PT80425B - Neue pyrrolo-benzimidazole verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel sowie zwischenprodukte - Google Patents

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Description

<p>Descrição</p></td><td> <p>Rendimento</p></td><td> <p><sub>ρ</sub>.ϊ; W</p> <p>dissolvente</p></td></tr> <tr><td> <p>a) 7,7-lW.metll-2-(2-piridil)-6,7-dihidro-3H,5H-pirrolo/2,3&quot;f/benzimidazol-6-ona x 0,3 HgO</p> <p>a partir de</p></td><td> <p>79</p></td><td> <p>182-187</p> <p>água</p></td></tr> <tr><td> <p>5t6-BL amino-3,3-dimetil-indolino-2-ona</p></td><td> <p></p></td><td> <p></p></td></tr> <tr><td> <p>e</p></td><td> <p></p></td><td> <p></p></td></tr> <tr><td> <p>Cloreto de áoido picolínico</p></td><td> <p></p></td><td> <p></p></td></tr> <tr><td> <p>b ) 7»7“D±metii-2~(3-piridil)-6,7-dihidro-3H,5H-pirrolo/2,3“fTbenzimidazol-6-ona x 3 HgO</p> <p>a partir de</p></td><td> <p>38</p></td><td> <p>331-335</p> <p>dioxano/</p></td></tr> <tr><td> <p>5,6-Diamlno-3,3“dlmetil-indolino-2-ona</p></td><td> <p></p></td><td> <p>/água 2ii</p></td></tr> <tr><td> <p>e</p></td><td> <p></p></td><td> <p></p></td></tr> <tr><td> <p>Cloridrato de cloreto de ácido nieetínico</p></td><td> <p></p></td><td> <p></p></td></tr> <tr><td> <p>c) 7,7“D±met±1-2-(4-(2-metil-piridil))-6,7-dihidro-3H,5H-pirrolo/2,3-£?benzimidazol-6-ona x 0,6 H^O</p> <p>a partir de</p></td><td> <p>43</p></td><td> <p>311-313</p> <p>Acetona</p></td></tr> <tr><td> <p>5,6-Diamino-3,3“dimetii-indolino-2-ona</p></td><td> <p></p></td><td> <p></p></td></tr> <tr><td> <p>G</p> <p>Cloreto de ácido 2-metil-isonicotínico</p></td><td> <p></p></td><td> <p></p></td></tr> </table> <p>- 28 -</p><img file="PT80425B_D0001.tif"/> <table border="1"> <tr><td> Descrição 1</td><td colspan="2"> (%) Rendimento</td><td> TK7 dissolvente</td><td> !</td></tr> <tr><td> d) 7,7-Blmetil-2-(4-(2-hÍdroxi-piridil))-</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td></tr> <tr><td> -6,7“dihidro-3H,5H-pirrolo/2,3-fTbenzimidassol-6-ona x 2 HgO</td><td> </td><td> 23</td><td> &gt;360</td><td> </td></tr> <tr><td> a partir de</td><td> </td><td> </td><td> água</td><td> </td></tr> <tr><td> 5,6-Diamino-3,3“dimetil-indolino-</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td></tr> <tr><td> -2-ona</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td></tr> <tr><td> e</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td></tr> <tr><td> Cloreto de ácido 2-hidroxi-isonicotínico</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td></tr> <tr><td> e) 7,7-Dimetil-2-(4-(2-cloro-piridll))-</td><td> </td><td> </td><td> </td><td> </td></tr> <tr><td> -6,7-dihidro-3H,5H-pirrolo/2,3-f7benziraidazol-ó-ona</td><td> </td><td> K2</td><td> 3^1-3^</td><td> </td></tr> <tr><td> a partir de 5,6-Diamino-3,3-dimetil-indolino-2-ona e Cloreto de ácido 2-cloro-iseniéotínico</td><td> </td><td> </td><td> Acetato de etilo</td><td> </td></tr> <tr><td> f) 7,7-Dimetil-2-(3-piridil-vinil)-6,7&quot;</td><td> </td><td> .........</td><td> </td><td> </td></tr> <tr><td colspan="2"> -dihidro-3H,5H-pirrolo/2,3“f7benzimidazo]</td><td> </td><td> </td><td> </td></tr> <tr><td> -6-ona x 0,75 H^O</td><td> </td><td> 17</td><td> 203-207</td><td> </td></tr> <tr><td> a partir de 5,6-Di amino~3,3“dimetil-indolino-2-ona e Cloridrato de cloreto do ácido 3-piridll-acrílieo</td><td> </td><td> </td><td> água + 5% CH^OH</td><td> </td></tr> </table> <p>- 29 </p> <p>Descrição</p> <p>(%)</p> <p>Rendimento</p><img file="PT80425B_D0002.tif"/> <p>p.f./&quot;°C_7</p> <p>dissolvente</p> <p>g) 7»7“Dimetil“2-(4-piridil-etil)-6,7“dihidro-3H,5H-pirrolo/2,3“ -f/benzimidazol-ó-ona x 0,6 H^O a partir de</p> <p>5,6-D±amino“3,3-dimetii-indolino-2-ona</p> <p>Cleredrato de cloreto do ácido 4-piridil-propiánico</p> <p>h.) 2<sup>1</sup> - (4-Piridil)-espiro/ciclopentano-1,7’-6 *,7’“dihidro-3 ’H, 5 ’ H-pirrolo/2’,3 *-f7benzimidazol7-6’-ona x 0,3 h<sub>2</sub>o</p> <p>a partir de</p> <p>5 ‘,6 *-Diamino-espiro/ciclopont ano-1 í 3 ’-indolino7“2‘-ona</p> <p>Cloridrato de cloreto do ácido isoniootínioo</p> <p>i) 7»7“Dimetil-2-(3“(6-metil-piridil))· -6,7*dlhidro-3H, 5H“pirrolo/2,3-f7~ benzimidazol-6-ona</p> <p>a partir de</p> <p>5,6-Di amino-3,3”dimotii-indolino“ -2-ona</p> <p>Cloreto de ácido 6-metil-nicotínic©</p> <p>- 30 35</p> <p>48</p> <p>52</p> <p>150-154</p> <p>água</p> <p>&gt;365</p> <p>Stanol</p> <p>&gt;360 acetato de etilo</p> <p>•ÍI,</p><img file="PT80425B_D0003.tif"/> <p>As substâncias de partida para o composto preparado no exemplo 1 pedem ser obtidas do seguinte modo:</p> <p>4,4-dimetil*<sup>t</sup>2H, 4H-isoqulnolino-l,3-diona</p> <p>a) ciano-o-tolunitrilo (l42 g, 1 mole) eonjuntamente com bromo te de bonziltributilamónio (l0,8g, 0,03 moles) são adiciona dos a uma solução concentrada de hidróxido de sódio (700ml) e adieiona-se gota a gota, mediante arrefecimento por golo, iodeto do metilo (l85 ml, 2 moles)· Agita-se continuamente durante 2 h, filtra-se para separação do produto cristaliza do, lava-se com água o seca-se. Obtâm-se 170 g (lOO # do ren dimento teórico) do nitrilo d© ácido o-ciano-(X,&lt;X-dimetil-fe nilaoótioo. Pf· 84-88<sup>e</sup>C. 0 produto obtido ó incorporado om áoido sulfúrico aproximadamente a 90# (l500 ml), agita-se durante 3 h, verte-se sobre golo, o produto cristalizado o lavado com água e seco. Obtem-se 167 g (88# do rendimento teórico) do composto de título. Pf. 119&quot;12O<sup>0</sup>C.</p> <p>b) Dissolveu-se potassa cáustica (l7,73 g, 0,32 moles) em 26,5 ml de água e 106 ml de etanol. Nesta solução dissolveu-se a quente 1,3(2H,4h)-isoquinolinodiona (25,55 g, 0,l6 moles), λ solução arrefecida ató â temperatura ambiente adioionou-se gota a gota iodeto de metilo (45,44 g, 0,32 moles).</p> <p>Depois de uma hora à temperatura ambiente agi tou-se ainda durante uma hora a 80°C. A maior parte do etanol foi separado por destilação, o resíduo foi misturado com 300 ml do água quente, arrefeceu-se e separaram-se os cristais por filtração. Os cristais foram dissolvidos num pouco do soda cáustica 2N e precipitados com solução saturada do cloreto do amónio e filtrados. Por tratamento com carvão ac tivado e recristalização de etanol obteve-se o produto puro, 17 g (57#).