SU1331430A3 - Способ получени карбостирильных соединений или их фармацевтически приемлемых солей - Google Patents
Способ получени карбостирильных соединений или их фармацевтически приемлемых солей Download PDFInfo
- Publication number
- SU1331430A3 SU1331430A3 SU843697420A SU3697420A SU1331430A3 SU 1331430 A3 SU1331430 A3 SU 1331430A3 SU 843697420 A SU843697420 A SU 843697420A SU 3697420 A SU3697420 A SU 3697420A SU 1331430 A3 SU1331430 A3 SU 1331430A3
- Authority
- SU
- USSR - Soviet Union
- Prior art keywords
- compound
- formula
- pyridin
- mol
- imidazo
- Prior art date
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение касаетс конденсированных аэотогетероциклических соединений , в частности карбостириль- ных соединений формулы I где R-И или низший алко.ксил; К N,М-ди-низша алкиламинометильна группа, карбомоилметил, цианометил или карбоксиметил; указанна пунктирна св зь отражает двойную или одинарную св зь; имидазопиридильна группа присоедин етс к карбостириль- ному дру в позиции 5- или 6- при услогзии, что если присоединено к 5-, то R не должен быть водородом, или их фармацевтически приемлемых солей. Соединени (j) могут быть использо- п медицине как кардиотонические средства. Дл вы влени активности среди соединений указанного класса были получены новые (Г). Их синтез велут из соединени (т), в котором отсутствует заместитель R., путем реакции его с замещенным амином , где Rj и R4 одинаковые или рапные низшие алкилы, которые берут в количестве 1 - 3 моль на 1 моль исходного карбостирила. Процесс ведут при О - 150°С в течение 3 - 6 ч. Полученный продукт обрабатывают алкилгалогенидом, вз тым в эквимоль- ном количестве, при О - 150°С в течение 0,5 - 4 ч. Далее образовавшеес аммонийное соединение подвергают реакции с цианидом щелочного металла при 20 - 150°С в среде инертного растворител с получением группы -CH.-C(0)NHj в случае, если процесс ведут 3 - 12 ч с 3 - 4-мольным избытком цианида; или с получением группы -CH--CEN в случае, если реакцию ведут 0,5 - 1 ч с 1 - 2 моль цианида, причем при необходимости нитрил гидро- лизуют в присутствии кислоты или щелочи при 20 - 150°С 0,5 - 10 ч. Выделение ведут либо в виде основани , либо в виде соли. Испытани (Г) (У) со оо 4 со см
Description
13 П4 И
показывают, что они малотоксичны н нпсть, чем ичрестиый м-юиреиами . имеют лучшую кардиотоническую актив- I .
Изобретение относитс к способам получени новых карбостирильных соединений или их фармацевтически приемлемых солей, примен емых в качестве кардиотонических средств.
Цель изобретени - синтез новых соединений, обладающих ценными свойствами .
Пример 1 .
К суспензии 6- имидазо( 1 ,2-a)iiH- ридин-2-илJ-3,А-дигидрокарбостирила (5 г) в диоксане (50 мл) добавл ют при перемешивании 2,3- ихлор-5,6-ди- цианобензохинон (6,47 г) при . Реакционную смесь нагревают н течение 5 ч при перемешивании. После завершени реакции раствор выпаривают Остаток экстрагируют с добавлением хлороформа и 0,5 н. едкого натра. Слой хлороформа промывают 0,5 н. едким натром, а затем водой и высушивают . После испарени хлороформа полученный остаток сепарируют и очищают с использованием капилл рной хроматографии с силикагелем. Полученный мае л нистьш продукт раствор ют в ацетоне и довод т рН раствора до 1 с помощью концентрированной сол ной кислоты. Полученные кристаллы отфильтровывают , после чего эти грубые кристаллы подвергают рекристаллизации в воде.
Получают 2,Д г хлоргидрата 6- имидазо(1,2-а)пиридин-2-ил -карбо- стирила, кристаллы типа волокон хлопка светло-желтого цвета, т.пл. 300°С.
ЯМР (DMSO - d), с/ , ч. на млн.: 8,74 (д, I 7 Гц, 1Н); 8,61 (с,1Н)
8,31 (д, I 2,5 Гц); 8,17 7 ,10 (м, 6Н); 6,58 (д, Гц,1Н)
Пример 2. 5-Хлорацетил-8- метоксикарбостирил (5 г) 2-амино- 4-пиколин (6,45 г) и ацетонитрил (40 мл) подвергают реакции с подогревом и возвратом флегмы в течение 3 ч. После этого реакционную смесь охлалодают лед ной водой. Полученные
кристаллы отфильтрон,1вают, а затем суспендируют в ацетоне/метаноле. Добавл концентрированную сол ную кислоту, рН сусггензии довод т до I. Полученные кристаллы отфильтровывают : гюдпергают рекристаллизации в метаноле.
Ислучают Д,0 г 3/2 гидрата хлорис- топодороднш) С0.1И 5- 7-метил-имида-
зо(1 , 2-а)чиридин-2-ил -8-метоксикар- бостирил; , бесцне -ный порошок, т.пл. 269, : (разп.)
li р II м t р 3. 5- 11мидазо (1 ,2-а) нирилин-2 -ме 14)кси-3, 4-дигидроK .ipfnb.- i-j..H.n (,4 г) и 2,3-днхлор- 5, fi-M -4;n,-iii6t K3OxnHoH (3,5 г) добавл ют к ;;ио1 .1.:аму (К) мл). Смесь подо- грев-1юп с вг)- нргТ1ом ф.-тегмы в течение 5 ч. 1 еак ик) смесь концеН 1 рируют
под r(;.nH; enni/M длнлением. Экстракцию остлтк;) прс-под т добавлением хлоро- формп и 0,3 .4. t дкого натра. Слой хлор . форм i гфомпьаюг 0,5 н. едким натром, п чачем дважды водой. После
ocytiJKH xjii. i OiJjopM ныпаринают. Сепарацию и очистку остатка выполн ют капилл рной хроматографией с силикагелем . Полученные грубые кристаллы раствор ют в ацетоне. К раствору добавл ю г со. г ную кислоту. Осажденные кристаллы отфильтровывают и подвергают рекристаллизации в воде.
