Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pirolobenzimidazoli o wzorze ogólnym 1, w którym R1 oznacza atom wodoru, grupe alkilowa lub cykloalkilowa, R2 oznacza atom wodoru, grupe alkilowa, albo cyjanowa, grupe o wzorze -C/ = 0/W, w którym W oznacza grupe alkoksylowa, albo grupe hydrazynowa, albo R2 razem z R1 oznaczaja grupe cykloalkilenowa lub grupe alkilidenowa, X oznacza kreska wartosciowosci, grupe alkilenowa o 1-4 atomach wegla albo grupe winylenowa, T oznacza atom tlenku albo siarki, Py oznacza grupe 2-, 3- lub4- pirydylowa, która ewentualnie przy heteroatomie pierscienia zawiera atom tlenu i/albo jest pod¬ stawiona jedna albo kilkoma grupami alkilowymi, alkoksylowymi, hydroksylowymi, cyjanowymi albo grupami nitrowymi, jak równiez atomami chlorowca, ich tautomerów oraz fizjologicznie dopuszczalnych soli z nieorganicznymi i organicznymi kwasami.Ze wzgledu na to, ze zwiazki o worze ogólnym 1 w przypadku gdy R1 jest rózne od R2, posiadaja asymetryczny atom wegla, przedmiotem wynalazku jest takze sposób wytwarzania optycznie czynnych odmian i racemicznych mieszanin tych zwiazków.Nowe zwiazki o wzorze ogólnym 1, wytworzone sposobem wedlug wynalazku wykazuja cenne wlasciwosci farmakologiczne, zwlaszcza wzmagaja sile skurczu serca i/albo obnizaja cisnienie tetnicze i/albo wplywaja na agregacje trombocytów i poprawiaja mikrocyrkulacje.W dalej przedstawionych wzorach, zwlaszcza we wzorze ogólnym 1, podstawniki R1 i R2 jednakowe albo rózne i oznaczaja odpowiednio atom wodoru, liniowa albo rozgaleziona grupe alkilowa, grupe cyjanowa albo grupe o wzorze -C(=)W, w którym W oznacza grupe alkiloksylowa albo grupe hydrazynowa, przy czym kazda z wymienionych czesci alkilowych jest ewentualnie liniowa lub rozgaleziona i zawiera 1-6 wzglednie 2-6 atomów wegla. Jednak dla Rn i R2 w rachube wchodza zwlaszcza atom wodoru, grupa metylowa, etylowa, cyjanowa, metoksylokarbonylowa, etoksykarbonylowa, i grupa hydrazynokarbonylowa.Jezeli jeden z podstawników R1 lub R2 oznacza atom wodoru, wówczas drugi oznacza liniowa grupe alkilowa o 1-6 atomach wegla albo rozgaleziona grupe alkilowa, grupe cykloalkilowa, grupe2 144 822 cyjanowa albo grupe o wzorze -C/ = O/W, w którym W oznacza grupe alkoksylowa lub hydrazy- nowa. Korzystnie Ri lub R2 oznacza grupe metylowa, etylowa, izopropylowa, izobutylowa, pentylowa, cyklopentylowa, cykloheksylowa, cyjanowa, metoksykarbonylowa, etoksykarbony- lowa i grupe hydrazynokarbonylowa.R1 i R2 razem z atomem wegla, do którego sa przylaczone tworza ewentualnie takze pierscien cykloalkilowy o 3-8 atomach wegla, przy czym chodzi tu zwlaszcza o grupe spirocyklopropylowa, spirocyklobutylowa, spirocyklopentylowa i grupe spirocykloheksylowa, R1 i R2 tworza ewentualnie takze grupe alkilidenowa o 2-6 atomach wegla, przy czym chodzi zwlaszcza o grupe izopropylide- nowa. Tworzeniepierscienia cykloalkilowego wyjasnia wzór 15, a grupy alkilidenowej - wzór 16.Podstawniki alkilowe lub alkoksylowe pierscienia pirydynowego zawieraja 1-6, zwlaszcza 1-4 atomów wegla, korzystnie grupe metylowa i etylowa wzglednie metoksylowa i etoksylowa. Jako atom chlorowca rozumie sie atom fluoru, chloru i bromu, zwlaszcza atom chloru.Jezeli Py oznacza grupe 2-, 3- albo 4-pirydylowa, która ewentualnie przy heteroatomie pierscienia zawiera atom tlenu i/albo jest podstawiona jedna lub kilkoma grupami alkilowymi, alkoksylowymi, hydroksylowymi, cyjanowymi albo grupami nitrowymi, jak równiez atomami chlorowca, zac x oznacza kreske wartosciowosci, wówczas wyróznia sie grupa 2-pirydylowa, 2-/N-oksypirydylowa/, 2-/5-n-butylopirydylowa/, 3-pirydylowa, 3-/N-oksypirydylowa/, 3-/6- metylopirydylowa/, 3-/6-cyjanopirydylowa/, 3-/6-nitropirydylowa/, 3-/6-hydroksypirydylowa/, 3-/2-metoksy-6-metylopirydylowa/, 4-pirydylowa, 4-/N-oksypirydylowa/, 4-/2-metylopirydy- lowa/, 4-/2-etylopirydylowa/, 4-/2-hydroksypirydylowa/, 4-/2-metoksypirydylowa/, 4-/2-nitro- pirydylowa/, 4-/2-chloropirydylowa/ oraz grupa 4/3-hydroksypirydylowa/.Jezeli X oznacza grupe alkilenowa o 1-4 atomach wegla albo grupe winylenowa, a Py oznacza grupe 2-, 3- albo 4-pirydylowa, wówczas szczególnie wyróznia sie grupa 3-pirydylometylowa, 3-pirydyloetylowa, 3-pirydylowinylowa, 4-pirydylometylowa, 4-pirydyloetylowa i grupa 4-pirydy- lowinylowa.Wyrózniaja sie pod wzgledem farmakologicznym pirolobenzimidazole o wzorze ogólnym 1, w którym R1 oznacza atom wodoru, grupe metylowa, etylowa, 2-propylowa 2-metylopropylowa albo cyklopentylowa, R2 oznacza atom wodoru, grupe metylowa, etylowa, etoksykarbonylowa lub hydrazynokarbonylowa, R1 i R2 razem z atomem wegla, do którego sa przylaczone, oznaczaja pierscien cyklopentanu albo razem tworza grupe izopropylidenowa, X oznacza kreske wartoscio¬ wosci grupe metylenowa, etylenowa albo winylenowa, T oznacza atom tlenu lub siarki, zas Py oznacza grupe N-tlenku pirydylu albo grupe pirydylowa, która jest ewentualnie podstawiona pojedynczo lub kilkakrotnie grupa hydroksylowa, metoksylowa, metylowa albo atomem chlorowca.Szczególnie wyrózniaja sie dzialaniem farmakologicznym zwiazki o wzorze ogólnym 1, w którym T oznacza atom tlenu, X oznacza kreske wartosciowosci, R1 oznacza atom wodoru lub grupe metylowa, R2 oznacza grupe metylowa, etylowa lub etoksykarbonylowa, zas Py oznacza grupe N-tlenku pirydylu albo grupe pirydylowa, którajest ewentualnie podstawiona grupa hydro¬ ksylowa lub grupa metylowa.Wytwarzanie substratów o wzorze ogólnym 12 prowadzi sie róznymi sposobami a mianowicie: a/ o-cyjanobenzylonitryl o wzorze 2 poddaje sie alkilowaniu zwiazkiem o wzorze ogólnym 3 albo 4, w którym R1 ma wyzej podane znaczenie, R3 oznacza grupe alkilenowa o 2-6 atomach wegla, a Z oznacza grupe odszczepialna, otrzymujac zwiazki o wzorze ogólnym 5, w którym R1 i R2 maja wyzej podane znaczenie, i nastepnie zwiazki o wzorze ogólnym 5 poddaje sie cyklizacji w kwasowym srodowisku do zwiazków o wzorze ogólnym 6, w którym R1 i R2 mja wyzej podane znaczenie albo. b/ izochinolino-l,3-dion poddaje sie alkilowaniu zwiazkiem o wzorze ogólnym 3 lub 4 do zwiazku o wzorze ogólnym 6, albo c/ izochinolino-l,3-dion poddaje sie kondensacji w obecnosci zasady ze zwiazkiem o wzorze ogólnym 7, w którym R4 i R5 oznaczaja atom wodoru i/albo grupy alkilowe, albo R4 razem z R5 tworzy grupe cykloalkilenowa o 3-7 atomach wegla i tak otrzymuje sie zwiazki o worze ogólnym 8, w którym R4 i R5 maja wyzej podane znaczenie, i ewentualnie nastepnie