</p> <p>Analogamente podem ser obtidos, segundo as vias a) ou b), os seguintes compostos:</p> <p>- 31</p><img file="PT80425B_D0004.tif"/> <table border="1"> <tr><td> Descrição</td><td> (#) Rendimento</td><td> p.f. /“®c_7 dissolvente</td></tr> <tr><td> Espiro/ciclopentano-1,4'-2‘H,4‘H-isoquinolino/-1*,3‘-diona</td><td> 90</td><td> 136-138</td></tr> <tr><td> a partir de Ciano-e-tolunitrilo e 1,4-Dibromobutano</td><td> </td><td> etanol</td></tr> </table> <p>c) 4,4-dlmetll-7~nitro-2H,4H-isoqainolino-l,3-diona</p> <p>A tuna solução de 4,4-dimetil-2H,4H-isoquinoli no-l,3“di©na (l95 gt 1 mole) em ácido sulfúrico concentrado (lOOO ml) adiciona-se gota a gota uma solução de ácido azótioo fumante (46,2 ml, l,i moles) em ácido sulfúrico coneen trado, a 20°C. Mantóm-se sob agitação durante 1 hora à temperatura ambiente, verte-se sobre gelo, separam-se os cristais por filtração, lavam-se estes bem com água e seoam-se. Recristaliza-se de etanol·</p> <p>Rendimento: 206 g (85# do rendimento teórico) pf. 2ll-2l4°C.</p> <p>Analogamente podem ser obtidos pela via c) os seguintes compostos:</p> <table border="1"> <tr><td> Descrição</td><td> (#) Rendimento</td><td> p.f. / e_7 dissolvente</td></tr> <tr><td> 7 *“Ritro-espiro/ciclopentano-1,4’-2 Ή,4’H-isoquinolino/-l’,3’-diona a partir de Espire/ciclopentano-1,4’-2’H,4<sup>,</sup>H-isoquinolino/-1’,3’-diona</td><td> 90</td><td> 225-227 etanol</td></tr> </table> <p>32 -</p><img file="PT80425B_D0005.tif"/> <p>d) 3,3-dimotil-6-nitro-indolino-2-ona</p> <p>A una solução de soda cáustica (2i0 g, 5,25 moles) em água (ΐ70θ ml) adiciona-se gota a gota a 0®C bromo (54 ml, 1,05 moles) e em seguida adiciona-se 4,4-dimet±i-7-nitro-2H,4H-isoquinolino-l,4-diona (8l,7 g, 0,35 meles). Apás uma hora de agitação à temperatura ambiente aquece-se á 80 C durante cerca de uma hora e depois do arrefecimento acidifica<sup></sup>-se com ácido acético. Filtra-se, lava-se muito bem com água e seca-se.</p> <p>Rendimento: 49 g (68# do rendimento teórico)</p> <p>pf. 24l-242°C.</p> <p>Analogamente ao processo d) preparam-se os se guintes compostos:</p> <table border="1"> <tr><td> Descrição</td><td> (*) Rendimento</td><td> p.f. /“°c_7 dissolvente</td></tr> <tr><td> 6*-Nitro-espiro/ciclopentano-1,3'-indolino/-2’-ona a partir de 7·-nitro-espirà/ciclopentano-1,4*-2H*,4η*-isoquinolino/-!’,3*“diona</td><td> 8 2</td><td> Btanol 226-228</td></tr> </table> <p>o) 6-amino-3,3-dimetil-indoiino-2-ona</p> <p>Uma suspensão de 6-nitro-3»3”dimetil-indolino -2-ona (l46 g, 0,71 moles) em metanol (3,5 l) com ácido acético glacial (300 mi) é hidrogenada com paládio/carvão a 10# (16 g) a 4o°C mediante agitação vigorosa. A solução líquida resultante é em seguida libertada do catalizador por filtração e con centrada. Rendimento: 125 g (lOO# do valor teórico) pf. 185-19O®G.</p> <p>Analogamente à via e) obtêm-se os seguintes</p> <p>compostos:</p> <p>- 33</p><img file="PT80425B_D0006.tif"/> <p>3</p><img file="PT80425B_D0007.tif"/> <table border="1"> <tr><td> Descrição</td><td> (%) Rendimento</td><td> p.f. 7&quot;°c_7 dissolvente</td></tr> <tr><td> 6’-Amino-espiro/ciclopentano-1,3'-indolino?-2*-ona a partir de 6’-Nitro-espiro/cielopentano-1,3’“indolino/-2*-ona</td><td> 98</td><td> 165-170 aoetato do etilo</td></tr> </table> <p>f ) 6-acetaaido-3,3-dimetll-indolino-2-ona</p> <p>μ :</p> <p>V</p> <p>fc</p> <p>í<sup>6</sup></p> <p>ΙΑ uma suspensão de 6-amino-3»3“dimet±i-indoli no-2-ona (32 g, 0,l8 moles) em acetato de etilo (500 ml) adiciona-se gota a gota, mediante arrefecimento, anidrido acético (20,4 g, 0,2 moles) e agita-se à temperatura ambiente durante cerca de 1 hera. 0 produto resultante é separado por filtração, bem lavado oom aoetato de etilo e seco. Rendimentot 37,8 g $6% do rendimento teórico) pf* 275-277°C.</p> <p>Segundo a via f) obtém-se os seguintes compos</p> <p>toS!</p> <table border="1"> <tr><td> Descrição</td><td> (%) Rendimento</td><td> p·*· L °<sup>c</sup>«7 dissolvente</td></tr> <tr><td> 6’-Acetamido-espiro/ciclopentano-1,3’-indolino?-2’-ona</td><td> 75</td><td> 263-265</td></tr> <tr><td> a partir de</td><td> </td><td> Etanol</td></tr> <tr><td> 6’“Amino-espiro/ciclopentano-1,3’-indolin©7-2’-ona</td><td> </td><td> </td></tr> </table> <p>- 34 ff)</p><img file="PT80425B_D0008.tif"/> <p>6-acetamldo-3,3-dimetil-5-nitro-lndolin.o-2-ona</p> <p>A uma solução do 6-acetamido-3»3“dimetil-indo lino-2-ona (35 gt 0,l6 moles) om ácido sulfúrico concentrado (200 ml) adiciona-βο gota a gota mediante arrefecimento uma so lução de áoido azótico fumante (7,6 ml, 0,l8 moles) em ácido sulfúrico concentrado (6,6 ml). Agita-so durante 1 hora, verte-se sobro gelo, filtram-se os cristais, laVam-so muito bem eem água e secam-se. Rendimento) 39 ff (92% do valor teórico) pf. 276-280®C.</p> <p>Analogamente podem obter-se segundo a via g) os seguintes compostos)</p> <table border="1"> <tr><td> Descrição</td><td> (%) Rendimento</td><td> p.f. £°c_7 dissolvente</td></tr> <tr><td> 6’-Acetamido-5’-nitro-espiro/eiclopentanc-1,3’“indolino7-2<sup>1</sup>-ona a partir de 6<sup>r</sup>-Aeetamido-5’-nitro-espiro/ciolopent ano-1,3 ’ -indo lino 7*· 2 ’ -ona</td><td> 83</td><td> 290-292 Bt anol</td></tr> </table> <p>h) 6~a»nino-3» 3-dimetii-5-nitro-indolino-2-ona</p> <p>Uma solução de 6-acetamido-3,3-dimetil-5-nitro-indolino-2-ona (36,2 g, 0,l4 moles) em etanol (18O mi) e aquecida ao refluxo durante cerca de 2 horas com soda cáustica concentrada ¢18 ml), em seguida á concentrada em vácuo, ajusta da a pH 6 e arrefecida em banho de gelo. Os cristais obtidos são separados por filtração, lavados com água e secos. Rendimento) 29,5 g (97% do valor teórico) pf, 247~248°C.</p> <p>Analogamente â via h) obtêm-se os seguintes</p> <p>oompostos)</p> <p>- 35 -</p><img file="PT80425B_D0009.tif"/> <table border="1"> <tr><td> Descrição</td><td> (#) Rendimento</td><td> p.f. /&quot;°c_7 dissolvente</td></tr> <tr><td> 6 *-Amino-5’-nitro-espiro/ciclopentano-l, 3 ’ -indolin^2 ‘ -ona a partir de 6’-Àeetamido-5-nitro-espiro/ciclopentano-l,3'-indolino/-2‘-ona</td><td> 87</td><td> 300-303 clxloI</td></tr> </table> <p>i) 5 » 6-dlamino-3,3-dimetil-indolino-2-ona</p> <p>Uma solução de 6-amino-3,3“dimetii-5-nitro-in dolino-2-ona (l8,7 g, 0,085 moles) em metanol (200 ml) ó hidro genada a 40°C com paládio/carvão a 10# (l,9 g)· Separa-se o ca talisador por filtração, concentra-se e recristaliza-se de eta nol. Rendimento: 15»6 g (96# do valor teórico). Ponto de fusão 245-247®C.