R<6> er (1-6C)alkyl, (3-8C)cykloalkyl eller fenyl; eller et fysiologisk godtagbart salt derav, karakterisert ved at: a) for de forbindelser der Z er karboksy, overføres et
karboksylsyre-derivat med formel II
der Q er en beskyttet karboksygruppe valgt fra (1-6C)alkoksy-karbonyl, fenoksykarbonyl, benzyloksykarbonyl og karbamoyl, til karboksy; b) for de forbindelser med formel I der Z er tetrazolyl,
fjernes beskyttelsen på en forbindelse med formel III
der L er en egnet beskyttende gruppe tilknyttet et nitrogen på tetrazolyl-enheten;
hvoretter, når. det kreves en forbindelse med formel I der Z er en gruppe med formel -CO.NH.S02R6 eller en gruppe med formel -CO.OR<5> hvor R<5> er forskjellig fra hydrogen, omsettes en karboksylsyre med formel I hvor Z er karboksy (eller et reaktivt derivat av nevnte syre) med et sulfonamid med formel NH2.S02.R6 eller en hydroksyforbindelse med formel HO.R<5>, eller med et salt av disse;
hvoretter, når et salt av en forbindelse med formel I kreves, fåes dette ved omsetning med den passende base eller syre som gir et fysiologisk godtagbart ion, eller ved en eller
annen vanlig saltdannelsesreaksjon; og der A, R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, X og Z har en hvilken som helst av de betydninger definert ovenfor hvis ikke annet er angitt.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av en forbindelse med formel I hvor Z er tetrazolyl;
A sammen med R<3> og R<4> og imidazol-delen som A er bundet til og som bærer R<1>, danner en 2-butyl-imidazo[4,5-b]pyrid-3-yl-, 2-butyl-5-metylimidazo[4,5-b]pyrid-3-yl- eller 2-butyl-7-metylimidazo[4,5-b]pyrid-3-yl-gruppe, R<2> er hydrogen; og X er fenylen, eller et fysiologisk godtagbart salt derav, karakterisert ved at det anvendes tilsvarende utgangsmaterialer.
3. Ny forbindelse,
karakterisert ved formel III
der A, R<1>, R2, R<3>, R4 og X kan ha alle de betydninger som er definert i krav 1, og L er en beskyttende gruppe valgt fra trityl, benzhydryl, trialkyltinn og trifenyltinn.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB898911855A GB8911855D0 (en) | 1989-05-23 | 1989-05-23 | Azaindenes |
GB909005843A GB9005843D0 (en) | 1990-03-15 | 1990-03-15 | Nitrogen heterocycles |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO902262D0 NO902262D0 (no) | 1990-05-22 |
NO902262L NO902262L (no) | 1990-11-26 |
NO174202B true NO174202B (no) | 1993-12-20 |
NO174202C NO174202C (no) | 1994-04-06 |
Family
ID=26295388
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO902262A NO174202C (no) | 1989-05-23 | 1990-05-22 | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktivt azainden-derivater |
Country Status (14)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0399731B2 (no) |
JP (1) | JPH0749429B2 (no) |
AT (1) | ATE98245T1 (no) |
AU (1) | AU621483B2 (no) |
CA (1) | CA2017066C (no) |
DE (1) | DE69005026T3 (no) |
DK (1) | DK0399731T4 (no) |
ES (1) | ES2060951T5 (no) |
FI (1) | FI93449C (no) |
IE (1) | IE64514B1 (no) |
IL (1) | IL94282A (no) |
NO (1) | NO174202C (no) |
NZ (1) | NZ233581A (no) |
PT (1) | PT94114B (no) |
Families Citing this family (95)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5164407A (en) * | 1989-07-03 | 1992-11-17 | Merck & Co., Inc. | Substituted imidazo-fused 5-membered ring heterocycles and their use as angiotensin ii antagonsists |
EP0415886A3 (en) * | 1989-08-30 | 1991-10-23 | Ciba-Geigy Ag | Aza compounds |