Получают 410 мг гидрата хлористо- водородно соли 5 - им1щазо (1 ,2-а)пиридин-2-ил -8-метоксикарбостирила , кристаллы в форме волокон хлопка, бесцветные, т.пл. 256-257,5 С (разл.)
Пример 4. PC раствору 5- имидлзо (1 , 2-л) пирндин-2-ил -8-меток си-3 ,4-д К идр(жарбостирила (З г) в диметнлформамиде (100 мл) добавл ют 50%-ный мас-л нистьи ) пвдрид натри (600 мг). Смесь перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре.
Поело добавлрнг бромистого аллила (1,48 г) смесь реагирует в течение 3 ч при комнатиоГ температуре. Реакционную смееь ксшнентрнр утот до сухого
313
состо ни ,после чего выполн ют экстрак цию остатка посредством добавлени хлороформа и 0,5 н. едкого натра. Слой хлороформа затем промывают водой и сушат испарением. Остаток очищают капилл рной хроматографией с силика- гелем. Масл нистый продукт раствор ют в ацетоне и преобразовывают в соль сол ной кислоты, добавл сол ную кислоту. Осажденные кристаллы отфильтровывают и подвергают рекристаллизации в метаноле/эфире.
Получают 1,76 г хлоргидрата 1- аллил-5- имидазо(1,2-а)пиридин-2-ил 8-метокси-З,4-дигидрокарбостирила,
бесцветные иглы, т.пл. 250-252 С (разл.).
Аналогично получают следующие используемые в предлагаемом процессе в ка- :Честве исходных материалов формулы Cii)
6- имидазо(1,2-а)пиридин-2-ил - 3,4-дигидрокарбостирил, бесцветный порошок, т.пл. 230-232°С (разл.).
3/2-гидрата хлористоводородной соли 8-метил-6- имидазо(1,2-а)пири- дин-2-ил -3,4-дигидрокарббстирила, светло-коричневый порошок, т.пл. выше 300°С.
ЯМР (DMSO - d), с/ , ч. на млн.:
20
25
ЯМР (DM50 - d), / , ч. на млн: 9,70 (с, 1Н); 8,82 (д, I 7 Гц, 1Н); 8,75 (с, 1Н); 8,05-7,23 (м, 5Н); 3,20-2,90 (м, 2И); 2,73- 2,40 (м, 2Н).
Бромгидрат 8-метокси-6- им11дазо (1,2-а)пиридин-2-ил -3,4-дигидрокар бостирила, кристаллы типа волокон хлопка светло-желтого цвета, т.пл. 294,5-296,0°С (разл.).
Гидрат хлористоводородной соли 3- имидазо(1,2-а)пиридин-2-ил -8-ме оксикарбостирила, кристаллы типа волокон хлопка, бесцветные (вода), т.пл. 256-257,5 С (разл.).
Полугидрат хлористоводородной с ли 5- имидазо(1,2-а)пиридин-2-ил 9 ,6Д (с, 1Н); 8,86 (д, I - 7 Гц, 1Н);зо 8-метокси-3,4-дигидрокарбостирила ,
8,70 (с, 1Н); 8,03-7,30 (м, 5Н); 3,10-2,83 (м, 2Н); 2,67-2,40 (м,2Н); 2,32 (с,ЗН).
Полугидрат хлористоводородной соли 8-хлор-6- имидазо(1,2-а)пири- ДИН-2-ИЛ -3,4-дигидрокарбостирила, кристаллы типа волокон хлопка светло- коричневого цвета, т.пл. выше .
ЯМР (DMSO - d), с/, ч. на млн.: 9,70 (с, 1Н); 8,82 (д, Гц, 1П);40 8,75 (с, 1Н); 8,05-7,23 (м, 5Н); 3,20-2,90 (м, 2Н); 2,73-2,40 (м,. 2Н).
Бромгидрат 8-метокси-6- имидазо- (1,2-а)пиридин-2-ил -3,4-дигидрокарбостирила , кристаллы типа волокон хлопка светло-желтого цвета, т.пл. 294,5-296, (разл.).
бесцветные иглы (метанол), т.пл. 2 (разл.)
Гидрат хлористоводородной соли 1-метил-5- имидазо(1,2-а)пиридин-2- 35 илJ-8-метокси-З,4-дигидрокарбостири ла, бесцветные иглы (метанол/эфир) т.пл. 259-260, (разл.).
Дигидрат хлористоводородной соли 5- б-хлорим}одазо(1,2-а)пиридин-2-ил 8-метоксикарбостирила, бесцветный порошок (метанол/эфир), т.пл. 270- 272,5°С (разл.).
Гидрат хлористоводородной соли 5 8-метилимидазо(1,2-a)пиpидин-2-илJ 8-метоксикарбостирила, кристаллы т па волокон хлопка светло-желтого цвета (вода), т.пл. 255-258,0°С (разл.).
45
Хлоргидрат 6- имидазо(1,2-а)пиридин- 2-ил -к ар бос тир ил а, кристаллы типа волокон хлопка светло-желтого цвета, т.пл. вьш1е .
ЯМР (DMSO - d), с{, ч. на млн.: 8,74 (д, I 7 Гц, 1Н); 8,61 (с, 1Н) ; 8,31 (д, I О, 2,5 Гц); 8,17- 7,10 (м, 6Н); 6,58 (д, Гц, 1Н)
3/2-гидрата хлористоводородной соли 8-метил-6- имидазо(1,2-а)пири- дин-2-ил -3,4-дигидрокарбостирила,
55
порошок светло-коричнепого иветл, т.пл. выше ЗООТ.
ЯМР (DMSO - d), с/ , ч. на млн: 9,64 (с, 1Н); 8,86 (д, I 7 Гц, 1Н); 8,70 {с, 1Н); 8,03-7,30 (м, 5Н); 3,10-2,83 (м, 2Н); 2,67-2,40 (м, 2Н); 2,32 (с, ЗИ).