</p> <p>Segundo o processo i) podem obter-se os seguintes compostos:</p> <table border="1"> <tr><td> Descrição</td><td> (#) Rendiment o</td><td> P.f. dissolvente</td></tr> <tr><td> 5*,6’-Diamino-espiro/ciclepentano-1,3’-indoiino/2’«ona a partir de 6’-Amino-5’-nitro-espiro/ciclopentaao-1,3’-indolino7-2*-ona</td><td> 100</td><td> 255-256 Stanol</td></tr> </table> <p>- 36 -</p><img file="PT80425B_D0010.tif"/> <p>7,7-dimetil-2-(4-piridil/-metil)-6,7-dihidre-3H, 5H-pirrolo“</p> <p>-/2,3-fTbenzlmidaZo1-6-ona χ 1 H^O</p> <p>Uma suspensão do 5»6-diamino-3»3-dimetil-indo line-2»ona (?»3 gt 0,038 moles) em 4-piridilacetato de metilo (ll,6 g, 0,077 moles) é aquecida sob atmosfera de azoto durante cerca de l6 horas a l80°C, sob agitação. Em seguida o exces so do éster á eliminado por destilação om vacuo e o resíduo ob tido é separado por silica-gel (eluente: diclorometano/metanol saturado om amoníaco 20»l). Rendimento» 1,8 g (l6% do valor teórico). Ponto de fusão 333“337°C (égua/motanol 10»l).</p> <p>Exemplo 3</p> <p>7,7*-dimetil-2- (3&quot; (2-met oxi-6-metii-piridil) )-6,7&quot;dihidro -3H, 5H-pirrol©/2,3“fTbenzimidazo1-6-ona</p> <p>Uma solução de 5»6~dlkmino-3»3-dimetil-indoii no-2-ona (3,8 g, 0,02 moles) é aquecida ao refluxo durante oer ca de 1 hora conjuntamente com 2-metexi-6-metil-piridine-3“al“ deido (3 g, 0,02 moles) e ácido tolueno-sulfónico (0,4 g<sub>t</sub> 0/)02 moles) em etanol (50 ml), fazendo-se então passar ar durante 30 minutes, por melo de um tubo de entrada, pela mistura reaetlva. Após o arrefecimento filtra-se para separação da substân</p> <p>{ji,'·,, ' ·,</p> <p>cia precipitada e o filtrado o concentradoem vácuc, agitado com água e extraído com diclorometano. A fase orgânica ó concentrada e o resíduo ó recristalizado de éter. Os produtos bru tes reunidos são novamente recristalizados oom acetato de etilo· Rendimento» 1,2 g, (l9% do valor teórico). Ponto de fusão 29ó-298°C.</p> <p>Analogamente ao exemplo 3 obtem-se</p> <p>e</p> <p>e</p> <p>- 37 -</p> <table border="1"> <tr><td> Descrição</td><td> (%) Rendimento</td><td> P.f. Z’°cJ dissolvente</td></tr> <tr><td> a) 7,7“IM.metli-2-(2-piridil-6,7-dihidro~3H,5H-pirr©lo/2,3“ -fTbenzimidazol-6-ona x 0,3 HgO a partir de 5»6-D±amino-3» 3-diraetil-indelino-2-ena e Piridine-2-aldeido</td><td> 25</td><td> 182-187 água</td></tr> <tr><td> b) 7»7“Dimetil-2-(4-piridil)-6,7-dihidro-3H,5H-pirrol©/2, 3“ -f/benzimidazOl-ó-ona x 4 HgO a partir de 5,6-Diamino~3j 3-dimetil-indolino“2-ona e Piridino-4-aldeido</td><td> 22</td><td> 215 água/etanol</td></tr> </table> <p>gxemplo 4</p> <p>7,7-dimetil-2-(4-N-oxi-piridil)-6,7“dihidro-3H,5H-pirroio/2,3“ -f/benzimidazol-6-ona x 3H„0</p> <p>—r&quot;**-..· --- --------------- ------- ------ —— — — — -— . - _—- - - - </p> <p>Uma solução de 7,7“dimetil-2-(4-piridil)-6,7“ -dihidre-3H,5H-pirrolo/2,3&quot;f?benzimidazol-6-ona (3»9 gt 0,0l4 meles) em ácido acético glacial (50 ml) com peróxido de hidrogénio a 30% (20 ml) á agitada a 50°C durante 2 dias e em segui da e diluida com água, A substância precipitada á separada por filtração e recristalizada de dioxano/água líl. Rendimentoj1,4</p> <p>• g (34% do Valor teórico)· Pf. 260-262°C.</p> <p>e</p> <p>- 38 Analogamente ao exemplo 4 obtêm-set</p><img file="PT80425B_D0011.tif"/> <table border="1"> <tr><td> Descrição</td><td> (%) Rendimento</td><td> p.f. /'°c_7 dissolvente</td></tr> <tr><td> a) 7,7-Dimetil-2-(3-N-oxi-piridil)-6,7-dlhidro-3H,5H-pirroi©/2,3-f7&quot; benzimidazol x 1,25 HgO a partir de 7,7-Dimetii-2-(3-piridil)-6,7-dihidro-3H,5H-pirrolo/2,3“f?benzimidazol-6-ona</td><td> 12</td><td> 355-358 água</td></tr> <tr><td> b) 7-Metii-2-(4-N-oxi-piridil)-6,7-dihidro-3H,5H”pirrolo/2,3“f7benzimidazol-6-ona a partir de 7-Metii-2-(4-piridil)-6,7-dihidro-3H,5H-pirrolo/2,3“f/benzimidazol-6-ona</td><td> 11</td><td> &gt;300 acetato de etilo</td></tr> </table> <p>S2S2El2-£</p> <p>Cloridrato de 2-(4-piridil)-6,7-dihidro-3H,5H-pirrolo/2,3<sup>_</sup>f7&quot; benzlmidazo1-6-ona</p> <p>0,2 g (0,67mmoles) de 6-isonicotlnoilamino-5“ -nitroindolino-2-ona são postos em suspensão em 20 ml de ácido acético glacial, misturados com 80 mg de paládio/carvão a 10% e hidrogenados à pressão normal· Depois da hidrogenação o catg lizador foi separado, concentrou-se, e o resíduo foi dissolvido em água, filtrado e acidificado com solução etanólica de ácido clorídrico. Por filtração e lavagem com etanol obtêm-se 0,12 g (62,5 % do rendimento) do produto. Pf, &gt;3OO<sup>0</sup>C, MS (derivado de trimetilsililo): M<sup>+</sup> 394,466 m/z 73, 75, 379, 451.</p> <p>Analogamente ao exemplo 5 obtêm-se:</p> <p>- 39 -</p><img file="PT80425B_D0012.tif"/><img file="PT80425B_D0013.tif"/> <table border="1"> <tr><td> Descrição</td><td> (#) Rendimento</td><td> p.f. Z‘<sup>o</sup>c_7 dissolvente *</td></tr> <tr><td> a) 7-Metii-2-(4-piridil)-6,7-dihidro-3H, 5H-pirrolo/2,3-f?benzimidazol-6-ona a partir de 6-isonicotinoilamino-3*metil-5-nltv®-indolino-2-ona</td><td> 76</td><td> 315-318 Stano1/água</td></tr> <tr><td> b) 7-M&lt;tii-2-(3-piridil)-6,7-dihidro-3H,5H-pirroio/2,3-f/benziHiidazol-ó-ona a partir de 3-Metil-6-nicotinoilamino-5“ -nit ro-indolino-2-ona</td><td> 32</td><td> &gt;300 Dioxano/ Metanol</td></tr> <tr><td> c) 7-Btil“2-(4-piridii)-6,7-dihidro-3H,5H-pirrolo/2,3“ -f/benzimidazol-ó-ona a partir de 3“Btil-6-isonicotlnoilamino-5-nitro-indolino-2-ona</td><td> 36</td><td> 270*272 Acetato do etilo/Metanoi</td></tr> <tr><td> d) 7-EtÍl-2-(3-piridil)-6,7-dihidro-3H,5H~pirroio/2,3-f7&quot; benzimidazol-6-ona a partir de 3~Btil-6-nicotinoilamino-5-ni t ro-indolino-2-ona</td><td> 63</td><td> &gt;300 Stanol/água</td></tr> </table> <p>— 4θ -</p><img file="PT80425B_D0014.tif"/> <p>suma»<sup>1</sup>&quot;*<sup>1</sup>*</p><img file="PT80425B_D0015.tif"/> <table border="1"> <tr><td> Descrição</td><td> (%) Rendimento</td><td> p.f. /‘<sup>e</sup>c.7 dissolvente</td></tr> <tr><td> e) 7-(2-Propil)-2-(4-piridil)-6,7“ -dihidro-3H,5H-pirrelo/2,3-f7benzimidazoi-6-ona a partir de 6-Iseni00tinoi1amino-3-(2-prepil)-5-nitro-indolino-2-ona</td><td> 66</td><td> 215-220 Btanol/água</td></tr> <tr><td> f) 7“Cicl©pentil-2-(4-piridil)-6,7-dihidro-3H,5H-pirrolo/2,3-f/benzimidazol-ó-ona a partir de 3-Cielopentil-6-isenicotinoilamino-5-nit ro-indolino-2-ona</td><td> 75</td><td> 200-204 Sioxano/Metanol</td></tr> </table> <p>As substancias de partida para os compostos descritos no exemplo 5 podem ser preparadas dc seguinte modo:</p><img file="PT80425B_D0016.tif"/> <p>Mb</p> <p>M'</p> <p>a) 6-isonicotinollamino-5-nitro-indollno-2-ona</p> <p>5*5 g (21,7 mmoles) de 6-isonicotlnoilamino-indolino-2-ena foram dissolvidos às porçSes de 20 ml de ácido sulfúrico concentrado, arrefecidos’com gelo, e adiclonaram-se-lhes gota a gota 2,19 S (21,7 mmoles) de nitrato de potássio em solução em ácido sulfúrico concentrado, lentamente* A solução foi vertida sobre gelo passadas 2 h, foi neutralisada o filtrou-se· 0 resíduo foi dissolvido continuamente em ácido clorídrico 2N, foi filtrado, tratado com floridina, filtrado e neutralisado. Obtêm-se 4*5 g (7θ#) do composto de título.