Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pirolobenzimidazoli o wzorze ogólnym 1, w którym R1 oznacza atom wodoru, grupe alkilowe lub cykloalilowa, R2 oznacza atom wodoru, grupe alkilowe, grupe kerbonylowe podstawione przez grupe alkoksylowa, albo razem R2 i R. oznaczaja grupe alkilidenowa, X oznacza kreske wartosciowosci, grupe alkile- nowe o 1-4 atomach wegla, Py oznacza grupe 2-, 3- lub 4-pirydylowe, która ewentualnie przy heteroatomie pierscienia zawiera atom tlenu i/albo jest podstawiona jedne lub kilkoma gru¬ pami alkilowymi lub alkoksylowymi, ich tautomerów oraz fizjologicznie dopuszczalnych soli z nieorganicznymi i organicznymi kwasami* Ze wzgledu na to, ze zwiazki o wzorze ogólnym i w przypadku gdy R* jest rózne od R2, posiadaja asymetryczny atom wegla, przedmiotem wynalazku jest takze sposób wytwarzania optycznie czynnych odmian i racemicznych mieszanin tych zwiazków. Nowe zwiazki o wzorze ogólnym 1, wytworzone sposobem wedlug wynalazku wykazuja cenne wlasciwosci farmakologiczne, zwlaszcza wzmagaja sile skurczu serca i/albo obnizaja cisnienie tetnicze i/albo wplywaja na agregacje trombocytów i poprawiaja mikrocyrkulacje.W dalej przedstawionych wzorach, zwlaszcza we wzorze ogólnym 1, podstawniki R1 i R2 sa jednakowe albo rózne i oznaczaja atom wodoru, liniowa albo rozgaleziona grupe alkilowa albo grupe karbonylowa podstawiona przez grupe alkoksylowa, przy czym kazda z wymienionych czesci alkilowych jest ewentualnie liniowa lub rozgaleziona i zawiera 1-6 wzglednie 2-6 atomów wegla* Jednak dla R, i R2 w rachube wchodza zwlaszcza atom wodoru, grupa metylowa, etylowa, metoksykarbonylowa, etoksykarbonylowa. Jezeli tylko R2 oznacza atom wodoru, wówczas R^ oznacza liniowa grupe alkilowa o 1-6 atomach wegla albo rozgaleziona grupe alkilowa o 1-6 atomach wegla albo rozgaleziona grupe alkilowa, grupe cykloalkilowa o 3-7 atomach wegla* W znaczeniu tym wyrózniaja sie grupa metylowa, etylowa, izopropylowa, izobutylowa, pentylowa, cyklopentylowa, cykloheksylowa, metoksykarbonylowa i etoksykarbonylowa. R- i R2 tworza takze grupe alkilidenowa o 2-6 atomach wegla korzystnie o 3-8 atomach wegla, przy czym cho.dzi zwlaszcza o grupe izopropylidenowa*2* 147 842 Podstawniki alkilowe lub alkoksylowe pierscienia pirydynowego zawieraja. 1-6, zwlaszcza 1-4 atomów wegla* Wyróznia sie grupa metylowa i etylowa wzglednie metoksy- lowa i etoksyj.owa. Jezeli Py oznacza grupe 2-, 3- albo 4-pirydylowe, która ewentualnie przy heteroatomie pierscienia zawiera atom tlenu i/albo jest podstawiona jedne lub kilko¬ ma grupami alkilowymi, alkoksylowymi, zas X oznacza kreske wartosciowosci wówczas w zna¬ czeniu tym wyróznia sie grupa 2-pirydylowa, 2-/N-oksypirydyIowa/, 2-/5-n-butylopirydyIo¬ wa/, 3-pirydylowa, 3-/N-oksypirydylowa/, 3-/6-metylopirydylowa/, 3-/2-metoksy-6-metylopiry- dylowa, 4-pirydylowa, 4-/N-oksypirydylowa/, 4-/2-metylopirydylowa/, 4-/2-etylopirydylowa/, oraz 4-/2-metoksypirydylowa. Oezeli X oznacza grupe alkilenowa o 1-4 atomach wegla, a Py oznacza grupe 2-, 3-albo 4-pirydylowa, wówczas w tym znaczeniu szczególnie wyróznia Sie gru^ pa 3-pirydylometylowa, 3-pirydyloetylowa, 4-pirydylometylowa i grupa 4-pirydyloetylowa.Wyrózniaja sie pod wzgledem dzialania farmakologicznego pirobenzimidazole o wzorze ogólnym 1, w którym R± oznacza atom wodoru, grupe metylowe, etylowe, 2-propylowe, 2-metylopropy- lowa albo cyklopentalowe, R~ oznacza atom wodoru, grupe metylowa, etylowe lub etoksykarbo- nylowa R± i R- razem z atomem wegla, do którego sa przylaczone, tworze grupe izopropylide- nowa, X oznacza kreske wartosciowosci, grupe metylenowa albo etylenowa, zas Py oznacza grupe N-tlenku pirydylu albo grupe pirydylowa, która jest ewentualnie podstawiona pojedynczo lub kilkakrotnie grupa metoksyIowa lub metylowa• Szczególnie wyrózniaja sie pod tym wzgledem zwiazki o wzorze ogólnym 1, w*którym X oznacza kreske wartosciowosci, R. oznacza atom wodoru lub grupe metylowa, R2 oznacza grupe metylowa, etylowa lub etoksykarbonylowa, zas Py oznacza grupe N-tlenku pirydy¬ lu albo grupe pirydylowa, która jest ewentualnie podstawiona grupa metylowa* Sposobem wedlug wynalazku zwiazki o wzorze 1 wytwarza sie w ten sposób, ze zwiazek o wzorze ogólnym 7 lub 