HU193754B - Process for preparing pyrrolo-benzimidazoles - Google Patents
Process for preparing pyrrolo-benzimidazoles Download PDFInfo
- Publication number
- HU193754B HU193754B HU851775A HU177585A HU193754B HU 193754 B HU193754 B HU 193754B HU 851775 A HU851775 A HU 851775A HU 177585 A HU177585 A HU 177585A HU 193754 B HU193754 B HU 193754B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- pyridyl
- methyl
- compound
- pyrrolo
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D487/14—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/32—Oxygen atoms
- C07D209/34—Oxygen atoms in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
- C07D209/96—Spiro-condensed ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/10—Spiro-condensed systems
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás az új (I) általános képletű pirrolo-benzimidazolok — ahol R, jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkil-, vagy 3—7 szénatomos cikloalkilcsoport,
R2 jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkilcsoport, vagy 1—4 szénatomos alkoxi- vagy hidrazinocsoporttal helyettesített karbonilcsoport vagy jelentése R,-gyel együtt gyűrű részét képező 3—7 szénatomos alkiléncsoport, vagy R, és R2 együtt
1—5 szénatomos alkilidéncsoportot képeznek,
X jelentése vegyérték-kötés, 1—4 szénatomos alkiléncsoport vagy viniléncsoport,
T jelentése oxigén- vagy kénatom,
Py jelentése 2-, 3- vagy 4-piridilcsoport, amely adott esetben gyűrű-heteroatomján oxigénatomot hordoz és/vagy egy vagy két 1—4 szénatomos alkil-, alkoxicsoporttal hidroxi- vagy cianocsoporttal vagy ’halogénatommal szubsztituált lehet — ezek tautomerjei és fiziológiásán elviselhető, szervetlen vagy szerves savakkal ké pezett sói előállítására.
Mivel az (I) általános képletű vegyületek abban az esetben, ha R, jelentése nem azonos R2 jelentésével egy aszimmetrikus szénatommal rendelkeznek, ezért a találmány tárgyát képezi e vegyületek optikailag aktív alakjainak és racém elegyeinek előállítási eljárása is.
A találmány szerinti eljárással előállított ezen új vegyületeknek értékes farmakológiai hatásuk van, különösen a szíverőt fokozzák és/vagy vérnyomáscsökkentő hatásuk van, és/vagy befolyásolják a trombocita-aggregálódást és javítják a mikrokeringést.
Az alábbi képletekben, különösen az (I) általános képletben az R, és R2 szubsztituensek azonosak vagy különbözők lehetnek, és jelentésük lehet hidrogénatom, egyenes vagy elágazó láncú 1—4 szénatomos alkilcsoport. R2 jelenthet még alkoxi- vagy hidrazinocsoporttal szubsztituált karbonilcsoportot is, mimellett az előzőekben említett alkoxicsoport egyenes vagy elágazó szénláncú és 1—4 szénatomos lehet. Különösen azonban hidrogénatom, metil-, etil-, metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil-, vagy hidrazíno-karbonil-csoport jön számításba R2 jelentéseként. Abban az esetben, ha csak az R2 jelentése hidrogénatom, akkor R! jelentése 1—4 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, vagy 3—7 szénatomos cikloalkilcsoport. Előnyös ilyen értelemben a metil-, etil-, izopropil-, izobutil-, ciklopentil-, ciklohexilcsoport.
Az R, és R2 szubsztituensek azzal a szénatommal együtt, melyhez.kapcsolódnak 3—7 szénatomos cikloalkilén-gyűrűt is képezhetnek, ebben az esetben előnyösen spiro-ciklopropil-, spiro-ciklobutil-, spiro-ciklopentil- és spiro-ciklohexil-csoportról van szó.
Az R, és R2 szubsztituensek együttesen 1—5 szénatomos alkilidéncsoportot is alkot2 hatnak. Ebben az esetben előnyösen izopropilidén-csoportról van szó.
A piridingyürü alkil- vagy alkoxi-szubsztituensei 1—4 szénatomosak lehetnek. Előnyös e tekintetben a metil- és etil-, ill. metoxi- és etoxicsoport. Halogénatom alatt fluor-, klór- és brómatom, előnyösen klóratom értendő.
Ha Py jelentése olyan 2-, 3- vagy 4-piridilcsoport, amely adott esetben gyürű-hetero atomján egy oxigénatomot hordoz és/vagy egy vagy két alkil-, alkoxi-, hidroxi- vagy cianocsoporttal, valamint halogénatommal lehet szubsztituálva, és X jelentése egy vegyértékvonal, akkor ez a csoport előnyösen a
2- piridil-, 2-(N-oxi-piridil)-, 2-[5-(n-butil)-piridíl] -, 3-piridil-, 3-(N-oxi-piridil)-, 3-(6-metil-piridil)-, 3-(6-ciano-piridil)-, 3-(6-hidroxi-piridil)-, 3-(2-metoxi-6-metil-piridit)-, 4-piridil-, 4-(N-oxi-piridil)-, 4-(2-metil-piridil)-, 4- (2-etil-piridil)-, 4-(2-hidroxi-pirldil)-, 4-(2-metoxi-piridil)-, 4-(2-klór-piridil)- és a 4- (3-hidroxi-pirid i 1) -csoport.
Abban az esetben, ha X jelentése 1—4 szénatomos alkiléncsoport vagy viniléncsoport és Py jelentése 2-, 3- vagy 4-piridilcsoport, akkor ilyen értelemben különösen előnyös a
3- piridil-metil-, 3-piridil-etil-, 3-piridil-vinil-, 4 piridil-metil-, 4-piridil-etil és a 4-piridil-vinil-csoport.
Előnyös (I) általános képletű pirrolo-benzimidazolok az olyan vegyületek, melyekben R, jelentése hidrogénatom, metil-, etil-, 2-propil-, 2-metil-propil- vagy ciklopentilcsoport, R2 jelentése hidrogénatom, metil-, etil-, etoxi-karbonil- vagy hidrazino-karbonil-csoport, az R( és R2 szubsztituensek azzal a szénatommal együtt, amelyhez kötve vannak egy ciklopentán-gyűrűt vagy együtt izoprop lidén-csoportot alkotnak, X jelentése vegyérték-kötés, metilén-, etilén- vagy viniléncsoport, T jelentése oxigén- vagy kénatom, és Py jelentése piridil-N-oxid-csoport vagy olyan piridílcsoport, amely hidroxil-, metoxi-, metilcsoporttal vagy halogénatommal egyszeresen vagy kétszeresen szubsztituálva lehet.
Különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, melyekben T jelentése oxigénatom, X jelentése vegyérték-kötés, Rí jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, R2 jelentése metil- vagy etilcsoport vagy etoxi-karbonit-csoport, és Py jelentése piridil-N-oxid-csoport vagy olyan piridilcsoport, amely hidroxi- vagy metilcsoporttal lehet szubsztituálva.
A találmány szerinti új vegyületek előállítási eljárásának egyes reakciólépéseit a következő irodalmi helyek ismertetik:
1. ) N.A. Joensson és P. Moses,
Acta Chem.Scand. B 28, 225—232 (1974),
2. ) R.C.Elderfield (Ed.) és szerzőtársai,
Heterocycl. Comp. Vol. 3. 126—186,
John Wiley and Sons 1952, New York
3. ) K. Brunner
Monats. f. Chemie 18, 95 (1897).
-2193754
A találmány szerinti vegyületek előbbiekben említett értékes farmakológiai tulajdonságait az alábbiak támasztják alá:
Farmakológiai vizsgálatok a) Kísérleti módszer
Körülbelül 350 és 450 g közötti súlyú, hímnemű Sprague-Dawley patkányokat intraperitoneálisan injektált barbituráttal narkotizáltunk, és az állatokat vizsgálatok céljaira a következő műszerekkel láttuk el:
— az artéria carotis dextra-π keresztül nyomásmérő katétert (Millar Mikrotip, átmérő: 0,5 mm) vezettünk a baloldali szívkamrába. Ezen műszeren keresztül folyamatosan regisztráltuk a nyomást a baloldali szívkamrában.
— Egy véna jungularis-ba polipropilén-katétert kötöttünk be a vizsgálandó anyagok intravénás injektálása céljából.
— Egy arteria-femoralis-on keresztül egy további polipropilén-katétert vezettünk be a hasi hőütőérbe, az arteriális vérnyomás közvetlen mérése céljából.
— Szubkután beszúrt elektródákon keresztül mértük az EKG-t.
Az állatok preparálása és a kísérlet teljes időtartama alatt a patkányokat elektrob) Eredmények
Táblázat
| Az alábbi példa szerinti vegyületek | DEi,5 mHg/szek mg/kg ;i.v. | w max mHg/szek |
| 1 | 0,01 | 3,7 |
| 1 a) | 0,96 | 2,4 |
| 1 b) | <1 ,0 | 3,5 |
| 1 c) | 0,29 | 2,5 |
| 1 e) | 0,07 | 3,9 |
| 1 f) | 1,21 | 4,3 |
| 1 h) | 0,20 | 3,3 |
| 2 | 1,14 | 4,1 |
| 3 | >10 | 1,4 |
| 4 | 0,03 | 4,9 |
| 5 a) | 0,02 | 4,4 |
| 5 b) | 0,06 | 4,6 |
| 5 c) | 0,06 | 4,5 |
| 5 d) | 0,39 | 4,0 |
| 8 | 0,09 | 4,2 |
| 9 | 0,9 |
Az (1) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy
a) (II) képletű o-ciano-benzil-nitrilt valamely (III) általános képletű vagy valamely (IV) általános képletű — ahol R, jelentése a fentiekben megadott, R3 jelentése 2—6 szénatomos alkiléncsoport, és Z jelentése valamely lehasítható csoport — vegyülettel (V) általános képletű — ahol R, és Ra mosan fütött és termosztatizált operációs asztalon rögzítettük.
A vizsgálandó anyagokat mindig intravénás injekcióként adagoltuk, az injekciós térfogat injekcióként 1 ml/testsúly kg volt. 10 perces időközökben 0,01—30 mg-os mennyiségben növekvő dózisokat injektáltunk intravénásán. Ily módon azután dózis-hatásgörbéket kaptunk a vizsgált anyagokra, a regiszt10 rali paraméter tekintetében.
A mérési adatokból regressziós számítás segítségével ekvipotenciális dózisokat számítottunk ki a pozitív inotrop hatásra (dp/dt), 15 ezen túlmenően.a vegyületek hatáserősségének kritériumaként meghatároztuk az elért hatásmaximumot (dp/dt-t illetően), valamint az ehhez tartozó dózist.
Az alábbi táblázat az ekvipotenciális dózisokat (DE1(5 = az a dózis mg/kg-ban, amely a szív 1,5 mHg/szek értékű konírakciós erő-növekedéséhez vezet), valamint a maximális hatás-prősséget (WmaJ= kon 25 trakciós erő — dp/dt — maximális növekedés a mindenkori kiindulási értékre vonatkoztatva) tartalmazza.
jelentése a fentiekben megadott — vegyügQ letté alkilezünk, majd ezt követően savas közegben (VI) általános képletű — ahol
R, és R2 jelentése a fentiekben megadott vegyületté ciklizálunk, vagy _ b) izokinolin-1,3-diont valamely (III) vagy (IV) általános képletű vegyülettel vala3
-3193754 mely (VI) általános képletű vegyületté alkilezünk, vagy
c) izokinolin-l,3-diont valamely (VII) általános képletű — ahol R4 és R5 jelentése hidrogénatom és/vagy 1—3 szénatomos alkilcsoport — vegyülettel valamely bázis jelenlétében (VIII) általános képietü — ahol R4 és R5 jelentése a fenti — vegyületté kondenzálunk és adott esetben ezt követően a (VIII) általános képietü vegyületet katalitikus hidrogénezéssel olyan (VI) általános képletű vegyületté alakítjuk át, melyben R, vagy R2 jelentése hidrogénatom.
