FI81351B - Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt aktiva 2-pyridylsubstituerade 6,7-dihydro-3h,5h-pyrrolo/ 2,3-f/bentsimidazol-6-oner och -6-tioner. - Google Patents

Description

1 81351

Menetelmä farmakologisesti aktiivisten 2-pyridyylisubstitu-oitujen 6,7-dihydro-3H,5H-pyrrolo[2,3-f]bentsimidatsol-6-onien ja -6-tionien valmistamiseksi Tämä keksintö kohdistuu menetelmään uusien farmakologisesti aktiivisten 2-pyridyylisubstituoitujen 6,7-dihydro-3H,5H-pyrrolo[2,3-f]bentsimidatsol-6-onien ja -6-tionien valmistamiseksi, joilla on kaava

Rl ^,R2

/M

py-x^ L li /51 (I)

H H

jossa

Ri tarkoittaa vetyatomia, Ci-C4-alkyyli- tai C3-C6-sykloal-kyyliryhmää, R2 tarkoittaa vetyatomia, Ci-C4-alkyyliryhmää tai Ci-C4-alkoksi- tai hydratsinoryhmällä substituoitua karbonyyli-ryhmää, tai Ri ja R2 muodostavat yhdessä C2-C4-alkylideeni-ryhmän tai Ri ja R2 muodostavat yhdessä sen C-atomin kanssa, johon ne ovat sidotut, C3-C6-sykloalkyleeniryhmän, X tarkoittaa valenssiviivaa, Ci-C4-alkyleeniryhmää tai vinyleeniryhmää, T tarkoittaa happi- tai rikkiatomia,

Py esittää 2-, 3- tai 4-pyridyylijäännöstä tai sen N-oksi-dia, joka mahdollisesti on substituoitu yhdellä tai useammalla Ci-C4-alkyyli-, Ci-C4-alkoksi-, hydroksi- tai halo-geeniryhmällä, sekä näiden yhdisteiden tautomeerien ja fysiologisesti hyväksyttävien, epäorgaanisten ja orgaanisten happojen kanssa muodostuvien suolojen valmistamiseksi.

Siinä tapauksessa, että yleisen kaavan I mukaisissa yhdisteissä Ri ja R2 eivät ole samoja, jolloin näissä yhdisteissä on asymmetrinen hiiliatomi, kohdistuu tämä keksintö myös 2 81 351 näiden yhdisteiden optisesti aktiivisten muotojen sekä raseemisten seosten valmistukseen. Näillä tämän keksinnön mukaisilla uusilla yhdisteillä on arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia, ne vahvistavat erityisesti sydämen voimakkuutta ja/tai vaikuttavat verenpainetta alentavasti ja/tai ovat osallisina trombosyyttien kasautumisessa ja parantavat mikroverenkiertoa.

Edellä määritellyt alkyyliryhmät voivat olla suoraketjuisia tai haaroittuneita. Ritnä tulee erityisesti kysymykseen vety, metyyli- ja etyyliryhmä ja R2:na tulee erityisesti kysymykseen vety, metyyli-, etyyli-, metoksikarbonyyli-, etoksikarbonyyli- ja hydratsinokarbonyyliryhmä.

Jos toinen ryhmistä Ri ja R2 on vetyatomi, niin toinen on edullisesti suoraketjuinen tai haaroittunut 1-4 hiiliatomia käsittävä alkyyliryhmä tai sykloalkyyliryhmä, jossa on 3-6 hiiliatomia, tai alkoksi- tai hydratsinoryhmällä sub-stituoitu karbonyyliryhmä. Tähän tarkoitukseen suosituimpia ryhmiä ovat metyyli-, etyyli-, isopropyyli-, isobutyyli-, syklopentyyli-, sykloheksyyli-, metoksikarbonyyli-, etoksikarbonyyli- ja hydratsinokarbonyyliryhmät.

Ri ja R2 voivat myös muodostaa yhdessä sen hiiliatomin kanssa, johon ne ovat sitoutuneet, sykloalkyylirenkaan, jossa on 3-6 hiiliatomia, kyseeseen tulevat tällöin mieluiten spirosyklopropyyli-, spirosyklobutyyli-, spirosyklopen-tyyli-ja spirosykloheksyyliryhmät.

Ri ja R2 voivat myös yhdessä muodostaa C2-C4-alkylideeniryh-män, kyseeseen tulee tällöin mieluiten isopropylideeniryhmä.

Pyridiinirenkaan suositeltavimmat alkyyli- tai alkoksisub-stituentit ovat metyyli ja etyyli, tai vaihtoehtoisesti metoksi ja etoksi. Halogeenilla tarkoitetaan fluoria, klooria ja bromia, mieluiten klooria.

Il 3 81 351

Mikäli Py on 2-, 3-, tai 4-pyridyylijäännös tai sen N-oksi-di, joka saattaa olla substituoitu yhdellä tai useammalla alkyyli-, alkoksi-, hydroksi- tai halogeeniryhmällä, ja X on valenssiviiva, niin tässä tapauksessa suositelluimpia ovat 2-pyridyyli-, 2-(N-oksi-pyridyyli)-, 2-(5-n-butyyli-pyridyyli)-, 3-pyridyyli-, 3-(N-oksi-pyridyyli)-, 3- (6-metyylipyridyyli)-, 3-(6-hydroksi-pyridyyli)-, 3-(2-metoksi-6-metyyli-pyridyyli)-, 4-pyridyyli-, 4-(N-oksi-pyridyyli)-, 4-(2-metyyli-pyridyyli)-, 4-(2-etyyli-pyridyyli-, 4-(2-hydroksi-pyridyyli)4-(2-metoksi-pyridyyli)-, 4-(2-kloori-pyridyyli)- ja 4-(3-hydroksi-pyridyyli)-jäännös.

Mikäli X tarkoittaa Ci-C-i-alkyleeniryhniää tai vinyleeniryh-mää ja Py tarkoittaa 2-, 3- tai 4-pyridyylijäännöstä, niin tällöin erityisen suositeltavia ovat 3-pyridyyli-metyyli-, 3-pyridyylietyyli-, 3-pyridyyli-vinyyli-, 4-pyridyyli-metyyli-, 4-pyridyylietyyli- ja 4-pyridyyli-vinyylijäännökset.

Suositeltavia yleisen kaavan I mukaisia pyrrolo-bentsimi-datsoleja ovat sellaiset yhdisteet, joissa Ri tarkoittaa vetyä, metyyliä, etyyliä, 2-propyyliä, 2-metyyli-propyyliä tai syklopentyyliä, R2 tarkoittaa vetyä, metyyliä, etyyliä, etoksikarbonyyliä tai hydratsinokarbonyyliä, Ri ja R2 muodostavat yhdessä sen hiiliatomin kanssa, johon ne ovat sitoutuneet, syklopentaamirenkaan tai ne muodostavat yhdessä isopropylideenijäännöksen, X on valenssisidos, metyleeni-, etyleeni- tai vinyleeniryhmä, T tarkoittaa happea tai rikkiä ja Py tarkoittaa pyridyyli-N-oksidijäännöstä tai pyridyyli-jäännöstä, joka voi olla substituoitu yhdellä tai useammalla hydroksyylillä, nietoksilla, metyylillä tai halogeenilla.

Erityisen suositeltavia ovat kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa T tarkoittaa happea, X tarkoittaa valenssisidosta,

Ri vetyä tai metyyliä, R2 metyyliä, etyyliä tai etoksikarbonyyliä ja Py tarkoittaa pyridiini-N-oksidijäännöstä tai pyridyylijäännöstä, joka voi olla substituoitu hydroksilla tai metyylillä.

4 81 351

Yleisen kaavan I mukaiset yhdisteet valmistetaan siten, että tunnetulla tavalla

a) yhdisteen, jolla on kaava XII

H2N Ri^Ra |T ^>0 (XII) /

H2N N

H

jossa Risllä ja Railia on edellä esitetty merkitys, annetaan reagoida karboksyylihapon kanssa, jolla on kaava XIV

Py-X-C00H (XIV) tai sen reaktiivisen johdannaisen kanssa, jossa kaavassa Pyillä ja Xillä on edellä esitetty merkitys, minkä jälkeen saatu yhdiste syklisoidaan happamassa väliaineessa, tai

b) yhdiste, jolla on kaava XIX

OaN Ri j? R2 λ’Γ/=τ (XIX)

Py-X-C-HN

Il H

o

tai kaava XX

Py-X-C-HN Ri .Ra ° I >t (xx)

OaN 7J

H

joissa kaavoissa symboleilla Ri, Ra, T, Py ja X on edellä esitetty merkitys,

II

5 81351 pelkistetään ja tämän jälkeen syklisoidaan tai

c) yhdiste, jolla on kaava XXVI

Py-X<f" |j (XXVI) H NHz

asyloidaan kaavan XXVII

Ri

Hal - C - COOH (XXVII) R2 mukaisella, reaktiivisella karboksyylihapon johdannaisella, ja syklisoidaan, jolloin näissä kaavoissa symboleilla Ri, R2, Py ja X on edellä esitetty merkitys ja Hai tarkoittaa halogeenia, tai

d) yhdisteen, jolla on kaava XXVIII

Py-X-\^ ; | (XXVIII) H NH-NH2

annetaan reagoida kaavan XXIX

Ri HC - COOH (XXIX) r2 mukaisen, reaktiivisen karboksyylihapon johdannaisen kanssa vastaavaksi hydratsidiksi, minkä jälkeen tämä syklisoidaan aikalisissä olosuhteissa, jolloin näissä kaavoissa symboleilla Ri, R2, Py ja X on edellä esitetty merkitys, ja tämän jälkeen mahdollisesti 6 81 351 i) kaavan I mukainen yhdiste, jossa Py esittää 2-, 3-tai 4-pyridyylirengasta, hapetetaan vastaavaksi pyridiini-N-oksidiksi, tai ii) kaavan I mukainen yhdiste, jossa Rx ja R2 tarkoittavat vetyatomia, muutetaan yhdisteeksi, jossa Rx ja R2 muodostavat yhdessä C2-C4-alkylideeniryhmän, tai iii) kaavan I mukainen yhdiste, joissa R2 tarkoittaa karbok-syyliryhmän reaktiivista johdannaista, muutetaan yhdisteeksi, jossa R2 tarkoittaa hydratsinokarbonyyliryhmää, tai iv) kaavan I mukainen yhdiste, jossa T tarkoittaa happiatomia, muutetaan yhdisteeksi, jossa T on rikkiatomi, tai v) kaavan I mukainen yhdiste muutetaan epäorgaanisella tai orgaanisella hapolla fysiologisesti hyväksyttäväksi suolaksi .

Menetelmässä a kaavan XIV mukaisilla yhdisteillä tarkoitetaan erityisesti aldehydejä sekä happohalogenideja, kuten happokloridia, karboksyylihappojen estereitä, kuten metyyli-ja etyyliestereitä, sekä muita aktivoituja karboksyylihappo-jen johdannaisia, kuten esimerkiksi anhydrideja.

Mikäli kaavan XIV mukainen yhdiste on aldehydi, tapahtuu yleisen kaavan XII mukaisilla yhdisteillä suoritettava Schiffin emäkseksi muuntaminen mieluiten alkoholia sisältävässä väliaineessa, ja tämän jälkeen seuraava syklisointi ja hapettaminen yleisen kaavan I mukaisiksi yhdisteiksi suoritetaan lämmittämällä reaktiopanos palautusjäähdytyksen lämpötilaan ilman hapen ja katalyyttisten happomäärien läsnäollessa, jolloin happo voi olla esimerkiksi tolueenisul-fonihappoa.

Mikäli yleisen kaavan XIV mukainen yhdiste on karboksyyliha-pon johdannainen, niin yleisen kaavan XII mukaisilla yhdisteillä suoritettava amidiksi muuntaminen tapahtuu inerteissä liuottimissa, mieluiten metyleenikloridissa, ja tämän jälkeen seuraava syklisointi yleisen kaavan I mukaisiksi yhdisteiksi suoritetaan happamassa väliaineessa, mieluiten mine-

II

7 81 351 raalihappojen, kuten H2S04 tai HCl, läsnäollessa, alkoholia sisältävässä liuoksessa.

Menetelmän c mukainen prosessi on kuvattu kirjallisuudessa (katso julkaisu: R.C. Elderfield (toim.), P.L. Julian, E.W. Meyer, H.C. Printy, Heterocycl. Comp. Voi. 3, 126-186, John Wiley & Sons 1952, New York).

Tällöin esimerkiksi kaavan XXVI mukaiset yhdisteet asetyloi-daan kaavan XXVII mukaisella reaktiivisella karboksyylihapon johdannaisella, mieluiten happokloridilla, ja ne syklisoi-daan Levisin hapoilla (A1C13, Stoll§-synteesi), jolloin kaavassa XXVII Hai voi tarkoittaa klooria, bromia tai jodia ja Ritilä ja Rs:11a on edellä esitetty merkitys. Tällä menetelmällä voidaan mieluiten valmistaa kaavan I mukaiset 7-monosubstituoidut yhdisteet.

Menetelmässä d kaavan XXVIII mukaiset yhdisteet muunnetaan kaavan XXIX mukaisella reaktiivisella karboksyylihapon johdannaisella, mieluiten happokloridilla vastaaviksi hydratsi-deiksi, minkä jälkeen nämä syklisoidaan aikalisissä olosuhteissa (Brunner-synteesi).