Полугидрат хлористоводородной соли 8-хлор-б имидазо(1,2-а)пиридин-2- илJ-3,4-дигидрокарбостирила, кристаллы типа волокон хлопка, светло-коричневого цвета, т.пл. выше
ЯМР (DM50 - d), / , ч. на млн: 9,70 (с, 1Н); 8,82 (д, I 7 Гц, 1Н); 8,75 (с, 1Н); 8,05-7,23 (м, 5Н); 3,20-2,90 (м, 2И); 2,73- 2,40 (м, 2Н).
Бромгидрат 8-метокси-6- им11дазо (1,2-а)пиридин-2-ил -3,4-дигидрокарбостирила , кристаллы типа волокон хлопка светло-желтого цвета, т.пл. 294,5-296,0°С (разл.).
Гидрат хлористоводородной соли 3- имидазо(1,2-а)пиридин-2-ил -8-мет- оксикарбостирила, кристаллы типа волокон хлопка, бесцветные (вода), т.пл. 256-257,5 С (разл.).
Полугидрат хлористоводородной соли 5- имидазо(1,2-а)пиридин-2-ил 8-метокси-3 ,4-дигидрокарбостирила ,
о 8-метокси-3,4-дигидрокарбостирила ,
0
бесцветные иглы (метанол), т.пл. 260- (разл.)
Гидрат хлористоводородной соли 1-метил-5- имидазо(1,2-а)пиридин-2- 5 илJ-8-метокси-З,4-дигидрокарбостирила , бесцветные иглы (метанол/эфир), т.пл. 259-260, (разл.).
Дигидрат хлористоводородной соли 5- б-хлорим}одазо(1,2-а)пиридин-2-ил - 8-метоксикарбостирила, бесцветный порошок (метанол/эфир), т.пл. 270- 272,5°С (разл.).
Гидрат хлористоводородной соли 5- 8-метилимидазо(1,2-a)пиpидин-2-илJ- 8-метоксикарбостирила, кристаллы типа волокон хлопка светло-желтого цвета (вода), т.пл. 255-258,0°С (разл.).
3/2-гидрата хлористоводородной соли 5- имидазо(1,2-а)пиридин-2-ил - 8-Г1адрокси-3,4-дигидрокарбостирила, кристаллы типа волокон хлопка, бесцветные (вода), т.пл. выше 300 С.
Вычислено, %: С 56,06; Н 5,00; 5 N 12,26.
нее- 3/2 но
5
,Nj.
Найдено,%: С 55,82; Н 4,91; 12,34.
fO
15
20
25.
513314306
ЯМР (DMSO - dfc), / , ч. на млн.:2Ii) ; 7,83-8,17 (м, ЗН); 8.23-Я,47
9,02 (с, 1Н); 8,93 (д, I 7,0, 1Н);(м, 21) ; 8,53 (Ус, 1Н); 8,70 (д,
8,47 (с, 1Н); 8,10-7,80 (м,2Н); 7,60- 7,40 (м, 1Н); 7,23 (д, I 8,0, 1Н); 3,26-2,97 (м, 2Н); 2,63-2,36 (м, 2Н). 5
5/2-гидрата хлористоводородной соли 5- 8-метоксиимидазо(1,2-а)пири- ДИН-2-ИЛj-8-метоксикарбостирила, кристаллы типа волокон хлопка, бесцветные (вода, т,пл. 21 5,0-2 i 6,5 С (разл.) .
Хлоргидрат -аллил-5- имидазо(1, 2-а)пиридин-2-илЗ-8-метокси-3,4-ди- гидрокарбостирила, бесцветные иглы (метанол/эфир), т.пл, 250-252 с (разл.).
Гидрат хлористоводородной соли 1- бензил-5- имидазо(1,2-а)пиридин-2- ил -8-метокси-З,4-дигидрокарбостири- ла, бесцветные иглы (этанол), т. пл. 243,5-245, (разд.).
Полугидрат хлористоводородной соли 1-пропаргил-5- имидазо( 1 , 2-а) п ридни- 2-ил -8-метокси-3,4-дигидрокарбостн- рила, бесцветные иглы (этанол), т. пл. 241,5-242,5°С (разл.).
Гидрат хлористоводородной соли 1- метил-5- имидазо (1 ,2-а)пиридин-2-ш1 - 8-метокси-З, 4-дигидрокарбостири11а, бесцветные иглы (метанол/эфир), т. Х пл. 259-260, (разл.).
Хлоргидрат 5- 8-метилимидазо(1,2- а)пиридин-2-ил -8-метоксикарбостирил, бледно-желтые волокна хлопка, т.пл. 255-258°С (разл.).35 водороднг соли 5- 3-диметиламинмеХлоргидрат 6- 5-метилимидазо(1,2- тилимидазо(1,2-а)г1Иридин-2-ил -8-ме- а)пиридин-2-ил -карбостирила, порошок светло-желтого цвета (метанол), т.пл. вьппе 300°С.
ЯМР (CFj-COOH-d) , if, ч. на 40 П р и м е р 6 К суспензии 5- млн.: 2,94 (с, ЗН); 7,30-7,55 (м,2Н); З-диметиламииметилимидазо(1,2-а)- 7,83-8,17 (м, ЗН) ; 8,23-8,47 (м, 2Н); пиридин-2-ил -8-метоксикарбостирила
(1,5 г) ц ацетонитриле (20 мл) добавл ют йодистый метил (1,5 мл). Смесь 45 перемешивают при 40 С в течение I ч. Полученные кристаллы отфильтровывают и подвергают рекристаллизации в воде.
Получаю 1,7 г тригидрата йодита
(1 ,2-а )пиридин-2-ил -8-метоксикарбо- 50 5- З-триметиламмониймстилимидпао- стирила, бесцветный порошок (метанол/ (1,2-л)11ириднн-2-ил -8-метоксикарбо- /эфир) , т.пл. 266,5-268,5 С (разл.). стирилл, гранулы гвотло-желто1 О цве- Хлоргидрат 6- 5-метилимидазо(1,2- га, т.пл. 136-138 С (разл.).