A (III), ill. (IV) általános képletű vegyületek Z lehasítható csoportja általában valamely halogénatom, előnyösen klór-, brómvagy jódatom.
Az (V) általános képletű vegyület ciklizálása savas közegben, előnyösen valamely ásványi sav, mint sósav vagy kénsav jelenlétében történik.
Az izokinolin-i,3-dion kondenzálása (VII) általános képletű vegyülettel valamely bázis, előnyösen kálium-hidroxid vagy nátrium-hidroxid jelenlétében történik.
A (VIII) általános képietü vegyületek katalitikus hidrogénezését előnyösen Pd/C-el, alkoholos közegben végezzük.
A (VI) általános képietü vegyűleteket, valamint az előbbiekben leírt eljárási lépéseket a 3 410 168.3 sz. német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírás írja le.
Az így nyert (VI) általános képletű vegyületeket ismert módon, a 7-heIyzetben végzett nitrálással (IX) általános képietü vegyületekké alakítjuk át, melyekből N.A.Joensson és P.Moses, Acta Chem. Scand. B 28, 225—232 (1974) szerint hipohalogeniddel végzett Hoffmann-féle lebontással olyan (X) általános képietü vegyületek nyerhetők, melyekben R, és R2 jelentése a fentiekben megadott.
A nitrocsoport aminocsoporttá történő redukciója útján olyan (IX) általános képletű vegyűleteket kapunk, melyekben R! és R2 jelentése a fentiekben megadott, és amelyek ismert módon a 2.4-diamino-fenil-ecetsav megfelelően szubsztituált származékaiból gyűrűzárással is előállíthatok [lásd R.C. Elderfield (szerk.), P.L. Julián, E.W.Meyer, H.C. Printy: Heterocycl. Comp. 3. köt., 126—186. old., John Wiley & Sons 1952, New York],
Az így nyert (XI) általános képietü vegyületeket ismert módon, a 6-helyzetű aminocsoport acetilezésével, majd az 5-helyzetben történő nitrálással, a védőcsoport lehasításával és az 5-helyzetü nitrocsoport redukciójával alakítjuk át olyan (XII) általános képietü 5,6-diamino-indolin-2-onná, melyben R, és R2 jelentése a fentiekben megadott. A (XII) általános képletű vegyületek az után a későbbiekben leírtak alapján közvetlenül (I) általános képietü vegyületekké alakíthatók.
Az (I) általános képletű vegyületek előállítása oly módon is történhet, hogy
d) a (ΧΠ) általános képletű vegyűleteket úgy nyerjük, hogy egy olyan (XIII) általános képietü, védett nitrogén atomos oxindol* -származékot, melyben Rt és R2 jelentése egyaránt hidrogénatom és A jelentése valamely védőcsoport, pl. acetil- vagy benzil-védőcsoport, a fent megadott jelentésű (III) vagy (IV) általános képletű vegyületekkel egyéb (XIII) általános képletű olyan vegyületekké alkilezünk, melyekben R, és R2 jelentése a fentiekben megadott, de R, jelentése nem azonos R2 jelentésével és nem azonos hidrogénatommal. Egy benzilcsoport például nátriummal, cseppfolyós ammóniában végzett, vagy egy acetil-védőcsoport savas vagy bázikus közegben végzett lehasításával olyan (XIII) általános képietü indolin-2-on-származékot kapunk, melyben A jelentése hidrogénatom és R, és R2 jelentése a fentiekben megadott, de R, jelentése nem azonos R2 jelentésével és nem azonos hidrogénatommal.
Az így nyert (XIII) általános képletű vegyületeket ismert módon, az 5-helyzetben végzett nitrálással, a nitrocsoport aminocsoporttá végzett redukciójával, az 5-belyzetű aminocsoport acetilezésével, majd a 6-helyzetben végzett nitrálással, a védőcsoport lehasításával és az 5-helyzetű nitrocsoport redukciójával egy megfelelő (XII) általános képletű, fentiekben megadott jelentésű 5,6-diamino-indolin-2-on-származékká alakítjuk át.
Az (I) általános képietü vegyűleteket a találmány a) eljárása szerint úgy állítjuk elő, hogy valamely, a fentiekben ismertetett módon előállított, (XII) általános képletű vegyületet egy (XIV) általános képletű — ahol Py és X jelentése a fentiekben megadott,és Y jelentése hidrogénatom vagy könynyen lehasítható csoport — vegyülettel reagáltatunk, és a kapott vegyületet valamely (I) általános képietü vegyületté vagy ennek tautomerjévé ciklizáljuk, és kívánt esetben ezt követően valamely kapott (I) általános képietü vegyületet N-oxiddá alakítunk át,és/ /vagy kívánt esetben egy kapott olyan (I) általános képletű vegyületet, ahol R, és R2 hidrogénatomot jelent, olyan (I) általános képletű vegyületté alakítunk át, amelynek képletében R, és R2 együtt 1—5 szénatomos alkilidéncsoportot képvisel,és/vagy kívánt esetben valamely kapott (I) általános képietü észtert hidraziddá alakítunk át, és/vagy kívánt esetben valamely kapott (I) általános képletű oxoszármazékot tioxoszármazékká alakítunk át, és/vagy kívánt esetben valamely kapott (I) általános képletű vegyületet szervetlen vagy szerves savval fiziológiásán elviselhető sójává alakítunk át.
A (XÍV) általános képletű vegyületek alatt különösen aldehideket, valamint savhalogenideket, így savkloridokat, továbbá karbonsav-észtereket, így metil- és etil-észtereket és egyéb
-4193754 aktivált karbonsav-származékokat, mint például anhidrideket értünk.
Ha a (XIV) általános képletü vegyület aldehid, akkor a Schiff-féle bázissá történő átalakítása a (XII) általános képletü vegyületekkel előnyösen alkoholos közegben megy végbe, az ezt követő gyűrüzárás és oxidáció az (I) általános képletü vegyületekké a redukcióelegy visszafolyató hűtő alkalmazása melletti, levegő oxigénje és katalitikus mennyiségű sav, pl. toluolszulfonsav jelenlétében végzett hevítése útján történik.
Ha a (XIV) általános képletü vegyület karbonsav-származék, akkor a (XII) általános képletü vegyülettel amiddá történő átalakítás iners oldószerben, előnyösen metilén-kloridban megy végbe, és az ezt követő, (I) általános képletü vegyületté történő ciklizálást savas közegben előnyösen ásványi sav, mint kénsav vagy sósav jelenlétében alkoholos oldatban végezzük.
Az (I) általános vegyüieteket nyerjük akkor is, ha a b) eljárás szerint valamely (XV) vagy (XVI) általános képletü — ahol R,, R2 és T jelentése a fent említett — vegyületből kiindulva, olyan (XIV) általános képletü vegyülettel végzett reakcióval, melyben Y jelentése valamely könnyen lehasítható csoport, általánosan ismert módon olyan (XVII) vagy (XVIII) általános képletü vegyületet készítünk, melyben R,, R2, T, Py és X jelentése a fentiekben megadott, majd ismert módón végzett nitrálással olyan (XIX) vagy (XX) általános képletü vegyüieteket állítunk elő,, melyekben R,, R2, T, Py és X jelentése a fentiekben megadott.
A (XIX), ill. (XX) általános képletü nitrovegyületeknek a megfelelő olyan (XXI) vagy (XXII) általános képletü aminvegyületekké végzett hidrogénezése után, melyekben R,, R2, T, Py és X jelentése a fentiekben megadott, ciklizálással a kívánt (I) általános képletü vegyüieteket kapjuk.
A (XVI) általános képletü vegyüieteket pl. a (XXIII) általános képletü vegyületek
5-helyzetben végzett nitrálásával és a nitrocsoport aminocsoporttá történő, ezt követő redukciója útján állítjuk elő.
Az (1) általános képletü vegyületek előállítása a b) eljárás szerint oly módon is történhet, hogy a (XV) vagy (XVI) általános képletü vegyületek 6-, ill. 5-helyzetű aminocsoportját általában ismeretes módon átmenetileg megacetilezzük?és ezt követő nitrálás és az acetil-védőcsoport lehasítása után olyan (XXIV) vágy (XXV) általános képletü vegyüieteket készítünk, melyekben R,, R2 és T jelentése a fentiekben megadott. A (XIV) általános képletü vegyületekkel végzett reagáltatással a fent leírt módon szintén előállíthatok a (XIX), ill. (XX) általános képletü vegyületek, melyekből a fentiek alapján kaphatjuk az (I) általános képletü vegyületeket.
Az (I) általános képletü vegyületek vagy tautomer alakjaik, valamint az ezekhez ve8 zető különböző közbenső termékek a fentiekben leírt eljárásokon kívül különféle, a szakirodalomból ismert eljárásokkal, pl. a (XXVI) általános képletü — ahol Py és X jelentése a fenti — vegyületekből is előállíthatok [lásd: R.C.Elderfield (szerk.), P.L.Julian, E.W.Meyer, H.C.Printy. Heterocycl. Comp., 3. köt., 126—186 old., John Wiley Sons 1952., New York]. A c) eljárás szerint a. (XXVI) általános képletü vegyüieteket valamely (XXVII) általános képletü reakcióképes karbonsav-származékkal, előnyösen savkloriddal acilezzük és Lewis-féle savakkal (aiumínium-klorid) ciklizáljuk (Stolle-féle szintézis), mimellett Hal jelentése klór-, bróm- vagy jódatom lehet,és R\valamint R2 jelentése a fentiekben megadott. Ezzel a módszerrel előnyösen állíthatók elő a 7-helyzetben monoszubsztítuált (I) általános képletü vegyületek.
Egy másik variáns, a d) eljárás szerint a (XXVIII) általános képletü vegyüieteket valamely XXIX általános képletü — ahol R, és R2 jelentése a fentiekben megadott — reakcióképes karbonsav-származékkal, előnyösen savkloriddal a megfelelő hidrazidokká alakítjuk át, és ezeket azután alkalikus körülmények között ciklizáljuk (Brunner-féle s7Íntp7is^
A (XXVÍI) és (XXIX) általános képletü reaktív karbonsav-származékok különösen savkloridok, anhidridek vagy mezil- és tozilészterek.
A megfelelő (I) általános képletü vegyületekhez vezető közbenső termékeket kapjuk akkor is, ha fenilhidrazint, ill. megfelelően szubsztituált fenilhidrazinokat a K-Brunner által a Monatshefte f. Chemie, 18. kötet., 95. oldalán (1897) leírt módon reagáltatunk, vagy pl. ha 2,4-dinitro-klór-benzolt alkalmasan szubsztituált malonsav-származékokkal, pl. a metil-malonsav-dietil-észter nátriumsójával, a szakirodalomból ismert eljárással akilezünk, ezután a nitrocsoportokat redukáljuk, és a redukált terméket (XV) általános képletü vegyületekké ciklizáljuk.