Kaavojen XXVII ja XXIX mukaisia reaktiivisia karboksyylihapon johdannaisia ovat erityisesti happokloridit, anhydridit tai mesyyli- ja tosyyliesterit.

Menetelmässä b ja jäljempänä esitetyissä lähtöaineiden valmistusmenetelmissä nitroryhmän hydraaminen suoritetaan mieluiten liuottimessa tai liuotinseoksessa, kuten vedessä, metanolissa, etanolissa, jääetikassa, etikkahappoetyylieste-rissä tai dimetyyliformamidissa vedyllä, katalysaattorin, kuten Raney-nikkelin, platinan tai palladium/hiilen läsnäollessa, metalleilla, kuten raudalla, tinalla tai sinkillä hapon läsnäollessa, suoloilla, kuten rauta(II)sulfaatilla, tina(II)kloridilla, natriumsulfidillä, natriumvetysulfiitil-la tai natriumditioniitilla tai hydratsiinilla Raney-nikke- 8 8 1 351

Iin läsnäollessa, lämpötilan ollessa 0-100°C, mieluiten kuitenkin huoneen lämpötilassa.

Menetelmissä a-d mainitut syklisoinnit toivotuiksi yleisen kaavan I mukaisiksi yhdisteiksi suoritetaan mieluiten liuot-timessa tai liuotinseoksessa, kuten etanolissa, isopropa-nolissa, jääetikassa, bentseenissä, tolueenissa, klooribent-seenissä, glyserolissa, etyleeniglykolidimetyylieetterissä, sulfolaanissa tai dimetyyliformamidissa, lämpötilan ollessa 0-220°C, mieluiten kuitenkin reaktioseoksen kiehumislämpöti-lassa, mahdollisesti jonkin kondensaatioaineen läsnäollessa, kuten fosforioksikloridin, tionyylikloridin, p-tolueenisul-fonihapon, suolahapon, rikkihapon, fosforihapon, polyfosfo-rihapon läsnäollessa, tai mahdollisesti myös emäksen, kuten natriumhydroksidin, natriummetylaatin tai kalium-tert.-butylaatin läsnäollessa. Syklisointi voidaan kuitenkin toteuttaa myös ilman liuotinta ja/tai kondensaatioainetta.

Lisäreaktiossa i) pyridyyli jäännös hapetetaan vastaavaksi N-oksidiksi etupäässä etikkahapossa olevalla H202:lla.

Lisäreaktiossa ii) kaavan I, jossa Ri ja R2 tarkoittavat kumpikin vetyä, mukaisen yhdisteen muuntaminen toiseksi kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa Ri ja R2 muodostavat yhdessä C2-Ca-alkylideeniryhmän, erityisesti isopropyli-deeniryhmän, suoritetaan emäksen, kuten ammoniakin tai trietyyliamiinin läsnäollessa alkoholiliuoksessa.

Lisäreaktiossa iii) kaavan I mukainen yhdiste, jossa R2 tarkoittaa karboksyyliryhmän reaktiokykyistä johdannaista, kuten esimerkiksi karboksyylihapon esteriä tai happoklori-dia, muutetaan hydratsiinilla kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R2 on hydratsinoryhmällä substituoitu karbonyyli-ryhmä.

Lisäreaktio iv), jossa kaavan I mukainen yhdiste, jossa T tarkoittaa happiatomia, muutetaan yhdisteeksi, jossa T tarkoittaa rikkiä, suoritetaan kirjallisuudesta tunnetuilla 9 81351 menetelmillä käyttäen rikkiatomin liittävää reagenssia, kuten esimerkiksi fosforipentasulfidia tai 2,4-bis(4-metok-sifenyyli)-2,4-ditiokso-l,2,3,4-ditiadifosfetaania sopivaan liuottimeen, kuten tetrahydrofuraaniin, dioksaaniin, ety-leeniglykolidimetyylieetteriin, bentseeniin, tolueeniin tai pyridiiniin liuotettuna, ja lämpötilan ollessa 0°C:n ja reaktioseoksen kiehumispisteen välillä.

Edellä esitetyissä menetelmissä a-d käytettävien lähtöaineiden valmistusta kuvataan seuraavassa.

o-syaanibentsyylinitriili II

(II)

C=N

alkyloidaan yleisen kaavan III

Ri-Z (III)

tai IV

Z-Ra-Z (IV)

mukaisella yhdisteellä, joissa kaavoissa Ritilä on edellä esitetty merkitys, R3 on C2-Ce-alkyleeniryhmä ja Z on irrotettavissa oleva ryhmä, yleisen kaavan V

Rl ,R2 (V)

C=N

mukaisiksi yhdisteiksi, jossa kaavassa V Ritilä ja R2tlla on edellä esitetty merkitys, jotka yleisen kaavan V mukaiset yhdisteet tämän jälkeen syklisoidaan happamassa väliaineessa yleisen kaavan VI

10 Cl 351

Ri R2 (VI) o mukaisiksi yhdisteiksi, jossa kaavassa VI Risllä ja R2:lla on edellä esitetty merkitys,

Isokinoliini-1,3-dioni alkyloidaan yleisen kaavan III tai IV mukaisella yhdisteellä yleisen kaavan VI mukaiseksi yhdisteeksi.

Isokinoliini-1,3-dioni kondensoidaan yleisen kaavan VII

R4 C=0 (VII)

Rs '......^

mukaisella yhdisteellä, jossa kaavassa VII R4 ja Rs tarkoittavat vetyä ja/tai a1kyyliryhmää, tai R4 ja Rs muodostavat yhdessä C3-C7-sykloalkyleeniryhmän, emäksen läsnäollessa yleisen kaavan VIII

R4 xRs f p° (vm) o mukaisiksi yhdisteiksi, jossa kaavassa VIII R4sllä ja Rs:lla on edellä esitetty merkitys, minkä jälkeen yleisen kaavan VIHI mukaiset yhdisteet mahdollisesti muunnetaan yleisen kaavan VI mukaisiksi yhdisteiksi, joissa Ri tai R2 tarkoittaa vetyä, katalyyttisesti vetyä lisäämällä.

Kaavan III tai IV mukaisten yhdisteiden irroitettavissa olevan ryhmä Z on tavallisesti halogeeniatomi, jolloin suositeltavimpia ovat kloori, bromi ja jodi.

Il 11 81351

Kaavan V mukaisen yhdisteen syklisointi suoritetaan happamassa väliaineessa, mieluiten mineraalihappojen, kuten suolahapon tai rikkihapon läsnäollessa.

Isokinoliini-1,3-dionin kondensoiminen kaavan VII mukaisella yhdisteellä tapahtuu emäksen läsnäollessa, mieluiten KOH:n tai NaOH:n läsnäollessa.

Kaavan VIII mukaisten yhdisteiden katalyyttinen vedyn lisääminen suoritetaan mieluiten Pd/Csllä alkoholia sisältävissä väliaineissa.

Kaavan VI mukaiset yhdisteet sekä edellä esitetyt toimenpiteet on kuvattu DE-patenttijulkaisussa P 34 10 186.3.

Näin saadut, yleisen kaavan VI mukaiset yhdisteet muunnetaan tunnetulla tavalla 7-asemastaan nitraamalla yleisen kaavan IX mukaisiksi yhdisteiksi

Ri R2 (IX) o2n o

joista voidaan saada yleisen kaavan X

Ri R2 (X)

O2N H

jossa Ritilä ja R2:lla on edellä esitetty merkitys, mukaisia yhdisteitä hypohalogenidilla suoritetulla Hoffmannin pilkkoutumisella, julkaisun N.S. Joensson ja P. Moses, Acta Chem. Scand. B 28, 225-232 (1974) mukaisesti.

i2 81 351

Pelkistämällä nitroryhmä aminoryhmäksi saadaan yleisen kaavan XI

Rl ,R2 r^sX^ ^ '^N^0 (XI)

HaN H

jossa kaavassa Riillä ja Railia on edellä esitetty merkitys, mukaisia yhdisteitä, jotka voidaan myös saada tunnetulla tavalla vastaavasti substituoiduista 2,4-diamino-fenyyli-etikkahapon johdannaisista renkaaksi liittämällä (katso teos: R.C. Elderfield (toim.), P.L. Julian, E.W. Meyer, H.C. Printy, Heterocycl. Comp. Voi. 3, 126-186, John Wiley & Sons 1952, New York).

Näin saadut yleisen kaavan XI mukaiset yhdisteet muunnetaan tunnetulla tavalla asetyloimalla 6-asemassa oleva aminoryh-mä, nitraamalla 5-asemassa, irrottamalla suojaryhmä ja pelkistämällä 5-aseman nitroryhmä yleisen kaavan XII

Ri R2

HsN'Y^V^C (XII) ] ^ /“0 Η2Ν^ n

H

jossa Ritilä ja R2:lla on edellä esitetty merkitys, mukaiseksi 5,6-diamino-indolin-2-oniksi.

Yleisen kaavan XII mukaiset yhdisteet voidaan myös valmistaa alkyloimalla yleisen kaavan XIII

Ri R2 X /=0 (XIII)

A

11 ib 81351 jossa Ri ja R2 tarkoittavat molemmat vetyä ja A on suojaryh-mä, esimerkiksi asetyyli- tai bentsyylisuojaryhmä, mukainen typestään suojattu oksindoli-johdannainen yleisen kaavan III tai VI, joiden merkitys on esitetty edellä, mukaisilla yhdisteillä muiksi yleisen kaavan XIII mukaisiksi yhdisteiksi, jossa kaavassa XIII Risllä ja R2illa on edellä esitetty merkitys, jolloin kuitenkaan ei päde Ri=R2=H. Sen jälkeen, kun bentsyylisuojaryhmä on irrotettu esimerkiksi natriumilla nestemäisessä ammoniakissa tai asetyylisuoja-ryhmä on irrotettu happamassa tai emäksisessä väliaineessa, saadaan yleisen kaavan XIII mukainen indolin-2-onin johdannainen, jossa kaavassa XIII A tarkoittaa vetyä ja Riillä ja R2:lla on edellä esitetty merkitys, jolloin ei kuitenkaan päde Ri=R2=vety.

Näin saadut, yleisen kaavan XIII mukaiset yhdisteet muunnetaan tunnetulla tavalla nitraamalla 5-asemassa, mitä seuraa nitroryhmän pelkistäminen aminofunktioksi, asetyloimalla 5-asemassa oleva aminoryhmä, nitraamalla 6-asemassa, irrottamalla suojaryhmä ja pelkistämällä 5-asemassa oleva nitro-ryhmä yleisen kaavan XII mukaiseksi 5,6-diamino-indolin-2-onin johdannaiseksi, jolla kaavalla XII on edellä esitetty merkitys.

Kaavojen XIX ja XX mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa lähtien kaavan XV tai kaavan XVI

Ri ^ R2 Ri R2 r if >Τ (XV) I II /T (XVI) h2n h h

jossa Riillä, R2:lla ja Tiliä on edellä esitetty merkitys, mukaisista yhdisteistä, joiden annetaan reagoida yleisen kaavan XIV mukaisten yhdisteiden kanssa, jolloin saadaan yleisesti tunnetulla tavalla kaavan XVII tai kaavan XVIII

14 81 351

Ra. R2 |Γ (XVII)

Py-X-C-HN^

II H

0

Ri R2

Py-X-C-HN

I γΓγχντ (xviii)

H

jossa Ri:llä, R2:lla, T:llä, Pyillä ja X:llä on edellä esitetty merkitys, mukaisia yhdisteitä, jotka muunnetaan tunnetulla tavalla nitraamalla yleisen kaavan XIX tai yleisen kaavan XX

Ri R2 02Νγ^Γ^ν^\

Il >=T (XIX)

Py-X-C-HN^^

II H

o

Py-X-C-HN Ri R2 0 I il\ y* (xx) o2n h jossa Ritilä, R2:lla, Ttllä, Pytllä ja Xtllä on edellä esitetty merkitys, mukaisiksi yhdisteiksi.

Sen jälkeen yleisten kaavojen XIX tai XX mukaisissa yhdisteissä oleva nitroryhmä hydrataan vastaaviksi amiiniyhdis-teiksi XXI tai XXII

il 15 81 351

Ri Ro Ri Ri

,.fk "TfK

JU Jl >T (XXI) o I Jl >T (XXII)

Py-X-C-HN HoN N

Il H h 0 joissa symboleilla Rj_, R2, T, Py ja X on edellä esitetty merkitys.

Kaavan XVI mukaisia yhdisteitä saadaan esimerkiksi nitraa-malla yleisen kaavan XXIII

R1 .^R2 li (XXIII )

H

mukaisia yhdisteitä niiden 5-asemassa, minkä jälkeen nitro-ryhmä pelkistetään aminoryhmäksi.