</p> <p>Ff. &gt;300°C.</p> <p>Analogamente obtêm-se os seguintes compostos:</p> <p>I</p> <p></p> <p>- 4i ΟβββϊΡϋ*</p><img file="PT80425B_D0017.tif"/> <table border="1"> <tr><td> Descrição</td><td> (#) Rendimento</td><td> p.f· / c_7 dissolvente</td></tr> <tr><td> Sulfato de 6-Isonicotinoilamino-3“ -metil-5-nitro-indolino-2-ona a partir de 6-Isonieotinoilamino-3“ffletii-indolino-2-ona</td><td> 80</td><td> &gt;300 água</td></tr> <tr><td> 3-Metil-6-nieotinoi1amino-5“nitr©-indolino-2-ona a partir de 3-Metil-6-nicotinoilamino-indolino-2-ona</td><td> 98</td><td> 242-246 Etanol</td></tr> <tr><td> 3“Btil-6-isonicotinoilamino-5&quot; -nitro-indoiino-2-ona a partir de 3“Etil-6-isonicotinoilamino-indolino-2-ona</td><td> 70</td><td> 232-235 Etanol</td></tr> <tr><td> 3”Etil-6-nicotinoilamino-5-nitro-indolino-2-ona a partir de 3”Etil-6-nicot±noilamino-indolino-2-ona</td><td> 75</td><td> 245-247 Etanol</td></tr> <tr><td> Sulfato de 6-isonicotinoilamino-3-(2-propil)-5-nitro-indolino-2-oná a partir de 6-i s oni cot inoilamino-3“(2-propil)-indolino-2-ona</td><td> 83</td><td> 294 água</td></tr> </table> <p>- 42 -</p><img file="PT80425B_D0018.tif"/> <table border="1"> <tr><td> Descrição</td><td> (%) Rendimento</td><td> p.f. dissolvente</td></tr> <tr><td> 3-Ciclepentil-6-isonicotinoilamiae-5“aitro-indoliao-2-eaa a partir de 3-Clcl0peatil-6-isonicotinoilamino-indolino-2-ona</td><td> 85</td><td> 186-190 Metanol</td></tr> </table> <p>to) 6-lsenioetineilamino-indolino-2-ena</p> <p>5,0 g (27,1 mmoles) de cloridrato de 6-amino-indolino-2-ona (Helv. Chim. Acta 20, 273, 1937) foram postes em suspensão em 100 ml de cloreto de metileno e misturados com 3,7 ml (27,1 mmoles) de trietilamina, e agitou-se durante 10 min·· Mediante arrefecimento adicionaram-se 6,73 g (37,θ mmoles) de cloridrato de cloreto do ácido isonicotínico e 5,24 ml (37,8 mmoles) de trietilamina. Em seguida adicionaram-se gota a gota, novamente, 3,7 ml (27,1 mmoles) de trietilamina. Passa das 3 h separou-se por destilação o cloreto de metileno, o resíduo foi tratado com água e filtrado. 0 resíduo foi extraído com etanol a quente. Obtêm-se 5,6 g (72%) do composto de titule. Pf. 315“32O°C.</p> <p>Analogamente obtêm-se os seguintes compostosι</p> <table border="1"> <tr><td> </td><td> Descrição</td><td> (%) Rendimento</td><td> p.f. f°c.7 dissolvente</td></tr> <tr><td> </td><td> 6-isenicotinoilamino-3-metil-indolino-2-ona</td><td> 74</td><td> &gt;300</td></tr> <tr><td> </td><td> a partir de Cloridrato de 6-amino-3-metil-indoline-2-eaa</td><td> </td><td> Etanol</td></tr> </table> <p>- 43 -</p><img file="PT80425B_D0019.tif"/> <table border="1"> <tr><td> Descrição</td><td> (%) Rendimento</td><td> P.f. dissolvente</td></tr> <tr><td> 3-Metil-6-nicotinoilamino-indolino-2-ona a partir de Cloridrato de 6-amino-3-metil-indolino-2-ona</td><td> 88</td><td> &gt;300 Etanol</td></tr> <tr><td> 3-Etil-6-isonicotinoilamino-indolino-2-ona a partir de Cloridrato de 6-amino-3-etil-indoline-2-ona</td><td> 50</td><td> 258-260 Etanol</td></tr> <tr><td> 3-Etil-6-nieotinoi1amino-indolino-2-ona a partir de Cloridrato de 6-amino-3“etil-indoline-2-ona</td><td> 72</td><td> 240-242 Etanol</td></tr> <tr><td> 6-isonio©tinoilamino-3-/2-propll)-indolino-2-ona a partir de 6-amino-3“(2-propil)indolino-2-ena</td><td> 65</td><td> 223-225 Etanol</td></tr> <tr><td> 3&quot;Ciclopentil-6-isonicotinoilamino-indo lino-2-ona a partir de 6-amino-3”ciclopentil-indolino-2-ona</td><td> 95</td><td> 178-180 Etanol</td></tr> </table> <p>— ΐιΐι —</p><img file="PT80425B_D0020.tif"/> <p>Bxemplo 6</p> <p>7 »7”&lt;Jietll-2-(4-piridil )-6,7-dihidro-3H» 5H-pirrolo/2,3*fTbom<sup></sup>zimidazoi-6»ona x CH^OH</p> <p>A uma solução de 5»6-diamino-3»3-dietil-indolino-2-oaa (4,4 g, 0,02 moles) om cloreto do metileno (l00 ml) com trietilamina (8,4 ml) adicionam-se às porçSea cloreto do ácido isoniootínico na forma de cloridrato (5*4 g, 0,03 moles), passadas cerca de 2h adiciona-se-lhes ácido acético e os cristais obtidos são separados por filtração, lavados o secos, Sm seguida aquece-se ao refluxo numa mistura de etanol (lOO ml) com ácido clorídrico concentrado (20 ml) durante coroa do 20b, evapora-se om vácuo, o resíduo ó digerido com amónia, filtrado o soco, Sm seguida purifica-se por silioa-gel (eluente» cloreto do metileno/metanol saturado com amoníaco 15»l) o recristaliza-se do metanol. Rendimento» 2,4 g(35% do valor teórico) pf. 2i6-2l9°C.</p> <p>Analogamente ao exemplo 6 obtêm-se»</p> <table border="1"> <tr><td> Descrição</td><td> (%) Rendimento</td><td> p.f. z’°c.7 dissolvente</td></tr> <tr><td> 7,7-Dimetil-2-(4-piridll)-6,7-dihidro-3H,5H-pirrolà/2,3-f7~ benzimidazol-6-ona x 4 HgO</td><td> 4i</td><td> 215</td></tr> <tr><td> a partir de 5»6-Diamime-3»3-dimetil-indolino-2-ona 0 Cloridrato de cloreto do ácido isoniootínico</td><td> </td><td> Stanol/ água</td></tr> </table> <p>- 45 -</p><img file="PT80425B_D0021.tif"/> <p>Ás substâncias de partida para os compostos descritos no exemplo 6 podem ser preparados do seguinte modo:</p> <p>a) 5,6-dlamino-3,3-dletil-indolino-2-ona</p> <p>Uma solução de 5-amino-3,3“dietli-6-nitro-indelino-2-ona (lO g, 0,04l moles) em etanol (l50 ml) 4 hidrogenada mediante a utilização de paladio/oarvão a 10$ (0,6 g) à temperatura ambiente· Separa-se o catalizador por filtração, concentra-se e recristaliza-se de etanol·</p> <p>I Rendimento: 8,5 g (97$ do valor teórico), Pf,</p> <p>? 10-173®C.</p> <p>De acordo com o processo a) podem preparar-se analogamente os seguintes compostos:</p> <table border="1"> <tr><td> Descrição</td><td> (%) Rendimento</td><td> p.f. /&quot;°c_7 dissolvente</td></tr> <tr><td> 5»6-Dlamino-3j3“dimetil-indolino-2-ona a partir de 5&quot;Amino-3,3”dimetil-6-nitro-indolino-2-ona</td><td> 98</td><td> 255-256 Etanol</td></tr> </table> <p>b) 5~amino-3,3-dietii-6-nitro-indolino-2-ona</p> <p>Uma solução de 5”acetamido-3,3“dietll-6-nitro -indoline-2-ena (72 g, 0,25 mole) em etanol (500 ml) oom ácido clorídrico concentrado (lOO ml) 4 aquecida aO refluxo durante oeroa de 3 h, dilui da com água (lOOO ml) filtrada e os cristais obtidos são lavados com etanol aquoso e secos.</p> <p>Rendimento: 5^,7 g (89$ do valor teérico) Pf.