8, w którym R-, R_, Py i X maja wyzej podane znaczenie wodoruje sie i otrzymany zwiazek o wzorze 9 lub 10 poddaje sie cyklizacji do zwiazku o wzorze ogólnym 1, który ewentualnie przeksztalca sie w inny zwiazek o wzorki 1, przy czym otrzymany zwiazek o wzorze ogólnym 1 ewentualnie przeprowadza sie z nieorganicznymi lub organicznymi kwasami w fizjologicznie dopuszczalna sól.Wedlug wynalazku nowe zwiazki wytwarza sie w ten sposób, ze wychodzac ze zwiazków o wzorze ogólnym 2 albo 3, przy czym R. i R- maja wyzej podane znaczenie, przez reakcje ze zwiazkami o wzorze ogólnym 4, w którym Y oznacza latwo odszczepialna grupe, na ogól znanym sposobem, otrzymuje sie zwiazki o wzorze ogólnym 5 albo 6, w których R,, R2, Py oraz X maja wyzej podane znaczenia i przez nitrowanie w znany sposób przeprowadza sie w zwiazki o wzorze ogólnym 7 albo 8, przy czym R., R , Py oraz X maja wyzej podane znaczenia.Po uwodorowaniu grupy nitrowej w zwiazkach o wzorze ogólnym 7 wzglednie 8 do odpowiednich aminozwiazków o wzorze ogólnym 9 albo 10, w których R., R , Py oraz X maja wyzej podane znaczenia, przez cyklizacje- otrzymuje sie pozadane zwiazki o wzorze ogólnym 1. Zwiazki o .. wzorze ogólnym 3 otrzymuje sie np. przez nitrowanie zwiazków o wzorze ogólnym 11, w pozycji 5 i nastepna redukcje grupy nitrowej do grupy aminowej. Wytwarzanie zwiazków o wzorze ogólnym 1 mozna prowadzic takze w ten sposób, ze zwiazki o wzorze ogólnym 2 wzglednie 3 acetyluje sie przy grupie aminowej w pozycji 6 wzglednie 5 i przez nastepne nitrowanie i odszczepienie zabezpieczajacych grup acetylowych otrzymuje sie zwiazki o wzorze ogólnym 12 wzglednie 13, w których R1 i R maja wyzej podane znaczenie.Przez reakcje ze zwiazkami o wzorze ogólnym 4 mozna w wyzej opisany sposób otrzymac takze zwiazki wyjsciowe o wzorze ogólnym 7 wzglednie 8. Wymienione wyzej wodorowa- nie grupy nitrowej w wyzej podanych sposobach do zwiazków o wzorze ogólnym 9 albo 10 prowadzi sie korzystnie w rozpuszczalniku albo mieszaninie rozpuszczalników, jak w wodzie, metanolu, etanolu, lodowatym kwasie octowym, octanie etylu albo dimetyloformamidzie, wodorem w obecnos¬ ci katalizatora, jak niklu Raney*a, platyny albo polladu na weglu, metalami, jak zelazem, cyna albo cynkiem w obecnosci kwasu, solami, jak siarczanem zelaza /II/, chlorkiem cyny /II/, siarczkiem sodu, wodorosiarczynem sodu albo podsiarczynem sodu, albo hydrazyna w obecnosci niklu Raney*a w temperaturze 0 - 100°C, jednak przewaznie w temperaturze pokojowej.147 842 3 Wymienione wyzej cyklizacje do pozedanych zwiezków o wzorze ogólnym 1 prowadzi sie korzystnie w rozpuszczalniku albo mieszaninie rozpuszczalników, jak w etanolu, izo- propanolu, lodowatym kwasie octowym, benzenie, toluenie, ehlorobenzenie, glikolu, eterze dimetylowym glikolu etylenowego, sulfolanie /lf1-ditlenek totrahydrotiofenu/ albo dimetylo¬ formamidzie w temperaturze 0-22C°C, przewaznie jednak w temperaturze wrzenia mieszaniny reakcyjnej, ewentualnie w obecnosci srodka kondensujacego, jak tlenochlorku fosforu, chlor¬ ku tionylu, kwasu p-toluenosulfonowego, kwasu solnego, kwasu siarkowego, kwasu fosforowego, kwasu polifosforowego albo ewentualnie takze w obecnosci zasady, jak wodorotlenku sodu albo tert-butanolu potasu. Jednak cyklizacje mozna prowadzic takze bez rozpuszczalnika i/albo srodka kondensujecego. Dodatkowe przeksztalcenie zwiazków o wzorze ogólnym 1 w inne zwiezki o wzorze ogólnym 1 dotyczy np. utleniania grupy pirydylowej na odpowiedni N-tlenek, co prowadzi sie przewaznie nadtlenkiem wodoru w kwasie octowym. Dodatkowe przeksztalcenie, zwiezków o wzorze ogólnym 1, w którym R. i R^ oznaczaje atom wodoru, w inne zwiezki o wzorze ogólnym 1 w obecnosci zasady, jak amoniaku albo trletyloaminy w alkoholowym roztworze.Szczególnie dotyczy to przeksztalcenia zwiezków o wzorze ogólnym 1, w którym R. i R_ oznacza- je atom wodoru, do zwiezków o wzorze ogólnym 1, w którym R. razem z R- stanowie lzopropyli- denowe grupe, grupe cyklopentylidenowe albo cykloheksylidenowe, jak równiez ewentualnie ich wodorowanle do odpowiednich zwiezków o wzorze ogólnym 1, w którym R* albo R_ oznacza atom wodoru.Wszystkie te przeksztalcenia prowadzi sie na ogól zwyklymi i znanymi z literatury