zwiazki o wzorze ogólnym 8 przeprowadza sie przez katalityczne wodorowanie w zwiazki o wzorze ogólnym 6, w którym R1 lub R2 oznaczaja atom wodoru.Odszczepialna grupa Z zwiazków o wzorze ogólnym 3 wzglednie 4 jest z reguly atom chlo¬ rowca, zwlaszcza chloru, bromu i jodu.144 822 3 Cyklizacje zwiazków o wzorze ogólnym 5 prowadzi sie w kwasowym srodowisku, zwlaszcza w obecnosci kwasów mineralnych, jak kwasu solnego albo kwasu siarkowego.Kondensacje izochinolino-l,3-dionu ze zwiazkiem o wzorze ogólnym 7 prowadzi sie w obec¬ nosci zasady, zwlaszcza wodorotlenku potasu albo sodu.Katalityczne wodorowanie zwiazków o wzorze ogólnym 8 prowadzi sie przewaznie przy uzyciu palladu na weglu w alkoholowym srodowisku.Zwiazki o wzorze ogólnym 6 oraz wyzej przedstawione etapy sposobu opisane sa w zgloszeniu patentowym RFN P 34 101 683.Takotrzymane zwiazki o wzorze ogólnym 6 przeprowadza sie w znany sposób, przez nitrowa¬ nie w pozycji 7, w zwiazki o wzorze ogólnym 9, z których przez rozklad Hoffmanna za pomoca podhalogeninu wedlug N.A. Joensson und P. Moses, Acta Chem. Scand tom 28, strony 225-232 /1974/ otrzymuje sie zwiazki o wzorze ogólnym 10 przy czym Ri i R2 maja podane znaczenie.Przez redukcje grupy nitrowej do grupy aminowej otrzymuje sie zwiazki o wzorze ogólnym 11, w którym Ri i R2 maja wyzej podane znaczenie, które mozna takze otrzymac w znany sposób przez zamkniecie pierscienia z odpowiednio podstawionych pochodnych kwasu 2,4-diaminofenylo- octowego, R.C. Elderfield /ED./, P.L.Julian,E.W. Meyer, H.C. Printy, Heterocycl. Comp. tom 3, strony 126-186, John Wiley a. Sons 1952, Nowy Jork. Takotrzymane zwiazki o wzorze ogólnym 11 w znany sposób, przez acetylowanie grupy aminowej w pozycji 6, nitrowanie w pozycji 5, odszcze- pienie grupy zabezpieczajacej i redukcje grupy nitrowej w pozycji 5, przeprowadza sie w 5,6 -diaminoindolin-2-on o wzorze ogólnym 12, w którym Ri i R2 maja wyzej podane znaczenie.Zwiazki o wzorze ogólnym 12 mozna wytwarzac takze w ten sposób ze zabezpieczona przy atomie azotu pochodna oksindolu o wzorze ogólnym 13, w którym Ri, i R2 oznaczaja atom wodoru, zas A oznacza grupe zabezpieczajaca, np. grupe acetylowa albo benzylowa, poddaje sie alkilowaniu zwiazkami o wzorze ogólnym 3 albo 4 z wyzej podanym znaczeniem do innych zwiazków o wzorze ogólnym 13, w którym Ri i R2 maja wyzej podane znaczenie, jednak nie oznaczaja atomu wodoru. Po odszczepieniu zabezpieczajacej grupy benzylowej, np. sodem w cieklym amoniaku, albo zabezpieczajacej grupy acetylowej w kwasowym albo zasadowym srodo¬ wisku otrzymuje sie pochodna indolin-2-onu wzorze ogólnym 13, w którym A oznacza atom wodoru, a Ri i R2 maja wyzej podane znaczenie, przy czym jednak nie oznaczaja atomu wodoru.Tak otrzymane zwiazki w wzorze ogólnym 13 w znany sposób, przez nitrowanie w pozycji 5, nastepna redukcje grupy nitrowej do grupy aminowej, acetylowanie grupy aminowej w pozycji 5, nitrowanie w pozycji 6, odszczepienie grupy zabezpieczajacej i redukcje grupy nitrowej w pozycji 5. przeprowadza sie w odpowiednia pochodna 5,6-diaminoindolin-2-onu o wzorze ogólnym 12 z wyzej podanym znaczeniem podstawników Ri i R2. Wedlug wynalazku sposób wytwarzania zwiazków o wzorze ogólnym 1 polega na tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 12 poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze ogólnym 14, w którym Py oraz X maja wyzej podane znaczenie, a Y oznacza albo atom wodoru, albo latwo odszczepialna grupe i otrzymany zwiazek poddaje sie cyklizacji w kwasowym srodowisku do zwiazku o wzorze ogólnym 1 albo jego tautomerycznej odmiany, i otrzymany sposobem wedlug wynalazku zwiazek o wzorze ogólnym i ewentualnie przeksztalca sie w inny zwiazek o wzorze ogólnym 1 albo jego tautomer, i/albo otrzymany zwiazek o wzorze ogólnym 1 oraz jego tautomer przeprowadza sie w fizjologicznie tolerowana sól addycyjna z nieorganicznym albo organicznym kwasem.Jako zwiazki o wzorze ogólnym 14 rozumie sie zwlaszcza aldehydy, jak równiez halogenki kwasowe, jak chlorki kwasowe, estry kwasów karboksylowych, jak ester metylowy i etylowy, oraz inne aktywne pochodne kwasów karboksylowych, jak np. bezwodniki.Jezeli zwiazkiem o wzorze ogólnym 14 jest aldehyd przeksztalcenie do zasady Schiffa prowa¬ dzi sie ze zwiazkiem o wzorze ogólnym 12, przewaznie w alkoholowym srodowisku, nastepna cyklizacje i utlenienie do zwiazków o wzorze ogólnym 1 prowadzi sie przez ogrzewanie mieszaniny reakcyjnej do wrzenia pod chlodnica zwrotna w obecnosci tlenu powietrza i katalitycznych ilosci kwasu, jak np. kwasu toluenosulfonowego.Jezeli zwiazkiem o wzorze ogólnym 14 jest pochodna kwasu karboksylowego, reakcje ze zwiazkiem o wzorze ogólnym 12 do amidu prowadzi sie w obojetnych rozpuszczalnikach, przewa¬ znie chlorku metylenu, a nastepna cyklizacje do zwiazków o wzorze ogólnym 1 prowadzi sie w kwasowym srodowisku, przewaznie w obecnosci mineralnych kwasów, jak kwasu siarkowego albo solnego w alkoholowym roztworze.4 144 822 Odpowiednie zwiazki o wzorze ogólnym 11 albo prowadzace do nich pólprodukty otrzymuje sie takze przez reakcje fenylohydrazyny wzglednie odpowiednio podstawionych fenylohydrazyn wedlug sposobu opisanego przez K.Brunnefa, Monatsh. f. Chemie 18, 95 /l897/ albo np. przez alkilowanie 2,4-dinitrochlorobenzenu odpowiednio podstawionymi pochodnymi kwasu malono- wego, np. sodowa sola estru dietylowego kwasu metylomalonowego, sposobem znanym z litera¬ tury, nastepna redukcje grup nitrowych i zamkniecie pierscienia do zwiazków o wzorze ogólnym 11.Wymienione wyzej wodorowanie grupy nitrowej do zwiazków o wzorze ogólnym 11 prowadzi sie korzystnie w rozpuszczalniku albo mieszaninie rozpuszczalników, jak w wodzie, metanolu, etanolu, lodowatym kwasie octowym, octanie etylu albo dimetyloformamidzie, wodorem w obec¬ nosci katalizatora, jak niklu Raneya, platyny albo palladu na weglu, metalami, jak zelazem, cyna albo cynkiem w obecnosci kwasu, solami jak siarczanem zelaza /II/, chlorkiem cyny/H/, siarcz¬ kiem sodu, wodorosiarczynem sodu albo podsiarczynem sodu, albo hydrazyna w obecnosci niklu Raneya w temperaturze 0-100°C, jednak przewaznie w temperaturze pokojowej.Wymienione wyzej cyklizacje prowadzi sie korzystnie w rozpuszczalniku albo mieszaninie rozpuszczalników, jak w etanolu izopropanolu, lodowatym kwasie octowym, benzenie, toluenie chlorobenzenie, glikolu, eterze dimetylowym glikolu etylenowego, sulfolanie /1,1-ditlenek