Kaavojen XIX ja XX mukaisia yhdisteitä voidaan myös valmistaa siten, että yleisen kaavan XV tai XVI mukaisten yhdisteiden 6- tai 5-aminofunktio asetyloidaan yleisesti tunnetulla tavalla, minkä jälkeen saadaan yleisen kaavan XXIV tai XXV

Ri ><Ri Ri .Ri 1 1 /1 (XXIV) f || V1, (xxv)

H

joissa kaavoissa symboleilla R^, R2 ja T on edellä esitetty merkitys, mukaiset yhdisteet nitraamalla ja irrottamalla suojaryhmät. Antamalla näiden yhdisteiden reagoida yleisen kaavan XIV mukaisten yhdisteiden kanssa saadaan edellä kuvatulla tavalla myös yleisen kaavan XIX tai XX mukaisia yhdisteitä.

i6 81 351

Yleisen kaavan I mukaisten yhdisteiden tai niiden tautomee-risten muotojen muuntaminen farmakologisesti hyväksyttäviksi suoloikseen suoritetaan mieluiten orgaanisessa liuottimessa käyttäen ekvivalenttia määrää epäorgaanista tai orgaanista happoa, kuten suolahappoa, bromivetyhappoa, fosforihappoa, rikkihappoa, etikkahappoa, sitruunahappoa, viinihappoa, maleiinihappoa, fumaarihappoa, bentsoehappoa tai syklohek-syylisulfamiinihappoa.

Tämä keksinnön puitteissa suositeltava yhdiste, esimerkeissä mainittujen yhdisteiden lisäksi, on seuraava ja sen tauto-meeri: 7,7-dimetyyli-2-(2-(5-n-butyyli-pyridyyli))-6,7-dihydro-3H,5H-pyrrolo[2,3-f]bentsimidatsol-6-oni, sp. 180-183°C.

Farmakologiset kokeet ja koetulokset Käytettiin 350-450 g painoisia Sprague-Dawley-koirasrottia, jotka nukutettiin injektoimalla intraperitoneaalisesti barbituraattia ja joihin sovitettiin tutkimusvälineitä seuraavasti:

Paineenmittauskatetri (Millar Mikrotip, halkaisija 0,5 mm) vietiin oikeanpuoleisen päänvaltimon kautta vasempaan kammioon. Vasemman kammion sisäistä painetta rekisteröitiin jatkuvasti tämän katetrin kautta. Tästä Mikrotip'istä saatu signaali differentioitiin elektronisesti ja (dp/dt)gQ “ paine-aika-käyrän kaltevuus paineessa 60 mm Hg - otettiin inotropian mitaksi.

Polypropyleenikatetri sidottiin kaulalaskimoon koeaineen intravenööttistä injektointia varten.

Toinen polypropyleenikatetri vietiin reisivaltimon kautta vatsa-aorttaan valtimon verenpaineen mittaamiseksi suoraan.

ECG:tä seurattiin subkutaanisilla elektrodeilla.

Il i7 81 351

Koko koejakson aikana eläin oli kiinnitettynä sähköisesti lämmitettyyn ja termostaattisäätöiseen leikkauspöytään.

Koeaineet annettiin intravenööttisellä injektoinnilla injek-tiotilavuuden ollessa 1 ml/kg ruumiinpainoa. Koeaineet injektoitiin intravenööttisesti 10 min välein annosten kasvaessa 0,01 mg:sta 30 mg:aan. Tällä tavoin saatiin annoksesta riippuvia käyriä tutkittavien aineiden mitattujen parametrien osalta.

Mitatuista arvoista laskettiin regressiolaskelmia käyttäen ekvipotentiaaliset annokset positiiviselle inotrooppiselle teholle (dp/dtjgg· Lisäksi määritettiin aineiden tehokkuuden tunnusmerkiksi saatu maksimaalinen teho, (dp/dtjggrn maksimaalinen lisäys ja sitä vastaava annos. Seuraavassa taulukossa esitetään ekvipotentiaaliset annokset (DE^ 5 = annos mg/kg:na, joka johtaa (dp/dtjggrn lisäykseen nopeudella 1,5 m Hg/s) ja maksimaalinen tehokkuus (Wmax = (dp/dt)gQ:n maksimaalinen lisäys).

Tulostaulukko

Aine de1,5 mH9/s Wmax (esimerkki) mg/kg i.v. m Hg/s 1 0,01 3,7 1(a) 0,96 2,4 1(b) <1,0 3,5 1(c) 0,29 2,5 1(e) 0,07 3,9 1(f) 1,21 4,3 1(h) 0,20 3,3 2 1,14 4,1 3 >10 1,4 4 0,03 4,9 5(a) 0,02 4,4 5(b) 0,06 4,6 5(c) 0,06 4,5 5(d) 0,39 4,0 8 0,09 4,2 9 - 0,9 ie 81351

Esimerkki 1 7,7-dimetyyli-2-(4-pyridyyli)-6,7-dihydro-3H,5H-pyrrolo- [2,3-f]bentsimidatsol-6-oni x 4 H9O_

Metyleenikloridissa (30 ml) olevaan, trietyyliamiinia (4,4 ml, 0,032 mol) sisältävään 5,6-diamino-3,3-dimetyyli-indo-lin-2-onin (2,9 g, 0,015 mol) liuokseen lisätään annoksittain isonikotiinihappokloridia (3 g, 0,017 mol), ja tätä seosta sekoitetaan edelleen yli yön. Se haihdutetaan vakuu-missa kuiviin, jäännös sekoitetaan useaan otteeseen hyvin veden kanssa, vesi poistetaan imulla ja saatuja kiteitä kuumennetaan etanoliin (100 ml) liuotettuna yhdessä väkevän HCl:n (10 ml) kanssa palautusjäähdytyksen lämpötilassa noin 12 tuntia. Saatu seos haihdutetaan kuiviin vakuumissa, sekoitetaan huolellisesti veteen (20 ml) ja neutraloidaan NH3:n vesiliuoksella. Tämän jälkeen seos kuivataan imulla, pestään vedellä, kuivataan ja kiteytetään uudestaan vedestä, jossa on 30 % etanolia.

Saanto: 1,9 g (36 % teoreettisesta), sulamispiste (sp.) 215 °C.

11 19 81 351

Analogisesti esimerkissä 1 esitetyllä tavalla saadaan:

Kuvaus Saanto Sp.(°C) __ %_ liuotin a) 7,7-dimetyyli-2-(2-pyridyyli)-6,7-dihydro-3H,5H-pyrrolo/2,3-f7bentsimidatsol-6-oni x 0,3 H^O:ta saadaan 79 182-187 vesi 5.6- diamino-3,3-dimetyyli-indolm-2-onista ja pikoliinihappokloridista b) 7, 7-dimetyyli-2-j_3-pyridyyli)-6,7-dihydro-3H,5H-pyrrolo/2,3-f/bentsimidatsol-6-oni x 0,3 H20:ta saadaan 38 331-335 5.6- diamino-3,3-dimetyyli-indolin-2-onista dioksaani/vesi ja nikotiinihappokloridin hydrokloridistä c) 7,7-dimetyyli-2-(4-(2-metyyli-pyridyyli))- 6.7- dihydro-3H,5H-pyrrolo/2,3-f7bentsimidatsol- 6-oni x 0,6 H^Orta saadaan 43 311-313 5.6- diainino-3,3-dimetyyli-indolin-2-onista ja 2-metyyli-isonikotiinihappokloridista d) 7,7-dimetyyli-2-(4-(2-hydroksi-pyridyyli))- 6.7- dihydro-3H,5H-pyrrolo/2,3-f7bentsimidatsol-6-oni x 2 t^Oita saadaan 23 >360 vesi 5.6- diamino-3,3-dimetyyli-indolin-2-onista ja 2-hydroksi-isonikotiinihappokloridistä e) 7,7-dimetyyli-2-(4-(2-kloori-=pyridyyli) )- 6.7- dihydro-3H,5H-pyrrolo/2,3-f/bentsimidatsol- 6-onia saadaan 42 341-344 5,6-diamino-3,3-dimetyyli-indolin-2-onista etikkaesten ja 2-kloori-isonikotiinihappokloridista 81351 20

Kuvaus Saanto% Sp.(°c) liuotin f) 7,7-dimetyyli-2-(3-pyridyyli-vinyyli)-6,7-dihydro-3H,5H-pyrrolo/2,3-f/bentsimidatsol-6-oni x 0,75 H20:ta saadaan 17 203-207

5.6- diamino-3,3-dimetyyli-indolin-2-onista vesi + 5% CH^OH

ja 3- pyridyyliakryylihappokloridin hydrokloridista g) 7,7-dimetyyli-2-(4-pyridyyli-etyyli)-6,7-dihydro-3H,5H-pyrrolo/2,3-f/bentsimidatsol-6-oni x 0,6 F^O:ta saadaan 35 150-154

V0SX

5.6- diamino-3,3-dimetyyli-indolin-2-onista ja 4- pyridyylipropionihaopokloridin hydrokloridista h) 2'-(4-pyridyyli)-spiro/syklopentaani-l,7'-6',71-dihydryo-3'H,5'H-pyrrolo/2',3'-f7 bentsimidatsol/-61-oni x 0,3 F^Oita saadaan 48 >365 5',6'-diamino-spiro/syklopentaani-1,31-indolin/ 2'-onista ja isonikotiinihappokloridin hydrokloridista i) 7,7-dimetyyli-2-(3-(6-metyyli-pyridyyli))- 6.7- dihydro-3H,5H-pyrrolo/2,3-f/bentsimidatsol-6-onia saadaan 52 >360 6tiikkd6s^eri 5,6-diamino-3,3-dimetyyli-indolin-2-onista ja 6-metyylinikotiinihappokloridistä

Esimerkissä 1 esitettyjen yhdisteiden lähtöaineet voidaan valmistaa seuraavasti: 4,4-dimetyyli-2Fi ,4Fi-isokinoliini-l, 3-dioni a) Syaani-o-tolunitriiliä (142 g, 1 mol) ja bentsyylitributyyli-ammoniumbromidia (10,8 g, 0,03 mol) lisätään yhdessä väkevään NaOF)-.lluokseen (700 ml) ja tähän lisätään pisaroittain metyyli-

II

21 81351 jodia (185ml, 2 mol) jäähauteessa jäähdyttäen. Tämän jälkeen seosta sekoitetaan 2 tuntia, kristallisaatti kuivataan imulla, pestään vedellä ja kuivataan. Saadaan 170 g (100¾ teoreettisesta) o-syano-α,a-dimetyyli-fenyyliet ikkahapponitriiliä.

Sp. 84-88°C. Saatu tuote sekoitetaan 90-prosenttiseen f^SO^rään (1500 ml), sekoitetaan 3 tuntia, kaadetaan jäihin, kristallisaatti pestään vedellä ja kuivataan. Saadaan 167 g (88¾ teoreettisesta) otsikon mukaista yhdistettä. Sp. 119-120°C.

b) KOH:ta (17,73 g, 0,32 mol) liuotettiin 26,5 ml:aan vettä ja 106 ml:aan etanolia. Tähän liuokseen liuotettiin 1,3(2H,4H)-isokinolindionia (25,55 g, 0,16 mol) lämmittäen. Huoneen lämpötilaan jäähdytettyyn liuokseen tiputettiin metyylijodidia (45,44 g, 0,32 mol).

Kun seosta oli sekoitettu tunnin ajan huoneen lämpötilassa, sekoitettiin sitä edelleen tunnin ajan 80°C:ssa. Suurin osa etanolista tislautui pois, jäännökseen lisättiin 300 ml kuumaa vettä, jäähdytettiin ja kiteet kuivattiin imulla. Kiteet liuotettiin pieneen määrään 2 N NaOH-liuosta ja seostettiin kylläisellä NH^Cl-liuoksella ja kuivattiin imulla. Aktiivihiilikäsit-telyllä ja etanolista tapahtuvalla uudelleenkoteyttämisellä saadaan puhdasta tuotetta 17 g (57%).

Analogisesti tapaa a tai b käyttäen saadaan seuraavat yhdisteet:

Kuvaus Saanto Sp. (°C) _ %_ liuotin

Spiro /syklopentaani-1,4'-2'H,41H-isokinoliini7- l',3'-dionia 90 136-138 , etanoli saadaan

Syaani-o-tolunitriilistä ja 1,4-dibromibutaanista 22 81 351 c) 4,4-dimetyyli-7-nitro-2H,4H-isokinoliini-l,3-dioni Väkevässä H2S04:ssä (1000 ml) olevaan 4,4-dimetyyli-2H,4H-isokinoliini-1,3-dionin (195 g, 1 mol) liuokseen lisätään pisaroittain 20°C:n lämpötilassa väkevässä f^SO^ssä oleva, savuavan HNO^in (46,2 ml, 1,1 mol) liuos. Tätä sekoitetaan huoneen lämpötilassa tunnin ajan, kaadetaan jäihin, kiteet kuivataan imulla, pestään hyvin vedellä ja kuivataan. Uudel-leenkiteyttäminen tapahtuu etanolista.

Saanto: 206 g (85¾ teoreettisesta), Sp. 211-214°c.

Analogisesti kohdan c mukaisesti saadaan seuraavat yhdisteet:

Kuvaus Saanto Sp. (°C) ¾_ liuotin 7'-nitro-spiro/syklopentaani-1,41-21H,4 Ή- iso- kinoliini7-l',3'-dionia 90 225-227 , etanoli saadaan spiro/syklopentaani-1,4'-2'H,4'H-isokinoliini7-1',3'-dionista d) 3,3-dimetyyli-6-nitro-indolin-2-oni

Veteen (1700 ml) tehtyyn NaOH:n (210 g, 5,25 mol) liuokseen lisätään pisaroittain 0°C:n lämpötilassa bromia (54 ml, 1,05 mol), ja tämän jälkeen lisätään 4,4-dimetyyli-7-nitro-2H,4H-iso-kinoliini-1,3-dionia (81,7 g, 0,35 mol). Sen jälkeen, kun seosta on sekoitettu huoneen lämpötilassa noin tunnin ajan 80°C:n lämpötilassa, ja kun se on jäähdytetty, tehdään se happamaksi etikkahapolla. Seos imetään kuivaksi, pestään vedellä ja kuivataan.