IE70593B1 (en) * | 1989-09-29 | 1996-12-11 | Eisai Co Ltd | Biphenylmethane derivative the use of it and pharmacological compositions containing same |
US5250554A (en) * | 1989-10-24 | 1993-10-05 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Benzimidazole derivatives useful as angiotensin II inhibitors |
US5449682A (en) * | 1990-02-13 | 1995-09-12 | Merck & Co., Inc. | Angiotensin II antagonists incorporating a substituted benzyl element |
DE19675036I2 (de) * | 1990-02-19 | 2004-10-21 | Novartis Ag | Acylverbindungen. |
US5194379A (en) * | 1990-05-11 | 1993-03-16 | Merck & Co., Inc. | Microbial transformation process for the preparation of hydroxylanol imidazo (4,5-b) pyridines useful as angiotensin II receptor antagonists |
CA2041763A1 (en) * | 1990-05-11 | 1991-11-12 | Sheih-Shung T. Chen | Microbial transformation process for antihypertensive products |
AU7983691A (en) * | 1990-06-15 | 1992-01-07 | G.D. Searle & Co. | 1h-substituted-imidazo{4,5-d}pyridazine compounds for treatment of cardiovascular disorders |
CA2051705A1 (en) * | 1990-06-19 | 1991-12-20 | Kiyoaki Katano | Pyridine derivatives having angiotensin ii antagonism |
CA2047029A1 (en) * | 1990-07-19 | 1992-01-20 | Shieh-Shung T. Chen | Microbial transformation process for antihypertensive products |
DE4023215A1 (de) * | 1990-07-21 | 1992-01-23 | Hoechst Ag | Substituierte azole, verfahren zu deren herstellung, sie enthaltende mittel und deren verwendung |
EP0470543A1 (de) * | 1990-08-10 | 1992-02-12 | Dr. Karl Thomae GmbH | Heterocyclische Imidazole, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur ihrer Herstellung |
WO1992004343A1 (en) * | 1990-09-04 | 1992-03-19 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Novel tetrahydrobenzazole derivative |
US5091390A (en) * | 1990-09-20 | 1992-02-25 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Treatment of CNS disorders with 4,5,6,7-tetrahydro-1H-imidazo (4,5-)-pyridines and analogs |
US5210092A (en) * | 1990-09-25 | 1993-05-11 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Angiotensin ii antagonizing heterocyclic derivatives |
US5260285A (en) * | 1990-12-07 | 1993-11-09 | Merck & Co., Inc. | Substituted imidazopyridazines as angiotensin II antagonists |
US5049565A (en) * | 1990-12-07 | 1991-09-17 | Merck & Co., Inc. | Microbial transformation process for preparing anti-hypertensive products |
US5250521A (en) * | 1990-12-07 | 1993-10-05 | Merck & Co., Inc. | Substituted pyrazolopyrimidines as angiotensin II antagonists |
US5124335A (en) * | 1991-01-30 | 1992-06-23 | Merck & Co., Inc. | Substituted pyrollo-fused 6 membered heterocycles as angiotensin ii antagonists |
US5087702A (en) * | 1991-01-30 | 1992-02-11 | Merck & Co., Inc. | Microbial transformation process for producing an antihypertensive product |
SI9210098B (sl) * | 1991-02-06 | 2000-06-30 | Dr. Karl Thomae | Benzimidazoli, zdravila, ki te spojine vsebujejo, in postopek za njihovo pripravo |
US5616599A (en) * | 1991-02-21 | 1997-04-01 | Sankyo Company, Limited | Angiotensin II antagosist 1-biphenylmethylimidazole compounds and their therapeutic use |
IS1756B (is) | 1991-02-21 | 2000-12-28 | Sankyo Company Limited | Hliðstæðuaðferð til framleiðslu 1-Biphenylmethylimidazole afleiða |
US5202328A (en) * | 1991-03-06 | 1993-04-13 | Merck & Co., Inc. | Substituted fused pyrimidinones |