tetra- hydrotiofenu/ albo dimetyloformamidzie w temperaturze 0-220°C, przewaznie jednak w tempera¬ turze wrzenia mieszaniny reakcyjnej, ewentualnie w obecnosci srodka kondensujacego, jak tle¬ nochlorku fosforu, chlorku tionylu, kwasu p-toluenosulfonowego, kwasu solnego, kwasu siarkowego, kwasu fosforowego, kwasu polifosforowego albo ewentualnie takze w obecnosci zasady, jak wodorotlenku sodu, metanolu sodu albo tert-butanolanu potasu. Jednak cyklizacje mozna prowadzic takze bez rozpuszczalnika i/albo srodka kondensujacego.Dodatkowe przeksztalcenie zwiazków o wzorze ogólnym 1 w inne zwiazki o wzorze ogólnym 1 dotyczy np. utleniania grupy pirydylowej na odpowiedni N-tlenek, co prowadzi sie przewaznie nadtlenkiem wodoru w kwasie octowym, jak równiez wodorowania zwiazku winylowego /X = - CH = CH-/ do odpowiedniego zwiazku etylowego.Dodatkowe przeksztalcenie zwiazków o wzorze ogólnym 1, w którym Ri i R2 oznaczaja atom wodoru, w inne zwiazki o wzorze ogólnym 1 dotyczy np. takze reakcji ze zwiazkami o wzorze ogólnym 7 z wyzej podanym znaczeniem podstawników R1 i R2 w obecnosci zasady, jak amoniaku albo trietyloaminy w alkoholowym roztworze. Szczególnie dotyczy to przeksztalcenia zwiazków o wzorze ogólnym 1, w którym R1 i R2 oznaczaja atom wodoru, do zwiazków o wzorze ogólnym 1, w którym R1 razem z R2 stanowia grupe izopropylidenowa. Przeksztalcanie dotyczy równiez wodo¬ rowania zwiazków o wzorze 1, w których R1 i R2 jest rózne od wodoru do odpowiednich zwiazków o wzorze ogólnym 1, w którym R1 albo R2 oznacza atom wodoru.Poza tym dodatkowe przeksztalcenie dotyczy zwiazków o wzorze ogólnym 1, w którym R2 oznacza ester kwasu karboksylowego który moze reagowac z hydrazyna, albo jej reaktywna pochodna do nowych zwiazków o wzorze ogólnym 1, w którym R2 oznacza grupe karbonylowa podstawiona przez grupe hydrazynowa. Dodatkowe przeksztalcenie dotyczy takze zwiazków o wzorze ogólnym 1, w którym R2 oznacza grupe cyjanowa, do grupy alkoksykarbonylowej. Wszyst¬ kie te przeksztalcenia prowadzi sie na ogól zwyklymi i znanymi z literatury metodami.Dodatkowe przeksztalcenie do zwiazków o wzorze ogólnym 1, w których T oznacza atom siarki, ze zwiazków, w których T oznacza atom tlenu, prowadzi sie znanymi z literatury sposobami odczynnikiem przenoszacym atom siarki, takim jak pentasiarczek fosforu w odpowiednim rozpu¬ szczalniku, jak np. tetrahydrofuranie, dioksanie, eterze dimetylowym glikolu etylenowego, benze¬ nie, toluenie, albo pirydynie w temperaturze miedzy 0°C i temperatura wrzenia mieszaniny reakcyjnej.W celu przeprowadzenia zwiazków o wzorze ogólnym 1 wzglednie ich tautomerycznych odmian w farmakologicznie dopuszczalne sole poddaje sie te zwiazki reakcji przewaznie w rozpu¬ szczalniku organicznym z równowazna iloscia nieorganicznego lub organicznego kwasu, np. kwasu solnego, bromowodorowego, fosforowego, siarkowego, octowego, cytrynowego, wino¬ wego, maleinowego, fumarowego benzoesowego albo kwasu cykloheksylosulfaminowego.Badania farmakologiczne potwierdzaja dzialanie nowych zwiazków*. Badania te prowadzono nastepujacymi metodami.144 822 5 Samce szczurów Spragne - Dawley o ciezarze od okolo 350 do okolo 450 g usypiano zastrzy¬ kiem sródotrzewnowym barbiturami. Do badan przygotowywano zwierzeta w nastepujacy sposób: -przez prawa arterie szyjna /arteria carotis dextra/ wprowadzono cisnieniowy cewnik pomia¬ rowy /Millar Mikrotip o srednicy 0,5 mm/ do lewej komory serca. Za pomoca tego aparatu pomiarowego rejestrowano cisnienie wewnatrz lewej komory serca w sposób ciagly.-Do zyly szyjnej przymocowano cewnik polipropylenowy, w celu wstrzykiwania dozylnie badanej substancji.-Przez tetnice udowa wprowadzono cewnik polipropylenowy do aorty brzusznej w celu bezposredniego pomiaru tetniczego cisnienia krwi.-EKG wykonano za pomoca wkluwanej elektrody.Podczas przygotowania zwierzat i w ciagu nastepujacego trwania badania szczury byly trwale przymocowane do stolu operacyjnego elektrycznie ogrzewanego i termostatycznie utrzy¬ mywanego.Stosowanie badanej substancji przeprowadzano zawsze za pomoca dozylnych zastrzyków, przy czym objetosc zastrzyku wynosila 1 ml/kg ciezaru ciala. W odstepach kazdorazowo wynosza¬ cych 10 minut wstrzykiwano dozylnie wzrastajace od 0,01 - 30 mg dawki. W ten sposób otrzymano krzywe dzialania dawek w odniesieniu do rejestrowanych parametrów badanych substancji.Z danych pomiarowych obliczono przez obliczenie regresji dawek ekwipotencjalnych dodat¬ nie inotropowe dzialanie /dp/dt/, ponadto, jako kryterium mocy dzialania substancji ustalano kazdorazowo osiagniete maksimum dzialania (odnosnie dp/dt) i odpowiadajaca mu dawka.Nastepujaca tablica zawiera podporzadkowanie ekwipotencjalnych dawek /DEi ,5 = kazdorazowa dawka w mg/kg, która prowadzi do zwiekszenia sily skurczu serca o 1,5 m Hg/sek./ i maksymalna sila dzialania/ wmax = maksymalny wzrost sily skurczu - dp/dt- w odniesieniu do kazdorazowej wartosci wyjsciowej.Wyniki Substancja /przyklad/ I la/ Ib/ Ic/ Ie/ If/ Ih/ II III IV Va/ Vb/ Vc/ Vd/ VIII IX DEi,smHg/sek. mg/kg dozylnie 0,01 0,96 <1,0 0,29 0,07 1,21 0,20 1,14 10 0,03 0,02 0,06 0,06 0,39 0,09 - Wmax mHg/sek. 3,7 2,4 3,5 2,5 3,9 4,3 3,3 4,1 1,4 4,9 4,4 4,6 4,5 4,0 4,2 0,9 Dla wytworzenia srodkówleczniczych zwiazki o wzorze ogólnym 1 miesza sie w znany sposób z odpowiednimi farmaceutycznymi nosnikami, substancjami zapachowymi, smakowymii barwni¬ kami, po czym formuje przykladowo na tabletki albo drazetki, albo po dodaniu odpowiednich substancji pomocniczych rozprasza lub rozpuszcza w wodzie lub oleju, jak np. oleju oliwkowym.Wytworzone sposobem wedlug wynalazku nowe substancje o wzorze ogólnym 1 oraz sole mozna stosowac w postaci cieklej lub stalej, jelitowo albo pozajelitowo. Jako srodowisko do wstrzykiwania stosuje sie przewaznie wode, która zawiera dodatki uzywane do roztworów do wstrzykiwania, jak stabilizatory, srodki ulatwiajace rozpuszczanie albo bufory. Tego rodzaju dodatkami sa np. bufor winianowy i cytrynianowy, etanol, substancje kompleksotwórcze,jak kwas etylenodiaminotetraoctowy i jego nietoksyczne sole oraz wysokoczasteczkowe polimery, jak cie-6 144 822 kly politlenek etylenu, w celu regulowania lepkosci. Stalymi nosnikami sa przykladowo skrobia, laktoza, mannit, metyloceluloza, talk, wysokodyspersyjne kwasy krzemowe, wysokoczasteczkowe kwasy tluszczowe, jak kwas stearynowy, zelatyna, agar, fosforan wapnia, stearynian magnezu, zwierzece i roslinne