Saanto: 49 g (68¾ teoreettisesta), Sp. 241-242°C.

Analogisesti d:ssä esitetyllä tavalla voidaan syntesoida seuraavat yhdisteet:

Kuvaus Saanto Sp. (°C) _ ¾ Liuotin 61-nitro-spiro/syklopentaani-1,3’-indoliini7- 2'-onia 82 226-228 , etanoli saadaan 7'-nitro-spiro/syklopentaani-1,4'-2H1,4H1-isokino-liini/-l',3'-dionista

II

23 81351 e) 6-amino-3, 3-dimetyyli-indolin-2-oni

Metanolissa (3,5 litraa) oleva 6-nitro-3,3-dimetyyli-indolin-2-onin (146 g, 0,71 mol) suspensio, joka sisältää etikkaeste-riä (300 ml), hydrataan huolellisesti sekoittaen 10-prosent-tista Pd/C-katalyyttiä (16 g) käyttäen 40°C:n lämpötilassa. Saatavasta kirkkaasta liuoksesta poistetaan katalysaattori imulla ja se haihdutetaan.

Saanto: 125 g (100% teoreettisesta), Sp. 185-190°C.

Analogisesti kohdassa e esitetyllä tavalla saadaan seuraavia yhdisteitä.

Kuvaus Saanto Sp.(°C) _ % Liuotin 61-amino-spiro/syklopentaani-l,3'-indoliiJ-2'-onia saadaan 98 165-170 etikka- — esteri 6'-nitro-spiro/syklopentaani-1,3'-indolir?-2'-onista f) 6-asetamido-3,3-dimetyyli-indolin-2-oni

Etikkaesterissä (500 ml) olevaan 6-amino-3,3-dimetyyli-indolin-2-onin (32 g, 0,18 mol) suspensioon lisätään pisaroittain etik-kahapon anhydridiä (20,4 g, 0,2 mol) jäähdyttäen, ja tätä sekoitetaan noin tunnin ajan huoneen lämpötilassa. Saatu tuote imetään kuivaksi, pestään huolellisesti etikkaesterillä ja kuivataan.

Saanto: 37,8 g (96% teoreettisesta), Sp. 275-277°C.

Analogisesti kohdassa f esitetyllä tavalla saadaan seuraavat yhdisteet:

Kuvaus Saanto Sp. (°C) _ _%_ Liuotin 6'-asetamido-spiro/syklopentaani-1,3'-indolin7 2'-onia 75 263-265 , etanoli saadaan 6'-amino-spiro/syklopentaani-1,3'-indolin/-2'-onista 24 81 351 g) 6-asetamino-3,3-dimetyyli-5-nitro-indolin-2-oni Väkevässä H„SO.:ssä (200 ml) olevaan 6-asetamido-3,3-dimetyyli-2 4 indolin-2-onin (35 g, 0,16 mol) liuokseen lisätään pisaroittain väekvässä H2SO^:ssä (7,6 ml) oleva savuavan HNO^tn (7,6 ml, 0,18 mol) liuos jäähdyttäen. Seosta sekoitetaan tämän jälkeen tunnin ajan, se kaadetaan jäihin, kiteet imetään kuiviksi, pestään huolellisesti vedellä ja kuivataan.

Saanto: 39 g (92% teoreettisesta), Sp. 276-280°C.

Analogisesti kohdassa g esitetyllä tavalla saadaan seuraavat yhdisteet:

Kuvaus Saanto Sp. (°C) %_ Liuotin_ 61-asetamido-5'-nitro-spiro/syklopentaani-1, 3' -indolin7-2'-onia saadaan 83 290-292 etanoli 6'-asetamido-5'-nitro-spiro/syklopentaani-1,3'— indolin7-2'-onista h) 6-amino-3,3-dimetyyli-5-nitro-indolin-2-oni

Etanolissa (180 ml) olevaa 6-asetamido-3,3-dimetyyli-5-nitro-indolin-2-onin (36,2 g, 0,14 mol) liuosta, joka sisältää väkevää NaOHrta (18 ml) kuumennetaan palautus jäähdyttäen noin 2 tuntia, jonka jälkeen se haihdutetaan vakuumissa, sen pH asetetaan arvoon 6 ja jäähdytetään jäähauteessa. Saadut kiteet kuivataan imulla, pestään vedellä ja kuivataan.

Saanto: 29,5 g (97% teoreettisesta), Sp. 247-248°C.

Analogisesti kohdassa h esitetyllä tavalla saadaan seuraavat yhdisteet:

Kuvaus Saanto Sp. (°C) _ % Liuotin 6'-amino-5'-nitro-spiro/syklopentaani-1,3'-indolin7-21-onia saadaan 87 300-303 6' -asetamido-5'-nitro-spiro/syklopentaani- etanoli 1,3'-indolin7-2'-onista il 25 81 351 i) 5,6-diamino-3,3-dimetyyli-indolin-2-oni

Metanolissa (200 ml) oleva 6-amino-3,3-dimetyyli-5-nitro-indolin-2-onin (18,7 g, 0,085 mol) liuos hydrataan 10-prosenttisella Pd/C-katalyytillä (1,9 g) 40°C:n lämpötilassa. Katalysaattori poistetaan imulla, liuos haihdutetaan ja kiteytetään uudelleen etanolista.

Saanto: 15,6 g (96% teoreettisesta), Sp. 245-247°C.

Analogisesti kohdassa i esitetyllä tavalla saadaan seuraavat yhdisteet :

Kuvaus Saanto Sp. (°C) _ % Liuotin 51,61-diamino-spirc/syklopentaani-1,3'-indolin7-21-onia saadaan 100 255-256 6'-amino-5'-nitro-spiro/syklopentaani-1,31 - etanoli indolin7-2'-onista

Esimerkki 2

7.7- dimetyyli-2-(4-pyridyyli-metyyli)-6,7-dihydro-3H,5H-pyrrolo-/2,3-f7bentsimidatsol-6-oni x 1 l^O

4-pyridyylietikkahapon metyyliesterissä (11,6 g, 0,077 mol) olevaa 5,6-diamino-3,3-dimetyyli-indolin-2-onin (7,3 g, 0,038 mol) suspensiota kuumennetaan sekoittaen ^-ilmakehässä 180°C:n lämpötilassa noin 16 tuntia. Tämän jälkeen ylimääräinen esteri tislataan pois vakuumissa ja saatu jäännös erotetaan silikageelillä (liikkuva faasi: dikloorimetaani/NH :11a kyllästetty metanoli 20:1) .

Saanto: 1,8 g (16% teoreettisesta), Sp. 333-337°C (vesi/metanoli 10:1).

Esimerkki 3 7.7- dimetyyli-2-(3-(2-metoksi-6-metyyli-pyridyyli))-6,7-dihydro- 3H,5H-pyrrolo/2,3-f 7benstimidatsol-6-oni__

Etanoliin (50 ml) tehtyä 5,6-diamino-3,3-dimetyyli-indolin-2-onin (3,8 g, 0,02 mol) liuosta, joka sisältää 2-metoksi-6-metyyli-pyridiini-3-aldehydiä (3 g, 0,02 mol) ja tolueenisulfoni-happoa (0,4 g, 0,002 mol) kuumennetaan palautusjäähdyttäen noin tunnin ajan, jolloin 30 minuutin kuluttua reaktioseokseen joh- 26 81 351 detaan ilmaa ilmastusputken läpi. Jäähtymisen jälkeen saostunut kiintoaines erotetaan imulla ja suodos haidutetaan vakuumissa, sekoitetaan veteen ja uutetaan dikloorimetaanilla. Orgaaninen faasi haihdutetaan ja jäännös kiteytetään eetteristä. Yhdistetyt raakatuotteet kiteytetään vielä kerran uudestaan etikkaesteristä.

Saanto: 1,2 g (19% teoreettisesta), Sp. 296-298°C.

Analogisesti esimerkissä 3 esitetyllä tavalla saadaan:

Kuvaus Saanto Sp. (°C) _ % Liuotin a) 7,7-dimetyyli-2-(2-pyridyyli)-6,7-dihydro-3H,5H-pyrrolo/2,3-f7bentsimidatsol-6-oni x 0,3 H20:ta 25 182-187 . vesi saadaan 5.6- diamino-3,3-dimetyyli-indolin-2-onista ja pyridiini-2-aldehydistä b) 7,7-dimetyyli-2-(4-pyridyyli)-6,7-dihydro-3H,5H-pyrrolo/2,3-f7bentsimidatsol-6-oni x 4 Η_0:ta 22 215 _ vesi/etanoli saadaan 5.6- diamino-3,3-dimetyyli-indolin-2-onista ja pyridiini-4-aldehydistä Esimerkki 4 7.7- dimetyyli-2-(4-N-oksi-pyridyyli)-6,7-dihydro-3H,5H-pyrrolo-/2,3-f7bentsimidatsol-6-oni x 3 H20 Jääetikassa (50 ml) olevaa 7,7-dimetyyli-2-(4-pyridyyli)-6,7-dihydro-3H,5H-pyrrolo/2,3-f7bentsimidatsol-6-onin (3,9 g, 0,014 mol) liuosta, jossa on 30-prosenttista H2C>2:ta (20 ml) sekoitetaan 2 vuorokautta 50°C:n lämpötilassa, jonka jälkeen seos laimennetaan vedellä. Saostunut kiintoaines erotetaan imulla ja kiteytetään uudestaan dioksaani/vesi-seoksesta 1:1.

Saanto: 1,4 g (34% teoreettisesta), Sp. 260-262°C.

27 81 351

Analogisesti esimerkin 4 tavalla saadaan:

Kuvaus Saanto Sp. (°C) _ % Liuotin a) 7,7-dimetyyli-2-(3-N-oksi-pyridyyli)-6,7-dihydro-3H,5H-pyrrolo/2,3-f/bentsimidatsol- 6- oni x 1,25 ILO: ta 12 355-358 Δ vesi saadaan 7,7-dimetyyli-2-(3-pyridyyli)-6,7-dihydro-3H,5H-pyrrolo/2,3-f7bentsimidatsol-6-onista b) 7-metyyli-2-(4-N-oksi-pyridyyli)-6,7-dihydro 3H,5H-pyrrolo/2,3-f/bentsimidatsol-6-onia 11 >300 , ” etikkaesteri saadaan 7- metyyli-2-(4-pyridyyli)-6,7-dihydro-3H,5H-pyrrolo/2,3-f7bentsimidatsol-6-onista

Esimerkki 5 2-(4-pyridyyli)-6,7-dihydro-3H,5H-pyrrolo/2,3-f7bentsimidatsol- 6-oni-hydrokloridi_ 0,2 g (0,67 mmol) 6-isonikotinoyyliamino-5-nitro-indolin-2-onia suspendoitiin 20 ml:aan jääetikkaa, tähän lisättiin 80 mg 10-prosenttista Pd/hiili-katalysaattoria ja hydrattiin normaali-paineessa. Hydrauksen jälkeen katalysaattori poistettiin, haihdutettiin ja jäännös liuotettiin alkoholiin, suodatettiin ja tehtiin happamaksi etanolipitoisella suolahapolla. Neste poistettiin imulla, jäännös pestiin etanolilla, jolloin saatiin 0,12 g (62,5%) tuotetta. Sp. >300°C, MS (trimetyylisilyyli-johdannainen) : M+ 394,466 53 73 f 75, 379, 451 .

Analogisesti esimerkin 5 tavalla saadaan:

Kuvaus Saanto Sp. (°C) _ % Liuotin a) 7-metyyli-2- (4-pyridyyli)-6,7-dihydro- 3H,5H-pyrrolo/2,3-f7bentsimidatsol-6-onia 76 315-318 etanoli/vesi saadaan 6-isonikotinoyyliamino-3-metyyli-5-nitro-indolin 2- onista b) 7-metyyli-2-(3-pyridyyli)-6,7-dihydro-3H,5H- pyrrolo-/2,3-f7bentsimidatsol-6-onia 32 >300 . dioksaani/ saadaan metanoli 3- metyyli-6-nikotinoyyliamino-5-nitro-indolin-2-onista 28 81 351

Kuvaus Saanto Sp. (°C) _ % Liuotin c) 7-etyyli-2-(4-pyridyyli)-6,7-dihydro- 3H,5H-pyrrolo/2,3-f7bentsimidatsol-6-onia 36 270-272 etikkaesteri/ saadaan metanoli 3-etyyli-6-isonikotinoyyliamino-5-nitro-indolin- 2- onista d) 7-etyyli-2-(3-pyridyyli)-6,7-dihydro-3H,5H- pyrrolo/2,3-f7bentsimidatsol-6-onia 63 >300 _ _ etanoli/vesi saadaan 3- etyyli-6-nikotinoyyliamino-5-nitro-indolin-2-onista e) 7-(2-propyyli)-2-(4-pyridyyli)-6,7-dihydro- 3H,5H-pyrrolo/2,3-f7bentsimidatsol-6-onia 66 215-220 n ” “ etanoli/vesi saadaan 6-isonikotinoyyliamino-3-(2-propyyli)-5-nitro-indolin-2-onista f) 7-syklopentyyli-2-(4-pyridyyli)-6,7-dihydro- 3H,5H-pyrrolo/2,3-f7bentsimidatsol-6-onia 75 200-204 dioksaani/ saadaan metanoli 3-syklopentyyli-6-isonikotinoyyliamino-5-nitro indolin-2-onista

Esimerkissä 5 esitettyjen yhdisteiden lähtöaineet voidaan valmistaa seuraavasti.

a) 6-isonikotinoyyliamino-5-nitro-indolin-2-oni 5,5 g (21,7 mmol) 6-isonikotinoyyliamino-indoli-2-onia liuotetaan annoksittain 20 mlraan väkevää rikkihappoa, jäähdytetään jäissä ja tähän lisätään hitaasti pisaroittain väkevään f^SO^iään liuotettua KNO^:a (2,19 g, 21,7 mmol). Liuos kaadettiin kahden tunnin kuluttua jäihin, neutraloitiin ja imettiin kuivaksi. Jäännös liuotettiin suurimmaksi osaksi 2 N suolahappoon, suodatetaan, käsitellään Floridiinilla, kuivataan imulla ja neutraloidaan. Saadaan 4,5 g (70%) otsikon mukaista yhdistettä. Sp. >300°C.