Иодид 5- З-триметиламмонийметил- 55 пмидазо(1,2-а)пиридип-2-ил1-8-мет- оксикарбостирила (8 г) и цианистый натрий (3,2 г) добавл ют к поде (100 мл), после чего смесь подогреI 9 Гц, 1Н).
ллор-(3/А)-гидрат 6- нммдпзо(1,2- а) пприди1 -2-нл - I -мропаргилкарбости- рила, бесм зетиые иглы (вода), т, пл. 252-253 С (разл.) .
Хлпргидрат 5- 8-гидроксиимидазо- (1,2-а)пиридин-2-ил -8-метокснкарбо- стирила, бесцветны1 | порошок (метанол/эфир ), т.пл. 266, 5-268, 5 С (.).
Пример 5. К раствору дазо(1,2-з)пирпдин-2-ил -8-метокси- карбостирила (5 г) в уксусной кислоте (50 мл) добаил ют водный расткор диметил.эмиил (1,7 г) и 35%- ный водный раствор формалина (1,62 г). Смесь Н1 ремршивают при в течение Ь ч. После испарени растворител ткстракиию осадка провод т путем добаилсин х- гороформа и 0,5 и. едкого натра. C.rioii хлороформа гфомы- ваи)т Bonoii и суи ат, после чег-о раст- ворит( ль выпаривают. Остаток раствор ют а метаноле. Добавлением концент- pnpoiiiiHHOii сол ной кислоты рН довод т до 1 , после осадок концентрируют до сухого состо.чни . Дл осаждени крисгал. тор) доЬавл ют ацетон, после чего крис 1 аллы отфильтровывают. По- грубы } кристаллы подвергают рекристал.чичаци } в метаноле/ацетоне.
Получением тригидрата хлористотоксикарбостирила , кристаллы типа BOJioKcjH хлопка, бесцветные, т.пл. 213,5-216 0 (разл.) .
8,53 (5с, 1Н); 8,70 (д, Гц, 1Н).
Хлор-(3/4)-гидрат б-имидазо(1,2- а)пиридин-2-ил -1-пропаргилстирила, бесцветные иглы (вода), т.пл. 252- 253°С (разл.).
Хлоргидрат 5- 8-гидроксиимидазо
а)пиридин-2-ил -карбостирила, порошок светло-желтого цвета (метанол), т. пл. вьппе .
ЯМР (CFj-COOH-d J , с/, ч. на. млн.: 2,94 (с, ЗН); 7,30-7,55 (м.
O
5
0
5.
(м, 21) ; 8,53 (Ус, 1Н); 8,70 (д,
5 водороднг соли 5- 3-диметиламинмеI 9 Гц, 1Н).
ллор-(3/А)-гидрат 6- нммдпзо(1,2- а) пприди1 -2-нл - I -мропаргилкарбости- рила, бесм зетиые иглы (вода), т, пл. 252-253 С (разл.) .
Хлпргидрат 5- 8-гидроксиимидазо- (1,2-а)пиридин-2-ил -8-метокснкарбо- стирила, бесцветны1 | порошок (метанол/эфир ), т.пл. 266, 5-268, 5 С (.).
Пример 5. К раствору дазо(1,2-з)пирпдин-2-ил -8-метокси- карбостирила (5 г) в уксусной кислоте (50 мл) добаил ют водный расткор диметил.эмиил (1,7 г) и 35%- ный водный раствор формалина (1,62 г). Смесь Н1 ремршивают при в течение Ь ч. После испарени растворител ткстракиию осадка провод т путем добаилсин х- гороформа и 0,5 и. едкого натра. C.rioii хлороформа гфомы- ваи)т Bonoii и суи ат, после чег-о раст- ворит( ль выпаривают. Остаток раствор ют а метаноле. Добавлением концент- pnpoiiiiHHOii сол ной кислоты рН довод т до 1 , после осадок концентрируют до сухого состо.чни . Дл осаждени крисгал. тор) доЬавл ют ацетон, после чего крис 1 аллы отфильтровывают. По- грубы } кристаллы подвергают рекристал.чичаци } в метаноле/ацетоне.
Получением тригидрата хлористотилимидазо (1,2-а)г1Иридин-2-ил -8-м
токсикарбостирила, кристаллы типа BOJioKcjH хлопка, бесцветные, т.пл. 213,5-216 0 (разл.) .
валлсь с возвратом флегмы в течение 5 ч. Осажденные кристаллы затем отфильтровывают . После промывки метанолом соединение преобразуют в соль сол ной кислоты в метаноле с использованием концентрированной сол ной кислоты, а затем подвергают рекристаллизации в метаноле/эфире.
Получают 3,6 г 5/4 гидрата хлористоводородной соли 5- 3-карбамоил- метилимидазо(1,2-а)пиридин-2-ил -8- метоксикарбостирила, бесцветные иглы т.пл. 250,5-251,5°С (разл.).
Пример 7.
Раствор йодида 5- З-триметиламмо- нийметилимидазо(1,2-а)пиридин-2-ил - 8-метоксикарбостирила (4,39 г) в воде (40 мл) подогревают с возвратом флегмы с одновременным добавлением по капл м 10 мл водного раствора, в котором раствор ют 440 мг цианистого натри . По завершении добавлени смесь реагирует в течение 30 мии, а затем оставл ют дл охлаждени .
3/4-гидрат 6- З-триметиламмонийОсажденные кристаллы отфильтровывают 25 метилимидазо(1,2-а)пиридин-2-ил -.
30
35
и сепарируют капилл рной хроматографией с силикагелем. Полученные грубые кристаллы подвергают рекристаллизации в метаноле.
Получают 0,85 г 5- 3-цианометил- имидазо(1,2-а)пиридин-2-ил -8-меток- сикарбостирила, бесцветные призмы, т.пл. 261-263 С (разл.)
Пример 8.
Смесь 5- З-карбамоилметилимидазо- (1,2а)пиридин-2-ил -8-метоксикарбо- стирила (1,6 г), едкого кали (2,6 г), воды (3 мл) и этанола (9 мл) подогревают с возвратом флегмы в течение 1 ч. По завершении реакции воду добавл - о ют к реакционной смеси, которую затем обрабатывают активированным углем. рН раствора довод т до 1 путем добавлени концентрированной сол ной кислоты , после чего раствор оставл ют на ночь. Осалденные кристаллы отфильтровывают и подвергают рекристаллизации в разбавленной сол ной кислоте.