tluszcze oraz stale polimery wysokoczasteczkowe,jak glikole polietylenowe.Preparaty odpowiednie do podawania doustnego moga ewentualnie zawierac substancje smakowe i slodzace.Wytworzone sposobem wedlug wynalazku zwiazki o wzorze ogólnym 1 podaje sie zwykle w ilosci 10-500 mg dziennie przy ciezarze ciala 75 kg. Korzystniejest podawanie 2-3 razy dziennie 1-2 tabletek o zawartosci substancji czynnej 5-200 mg. Tabletkimoga byc równiez opóznione, przez co podaje sie tylko 1 raz dziennie 1-2 tabletek o zawartosci substancji czynnej 10-500 mg. Substancje czynna mozna stosowac równiez przez wstrzykiwanie 1-8 razy dziennie wzglednie przez kroplówke, przy czym zwykle wystarcza 5-200 mg/dzien. Nizej podane przyklady wyjasniaja blizej sposób wytwarzania wedlug wynalazku.Przyklad I.Wytwarzanie 7,7-dimetylo-2-/4-pirydylo/-6,7-dihydro-3H, 5H-pirolo [2,3-f]- benzimidazol-6-onu x 4 H2O.Do roztworu 2,9 g /0,015 mola/ 5,6 - diamino-3,3-dimetylo-indolin-2-onu w 30 ml chlorku metylenu z 4,4 ml /0,032 mola/ trietyloaminy dodaje sie porcjami 3 g /0,017 mnola/ chlorowo¬ dorku chlorku kwasu izonikotynowego i miesza dalej przez noc. Potem zateza sie do sucha pod zmniejszonym cisnieniem, pozostalosc miesza kilkakrotnie z woda, saczy pod zmniejszonym cisnieniem i otrzymane krysztaly ogrzewa do wrzenia pod chlodnica zwrotna przez okolo 12 godzin w roztworze 100 ml etanolu z 10 ml stezonego HC1. Otrzymana mieszanine zateza sie do sucha pod zmniejszonym cisnieniem, miesza z 20 ml wody i zobojetnia wodnym roztworem NH3. Nastepnie saczy sie pod zmniejszonym cisnieniem, przemywa woda, suszy i przekrystalizowuje z wody z 30% etanolu. Wydajnosc: 1,9 g czyli 36% wydajnosci teoretycznej. Temperatura topnienia: 215°C Analogicznie do sposobu z przykladu I otrzymuje sie: a/ z 5,6 diamino-3,3-dimetyloindolin-2-onu i chlorku kwasu pikolinowego z wydajnoscia 79% 7,7-dimetylo-2-/2-pirydylo/-6,7-dihydro 3H, 5H-pirolo [2,3-f] benzimidazol-2-on x 0,3 H2O, o temperaturze topnienia 182-187°C /woda/ b/ z 5,6-diamino-3,3-dimetyloindolin-2-onu i chlorowodorkuchlorku kwasu inikotynowego z wydajnoscia 38% 7,7-dimetylo-2/3-pirydylo/-6,7-dihydro-3H, 5H-pirolo [2,3-f] benzimidazol-6- on x H2O o temperaturze topnienia 331-335°C /dioksan/woda 2:1/ c/ z 5,6 diamino-3,3-dimetyloindolin-2-onu i chlorku kwasu 2-metyloizonikotynowego z wydajnoscia 43% 7,7-dimetylo-2-[4-/2-metylopirydylo]-6,7-dihydro-3H,5H-pirolo [2,3-f] benzi- midazol-6-on x 0,6 H2O, o temperaturze topnienia 311-313°C /aceton/ d/ z 5,6 diamino-3,3-dimetyloindolin-2-onu i chlorku kwasu 2-hydroksyizonikotynowego z wydajnoscia 23% 7,7 - dimetylo-2-[4-/2-hydroksypirydylo/]-6,7dihydro-3H,5H-pirolo [2,3-f] benzimidazol-6-on x 2H2O, o temperaturze topnienia 360°C /woda/ e/ z 5,6 - diamino-3,3-diametyloindolin-2-onu i chlorku kwasu 2-chloroizonikotynowego z wydajnoscia 42% 7,7-dimetyl0^2-[4-/2-chloropirydylo/-6,7]-dihydro-3H, 5H-pirolo [2,3-f] benzi- midazol-6-on, o temperaturze topnienia 341-344°C /octan etylu/ f/ z 5,6 diamino-3,3-dimetyloindolin-2-onu i chlorowodorku chlorku kwasu 3-pirydylo- akrylowego z wydajnoscia 17% "7,7 - dimetylo-2-/3-pirydylo-winylo/-6,7 - dihydro-3H, 5H - pirolo[2,3-f] benzimidazol-6-on x 0,75 H2O, o temperaturze topnienia 203 -207°C/woda + 5% CH3OH/ g/ z 5,6 - diamino-3,3-dimetyloindolin-2-onu i chlorowodorku chlorku kwasu 4-pirydylo- propionowego z wydajnoscia 35% 7,7-dimetylo-2-/4-pirydyloetylo/-6,7-dihydro-3H,5H-pirolo [2,3-f] benzimidazol-6-on x 0,6 H2O, o temperaturze topnienia 150-154°C /woda/ h/ z 5', 6'-diamino-spiro/cyklopentano-l,3'-indolin/2'-onu i chlorowodorku chlorku kwasu izonikotynowego z wydajnoscia 48% 2'-/4-pirydylo/-spiro [cyklopentano-1,7-6', 7'-dihydro-3'H, 5'H-pirolo[2', 3'-f] benzimidazol]-6'-on x 0,3 H2O, o temperaturze topnienia 365°C /etanol/ i/z 5,6 - diamino-3,3-dimetyloindolin-2-onu i chlorku kwasu 6-metylonikotynowego z wydaj¬ noscia 52% 7,7-dimetylo-2-[3-/6-metylopirydylo]-6,7-dihydro-3H, 50-pirolo [2,3-f] benzimidazol- 6-on, o temperaturze topnienia 360°C /octan etylu/.144822 7 k/ z 5,6-diamino-3,3-dimetyloindolin-2-onu i chlorku kwasu N-oksypikolinowego z wydaj¬ noscia 40% 7,7-dimetylo-2-/2-N-oksypirydylo/-6,7-dihydro-3H, 5H-pirolo [2, 3-f] benzimidazol- 6-on o temperaturze topnienia 180-183°C /octan etylu /metanol/ Substancje wyjsciowe dla zwiazków wymaganych w przykladzie I mozna wytwarzac, jak nastepuje 4,4-dimetylo-2H, 4H-izochinolino-l,3-dion a/ 142 g /l mol/ cyjano-o-tolunitrylu razem z 10,8 g /0,03 mola/ bromku benzylotributyloa- moniowego daje sie do 700 ml stezonego roztworu wodorotlenku sodu i wkrapla przy chlodzeniu lodem 185 ml /2 mole/ jodku metylu.- Miesza sie dalej przez 2 godziny, krysztaly odsacza pod zmniejszonym cisnienie, przemywa je woda i suszy. Otrzymuje sie 170 g, czyli 100% wydajnosci teoretycznej, nitrylu kwasu o-cyjano-a,a-dimetylofenylooctowego o temperaturze topnienia 84- 88°C. Otrzymany produkt przenosi sie do 1500 ml 90% kwasu siarkowego, miesza przez 3 godziny, wylewa na lód, krysztaly przemywa woda i suszy. Otrzymuje sie 167 g, czyli 88% wydajnosci teoretycznej, zwiazku tytulowego. Temperaturatopnienia: 119-120°C. b/ 17,73 g /0,32 mola/ wodorotlenku potasu rozpuszcza sie w 26,5 ml wody i 106 ml etanolu.W roztworze tym rozpuszcza sie przy ogrzewaniu 25,55 g /0,16 mola/ 1,3 /2H, 4HA izochinolinodionu. Do roztworu ochlodzonego do temperatury pokojowej wkrapla sie 45, 44 g /0,32 mola/jodku metylu. Calosc miesza sie przez godzine w temperaturze pokojowej, a nastepnie jeszcze przez godzine w temperaturze 80°C. Oddestylowuje sie wieksza czesc etanolu, pozostalosc traktuje 300 ml goracej wody, ochladza i krysztaly odsacza pod zmniejszonym cisnieniem. Nastep¬ nie rozpuszcza sieje w malej ilosci 2 N wodorotlenku sodu i wytraca nasyconym roztworem chlorku amonu, po czym odsacza pod zmniejszonym cisnieniem. Przez traktowanie aktywowanym weglem i przekrystalizowanie z etanolu otrzymuje sie czysty produkt w ilosci 17 g, czyli 57% wydajnosci teoretycznej.W analogiczny sposób mozna na drodze a/ albo b/ otrzymac nastepujacy zwiazek : z cyjano-o-tolunitrylu i 1,4 dibromobutanu z wydajnoscia 90% spiro/cyklopentano-l,4'-2'H, 4'H -izochinolo /l', 3'-dion o temperaturze topnienia 136-138 /etanol/ c/ 4,4 - dimetylo-7-nitro-2H, 4H-izochinolino-l,3-dion. Do roztworu 195 g /l mol/ 4,4 -dimetylo - 2H, 4H - izochinolino-l,3-dionu w 1000 ml stezonego kwasu siarkowego wkrapla sie w temperaturze 20°C