Analogisella tavalla saadaan seuraavat yhdisteet: 29 81 351

Kuvaus Saanto Sp. (°c) _ % Liuotin 6-isonikotinoyyliamino-3-metyyli-5-nitro-indolin- 2- oni-sulfaattia 80 >300 o vesi saadaan 6-isonikotinoyyliamino-3-metyyli-indolin-2-onista 3- metyyli-6-nikotinoyyliamino-5-nitro-indolin-2- onia 98 242-246 , etanoli saadaan 3-metyyli-6-nikotinoyyliamino-indolin-2-onista 3-etyyli-6-isonikotinoyyliamino-5-nitro-indolin- 2- onia 70 232-235 etanoli saadaan 3- etyyli-6-isonikotinoyyliamino-indolin-2-onista 3-etyyli-6-nikotinoyyliamino-5-nitro-indolin-2- onia 75 245-247 Ί etanoli saadaan 3-etyyli-6-nikotinoyyliamino~indolin-2-onista 6-isonikotinoyyliamino-3-(2-propyyli)-5-nitro- indolin-2-oni-sulfaattia 83 294 j vesi saadaan 6-isonikotinoyyliamino-3-(2-propyyli)-indolin- 2- onista 3- syklopentyyli-6-isonikotinoyyliamino-5-nitro- indolin-2-onia 85 186-190 , metanoli saadaan 3-syklopentyyli-6-isonikotinoyyliamino-indolin- 2-onista b) 6-isonikotinoyyliamino-indolin-2-oni 5,0 g (27,1 mmol) 6-amino-indolin-2-oni-hydrokloridia (Helv. Chim. Acta 2_0, 373, 1937) suspendoidaan 100 mlraan metyleeni-kloridia ja tähän lisätään 3,7 ml (27,1 mmol) trietyyliamiinia ja sekoitetaan 10 minuuttia. Jäähauteessa jäähdyttäen lisättiin 6,73 g (37,8 mmol) isonikotiinihappokloridin hydro-kloridia ja 5,24 ml (37,8 mmol) trietyyliamiinia. Tämän jälkeen lisätään vielä pisaroittain 3,7 ml (27,1 mmol) trietyyli- 30 81 351 amiinia. 3 tunnin kuluttua metyleenikloridi tislattiin pois, jäännös sekoitettiin veteen ja kuivattiin imulla. Jäännös sekoitettiin kuumaan etanoliin. Saadaan 5,6 g (82%) otsikon mukaista yhdistettä. Sp. 315-320°C.

Analogisesti saadaan seuraavat yhdisteet:

Kuvaus Saanto Sp. (°C) _ % Liuotin 6-isonikotinoyyliamino-3-metyyli-indolin-2-onia 74 >300 , etanoli saadaan 6-amino-3-metyyli-indolin-2-oni-hydrokloridista 3-metyyli-6-nikotinoyyliamino-indolin-2-onia 88 >300 , etanoli saadaan 6-amino-3-metyyli-indolin-2-oni-hydrokloridista 3-etyyli-6-isonikotinoyyliamino-indolin-2-onia 50 258-260 . etanoli saadaan 6-amino-3-etyyli-indolin-2-oni-hydrokloridista 3-etyyli-6-nikotinoyyliamino-indolin-2-onia 72 240-242 . etanoli saadaan 6-amino-3-etyyli-indolin-2-oni-hydrokloridista 6-isonikotinoyyliamino-3-(2-propyyli)-indolin- 2- onia 65 223-225 , etanoli saadaan 6-amino-3-< 2-propyyli) -indolin-2-onista 3- syklopentyyli-6-isonikotinoyyliamino-indolin- 2-onia 95 178-180 , etanoli saadaan 6-amino-3-syklopentyyli-indolin-2-onista Esimerkki 6

7,7-dietyyli-2-(4-pyridyyli)-6,7-dihydro-3H,5H-pyrrolo/2,3-f7-bentsimidatsol-6-oni x CH^OH

Metyleenikloridissa (100 ml) olevaan 5,6-diamino-3,3-dietyyli-

II

31 81351 indolin-2-onin (4,4 g, 0,02 mol) liuokseen, joka sisältää trietyyliamiinia (8,4 ml) lisätään annoksittain isonikotiini-happokloridin hydrokloridia (5,4 g, 0,03 mol), noin 2 tunnin kuluttua lisätään jääetikkaa ja saadut kiteet kuivataan imulla, pestään ja kuivataan. Tämän jälkeen niitä kuumennetaan Dalau-tusjäähdyttäen väkevää HClrää (20 ml) sisältävässä etanolissa (100 ml) noin 20 tunnin ajan, haihdutetaan vakuumissa, jäännös sekoitetaan NH^-liuokseen, kuivataan imulla ja kuivataan.

Tämän jälkeen puhdistaminen suoritetaan silikageelillä (liikkuva faasi: metyleenikloridi/NH^:11a kyllästetty metanoli 15:1), ja uudelleenkiteyttäminen tapahtuu metanolista.

Saanto: 2,4 g (35% teoreettisesta), Sp. 216-219°C.

Analogisesti esimerkin 6 tavalla saadaan:

Kuvaus Saanto Sp. (°C) % Liuotin 7,7-dimetyyli-2-(4-pyridyyli)-6,7-dihydro-3H,5H- pyrrolo/2,3-f7bentsimidatsol-6-oni x 4 H O:ta 41 215 1 etanoli/vesi saadaan 5,6-diamino-3,3-dimetyyli-indolin-2-onista ja isonikotiinihappokloridin hydrokloridistä

Esimerkissä 6 esitettyjen yhdisteiden lähtöaineet voidaan valmistaa seuraavasti : a) 5,6-diamino-3,3-dietyyli-indolin-2-oni

Etanoliin (150 ml) valmistettu 5-amino-3,3-dietyyli-6-nitro-indolin-2-onin (10 g, 0,041 mol) liuos hydrataan 10-prosent-tisella Pd/C-katalyytillä (0,6 g) huoneen lämpötilassa. Liuos erotetaan katalysaattorista imulla, haihdutetaan ja kiteytetään uudestaan etanolista.

Saanto: 8,5 g (97% teoreettisesta), Sp. 167-173°C.

Analogisesti kohdassa a esitetyllä tavalla saadaan seuraavat yhdisteet: 32 81 351

Kuvaus Saanto Sp. (°C) _ %_ Liuotin 5,6-diamino-3,3-dimetyyli-indolin-2-onia 98 255-256 , etanoli saadaan 5-amino-3,3-dimetyyli-6-nitro-indolin-2-onista b) 5-amino-3,3-dietyyli-6-nitro-indolin-2-oni

Etanoliin (500 ml) valmistettua, väkevää HClrää (100 ml) sisältävää, 5-asetamido-3,3-dietyyli-6-nitro-indolin-2-onin (72 g, 0,25 mol) liuosta kuumennetaan noin 3 tuntia palautusjäähdyttäen, laimennetaan vedellä (1000 ml), kuivataan imulla ja näin saadut kiteet pestään etanolin vesiliuoksella ja kuivataan. Saanto: 54,7 g (89% teoreettisesta), Sp. 267-272°C.

Analogisesti kohdassa b esitetyllä tavalla saadaan seuraavat yhdisteet:

Kuvaus Saanto Sp. (°C) _ % Liuotin 5-amino-3,3-dimetyyli-6-nitro-indolin-2-onia 82 247-250 etanoli/'vesi saadaan 5-asetamido-3,3-dimetyyli-6-nitro-indolin-2-onista c) 5-asetamido-3,3-dietyyli-6-nitro-indolin-2-oni Etikkahapon anhydridiin (800 ml) valmistettuun 5-asetamido-3,3-dietyyli-indolin-2-onin (84 g, 0,34 mol) liuokseen lisätään pisaroittain savuavaa HNO^ta (24 ml), ja sekoitetaan tämän jälkeen huoneen lämpötilassa noin 2 tuntia. Seos kaadetaan varovaisesti jääveteen ja saadut kiteet erotetaan imulla, pestään vielä vedellä ja kuivataan.

Saanto: 72 g (72% teoreettisestä), Sp. 182-184°C.

Analogisesti kohdassa c esitetyllä tavalla saadaan seuraavat yhdisteet:

Kuvaus Saanto Sp. (°C) % Liuotin 5-asetamido-3,3-dimetyyli-6-nitro-indolin- 2-onia 73 225-228 dikloorimetaani saadaan 5-asetamido-3,3-dimetyyli-indolin-2-onista

II

33 81351 d) 5-asetamido-3,3-dietyyli-indolin-2-oni

Etanoliin (700 ml) valmistettu 3,3-dietyyli-5-nitro-indolin-2-onin (86 g, 0,372 mol) suspensio hydrataan 10-prosenttisella Pd/C-katalysaattorilla (4 g) hyvin sekoittaen. Tämän jälkeen kirkas liuos poistetaan imulla ja näyte kiteytetään etanolista (Sp. 188-190°C), liuoksen pääasialliseen osaan lisätään varovaisesti etikkahapon anhydridiä (50 ml) ja haihdutetaan vakuu-missa. Jäännös sekoitetaan etikkaesteriin, kuivataan imulla, pestään ja kuivataan. Kiteytys tapahtuu etikkaesteristä.

Saanto: 85 g (94% teoreettisesta), Sp. 196-197°C.

Analogisesti kohdan d mukaisesti saadaan seuraavat yhdisteet:

Kuvaus Saanto Sp. (°C) % Liuotin 5-asetamido-3,3-dimetyyli-indolin-2-onia 92 265-266 , etikkaesteri saadaan 5-nitro-3,3-dimetyyli-indolin-2-onista e) 3,3-dietyyli-5-nitro-indolin-2-oni 80-prosenttiseen H^SO -ään (500 ml) valmistettuun 3,3-dietyyli-indolin-2-onin (86 g, 0,462 mol) liuokseen lisätään pisaroittain 80-prosenttisessa f^SO^ssä (200 ml) oleva savuavan HNO^:n (17 ml) liuos koko ajan jäähdyttäen. Tämän jälkeen seosta sekoitetaan noin 30 minuuttia, kaadetaan jäihin, kuivataan imulla, pestään vedellä ja kuivataan.

Saanto: 86 g (79% teoreettisesta), So. 174-176°C.

Analogisesti kohdassa e esitetyllä tavalla saadaan seuraavat yhdisteet:

Kuvaus Saanto Sp. (°C) _ % Liuotin 3.3- dimetyyli-5-nitro-indolin-2-onia 78 , etanoli saadaan 3.3- dimetyyli-indolin-2-onista 34 81 351

Esimerkki 7 7-isopropylideeni-2-(4-pyridyyli)-6,7-dihydro-3H,5H-pyrrolo- /2,3-f7bentsimidatsol-6-oni_

Etanoliin (20 ml) valmistettuun, asetonia (10 ml) sisältävään 2-(4-pyridyyli)-6,7-dihydro-3H,5H-pyrrolo/2,3-f7bentsimidatsol- 6- onin (0,4 g, 1,6 mmol) suspensioon johdetaan ammoniakkia kyllästymiseen saakka ja sekoitetaan 2 tuntia 60°C:ssa. Tämän jälkeen lisätään vielä kerran asetonia (10 ml) ja sekoitetaan 4 tuntia 60°C:n lämpötilassa, sitten haihdutetaan, liuotetaan etanoliin, tehdään happamaksi ja kiintoaines kuivataan imulla. Saatu jäännös liuotetaan veteen, neutraloidaan, kiteet kuivataan imulla ja kiteytetään uudestaan isopropanoli/etikkaeste-ristä.

Saanto: 40 mg (9% teoreettisesta), Sp. >300°C.

Esimerkki 8 7- etoksikarbonyyli-7-metyyli-2-(4-pyridyyli)-6,7-dihydro-3H,5H- pyrrolo/2,3-f7bentsimidatsol-6-oni x HC1_

Etanoliin (700 ml) valmistettua, väkevää HCl:ää (50 ml) sisältävää 5-amino-3-etoksikarbonyyli-3-metyyli-6-(4-pyridinoyyliamino)-indolin-2-onin (10,85 g, 32,2 mmol) liuosta kuumennetaan palautus jäähdy ttäen noin 12 tuntia. Tämän jälkeen seos jäähdytetään, haihdutetaan jonkin verran, kiteet erotetaan imulla ja kiteytetään uudestaan etanolista.