metodami. W celu przeprowadzenia zwiezków o wzorze ogólnym 1 wzglednie ich tautomerycznych odmian w farmalogicznie dopuszczalne sole poddaje sie te zwiezki reakcji przewaznie w rozpusz¬ czalniku organicznym z równowazne iloscie nieorganicznego lub organicznego kwasu* np. kwasu solnego, bromowodorowego, fosforowego, siarkowego, octowego, cytrynowego, winowego, melaino- wego, fumarowego, benzoesowego albo kwasu cykloheksylosulfaminowego. Badania farmakologiczne potwierdzaje dzialanie nowych zwiezków. Badania te prowadzono nastepujecymi metodami: samce szczurów Sprague - Dawley o ciezarze od okolo 350 do okolo 450 g usypiano zastrzykiem sródo- trzewnowym barbituranu. Do badan przygotowano zwierzeta w nastepujecy sposób: - przez prawe arterie szyjne /arteria carotis doxtra/ wprowadzono cisnieniowy cewnik pomiaro¬ wy /Millar Mikrotip o srednicy 0,5 mm/ do lewej komory serca. Za pomoce tego aparatu pomia¬ rowego rejestrowano cisnienie wewnetrz lewej komory serca w sposób ciagly, - do zyly szyjnej przymocowano cewnik polipropylenowy, w celu wstrzykiwania dozylnie badanej substancji, - przez tetnice udowe wprowadzono cewnik polipropylenowy do aorty brzusznej w celu bezposred¬ niego pomiaru tetniczego cisnienia krwi, - EKG wykonano za pomoce wkluwanej elektrody.Podczas przygotowywania zwierzet i w ciegu nastepujecego trwania badania szczury byly trwale przymocowane do stolu operacyjnego elektrycznie ogrzewanego i termostatycznie utrzymy¬ wanego. Stosowanie badanej substancji przeprowadzano zawsze za pomoce dozylnych zastrzyków, przy czym objetosc zastrzyku wynosila 1 ml/kg ciezaru ciala. W odstepach kazdorazowo wynosze- cych 10 minut wstrzykiwano dozylnie wzrastajece od 0,01 - 30 mg dawki. W ten sposób otrzymano krzywe dzialania dawek w odniesieniu do rejestrowanych parametrów badanych substancji. Z da¬ nych pomiarowych obliczono przez obliczenie regresji dawek ekwipotencjalnych dodatnie inotro¬ powe dzialanie /dp/dt/1 ponadto jako kryterium mocy dzialania substancji ustalono kazdorazowo osiegniete maksimum dzialania /odnosnie dp/dt/ i odpowiadajaca mu dawka. Nastepujaca tablica zawiera podporzedkowanie ekwipotencjalnych dawek /DE. - ¦ kazdorazowa dawka w mg/kg, która prowadzi do zwiekszenia sily skurczu serca o 1,5 mHg/sek./ i maksymalna silo dzialania /W x» maksymalny wzrost sily skurczu - dp/dt - w odniesieniu do kazdorazowej wartosci wyjsciowej.M 147 842 Wyniki Substancja / przyklad / I Ha Ilb , lic Ud • III l i DE1 5 mHg/sek. 1 mg/kg dozylnie 1 0,03 1 0,02 0#06 0,06 0.39 0,09 W max mHg/sek, 4,9 4,4 4,6 4,5 4,0 4,2 Dla wytworzenia srodków leczniczych zwiazki o wzorze ogólnym 1 miesza sie w znany sposób z odpowiednimi farmaceutycznymi nosnikami, substancjami zapachowymi, smakowy¬ mi i barwnikami, po czym formuje przykladowo na tabletki albo drazetki, albo po dodaniu odpo¬ wiednich substancji pomocniczych rozprasza lub rozpuszcza w wodzie lub oleju, jak np. oleju oliwkowym. Wytworzone sposobem wedlug wynalazku nowe substancje o wzorze ogólnym 1 oraz ich sole mozna stosowac w postaci cieklej lub stalej do jelitowo albo pozajelitowe Jako srodo¬ wisko do wstrzykiwania stosuje sie przewaznie wode, która zawiera dodatki uzywana do roztwo¬ rów do wstrzykiwania, jak stabilizatory, srodki ulatwiajace rozpuszczanie albo bufory. Tego rodzaju dodatkami sa np. bufor winianowy i cytrynianowy, etanol, substancje kompleksotwórcze, jak kwas etylenodiaminotetraoctowy i jego nietoksyczne sole oraz wysokoczasteczkowe polimery, jak ciekly politlenek etylenu, w celu regulowania lepkosci. Stalymi nosnikami sa przykladowo skrobia, laktoza, mannit, metyloceluloza, talk, wysokodyspersyjne kwasy krzemowe, wysokocze- steczkowe kwasy tluszczowe, jak kwas stearynowy, zelatyna, agar, fosforan wapnia, stearynian magnezu, zwierzece i roslinne tluszcze oraz stale polimery wysokoczasteczkowe, jak glikole polietylenowe. Preparaty odpowiednie do podawania doustnego moge ewentualnie zawierac substan¬ cje smakowe i slodzece.Wytworzone sposobem wedlug wynalazku zwiazki o wzorze ogólnym 1 podaje sie zwykle w ilosci 10 - 500 mg dziennie przy ciezarze ciala 75 kg. Korzystne Jest podawanie 2-3 razy dziennie 1-2 tabletek o zawartosci substancji czynnej 5 - 200 mg. Tabletki