A nitrocsoportnak a fentiekben említett hidrogénezését előnyösen valamely oldószerben vagy oldószerelegyben, mint vízben, metanolban, etanolban, jégecetben, ecetsav-etil-észterben vagy dimetil-formamidban, hidrogénnel, valamely katalizátor, mint Raney-nikkel, platina vagy palládium/szén jelenlétében; fémekkel, mint vassal, ónnal vagy cinkkel sav jelenlétében; sókkal, mint vas(II)-szulfáttal, ón(II)-kloriddal, nátrium-szulfiddal, nátrium-hidrogén-szulfittal vagy nátrium-ditionittal vagy hidrazinnal Raney-nikkel jelenlétében, 0 és 100°C közötti hőmérsékleten, előnyösen azonban szobahőmérsékleten hajtjuk végre.
A fentiekben, az a)—d) eljárásváltozatokban említett, a kívánt (I) általános képletü vegyületekké történő ciklizálásokat előnyösen valamely oldószerben vagy oldószerelegyben, mint etanolban, izopropanolban, jég5
-5193754 ecetben, benzolban, toluolban, klór-benzolban, glikolban, etilénglikol-dimetil-éterben, szulfolánban vagy dimetil-formamidban, 0°C és 220°C közötti hőmérsékleten, előnyösen azonban a reakcíóelegy forráshőmérsékletén, adott esetben valamely kondenzálószer, mint foszíor-oxi-klorid, tionil-klorid, p-toluolszulfonsav, sósav, kénsav, foszforsav, polifoszforsav vagy adott esetben valamely bázis, mint nátrium-hidroxid, nátrium-metilát vagy kálium-terc-butilát jelenlétében is végezzük. A ciklizálás azonban oldószer és/vagy kondenzálószer nélkül is végrehajtható.
Valamely (I) általános képletű vegyület egy másik (I) általános képletű vegyületté történő ezt követő átalakítása állhat pl. abban, hogy a piridilcsoportot a megfelelő N-oxiddá oxidáljuk, ami túlnyomórészt hidrogén-peroxiddal ecetsavban történik.
Valamely olyan (I) általános képletű vegyület, amelyben R·, és R2 jelentése hidrogénatom ezt követő átalakítása egy másik (I) általános képletű vegyületté, jelentheti pl. a fentiekben említett jelentésű (VII) általános képletű vegyületekkel történő átalakítást valamely bázis, mint ammóniák vagy trietil-amin jelenlétében, alkoholos oldatban. Különösen vonatkozik ez az olyan (I) általános képletű vegyületek átalakítására, melyekben R, és R2 jelentése hidrogénatom, olyan (I) általános képletű vegyületekké, melyekben R, és R2 együttes jelentése izopropilidéncsoport.
Az (I) általános képletű vegyületek utólagos átalakítása vonatkozhat olyan vegyületek átalakítására is, melyekben R2 jelentése karbalkoxicsoport, amely hidrazinnal olyan új (I) általános képletű vegyületekké alakítható át, melyekben R, jelentése hidrazinocsoporttal szubsztituált karbonilcsoport.
Az olyan (I) általános képletű vegyületekké és az (I) általános képletű vegyületekhez vezető közbenső termékekké történő átalakítást, melyekben T jelentése kénatom, olyan vegyületekből, melyekben T jelentése oxigénatom, a szakirodalomból ismert eljárásokkal, valamely kénatom átvitelére alkalmas reagenssel, mint pl. foszforpentaszulfiddaí vagy 2,4-bisz(4-metoxi-fenil)-2,4-ditioxo-1,3,2,4-ditia-difoszfetánnal, alkalmas oldószerben, mint pl. tetrahidrofuránban, dioxánban, etilénglikol-dimetil-éterben, benzolban, toluolban vagy piridinben 0°C és a reakcíóelegy forráspontja közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.
A példákban említett vegyületeken kívül a találmány szerinti eljárással előállítható (XII) általános képletű vegyületek a következők:
5.6- diamino-3-ciklohexil-indo!in-2-on,
5.6- diamino-3-ciklopentil-indolin-2-on,
5.6- diamino-3-etoxikarbonil-indolin-2-on,
5.6- diamino-3-etoxika rbonil-3-etil-indolin-2-on,
5.6- dia minő-3-etoxi ka rbonil-3-metil -in dől in -2-on,
5,6-diamino-3-etil-indolin-2-on,
5.6- diamino-3-etil-indolin-2-on,
5.6- diamino-3-metoxikarbonil-indolin-2-on,
5.6- diaminó-3-metoxikarboni I-3-metil-indolin-2-on,
5.6- diamino-3-metil-indolin-2-on,
5.6- diamino-3- (2-propil) -indolin-2-on, 5’,6’-diamino-spiro [ciklohexán-l,3’-indolinj -2-on.
A példákban említett vegyületeken kívül a találmány szerinti eljárással előállítható (XXV) általános képletű vegyületek a következők:
5-amino-6-nitro-3-ciklohexil-indolin-2-on,
5-amino-6-nitro-3-ciklopentil-indolin-2-on,
5-amino-6-nit ro-3-etoxika rbonil-indolin-2-on,
5-amino-6-nitro-3-etoxikarbonil-3-etil-indolin -2-on,
5-amino-6-nitro-3-etoxikarbonil-3-metil-indolin-2-on,
5-amino-6-nitro-3-etil-indolin-2-on,
5-amino-6-nitro-3-metoxikarbonil-indolin-2-on,
5-am ino-6-nitro-3-metoxika rbonil-3-metil-indolin-2-on,
5-amino-6-nitro-3-metil-indolin-2-ori,
5-amino-6-nitro-3- (2-propil) -indolin-2-on,
5-amino-6-nitro-3- (2-metil-propil) -indolin-2-on,
5’-amino-6’-nitro-spiro (ciklohexán -1,3’-indolin)-2’-on,
5’-amino-6’-nitro-spiro (ciklopentán-1,3’-indo lin) -2’-on,
5-amino-6-nitro-3,3-dimetil-indolin-2-tion,
5-amino-6-nitro-3-etil-indolin-2-tion,
5- amino-6-nitro-3-metil-indolin-2-tion.
A példákban említett vegyületeken kívül a találmány szerinti eljárással előállítható (XXIV) általános képletű vegyületék a következők:
6- amino-5-nitro-indolin-2-on,
6-amino-5-nitro-3-ciklohexil-indolin-2-on,
6-amino-5-nitro-3-ciklopentil-indolin-2-on,
6-amino-5-nitro-3-etoxikarbonil-indolin-2-on,
6-amino-5-nitro-3-etoxikar bonil-3-etil- indolin -2-on,
6-amino-5-nitro-3-etoxikarbonil-3-metil-indolin-2-on,
6-amino-5-nitro-3-etil-indol in-2-οπ,
6-amino-5-nitro-3-metoxikarbonil-indolin-2-on,
6-amino-5-nitro-3-metoxikarbonil-3-metil-indolin-2-on,
6-amino-5-nitro-3-metil-indolin-2-on,
6-amino-5-nitro-3- (2-propil) -indolin-2-on, 6’-amino-5’-nitro-spiro (ciklohexán -1,3’-indolin) -2’-on,
6-amino-5-nitro-3,3-dimetil-indolin-2-tion,
6-amino-5-nitro-3-etil-indolin-2-tion,
6-amino-5-nitro-3-metil-indolin-2-tion.
A példákban említett vegyületeken kívül a találmány szerinti eljárással előállítható (XIX) általános képletű vegyületek a következők:
5-nitro-6- (3-piridinoií-amino) -indolin-2-on, 3-ciklohexil-5-nitro-6- (3-piridinoil-amino) -indolin-2-on,
-6193754
3-ciklohexil-5-nitro-6- (4-piridinoil-amino)-indolin-2-on,
3-ciklopentil-5-nitro-6- (3-piridinoil-amino) -indolin-2-on,
3,3-dimetil-5-nitro-6- (2-piridinoil-amino) -indolin-2-on,
3,3-dimetil-5-nitro-6- [5- (n.butil) -2-piridinoil-amino] -indolin-2-on,
3,3-dimetil-5-nitro-6- (6-ciano-3-piridinoil-amino) -indolin-2-on,
3,3-dimetil-5-nitro-6- (6-metil-3-piridinoil-amino) -indolin-2-on,
3,3-dimetil-5-nitro-6- (2-metil-4-piridinoil-amino)-indolin-2-on,
3.3- dimetil-5-nitro-6- (2-hidroxi-4-piridinoil -amino) -indolin-2-on,
3-etoxikarbonil-5-nitro-6- (3-piridinoil-amino) -indolin-2-on,
3-etoxikarbonil-5-nitro-6- (4-piridinoil-amino) -indolin-2-on,
3-etoxikarbonil-3-etil-5-nit ro-6- (3-piri dinoil -amino) -indolin-2-on,
3-etoxikarboni l-3-etil-5-nit ro-6- (4-piri dinoil -amino) -indolin-2-on,
3-etoxikarbonil-3-metil-5-nitro-6- (3-piridinoiI-amino) -in.dolin-2-on,
3-metoxikarbonil-5-nitro-6- (3-piridinoil-amino) -indolin-2-on,
3-metoxikarbonil-5-nitro-6- (4-piridinoil-amino) -indolin-2-on,
3-metoxikarbonil-3-metil-5-nitro-6- (3-piridinoil-amino) -indolin-2-on,
3-metoxika rbon il-3-metil-5-n it ro-6- (4-pirid inoil-amino) -indolin-2-on,
3- (2-propil)-5-nitro-6- (3-piridinoil-amino)-indolin-2-on,
3- (2-metil-propil)-5-nitro-6- (3-piridinoil-amino) -indolin-2-on,
5’-nitro-6’- (3-piridinoil-amino) -spiro [ciklo hexán-1,3’-indolin] -2’-on, 5’-nitro-6’-(4-piridinoil-amino)- spiro [ciklohexán- 1,3’-indolin] -2’-on,
5’-nitro-6’- (3-piridinoil-amino) -spiro [ciklopentán-1,3’-indolin] -2’-on,
5’-nitro-6’- (4-piridinoil-amino) -spiro [ciklopentán-1,3’-indol in ] -2’-on,
3.3- dimeti 1-5-nit ro-6- (2-piridinoil-amino) -indolin-2-tion,
3.3- dimetil-5-nitro-6- (3-piridinoil-amino) -indolin-2-tion,
3,3-dimetil-5-nitro-6- (4-piridinoil-amino) -indolin-2-tion,
3-etil-5-nitro-6- (2-piridinoil-amino) -indolin-2-tion,
3-etil-5-n it ro-6- (3-piridinoil-amino) - indol in-2-tion,
3-etil-5-nitro-6- (4-piridinoil-amino) - in dől in-2-tion,
3-meti 1-5-nit ro-6- (2-piridinoil-amino) - indolin-2-tion,
3-metil-5-nitro-6- (3-piridinoil-amino) -indoLin-2-tion,
3-metil-5-nitro-6-(4-piridinoil-amino) -indol in-2-tion.