roztwór 46,2 ml /1,1 mola/ dymiacego kwasu azotowego w stezonym kwasie siarkowym. Miesza sie dalej przez godzine w temperaturze pokojowej, wylewa na lód, krysztaly odsacza pod zmniejszonym cisnieniem, przemywaje dobrze woda i suszy, po czym przekrystalizo- wuje z etanolu. Wydajnosc: 206 g, czyli 85% wydajnosci teoretycznej. Temperatura topnienia: 211-214°C.W analogiczny sposób ze spiro[cyklopentano-l,4,-2/H, 4'H-izochinbolino] 1', 3'-dionu otrzy¬ muje sie z wydajnoscia 90% 7'-nitro-spiro[cyklopentano-l,4'-2'H, 4'H-izochinolino]-l', 3'-dion o temperaturze topnienia 225-227°C /etanol/ d/ 3,3-dimetylo-6-nitroindolin-2-on Do roztworu 210 g /5,25 mola/ wodorotlenku sodu w 1700 ml wody wkrapla sie w temperatu¬ rze 0°C 54 ml /l ,05 mola/ bromu i nastepnie dodaje 81,7 g /0,35 mola/ 4,4 - dimetylo-7-nitro-2H, 4H-izochinolino-l,3-dionu. Miesza sie calosc przez godzine w temperaturze pokojowej i potem przez okolo godzine ogrzewa w temperaturze 80°C, a nastepnie po ochlodzeniu zakwasza kwasem octowym. Odsacza sie pod zmniejszonym cisnieniem, przemywa dobrze woda i suszy. Wydajnosc: 49 g, czyli 68% wydajnosci teoretycznej. Temperatura topnienia : 241-242°C.W analogiczny sposób z 7/-nitro-spiro[cyklopentano-l,4'-2'H,4'H-izochinolino]-r,3'-dionu, otrzymuje sie z wydajnoscia 82% 6'-nitro-spiro [cyklopentano-l,3'-indolin/-2'-on o temperaturze topnienia 226-228°C /etanol/ e/ 6-amino-3,3-dimetyloindolin-2-on. Zawiesine 146 g /0,71 mola/ 6-nitro-3,3-dimetylo- indolin-2-onu w 3,5 litrach metanolu z 300 ml lodowatego kwasu octowego wodoruje sie 16 g 10% Pd/C w temperaturze 40°C przy dobrym mieszaniu. Nastepnie klarowny roztwór odsacza sie pod zmniejszonym cisnieniem od katalizatora i zateza. Wydajnosc: 125 g — czyli 100% wydajnosci teoretycznej. Temperatura topnienia: 185-190°C.W analogiczny sposób z 6'-amino-spiro[cyklopentano-l,3'-indolin]-2'-onu otrzymuje sie z wydajnoscia 98% 6'-amino-spiro/ cyklopentano-1,3'-indolin/-2'-on o temperaturze topnienia 165- 170°C /octan etylu/8 144 822 f/ 6-acetamido-3,3-dimetyloindolin-2-on. Do zawiesiny 32 g /O,18 mola/ 6-amino3,3- dimetyloindolin-2-onu w 500 ml octanu etylu wkrapla sie przy chlodzeniu 20,4 g /0,2 mola/ bezwodnika kwasu octowego i miesza dalej przez okolo godzine w temperaturze pokojowej.Powstaly produkt odsacza sie pod zmniejszonym cisnieniem, przemywa dobrze octanem etylu i suszy. Wydajnosc: 37,8 g, czyli 96% wydajnosci teoretycznej. Temperaturatopnienia: 275-277°C.W analogiczny sposób z 6'-amino-spiro[cyklopentano-l,3'-indolin]-2'-onu otrzymuje sie z wydajnoscia 75% 6' acetamido-spiro/cyklopentano-l,3'-indolin/-2'-on o temperaturze topnienia 263-265°C /etanol/ g/6-acetamido -3,3-dimetylo-5-nitroindolin-2-on. Do roztworu 35 g /0,16 mola/6-acetamido- 3,3-dimetyloindolin-2-onu w 200 ml stezonego kwasu siarkowego wkrapla sie przy chlodzeniu roztwór 7,6 ml /0,18 mola/ dymiacego kwasu azotowego w 7,6 ml stezonego kwasu siarkowego.Miesza sie dalej przez godzine, wylewa na lód, krysztaly odsacza pod zmniejszonym cisnieniem, przemywa je dobrze woda i suszy. Wydajnosc: 39 g czyli 92% wydajnosci teoretycznej. Tempera¬ tura topnienia 276-280°C. W analogiczny sposób z 6'-acetamido-5'-nitro-spiro[cyklopentano-l,3'- indolin]-2'-on otrzymuje sie z wydajnoscia 83% 6'-acetamido-5'-nitro-spiro [cyklopentano-1,3'- indolin]-2'-on o temperaturze topnienia 290-292°C /etanol/. h/ 6-amino-3,3-dimetylo-5-nitroindolin-2-on. Roztwór 36,2 g /0,14 mola/ 6-acetamido-3,3- dimetylo-5-nitro-indolin-2-onu w 180 ml etanolu z 18 ml stezonego roztworu wodorotlenku sodu ogrzewa sie przez okolo 2 godziny do wrzenia pod chlodnica zwrotna, nastepnie zateza pod zmniejszonym cisnieniem, ustawia wartosc pH na 6 i oziebia w lazni lodowej. Otrzymane krysztaly odsacza sie pod zmniejszonym cisnieniem, przemywa woda i suszy. Wydajnosc: 29,5 g, czyli 97% wydajnosci teoretycznej. Temperatura topnienia: 247-248°C. W analogiczny sposób z 6' - acetamido-5'-nitro-spiro-[cyklopentano-l,3'-indolin]-2'-onu otrzymuje sie z wydajnoscia 87% 6'- amino-nitro-spiro-[cyklopentano-1,3'-indolin]-2'-on o temperaturze topnienia 300-303°C /etanol/. i/ 5,6-diamino-3,3-dimetyloindolin-2-on. Roztwór 18,7 g /0,085 mola/ 6-amino-3,3,-dime- tylo-5-nitroindolin-2-onu w 200 ml metanolu wodoruje sie w temperaturze 40°C przy uzyciu 1,9 g 10% Pd/C. Odsacza sie pod zmniejszonym cisnieniem katalizator, zateza i przekrystalizowuje z etanolu. Wydajnosc: 15,6 g czyli 96% wydajnosci teoretycznej. Temperaturatopnienia: 245-247°C.W analogiczny sposób z ó^amino-y-nitro-spirofcyklopentano-l^Mndoli^-^-onu otrzymuje sie z wydajnoscia 100% 5', 6'-diamino-spiro/cyklopentano-l,3'-indolin/-2'-on o temperaturze topnie¬ nia 255-25,MC /etanol/.Pfzykladll. 7,7-dimetylo-2-/4-pirydylometylo 6,7-dihydro-3H, 5H-pirolo [2,3-f] benzi- midazol-6-on x 1 H2O.Zawiesine 7,3 g /0,038 mola/5,6-diamino-3,3-dimetyloindolin-2-onu w 11,6 g /0,077 mola/ estru metylowego kwasu 4-pirydylooctowego ogrzewa sie przy mieszaniu w atmosferze azotu przez okolo 16 godzin do temperatury 180°C. Nastepnie nadmiar estru oddestylowuje sie pod zmniejszo¬ nym cisnieniem i otrzymana pozostlosc rozdziela na zelu krzemionkowym, stosujac jako eluent dichlorometan/metanol nasycony amoniakiem 20:1 . Wydajnosc: 1,8 g, czyli 16% wydajnosci teoretycznej. Temperaturatopnienia:333-337°C /woda/ metanol 10:1/.Przyklad III. 7,7-dimetylo-2-/2-metoksy-6-metylopirydylo/-6,7-dihydro-3H, 5H-pirolo [2,3-f] benzimidazol-6-on.Roztwór 3,8 g /0,02 mola/ 5,6-diamino-3,3-dimetyloindolin-2-onu z 3 g /0,02 mola/ 2- metoksy-6-metylopirydyno-3-aldehydu i 0,4 g /0,002 mola/ kwasu toluenosulfonowego w 50 ml etanolu ogrzewa sie przez okolo godzine do wrzenia pod chlodnica zwrotna, przy czym po 30 minutach przez mieszanine reakcyjna przepuszcza sie przez rure wprowadzajaca powietrze. Po ochlodzeniu odsacza sie wytracona substancje, a przesacz zateza pod zmniejszonym cisnieniem, miesza z woda i ekstrahuje dichlorometanem. Faze organiczna zateza sie i pozostalosc krystalizuje sie z eteru. Polaczone surowe produkty przekrystalizowuje sie jeszcze raz z octanem etylu. Wydaj¬ nosc: 1,2 g, czyli 19% wydajnosci teoretycznej. Temperatura topnienia: 296-298°C.W analogiczny sposób otrzymuje sie : a/ z 5,6 - diamino-3,3-dimetyloindolin-2-onu i pirydyno-2-aldehydu z wydajnoscia 25% 7,7 -dimetylo-2-/2-pirydylo/-6,7-dihydro-3H, 5H-pirolo [2,3-f] benzimidazol-6-on x 0,3 H2O, o tem¬ peraturze topnienia 