Получают 0,9 г полугидрата 5- Зкарбостирилиодиди , т.пл. 185-188, (с разл.), бесцветный порошок (метанол/ацетон ) .
Полугидрат 6- 3-нитрозоимидазо- (1,2-а)пиридин-2-ил -карбостирила, т.пл. Bbmie , желтовато-коричневый пороиок.
ЯМР (CFj-COOH-d ,) , с/ , ч. на млн. 7,24 (д, I 9 Гц, Н); 7,83- 8,07 (м, 2Н); 8,25 (д, Гц, 1Н); 8,43-8,77 (м, 2Н); 8,77 (двой- I 9 и
2 Гц, 1Н); 9,12 2 Гц); 9,88 (широкий д, Гц, 1Н).
НОИ д,
(д,
6- З-Аминоимидазо(1,2-а)пиридин- 2-ил -карбостирил.
Пример 9. К раствору дазо(1,2-а)пириДин-2-ил -8-метокси- карбостирила (5 г) в пропионовой кислоте (50 мл) добавл лись 50%- ный водньш раствор диметиламина (1,53 г) и 35%-ньп1 водньй раствор формалина (1,46 г). Смесь перемешивают при 150 С в течение 3ч. После
карбоксиметилимидазо(1,2-а)пиридин-2-5д упаривани растворител остаток экс- ил J-8-метоксикарбостирил а, бесцветные иглы, т.пл. 259-260,5°С (разл.).
Аналогично получают следующие соединени :
Тригидрат дигидрохлорида 6- З- 5 диметиламинометилимидазо(1,2-а)пири- дин-2-ил -карбостирила, бесцветные игольчатые кристаллы (вода), т.пл. 204,5-207°С (с разл.).
трагируют с помощью добавлени хлороформа и 0,5 н. гидроокиси натри . Хлороформный слой проьл1вают водой и сушат с последующим упариванием растворител . Остаток раствор ют в метаноле.рН раствора довод т до 1 добав л концентрированн та сол ную кислоту . Раствор концентрируют досуха. К остатку добавл ют ацетон дл осаж3/4-гидрат 6- триметиламмони1 1ме- тилимидазо(1,2-а)пирридии-2-ил -кар бостирилиодид, бесцветный порошок (метанол-ацетон), т. пл. 185-188,5°С (с разл.).
Полугидрат 6- 3-нитрозоимидазо (1 ,2-а)пиридин-2-илj-карбостирила,
порошок, т.пл.
желтовато-коричнепый выше .
ЯМР (CFj-COOH-d) , с/ I
ч. на млн 9 Гц, 1Н); 7,83-8,07 I 9 Гц, 1Н); 8,77 (двойной д, 9,12 (д, I
7,24 (д,
(м, 2Н); 8,25 (д,
8,43-8,77 (м, 2Н);
I 9 Гц, 2Н, 1Н);
2 Гц, 1Н); 9,88 (широкий д,
7 Гц, 1Н).
6- 3-Аминоимидазо(I,2-a)пиpидин-2 илJ-кapбocтиpил .
Тригидрат дигидрохлорида 6-СЗ- диметиламинометилимидазо(1,2-а)пири- дин-2-ил -карбостйрила, т.пл. 204,5- 207 С (с разл.), бесцветные игольчатые кристаллы (вода).
3/4-гидрат 6- З-триметиламмонийметилимидазо (1,2-а)пиридин-2-ил -.
5 метилимидазо(1,2-а)пиридин-2-ил -.
0
5
о
карбостирилиодиди, т.пл. 185-188, (с разл.), бесцветный порошок (метанол/ацетон ) .
Полугидрат 6- 3-нитрозоимидазо- (1,2-а)пиридин-2-ил -карбостирила, т.пл. Bbmie , желтовато-коричневый пороиок.
ЯМР (CFj-COOH-d ,) , с/ , ч. на млн.: 7,24 (д, I 9 Гц, Н); 7,83- 8,07 (м, 2Н); 8,25 (д, Гц, 1Н); 8,43-8,77 (м, 2Н); 8,77 (двой- I 9 и
2 Гц, 1Н); 9,12 2 Гц); 9,88 (широкий д, Гц, 1Н).
НОИ д,
(д,
6- З-Аминоимидазо(1,2-а)пиридин- 2-ил -карбостирил.
Пример 9. К раствору дазо(1,2-а)пириДин-2-ил -8-метокси- карбостирила (5 г) в пропионовой кислоте (50 мл) добавл лись 50%- ный водньш раствор диметиламина (1,53 г) и 35%-ньп1 водньй раствор формалина (1,46 г). Смесь перемешивают при 150 С в течение 3ч. После
упаривани растворител остаток экс-
упаривани растворител остаток экс-
трагируют с помощью добавлени хлороформа и 0,5 н. гидроокиси натри . Хлороформный слой проьл1вают водой и сушат с последующим упариванием растворител . Остаток раствор ют в метаноле.рН раствора довод т до 1 добал концентрированн та сол ную кислоту . Раствор концентрируют досуха. К остатку добавл ют ацетон дл осаж913
дени кристаллов, которые собирают с помощью фильтровани . Неочищенные кристаллы перекристаллизовывают из смеси метанол/ацетон. Получают 3,2 г тригидрата дихлоргидрата 5- З-диме- тиламинометилимидазо(1,2-а)пиридина- 2-ил -8-метоксикар6остирила, т.пл. 213,5-21б С (разл.), бесцветные хлоп- ковидные кристаллы.
П р и м е р 10.