EP0503838A3 (en) * | 1991-03-08 | 1992-10-07 | Merck & Co. Inc. | Heterocyclic compounds bearing acidic functional groups as angiotensin ii antagonists |
US5236928A (en) * | 1991-03-19 | 1993-08-17 | Merck & Co., Inc. | Imidazole derivatives bearing acidic functional groups at the 5-position, their compositions and methods of use as angiotensin II antagonists |
US5187179A (en) * | 1991-03-22 | 1993-02-16 | Merck & Co., Inc. | Angiotensin II antagonists incorporating a substituted imidazo [1,2-b][1,2,4]triazole |
US5128327A (en) * | 1991-03-25 | 1992-07-07 | Merck & Co., Inc. | Angiotensin II antagonists incorporating a nitrogen containing six membered ring heterocycle |
US5177074A (en) * | 1991-03-26 | 1993-01-05 | Merck & Co., Inc. | Angiotensin ii antagonists incorporating a substituted thiophene or furan |
US5798364A (en) * | 1992-03-26 | 1998-08-25 | Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung | Imidazopyridines |
DE4110019C2 (de) * | 1991-03-27 | 2000-04-13 | Merck Patent Gmbh | Imidazopyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen |
US5164403A (en) * | 1991-04-05 | 1992-11-17 | G. D. Searle & Co. | N-arylheteroarylalkyl imidazol-2-one compounds for treatment of circulatory disorders |
TW274551B (no) * | 1991-04-16 | 1996-04-21 | Takeda Pharm Industry Co Ltd | |
US5252574A (en) * | 1991-04-26 | 1993-10-12 | Merck & Co., Inc. | Angiotensin II antagonists incorporating a substituted thiophene or furan |
DE4200954A1 (de) * | 1991-04-26 | 1992-10-29 | Bayer Ag | Heterocyclisch substituierte phenylessigsaeurederivate |
GB9109246D0 (en) * | 1991-04-30 | 1991-06-19 | Ici Plc | Nitrogen derivatives |
US5198438A (en) * | 1991-05-07 | 1993-03-30 | Merck & Co., Inc. | Angiotensin ii antagonists incorporating a substituted thiophene or furan |
US5506361A (en) * | 1991-05-08 | 1996-04-09 | Theupjohn Company | Imidazobenzoquinones and composition for preventing or treating hypertension or congestive heart failure containing the same |
TW221997B (no) * | 1991-05-16 | 1994-04-01 | Glaxo Group Ltd | |
AU1625192A (en) * | 1991-05-31 | 1992-12-03 | Zeneca Limited | Heterocyclic derivatives |
US5175164A (en) * | 1991-06-05 | 1992-12-29 | Merck & Co., Inc. | Angiotensin ii antagonists incorporating a substituted indole or dihydroindole |
GB9113626D0 (en) * | 1991-06-25 | 1991-08-14 | Ici Plc | Heterocyclic compounds |
GB9113628D0 (en) * | 1991-06-25 | 1991-08-14 | Ici Plc | Heterocyclic derivatives |
IL102183A (en) * | 1991-06-27 | 1999-11-30 | Takeda Chemical Industries Ltd | The heterocyclic compounds are converted into biphenyl groups, their production and the pharmaceutical compositions containing them |
AU2338992A (en) * | 1991-07-26 | 1993-03-02 | G.D. Searle & Co. | Carbonate-substituted imidazo(4,5-d) pyridazine compounds for treatment of cardiovascular disorders |
AU644540B2 (en) * | 1991-09-10 | 1993-12-09 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Imidazopyridine derivatives and process for preparation thereof |
TW300219B (no) * | 1991-09-14 | 1997-03-11 | Hoechst Ag | |
US5187159A (en) * | 1991-10-07 | 1993-02-16 | Merck & Co., Inc. | Angiotensin II antagonists incorporating a substituted 1,3-benzodioxole or 1,3-benzodithiole |
US5442062A (en) * | 1991-10-24 | 1995-08-15 | The Upjohn Company | Imidazole derivatives and pharmaceutical compositions containing the same |