moge byc równiez opóznione, przez co podaje sie tylko 1 raz dziennie 1-2 tabletek o zawartosci substancji czynnej 10 - 500 mg. Substancje czynne mozna stosowac równiez przez wstrzykiwanie 1-8 razy dziennie wzglednie przez kroplówke, przy czym zwykle wystarcza 5 - 200 mg/dzien. Nizej podane przyklady wyjasniaja blizej wynalazek.Przyklad I. 7,7-dimetylo-2-/4-N-oksypirydylo/-6-7-dihydro-3H,5H-pirolo/" 2,3-f/benzi- midazol-6-on x 3 H20. Roztwór 3,9 g /O,014 mola/ 7,7-dimetylo-2-/4-pirydylo/-6,7-dihydro- 3H,5H-pirolo/" 2,3-f/ benzimidazol-6-onu w 50 ml lodowatego kwasu octowego z 20 ml 30% nad¬ tlenku wodoru miesza sie przez 2 dni w temperaturze 50°C, a nastepnie rozciencza wode. Wytra¬ cone substancje odsacza sie pod zmniejszonym cisnieniem i przekrystalizowuje z ukladu dioksan/woda 1:1. Wydajnosc; 1,4 g, czyli 34% wydajnosci teoretycznej. Temperatura topnienia: 260 - 262°C.W analogiczny sposób jak w przykladzie I otrzymuje sie: a/ z 7,7-dimetylo-2-/3-pirydylo/-6,7-dihydro-3H,5H-pirolo/5,3,f/ benzimidazol-6-onu z wydaj¬ noscia 12% 7,7-dimetylo-2-/3-N-oksypirydylo/-6,7-dihydro-3H,5H-pirolo /Z,3-fJ benzimida- zol-6-on x 1,25 H20, o temperaturze topnienia 355 - 358°C /woda/, b/ z 7-metylo-2-/4-pirydylo/-6,7-dihydro-3H,5H-pirolo /5,3-f7 - benzimidazol-6-onu z wydaj¬ noscia 11% 7-metylo-2-/4-N-oksypirydylo/-6,7-dihydro-3H,5H-pirolo /2,3-f/ benzimidazol- 6-on, o temperaturze topnienia 300°C /octanetylu/. *147 842 5 Przyklad II. Chlorowodorek 2-/4-pirydylo/-6,7-dihydro-3H,5H-pirolo /5#3-f7 benzimidazol-6-onu/ 0,2 g /0f67 mmola/ 6-izonikotynoiloamino-5-nitroindolin-2-onu rozprasza sie w 20 ml lodowatego kwasu octowego, zadaje 80 mg 10% Pd/C i wodoruje pod nor¬ malnym cisnieniem. Po wodorowaniu oddziela sie katalizator, zateza i pozostalosc rozpuszcza w alkoholu, saczy i zakwasza etanolowym roztworem chlorowodoru* Przez odsaczenie pod zmniej¬ szonym cisnieniem i przemycie etanolem otrzymuje sie 0,12 g, czyli 62,5% wydajnosci teoretycz¬ nej, produktu o temperaturze topnienia 300°C.Widmo MS /pochodna trimetylosililowa/: M* 394.4666 ^ 73, 75, 379, 451.Analogicznie jak w przykladzie II otrzymuje sie: a/ z 6-izonikotynoiloamino-3-»etylo-5-nitroindolin-2-onu z wydajnoscia 7656 7-metylo-2-/4- pirydylo/-6,7-dihydro-3H,5H-pirolo /2,3-£7 benzimidazol-6-on, o temperaturze topnienia 315 - 318 /etanol/woda/, b/ z 3-metylo-6-nikotynoiloamino-5-nitroindolin-2-onu z wydajnoscia 32% 7-metylo-2-/3-piry- dylo/-6,7-dihydro-3H,5H-pirolo /2,3-t7benzimidazol-6-on, o temperaturze topnienia 300°C /dioksan/metanol/, c/ z 3-etylo-6-izonikotynoiloamino-5-nitroindolin-2-onu z wydajnoscia 36% 7-etylo-2-/4- pirydylo/-6,7-dihydro-3H,5H-pirolo /2,3-f/ benzimidazol-6-on, o temperaturze topnienia 270 - 272°C /octan etylu/metanol/, d/ z 3-etylo-6-nikotynoiloamino-5-nitroindolin-2-onu z wydaj noscie 63% 7-etylo-2-/3-pirydy- lo/-6,7-dihydro-3H,5H-pirolo /~2,3-f/ benzimidazol-6-on, o temperaturze topnienia 300 C /etanol/woda/, e/ z 6-izonikotynoiloamino-3-/2-propylo/-5-nitroindolin-2-onL: z wydajnoscia 66% 7-/2-propy- lo/-2-/4-pirydylo/-6f7-dihydro-3H,5H-pirolo /2,3-f7benzimidazol-6-onf o temperaturze top¬ nienia 215 - 220°C /etanol/woda/, f/ z 3-cyklopentylo-6-izonikotynoiloamino-5-nitroindolin-2-onu z wydajnoscia 75% 7-cyklopenty- lo-2-/4,pirydylo/-6l7-dihydro-3H,5H-pirolo /"2,3-f.7 benzimidazol-6-on, o temperaturze topnienia 200 - 204°C /dioksan/metanol/.Substancje wyjsciowe dla zwiazków wymaganych w przykladzie II mozna wytwarzac, jak nastepuje: a/ 6-izonikotynoiloamino-5-nitroindolin-2-on 5,5 g /21,7 mmoli/ 6-izonikotynoiloaminoindolin- 2-onu rozpuszcza sie porcjami w 20 ml stezonego kwasu siarkowego, oziebia lodem i wkrapla powoli 2,19 g /21,7 mmoli/ azotanu potasu rozpuszczonego w stezonym kwasie siarkowym. Po 2 godzinach roztwór wylewa sie na lód, zobojetnia i odsacza pod zmniejszonym cisnieniem*.Pozostalosc rozpuszcza sie w nadmiarze w 2N kwasie solnym, saczy, traktuje florydyne /ziemia bielaca/, saczy pod zmniejszonym cisnieniem i zobojetnia. Tak otrzymuje sie 4,5 g, czyli 70% wydajnosci teoretycznej zwiazku tytulowego o temperaturze topnienia 300°C.W analogiczny sposób otrzymuje sie: z 6-izonikotynoiloamino-3-metylo-5-nitroindo- lin-2-onu z wydajnoscia 