К раствору 5- имидазо(1,2-а)пири- дин-2-ил}-8-метоксикарбостирнпа (5 г в уксусной кислоте (50 мл) добавл ют 50%-ный водньш раствор диметиламина (4,59 г) и 35%-ньп1 водньш раствор формалина (4,38 г). Смесь перемешивают при О С в течение 5 ч. После упаривани растворител остаток экстрагируют с помощью добавлени хлороформа и- 0,5 н. гидроокиси натри , Хлороформный слой промывают и сушат с последующим упариванием растворител Остаток раствор ют в метаноле. рН раствора довод т до 1,добавл -концентрированную сол ную кислоту.Раствор концентрируют досуха. К остатку добавл ют ацетон дл осаждени кристаллов, которые собирают фильтрованием. Неочищенные кристаллы перекристаллизовывают из смеси метанола и ацетона.
Получают 2,9 г тригидрата дигидро- хлорида 5- З-диметиламинометилимида- 30(1,2-а)пиридин-2-ил -8-метоксикар- бостирила, т.пл. 213,5-216 С (разл.) бесцветные хлопковидные кристаллы.
Пример 11. К суспензии 5- 1 3-диметиламинометилимидазо (1 ,2-а) пир1Щин-2-ил -3-метоксикарбостирила (1,5 г) в ацетонитрИле (20 мл) добавл ют метилиодил (З мл). Смесь перемащивают при 150 С в течение 0,5 ч. Образовавшиес кристаллы собирают с помощью фильтровани и перекристаллизовывают из воды. Получают 1,5 г тригидрата иодида 5- З-триме- тиламмониоиетилимидазо(1,2-а)пири- дин-2-ил -8-метоксикарбостирила, т.пл. 136-138°С (разл.), бледно-желтые гранулы.
Пример 12. К суспензии 5- З-диметиламинометилимидазо(1,2-а) пиридин-2-ил -8-метоксикарбостирила (1,5 г) в ацетонитриле (20 мл) добавл ют метилиодид (0,27 мл). Смесь перемешивают при 0°С в течение 4ч. Кристаллы собирают с помощью фильтровани и перекристаллизовывают из воды.
3010
Получают 1,6 г тригидрата йодистого 5- З-триметиламмониометилимида- зо(1,2-а)пиридин-2-ил -8-метоксикарбостирила . Т. пл. 136-1:38 С (разл.) бледно-желтые гранулы.
Пример 13. Йодистый 5- 3-триметиламмониометилимидазо (1 ,2-а ( 1,2-а)пиридин-2-ил -8-метоксикарбо- стирил (8 г) и цианистый натрий (6,4 г) добавл ют к воде (100 мл). Смесь нагревают при 150 С в течение 12 ч. Кристаллы, выпавшие в осадок, собирают фильтрованием. После про- мьшки метанолом соединение превращают в соль сол ной кислоты в метаноле с помощью концентрированной сол ной кислоты и перекристаллизовывают из смеси метанола и простого эфира.
Получают 3,2 г 4/4-гидрата моно- гидрохлорида 5- 3-карбамоил метил- имидазо(1,2-а)пиридин-2-ил -8-мет- оксикарбостирила, т.пл. 250,5- 251,5 С (разл.), бесцветные иглы.
Пример 14. Раствор йодистог 5- 3-триметиламмониометилимидазо (I,2-а)пиридин-2-ил -8-метоксикарбо- стирила (4,39 г) в воде (40 мл) добавл ют по капл м к 10 мл водного раствора с растворенными в нем 880 мг цианида натри . После завершени добавлени смесь подвергают реакции при комнатной температуре в течение 3 ч. Кристаллы, которые выпадали в осадок , собирают фильтрованием и изолируют путем пропускани через силикагельную колонку. Неочищенные кристаллы перекристаллизовывают из метанола. Получают 0,72 5- 3-цианометилимидазо(1,2-а)пири- дин-2-ил -8-метоксикарбостирида, т.пл. 261-263°С (разл.), бесцветные призмы.
Пример 15. Смесь карбамоилметилимидазо(1,2-а)пиридин- 2-ил -8-метоксикарбостирила (1,6 г), гидроокиси натри (0,26 г) и воды (3 мл) нагревают при 150 С в течение 0,5 ч. После завершени реакции к реакционной смеси добавл ют воду. Смесь затем обрабатывают активированным углем рН раствора довод т до 1, добавл концентрированную сол ную кислоту. Затем раствор оставл ют сто ть в течение ночи. Кристаллы собирают фильтрованием и перекристаллизовывают из разбавленной сол ной кислоты.
Получают 0,8 г полугидрата карбоксиметилимидазо(1,2-а)пиридин2-илj-8-метоксикарбостнрила , т.пл. 259-260, (раз .), бесцветные иглы.
Пример 16.
Смесь 5- 3-карбамоилметнлимидазо (1,2-а)пиридин-2-ил -8-метоксикарбо- стирила (1,6 г), гидроокиси кали (2,6 г), воды (3 мл) и этанола (9 мл перемешивают при комнатной температуре в течение 10 ч. По завершении реакции к реакционной смеси добавл ют воду. Смесь обрабатывают активированным углем. рН довод т до 1, добавл концентрированную сол ную кислоту. Смесь оставл ют сто ть в течение ночи. Кристаллы, которые выпадали в осадок, собирают фильтрованием и перекристаллизовывают из разбавленной сол ной кислоты.
Получают 0,85 г полугидрата 5- З-карбоксиметилимидазо(1,2-а)пиридин- 2-ил -8-ме ток сикарбостирил а, т.пл. 259-260, (разл.), бесцветные иглы.