182-187°C /woda/144822 9 b/ z 5,6-diamino-3,3-dimetyloindolin-2-onu i pirydyno-4-aldehydu z wydajnoscia 22% 7,7- dimetylo-2-/4-pirydylo/-6,7-dihydro-3H, 5H-pirolo [2,3-f] benzimidazol-6-on x 4H2O, o tempera¬ turze topnienia 215°C /woda/etanol/ Przyklad IV.7,7-dimetylo-2-/4-N-oksypirydylo/-6,7-dihydro-3H,5H-pirolo [2,3-f] benzi- midazol -6-on x 3 H2O.Roztwór 3,9 g /0,014 mola/ 7,7 - dimetylo-2-/4-pirydylo/-6,7-dihydro-3H, 5H-pirolo [2,3-f] benzimidazol-6-onu w 50 ml lodowatego kwasu octowego z 20 ml 30% nadtlenku wodoru miesza sie przez 2 dni w temperaturze 50°C, a nastepnie rozciencza woda. Wytracona substancje odsacza sie pod zmniejszonym cisnieniem i przykrystalizowuje z ukladu dioksan/woda 1:1. Wydajnosc: 1,4 g, czyli 34% wydajnosci teoretycznej.Temperatura topnienia: 260-262°C.W analogiczny sposób otrzymuje sie: a/z 7,7-dimetylo-2-/3-pirydylo/-6,7-dihydro-3H, 5H-pirolo [2,3-f] benzimidazol-6-onu z wydajnoscia 12% 7,7 - dimetylo-2-/3-N-oksypirydylo/-6,7-dihydro-3H, 5H-pirolo [2,3-f] benzi- midazol-6-on x 1,25 H2O, o temperaturze topnienia: 355-358°C /woda/ b/ z 7-metylo-2-/4-pirydylo/-6,7-dihydro-3H, 5H - pirolo [2,3-f]-benzimidazol-6-onu z wydajnoscia 11% 7-metylo-2-/4-N-oksypirydylo/-6,7-dihydro-3H, 5H-pirolo [-2,3-f] benzi- midazol-6-on, o temperaturze topnienia 300°C /octan etylu/ PrzykladV. 7,7-dimetylo-2-/4-pirydylo/-6,7-dihydro-3H, 5H-pirolo [2,3-f] benzimidazol- 6-on x CH3OH.Do roztworu 4,4 g /0,02 mola/ 5,6 diamino-3,3-dietyloindolin-2-onu w 100 ml chlorku metylenu z 8,4 ml trietyloaminy dodaje sie porcjami 5,4 g /0,03 mola/ chlorowodorku chlorku kwasu izonikotynowego, po okolo 2 godzinach dodaje sie lodowaty kwas octowy i otrzymane krysztaly odsacza sie pod zmniejszonym cisnieniem, przemywa i suszy. Nastepnie pozostalosc przenosi sie do mieszaniny 100 ml etanolu i 20 ml stezonego kwasu solnego i utrzymuje w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna przez okolo 20 godzin, po czym odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem, pozostalosc ekstrahuje na cieplo roztworem amoniaku, saczy pod zmniejszonym cisnieniem i suszy. Nastepnie oczyszcza sie na zelu krzemionkowym, stosujac jako eluent chlorek metylenu metanol nasycony amoniakiem 15:1, i przekrystalizowuje z metanolu. Wydajnosc 2,4 g, czyli 35% wydajnosci teoretycznej. Temperaturatopnienia: 216-219°C.Analogicznie do sposobu przykladu V. z 5,6 -diamino-3,3-dimetyloindolin-2-onu i chlorowo¬ dorku chlorku kwasu izonikotynowego wytwarza sie 7,7-dimetylo-2-/4-pirydylo/-6,7-dihydro- 3H, 5H-pirolo [2,3-f] benzimidazol-6-on x 4H2O, o temperaturze topnienia 215°C /etanol/woda/; wydajnosc 42%.Substancje wyjsciowe dla zwiazków wymaganych w przykladzie V mozna wytwarzac, jak nastepuje: a/ 5,6-diamino-3,3-dietyloindolin-2-on. Roztwór 10 g /0,041 mola/ 5-amino-3,3-dietylo-6- nitroindolin-2-onu w 150 ml etanolu wodoruje sie w temperaturze pokojowej przy uzyciu 0,6 g 10% Pd/C. Katalizator odsacza sie pod zmniejszonym cisnieniem, przesacz zateza i pozostalosc przek¬ rystalizowuje z etanolu. Wydajnosc: 8,5 g, czyli 97% wydajnosci teoretycznej. Temperaturatopnie¬ nia: 167-173°C.W analogiczny sposób z 5-amino-3,3-dimetylo-6-nitroindolin-2-onu otrzymuje sie z wydaj¬ noscia 98% 5,6-diamino-3,3-dimetyloindolin-2-on, o temperaturze topnienia 255-256°C /etanol/ b/ 5-amino-3,3-dietylo-6-nitroindolin-2-on. Roztwór 72 g /0,25 mola/ 5-acetamido-3,3- dietylo-6-nitroindolin-2-onu w 500 ml etanolu ze 100 ml stezonego kwasu solnego ogrzewa sie przez okolo 3 godziny do temperatury wrzenia pod chlodnica zwrotna, rozciencza 1000 ml wody, odsacza pod zmniejszonym cisnieniem i otrzymane krysztaly przemywa uwodnionym etanolem i suszy.Wydajnosc: 54,7 g, czyli 89% wydajnosci teoretycznej. Temperatura topnienia: 267-272°C.W analogiczny sposób z 5-acetamido-3,3-dimetylo-6-nitroindolin-2-onu otrzymuje sie z wydajnoscia 82% 5-amino-3,3-dimetylo-6-nitroindoIin-2-on, o temperaturze topnienia 247-250°C /etanol/woda/ c/ 5-acetamido-3,3-dietylo-6-nitroindolin-2-on. Do roztworu 84 g /0,34 mola/ 5-aceta- mido-3,3-dietyloindolin-2-onu w 800 ml bezwodnika kwasu octowego przy chlodzeniu wkrapla sie 24 ml dymiacego kwasu azotowego i miesza dalej przez okolo 2 godziny w temperaturze10 144 822 pokojowej. Mieszanine reakcyjna ostroznie przenosi sie do wody z lodem i otrzymane krysztaly odsacza pod zmniejszonym cisnieniem, przemywa je woda i suszy. Wydajnosc: 72 g, czyli 72% wydajnosci teoretycznej. Temperaturatopnienia: 182-184°C.W analogiczny sposób z 5-acetamido-3,3-dimetyloindolin-2-onu otrzymuje sie z wydajnoscia 73% 5-acetamido-3,3-diemtylo-6-nitroindolin-2-on, o temperaturze topnienia 225-228°C /dichlo¬ rometan/. d/ 5-acetamido-3,3-dietyloindolin-2-on. Zawiesine 86 g /0,372 mola/ 3,3-dietylo-5-nitro- indolin-2-onu w 700 ml etanolu wodoruje sie przy dobrym mieszaniu na 4 g 10% Pd/C. Nastepnie klarowny roztwór saczy sie pod zmniejszonym cisnieniem i próbe krystalizuje z etanolu /tempera¬ tura topnienia 188-190°C/, glówna ilosc roztworu zadaje sie ostroznie bezwodnikiem kwasu octowego w ilosci 50 ml i zateza pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc ekstrahuje sie na cieplo octanem etylu, saczy pod zmniejszonym cisnieniem, przemywa i suszy. Krystalizuje sie z octanu etylu. Wydajnosc: 85 g, czyli 94% wydajnosci teoretycznej. Temperatura topnienia: 196-197°C.W analogiczny sposób z 5-nitro-3,3-dimetyloindolin-2-onu otrzymuje sie z wydajnoscia 92% 5-acetamido-3,3-dimetyloindolin-2-on o temperaturze topnienia 265-266°C /octan etylu/. e/ 3,3-dietylo-5-nitroindolin-2-on. Do roztworu 86 g /0,462 mola/ 3,3,-dietyloindolin-2-onu w 500 ml 80% kwasu siarkowego wkrapla sie przy chlodzeniu roztwór 17 ml dymiacego kwasu azotowego w 200 ml 80% kwasu siarkowego. Miesza sie dalej przez okolo 30 minut, wylewa na lód, saczy pod zmniejszonym cisnieniem, przemywa woda i suszy. Wydajnosc: 86 g, czyli 79% wydaj¬ nosci teoretycznej. Temperaturatopnienia: 174-176°C.W analogiczny sposób z 3,3-dimetyloindolin-2-onu otrzymuje sie z wydajnoscia 78% 3,3- dimetylo-5-nitroindolin-2-on, o temperaturze topnienia /etanol/.Przyklad VI. 7-izopropylideno-2-/4-pirydylo/-6,7-dihydro-3H, 5H-pirolo [2,3-f] benzimi- dazol-6-on.Do zawiesiny 0,4 g /l,6 mmola/ 2-/4-pirydylo-/-6,7-dihydro-3H, 5H-pirolo [2,3-f] benzi- midazol/-6-onu w 20 ml etanolu z 10 ml acetonu wprowadza sie amoniak az do wysycenia i miesza przez 2 godziny w temperaturze 60°C. Nastepnie dodaje