A példákban említett vegyületeken kívül a találmány szerinti eljárással előállítható (XX) általános képletü vegyületek a követ kezők:
6-nitro-5- (3-piridinoil-amino) -indolin-2-on,
6-nitro-5- (4-piridinoil-amino) -indoIin-2-on, 3-ciklohexil-6-nitro-5- (3-piridinoil-amino) -in dolin-2-on,
3-ciklohexiI-6-nitro-5- (4-piridinoil-amino) - in dolin-2-on,
3-ciklopentil-6-nitro-5- (3-piridinoil-amino) -in dolin-2-on,
3-ciklopentil-6-nitro-5- (4-piridinoil-amino) -indolin-2-on,
3.3- dieti I-6-nit ro-5- (3-piridinoil-amino) -indo lin-2-on,
3.3- dietil-6-nit ro-5- (4-piridinoil-amino) -indo lin-2 on,
3.3- dimetil-6-nitro-5-(2-piridinoil-amino) - in dolin-2-on,
3.3- dimetil-6-nitro-5-(3-piridinoil-amino) - in dolin-2-on,
3.3- dimetil-6-nitro-5- (5- (n.butil) -piridinoil-2 -amino) -indolin-2-on,
3,3-dimetil-6-nitro-5- (6-ciano-piridinoil-3-ami no)-indolin-2-on,
3,3-dimetil-6-nitro-5- (6-metil-pirid inoi I-3-ami no) -indolin-2-on,
3,3-dimetil-6-nitro-5- (2-metil-piridinoil-4-ami no) -indolin-2-on,
3,3-dimetil-6-nitro-5- (2-hidroxi-piridinoil-4 -amino) -indolin-2-on,
3-etoxikarbonil-6-nitro-5- (3-piridinoil-amino) -indolin-2-on,
3-etoxikarbonil-6-nitro-5- (4-piridinoil-amino) -indolin-2-on,
3-etoxikarbonil-3-etil-6-n it ro-5- (3-piridinoil -amino) -indolin-2-on,
3-etoxi ka rbon il-3-etil-6-nit ro-5- (4-piridinoil -amino) -indolin-2-on,
3-etoxi karbonil-3-metil-6-nit ro-5- (3-piridinoil -amino) -indolin-2-on,
3-etoxikarbonil-3-metil-6-nitro-5- (4-piridinoil -amino)-in dolin-2-on,
3-etil-6-nit ro-5- (3-piridinoil-amino) - in dől in -2-on,
3-etil-6-nit ro-5- (4-piridinoil-amino) -in dől in -2-on,
3-metoxikarbonil-6-nit ro-5- (3-pirid inoi l-a mi no)-indolin-2-on,
3-metoxikarboníl-6-nitro-5- (4-piridinoil-ami no) -indolin-2-on,
3-metoxikarbonil-3-metil-6-nitro-5- (3-piridi noil-amino) -indolin-2-on,
3-metoxikarbonil-3-metil-6-nitro-5- (4-piridi noil-amino) -indolin-2-on, 3-meíii-6-nitro-5-(3-piridinoil-am.ino) - indolin -2-on,
3-metil-6-nitro-5- (4-piridinoil-amino) -indo lin -2-on,
3- (2-propil) -S-nitro-5- (3-piridinoil-amino) -in dolin-2-on,
3- (2-propil) -6-nitro-5- (4-piridinoil-amino) -indolin-2-on,
3- (2-metil-propil) -6 nit ro-5- (3-piridinoil-a minő) -indolin-2-on,
3- (2-metil-propil)-6-nit ro-5- (4-piridinoil-a minő) -indolin-2-on,
-7193754
6’-nitro-5’- (3-piridinoil-amino) -spiro [ciklohexán-l,3’-indolin] -2’-on,
6’-nitro-5’- (4-piridinoil-amino) -spiro [ciklohexán- 1,3’-indolin] -2’-on,
6’-nitro-5’- (3-piridinoil-amino) -spiro [ciklopentán-l,3’-indolin]-2’-on,
6’-nitro-5’- (4-piridinoii-amino) -spiro fciklopentán-l,3’-indolin] -2’-on,
3,3-dimetil-6-nitro-5- (2-piridinoil-amino) -indolin-2-tion,
3,3-dimetil-6-nitro-5- (3-piridinoil-amino) -indolin-2-tion,
3,3-dimetil-6-nitro-5- (4-piridinoil-amino) -indolin-2-tion,
3-etil-6-nitro-5- (2-piridinoil-amino) - in dől in-2-tion,
3-etil-6-nitro-5- (3-piridinoil-amino) -indolin-2-tion,
3-etil-6-nit ro-5- (4-piridinoil-amino) -indolin-2-tion,
3-metil-6-nitro-5- (2-piridirioil-arnino) -indolin-2-tion,
3-metil-6-nitro-5- (3-piridinoil-amino) -indolin-2-tion,
3-meti 1-6-nit ro-5- (4-piridinoil-amino) -indolin-2-tion.
Az (I) általános képletű vegyületek, ill. tautomer alakjaik farmakológiailag elviselhető sóikká történő átalakítása céljából azokat előnyösen valamely szerves oldószerben ekvivalens mennyiségű szervetlen vagy szerves savval, pl. sósavval, bróm-hidrogénnel, foszforsavval, kénsavval, ecetsavval, citromsavval, borkősavval, maleinsavval, fumársavval, benzoesavval vagy ciklohexil-szulfaminsavval reagáltatjuk.
Gyógyszerkészítmények előállítására az (I) általános képletű vegyűleteket önmagában ismert módon, alkalmas gyógyszer-hordozóanyagokkal, aromatizáló, ízesítőszerekkel és színezékekkel keverjük össze, és pl. tabletta- vagy drazsé-alakra formázzuk vagy megfelelő segédanyagok hozzáadása mellett vízben vagy olajban, pl. olívaolajban szuszpendáljuk vagy oldjuk.
A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyűleteket és sóikat folyékony vagy szilárd alakban enterálisan vagy parenterálisan alkalmazzuk. Injekciós közegként előnyösen vizet használunk, ez a közeg az injekciós oldatoknál szokásos adalékanyagokat, mint stabilizálószereket, oldódást elősegítő szereket vagy puffereket tartalmaz.
Ilyen adalékanyagok pl. a tartarát- és citrátpuffer, etanol, komplex-képzők (mint etilén-diamin-tetraecetsav és annak nem toxikus sói) és nagymolekulájú polimerek (mint folyékony polietilén-oxid) a viszkozitás szabályozására. Szilárd hordozóanyagok pl. a keményítő, laktóz, mannit, metilcellulóz, talkum, nagy diszperzításfokú kovasav, nagymolekulájú zsírsavak (mint sztearinsav), zselatin, agar-agar, kalcium-foszfát, magnézium-sztearát, állati és növényi zsírok és szilárd, nagy8 molekulájú polimerek (mint polietilén-glikolok), Orális adagolásra alkalmas készítmények kívánt esetben ízesítő- és édesítőszereket tartalmazhatnak.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyűleteket 75 kg testsúlyra számítva napi 10—500 mg mennyiségben alkalmazzák. Előnyös I—2 db 5—200 mg hatóanyag-tartalmú tabletta naponta 2—3-szori adagolása. A tabletták retardálhatok is, ebben az esetben naponta egyszer 1—2 db 10—500 mg hatóanyagot tartalmazó tablettát kell adagolni. A hatóanyag injekció alakjában napi 1—8 alkalommal, ill. tartós infúzió alakjában is adagolható, ebben az esetben napi 5—200 mgos mennyiség normális körülmények között elegendő.
A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek közül a példákban említett vegyületeken kívül előnyösek az alábbiak, valamint ezek tautomerjei:
2-(3-piridil)-6,7-dihidro-3H-5H-pirrolo [2,3-f] -benzirnidazol-6-on,
7-ciklohexil-2- (3-piridil) -6,7-dihid ro-3H,5H-pírrolo [2,3-f] benzimidazol-6-on,
7-ciklohexi 1 -2- (4-piridi 1) -6,7-dihidro-3H,5H-pirrolo [2,3-f] benzimidazol-6-on,
7-ciklopentil-2- (3-piridil) -6,7-dihidro-3H,5H-pirrolo [2,3-f] benzimidazoI-6-on,
7,7-dieti 1-2- (3-piridil) -6,7-dihidro-3H,5H-pirrolo [2,3-f] benzimidazol-6-on,
7,7-dieti 1-2- (N-oxi-4-piridil) -6,7-dihidro-3H, 5H-pirrolo [2,3-f] benzimidazol-6-on,
7.7- dieti 1-2- (2-meti 1-4-piridil) -6,7-dihid ro-3H, 5H-pirrolo [2,3-f] benzimidazol-6-on,
7.7- dietil-2- [β- (4-piridiI)-etil] -6,7-dihidro-3H, 5H-pirrolo [2,3-f] benzimidazol-6-on,
7.7- dimetil-2- (N-oxi-2-piridil) -6,7-dihidro -3H,5H-pirrolo [2,3-f] benzimidazol-6-on,
7.7- dimetil-2- [5- (n.butil) -2-piridil] -6,7-dihidro-3H,5H-pirrolo [2,3-f] benzimidazol-6-on,
7.7- dimetil-2 - (6-ciano-3-piridil)-6,7-dihidro-3H,5H-pirrolo [2,3-f] benzimidazol-6-on,
7.7- dimetil-2- (6-ni tro-3-ρirid i 1) -6,7-dihidro -3H,5H-pirrolo [2,3-f] benzimidazol-6-on,
7,7-dimetil-2- (2-eti!-4-piridit) -6,7-dihidro-3H, 5H-pirrolo [2,3-f] benzimidazol-6-on,
7,7-dimetil-2- (2-metox i-4-pir idil) -6,7-dihid ro-3H,5H-pirrolo [2,3-f] benzimidazol-6-on,
7,7-dimetil-2- (3-piridil-metil)-6,7-dihidro-3H. 5H-pirrolo [2,3-f] benzimidazol-6-on,
7,7-dimetil-2- [β- (3-piridil) -etil] -6,7-dihidro-3H,5H-pirrolo [2,3-f] benzimidazol-6-on,
7,7-dimetil-2- [β- (4-piridil) - vinil] -6,7-dihidro-3H,5H-pirrolo [2,3-f] benzimidazol-6-on,
7-etoxikarbonil-2- (3-piridil) -6,7-dihidro-3H, 5H-pirrolo [2,3-f] benzimidazol-6-on,
7-etoxikarbonil-2- (4-piridil) -6,7-dihidro-3H, 5H-pirrolo [2,3-f] benzimidazol-6-on,
7-etoxikarbonil-7-etil-2- (3-piridil) -6,7-dihid ro-3H,5H-pirrolo [2,3-f] benzimidazoi-6-on,
7-etoxikarbonil-7-etil-2- (4-piridil) -6,7-dihidro-3H,5H-pirrolo [2,3-f] benzimidazol-6-on,
7-etoxikarbonil-7-metil-2- (3-piridil) -6,7-dihidro-3H,5H-pirrolo.[2,3-f] benzimidazol-6-on,