8C% siarczan 6-izonikotynoiloamino-3-metylo-5-nitroindolin-2-onu, o temperaturze topnienia 300 C /woda/ z 3-metylo-6-nikotynoiloaminoindolin-2-onu z wydajnoscia 98% 3-metylo-6-nikotynoiloamino-5-nitroindolin-2-on, o temperaturze topnienia 242 - 246°C /etanol/, z 3-etylo-6-izonikotynoiloaminoindolin-2-onu z wydajnoscia 70% 3-etylo-6-izonikotynoiloamino-5-nitroindolin-2-on, o temperaturze topnienia 232 - 235°C /etanol/, z 3-etylo-6-nikotynoiloaminoindolin-2-onu z wydajnoscia 75% 3-etylo-6-nikoty- noiloamino-5-nitroindolin-2-on, o temperaturze topnienia 245 - 247°C /etanol/ z 6-izoniko- tynoiloamino-3-/2-propylo/-indolin-2-onu z wydajnoscia 83% siarczan 6-izonikotynoiloamino- 3-/2-propylo/-5-nitroindolin-2-onu, o temperaturze topnienia 294°C /woda/, z 3-cyklopenty- lo-6-izonikotynoiloaminoindolin-2-onu z wydajnoscia 85% 3-cyklopentylo-6-izonikotynoilo- amino-5-nitro-indolin-2-on, o temperaturze topnienia 186 - 190°C /metanol/.6 147 642 b/ 6-izonikotynoiloaminoindolin-2-on 5,0 g /27,1 mmoli/ chlorowodorku 6-aminoindolin-2-onu /Helv.Chim. Acta 20, 373, 1937/ rozprasza sie w 100 ml chlorku metylenu i zadaje 3,7 ml /27,1 mmoli/ trietyloaminy i miesza przez 10 minut. Przy chlodzeniu lodem dodaje sie 6,73 g /37,8 mmoli/ chlorowo¬ dorku chlorku kwasu izonikotynowego oraz 5,24 ml /37,8 mmoli/ trietyloaminy. Nastepnie wkrapla sie jeszcze raz 3,7 ml /27,1 mmoli/ trietyloaminy. Po uplywie 3 godzin oddesty- lowuje sie chlorek metylenu, pozostalosc przerabia z wode i odsecza pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc miesza sie z gorecym etanolem. Tak otrzymuje sie 5,6 g, czyli 82% wydajnosci teoretycznej, zwiazku tytulowego o temperaturze topnienia 315 - 320 C.W analogiczny sposób otrzymuje sie nastepujace zwiazki: z chlorowodorku 6-amino-3-metyloindolin-2-onu z wydaj noscie 74% 6-izonikotynoiloamino-3- metyloindolin-2-on o temperaturze topnienia 300 C /etanol/ z chlorowodorku 6-amino-3-metyloindolin-2-onu z wydaj noscie 88% 3-metylo-6-nikotynoiloami- noindolin-2-on, o temperaturze topnienia 300 C /etanol/ z chlorowodorku 6-amino-3-etyloindolin-2-onu z wydajnoscie 50% 3-etylo-6-izonikotynoilo- aminoindolin-2-on o temperaturze topnienia 258 - 260 C /etanol/ z chlorowodorku 6-amino-3-etyloindolin-2-onu z wydaj noscie 72% 3-etylo-6-nikotynoiloamino- indolin-2-on o temperaturze topnienia 240 - 242°C /etanol/ z 6-amino-3-/2-propylo/-indolin-2-onu z wydaj noscie 65% 6-izonikotynoiloamino-3-/2-propylo/- indolin-2-on, o temperaturze topnienia 223 - 225°C /etanol/ z 6-amino-3-cyklopentyloindolin-2-onu z wydaj noscie 95% 3-cyklopentylo-6,izonikotynoiloemi- noindolin-2-on, o temperaturze topnienia 178 - 180°C /etanol/.Przyk lad III. Chlorowodorek 7-etoksykarbonylo-7-metylo-2-/4-pirydylo/- 6,7-dihydro-3H,5H-pirolo/2,3-f/benzimidazol-6-onu. Roztwór 10,85 g /32,2 mmoli/ 5-amino-3- etoksykarbonylo-3-metylo-6-/4-pirydyloiloamino/-indolin-2-onu w 700 ml etanolu z 50 ml stezo¬ nego kwasu solnego utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnice zwrotne przez okolo 12 godzin, po czym ochladza, zateza nieco, odsecza krysztaly pod zmniejszonym cisnieniem i przekrystali¬ zowuje je z etanolu. Wydajnosc: 9,6" g, czyli 79% wydajnosci, teoretycznej. Temperatura topnie¬ nia: 288 - 290 C. Substancje wyjsciowe dla zwiezków wymaganych w przykladzie IV mozna wytwa¬ rzac, jak nastepuje: a/ 5-amino-3-etoksykarbonylo-3-metylo-6-/4-pirydyloiloamino/-indolin-2-on. Roztwór 12,4 g /32,2 mmoli/ 3-etoksykarbonylo-3-metylo-5-nitro-6-/4-pirydyloiloamino/-indolin-2-onu w 500 ml etanolu wodoruje sie w temperaturze pokojowej przy uzyciu 1 g 10% Pd/C. Odsecza sie katalizator pod zmniejszonym cisnieniem, przesecz zateza i otrzymane substancje natych¬ miast stosuje dalej. b/ 3-etoksykarbonylo-3-metylo-5-nitro-6-/4-pirydynoiloamino/-indolin-2-on. Do roztworu 13 .g /O,038 mola/ 3-etoksykarbonylo-3-metylo-6-/4,pirydynoiloamino/-indolin-2-onu w 90 ml stezo¬ nego kwasu siarkowego wkrapla sie przy chlodzeniu roztwór 3,9 g /O,038 mola/ azotanu pota¬ su w 30 ml stezonego kwasu siarkowego. Miesza sie dalej przez okolo godzine, wylewa na lód, ustawia na pH 8 przy chlodzeniu stosujec stezony roztwór amoniaku, nastepnie odsecza krysztaly pod zmniejszonym cisnieniem i