</p> <p>267-272°C,</p> <p>- 46 </p><img file="PT80425B_D0022.tif"/> <p>Analogamente ao proeesso b) obtem-se os seguintes compostos:</p> <table border="1"> <tr><td> Descrição</td><td> (*) Rendimento</td><td> p.f. /&quot;®c.7 dissolvente</td></tr> <tr><td> 5“Amino-3,3-dimeti1-6-nitro-indolino-2-ona a partir de 5-Acetamido-3» 3~dimetii-6-nitro-indolino-2-ona</td><td> 82</td><td> 247-250 Etanol/ água</td></tr> </table> <p>c) 5-aeotamino-3,3-dietil-6-nitro-indolino-2-ona</p> <p>A uma solução de 5-acetamido-3,3-diotii-indolino-2-ona (84 g, 0,34 moles) em anidrido acético (800 ml) adi ciona-se gota a gota, mediante arrefecimento, ácido azático fu manto (24 ml) e agita-se continuamente à temperatura ambiente durante cerca de 2h. Adiciona-se cuidadõsamente a água gelada e os cristais obtidos são separados por filtração, lavados com água o secos.</p> <p>Rendimento: 72 g (72% do valor teórico). Pf.</p> <p>182-184®C.</p> <p>Analogamente podem preparar-se, segundo o pro cesso c), os seguintes compostos:</p> <table border="1"> <tr><td> Descrição</td><td> (%) Rendimento</td><td> p.f. Ζ'<sup>β</sup>ο.7 dissolvente</td></tr> <tr><td> 5“Acotamido«3,3”dimotii-6-nitro-indolino-2-ona a partir de 5-Acetamido-3,3“dimetii-indolino-2-ona</td><td> 73</td><td> 225-228 Diclorometano</td></tr> </table> <p>47</p><img file="PT80425B_D0023.tif"/> <p>d) 5-acetamido-3,3-dietil-indoline-2-ona</p> <p>Uma suspensão do 3,3-dietii-5-nitre-indolino-2-ona (86 g, 0,372 moles) em etanel(700 ml) &amp; hidrogenada oom</p> <p>paládie/carvãe a 10% (4 g) com boa agitação· Em seguida a solu</p> <p>/ **</p> <p>çãe límpida e filtrada e uma amostra e recristalizada de etanol (pf. l88-l90°C). A quantidade principal da solução á cuida dosamente misturada com anidrico acético (50 ml) e evaporada em vácuo. 0 resíduo á digerido com acetato de etile, filtrado, lavado e seco, Recristalização de acetato de etilo.</p> <p>I Rendimento: 85 g (94% de valor teórico). Pf.</p> <p>196-197°C.</p> <p>Analogamente ao prooesso d) obtem-se os seguia</p> <p>tes compostos:</p> <table border="1"> <tr><td> Descrição</td><td> (%) Rendimento</td><td> P.f. dissolvente</td></tr> <tr><td> 5-Acetamido-3,3-dimetil-indoline-2-ena a partir de 5-Nitro-3,3-dimetii-indoline-2-ena</td><td> 92</td><td> 265-266 Acetato de etilo</td></tr> </table> <p>·) 3,3-dietil“5-nitro-indolino-2-ona</p> <p>A uma solução de 3,3“dietil-indolino-2-ona (86 g, 0,462 moles) em ácido sulfúrico a 80% (500 ml) adiciona -se gota a gota, mediante arrefecimento, uma solução de ácido azático fumante (l7 ml) em ácido sulfúrico a 80% (200 ml). Agi ta-se continuamente durante cerca de 30 min·, verte-se sobre gelo, filtra-se, lava-se com água e seca-se.</p> <p>Rendimento: 86 g (79% do valor teárice) Pf.</p> <p>174-176®C.</p> <p>- 48</p><img file="PT80425B_D0024.tif"/> <p>Analogamente podem preparar-se pelo processo</p> <p>e) es seguintes compostos»</p> <table border="1"> <tr><td> Descrição</td><td> (%) Rendimento</td><td> p.f. Z“°cJ dissolvente</td></tr> <tr><td> 3,3-Dimetil-5-nitro-indolino-2-ona</td><td> 78</td><td> Etanol</td></tr> <tr><td> a partir de 3,3-Dimetil-indolino-2-ona</td><td> </td><td> </td></tr> </table> <p>Exemplo 7</p> <p>7“isopropilidono-2-(4-piridil)-6,7“dihidro-3H,5H-pirrolo/2,3-fTbenzimidazol-ó-ona</p> <p>Numa suspensão de 2-(4-piridil)-6,7-dlhldro-3H,5H-pirrolo/2,3“f7benzimidazol-6-ona (0,4 g, 1,6 mmoles) em etanol (20 ml) com acetona (lO ml) faz-se passar uma corrente de amoníaco até à saturação e agita-se durante 2 h a 60°C. Em seguida adicionam-se ainda, mais uma vez, acetona (lO ml) e agita-se durante 4 h a 60°C, em seguida concentra-se, toma-se em etanol, acidifica-se e filtra-se para separação do sedimento. 0 resíduo obtido ó dissolvido em água, neutralizado, filtrado para separação dos cristais e recristalizado de isopropa nel/acetato de etilo.</p> <p>Rendimento» 40 mg (9% do valor teórico) Pf.</p> <p>&gt;300°C.</p> <p>Exemplo 8</p> <p>7-etoxicarbonil-7“metil-2-(4-piridil)-6,7“dihidro-3H»5H-pirro</p> <p>lo/2,3-^feenzimidazol-6-ona x HCl</p> <p>Uma solução do 5-amido-3“otoxicarboni1“3-motil-6-(4-piridinoilamino)-indolino-2-ona (l0,85 gt 32,2 mmotes) em etanol (700 ml) ó aquecida ao refluxo com ácido clorídrico concentrado (50 ml) durante cerca de 12 h· Em seguida arrefece -se, concentra-se um pouco, filtra-se para separação dos cristais o recristalizam-se estes de etanol.</p> <p>Rendimento 9,6 g (79% do valor teórico), Pf,</p> <p>288-29O°C.</p> <p>As substâncias de partida para os compostos preparados de acordo com o exemplo 8 podem ser obtidas do seguinte modo)</p> <p>a) 5“amino-3-etoxicarbonil“3”metil-6-(4-piridlnoilamino)-indelino-2-ona,</p> <p>If</p> <p>Λ &quot;</p> <p>I</p> <p>I</p> <p>Uma solução de 3~etoxicarbonil-3-metil-5-nitro-6-(4-plridinoilamino)-indolino-2-ona (l2,4 g, 32,2 mmoles) em etanol (500 ml) e bidrogenada com paládio/carvão a 10% (lg) 1 temperatura ambiente. Filtra-se para separação do catalizador, concentra-se e a substância obtida é imediatamente utilizada na reacção seguinte·</p> <p>b) 3“etoxicarbonil-3“metil-5-nitro-6-(4-piridinoilamino)-indolino -2-ena </p> <p>A uma solução de 3-etoxicarbonil-3“»otil-6-(4-piridinoilamino)-indolino-2-ona (l3 g, 0,038 moles) om áoi do sulfúrico concentrado (90 ml) adiciona-se mediante arrefeci mento uma solução do nitrato de potássio (3,9 gt 0,038 moles) om áoido sulfúrico concentrado (30 ml) gota a gota, Agita-so durante oeroa de 1 b, verte-se sobre gelo, mediante arrefecimento ajusta-se a pH 8 com uma solução concentrada de amónia, separam-se os cristais por filtração e recristalizam-se de eta nol/cloreto de metileno.</p> <p>Rendimento) l2,8l g (82% do valor teórico) Pf.</p> <p>217-219°C.</p> <p>• 50 -</p><img file="PT80425B_D0025.tif"/> <p>c) 3-etoxlcarbonil-3‘<sup>,</sup>*metii-6-(4-niridinoilamino )-indolino-2-ona.</p> <p>A uma solução arrefecida de ó-amino-3-etoxicarbonil-3-metil-indolino-2-ona (i3 g, 0,048 moles) em cloreto de metileno (500 ml) adiciona-se trietilarnina (22,1 ml) e cloridrato de cloreto do ácido piridino-4-carboxílico (9,4 g, 0,053 moles) e agita-se â temperatura ambiente durante cerca de 2 h, Sm seguida concentra-se até à secura e tritu&gt;a-se com água, filtra-se o recristaliza-se o resíduo de etanol/cloreto de metileno·</p> <p>Rendimento» 11,9 g (73% do valor teórico) Pf.</p> <p>222-224°C.</p> <p>d) 6-amino-3-etoxicarbonil-3-metil-indolino-2-ona</p> <p>Uma solução de metil-(2,4-dinitro-fenil)-maio nato de dietilo (27 g, 0,079 moles) em etanol (800 ml) é hidro genada à. temperatura ambiente com paládio/carvão a 10% (lg).</p> <p>Sm seguida filtra-se para separação do catalizador, acidifica-se com ácido clorídrico etanólico, concentra-se e por adição de isopropanol recristaliza-se o sólido.</p> <p>Rendimento» 13,9 g (71% do valor teórico) Pf.</p> <p>248®C.