держипал в холодном растворе ТугосГе. Препарат установили в стекл нном заполненном водой сосуде, где поддерживали температуру на уровне приг близительио . Кровообращение
оОеспечивалось че1:)ез пустотел то иглу, установленную в венечной артерии, причем дл этого использовали собаку-донора . Давление KpoLni поддерживаfO ли ПОСТОЯ1ШЫМ (100 мм рт.ст.). Используемые в качестве доноров собаки имели живой вес 18-27 кг и были анестезированы пентобарбиталнатрием (ЗО мг/кг i.v.). Доза гепариннатри
15 дл этих собак составл ла 1000 U/кг i.v. Папр жение правого предсерди измер ли с помощью тензометрического датчика. Правое предсердие было на- груткено весом 1,5 г. Частоту биений
20 синуса измер ли кардиотахометром,
источником возбуждени которого служило напр жение в правом предсерд1П1. Поток крови через пpaв,o венечную артерию измер ли с помощью электроПример 17. Смесь 5- 3-карба- 5 магнитного расходомера. Записи полумоилметилимидазо (1,2-а)пиридин-2-ил - 8-метоксикарбостирила (1,6 г), концентрированной сол ной кислоты (А,55 мл), воды (3 мл) и этанола (9 мл) нагревают с обратным холодиль-30 НИКОМ в течение 10 ч. По завершении реакции к реакционной смеси добавл ют воду. Смесь обрабатывают активированным углем. рП довод т до 1, добавл концентрированной сол ной j кислоты. Смесь оставл ют сто ть в течение ночи. Кристаллы, которые выпадают в осадок, собирают фильтрованием и перекристаллизовывают из разбавленной сол ной кислоты. Получают 40 0,7 г полугидрата 5- 3-карбоксиметил- имидазо( 1 ,2-а)пиридин-2-ил -8-ме ток- . сикарбостирила, т.пл. 259-260,5 С (разл.), бесцветные иглы.
чепног о напр жени частоты сокращений синуса и потока крови записывали на номограммах ректи1 рафа (запись чернилами ) .
Предлаг аемые соединени вводили внутриартериально в течешге А с. Пнотропное воздействие соединений выражено в виде напр жени перед вводом соединений, действие на частоту сокращений синуса или на поток крови - в виде разницы между значени ми до и после инъекции соединений.
Полученные результаты приведены в таблице.
Исследуемые соединени :
1 . Тригидрат дихлоргидрата диметиламиноимидазо(1,2-а)пиридин-2- ил -8-метоксикарбостирила.
2. Гидрат бромистоводородной соли
Фармакологическое действие предла-45 5- З-бромимидазо(1,2-а)пиридин-2-ил 8-метоксикарбостирила .
гаемых соединении.
1. Изолированные крове-перфузион- ные препараты синусно-предсердного узла.
Опыты проводили на нечистокровных собаках обоих полов. Препараты синус-, но-предсердного узла были получены от собак весом 8-13 кг, которые были анестезированы пентобарбиталнатрием (30 мг/кг i.v.). Собакам введен гепариннатрий (1000 У/кг i.v.), а затем животных обескровили. Препарат в основном правого предсерди ., вы е
3143012
держипал в холодном растворе ТугосГе. Препарат установили в стекл нном заполненном водой сосуде, где поддерживали температуру на уровне приг близительио . Кровообращение
оОеспечивалось че1:)ез пустотел то иглу, установленную в венечной артерии, причем дл этого использовали собаку-донора . Давление KpoLni поддерживаfO ли ПОСТОЯ1ШЫМ (100 мм рт.ст.). Используемые в качестве доноров собаки имели живой вес 18-27 кг и были анестезированы пентобарбиталнатрием (ЗО мг/кг i.v.). Доза гепариннатри
15 дл этих собак составл ла 1000 U/кг i.v. Папр жение правого предсерди измер ли с помощью тензометрического датчика. Правое предсердие было на- груткено весом 1,5 г. Частоту биений
20 синуса измер ли кардиотахометром,
источником возбуждени которого служило напр жение в правом предсерд1П1. Поток крови через пpaв,o венечную артерию измер ли с помощью электро- 5 магнитного расходомера. Записи получепног о напр жени частоты сокращений синуса и потока крови записывали на номограммах ректи1 рафа (запись чернилами ) .
Предлаг аемые соединени вводили внутриартериально в течешге А с. Пнотропное воздействие соединений выражено в виде напр жени перед вводом соединений, действие на частоту сокращений синуса или на поток крови - в виде разницы между значени ми до и после инъекции соединений
Полученные результаты приведены в таблице.
Исследуемые соединени :
1 . Тригидрат дихлоргидрата диметиламиноимидазо(1,2-а)пиридин-2- ил -8-метоксикарбостирила.
2. Гидрат бромистоводородной соли
5- З-бромимидазо(1,2-а)пиридин-2-ил 5- З-бромимидазо (1,2-а)пиридин-2-ил
8-метоксикарбостирила.
3.5- З-нитрозоимидазо(1,2-a)пи- pидин-2-ил -8-метокси-3, 4-дигидро- карбостирил.
4.Полугидрат хлористоводородной соли 5- 3-аминоимидазо(1,2-а)пиридин- 2-ил -8-метокси-3,4-дигидрокарбости- рила.
5.Трийодгидрат 5- З-триметилам- монийметилимидазо(1,2-а)пиридин-2ил -8-метоксикарбостир ла .
6.Хлор-(5/4)-гидрат-5- 3-карба- моилметилимту;азо (1 , 2-а )I иpидин-2-ил - 8-мeтoкcикapбocтиpилг. .
13133
7.5- 3-цианметилимидаэо(1,2-а)- пиридин-2-ил -8-метоксикарбостирил.
8.Полугидрат 5- 3-карбоксиметил- имидазо(1,2-а)пиридин-2-ил -8-меток- сикарбостирила.
9.Изопренамин (контрольное соединение ) .
10.Атринон (дл сравнени ).
430
R2-N,N-nti--nn3maM a- iKnn.isfUfioMeTHJibHnn 1 pyiiria , карблмоилметильна ipynita, цилнометильп группа или клрбоксиметильна группа;
св зь между позици ми 3- и 4- карбостирильного дра вл етс одинарной .или ; войной;
позици , в которой имида зопиридильна группа формулы
15
QK R,J
присоедин етс к карбо- стирилы ому дру, вл етс позицией 5- или 6--; при этом если имидазопири- дильна группа присоедин етс в позиции 5-кар- бог-тирильного дра, R, не должен быть водороI дом,
или их фармацевтически приемлемых солей, отличающийс тем, что соединение формулы |
Остра токсичность (LDj-) предлагаемых соединений, испытаннь х на самцах крыс при оральном введении, составл ет выше 3000 мг/кг.