JPH06107661A (ja) * | 1991-10-24 | 1994-04-19 | Upjohn Co:The | イミダゾール誘導体およびこれを有効成分とする医薬組成物 |
GB9201715D0 (en) * | 1992-01-28 | 1992-03-11 | Ici Plc | Chemical process |
DE4208052A1 (de) * | 1992-03-13 | 1993-09-16 | Bayer Ag | Imidazolyl substituierte phenylessigsaeureamide |
DE4208051A1 (de) * | 1992-03-13 | 1993-09-16 | Bayer Ag | Substituierte phenylessigsaeureamide |
DE4211474A1 (de) * | 1992-04-06 | 1993-10-07 | Merck Patent Gmbh | Imidazopyridine |
DE4212796A1 (de) * | 1992-04-16 | 1993-10-21 | Bayer Ag | Propenoyl-imidazolderivate |
DE4215587A1 (de) * | 1992-05-12 | 1993-11-18 | Bayer Ag | Sulfonylbenzyl-substituierte Benzo- und Pyridopyridone |
DE4215588A1 (de) * | 1992-05-12 | 1993-11-18 | Bayer Ag | Biphenylmethyl-substituierte Pyridone |
DE4220983A1 (de) * | 1992-06-26 | 1994-01-05 | Bayer Ag | Imidazolyl-substituierte Phenylpropion- und -zimtsäurederivate |
EP0577023A3 (en) * | 1992-07-01 | 1996-12-18 | Hoechst Ag | Angiotensin-ii receptor-antagonists for the treatment of arrhythmices |
EP0577025A3 (de) * | 1992-07-01 | 1998-02-04 | Hoechst Aktiengesellschaft | Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten zur Behandlung und Prophylaxe von koronaren Herzerkrankungen |
AU675660B2 (en) * | 1992-07-17 | 1997-02-13 | Merck & Co., Inc. | Substituted biphenylmethylimidazopyridines |
DE4225835A1 (de) * | 1992-08-05 | 1994-02-10 | Merck Patent Gmbh | Verfahren zur Herstellung von Imidazopyridinen |
GB9216783D0 (en) * | 1992-08-07 | 1992-09-23 | Ici Plc | Heterocyclic derivatives |
DE4319041A1 (de) * | 1992-10-23 | 1994-04-28 | Bayer Ag | Trisubstituierte Biphenyle |
DE69332736T2 (de) * | 1992-12-07 | 2004-03-25 | Eisai Co., Ltd. | Verfahren zur herstellung von imidazopyridinderivaten und zwischenprodukte |
CZ283315B6 (cs) * | 1992-12-17 | 1998-02-18 | Sankyo Company Limited | Bifenylové deriváty, způsob výroby a farmaceutické prostředky k léčení hypertense a srdečních onemocnění, které tyto deriváty obsahují |
DE4304455A1 (de) * | 1993-02-15 | 1994-08-18 | Bayer Ag | Heterocyclisch substituierte Phenyl-cyclohexan-carbonsäurederivate |
DE4308788A1 (de) * | 1993-03-18 | 1994-09-22 | Bayer Ag | Hetero-tricyclisch-substituierte Phenyl-cyclohexan-carbonsäurederivate |
US5338740A (en) * | 1993-07-13 | 1994-08-16 | Pfizer Inc. | Angiotensin II receptor antagonists |
DE4339868A1 (de) * | 1993-11-23 | 1995-05-24 | Merck Patent Gmbh | Imidazopyridazine |
KR0151816B1 (ko) * | 1994-02-08 | 1998-10-15 | 강박광 | 신규의 치환된 피리딜 이미다졸 유도체 및 그의 제조방법 |
US5753672A (en) * | 1994-04-19 | 1998-05-19 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Imidazopyridine derivatives and process for preparing the same |
US5646156A (en) * | 1994-04-25 | 1997-07-08 | Merck & Co., Inc. | Inhibition of eosinophil activation through A3 adenosine receptor antagonism |
KR0151819B1 (ko) * | 1994-06-11 | 1998-10-15 | 강박광 | 신규의 피리딜 n-옥사이드로 치환된 피디딜이미다졸 유도체 및 그의 제조방법 |
IL133800A0 (en) | 1997-07-03 | 2001-04-30 | Du Pont Pharm Co | Imidazopyrimidines and imidazopyridines for the treatment of neurological disorders |
BR9908474A (pt) | 1998-03-04 | 2000-12-05 | Takeda Chemical Industries Ltd | Preparação de liberação prolongada, processo para a produção de uma preparação de liberação prolongada, e, composição farmacêutica |
US6365589B1 (en) | 1998-07-02 | 2002-04-02 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Imidazo-pyridines, -pyridazines, and -triazines as corticotropin releasing factor antagonists |