</p> <p>Exemplo 9</p> <p>7-hidrazinooarbonil-7-metil-2-(4-piridil)-6,7“dihidro-3H,5H-pirrolo/2,3-f7benzimidazol-6-ona</p> <p>Uma solução de 7-etoxicarbonil“7“«e^il-2-(4-piridil)-6,7-dihidro-3H,5H-pirrolo/2,3“fTbenzimidazol-6-ona na forma de cloridrato (lg, 2,7 mmoles) em etanol (30 ml) é agitada a 80°C durante cerca de 8 h com hidrato de hidrazina (6 ml). Em seguida filtra-se, ferve-se conjuntamente com uma Solução metanol (lOOO ml) com cloreto de metileno (500 ml) con centra-se um pouco e filtram-se os cristais, lavam-se eom me- 51 -</p><img file="PT80425B_D0026.tif"/> <p>tanol θ secam-se</p> <p>Rendimento: 0,6 g (70% do valor teórico) Pf.</p> <p>&gt; 300®C.</p> <p>Exemplo 10</p> <p>7»7-dimotil-2-(4-piridil)·6,7-dihidro-3H,5H-pirrolo/2,3-f?benzimldazol-6-ona x 4h,0</p> <p>Uma solução de 3,3“dimetil-5-nitro-6-(4-piridinoilamino)-indolino-2-ona (68 g, 0,209 moles) em etanol (300 ml) com trietilamina (30 ml) ó hidrogenada com paládio/oarvão a 10%. Em seguida filtra-se para separação do catalizador, con centra-se e aquece-se ao refluxo o produto bruto em etanol (lOOO ml) com ácido clorídrico concentrado (200 ml) durante cerca de 6 h{ concentra-se, dilui-se com água e ajusta-se a pH 8 com amónia. 0 produto cristalino resultante e filtrado, lava do e recristalizado de etanol/água.</p> <p>Rendimento: 52,3 g (71% do valor teórico) ,</p> <p>Pf. 215°C.</p> <p>Analogamente ao exemplo 10 obtêm-se:</p> <table border="1"> <tr><td> Descrição</td><td> (%) Rendimento</td><td> p.f. /&quot;°c_7 dissolvente</td></tr> <tr><td> a) 7,7-Dimetii-2-(3-piridil)-6,7-dihidro-3H,5H-pirroló /2,3“f7“ benzimidazoi-6-ona x 3 HgO a partir de 3» 3-D±metii-5-nitro-6-(3-piridinoilamino)indolino-2-ona</td><td> 45</td><td> 331-335 Dioxano/água</td></tr> </table> <p>- 52 As substâncias de partida do exemplo 10 sâo</p> <p>preparadas do seguinte modo:</p><img file="PT80425B_D0027.tif"/> <p>a) 3,3-dimetil-5“nitro-6-(4-piridinoilamino)-indolino-2-ona</p> <p>Uma solução de 6-amino-3» 3-dimetil-5-nitro-in dolino-2-ona (48,3 gt 0,22 moles) em piridina (400 ml) é mistu rada às porçães com cloridrato de cloreto do ácido isonicotíni oo (7θ,θ gt 0,44 moles) e agita-se durante cerca de 2 b. Sm se guida verte-se sobre água, neutraliza-se, filtra-se e recrista liza-se de etanol.</p> <p>Rendimento: 68,1 g (95% de valor teórico).</p> <p>Pf. 225-230°C.</p> <p>De modo análogo ao do processo a) obtêm-se os seguintes compostosι</p> <table border="1"> <tr><td> Descrição</td><td> (%) Rendimento</td><td> p.f. dissolvente</td></tr> <tr><td> 3,3-Dimetii-5-nitro-6-(3-piridinoilamino)indolino-2-ona</td><td> 95</td><td> 225-230</td></tr> <tr><td> a partir de 6-Amine-3»3-dimetii-5-nitro-indolino-2-ona e Cloridrato de cloreto do ácido nicotínlco</td><td> </td><td> St anol</td></tr> </table> <p>gxemplo 11</p> <p>7“(2-metii-propii)-2-(4-piridil)-6,7~dihidro-3H,5H-pirrolo/2,3 -gTbenzimidazoi-6-ona x 1,5^0</p> <p>A uma solução de 5»6-diamino-3(2-metil-propil) -indoline-2-ena (l,3 g» 0,006 moles) em cloreto de metileno (40 ml) com trietilamina (3 ml) adicionam-se às porçães clorldrato do clorato do ácido isonicotínico (l,6 g, 0,009 moles),</p> <p>- 53 extrai-se durante eerca de 2 h cem água e concentra-se a fase orgânica» 0 resíduo sólido e aquecido ao refluxo em etanol (7° ml) oom ácido clorídrico concentrado (lO ml) durante uma noite, ó concentrado, agitado com amónia e extraído com cloreto de me tiieno/metanoi. A fase orgânica e concentrada e purificada por sílloa-gel (eluente: cloreto de metileno/metanol saturado com amoníaco 9:l)«</p> <p>Rendimento: 0,65 g (35# do valor teórico).</p> <p>Pf. 200-202®C.</p> <p>As substâncias de partida para o exemplo 11 sâo obtidas do seguinte modo:</p> <p>a) 5,6-diamino-3-(2-metil-propil)-indolino-2-ona</p> <p>Uma solução de 6-amino-3-(2-metii-propil)-5-nitro-indolino-2-ona (l,5 g» 0,006 moles) em metanol (50 ml) ó hidrogenada com paládio/carvão a lO# (0,3 g)» filtra-se para separação do catalizador, concentra-se é recristaliza-se de etanol.</p> <p>Rendimento 1,3 g (99# do valor teórico).</p> <p>b) 6-amino-3-(2-metil-propil)-5-nltro-indolino-2-ona</p> <p>Uma solução de ó-acetamido-S-(2-metil-propil) •5-nitro-indolino-2-ona (2,9 gt 0,01 moles) em metanol (50 ral) com ácido clorídrico concentrado (3ml) é aquecida ae refluxo por 30 min., concentra-se e purifica-se por sílica-gel (eluente: cloreto de metiieno/metanol saturado com amoníaco 20:i).</p> <p>Rendimento: 1,5 g (60# do valor teórico),</p> <p>c) 6-acetamldo-3-(2-metil-propil)-5-nitro-indolino-2-ona</p> <p>Uma solução de 6-acetamido-3“(2-metil-propil)-indolino-2-ona (4,2 g, 0,017 moles) em anidrido acótico (50 ml) ó misturada mediante arrefecimento com ácido azótico fuman</p> <p>- 54 te (θ,8 ml, O,Ol9 moles) e agita-se durante cerca de 30 min· Em seguida verte-se cuidadosamente sobre gelo e filtram-se os cristais, lavam-se com água e secam-se.</p> <p>Rendimento: 3,2 g (66# do valor teárico) Pf.</p> <p>192-197®C.</p> <p>d) 6-acetamldo-3~(2-metll-propil)-lndolino-2-ona</p> <p>Uma soluçSo de 6-acetamido~3*“ieoprepilideno-indoline-2-ena (6,4 g, 0,026 moles) em metanol (lOO ml) á hi</p> <p>drogenada eom paládio/carvão a 10# (0,6 g). Em seguida filtra %</p> <p>-se para separação do catalizador e a solução e concentrada a secura.</p> <p>Rendimento: 5,5 8 (84# do valor teórico) Pf.</p> <p>2i4-2l6°C.</p> <p>•) 6-acetamido-3-isopropilideno-indollno-2-ona</p> <p>A uma suspensão de 6-acetamido-indolino-2-ona (9 St 0,047 moles) em etanol (50 ml) com aldeído Isob uti rico (3»4 g 0,047 moles) adiciona-se gota a gota uma solução de hidróxido de sódio (l,9 g) em água (2 ml). Passadas cerca de 5 h concentra-se em vácuo ató à secura e purifica-se por sílica-gel (eluente: cloreto de metileno/metanel saturado em amoníaco).</p> <p>Rendimento: 7,6 g (65# do valor teórico) espuma, pf. 93°C.</p> <p>55 Exemplo 12</p> <p>7,7“dimetii-2-(4-piridil)-6,7-dihidro-3H,5H-pirroio/2,3-f/ben zimidazol-6-tiona x 2H<sub>9</sub>0</p> <p>Uma solução de 7»7“dimetii-2-^H-plridil)-6,7dihidro-3H,5H-pirr©lo/2,3-fTbenzimidazol-6-ona (2,0 g, 7,2</p> <p>mmoles) em piridina (35 ml) ó aquecida a 1OO°C durante cerca</p><img file="PT80425B_D0028.tif"/> <p>de 5 h oom P^S-^q e) mediante agitação vigorosa. Sm seguida decompãe-se com água gelada, alealiniza-se, extrai-se a substância pretendida e purifica-se por sílica-gel (eluente» cloreto de metileno/ metanol saturado com amoníaco 20»l).</p> <p>Rendimento» 1,7 g (72% do valor teórico). Pf.</p> <p>205-220®C.