-8193754
7-etil-2-(N-oxi-3-piridil)-6,7-dihidro-3H,5H-pirrolo [2,3-f] benzimidazol-6-on,
7-etil-2- (N-oxi-4-piridil) -6,7-dihidro-3H,5H-pirrolo [2,3-f] benzimidazol-6-on,
7-hidra zinokar bonil-7-metil-2- (3-piridil) -6,7-dihidro-3H,5H-pirrolo [2,3-f] benzimidazol-6-on,
7-izopropilidén-2- (3-piridil) -6,7-dihidro-3H, 5H-pirrolo [2,3-f] benzimidazol-6-on,
7-metoxikarbonil-2- (3-piridil) -6,7-dihidro -3H,5H-pirrolo [2,3-f ] benzimidazol-6-on,
7-metoxikaroonil-2- (4-piridil) -6,7-dihidro -3H,5H-pirrolo [2,3-f] benzimidazol-6-on,
7-metoxikarbonil-7-metil-2- (3-piridil) -6,7-dihidro-3H,5H-pirrolo [2,3-f ] benzimidazol-6-on,
7-metoxika rbonil-7-metil-2- (4-piridil) -6,7-dihidro-3H,5H-pirrolo [2,3-f] benzimidazol-6-on, 7-metil-2- (N-oxi-3-piridil) -6,7-dihidro-3H,5H-pirrolo [2,3-f] benzimidazol-6-on,
7- (2-metil-propil) -2- (3-piridil) -6,7-dihidro -3H,5H-pirrolo [2,3-f] benzimidazol-6-on,
7- (2-metil-propil) -2- (4-piridil) -6,7-dihidro -3H,5H-pirrolo [2,3-f] benzimidazoI-6-on,
7- (2-propil) -2- (3-piridil)-6,7-dihid ro-3H,5H-pirrolo [2,3-f] benzimidazol-6-on,
7- (2-propil) -2- (2-metil-4-piridil) -6,7-dihidro-3H,5H-pirrolo [2,3-f] benzimidazol-6-on,
2’- (3-piridil) -spiro [ciklopropán-1,7’-6’,7’-dihidro-3’H,5’H-pirrolo [2’,3’-f] benzimidazol] -6’-on,
2’-(3-piridil) -spiro [ciklopentán-l,7’-6’,7’-dihidro-3’H,5’H-pirrolo [2’,3’-f] benzimidazol] -6’-on,
2’- (3-piridil)-spiro [ciklohexán- l,7’-6’,7’-dihidro-3’H,5’H-pirrolo [2’,3’-f] benzimidazol] -6’ -on,
2’- (4-piridil) -spiro [ciklohexán-1,7’-6’,7’-dihidro-3’H,5’H-pirrolo [2’,3’-f ] benzimidazol] -6’-on,
7.7- dimeti 1-2- (2-piridil) -6,7-dihidro-3H,5H-pirrolo [2,3-f] benzimidazol-6-tion,
7.7- dimetil-2- (3-piridil) -6,7-dihidro-3H,5H-pir· rolo [2,3-f] benzimidazol-6-tion,
7,7-dimetil-2- (6-metil-3-piridil)-6,7-d ihidro-3H,5H-pirrolo [2,3-f] benzimidazol-6-tion,
7,7-dimetil-2- (2-metil-4-piridil) -6,7-dihid ro-3H,5H-pirrolo [2,3-f] benzimidazol-6-tion,
7-etil-2-(2-piridil)-6,7-dihidro-3H,5H-pirro lo [2,3-f] benzimidazol-6-tion,
7-etil-2- (3-piridil) -6,7-dihidro-3H,5H-pirro lo [2,3-f] benzimidazol-6-tion,
7-eíil-2- (4-piridil) -6,7-dihidro-3H,5'H-pirro 10 lo [2,3-f] benzimidazol-6-tion,
7-metil-2- (2-piridil) -6,7-dihidro-3H,5H-pirrolo [2,3-f] benzimidazol-6-tion,
7-metil-2- (3-piridil) -6,7-dihidro-3H,5H-pirrolo [2,3-f] benzimidazol-6-tion,
7-metil-2- (4-piri-di 1)-6,7-dihi dro-3H,5H-pirrolo [2,3-í] benzimidazol-6-tion.
1. példa
7,7-Dimetil-2-(4-piridil)-6,7-dihidro-3H,5H20 -pirrolo [2,3-f] benzimidazol-6-on X 4H2O
2,9 g (0,015 mól) 5,6-Diamino-3,3-dimetil-indolin-2-on 30 ml metilén-kloridos oldatához, amely 4,4 ml (0,032 mól) trietil-amint tartalmaz, 3 g (0,017 mól) izonikotinsav25 -klorid-hidrokloridot adunk részletekben, és a reakcióelegyet éjszakán át keverjük. Vákuumban szárazra pároljuk, a maradékot vízzel többször átkeverjük, leszívatjuk, és a nyert kristályokat 100 ml etanol 10 ml konc. hid30 rogén-kloriddal készült oldatával kb. 12 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett hevítjük. A kapott elegyet vákuumban szárazra pároljuk be, 20 ml vízzel keverjük át,és vizes ammónium-hidroxid-oldattal semlegesre állítjuk be. Ezután leszívatjuk, vízzel mossuk, szárítjuk és 30% etanol tartalmú vízből átkr istá Ivosítjuk.
Kitermelés: 1,9 g (az elméletinek 36%-a);
O.p.: 215°C.
Az 1. példában leírtakkal analóg módon nyerjük a következő vegyületeket:
Megnevezés
Kitermele’s (Ό
O.p. (°C) oldószer
a) 7,7-dimetil-2-(2-piridil)-6,7-dihidro-3H,5H-pirrolo [2,3-f j benzímidazol-6-on x 0,3H20 79 182-187
5.6- d iamino-3,3-d íme til-indolin-2-onbol és pikolinsav-klóridból b) 7,7-dimetíl-2-(3-piridil)-6,7-dihidro-3H, 5il-pírrőlo [2,3-f]~ benzimidazol-6-on x x 3H20 38
5.6- diamino~3,3-dimetil-indolin-2-onból / es nikotinsav-hidrokloriából víz
331-335 dioxán/viz
-9193754
Megnevezés
Kitermelés O.p. (°C) (Z) oldószer
c) 7,7-dimetil-2-(2-metil-4-píridil)-6,7-dihidro-3H,5H-pirrolo [2,3-f]benzimidazol-6-on x x 0,6H20 43
5,6-diamino-3,3-dimetil-indolin-2-onból es
2-metil-izonikotinsav-kloridból
d) 7,7-dimetil-2-(2-Hidroxi-4-pirídil)-6,7-dihidro-3H,5H-pirrolo [2,3-f] benzimidazol-6-on x x 2H20 23
5,6-diamino-3,3-dimetil-índol ín-2-onb ol
I es
2-bidroxi-izonikotinsav-kloridbol
e) 7,7-dímetíl-2-(2-klór~4-piridil)-6,7-dihidro-3H,5H-pirrolo [2,3-f]benzimídazol-6-on 42
5,6-diamino-3,3-dimetil-indolin-2-onbol és
2- klor-ízoníkotínsav-kloridból
f) 7,7-dimetil-2-[B-(3-pi- ridil)-vinil]-6,7-dihidro-3H, 51I-p í rrolo [2,3-f] benzimidazol-6-on x x 0,75H20 17
5.6- diamino-3,3-dimetil-indolin-2-onbol és
3- piridil-akrilsav-klorid-hidrokloridbol
g) 7,7-dimetil-2-[B-(4-piridil)-etil] -6,7-díhidro-3H,5H-pirrolo[2,3-f]benzimidazol-6-on x 0,6 H20 35
5.6- díamino-3,3-dimet il-indolin-2-onbol / es
4- piridil-propionsav-klorid-hidrokloridból
311-313 aceton
7360 víz
341-344 /
etil-acetat
203-207 víz + 57 metanol
150-154 /
VÍZ
-10193754 (folytatás)
Megnevez es
Kitermelés (2)
O.p. (’C) oldószer
h) 2’-(4-piridil)-spiro[ciklopentan-1,7’-6’,7’-dihidro-3 ’H, 5’H-pírrőlo [2’, 3 ’-f]~ benzimidazol] -6’-on x x 0.3 H20 48 > 365
5’,6’-diamino-spirofciklo- -tanol pentán-1,3’-indolin3-2’-onbol t
es izonikotinsav-klorid-hidroklorídbol
i) 7,7-dimetil-2-(6-metil-3-piridil)-6,7-dihidro-3H,5H-pirrolo [2,3-fj benzimidazol-6-on 52 >360 etil-acetat
5,6-diamino-3,3-dimetil-indolin-2-onbol es
6-metil-izonikoti’nsav-kloridból
Az 1. példában leírtakhoz szükséges kiindulási vegyületek a következő módon állíthatók elő:
4,4-Dimetil-2H,4H-izokinoIin-l,3-dion
a) 142 g (1 mól) O-ciano-benzilnitrilt 10,8 g (0,03 mól) benzil-tributil-ammónium-bromiddal 700 ml konc. nátrium-hidroxid-oldathoz adunk, majd jéghűtés közben i85ml (2 mól) metil-jodidot csepegtetünk hozzá, órán át keverjük, vízzel mossuk és szárítjuk. 170 g (az elméleti mennyiség 100%a) o-ciano-a,a-dimetil-fenil-ecetsav-nitrilt kapunk.
O.p.: 84—88°C. A kapott terméket 1500 ml
90%-os kénsavba öntjük, 3 órán át keverjük, jégre öntjük, a kristályos terméket vízzel mossuk és szárítjuk. 167 g (az elméleti mennyiség 88%-a) címben nevezett vegyületet kapunk.
O.p.: 119—120°C.
b) 17,73 g (0,32 mól) kálium-hidroxidot
26,5 ml vízben és 106 ml etanolban oldunk. Ebben az oldatban 25,55 g (0,16 mól)
1,3 (2H,4H) -izokinolin-diont oldunk melegítés közben. A szobahőmérsékletre hütött oldathoz 45,44 g (0,32 mól) metil-jodidot csepegtetünk.
órás szobahőmérsékleten végzett keverés után a reakcióelegyet 80°C-on további 1 órán át keverjük. Az etanol leg40 nagyobb részét ledesztilláljuk, a maradékhoz 300 ml forró vizet adunk, lehűtjük, és a kristályokat leszívatjuk. A kristályokat kevés 2H nátrium-hidroxid-ban oldjuk, telített ammónium-klorid-oldattal kicsapjuk és leszívatjuk. Aktív szenes ke45 zelés és etanolból végzett átkristályosítás után 17 g (57%) tiszta terméket kapunk.
A fentiekben a) vagy b) alattiakban leírtakkal analóg módon a következő vegyületek állíthatók elő:
Megnevezés
Kitermel /
es
U)
O.p. (°C) oldószer
Spiro jciklopentán-1, 4’-2’H,4’H-izokinolin]-1’,3’-dion 90
0-ciano—benzilnitrilbol l
es
1,4-dibróm-butánbol
136-138 etanol
-11193754
c) 4,4-Dimetil-7-nitro-2H,4H-izokinolin-l,3 -dión
1,95 g (1 mól) 4,4-Dimetil-2H,4H-izokinolin-1,3-dion 1000 ml konc. kénsavval készített oldatához 46,2 ml (1,1 mól) füstölgő salétromsav konc.kénsavas oldatát csepegtetjük. 20°C-on. Az elegyet egy órán át szobahőmér22 sékleten keverjük, jégre öntjük, a kristályokat leszívatjuk, vízzel alaposan utána mossuk és megszárítjuk. Etanolból átkristályosítjuk. Kitermelés: 206 g (az elméletinek 85%-a)·
O.p.: 211—214°C.