US6124463A (en) * | 1998-07-02 | 2000-09-26 | Dupont Pharmaceuticals | Benzimidazoles as corticotropin release factor antagonists |
SE9903028D0 (sv) | 1999-08-27 | 1999-08-27 | Astra Ab | New use |
CA2466659A1 (en) | 2001-11-13 | 2003-05-22 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Anticancer agents |
IL162884A0 (en) | 2002-01-07 | 2005-11-20 | Eisai Co Ltd | Deazapurines and uses thereof |
ES2395194T3 (es) | 2005-04-12 | 2013-02-11 | Vicore Pharma Ab | Nuevos agonistas tricíclicos de la angiotensina II |
US8067418B2 (en) | 2005-04-12 | 2011-11-29 | Vicore Pharma Ab | Tricyclic angiotensin II agonists |
US8357710B2 (en) | 2005-04-12 | 2013-01-22 | Vicore Pharma Ab | Bicyclic angiotensin II agonists |
US8969514B2 (en) | 2007-06-04 | 2015-03-03 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases |
EA020466B1 (ru) | 2007-06-04 | 2014-11-28 | Синерджи Фармасьютикалз Инк. | Агонисты гуанилатциклазы, пригодные для лечения желудочно-кишечных нарушений, воспаления, рака и других заболеваний |
US20090291942A1 (en) * | 2008-05-26 | 2009-11-26 | Ivan Cornella Taracido | Imidazo pyridine derivatives |
CA2726917C (en) | 2008-06-04 | 2018-06-26 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders |
CA2730603C (en) | 2008-07-16 | 2019-09-24 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders |
US9616097B2 (en) | 2010-09-15 | 2017-04-11 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use |
CA2905435A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-25 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders |
EP2970384A1 (en) | 2013-03-15 | 2016-01-20 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase and their uses |
CN113388007A (zh) | 2013-06-05 | 2021-09-14 | 博士医疗爱尔兰有限公司 | 鸟苷酸环化酶c的超纯激动剂、制备和使用所述激动剂的方法 |
BR112018077075A2 (pt) | 2016-06-29 | 2019-04-30 | Universite De Montreal | heterociclos de biarilmetila |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4612323A (en) * | 1983-06-27 | 1986-09-16 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Insecticidal and acaricidal derivatives of 1-benzylbenzimidazole |
JPS61151176A (ja) * | 1984-12-24 | 1986-07-09 | Sumitomo Chem Co Ltd | ベンズイミダゾール誘導体およびそれを有効成分とする殺虫、殺ダニ剤 |
EP0404797B1 (en) * | 1988-03-15 | 1995-02-01 | G.D. Searle & Co. | 1H/3H-[4-(N,N-CYCLOALKYL AND/OR BRANCHED-ALKYLCARBOXAMIDO) -BENZYL]IMIDAZO[4,5-c]PYRIDINES AS PAF ANTAGONISTS |
AU3347889A (en) * | 1989-01-23 | 1990-08-13 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Methods for identifying individuals genetically at risk for cancer |
IL94390A (en) * | 1989-05-30 | 1996-03-31 | Merck & Co Inc | The 6-membered trans-nitrogen-containing heterocycles are compressed with imidazo and pharmaceutical preparations containing them |
IE70593B1 (en) * | 1989-09-29 | 1996-12-11 | Eisai Co Ltd | Biphenylmethane derivative the use of it and pharmacological compositions containing same |
-
1990
- 1990-05-01 IE IE159490A patent/IE64514B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-05-03 IL IL9428290A patent/IL94282A/en not_active IP Right Cessation
- 1990-05-07 NZ NZ233581A patent/NZ233581A/en unknown
- 1990-05-07 AU AU54779/90A patent/AU621483B2/en not_active Expired
- 1990-05-17 CA CA002017066A patent/CA2017066C/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-05-18 DE DE69005026T patent/DE69005026T3/de not_active Expired - Lifetime