</p> <p>Exemplo 13</p> <p>7»7“dimetii-2“(4-(3“hidroxi-piridil))-6,7“dihidro-3H,5H-pirrolo/2,3-f7benzimidazol-6»ona</p> <p>A uma mistura de ácido 3”hidroxi-piridino-4-oarboxílieo (2,8 g, 0,02 moles) em dimetilformamida (30 ml) eom sulfato de cálcio anidro (3 g) e hidroxibenzotriazol (3*4 g, 0,025 moles) adicionam-se com agitação vigorosa a 0 0 uma solução de DCC (5*2 g, 0,025 moles) em dimetilformamida (20mlX Em seguida mistura-se cem 5,6-diamino-3»3“dimetil-indolino-2-ona (2,8 g, 0,0i5 moles) e após curta agitação concentra-se, digere-se cem água e filtra-se. 0 resíduo ó aquecido ao refluxo com etanol (200 ml) e ácido clorídrico concentrado (40 ml) durante 2 dias, depois do arrefecimento filtra-se e e filtrado ó concentrado em vácuo, digerido com amónia e filtrado. Purifi ca-se por cromatografia do coluna em sílica-gel (eluente» cloreto de metileno/ metanol/ácido acético l0»l»l).</p> <p>Rendimento» 1,4 g (24% do valor teórico).</p> <p>Pf. &gt;300°C.</p> <p>Analogamente ao exemplo 13 obtêm-se»</p><img file="PT80425B_D0029.tif"/> <p>- 56 I</p><img file="PT80425B_D0030.tif"/> <p>'f</p> <table border="1"> <tr><td> Descrição</td><td> (*) Rendimento</td><td> p.f. z'°0.7 dissolvente</td></tr> <tr><td> a) 7»7-Dimetil~2«(4-(2-hidroxi-piridil ))-6, 7-dihidro-3H, 5H-pirrelo/2,3-f7benzimidazol-6-ona</td><td> 22</td><td> &gt;360</td></tr> <tr><td> <sup>12</sup> V a partir de 5»6-D±amin0-3,3-dimetil«indelino-2-eaa e ácido 2-Hidroxi-piridino-4-carboxílico</td><td> </td><td> água</td></tr> </table> <p>Exemplo l4</p> <p>7,7-dimetil-2-(4-(piridil)-6,7-dihidro-3H,5H-pirrele/2,3-f7“ benzimidazol-6-ona</p> <p>Uma solução do 3,3-dimeti1-6-nitro-5-(4-piridinoilamine)-indolino-2-ona (33 gt 0,1 moles) em etanol (l300 ml) com trietilamina (l3 ml) é hidrogenada com paládio/carvão a 10%. Em seguida filtra-se para separação do catalizador, con centra-se e aquece-se ao refluxo durante cerca de 6 h em etanol (500 ml) com ácido clorídrico concentrado (lOO ml). Concen tra-se, digere-se com amónia e o produto resultante e separado por filtração, lavado com água » recristalizado de etanol/água e recristalizado de metanol.</p> <p>Rendimento: 19,5 g (70% do valor teórico).</p> <p>Pf. 285-288°C.</p> <p>Os compostos de partida são preparados do seguinte modo:</p> <p>- 57 *)</p><img file="PT80425B_D0031.tif"/> <p>3,3-dlmetll-6-nitro-5-(4-piridinoilamino)-indolino-2-ona</p> <p>À uma solução de 3»3-dimetil-5-(5“piridino±lamino)-indolino-2-ona (5,5 gt 0,02 moles) em ácido acético gla ciai (50 ml) adiciona-so gota a gota, mediante arrefecimento, ácido azótico fumante (2,5 ml) e agita-se continuamente à temperatura ambiente durante cerca de 2 h. Em seguida verte-se cuidadosamente sobre gelo, neutraliza-se e os cristais obtidos são separados por filtração, lavados com água e socos.</p> <p>Rendimento 1 5,2 g (81% do valor teórico) Pf. 3lO-3l8°C (recristalizado de metanol).</p> <p>b) 3,3-dimetil-5-(4-piridinoilamino)-indolino-2-ona</p> <p>Uma suspensão de 5“amino-3,3“dimetil-indolino -2-ona (5,0 g, 0,028 moles) em cloreto de metileno (lOO ml)com trietilamina (l4 ml) é misturada, mediante arrefecimento, com cloridrato do cloreto do ácido isonlcotínico (7,0 g, 0,04 moles). Bm seguida concentra-se, digere-se com água, filtra-se e recristaliza-se de etanol.</p> <p>Rendimentoi 5,8 g (73$ do valor teórico) Pf.</p> <p>73OO°C.</p> <p>c) 5-amlno-3,3-dimetii-indolino-2-ona</p> <p>Uma suspensão de 5-nitro-indolino-2-eaa (lOO g, 0,48 moles) em metanol (2500 ml) com ácido acético glacial (200 ml) é hidrogenada com paládio/carvão a 10$ (lO g) a 40°C mediante agitação vigorosa. A solução límpida resultante é f±X trada para separação do catalizador e concentrada.</p> <p>Rendimento: 82 g (96$ do valor teórico) Pf. l85-l9l°C.(cloridrato de metanol).</p> <p>d ) 3,3-dlmetil-5-nitro-indolino-2-ona</p> <p>A uma solução de 3»3-dimet±i-indolino-2-ona</p> <p>58 -</p><img file="PT80425B_D0032.tif"/> <p>(lOO g, 0,62 moles) em ácido sulfurico a 80% (500 ml) adicioha-se com arrefecimento uma solução de ácido azótico fumante (22 ml) em ácido sulfúrico a 80% (200 ml). Agita-se durante cerca de 30 min·, verte-se sobre gelo, filtra-se, lava-se com água e seca-se.</p> <p>Rendimento: lOO g (78% do valor teórico) Pf. 192-196°C (acetato de etilo/heptano).</p> <p>Bxemple 15</p> <p>7,7-dimetil-2-(4-piridil)-6,7“dihidro-3H,5H-pirrolo/2,3-fTbenzimidazol-6-ena x 4^0_</p> <p>A uma solução de 5&quot;amino-3,3“dimetii-6-nitro-indoline-2-ena (5 g, 0,023 moles) em piridina (50 ml) adiciona-se às porçSes cloridrato do cloreto do ácide isonicotínico (8g, 0,04 moles) e agita-se durante cerca de 2 h. Em seguida verte-se sobre água, digere-se com amónia, filtra-se, lava-se com água e o resíduo ó hidrogenado em etanol (300 ml) com trie tilamina (3 ml) cem paládie/carvão a 10%. Filtra-se para separação do catalizador, concentra-se e o produto bruto á aquecido ae refluxo durante cerca de 6 h em etanol (lOO ml) com ácido clorídrico concentrado (20 ml), concentra-se, neutraliza-se e o produto obtido e filtrado, lavado e recristalizado de etanol/água.</p> <p>Rendimento» 5,5 g (69% de valor teórico) Pf.</p> <p>215®C.</p> <p>Anàlogamente ao exemplo 15 obtêm-set</p><img file="PT80425B_D0033.tif"/><img file="PT80425B_D0034.tif"/> <table border="1"> <tr><td> Descrição</td><td> (%) Rendimento</td><td> p.f. f<sup>9</sup>c_7 dissolvente</td></tr> <tr><td> a) 7»7“Dimetil-2-(2-piridil)-6,7-dihidro-3H,5H-pirrolo/2,3-f7“ benzimidazol-6-ona x 0,3 HgO a partir de 5<sup>-</sup>Amino-3,3-dimetil-6-nitro-indolin©-2-ona e Cloreto do ácido picolínico</td><td> 60</td><td> 182-187 água</td></tr> <tr><td> b) 7.7-mmotil-2-(3-piridil)-&lt;5,7-dihidre-3H,5H“pirroio/2,3-f7&quot; benzimidazol-6-ona x 3 H^O a partir de 5-Amino-3,3-dimetii-6-nitro-indolino-2-ona e Cloridrato de cloreto do ácido nicotínieo</td><td> 55</td><td> 331-335 DL ex ano/agua</td></tr> <tr><td> c) 7»7-Dietii-2-(4-piridil)-6,7-dihidro-3H,5H-pirrolo/2,3-f7&quot; benzimidazol-6-ona x CH^OH a partir de 5-Amino-3,3-dietii-6-nitro-indolino-2-ona e Cloridrato de cloreto do ácido isonicotínico</td><td> 59</td><td> 216-219 Metanol</td></tr> </table> <p>- 60 Exemplo 16</p><img file="PT80425B_D0035.tif"/> <p>717“dimetii-2-(4-piridil) -6,7”dihidro-3H,5H-pÍrroi©/2,3-f?benzimidazol-6-ona χ 4h^O</p> <p>A uma solução de 6-amino-5-nitro-3,3-dimetil-indolino-2-ona (22lmg, 1 mmoles) em dimetilformamida (2 ml) com piridina (0,5 ml) e ácido isonicotínico (l20mg, 4 mmoles) adiciona-se POCl^ (0,l5 ml), deixa-se em agitação durante cerca de 3 h, verte-se sobre água gelada e filtra-se os cristais formados· Bm seguida procede-se à hidrogenação em etanol (lO ml) com trietilarnina (0,2 ml) com paládio/carvão, filtra-se pa ra separação do catalizador, concentra-se e aquece-se ao reflu xo durante cerca de 6 h numa solução de etanol (5 ml) oom áoido clorídrico concentrado (l ml). Concentra-se, digere-se com amónia e recristaliza-se de etanoi/água·</p> <p>2l5°C.