A c) alatt leírtakkal analóg módon állítható elő a következő vegyület:
Hegnevez /
es
Kitermele's (%)
O.p. (°C) oldószer
7’-nitro-spiro [ciklopentan-1,4’-2’H,4’H-izokinolin]-1’,3’-dion 90
Spiro [ciklopentén-1,4’-2’H,4’H-izokinolin]-1’,3’-diónból
225-227 etanol
d) 3,3-Dimetil-6-nitro-indolin-2-on
210 g (5,25 mól) nátrium-hidroxid 1700 ml vízzel készült oldatához 0°C-on 54 ml (1,05 mól) brómot csepegtetünk, majd ezt követően 81,7 g (0,35 mól) 4,4-dimetil-7-nitro-2H,4H-izokinolin-l,3-diont adunk hozzá. 1 órás, szobahőmérsékleten végzett keverés után a reakcióelegyet kb. 1 órán át 80°C-on melegítjük, majd lehűtés után ecetsavval meg25 savanyítjuk. A reakcióelegyet leszívatjuk, vízzel alaposan megmossuk és megszárítjuk.
Kitermelés: 49 g (az elméletinek 68%-a); O.p.: 241—242°C.
A d) alatt leírtakkal analóg módon szintetizálhatók az alábbi vegyületek:
Megnevezés
Kitermelés O.p. (°C) (%) oldószer
6’-nitro-spiro [ciklopentan-1,3’-indolin]-2’-on 82
7’-nitro-spiro [ciklopentan-1,4’-2H’,4H’-izokinolin]-1’,3’-dionból etanol
226-228
e) 6-Amino-3,3-dimetil-indolin-2-on
146 g (0,71 mól) 6-nitro-3,3-dimetil-indolin-2-on 3,5 liter metanollal és 300 ml jégecettel készült szuszpenzióját 16 g 10%-os Pd/C katalizátoron 40°C-on, jó keverés közben hidrogénezzük. A közel átlátszó oldatot a katalizátorról leszívatjuk és bepároljuk.
Kitermelés: 125 g (az elméletinek 100%-a), 50 O.p.: 185—190°C.
Az e) alattiakban leírttal analóg módon állíthatók elő a következő vegyületek:
| Megnevezés | Kitermelés (X) | O.p. (°C) oldószer |
| 6’-Amino-spiro[ciklopen- | ||
| tan-1,3’-indolin]-2’-on | 98 | 165-170 |
etil-acetát
6’-nitro-spiro [ciklopentán-1,3’-indolin] -2’-ónból
-12193754
f) 6-Acetamido-3,3-dimetil-indolin-2-on g (0,18 mól) 6-Amino-3,3-dimetil-indolin-2-on 500 ml etil-acetáttal készült szuszpenziójához hűtés közben 20,4 g (0,2 mól) ecetsavanhidridet csepegtetünk és kb. I órán át szobahőmérsékleten keverjük. A képződött terméket leszívatjuk, etil-acetáttal jól utána mossuk és megszáritjuK.
Kitermelés: 37,8 g (az elméletinek 96%-a); O.p.: 275—277°C.
Az f) alatt leírtakkal analóg módon állíthatók elő a következő vegyületek:
Megnevezés
Kitermelés (7.)
O.P; (°C) oldószer
6’-acetamido-spirc [ciklopentán-1,3’ -indol inj -2’-on 75 263-265 etanol
6’-amino-spiro[ciklopenta;n-1,3 ’-indolin] -2’-onból
g) 6-Acetamido-3,3-dimetil-5-nitro-indolin-2-on g (0,16 mól) 6-Acetamido-3,3-dimetil-indolin-2-on 200 ml konc. kénsavval készült oldatához 7,6 ml (0,18 mól) füstölgő salétromsav és 7,6 ml konc. kénsav oldatát csepegtetjük hűtés közben. Az elegyet 1 órán át keverjük, jégre öntjük, a kristályokat le25 szívatjuk, vízzel alaposan mossuk és szárítjuk.
Kitermelés: 38 g (az elméletinek 92%-a); O.p.: 276—280°C.
A g) alatt leírtakkal analóg módon állíthatók elő a következő vegyületek:
Megnevezés
Kitermelés (7)
6’-acetamido-5’-nitro-spiro[ciklopentán-1,3’-índolín]-2’-on 83
6’-acetamido-5’-nitro-spiro[ciklopentan-1,3’-indolin]-2’-onból
O.p. (°C) oldószer
290-292 etanol
h) 6-Amino-3,3-dimetil-5-nitro-indolÍn-2-on
36,2 g (0,14 mól) 6-Acetamido-3,3-dimetil-5-nitro-indolin-2-on 180 ml etanollal és 18 ml konc. nátrium-hidroxiddal készült oldatát 2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett melegítjük, ezután vákuumban bepároljuk, pH-ját 6-ra állítjuk be és jégfürdőben lehűtjük.
A h) alatt leírtakkal analóg módon állíthatók elő a következő vegyületek:
Megnevezés
Kitermelés (%)
O.p. (°C) oldószer
6’-amino-5’-nitro-spiro[ciklopentán-1,3’-indolin]-2’-on 87 300-303 etanol
6’-acetamido-5-nitro-spiro[ciklopentan-1,3’-indolin]-2’-on
-13193754
ι) 5,6-Diamino-3,3-dimetil-indolin-2-on
18,7 g (0,085 mól) 6-Amino-3,3-dimetil-5-nitro-indolin-2-on 200 ml metanollal készült oldatát 1,9 g 10%-os Pd/C katalizátorral 40°C-on hidrogénezzük. Az elegyet a katalizátorról leszívatjuk, bepároljuk és etanolból kikristályosítjuk.
Kitermelés: 15,6 g (az elméletinek 96%-a) O.p.: 245—247°C.
Az i) alatt leírtakkal analóg módon állít hatók elő a következő vegyületek:
| Megnevezés | Kitermelés m | O.p. (°C) oldószer |
| 5’,6’-diamino-spiro[ciklopentan-1,3’-indolinj-2’-on | 100 | 255-256 |
| 6’-amino-5’-nitro-spiro]]ciklopentan-1,3 ’-indolin] -2-onból | etanol |
2. példa
7.7- DimetiI-2-(4-piridil-metil)-6,7-dihidro-3H,5H-pirrolo [2,3-f] benzimidazol-6-on X
X 1H2O
7,3 g (0,038 mól) 5,6-Diamino-3,3-dimetil-indolin-2-οπ 11,6 g (0,077 mól) 4-piridil-ecetsav-metilészterrel készített szuszpenzióját nitrogéngáz alatt kb. 16 órán át keverés közben 180°C-on hevítjük. Ezután az észter fölöslegét vákuumban ledesztilláljuk, és a kapott maradékot kovasavgélen (futtatószer: diklór-metán/ammóniá-val telített metanol 20:1 elegye) választjuk szét.
Kitermelés: 1,8 g (az elméleti mennyiség 16%-a). O.p.: 333—337°C (víz/metanol 10:1)
3. példa
7.7- Dimetil-2-(2-metoxi-6-metil-3-piridil)-6,7-dihidro-3H,5H-pirrolo [2,3-f] benzimidazol-6-on
3,8 g (0,02 mól) 5,6-Diamino-3,3-dimetil-indolin-2-on 3 g (0,02 mól) 2-metoxi-6-metil25 -piridin-3-aldehid és 0,4 g (0,002 mól) toluolszulfonsav 50 ml etanollal készített oldatát kb. 1 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett melegítjük, mimellett 30 perc múltával gázbevezető csövön keresztül a reak30 cióelegybe levegőt vezetünk. Lehűlés után a reakcióelegyet a kicsapódott anyagról leszívatjuk, és a szűrletet vákuumban bepároljuk, vízzel elkeverjük és diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist bepároljuk,és a maradékot éterből kristályosítjuk. Az egyesített nyersterméket etil-acetátból mégegyszer átkristályosítjuk.
Kitermelés: 1,2 g (az elméletinek 19%-a); O.p.: 296—198°C.
40 A 3. példában leírtakkal analóg módon nyerjük a következő vegyületeket:
| Megnevezés | Kitermelés m | O.p. (°C) oldószer |
| 7, 7-dinietil-2-(2-piridil)- -6,7-dihidro-3H,5H-pirrolo [2,3-f]benzimidazol-6-on x 0,3 H^O 5,6-diamino-3,3-dimetil-indolin-2-onbol es piridin-2-aldehidbol | 25 | 182-187 víz |
| 7,7-dimetil-2-(4-piridil)- -6,7-dihidro-3H,5H-pirrolo [2,3-fjbenzimidazol-6-on x 4 H^O 5,6-diamino-3,3-dimetil-indolin-2-onból es píridin-4-aldehidboÍ | 22 | 215 víz/etanol |
-14193754
4. példa
7,7-Dimetil-2-(N-oxi-4-piridil)-6,7-dihidro-3H,5H-pirrolo [2,3-f] benzimidazol-6-on X
X 3H2O
3,9 g (0,014 mól) 7,7-dimetil-2- (4-piridil)-6,7-dihidro-3H,5H-pirrolo [2,3-f] benzimidazol 50 ml etil-acetáttal és 20 ml 30%-os hidrogén-peroxiddal készített oldatát 2 napon át 50°C28 on keverjük, majd ezt követően vízzel hígítjuk. A kicsapódott anyagot leszívatjuk és 1:1 arányú dioxán-víz-elegyből átkristályosítjuk.
Kitermelés: 1,4 g (az elméletinek 34%-a); O.p.: 260—262°C.
A 4. példában leírttal analóg módon nyerjük a következő vegyületeket:
Megnevez
I es
Kitermelés (%)
O.p., (°C) oldo'szer
a) 7,7-dimetil-2-(N-oxi-3-píridil)-6,7-dihidro-3H, 5H-pirrolo [2,3-fJ_ benzimidazol-6-on x x 1,25 H,0 12 355-358 < z
VÍZ
7,7-dimetil-2-(3-piridil)-6,7-dihidro-3H,5H-pirrolo[2,3-f]benzimidazol-6-onból
b) 7-metil-2-(N-oxí-4-piridil)-6,7~dihidro-3H,5H-pirrolo[2,3-fJ benzimidazol-6-on 11 300 etil-acetat
7-metil-2-(4-piridil)-6,7-dihidro-3H,5H-pirrolo£2,3-fjbenzimidazol-6-ónból
5. példa
2-(4-Piridil)-6,7-dihidro-3H,5H - pirro lo [2,3-f] benzimidazol-6-on-hidroklorid
0,2 g (0,67 mól) 6-izonikotinoilamino-5-nitro-indolin-2-ont 20 ml jégecetben szuszpendálunk, 80 mg 10%-os Pd/C katalizátort adunk hozzá, és normál nyomáson hidrogénezzük. Hidrogénezés után a reakcióelegyet a katalizátortól elválasztjuk, bepároljuk,és a maradékot alkoholban oldjuk, szűrjük és etanolos sósavoldattal megsavanyítjuk. Leszívatás és etanolos mosás után 0,12 g (62,5%) terméket kapunk.
O.p.: >300°C, MS (trimetilszilil-származék): 40 M 394,466 m/z 73,75,379,451.