Saanto: 9,6 g (79% teoreettisesta), Sp. 288-290°C.

Esimerkissä 8 esitettyjen yhdisteiden lähtöaineet voidaan valmistaa seuraavalla tavalla: a) 5-amino-3-etoksikarbonyyli-3-metyyli-6-(4-pyridinoyyliamino)- indolin-2-oni_________

Etanoliin (500 ml) valmistettu 3-etoksikarbonyyli-3-metyyli-5-nitro-6-(4-pyridinoyyliamino)-indolin-2-onin (12,4 g, 32,2 mmol) liuos hydrataan 10-prosenttisella Pd/C-katalysaattorilla (1 g) huoneen lämpötilassa. Katalysaattori erotetaan imulla, haihdutetaan ja saatu aine otetaan välittömästi käyttöön.

Il 35 81 351 b) 3-etoksikarbonyyli-3-metyyli-5-nitro-6-(4-pyridinoyyliamino) - indolin-2-oni_ Väkevään H SO,:ään (90 ml) valmistettuun 3-etoksikarbonyyli-3-2 4 ” metyyli-6-(4-pyridinoyyliamino)-indolin-2-onin (13 g, 0,038 mol) liuokseen lisätään pisaroittain kaliumnitraatin (3,9 g, 0,038 mol) väkevään f^SO^ään (30 ml) valmistettu liuos koko ajan jäähdyttäen. Seosta sekoitetaan noin tunnin ajan, kaadetaan jäihin, sen pH asetetaan arvoon 8 väkevällä NH^-1iuoksella jäähdyttäen, kiteet erotetaan imulla ja kiteytetään uudestaan etanoli/mety-leenikloridiseoksesta.

Saanto: 12,81 g (82% teoreettisesta), Sp. 217-219°C.

c) 3-etoksikarbonyyli-3-metyyli-6-(4-pyridinoyyliamino)-indolin- 2- oni_

Metyleenikloridin (500 ml) valmistettuun, jäähdytettyyn 6-amino- 3- etoksikarbonyyli-3-metyyli-indolin-2-onin (13 g, 0,048 mol) liuokseen lisätään trietyyliamiinia (22,1 ml) ja pyridiini-4-karboksyy1ihappokloridin hydrokloridia (9,4 g, 0,053 mol) ja sekoitetaan huoneen lämpötilassa noin 2 tuntia. Tämän jälkeen seos haihdutetaan kuiviin, sekoitetaan veteen, kuivataan imulla ja jäännös kiteytetään uudelleen etanoli/metyleenikloridi-seok-sesta.

Saanto: 11,9 g (73% teoreettisesta), Sp. 222-224°C.

d) 6-amino-3-etoksikarbonyylir3-m etyyli-indo li n-2-oni Etanoliin (800 ml) valmistettu metyyli-(2,4-dinitro-fenyyli)-malonihapon dietyyliasterin (27 g, 0,079 mol) liuos hydrataan 10-prosenttisella Pd/C-katalysaattorilla (1 g) huoneen lämpötilassa. Tämän jälkeen katalysaattori erotetaan imulla, tehdään haopamaksi etanolipitoisella HCl:llä, haihdutetaan ja tuote kiteytetään isopropanolia lisäämällä.

Saanto: 13,19 g (71% teoreettisesta), Sp. 248°C.

Esimerkki 9 7-hydratsinokarbonyyli-7-metyyli-2-(4-pyridyyli)-6,7-dihydro- 3H,5H-pyrrolo-/2,3-f7bentsimidatsol-6-oni_

Etanolissa (30 ml) olevaa, hydratsiini-hydraattia (6 ml) sisältävää 7-etoksikarbonyyli-7-metyyli-2-(4-pyridyyli)-6,7-dihydro-3H,5H-pyrrolo/2,3-f7bentsimidatsol-6-onin hydrokloridin (1 g, 36 8 1 351 2,7 mmol) liuosta sekoitetaan noin 8 tuntia 80°C:n lämpötilassa. Tämän jälkeen seos kuivataan imulla, keitetään liuoksessa, joka sisältää metanolia (1000 ml) ja metyleenikloridia (500 ml), haihdutetaan jonkin verran ja kiteet erotetaan imulla, pestään metanolilla ja kuivataan.

Saanto: 0,6 g (70% teoreettisesta), Sp. >300°c.

Esimerkki 10

7.7- dimetyyli-2-(4-pyridyyli)— 6,7-dihydro-3H,5H-pyrrolo/2,3-f7-bentsimidatsol-6-oni x 4 H^O

Etanoliin (2000 ml) valmistettu, trietyyliamiinia (30 ml) sisältävä 3,3-dimetyyli-5-nitro-6-(4-pyridinoyyliamino)-indolin-2-onin (68 g, 0,209 mol) liuos hydrataan 10-prosenttisella Pd/C-katalysaattorilla. Tämän jälkeen katalysaattori erotetaan imulla, haihdutetaan, ja raakatuotetta kuumennetaan palautusjäähdyttäen väkevää HCl:ää (200 ml) sisältävässä etanolissa (1000 ml) noin 6 tuntia, haihdutetaan, laimennetaan vedellä, ja dH asetetaan ammoniakkaalisella vedellä arvoon 8. Muodostunut kristallisaatti erotetaan imulla, pestään ja kiteytetään etanoli/vesi-seoksesta. Saanto: 52,3 g (71% teoreettisesta), Sd. 215°C.

Analogisesti esimerkissä 10 esitetyllä tavalla saadaan:

Kuvaus Saanto Sp. (°C) _ % Liuotin 7.7- dimetyyli-2-(3-pyridyyli)-6,7-dihydro-3H,5H- pyrrolo/2,3-f7bentsimidatsol-6-oni x 3 H^O^a 45 331-335 , dioksaani/ saadaan vesi 3,3-dimetyyli-5-nitro-6-(3-pyridinoyyliamino)-indolin-2-onista

Esimerkin 10 lähtöaineet valmistetaan seuraavasti: a) 3,3-dimetyyli-5-nitro-6-(4-pyridinoyyliamino)-indolin-2-oni Pyridiinissä (400 ml) olevaan 6-amino-3,3-dimetyyli-5-nitro-indolin-2-onin (48,03g,0,22 mol) liuokseen lisätään annoksittain isonikotiinihappokloridin hydrokloridia (78,8 g, 0,44 mol) ja sekoitetaan noin 2 tuntia. Tämän jälkeen seos kaadetaan veteen, neutraloidaan, kuivataan imulla ja kiteytetään uudestaan etanolista.

Il 37 81 351

Saanto: 68,1 g (95% teoreettisesta), Sp. 225-230°c.

Analogisesti kohdassa a) esitetyllä tavalla saadaan seuraavat yhdisteet:

Kuvaus Saanto Sp. (°C) _ % Liuotin 3,3-dimetyyli-5-nitro-6-(3-pyridinoyyliamino) indolin-2-onia 95 225-230 , etanoli saadaan 6- amino-3,3-dimetyyli-5-nitro-indolin-2-onista ja nikotiinihappokloridin hydrokloridista Esimerkki 11

7- (2-metyyli-propyyli)-2-(4-pyridyyli)-6,7-dihydro-3H,5H-pyrrolo-/2,3-f7bentsimidatsol-6-oni x 1,5 H^O

Metyleenikloridiin (40 ml) valmistettuun, trietyyliamiinia (3 ml) sisältävään 5,6-diamino-3-(2-metyyli-propyyli)-indoIin-2-onin (1,3 g, 0,006 mol) liuokseen lisätään annoksittain isonikotiini-happokloridin hydrokloridia (1,6 g, 0,009 mol), seos uutetaan noin 2 tunnin kuluttua vedellä ja orgaaninen faasi haihdutetaan. Jäännöstä kuumenetaan palautusjäähdyttäen väkevää HCltää (10 ml) sisältävässä etanolissa (70 ml) yön yli, haihdutetaan, sekoitetaan ammoniakin vesiliuokseen ja uutetaan metyleenikloridi/meta-noliseoksella. Orgaaninen faasi haihdutetaan ja puhdistus tapahtuu si 1ikageeli1la (liikkuva faasi: metyleenikloridi/NH^:11a kyllästetty metanoli 9:1).

Saanto: 0,65 g (35% teoreettisesta), Sp. 200-202°C.

Esimerkissä 11 käytetyt lähtöaineet saadaan seuraavasti: a) 5,6-diamino-3-(2-metyyli-propyyli)-indolin-2-oni Metanoliin (50 ml) valmistettu 6-amino-3-(2-metyyli-propyyli)-5-nitro-indolin-2-onin (1,5 g, 0,006 mol) liuos hydrataan 10-prosenttisella Pd/C-katalysaattori11a (0,3 g). Katalysaattori erotetaan imulla, haihdutetaan ja kiteytetään uudestaan etanolista.

Saanto: 1,3 g (99% teoreettisesta), 38 81 351 b) 6-amino-3- ( 2-metvyli-Dropyyli)-5-nitro-indolin-2-oni Etanolissa (50 ml) olevaa, väkevää HCl:ää (3 ml) sisältävää 6-asetamido-3-(2-metyyli-propyyli )-5-nitro-indolin-2-onin (2,9 g, 0,01 mol) liuosta kuumennetaan palautusjäähdyttäen noin 30 minuuttia, haihdutetaan ja puhdistetaan silikageelillä (liikkuva faasi: metyleenikloridi/metanoli, NH^:lla kyllästetty, 20:1) .

Saanto: 1,5 g (60% teoreettisesta).

c) 6-asetamido-3-(2-metyyli-propyyli)-5-ni tro-indolin-2-oni Asetanhydridiin (50 ml) valmistettuun 6-asetamido-3-(2-metyyli-propyy 1 i ) indol in-2-onin (4,2 g, 0,017 mol) liuokseen lisätään jäähdyttäen savuavaa HNO^:a (0,8 ml, 0,019 mol), ja sekoitetaan tämän jälkeen noin 30 minuuttia. Sitten se kaadetaan varovaisesti veteen ja kiteet erotetaan imulla, pestään vedellä ja kuivataan .

Saanto: 3,2 g (66% teoreettisesta), Sp. 192-197°c.

d) 6-asetamido-3-(2-metyyli-propyyli)indolin-2-oni Metanolissa (100 ml) oleva 6-asetamido-3-.isopropylideeni-indo-lin-2-onin (6,4 g, 0,026 mol) liuos hydrataan 10-prosenttisella Pd/C-katalysaattorilla (0,6 g). Tämän jälkeen katalysaattori erotetaan imulla, ja liuos haihdutetaan kuiviin.

Saanto: 5,5 g (84% teoreettisesta), Sp. 214-216°C.

e) 6-asetamido-3-isopropyylideeni-indolin-2-oni Etanoliin (50 ml) valmistettuun, isobutyraldehydiä (3,4 g, 0,047 mol) sisältävään 6-asetamido-indolin-2-onin (9 g, 0,047 mol) suspensioon lisätään pisaroittain veteen (2 ml) valmistettu NaOH:n (1,9 g) liuos. Noin 5 tunnin kuluttua seos haihdutetaan vakuumissa kuiviin ja puhdistetaan silikageelillä (liikkuva faasi: metyleenikloridi/NH^:11a kyllästetty metanoli). Saanto: 7,6 g (65% teoreettisesta), vaahtoa, Sp. 93°C.

Esimerkki 12 7,7-dimetyyli-2-(4-pyridyyli)-6,7-dihydro-3H,5H-pyrrolo/2,3 — f 7 — bentsimidatsol-6-tioni x 2

Pyridiiniin (35 ml) valmistettua 7,7-dimetyyli-2-(4-pyridyyli)-

II

39 81 351 6.7- dihydro-3H,5H-pyrrolo/2,3-f7bentsimidatsol-6-onin (2,0 q, 7,2 mmol) liuosta, joka sisältää P S^g.'tä (4 g), kuumennetaan hyvin sekoittaen noin 5 tuntia 100°C:n lämpötilassa. Tämän jälkeen seos hajotetaan jäävedellä, tehdään alkaaliseksi, toivottu aine uutetaan ja puhdistetaan silikageelillä (liikkuva faasi: metyleenikloridi/NH^:11a kyllästetty metanoli 20:1). Saanto: 1,7 g (72% teoreettisesta), Sp. 205-220°C.

Esimerkki 13 7.7- dimetyyli-2-(4-(3 — hydroksi-pyridyyli))-6,7-dihydro-3H, 5H- pyrrolo/2,3-f7bentsimidatsol-6-oni_ DMF:ään (30 ml) tehtyyn seokseen, joka koostuu 3-hydroksi-pyri-diini-4-karboksyylihaposta (2,8 g, 0,02 mol), vedettömästä CaSO^:stä (3 g) ja hydroksibentsotriatsolista (3,4 g, 0,025 mol) lisätään sekoittaen DMF:ään (20 ml) tehty DCC:n (5,2 g, 0,025 mol) liuos 0°C:n lämpötilassa. Tämän jälkeen lisätään 5,6-diamino-3,3-dimetyyli-indolin-2-onia (2,8 g, 0,015 mol) ja lyhyen sekoittamisen jälkeen seos haihdutetaan, sekoitetaan veteen ja kuivataan imulla. Jäännöstä kuumennetaan väkevää HCl:ää (40 ml) sisältävässä etanolissa (200 ml) palautusjäähdyttäen 2 vrk., jäähtymisen jälkeen kuivataan imulla ja suodos haihdutetaan vakuumissa, sekoitetaan ammoniakin vesiliuokseen ja kuivataan imulla. Tuote puhdistetaan pylväskromatografi-sesti silikageelillä (liikkuva faasi: metyleenikloridi/metanoli/ etikkahappo 10:1:1).