przekrystalizowuje Je z ukladu etanol/chlorek mety¬ lenu. Wydajnosc: 12,81 g, czyli 82% wydajnosci teoretycznej. Temperatura topnienia: 217 - 219°C. c/ 3-etoksykarbonylo-3-metylo-6-/4-pirydynoiloamino/-indolin-2-on. Do ochlodzonego roztworu 13 g /O,048 mola/ 6-amino-3-etoksykarbonylo-3-metyloindolin-2-onu w 500 ml chlorku metyle¬ nu dodaje sie 22,1 ml trietyloaminy oraz 9,4 g /O,053 mola/ chlorowodorku chlorku kwasu pirydyno-4-karboksylowego i miesza przez okolo 2 godziny w temperaturze pokojowej. Nastep¬ nie zateza sie do sucha, miesza z wode, seczy pod zmniejszonym cisnieniem i pozostalosc przekrystalizowuje z ukladu etanol/chlorek metylenu. Wydajnosc: 11,9 g, czyli 73% wydaj¬ nosci teoretycznej. Temperatura topnienia: 222 - 224°C. d/ 6-amino-3-etoksykarbonylo-3-metyloindolin-2-on. Roztwór 27 g /O,079 mola/ estru dietylo-147 842 7 wego kwasu metylo-/2,4-dinitrofenylo/-malonowego w 800 ml etanolu wodoruje sie w tempera- . turze pokojowej przy uzyciu 1 g 10% Pd/C* Nastepnie odsecza sie katalizator pod zmniejszo¬ nym cisnieniem, zakwasza etanoIowym roztworem chlorowodoru, zateza i wykrystalizowuje przez dodanie izopropanolu* Wydajnosc: 13,19 g, czyli 71% wydajnosci teoretycznej. Tempera¬ tura topnienia: 248°C. Nastepnie saczy sie pod zmniejszonym cisnieniem, ogrzewa do wrzenia z roztworem 1000 ml metanolanu z 500 ml chlorku metylenu, zateza nieco i krysztaly odsecza pod zmniejszonym cisnieniem, potem przemywa je metanolem i suszy* Wydajnosc: 0,6 g czyli 70% wydajnosci teoretycznej. Widmo masowe: mt=322, m/z«18,28,44,264 /1005£/v Przyklad IV* 7,7-dimetylo-2-/4-pirydylo/-6-7-dihydro-3H,5H-pirolo/2,3-f/ benzimidazol-6-on x 4 H20* Roztwór 68 g /O,209 mola/ 3,3-dimetylo-5-nitro-6-/4-pirydynoilo- amino/-indolin-2-onu w 3000 ml etanolu z 30 ml trietyloaminy wodoruje sie na 1056 Pd/C* Nastepnie odsecza sie surowy produkt, przenosi do 1000 ml etanolu i 200 ml stezonego kwasu solnego i utrzymuje w stanie wrzenia pod chlodnice zwrotne przez okolo 6 godzin, zateza, rozciencza wode i ustawia pH 8 wodnym roztworem amoniaku* Powstale krysztaly odsecza sie pod zmniejszonym cisnieniem, przemywa je i krystalizuje z ukladu etanol/woda* Wydajnosc: 52,3 g, czyli 71% wydajnosci teoretycznej* Temperatura topnienia 215°C* Analogicznie do przykladu IV* z 3,3-dimetylo-5-nitro-6-/3-pirydynoiloamino/-in- dolin-2-onu otrzymuje sie z wydaj noscie 4556 7,7-dimetylo-2-/3-pirydylo/-6,7-dihydro-3H,5H- pirolo/2,3-f/benzimidazol-6-on x 3 HUO, o temperaturze topnienia: 331 - 335°C /dioksan/woda/* Substancje wyjsciowe dla przykladu IV 3,3-dimetalo-3-nitro-6-/4-pirydynoiloamino/-indolin-2- on, wytwarza sie jak nastepuje: a/ Roztwór 48,3 g /O,22 mola/ 6-amino-3,3-dimetylo-5-nitro-indolin-2-onu w 400 ml pirydyny zadaje sie w sposób porcjowany 78,8 g /O,44 mola/ chlorowodorku chlorku kwasu izonikotynowego i miesza dalej przez okolo 2 godziny* Nastepnie mieszanine reakcyjne wylewa sie na wode, zobo¬ jetnia, saczy pod zmniejszonym cisnieniem i przekrystalizowuje z etanolu* Wydajnosc: 68,1 g, czyli 95% wydajnosci teoretycznej* Temperatura topnienia: 225 - 230°C* W analogiczny sposób jak w punkcie a/ z 6-amino-3,3-dimetylo-5-nitroindolin-2-onu i chlorowodorku chlorku kwasu nikotynowego otrzymuje sie 3,3-dimetylo-5-nitro-6-/3-pirydyno- iloamino/-indolin-2-on, o temperaturze topnienia: 225 - 230°C /etanol/* Przyklad V. 7,7-dimetylo-2-/4-pirydylo/6,7-dihydro-3H,5H-pirolo/2,3-f/ benzimidazol-6-on# Roztwór 33 g /0#1 mola/ 3,3-dimetylo-6-nitro-5-/4-pirydynoiloamino/-indo- lin-2-onu w 1300 ml etanolu z 13 ml trietyloaminy wodoruje sie przy uzyciu 10% Pd/C* Nastep¬ nie odsecza sie katalizator pod zmniejszonym cisnieniem, przesecz zateza, pozostalosc prze¬ nosi do 500 ml etanolu ze 100 ml stezonego kwasu solnego i utrzymuje w stanie wrzenia pod chlodnice zwrotne przez okolo 6 godzin* Nastepnie zateza sie, ekstrahuje na cieplo wode amo¬ niakalne i powstaly produkt odsecza pod zmniejszonym cisnieniem, potem przemywa go wode, krystalizuje z ukladu etanol/woda i przekrystalizowuje z metanolu* Wydajnosc: 19,5 g, czyli 70% wydajnosci teoretycznej* Temperatura topnienia: 285 - 288°C* Substancje wyjsciowe wytwarza sie jak nastepuje: a/ 3,3-dimetylo-6-nitro-5-/4-pirydynoiloamino-indolin-2-on. Do