Az 5. példában leírttal analóg módon nyerjük a következő vegyületeket:
Megnevez es
Kitermelés O.p. (°C) (%) oldószer
a) 7-metil-2-(4-piridil)~
-6,7-dihidro-3H,5H-pirrolo[2,3-fJbenzimidazol-6-on 76 315-318 etanol/vtz
6-izonikotinoilamino-3-metil-5-nitro-indolin-2-onból
b) 7-metil-2-(3-piridil)-6,7-dihidro-3H,5H-pírrőloC2,3-f3benzimidazol-6-on 32 >300 , dioxán/metanol
3-metil-6-nikotinoilami no-5-nitro-indolin-2-onból
-15193754 (folytatás)
Megnevezés
Kitermelés (7)
O.p. (°C) oldószer
c) 7-etil-2-(4-piridil)-6,7-dihidro-3H,5H-pirrolo[2,3-f]benzimidazol-6-on 36 270-272 etil-acetat/metanol
3-etil-6-izonikotinoilamino-5-nitro-indolin-2-onból
d) 7-etil-2-(3-piridil)-6,7-dihídro-3H,5H-pirrolo[_2,3-f] benzimidazol-6-on 63
3-etil-6-nikotinói1amino-5-nitro-indolin-2-onból >300 etanol/víz
e) 7-(2-propil)-2-(4-piridil)-6,7-dihidro-3H,5H-pirrolo[2,3-fJbenzimidazol-6-on 66
6-izonikotinoilamino-3-(2-propil)-5-nitro-indolin-2-onból
215-220 étanol/viz
f) 7-ciklopentil-2-(4-piridil)-6,7-dihidro-3H,5H-pirrolo[2,3-f]b enzimidazol-6-on 75
3-ciklopenti1-6-izonikotinó ilamino-5-nitro-indolin-2-onból
Az 5. példában leírtakhoz szükséges kiindulási vegyületek a következő módon állíthatók elő:
a) 6-Izonikotinoilamino-5-nitro-indoIin-2-on
5,5 g (21,7 mmól) 6-izonikotinoilamino-indolin-2-ont részletekben 20 ml koncentrált kénsavban oldunk, az oldatot lehűtjük és lassan hozzácsepegtetjük 2,19 g (21,7 mmól) ’kálium-nitrát koncentrált kénsavas oldatát.
200-204 dioxán/metanol
Az oldatot 2 óra múlva jégre öntjük, semlegesítjük és leszívatjuk. A maradékot 2N só4g savban oldjuk, szűrjük, floridinnal kezeljük, leszívatjuk és semleges kémhatásúra állítjuk be. 4,5 g (70%) címben jelzett vegyületet kapunk.
O.p.: >300°C.
Analóg módon állítjuk elő a következő vegyületeket:
Megnevezés Kitermelés (7)
O.p. (°C) oldószer
6-izonikotinóilamino-3-metil-5-nitro-indolin-2-on-szulfat 80
6-izonikotinóilamino-3-metil-indolin-2-onból >300
VÍZ
-16193754
Megnevezés
Kitermelés (X>
O.p., (°C) oldószer
3-metil-6-nikotinoilamino-5-nitro-indolin-2-on 98
3-meti1-6-nikotinoi1amino-indolin-2-onból
242-246 etanol
3-etil-6-izonikotinoilamino-5-nitro-indolin-2-on 70
3-etil-6-izonikotinoilamino-indolin-2-onból
232-235 etanol
3-etil-6-nikotinoilamino-5~ -nitro-indolin-2-on 75
3-etil-6-nikotinoilamino-2-indolin-2-onbol
245-247
6-izonikotinoilamino-3-(2-propil) -5-nitr'o-indolin-2-on-szulfat 83
6-izonikotinoilamino-3-(2-propil)-indolin-2-onból
294 víz
3-ciklopentil-6-izonikotinoilamino-5-nitro-indolin-2-on 85
3-ciklopentil-6-izonikotinoilamíno-indolín-2-onból
186-190 metanol
b) 6-lzonikotinoilamino-indolin-2-on
5,0 g (27,1 mmól) 6-Amino-índolin-2-on-hidrokloridot [Helv. Chim. Acta 20. köt., 373. old. (1937)] 100 ml metilén-kloridban szuszpendálunk, 3,7 ml (27,1 mmól) trietilamint adunk hozzá és 10 percig keverjük. Jéghűtés közben 6,73 g (37,8 mmól) izonikotinsavklorid-hidrokloridot és 5,24 ml (37,8mmól) trietil-amint adunk hozzá. Ezután mégegyszer
3,7 ml (27,1 mmól) trietil-amint csepegtetünk hozzá. 3 óra múlva a metilén-kloridot ledesztilláljuk, a maradékot vízzel digeráljuk és leszívatjuk. A maradékot forró etanollal keverjük ki. 5,6 g (82%) címben nevezett vegyületet kapunk. O.p.: 315—320°C.
Analóg módon nyerjük a következő vegyületeket:
Megnevezés.
Kitermele's (%)
O.p. (°C) oldószer
6-izonikotinoilamino-3-metíl-índolin-2-on 74
6-amino-3-me til-indolin-2-on-hídrokloríd >300 etanol
-17193754
Megnevezés
Kitermel és (%)
O.P; (°C) oldószer
3-Metil~6-nikotinoilamino-indolin-2-on 88 >300 etanol
6-amino-3-metil-indolin-2-on-hidrokloridból
3-etil-6-izonikotinóilamino-indolin-2-on 50 258-260 etanol
6-amino-3-etil-indolin-2-on-hidrokloridból
3-etil-6-nikotinoilamino-indolin-2-on 72 240-242 etanol
6-amino-3-etil-indolin-2-on-hidrok'loridból
6-izonikotinoilamino-3- [2-propilj-indolin-2-on
6-amino-3- ( 2-propil )-indol in-2—ónból 65 223—225 etanol
3-ciklopentil-6-izonikotinoilamino-indolin-2-on 95 178-180 etanol
6-amino-3-ciklopentil-indolin-2-onból
6. példa
7,7-Dietil-2-(4-piridil)-6,7-dihidro-3H,5H-pirrolo [2,3-f] benzímidazol-6-on X metanol
4,4 g (0,02 mól) 5,6-Diamino-3,3-dietil-indolin-2-on lOOml metilén-kloriddal és 8,4 ml trietil-aminnal készült oldatához részletekben
5,4 g (0,03 mól) izonikotinsavklorid-hidrokloridot adunk.Kb. 2 óra múlva jégecetet adunk a reakcióelegyhez, a nyert kristályokat leszívatjuk, mossuk és szárítjuk. Ezután a kristályokat 100 ml etanol és 20 ml konc. hidroMegnevezés K:
gén-klorid elegyében 20 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett hevítjük, vákuumban bepároljuk, a maradékot ammónia-oldattal digeráljuk, leszivatjuk és megszárítjuk. Ezt követően kovasavgélen (futtató45 szer.metilén-klorid/ammóniával telített metanol 15:1 arányú elegye) tisztítjuk és metanolból kristályosítjuk.
Kitermelés: 2,4 g ( az elméletinek 35%-a),
o.p.: 216—219°C.
A 6. példában leírtakkal analóg módon nyerjük a következő vegyületeket:
ermelás . O.p. (°C)
%) oldószer
7,7-dimetí1-2-(4-piridil)-6,7-dihidro-3H,5H-pirrolo [2,3-fJbenzimidazol-6-on x 4H2O 41
5,6-diamino-3,3-dimetil-indolin-2-onból es izonikotinsav-klorid-hidroklorídból 215 etanol/víz
-18193754
A 6. példában leírtakhoz szükséges kiindulási vegyületek a következő módon állíthatók elő:
a) 5,6-Diamino-3,3-dimetil-indolin-2-on g (0,041 mól) 5-Amino-3,3-dietil-6-nitro-indolin-2-on 150 ml etanollal készített oldatát 0,6 g 10%-os Pd/C katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. A reakcióelegyet a katalizátorról leszívatjuk, bepároljuk és etanolból átkrístályosítjuk.
Kitermelés: 8,5 g (az elméletinek 97%-a); 5 O.p.: 167—173°C.
Az a) alatti előírtak szerint, analóg módon állíthatók a következő vegyületek:
Megnevez es
Kitermelés (Z)
O.p; (°C) oldószer
5,6-diamino-3,3-dimeti1-indolin-2-on 98
5-amino-3,3-dimetil-6-nitro-indolin-2-onbol
255-256 etanol
b) 5-Amino-3,3-dietil-6-nitro-indolin-2-on g (0,25 mól) 5-Acetamido-3,3-dietil-6-nitro-indolin-2-on 500 ml etanollal és 100 ml konc. hidrogén-kloriddal készített oldatát kb. 3 órán át visszafolvató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, 1000 ml vízzel hígítjuk, leszívatjuk, és a kapott kristályokat vizes etanollal mossuk, majd szárítjuk.
Kitermelés: 54,7 g (az elméletinek 89%-a): O.p.: 267—272°C.
A b) alattiakkal analóg módon állíthatók elő a következő vegyületek:
Megnevezés
Kitermelés (Z)
O.p. (°C) oldószer
5-amino-3,3-dimetil-6-nitro-indolin-2-on 82
5-acetamido-3,3-dimetil-6-nitro-indolin-2-onból
247-250 etanol/víz
c) 5-Acetamido-3,3-dietil-6-nitro-indolin-2-on g (0,34 mól) 5-Acetamido-3,3-dietil-indolin-2-on 800 ml ecetsavanhidriddel készült oldatához hűtés közben 24 ml füstölgő salétromsavat csepegtetünk, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten kb. 2 órán át keverjük. Az elegyet óvatosan jeges vízbe öntjük, és a nyert kristályokat leszívatjuk, vízzel mossuk és szárítjuk.
Kitermelés: 72 g (az elméletinek 72%-a); O.p.: 182—184°C.
A c) előiratban leírtakkal analóg módon állítjuk elő az alábbi vegyűleteket:
Megnevez /
es
Kitermel és (7.)
O.p. (°C) oldószer
5-acetamido-3,3-dimetil-6-nitro-indolin-2-on 73
5-acetamido-3,3-dimetil-indolin-2-onbol
225-228 diklór-metán
d) 5-Acetamido-3,3-dietíI-indolin-2-on g (0,372 mól) 3,3-Dietil-5-nitro-indolin-2-on 700 ml etanollal készült szuszpenzióját 4 g 10%-os Pd/C katalizátor jelenlétében, jó keverés közben hidrogénezünk.
Ezután az átlátszó oldatot leszívatjuk, és annak egy mintáját etanolból kristályosítjuk (O.p. 188—190°C). Az oldat főmennyiségéhez 65 óvatosan 50 ml ecetsavanhidridet adunk, és
-19193754 a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk. A maradékot etil-acetáttal digeráljuk, leszívatjuk, mossuk és szárítjuk. Etil-acetátból átkristályosítjuk.
Kitermelés: 85 g (az elméletinek 94%-a); O.p,: 196—197°C.