Saanto: 1,4 g (24% teoreettisesta), Sp. >300°C.

Analogisesti esimerkissä 13 esitetyllä tavalla saadaan:

Kuvaus Saanto Sp. (°C) _ % Liuotin a )7,7-dimetyyli-2-(4-(2-hydroksi-pyridyyli))-6,7-dihydro-3H,5H-pyrrolo/2,3-f7bentsimidatsol- 6-oni x 2 H^CUta 22 360 . vesi saadaan 5,6-diamino-3,3-dimetyyli-indolin-2-onista ja 2-hydroksi-pyridiini-4-karboksyylihaposta 40 81 351

Esimerkki 14 7,7-dimetyyli-2-(4-pyridyyli)-6,7-dihydro-3H,5H-pyrrolo/2,3-f7~ bentsimidatsol-6-oni_

Etanoliin (1300 ml) valmistettu, trietyyliamiinia (13 ml) sisältävä 3,3-dimetyyli-6-nitro-5-(4-pyridinoyyliamino)indolin-2-onin (33 g, 0,1 mol) liuos hydrataan 10-prosenttisella Pd/C-katalysaattorilla. Tämän jälkeen katalysaattori erotetaan imulla, haihdutetaan ja kuumennetaan väkevää HCl:ää (100 ml) sisältävässä etanolissa (500 ml) palautusjäähdyttäen noin 6 tuntia. Seos haihdutetaan, sekoitetaan ammoniakin vesiliuokseen ja saatu tuote erotetaan imulla, pestään vedellä, kiteytetään etanoli/vesi-seoksesta ja kiteytetään uudestaan metanolista. Saanto: 19,5 g (70% teoreettisesta), Sp. 285-288°C.

Lähtöaineet valmistetaan seuraavasti: a) 3,3-dimetyyli-6-nitro-5-(4-pyridinoyyliamino)indolin-2-oni Jääetikassa (50 ml) olevaan 3,3-dimetyyli-5-(5-pyridinoyyliamino)-indolin-2-onin (5,5 g, 0,02 mol) liuokseen lisätään pisaroit-tain savuavaa HNC>3:ta jäähdyttäen (2,5 ml) ja sekoitetaan tämän jälkeen huoneen lämpötilassa noin 2 tuntia. Seos kaadetaan varovaisesti jäihin, neutraloidaan ja saadut kiteet erotetaan imulla, pestään vedellä ja kuivataan.

Saanto: 5,2 g (81% teoreettisesta), Sp. 310-318°C (metanolista).

b) 3,3-dimetyyli-5-(4-pyridinoyyliamino)indolin-2-oni

Metyleenikloridissä (100 ml) olevaan, trietyyliamiinia (14 ml) sisältävään 5-amino-3,3-dimetyyli-indolin-2-onin (5,0 g, 0,028 mol) suspensioon lisätään jäähdyttäen isonikotiinihappokloridin hydrokloridia (7,0 g, 0,04 mol). Tämän jälkeen seos haihdutetaan, sekoitetaan veteen, kuivataan imulla ja kiteytetään uudestaan etanolista.

Saanto: 5,8 g (73% teoreettisesta), Sp. >300°C.

c) 5-amino-3,3-dimetyyli-indolin-2-oni

Metanolissa (2500 ml) oleva, jääetikkaa(200 ml) sisältävä 5-nitro-indolin-2-onin (100 g, 0,48 mol) suspensio hydrataan 10-prosenttisella Pd/C-katalysaattorilla (10 g) hyvin sekoittaen

II

41 81351 40°C:n lämpötilassa. Saatava kirkas liuos erotetaan katalysaattorista imulla ja haihdutetaan.

Saanto: 82 g (96% teoreettisesta), Sp. 185-191°c (HCl-suola metanolista).

d) 3,3-dimetyyli-5-nitro-indolin-2-oni 80-prosenttisessa H2S04:ssä (500 ml) olevaan 3,3-dimetvyli-indolin-2-onin (100 g, 0,62 mol) liuokseen lisätään pisaroittaan, jäähdyttäen, 80-prosenttiseen H2SC>4:ään (200 ml) valmistettu savuavan HNO^in (22 ml) liuos. Seosta sekoitetaan tämän jälkeen noin 30 minuuttia, kaadetaan jäihin, kuivataan imulla, pestään vedellä ja kuivataan.

Saanto: 100 g (78% teoreettisesta), Sp. 192-196°C (etikkaesteri/ heptaani) .

Esimerkki 15 7,7-dimetyyli-2-(4-oyridyyli)-6,7-dihydro-3H,5H-pyrrolo/2,3-f7-bentsimidatsol-6-oni x 4 H20

Pyridiinissä (50 ml) olevaan 5-amino-3,3-dimetyyli-6-nitro-indolin-2-onin (5 g, 0,023 mol) liuokseen lisätään annoksittain isoniko-tiinihappokloridin hydrokloridia (8 g, 0,04 mol), ja sekoitetaan noin 2 tuntia. Tämän jälkeen seos kaadetaan veteen, haudutetaan ammoniakkaalisessa vedessä, kuivataan imulla, pestään vedellä ja jäännös hydrataan trietyyliamiinia (3 ml) sisältävässä etanolissa (300 ml) 10-prosenttisella Pd/C-katalysaattorilla. Katalysaattori erotetaan imulla, haihdutetaan ja raakatuotetta kuumennetaan palautusjäähdyttäen väkevää HCl:ää (20 ml) sisältävässä etanolissa (100 ml) noin 6 tuntia, haihdutetaan, neutraloidaan ja saatu tuote erotetaan imulla, pestään ja kiteytetään etanoli/vesi-seoksesta.

Saanto: 5,5 g (69% teoreettisesta), Sp. 215°C.

Analogisesti esimerkissä 15 esitetyllä tavalla saadaan: 42 81 351

Kuvaus Saanto Sp. (°C) _ %_ Liuotin a ) 7,7-dimetyyli-2-(2-pyridyyli)-6,7-dihydro-3H, 5H-pyrrolo/2,3-f7bentsimidatsol-6-oni x 0,3 H20:ta 60 182-187 saadaan vesi 5-amino-3,3-dimetyyli-6-nitro-indolin-2-onista ja pikoliinihappokloridista b) 7,7-dimetyyli-2-(3-oyridyyli)-6,7-dihydro-3H,5H-pyrrolo/2,3-f7bentsimidatsol-6-oni x 3 H20:ta ” 55 331-335 , dioksaani/vesi saadaan 5-amino-3,3-dimetyyli-6-nitro-indolin-2-onista ja nikotiinihappokloridin hydrokloridista c) 7,7-dietyyli-2-(4-pyridyyli)-6,7-dihydro-3H,5H-pyrrolo/2,S-f/bentsimidatsol-ö-oni x CH OH:ta " 59 216-219 , metanoli saadaan 5-amino-3,3-dietyyli-6-nitro-indolin-2-onista ja isonikotiinihappokloridin hydrokloridista Esimerkki 16 7,7-dimetyyli-2-(4-pyridyyli)-6,7-dihydro-3H,5H-pyrrolo/2,3-f1 -bentsimidatsol-6-oni x 4 H20 DMF:ään (2 ml) valmistettuun, pyridiiniä (0,5 ml) ja isonikotii-nihappoa (123 mg, 4 mmol) sisältävään 6-amino-5-nitro-3,3-di-metyyli-indolin-2-onin (221 mg, 1 mmol) liuokseen lisätään POCl3:sta (0,15 ml), sekoitetaan tämän jälkeen noin 3 tuntia, kaadetaan jääveteen ja saadut kiteet erotetaan imulla. Tämän jälkeen ne hydrataan trietyyliamiinia (0,2 ml) sisältävässä etanolissa (10 ml) Pd/C-katalysaattorilla, katalysaattori erotetaan imulla, liuos haihdutetaan ja jäännöstä kuumennetaan palautusjäähdyttäen väkevää HClrää (1 ml) sisältävässä etanolissa (5 ml) noin 6 tuntia. Liuos haihdutetaan, sekoitetaan ammoniakkaaliseen veteen ja kiteytetään uudestaan etanoli/vesi-seoksesta.

Il <3 81 351

Saanto: 220 mg {63% teoreettisesta), Sp. 215°c.

Analogisesti esimerkissä 16 esitetyllä tavalla saadaan:

Kuvaus Saanto Sp. (°C) _ %_ Liuotin a) 7,7-dietyyli-2-(4-pyridyyli)-6,7-dihydro-3H,5H-pyrrolo/2,3-f7bentsimidatsol-6-oni x CH OH:ta 62 216-219 , metanoli saadaan 5- amino-6-nitro-3,3-dietyyli-indolin-2-onista ja isonikotiinihaposta b) 7,7-dimetyyli-2-(3-(6-metyyli-pyridyyli))- 6.7- dihydro-3H,5H-pyrrolo/2,3-f7bentsimidatsol- 6- onia 55 360 saadaan etikkaesteri 6-amino-5-nitro-3,3-dimetyyli-indolin-2-onista ja 6-metyylinikotiinihaposta c) 7,7-dimetyyli-2-(4-(2-metyyli-pyridyyli)·)- 6.7- dihydro-3H,5H-pyrrolo/2,3-f7bentsimidatsol- 6-oni x 0,6 H„0:ta 45 311-313 , asetoni saadaan 6-amino-5-nitro-3,3-dimetyyli-indolin-2-onista ja 2-metyyli-isonikotiinihaposta d) 7,7-dimetyyli-2-(4-oyridyyli-etyyli)-6,7-dihydro-3H, 5H-pyrro.lo/2,3-f/bentsimidatsol-6- oni x 0,6 HO:ta - 43 150-154 , vesi saadaan 6-amino-5-nitro-3,3-dimetyyli-indolin-2-onista ja 4-pyridyylipropionihaposta 44 81351

Esimerkki 17 7,7-dimetyyl1-2-(4-pyridyyli)-6,7-dihydro-3H,5H-pyrrolo- [2,3-f]bentsimidatsol-6-oni_

Liuokseen, jossa on 5-amino-2-(4-pyridyyli)bentsimidatsolia (21 g, 0,1 mol) dikloorimetaanissa (200 ml), lisätään tri-etyyliamiinia (30,3 g, 0,3 mol) ja liuosta sekoitetaan noin 15 min huoneen lämpötilassa. Sitten liuokseen lisätään tipoittain jäillä jäähdyttäen 2-bromi-2-metyylipropionihap-pobromidia (25,3 g, 0,11 mol) ja liuosta sekoitetaan noin 2 tuntia huoneen lämpötilassa. Liuos haihdutetaan tyhjössä kuiviin, sekoitetaan kaksi kertaa huolellisesti vedellä, vesi poistetaan imulla, pestään eetterillä ja kuivataan huolellisesti. Tämä saatu raakatuote sekoitetaan kolvissa huolellisesti AlClgin (40 g, 0,3 mol) kanssa ja seosta kuumennetaan sekoittaen typpiatmosfäärissä lämpötilaan 160°C. Noin 5 tunnin jälkeen seos jäähdytetään ja sitä sekoitetaan varovasti veden kanssa ja sitten pienen HC1-määrän kanssa ja vesi poistetaan imulla. Jäännös liuotetaan etanolin ja dikloorimetaanin seokseen (noin 1,5 1), kuivataan ja haihdutetaan. Jäännös sekoitetaan vielä kerran huolellisesti pienen määrän kanssa etikkahappoa ja kuivataan imulla. Lopuksi haluttu tuote eluoidaan pylväskromatografi-sen puhdistuksen avulla käyttäen Kieselgel 60 (Merck) di-kloorimetaani/metanolilla 95:5 -> 80:20 ja tuote kiteytetään pienestä määrästä metanolia.

Saanto: 4,3 g (15 % teoreettisesta), sp. 285-288°C.

Lähtöaineet voidaan valmistaa seuraavasti: a) 5-amino-2-(4-pyridyyli)bentsimidatsoli Liuosta, jossa on 5-nitro-2-(4-pyridyyli)bentsimidatsolia (23,2 g, 0,097 mol) metanolissa (250 ml), hydrataan huolellisesti sekoittaen käyttäen 10 % Pd/C (1,5 g). Sitten katalyytti poistetaan imulla ja haihdutetaan vaahdon muodostamiseksi.

Saanto 17,4 g (85 % teoreettisesta). Uudelleen kiteyttämällä etanoli/vedestä saadaan kiteinen tuote, sp. 139-143°C.