roztworu 5,5 g /O,02 mola/ 3,3-dimetylo-5-/5-pirydynoiloamino/-indolin-2-onu w 50 ml lodowatego kwasu octowego wkrapla sie przy chlodzeniu 2,5 ml dymiecego kwasu azotowego i miesza dalej przez okolo 2 godziny w temperaturze pokojowej* Nastepnie wylewa sie ostroznie na lód, zobojetnia i otrzymane kryszta¬ ly odsecza pod zmniejszonym cisnieniem, po czym przemywa je wode i suszy* Wydajnosc: 5,2 g, czyli 81% wydajnosci teoretycznej. Temperatura topnienia: 310 - 318°C /z metanolu/* b/ 3,3-dimetylo-5-/4-pirydynoiloamino/-indolin-2-on. Zawiesine 5,0 g /O,028 mola/ 5-amino- 3,3-dimetyloindolin-2-on w 100 ml chlorku metylenu z 14 ml trietyloaminy traktuje sie przy chlodzeniu 7,0 g /O,04 mola/ chlorowodorku chlorku kwasu izonikotynowego* Nastepnie zateza sie, ekstrahuje na cieplo wode, seczy pod zmniejszonym cisnieniem i przekrystalizowuje z etanolu* Wydajnosc: 5,8 g czyli 78% wydajnosci teoretycznej* c/ 5-amino-3,3-dimetyloindolin-2-on. Zawiesine 100 g /O,48 mola/ 5-nitroindolin-2-onu w 2500 ml metanolu z 200 ml lodowatego kwasu octowego wodoruje sie przy dobrym mieszaniu w tempera-6 147 842 turze 40°C przy uzyciu 10 g 10% Pd/C. Otrzymany klarowny roztwór odsacza sie pod zmniejszo¬ nym cisnieniem od katalizatora i zateza. wydajnosc: 82 g, czyli 96% wydajnosci teoretycznej.Temperatura topnienia: 185-191°C /chlorowodorek z metanolu/. d/ 3#3 dimetylo-5-nitroindolin-2-on. Do roztworu 100 g /O,62 mola/ 3,3-dimetyloindolin-2-onu w 500 ml 80% kwasu siarkowego wkrapla sie przy chlodzeniu roztwór 22 ml dymiacego kwasu azotowego w 200 ml 80% kwasu siarkowego. Calosc miesza sie dalej przez okolo 30 minut, potem wylewa na lód, saczy pod zmniejszonym cisnieniem, przemywa woda i suszy. Wydajnosc: 100 g, czyli 78% wydajnosci teoretycznej. Temperatura topnienia: 192 - 196°C /octan etylu/heptan/.Przyklad VI. 7,7-dimetylo-2-/4-pirydylo/-6-7-dihydro-3H, 5H-pirolo /2,3-f7benzimidazol-6-on x 4 HJO. Do roztworu 5 g /O,023 mola/ 5-amino-3,3-dimetylo-6-nitro- indolin-2-onu w 50 ml pirydyny dodaje sie porcjami 8 g /O,04 mola/ chlorowodorku chlorku kwasu izonikotynowego i miesza dalej przez okolo 2 godziny. Nastepnie wylewa sie na wode, ekstrahuje na cieplo woda amoniakalna, saczy pod zmniejszonym cisnieniem, przemywa woda i pozostalosc wodoruje w 300 ml etanolu z 3 ml trietyloaminy, stosujac 10% Pd/C. Odsacza sie katalizator pod zmniejszonym cisnieniem, przesacz zateza i surowy produkt ogrzewa w tempera¬ turze wrzenia pod chlodnica zwrotna przez okolo 6 godzin w 100 ml etanolu z 20 ml stezonego kwasu solnego. Nastepnie zateza sie, zobojetnia i otrzymany produkt odsacza pod zmniejszonym cisnieniem, przemywa i krystalizuje z ukladu etanol/woda. Wydajnosc: 5,5 g, czyli 69% wydajnos¬ ci teoretycznej. Temperatura topnienia: 215°C.* Analogicznie jak w sposobie z przykladu VI otrzymuje sie: a/ z 5-amino-3,3-dimetylo-6-nitroindolin-2-onu 1 chlorku kwasu pikolinowegoi 7,7-dimetylo-2- /2-pirydylo/-6,7-dihydro-3H,5H-pirolo/2,3-f7- benzimidazol-6-on x 0,3 HgO, o temperaturze topnienia 182 - 187°C /woda/: wydajnosc 60%. b/ z 5-amino-3,3-dimetylo-6-nitroindolin-2-onu i chlorowodorku chlorku kwasu nikotynowego 7,7-dimetylo-2-/3-pirydylo/-6,7-dihydro-3H,5H-pirolo/2,3-f/benzimidazol-6-on x 3 HgO o teapma¬ turze topnienia 331 - 335°C /dioksan/woda/, wydajnosc 55%; c/ z 5-amino-3,3-dietylo-6-nitroindolin-2-onu i chlorowodorku chlorku kwasu izonikotynowego 7,7-dietylo-2-/4-pirydylo/-6,7-dihydro-3H,5H-pirolo /2,3-f7-benzimidazol-6-on x CH30H, o tem¬ peraturze topnienia 216 - 219°C /metanol/, wydajnosc 59%.Przyklad VII. 7,7 dimetylo-2-/4-pirydylo/-6,7-dihydro-3H,5H-pirolo /2,3-f7bcnzimidazol-6-on x 4 HpO. Do roztworu 221 mg /l mmol/ 6-amino-5-nitro-3,3-dimetylo- indolin-2-onu w 2 ml dimetyloformamidu z 0,5 ml pirydyny i 123 mg /4 mmole/ kwasu izonikoty¬ nowego dodaje sie 0,15 ml tlenochlorku fosforu, miesza dalej przez okolo 3 godziny, wylewa na wode z lodem i otrzymane krysztaly odsacza pod zmniejszonym cisnieniem. Nastepnie wodoruje sie w 10 ml etanolu z 0,2 ml trietyloaminy stosujac Pd/C, po czym odsacza katalizator pod zmniej¬ szonym cisnieniem, przesacz zateza i pozostalosc przenosi do 5 ml etanolu z 1 ml stezonego kwasu solnego, po czym utrzymuje