Claims (1)
- Формула изобретениСпособ получени карбостириль- ных соединений формулы IгдеR, водород или низша алкокси- группа;где R и св зь между позици ми 3- и 4-карбостирильного дра имеют указанные значени , подвергают вплимодействию с соединением формулы Ш45HN(3 Rгде R,иR405которые могут быть одинаковыми или р а зли ч ными, каждый представл ет низшую алкильную группу , в количестве 1-3 моль на i моль соединени (j) в присутствии формалина в количестве 1-3 моль на 1 моль соединени(и),при температуре 0-150°С в течение 3-6 ч, получа соединение формулы Игде R ,R,,R и св зь между позици ми 3- и 4-карбостирильиого дра имеют указанные значеникоторое выдел ют или подвергают взаимодействию с соединением формулы 9,где RJ - низша алкильна группа;X - галоген,в количестве 1 моль на 1 моль соединени формулы ((у) при температуре О - 150°С в течение от 30 мин до 4 ч, с последующим взаимодействием полученного соединени формулы viR Нгде R jRjjR.Ry и св зь .между позици ми 3- и 4-карбо- стирильного дра имеют указанные значенис соединением формулыVIIMCN,где М - щелочной металл,в инертном растворителе при температуре от комнатной до соединение формулы150°С, получагде R и св зь между позици ми 3и 4-карбостирнльного дра имеют указанные значени ; Rfc - группа CONHiв случае, если реакцию провод т 3- 12 ч при мол рном соотношении соединени (w) к соединению (vi) , равном 1:3 - 4, R - CN, в случае, если реакцию провод т от 30 мин до 1 ч при использовании 1-2 моль соединени (vli) на 1 моль соединени (vi) , которое при необходимости подвергают гидролизу в присутствии кислоты или щелочи при температуре от комнатной до в течение от 30 мин до 10 ч, получа соединение формулы (I), где R - карбоксиметил, с выделением целевого продукта в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемой соли.Приоритет по признакам: 18.12.80 при R - водород; г, - М,М-ци нич- ший алкиламинометш1,кпрбамоилметил, цианометил или карбоксиметил; имида- зопиридильна jrpynna присоединена к карбостирильному дру в 5-м положении .11.07.82 при остальных значени х радикалов.Составитель Г.Жукова Редактор Л.Пчолинска Техред М.Ходанич Корректор Л,ПилипенкоЗаказ 3596/58 Тираж 371ПодписноеВНИШШ Государственного комитета СССРпо делам изобретений и открытий 113033, Москва, Ж-35, Раушска наб., д.4/5Производственно-полиграфическое предпри тие, г.Ужгород, у:1.Проек11 а ,4
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP55179950A JPS57102888A (en) | 1980-12-18 | 1980-12-18 | Carbostyril derivative |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SU1331430A3 true SU1331430A3 (ru) | 1987-08-15 |
Family
ID=16074778
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SU843697420A SU1331430A3 (ru) | 1980-12-18 | 1984-01-27 | Способ получени карбостирильных соединений или их фармацевтически приемлемых солей |
Country Status (2)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS57102888A (ru) |
SU (1) | SU1331430A3 (ru) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB8305245D0 (en) * | 1983-02-25 | 1983-03-30 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Imidazo-heterocyclic compounds |
-
1980
- 1980-12-18 JP JP55179950A patent/JPS57102888A/ja active Granted
-
1984
- 1984-01-27 SU SU843697420A patent/SU1331430A3/ru active
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
Венганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии.- Изд-во Хими , 1968, с.763. * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPS57102888A (en) | 1982-06-26 |
JPS6411027B2 (ru) | 1989-02-23 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
SU1215621A3 (ru) | Способ получени карбостирильных производных или их фармацевтически приемлемых солей | |
US3850941A (en) | 2-alkyl-3-acylpyrazolo(1,5-a)pyridines | |
CA1289137C (en) | Imidazoquinolinylether derivatives | |
SU1064868A3 (ru) | Способ получени тетразолилалкоксикарбостирилов | |
US4963561A (en) | Imidazopyridines, their preparation and use | |
US5945422A (en) | N-oxides of amino containing pyrido 2,3-D! pyrimidines | |
KR940000828B1 (ko) | 항혈전성 강심제 이미다조 퀴놀린의 제조방법 | |
FI81351B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt aktiva 2-pyridylsubstituerade 6,7-dihydro-3h,5h-pyrrolo/ 2,3-f/bentsimidazol-6-oner och -6-tioner. | |
AU731925B2 (en) | Tricyclic benzazepine vasopressin antagonists | |
NO862477L (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 2-arylimidazol-derivater. | |
US4701459A (en) | 7-amino-1,3-dihydro-2H-imidazo[4,5-b]quinolin 2-ones and method for inhibiting phosphodiesterase and blood platelet aggregation | |
PL171766B1 (pl) | Sposób wytwarzania imidazo-skondensowanych zwiazków izo-i heterocyklicznych PL PL | |
PL166209B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzimidazolu PL | |
NO802069L (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive imidazopyridiner. | |
NO842684L (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive imidazol-derivater | |
SU999972A3 (ru) | Способ получени производных пиридо-(1,2-а) пиримидина или их фармацевтически приемлемых солей,или их оптически активных изомеров | |
AU2010300791A1 (en) | Condensed ring pyridine compounds as subtype-selective modulators of sphingosine-1-phosphate-2 (S1P2) receptors | |
US5010086A (en) | Imidazopyridines, compositions and use | |
NO811041L (no) | Imidazopyridiner og fremgangsmaate til deres fremstilling | |
JPS6346077B2 (ru) | ||
Girgis et al. | The synthesis of 5‐azaindoles by substitution‐rearrangement of 7‐azaindoles upon treatment with certain primary amines | |
SU1331430A3 (ru) | Способ получени карбостирильных соединений или их фармацевтически приемлемых солей | |
JP2024503138A (ja) | N-(ベンゾイル)-フェニルアラニン類化合物、其れを含有する医薬組成物、及びその用途 | |
JPH01308279A (ja) | 複素環化合物および抗潰瘍剤 | |
US4374141A (en) | 2-Substituted amino-5-(pyridinyl)-nicotinamides and their cardiotonic use |