Il 45 81 351 b) 5-nitro-2-(4-pyridyyli)bentsimidatsoli

Liuokseen, jossa on 1,2-diamino-4-nitrobentseeniä (45 g, 0,3 mol) dikloorimetaanissa (500 ml), lisätään trietyyli-amiinia (90 ml, 0,81 mol) ja siihen lisätään huolellisesti sekoittaen ja jäillä jäähdyttäen 4-pyridiinikarboksyylihap-pokloridi-hydrokloridia (60 g, 0,34 mol). Liuosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa noin 3 tuntia, saatuun suspensioon sekoitetaan jäävettä ja saostuma erotetaan imulla. Saatu tuote liuotetaan etanoliin (800 ml) ja kuumennetaan palautus jäähdyttäen väkevän HCl:n (50 ml) kanssa 2 päivää. Seos haihdutetaan tyhjössä, HCl-suola liuotetaan veteen ja siihen lisätään amminiakkivettä liuoksen tekemiseksi alkaliseksi. Saostuneet kiteet erotetaan imulla, pestään vedellä ja sitten eetterillä ja imetään kuiviin ilman avulla.

Saanto: 71,3 g (98 %), sp. 280°C (hajoaa).

Esimerkki 18 7,7-dimetyyli-2-(4-pyridyyli)-6,7-dihydro-3H,5H-pyrrolo- [2,3-f]bentsimidatsol-6-oni_

Seosta, jossa on 5-hydratsino-2-(4-pyridyyli)bentsimidatso-lia (23 g, 0,1 mol) ja 2-metyylipropionihappoa (8,8 g, 0,1 mol), sekoitetaan noin 3 tuntia lämpötilassa 130°C ja jäähtymisen jälkeen massa sekoitetaan veden kanssa. Massa erotetaan imulla ja pestään huolellisesti eetterillä. Jäännös (14,3 g) sekoitetaan hyvin hienoksi jauhetun kalsiumoksidin (75 g) kanssa ja kuumennetaan kolvissa noin 4 tuntia lämpötilassa 180°C samalla kun kolvin läpi johdetaan typpeä. Jäähtymisen jälkeen massa sekoitetaan veden kanssa ja 2 N HCl:n (600 ml) lisäyksen jälkeen kuumennetaan noin 1 tunti palautusjäähdyttäen. Seos suodatetaan imulla ja jäännös sekoitetaan huolellisesti useita kertoja DMF:n kanssa, kunnes kaikki aines pientä epäorgaanista jäännöstä lukuunottamatta on liuennut. Vesipitoinen suodos uutetaan dikloori-metaani/n-butanolilla ja kaikki orgaaniset faasit yhdistetään ja haihdutetaan tyhjössä. Lopuksi haluttu tuote eluoi-daan pylväskromatografisen puhdistuksen avulla käyttäen Kieselgel 60 (Merck) dikloorimetaani/metanolilla 95:5 -> 80:20 ja uudelleenkiteytetään metanolista.

Saanto: 3,3 g (12 % teoreettisesta), sp. 285-288°C.

Claims (5)

46 81 351

1. Menetelmä farmakologisesti aktiivisten 2-pyridyylisub-stituoitujen 6,7-dihydro-3H,5H-pyrrolo[2,3-f]bentsimidatsol-6-onien ja -6-tionien valmistamiseksi, joilla on kaava I R1 ^/R2 py-x< I II >T (I) H H jossa Rl tarkoittaa vetyatomia, Ci~C4-alkyyli- tai C3-Cg-sykloal-kyyliryhmää, R2 tarkoittaa vetyatomia, Ci~C4-alkyyliryhmää tai C1-C4-alkoksi- tai hydratsinoryhmällä substituoitua karbonyyli-ryhmää, tai R^ ja R2 muodostavat yhdessä C2-C4~alkylideeni-ryhmän tai R^ ja R2 muodostavat yhdessä sen C-atomin kanssa, johon ne ovat sidotut, C3-Cg-sykloalkyleeniryhmän, X tarkoittaa valenssiviivaa, Ci-C4-alkyleeniryhmää tai vinyleeniryhmää, T tarkoittaa happi- tai rikkiatomia, Py esittää 2-, 3- tai 4-pyridyylijäännöstä tai sen N-oksi-dia, joka mahdollisesti on substituoitu yhdellä tai useammalla Ci-C4~alkyyli-, Ci-C4-alkoksi-, hydroksi- tai halo-geeniryhmällä, sekä näiden yhdisteiden tautomeerien ja fysiologisesti hyväksyttävien, epäorgaanisten ja orgaanisten happojen kanssa muodostuvien suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että tunnetulla tavalla a) yhdisteen, jolla on kaava XII h2n Rls^2 II/10 (XII) h2n/^/^'n H II 47 81 351 jossa Rilliä ja R2:lla on edellä esitetty merkitys, annetaan reagoida karboksyylihapon kanssa, jolla on kaava XIV Py-X-COOH (XIV) tai sen reaktiivisen johdannaisen kanssa, jossa kaavassa Pysllä ja X:llä on edellä esitetty merkitys, minkä jälkeen saatu yhdiste syklisoidaan happamassa väliaineessa, tai b) yhdiste, jolla on kaava XIX 02N Ri Ra ajC/ (XIX) Py-X-C-Hl·! Il H o tai kaava XX Py-X-C-HN Ri R2 0 |T >τ (XX) > / o2n nn H joissa kaavoissa symboleilla Ri, R2, T, Py ja X on edellä esitetty merkitys, pelkistetään ja tämän jälkeen syklisoidaan tai c) yhdiste, jolla on kaava XXVI I (xxvi) A H \ NH2 asyloidaan kaavan XXVII 48 81 351 Ri Hal - C - COOH (XXVII) R2 mukaisella, reaktiivisella karboksyylihapon johdannaisella, ja syklisoidaan, jolloin näissä kaavoissa symboleilla Rx, R2, Py j^ X on edellä esitetty merkitys ja Hai tarkoittaa halogeenia, tai d) yhdisteen, jolla on kaava XXVIII Py-X-^^^l (XXVIII) H \ NH-NH2 annetaan reagoida kaavan XXIX Ri HC - COOH (XXIX) R2 mukaisen, reaktiivisen karboksyylihapon johdannaisen kanssa vastaavaksi hydratsidiksi, minkä jälkeen tämä syklisoidaan aikalisissä olosuhteissa, jolloin näissä kaavoissa symboleilla Ri, R2, Py ja X on edellä esitetty merkitys, ja tämän jälkeen mahdollisesti i) kaavan I mukainen yhdiste, jossa Py esittää 2-, 3-tai 4-pyridyylirengasta, hapetetaan vastaavaksi pyridiini-N-oksidiksi, tai ii) kaavan I mukainen yhdiste, jossa Ri ja R2 tarkoittavat vetyatomia, muutetaan yhdisteeksi, jossa Ri ja R2 muodostavat yhdessä C2-C4-alkylideeniryhmän, tai iii) kaavan I mukainen yhdiste, joissa R2 tarkoittaa karbok-syyliryhmän reaktiivista johdannaista, muutetaan yhdisteeksi, jossa R2 tarkoittaa hydratsinokarbonyyliryhmää, tai 49 81 351 iv) kaavan I mukainen yhdiste, jossa T tarkoittaa happiatomia, muutetaan yhdisteeksi, jossa T on rikkiatomi, tai v) kaavan I mukainen yhdiste muutetaan epäorgaanisella tai orgaanisella hapolla fysiologisesti hyväksyttäväksi suolaksi .

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 7,7-dimetyyli- 2-(4-pyridyyli)-6,7-dihydro-3H,5H-pyrrolo[2,3-f jbentsimidat-sol-6-onin valmistamiseksi, tunnettu siitä, että a) kaavan XII mukaisen yhdisteen, jossa Ri ja Ra tarkoittavat metyyliryhmää, annetaan reagoida kaavan XIV mukaisen karboksyylihapon happokloridin kanssa, jossa Py tarkoittaa 4-pyridyyliryhmää ja X tarkoittaa valenssisidosta, ja saatu yhdiste syklisoidaan happamassa väliaineessa, tai b) kaavan XIX tai kaavan XX mukainen yhdiste, joissa kaavoissa symboleilla Ri, Ra, Py ja X on edellä esitetty merkitys ja T tarkoittaa happiatomia, pelkistetään ja tämän jälkeen syklisoidaan, tai c) kaavan XXVI mukainen yhdiste asyloidaan kaavan XXVII mukaisella, reaktiivisella karboksyylihapon johdannaisella ja syklisoidaan, jolloin symboleilla Ra., Ra, Py, X ja Hai on edellä esitetty merkitys, tai d) kaavan XXVIII mukaisen yhdisteen annetaan reagoida kaavan XXIX mukaisen reaktiivisen karboksyylihapon johdannaisen kanssa vastaavaksi hydratsidiksi, minkä jälkeen tämä syklisoidaan aikalisissä olosuhteissa, joissa kaavoissa symboleilla Ri, Ra, Py ja X on edellä esitetty merkitys.

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 7,7-dimetyyli- 2-(4-oksipyridyyli)-6,7-dihydro-3H,5H-pyrrolo[2,3-f]bents-imidatsol-6-onin valmistamiseksi, tunnettu siitä, että a) kaavan XII mukaisen yhdisteen, jossa Ri ja Ra tarkoittavat metyyliryhmää, annetaan reagoida kaavan XIV mukaisen karboksyylihapon happokloridin kanssa, jossa Py tarkoittaa 4-pyridyyliryhmää tai 4-oksi-pyridyyliryhmää ja X tarkoittaa valenssisidosta, ja saatu yhdiste syklisoidaan happamassa väliaineessa, tai so 81351 b) kaavan XIX tai kaavan XX mukainen yhdiste, joissa kaavoissa symboleilla Rx, R2, Py ja X on edellä esitetty merkitys ja T tarkoittaa happiatomia, pelkistetään ja tämän jälkeen syklisoidaan, tai c) kaavan XXVI mukainen yhdiste asyloidaan kaavan XXVII mukaisella, reaktiivisella karboksyylihapon johdannaisella ja syklisoidaan, jolloin symboleilla Ra., R2, Py, X ja Hai on edellä esitetty merkitys, tai d) kaavan XXVIII mukaisen yhdisteen annetaan reagoida kaavan XXIX mukaisen reaktiivisen karboksyylihapon johdannaisen kanssa vastaavaksi hydratsidiksi, minkä jälkeen tämä syklisoidaan aikalisissä olosuhteissa, joissa kaavoissa symboleilla Ri, R2, Py ja X on edellä esitetty merkitys, minkä jälkeen kaavan I mukainen yhdiste, jossa Py esittää 4-pyridyylirengasta, hapetetaan vastaavaksi 4-oksi-pyridyy-liksi.

4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 7-etoksikar-bonyyli-7-metyyli-2-(4-pyridyyli)-6,7-dihydro-3H,5H-pyrro-lo[2,3-f]bentsimidatsol-6-onin valmistamiseksi, tunnettu siitä, että a) kaavan XII mukaisen yhdisteen, jossa Ri tarkoittaa metyyliryhmää ja R2 tarkoittaa etoksikarbonyyliryhmää, annetaan reagoida kaavan XIV mukaisen karboksyylihapon happokloridin kanssa, jossa Py tarkoittaa 4-pyridyyliryhmää ja X tarkoittaa valenssisidosta, ja saatu yhdiste syklisoidaan happamassa väliaineessa, tai b) kaavan XIX tai kaavan XX mukainen yhdiste, joissa kaavoissa symboleilla Ri, R2, Py ja X on edellä esitetty merkitys ja T tarkoittaa happiatomia, pelkistetään ja tämän jälkeen syklisoidaan, tai c) kaavan XXVI mukainen yhdiste asyloidaan kaavan XXVII mukaisella, reaktiivisella karboksyylihapon johdannaisella ja syklisoidaan, jolloin symboleilla Rx, R2, Py, X ja Hai on edellä esitetty merkitys, tai d) kaavan XXVIII mukaisen yhdisteen annetaan reagoida kaavan XXIX mukaisen reaktiivisen karboksyylihapon johdannaisen kanssa vastaavaksi hydratsidiksi, minkä jälkeen tämä II 51 81351 syklisoidaan aikalisissä olosuhteissa, joissa kaavoissa symboleilla Ri, R2, Py ja X on edellä esitetty merkitys.

5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 7,7-dimetyyli- 2-(4-(2-metyylipyridyyli))-6,7-dihydro-3H,5H-pyrrolo(2,3-f]-bentsimidatsol-6-onin valmistamiseksi, tunnettu siitä, että a) kaavan XII mukaisen yhdisteen, jossa Ri ja R2 tarkoittavat metyyliryhmää, annetaan reagoida kaavan XIV mukaisen karboksyylihapon happokloridin kanssa, jossa Py tarkoittaa 4-(2-metyylipyridyyli)ryhmää ja X tarkoittaa valenssisidos-ta, ja saatu yhdiste syklisoidaan happamassa väliaineessa, tai b) kaavan XIX tai kaavan XX mukainen yhdiste, joissa kaavoissa symboleilla Ri, R2, Py ja X on edellä esitetty merkitys ja T tarkoittaa happiatomia, pelkistetään ja tämän jälkeen syklisoidaan, tai c) kaavan XXVI mukainen yhdiste asyloidaan kaavan XXVII mukaisella, reaktiivisella karboksyylihapon johdannaisella ja syklisoidaan, jolloin symboleilla R1( R2, Py, X ja Hai on edellä esitetty merkitys, tai d) kaavan XXVIII mukaisen yhdisteen annetaan reagoida kaavan XXIX mukaisen reaktiivisen karboksyylihapon johdannaisen kanssa vastaavaksi hydratsidiksi, minkä jälkeen tämä syklisoidaan aikalisissä olosuhteissa, joissa kaavoissa symboleilla Ra., R2, Py ja X on edellä esitetty merkitys. 52 81 351