w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna przez okolo - 6 godzin. Nastepnie zateza sie, ekstrahuje na cieplo woda amoniakalna i przekrystalizowuje z ukladu etanol/woda. Wydajnosc: 220 mg, czyli 63% wydajnosci teoretycznej.Temperatura topnie¬ nia 215°C.Analogicznie jak w przykladzie VII otrzymuje sie: a/ z 5-amino-6-nitro-3,3-dietyloindolin-2-onu i kwasu izonikotynowego, 7,7-dietylo-2-/4-piry- dylo/-6,7-dihydro-3H, 5H-pirolo /2,3-£7"benzimidazol-6-on x CI-UOH, o temperaturze topnienia 216 - 219°C /metanol/, wydajnosc 62%, b/ z 6-amino-5-nitro-3,3-dimetyloindolin-2-onu i kwasu 6-metylonikotynowego, 7,7-dimetylo- 2-/3-/6-metylopirydylo/-6-7-dihydro-3H,5H-pirolo /2,3-f/benzimidazol-6-on, o temperaturze top¬ nienia 360°C /octan etylu/, wydajnosc 55%, c/ z 6-amino-5-nitro-3,5-dimetyloindolin-2-onu i kwasu 2-metyloizonikotynowego, 7,7-dimetylo- 2-/4-/2-metylopirydylo/-6,7-dihydro-3H,5H-pirolo /2,3-f/benzimidazol-6-on x 0,6 H20, o tempera¬ turze topnienia: 311 - 313°c /aceton/, wydajnosc 45%, d/ z 6-amino-5-nitro-3,3-dimetyloindolin-2-onu i kwasu 4-pirydylopropionowego, 7,7-dimetylo- 2-/4-pirydyloetylo/-6-7-dihydro-3H,5H-pirolo-/2,3-t7benzimidazol-6-on x 0,6 HgO, o tempera¬ turze topnienia: 150 - 154°C /woda/, wydajnosc 43%.147 842 9 Nizej podane zwiezki syntetyzuje sie wyzej omówionym sposobem wedlug wynalazku: 7,7-dimetylo-2-/4-pirydylo/-6.7-dihydro-3H,5H-pirolo/2,3-f/benzimidazol-6-on x 4 H20 o temperaturze topnienia: 215°C| 7,7-dimetylo-2-/4-pirydylo/-6,7-dihydro-3H,5H-pirolo/2,3-f/ benzimidazol-6-on x 1 H20, o temperaturze topnienia: 333 - 337°C /woda/metanol 10:1/i 7,7-dimetylo-2-/3-/2-raetoksy-6-metylopirydylo/ -6,7-dihydro-3H,5H-pirolo-/2,3-f/benziinidazol- 6-on, o temperaturze topnienia: 296 - 298°Cj 7,7-dietylo-2-/4-pirydylo/-6,7-dihydro-3H,5H-pirolo/2,3-f/ benzimidazol-6-on x CH30H, o temperaturze topnienia 216 - 219°C; 7-/2-metylopropylo/-2-/4-Pirydylo/6-7-dihydro-3H,5H- pirolo /2,3-f/benzimidazol-6-on x 1,5 H^O o temperaturze topnienia: 200 - 202°C.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pirolobenzimidazoli o wzorze ogólnym lf w którym R1 oznacza atom wodoru, grupe alkilowe lub cykloalkilowe, R2 oznacza atom wodoru, grupe alkilowe lub R± i R_ razem tworze grupe alkilidenowe, X oznacza kreske wartosciowosci lub grupe alkilenowe o C* - C* atomach wegla, Py oznacza grupe 2-, 3-, 4-pirydyIowe, które ewentualnie przy heteroatomie pierscienia zawiera atom tlenu i/lub jest podstawiona jedne lub kilkoma grupami alkilowymi lub alkoksylowyml ich tautomerów i ich fizjologicznie dopuszczalnych soli z nieorganicznymi lub organicznymi kwasami, znamienny tym, ze zwiezek o wzorze ogfelnym 7 lub 8, przy czym R., R-* Py i X maje wyzej podane znaczenie, wodoruje sie i otrzyma¬ ny zwiezek o wzorze 9 lub 10 poddaje cyklizacji do zwlezku o wzorze ogólnym 1, który ewentual¬ nie przeksztalca sie w inny zwiezek o wzorze 1, przy czym otrzymany zwiezek o wzorze ogólnym 1 ewentualnie przeprowadza sie z nieorganicznymi lub organicznymi kwasami w fizjologicznie dopuszczalne sól* 2. Sposób wytwarzania nowych pirolobenzimidazoli o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza atom wodoru, grupe alkilowe lub cykloalkilowe, R- oznacza grupe karbbnylowe podstawio¬ ne grupe alkoksylowe, X oznacza kreske wartosciowosci lub grupe alkllenowe o C. - C. atomach wegla, Py oznacza grupe 2-, 3- lub 4-pirydylowe, która ewentualnie zawiera przy heteroatomie pierscienia atom tlenu, ich tautomerów i ich fizjologicznie dopuszczalnych soli z nieorganicz¬ nymi lub organicznymi kwasami, znamienny tym, ze zwiezek o wzorze ogólnym 7 lub 8, w których to wzorach R., R2, Py i X maje wyzej podane znaczenie wodoruje sie i otrzymany zwiezek o wzorze 9 lub 10 poddaje cyklizacji do zwlezku o wzorze ogólnym 1, który ewentualnie przeksztalca sie w inny zwiezek o wzorze ogólnym 1, przy czym otrzymany wzlezek o wzorze ogólnym 1 ewentualnie przeprowadza sie z nieorganicznymi lub organicznymi kwasami w fizjolo¬ gicznie dopuszczalne sól* WZdR 1 WZ0R 2 WZÓR 3147 842 Py - X - CO- Y WZdR U Rl R2 Py- Ri R2 WZÓR 6 R1 R2 Py- X- C-HN- n O WZdR 7 Ri R- Py-X-C-HN u O Py-X~ WZ(5R 9147 842 Py- R1. ?2 WZÓR 10 R1. R2 H WZdR 12 H2Nv. 02N- R1 fi ^ \ *5 H j*2 = 0 WZ(5R 13 PL PL