</p> <p>Rendimento» 220 mg (73% do valor teórico) Pf·</p> <p>Anàlogamente ao exemplo l6 obtêm-se»</p> <p>íb</p> <p>I</p> <p>s</p> <p>·. .........</p> <table border="1"> <tr><td> Descrição</td><td> (%) Rendimento</td><td> p.f. Z&quot;°c7 dissolvente</td><td> </td></tr> <tr><td> a) 7,7-Btetii-2-(4-piridil)-6,7-dihidro-3H» 5H-pirroio/2,3-f/benzimidazol-6-ona x CH^OH</td><td> 62</td><td> 2l6-2l9</td><td> </td></tr> <tr><td> a partir de 5“Amine-6-nitro-3,3-dietii-indolino-2-ona e Acido isonicotínico</td><td> </td><td> Metanol</td><td> </td></tr> </table> <p></p> <p>- 6i -</p><img file="PT80425B_D0036.tif"/> <table border="1"> <tr><td> Descrição</td><td> (#) Rendimento</td><td> p.f. /“°c_7 dissolvente</td></tr> <tr><td> b) 7,7“D±metii-2-(3-(6-metil-piridil))-6,7-dihidro-3H,5H-pirrolo/2,3-fTbenzimidazol-6-ona a partir de 6-Amino-5-nitro-3,3“dimetil-indolino-2-ona e ácido 6-metiinicotínico</td><td> 55</td><td> &gt;360 Acetato de etilo</td></tr> <tr><td> c) 7,7“Dimetii-2-(4-(2-metii-piridil) )-6,7-dihidro-3H,5H-pirroio/2,3-fTbenzimidazol-6-ona x 0,6 HjjO a partir de 6-Amino-5“nitro-3,3-dimetii-indolin©-2-ona e ácido 2-metilisonicotínico</td><td> 45</td><td> 311-313 Acetona</td></tr> <tr><td> d) 7,7-Dimetil-2-(4-piridil-etil)-6,7-dihidro-3H,5H-pirrolo/2,3-fTbenzimidazol-6-ona x 0,6 H^O a partir de 6-Amino-5-nitro-3,3-dimeti1-indelino-2-ona e ácido 4-piridilpropionico</td><td> 43</td><td> 150-154 água</td></tr> </table> <p>- 62 -</p>

Claims (1)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1»
    Processo para a preparação dos compostos de
    fórmula I
    em que
    R^ representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo, alceni lo ou cicloalquilo,
    >2 representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo, alceni lo ou ciano, um grupo carbonilo substituído por um grupo hi droxi, alquilo, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino ou hidrazino, ou conjuntamente com R^ representa um grupo cicloalquileno, ou R^ e Rg em conjunto formam um grupo alquilideno ou cicloalquilideno,
    X representa uma ligação de valência, um grupo alquileno com 1 a 4 átomos de carbono ou o grupo vinileno,
    T representa oxigénio ou enxofre,
    Py representa um radical 2-pirldilo, 3-piridilo ou 4-piridilo que eventualmente traz ligado ao heteroátomo do anel um áto mo de oxigénio e/ou que pode estar substituído por um ou mais grupos alquilo, alcoxi, hidroxi, ciano ou nitro, bem como por halogénio,
    dos seus tautémeros e dos seus sais fisiologicamente aceitáveis com ácidos orgânicos ou inorgânicos, caracterizado pelo facto de,
    a) se fazer reagir um composto de férmula XII
    - 63 -
    (ΧΓΙ),
    em que R^ e Rg têm os significados indicados aoima, oom um com posto do fórmula XIV
    Py-X-CO-Y (XIV),
    em que Py e X têm os significados indicados acima e Y ou re presenta hidrogénio ou representa um radical fàcilmente dis sociável, e por se ciclizarem os compostos obtidos em meio áeido, ou
    b) se reduzir e em seguida ciclizar um composto de fórmula XIX
    Py-X-C-HN
    N
    0
    ou de fórmula XX
    (m),
    R. R,
    Py-X-C-HN
    (XX),
    em que R^, Rg, T, py e X têm os significados indicados acima, ou
    c) ee acilar um composto de fórmula XXVI
    (xxvi)
    - 64
    com um derivado reactivo de um ácido carboxilico de fórmula
    XXVII
    e se ciclizar,
    em que R^, Rg, Py, X e Hal têm os significados indicados,ou
    d) se fazer reagir um composto de fórmula XXVIII
    ?1
    Hal - C - COOH
    t
    R2
    (xxvii)
    Py-X
    NH-NHg
    ( XXVIII)
    com um derivado reactivo de um ácido carboxilico de fórmula
    XXIX
    R
    | 1
    HC - COOH ι
    Rg
    (mx)
    com obtenção da correspondente hidrazida, e se ciclizar esta em seguida em eondiçães alcalinas,
    em que R^, Rg, Py e X têm os significados indicados, e em seguida, se desejado, se transformarem os compostos de fórmula I obtidos noutros compostos de fórmula I, bem como, se desejado, se transformarem os compostos, com ácidos orgânicos ou inorgânicos, om sais fisiolõgicamente aceitáveis·
    - 2* hh
    Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se obterem compostos em que R^ repre senta hidrogénio, metilo, etilo, 2-propilo, 2-metiipropiio ou ciclopentilo, Rg representa hidrogénio, metilo, etilo, etoxicarbonilo ou hldrazinocarbonllo, R^ e Rg em conjunto eom o áto mo de carbono a que estão ligados formam um anel cielopenti^ao, ou eonjuntamente formam um radical isopropilideno, X representa um traço de valência, um grupo metileno, etileno, ou vinilo, T representa oxigénio ou enxofre e Py representa um radical
    I
    65
    piridileno-N-éxido ou um radical piridilc que pode estar substituido uma ou mais vezes por hidroxilo, metóxi, metilo ou halogénio, os seus tautómeros e os seus sais fisiologicamente aceitáveis,
    M M
    Processo de acordo com as reivindicações 1 ou 2 caracterizado pelo facto de se obterem compostos em que T re presenta oxigénio, X representa uma ligação de valência, re presenta hidrogénio ou metilo, Rg representa metilo, etilo ou etoxicarbonilo e Py representa um radical piridino-N-óxido ou um radical piridilo que pode estar substituido por hidróxi ou metilo, os seus tautómeros e os seus sais fisiologicamente aceitáveis,
    - 4* Processo de acordo com a reivindicação 1 cara cterizado pelo facto de se obterem os compostos»
    7,7”dimetii-2-(4-piridil)-6,7-dihidro-3H,5H-pirrole/2,3“f?benzimidazol-é-ona
    7,7-dimetil-2-(4-N-oxi-piridll)-6,7“dihidro-3H, 5H-pirrol©/2,3" -f/benzimidazol-ó-ona
    7-etoxioarbonil-7~metil-2-(4-piridll)-6,7-dihidro-3H,5H-pirrole/2,3-f?benzimidazoi-6-©na
    7»7-dlmetii-2-/4-(2-metii-piridll}7-ó,7”dihidro-3H, 5H-pirrolo/2,3-fTbenzimidazol-6-ona.
    66 5* Processo para a preparação de composições far maoêuticas caracterizado pelo facto de se incorporar cone ingrediente activo um composto de fórmula I, quando preparado per um processo de acordo com qualquer das reivindicações ante riores, em combinação com substâncias de suporte e substâncias auxiliares correntes·
    A requerente declara que os primeiros pedidos desta patente foram depositados na República Federal Alemã em 9 do Maio do 1984 o em 20 do Dezembro de 1984 sob os n*s.
    F 34 17 643.8 β P 34 46 4i7.4, respectivamente.
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