sie jeszcze raz 10 ml acetonu i miesza przez 4 godziny w temperaturze 60°C, po czym zateza, pozostalosc przenosi do etanolu, zakwasza i osad odsacza sie pod zmniejszonym cisnieniem.Przyklad VII. 7-hydrazynokarbonylo-7-metylo-2-/4-pirydylo/-6,7-dihydro-3H, 5H- pirolo [2,3-f] benzimidazol-6-on.Roztwór 1 g 2,7 mmoli chlorowodorku 7-etoksykarbonylo-7-metylo-2-/4-pirydylo/-6,7- dihydro-3H, 5H-pirolo /2,3-f/ benzimidazol-6-onu w 30 ml etanolu miesza sie przez okolo 8 godzin w temperaturze 80°C z 6 ml wodzianu hydrazyny. Nastepnie saczy sie pod zmniejszonym cisnie¬ niem, ogrzewa do wrzenia z roztworem 1000 ml metanolu z 500 ml chlorku metylenu, zateza nieco i krysztaly odsacza pod zmniejszonym cisnieniem, potem przemywa je metanolem i suszy. Wydaj¬ nosc: 0,6 g, czyli 70% wydajnosci teoretycznej. Temperatura topnienia: 300°C.Przyklad VIII. 7-/2-metylopropylo/-2-/4-pirydylo/-6,7-dihydro-3H, 5H-pirolo[2,3-f] ben- zimidazol-6-on x 1,5 H2O.Do roztworu 1,3 g /0,006 mola/ 5,6 diamino-3-/2-metylo-propylo/-indolin-2-onu w 40 ml chlorku metylenu z 3 ml trietyloamin dodaje sie porcjami 1,6 g /0,009/mola/chlorowodorku chlorku kwasu izonikotynowego, po okolo 2 godzinach ekstrahuje woda i faze organiczna zateza.Stala pozostalosc przenosi sie do 70 ml etanolu z 10 ml stezonego kwasu solnego i utrzymuje w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna przez noc, po czym zateza, miesza z uwodnionym amonia¬ kiem i ekstrahuje ukladem chlorek metylenu/metanol. Faze organiczna zateza sie i oczyszcza na zelu krzemionkowym, stosujac jako eluent chlorek metylenu/metanol nasycony amoniakiem 9:1.Wydajnosc: 0,65 g, czyli 35% wydajnosci teoretycznej. Temperaturatopnienia: 200-202°C.Substancje wyjsciowe dla przykladu VIII wytwarza sie w nastepujacy sposób: a/ 5,6-diamino-3-/2-metylopropylo/-indolin-2-on Roztwór 1,5 g /0,006 mola/ 6-amino-3~/2-metylopropylo/-5-nitroindolin-2-onu w 50 ml metanolu wodoruje sie na 0,3 g 10% Pd/C. Katalizator odsacza sie pod zmniejszonym cisnieniem, przesacz zateza i przekrystalizowuje z etanolu. Wydajnosc: 1,3 g, czyli 99% wydajnosci teoretycznej.144 822 11 b/ 6-amino-3-/2-metylopropylo/-5-nitroindolin-2-on. Roztwór 2,9 g /0,01 mola/ 6-acetami- do-3-/2-metylopropylo/-5-nitroindolin-2-onu w 50 ml etanolu z 3 ml stezonego kwasu solnego utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna przez okolo 30 minut, zateza i oczyszcza na zelu krzemionkowym, stosujacjako eluent chlorek metylenu /metanol nasycony amoniakiem 20:1.Wydajnosc: 1,5 g, czyli 60% wydajnosci teoretycznej. c/ 6-acetamido-3-/2-metyloproylo/-5-nitroindolin-2-on. Roztwór 4,2 g /0,017 mola/ 6- acetamido-3-/2-metylopropylo/-indolin-2-onu w 50 ml bezwodnika kwasu octowego zadaje sie przy chlodzeniu 0,8 ml /0,019 mola/ dymiacego kwasu azotowego i miesza dalej przez okolo 30 minut. Nastepnie wylewa sie ostroznie na lód i krysztaly odsacza pod zmniejszonym cisnieniem, przemywa je woda i suszy. Wydajnosc: 3,2 g, czyli 66% wydajnosci teoretycznej. Temperatura topnienia: 192-197°C. d/ 6-acetamido-3-/2-metylopropylo/-indolin-2-on. Roztwór 6,4 g /0,026 mola/ 6-acetamido- 3-izopropylidenoindolin-2-onu w 100 ml metanolu wodoruje sie na 0,6 g 10% Pd/C. Nastepnie odsacza sie katalizator pod zmniejszonym cisnieniem przesacz zateza do sucha. Wydajnosc: 5,5 g, czyli 84% wydajnosci teoretycznej. Temperatura topnienia: 214-216°C. e/ 6-acetamido-3-izopropylidenoindolin-2-on. Do zawiesiny 9 g /0,047 mola/ 6-acetamido- indolin-2-onu w 50 ml etanolu z 3,4 g /0,047 mola/ aldehydu izomaslowego wkrapla sie roztwór 1,9 g wodorotlenku sodu w 2 ml wody. Po okolo 5 godzinach zateza sie pod zmniejszonym cisnieniem do sucha i oczyszcza na zelu krzemionkowym, stosujac jako eluent chlorek metylenu/metanol nasycony amoniakiem. Wydajnosc: 7,6 g, czyli 65% wydajnosci teoretycznej, piana. Temperatura topnienia: 93°C.Przyklad IX. 7,7-diemetylo-2-/4-pirydylo/-6,7-dihydro-3H, 5H-pirolo [2,3-f] benzimida- zol-6-tion x2H20. \ Roztwór 2,0 g /7,2 mmoli/ 7,7-dimetylo-2-/4-pirydylo/-6,7-dihydro-3H, 5H-pirolo [2,3-f] benzimidazol-6-onu w 35 ml pirydyny ogrzewa sie do temperatury 100°C z 4 g P2S10 przy dobrym mieszaniu przez okolo 5 godzin. Nastepnie rozklada sie woda z lodem, alkalizuje, pozadana substancje ekstrahuje i oczyszcza na zelu krzemionkowym, stosujac jako eluent chlorek metylenu/ metanol nasycony amoniakiem 20:1. Wydajnosc: 1,7 g, czyli 72% wydajnosci teoretycznej. Tempe¬ ratura topnienia: 205-220°C.Przyklad X.7,7-dimetylo-2-/4-/3-hydroksypirydylo/ /-6,7-dihydro-3H, 5H-pirolo [2,3-f] benzimidazol-6-on.Do mieszaniny 2,8 g /0,02 mola/ kwasu 3-hydroksypirydyno-4-karboksylowego w 30 ml dimetyloformamidu z 3 g bezwodnego siarczanu wapnia i 3,4 g /0,025 mola/ hydroksybenzotria- zolu dodaje sie przy mieszaniu w temperaturze 0°C roztwór 5,2 g /0,025 mola/dicykloheksylokar- bodiimidu w 20 ml dimetyloformamidu. Nastepnie traktuje sie 2,8 g /0,015 mola/ 5,6 diamino-3,3- dimetyloindolin-2-onu i po krótkim mieszaniu zateza, ekstrahuje na cieplo woda i saczy pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc przenosi sie do 200 ml etanolu i 40 ml stezonego kwasu solnego, i utrzymuje w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna przez 2 doby, po ochlodzeniu saczy pod zmniejszonym cisnieniem i przesacz zateza równiez pod zmniejszonym cisnieniem. Nastepnie ekstrahuje sie na cieplo woda amoniakalna i saczy pod zmniejszonym cisnieniem. Oczyszcza droga chromatorgafii kolumnowej na zelu krzemionkowym, stosujac jako eluent chlorek metylenu [ metanol] kwas octowy 10:1:1. Wydajnosc: 1,4 g,czyli 24% wydajnosci teoretycznej. Temperatura topnienia:300°C.Analogicznie do przykladu X z 5,6 - diamino-3,3-dimetyloindolin-2-onu i kwasu 2- hydroksypirydyno-4-karboksylowego otrzymuje sie z wydajnoscia 22% 7,7 - dimetylo-2-/4-/2- hydroksypirydylo/ /-6,7-dihydro-3H, 5H-pirolo [2,3-f] benzimidazol-6-on z 2 H2O, o temperatu¬ rze topnienia 360°C /woda/.W analogiczny sposób otrzymuje sie nastepujace zwiazki: chlorowodorek 2-/4-pirydylo/6,7- dihydro-3H, 5H-pirolo [2,3-f] benzimidazol-6-onu, o temperaturze topnienia 300°C. Widmo MS /pochodna trimetylosililowa/: M+394,466 m/z 73,75,379,451 z 5,6-diamino-3,3-dimetyloindolin- 2-onu i chlorowodorku chlorku kwasu nikotynowego. Analogicznie do sposobu opisanego w przykladzie I otrzymuje sie12 144 822 * l.a/ 2-/4-pirydylo/-6,7-dihydro-3H, 5H-pirolo [2,3-f] benzimidazol-6-on z 5,6-diamino- indolin-2-onu i