- 1990-05-18 EP EP90305389A patent/EP0399731B2/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-05-18 AT AT90305389T patent/ATE98245T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-05-18 DK DK90305389T patent/DK0399731T4/da active
- 1990-05-18 ES ES90305389T patent/ES2060951T5/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-05-22 PT PT94114A patent/PT94114B/pt not_active IP Right Cessation
- 1990-05-22 FI FI902522A patent/FI93449C/fi active IP Right Grant
- 1990-05-22 NO NO902262A patent/NO174202C/no not_active IP Right Cessation
- 1990-05-23 JP JP2131476A patent/JPH0749429B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
ES2060951T3 (es) | 1994-12-01 |
AU5477990A (en) | 1990-11-29 |
CA2017066C (en) | 2000-08-08 |
DE69005026T3 (de) | 2002-02-14 |
IL94282A0 (en) | 1991-03-10 |
JPH035480A (ja) | 1991-01-11 |
NO174202C (no) | 1994-04-06 |
IE901594L (en) | 1990-11-23 |
IE64514B1 (en) | 1995-08-09 |
ATE98245T1 (de) | 1993-12-15 |
FI902522A0 (fi) | 1990-05-22 |
EP0399731A1 (en) | 1990-11-28 |
NO902262L (no) | 1990-11-26 |
AU621483B2 (en) | 1992-03-12 |
IL94282A (en) | 1995-12-31 |
JPH0749429B2 (ja) | 1995-05-31 |
PT94114B (pt) | 2001-04-30 |
DE69005026D1 (de) | 1994-01-20 |
NZ233581A (en) | 1992-10-28 |
EP0399731B1 (en) | 1993-12-08 |
PT94114A (pt) | 1991-01-08 |
FI93449B (fi) | 1994-12-30 |
CA2017066A1 (en) | 1990-11-23 |
DE69005026T2 (de) | 1994-04-21 |
EP0399731B2 (en) | 2001-07-11 |
DK0399731T4 (da) | 2001-09-17 |
FI93449C (fi) | 1995-04-10 |
ES2060951T5 (es) | 2001-10-16 |
NO902262D0 (no) | 1990-05-22 |
DK0399731T3 (da) | 1994-02-14 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO174202B (no) | Analogifremgangsm}te for fremstilling av terapeutisk aktivt azainden-derivater | |
EP0399732B1 (en) | Benzimidazole derivatives | |
FI113653B (fi) | Menetelmä uusien heterosyklisten yhdisteiden valmistamiseksi | |
CA2874303C (en) | Tnf -alpha modulating benz imidazoles | |
FI105547B (fi) | Menetelmä valmistaa farmaseuttisesti käyttökelpoisia bentsimidatsoleja | |
FI95908C (fi) | Menetelmä angiotensiini-II-antagonisteina aktiivisten 3-(2'-(substituoitu)bifen-4-yyli)metyyli-3H-imidatso/4,5-b/pyridiiniyhdisteiden valmistamiseksi | |
EP0454831B1 (en) | Diazine derivatives as angiotensin II receptor antagonists | |
AU655458B2 (en) | Imidazopyridine | |
JPH06505715A (ja) | 化合物 | |
CA2931586A1 (en) | Imidazopyridine derivatives as modulators of tnf activity | |
WO2014183555A1 (zh) | 环烷基甲酸类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 | |
JPH06145170A (ja) | ヘテロ環式化合物、その製法及びこれを含有する高血圧及びうつ血性心不全治療用医薬組成物 | |
EP0499415A1 (en) | Pyridine and quinoline derivatives, processes for their manufacture and their use as angiotensin II antagonists | |
JPH05255327A (ja) | 複素環式誘導体 | |
SK73293A3 (en) | Benzimidazoles, process for their preparation and medicaments contained this compounds | |
JP3239506B2 (ja) | 複素環式誘導体 | |
EP0511791A2 (en) | Pyrrolopyridine derivatives as Angiotensin inhibitors | |
NO924745L (no) | Benzofuraner | |
IL106628A (en) | Imidaziopyridines and imadazodiazinesPoly are converted into their preparations and pharmaceutical preparations containing them | |
TW202411233A (zh) | 用於治療trpm3介導病症之新型衍生物 | |
IE74902B1 (en) | Benzimidazole derivatives their production and use |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MK1K | Patent expired |