chlorowodorku chlorku izonikotynowego. Temperatura topnienia 300°C. b/7-metylo-2-/4-pirydylo/-6,7-dihydro-3H, 5H-pirolo [2,3-f] benzimidazol z 5,6-diamino-3- metyloindolin-2-onu i chlorowodorku chlorku kwasu izonikotynowego, temperatura topnienia: 315-318°C, /etanol/woda/ c/ 7-metylo-2-/3-pirydylo/-6,7-dihydro-3H, 5H-pirolo [2,3-f] benzimidazol-6-on z 5,6- diamino-3-metyloindolin-2-onu i chlorowodorku chlorku kwasu nikotynowego. Temperatura topnienia:300°C /dioksan/metanol/, d/ 7-etylo-2-/4-pirydylo/-6,7-dihydro-3H, 5H-pirolo [2,3-f] benzimidazol-6-on z 5,6 -diamino- 3-etyloindolin-2-onu i chlorowodorku kwasu izonikotynowego. Temperatura topnienia: 270- 272°C /octan etylu/metanol/ e/ 7-etylo-2-/3-pirydylo/-6,7-dihydro-3H, 5H-pirolo [2,3-f] benzimidazol-6-on z 5,6-diamino- 3-etyloindolin-2-onu i chlorowodorku chlorku kwasu nikotynowego. Temperatura topnienia: 300°C /etanol/woda/. f/7-/2-pirolo/-2-/4-pirydylo/6,7-dihydro-3H, 5H-pirolo [2,3-f] benzimidazol-6-on z 5,6- diamino-3-/2-propylo/-indolin -2-onu i chlorowodorkuchlorku kwasu izonikotynowego. Tempe¬ ratura topnienia: 215-220°C /etanol/woda/, g/ 7-cyklopentylo-2-/4-pirydylo/-6,7-dihydro-3H, 5H-pirolo [2,3-f] benzimidazol-6-on z 3-cyklo- pentylo-5,6-diaminoindolin-2-onu i chlorowodorku chlorku kwasu izonikotynowego. Tempera¬ tura topnienia: 200-204°C /dioksan/metanol/. 2.Analogicznie jak w przykladzie VII wytwarza sie 7-izopropylideno-2-/4-pirydylo/-6,7- dihydro-3H, 5H-pirolo [2,3-f] benzimidazol-6-on z 5,6-diamino-3-izopropylidenoindolin-2-onu i chlorowodorku chlorku kwasu izonikotynowego. Temperaturatopnienia: 300°C. 3.Analogicznie jak w przykladzie VIII wytwarza sie 7-etoksykarbonylo-7-metylo-2-/4- pirydylo/-6,7-dihydro-3H, 5H-pirolo [2,3-f] benzimidazol-6-on z 5,6-diamino-3-etoksykarbonylo- indolin-2-onu i chlorowodorku chlorku kwasu izonikotynowego. Temperatura topnienia: 228- 290°C. 4.Analogicznie jak w przykladzie IX wytwarza sie 7-hydrazynokarbonylo-7-metylo-2-/4- pirydylo/-6,7-dihydro-3H, 5H-pirolo [2,3-f] benzimidazol-6-on z 5,6-diamino-3-hydrazynokar- bonyloindolin-2-onu i chlorowodorku chlorku kwasu izonikotynowego. Temperatura topnienia: 300°C.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pirolobenzimidazoli o wzorze ogólnym 1, w którym Ri oznacza atom wodoru, grupe alkilowa, lub cykloalkilowa, R2 oznacza atom wodoru, grupe alkilowa lub razem z R1 stanowi grupe cykloalkilenowa lub R1 i R2 razem tworza grupe alkilide- nowa, T oznacza atom tlenu, X oznacza kreske wartosciowosci, grupe Ci-C4-alkilenowa lub winylenowa, Py oznacza grupe 2-, 3-lub 4-pirydylowa, ewentualnie zawierajaca przy heteroatomie pierscienia atom tlenu, i/albo moze byc podstawiona jedna lub kilkoma grupami alkilowymi, alkoksylowymi lub nitrowymi, jak równiez atomami chlorowca, ich tautomerów i ich fizjologicznie dopuszczalnych soli z nieorganicznymi lub organicznymi kwasami, znamienny tyiv, ze zwiazek o wzorze 12, w którym R1 i R2 i T maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze 14, w którym Py i X maja wyzej podane znaczenie, a Y oznacza wodór lub latwo odszczepialna grupe i otrzymany zwiazek poddaje sie cyklizacji w kwasowym srodowisku, po czym otrzymany zwiazek o wzorze ogólnym 1 ewentualnie przeksztalca sie w inny zwiazek o wzorze 1 lub jego tautomer i/lub otrzymany zwiazek o wzorze ogólnym 1 i tautomer przeprowadza sie w fizjologicznie dopuszczalna sól addycyjna z nieorganicznym lub organicznym kwasem. 2. Sposób wytwarzania nowych pirolobenzimidazoli o ogólnym wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru, grupe alkilowa, lub cykloalkilowa, R2 oznacza grupe cyjanowa, grupe o wzorze -C/=0/W, w którym W oznacza grupe alkoksylowa lub hydrazynowa, X oznacza kreske wartosciowosci, grupe Ci-C4-alkilenowa lub grupe winylenowa, T oznacza atom tlenu, Py oznacza grupe 2-, 3-lub 4-pirydylowa, która ewentualnie przy heteroatomie pierscienia zawiera atom tlenu i/lub moze byc podstawiona jedna lub kilkoma grupami hydroksylowymi lub cyjanowymi, ich144 822 13 tautomerów i ich fizjologicznie dopuszczalnych soli z nieorganicznymi i organicznymi kwasami, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 12, w którym Ri i R2 i T maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze 14, w którym, Py i X ma wyzej podane znaczenie, a Y oznacza wodór albo latwo odszczepialna grupe, nastepnie otrzymany zwiazek poddaje cyklizacji w kwaso¬ wym srodowisku do zwiazku o wzorze 1, który ewentualnie przeksztalca sie w inny zwiazek o wzorze 1, a otrzymany zwiazek o wzorze 1 ewentualnie przeprowadza w fizjologicznie dopu¬ szczalne sole z nieorganicznymi lub organicznymi kwasami. 3. Sposób wytwarzania zwiazków nowych pirolobenzimidazoli o ogólnym wzorze 1, w któ¬ rym Ri oznacza atom wodoru, grupe alkilowa, lub cykloalkilowa, R2 oznacza atom wodoru, grupe alkilowa, grupe cyjanowa, grupe o wzorze -C/ = O/W, w którym W ozncza grupe alkoksylowa lub hydrazynowa lub razem z R1 stanowi grupe cykloalkilenowa lub razem tworza grupe alkilidenowa, X oznacza kreske wartosciowosci, grupe C1-C4 -alkilenowa lub grupe winylenowa, T oznacza atom siarki, Py oznacza grupe 2-, 3- lub 4-pirydylowa, która ewentualnie przy heteroatomie pierscienia zawiera atom tlenu i/lub moze byc podstawiona jedna lub kilkoma grupami alkilowymi, alkoksy- lowymi, hydroksylowymi, cyjanowymi lub nitrowymi, ich tautomerów i ich fizjologicznie dopu¬ szczalnych soli z nieorganicznymi i organicznymi kwasami, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 12, w którym R1 i R2 maja wyzej podane znaczenie, zas T oznacza atom tlenu, poddaje sie reakcji z zwiazkiem o wzorze 14, w którym Py i X ma wyzej podane znaczenie, a Y oznacza albo wodór albo latwo odszczepialna grupe, nastepnie otrzymany zwiazek poddaje cyklizacji w kwasowym srodo¬ wisku i otrzymany zwiazek o wzorze 1, w którym T oznacza atom tlenu poddaje sie reakcji z pentasiarczkiem fosforu /P2S10/ dla otrzymania zwiazku o wzorze 1, w którym T oznacza atom siarki, po czym ewentualnie zwiazek ten przeksztalca sie w inny zwiazek o wzorze 1, a otrzymany zwiazek o wzorze 1 ewentualnie przeprowadza w fizjologicznie dopuszczalne sole z nieorgani¬ cznymi lub organicznymi kwasami.144822 Py- WZ0R 1 WZÓR 2 Rl— Z WZCiR 3 Z-R3-Z C=N WZÓR U WZCfR 5144822 R1 R2 kAyNH O WZdR 6 R4 :c=o WZOR 7 R/. R O O WZCJR 8144822 WZdR 11 HoN WZÓR 12 WZÓR 13 Py-X-C0-Y WZÓR U Pracownia Poligraficzna UP PRL. Naklad 100 egz.Cena 400 zl PL PL