A d) alatt leírtakkal analóg módon nyerjük a következő vegyüieteket:
| Megneveze’s | Kitermelés (7) | O.p. (°C) oldószer |
| 5-acetamido-3,3-dimetil-in- | ||
| dolín-2-on | 92 | 265-266 |
etil-acetát
5-nitro-3,3-dimetil-indol in-2-onból
e) 3,3-Dietil-5-nitro-indolin-2-on g (0,462 mól) 3,3-Dietil-indolin-2-on 500 ml 80%-os kénsavval készült oldatához hűtés közben 17 ml füstölgő salétromsav és 200 ml 80%-os kénsav oldatát csepegtetjük.
percig keverjük, jégre öntjük, leszívatjuk, vízzel mossuk és szárítjuk.
2° Kitermelés: 86 g (az elméletinek 79%-a); O.p.: 174—176°C.
Az e) alatt leírtakkal analóg módon állíthatók elő a következő vegyületek:
| Megnevezés | Kitermelés (7) | O.p. (°C) oldószer |
| 3,3-dimetil-5-nitro-in- | ||
| dőlin-2-on | 78 | etanol |
| 3,3-dimet il-indolin-2-onból |
7. példa
7-Izopropil idén-2-(4-piridil)-6,7-dihidro-3H,5H-pirrolo [2,3-f] benzimidazoI-6-on
0,4 g (1,6 mmól) 2-(4-piridil)-6,7-dihidro-3H,5H-pirrolo [2,3-f] benzimidazol-6-on 20 ml etanollal és 10 ml acetonnal készült szuszpenziójába telítettségig ammóniát vezetünk, és a reakcióelegyet 2 órán át, 60°C-on keverjük. Ezután mégegyszer 10 ml acetont adunk a reakcióelegyhez és 4 órán át 60°C-on keverjük. Ezután bepároljuk, etanolban felvesszük, megsavanyítjuk és a csapadékról leszívatjuk. A kapott maradékot vízben oldjuk, semlegesítjük, a kristályokról leszívatjuk és izopropanol/etil-acetát elegyből átkristályosítjuk.
Kitermelés: 40 mg (az elméletinek 9%-a); O.p.: >300°C.
8. példa
7-Etoxikarbonil-7-metil-2-(4-piridil )-6,7-dihidro-3H,5H-pirrolo [2,3-f] benzimidazol-6-on X HCI
10,85 g (32,2 mmól) 5-Amino-3-etoxikarbonil-3-metil-6- (4-piridinoilamino)-indolin-2-on 700 ml etanollal és 50 ml konc. hidrogén-kloriddal készült oldatát kb. 12 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett hevítjük. A reakcióelegyet ezután ieszívatjuk és etanolból átkristályositjuk.
Kitermelés: 9,6 g (az elméletinek 79%-a); O.p.: 288—290°C.
A 8. példában leírt vegyületekhez szükséges kiindulási anyagok a következő módon állíthatók elő:
a) 5-Amino-3-etoxikarbonil-3-metil-6-(4-piri-dinoiI-amino)-indolin-2-on
12,4 g (32,2 mmól) 3-Etoxikarbonil-3-metil-5-nitro-6- (4-piridinoil-amino) -indolin-2-on 500 ml etanollal készült oldatát 1 g 10%-os Pd/C katalizátor jelenlétében szobahőmérsékleten hidrogénezzük. A reakcióelegyből a ka45 talizátort leszívatjuk, azt bepároljuk, és a kapott anyagot azonnal felhasználjuk a továbbiakban.
b) 3-EtoxikarboniI-3-metil-5-nitro-6-(4-piridinoil-amino)-indolin-2-on
13 g (0,038 mól) 3-Etoxikarbonil-3-metiI-6-(4-piridinoil-amino)-indolin-2-on 90 ml konc. kénsavval készült oldatához hűtés közben 3,9 g (0,038 mól) káliumnitrát 30 ml konc. kénsavval készített oldatát csepegtet55 jük. Kb. 1 órán át keverjük, jégre öntjük, hűtés közben konc. ammóniával pH-ját 8-ra állítjuk be, a kristályokat leszívatjuk és etanol /metilén-klorid-elegyből átkristályositjuk. Kitermelés: 12,81 g (az elméletinek 82%-a/;
O.p.: 217—219°C.
c) 3-Etoxikarbonil-3-metil-6-(4-piridinoil-amino)-indolin-2-on g (0,048 mól) 6-Amino-3-etoxikarbonii-3-metil-indolin-2-on 500 ml metilén-kloriddal készült, hűtött oldatához 22,1 ml trietil-20193754
-amint és 9,4 g (0,053 mól) piridin-4-karbonsavklorid-hidrokloridot adunk, és a reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután szárazra pároljuk, vízzel elkeverjük, leszívatjuk, és a maradékot etanol-metilén-klorid-elegyből átkristályosítjuk. Kitermelés: 11,9 g (az elméletinek 73%-a); O.p.: 222—224°C.
d) 6-Amino-3-etoxikarbonil-3-metil-indolin-2-on g (0,079 mól) Metil-(2,4-dinitro-fenil) -malonsav-dietil-észter 800 ml etanollal készült oldatát 1 g 10%-os Pd/C katalizátor jelenlétében szobahőmérsékleten hidrogénezzük. Ezután a reakcióelegyet a katalizátorról leszívatjuk, etanolos sósavval megsavanyítjuk, bepároljuk és izopropanol hozzáadásával kikristályosítjuk.
Kitermelés: 13,19 g (az elméletinek 71%-a); O.p.: 248°C.
9. példa
7-Hidrazinokarbonil-7-metil-2-(4-piridil)-6,7-dihidro-3H,5H-pirrolo [2,3-f] benzimidazol-6-on g (2,7 mmól) 7-Etoxikarbonil-7-metil-2- (4-piridil) -6,7-dihid ro-3H,5H-pirrolo [2,3-f] benzimidazol-6-on-hidroklorid 30 ml etanollal készült oldatát 6 ml hidrazin-hidráttal kb. 8 órán át 80°C-on keverjük. Ezután a reakcióelegyet leszívatjuk, 1000 ml metanol és 500 ml metilén-klorid elegyével felforraljuk, kissé bepároljuk, a kristályokat leszívat5 juk, metanollal mossuk és megszárítjuk. Kitermelés: 0,6 g (az elméletinek 70%-a); O.p.: >300°C.
10. példa
7,7-Dimetil-2- (4-piridil )-6,7-dihidro-3H,5 H-pirrolo [2,3-f] benzimidazol-6-on X 4 H2O g (0,209 mól) 3,3-Dimetil-5-nitro-6- (4-piridinoil-amino)-indolin-2-on 3000 ml etanollal és 30 ml trietil-aminnal készült olda15 tát 10%-os Pd/C katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. Ezután a reakcióelegyet a katalizátorról leszívatjuk, bepároljuk,és a nyersterméket 1000 ml etanolban 200 ml konc. hidrogén-kloriddal kb. 6 órán át visszafo20 lyató hűtő alkalmazása mellett hevítjük, bepároljuk, vízzel hígítjuk és vizes ammóniaoldaital pH-ját 8-ra állítjuk be. A képződött kristályos terméket leszívatjuk, mossuk és etanol/víz elegyből kristályosítjuk.
Kitermelés: 52,3 g (az elméletinek 71%-a); O.p.: 215°C.
A 10. példában leírtakkal analóg módon nyerjük a következő vegyületeket:
| Megnevezés | Kitermelés (7) | Ο.Ρ., (°C) oldószer |
| 7,7-Dimetil-2-(3-piridil)-6,7~dihidro-3H,5H-pirrolo L2’,3-f] benzimidazol-6-on x x 3H20 | 45 | 331-335 |
| 3,3-dimetil-5-nitro-6-(3-piridinoil-amino)-indolin-2-onból | dioxán/víz |
A 10. példában szereplő kiindulási anyagokat a következő módon állítjuk elő:
a) 3,3-Dimetil-5-nitro-6-(4-piridinoil-amino)-indolin-2-on
48,3 g (0,22 mól) 6-Amino-3,3-dimetil-5-nitro-indolin-2-on 400 ml piridinnel készült oldatához részletekben 78,8 g (0,44 mól) izonikotinsavklorid-hidrokloridot adunk, és a reakcióelegyet kb. 2 órán át keverjük. Ezután vízre öntjük, semlegesre állítjuk be, leszívásuk és etanolból átkristályosítjuk. Kitermelés: 68,1 g (az elméletinek 95%-a), O.p.: 225—230°C.
Az a) előiratban foglaltakkal analóg mó50 dón állítjuk elő a következő vegyületeket:
Megnevezés
Kitermelés (Z)
O.p; (°C) oldo'szer
3,3-dimetil-5-nitro-6~(3-piridinoil-amino)-indolin-2-on 95 225-230 etanol
6-amino-3,3-dimetil-5-nitro—indolin-2-onból /
es nikotinsav-klorid-hidrokloridból
-21193754
11. példa
7T(2-Metil-propil)-2-(4-piridil)-6,7-dihidro-3H,5H-plrrolo [2,3-f] benzimidazol-6-on X
X 1,5 HjO
1.3 g (0,006 mól) 5,6-Diamino-3- (2-metil-propil)-indolin-2-on 40 ml metilén-kloriddal és 3 ml trietil-aminnal készült oldatához részletekben 1,6 g (0,009 mól) izonikotinsavklorid-hidrokloridot adunk, kb. 2 óra múlva vízzel extraháljuk, és a szerves fázist bepároljuk. A szilárd maradékot 70 ml etanol és 10 ml konc. hidrogén-klorid elegyével éjszakán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, bepároljuk, vizes ammónia-oldattal átkeverjük és metilén-klorid/metanol eleggyel extraháljuk. A szerves fázist bepároljuk és kovasavgélen (futtatószer: metilén-klorid/ammóniával telített metanol 9:1 arányú elegye) tisztítjuk.
Kitermelés: 0,65 g (az elméletinek 35%-a); O.p.: 200—202°C.
A 11. példában leírt kiindulási anyagokat a következő' módon nyerjük:
a) 5,6-Diamino-3-(2-metil-propil)-indolin-2-on
1,5 g (0,006 mól) 6-Amino-3-(2-metil-propil)-5-nitro-indolin-2-on 50 ml metilén-kloriddal készült oldatát 0,3 g 10%-os Pd/C katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. A reakcióelegyet a katalizátorról leszivatjuk, bepároljuk és etanolból átkristályosítjuk.
Kitermelés: 1,3 g (az elméletinek 99%-a).
b) 6-Amino-3-(2-metil-propil)-5-nitro-indolin-2-on
2,9 g (0,01 mól) 6-Acetamido-3- (2-metil-propil)-5-nitro-indolin-2-on 50 ml etanollal és 3 ml konc. hidrogén-kloriddaí készült oldatát kb. 30 percig visszafolyató hűtó' alkalmazása mellett forraljuk, bepároljuk és kovasavgélen 20:1 arányú metilén-.klorid/ammóniával telített metanol eleggyel, mint futtatószerrel tisztítjuk.
Kitermelés: 1,5 g (az elméletinek 60%-a)
c) 6-Acetamido-3-(2-metil-propil)-5-nitro-indolin-2-on
4,2 g (0,017 mól) 6-Acetamido-3-(2-metil-propil)-indolin-2-on 50 ml ecetanhidriddel készült oldatához 0,8 ml (0,019 mól) füstölgő salétromsavat adunk, és az elegyet kb. 30 percig keverjük. Ezután óvatosan jégre öntjük, és a kristályokat leszivatjuk, vízzel mossuk, majd megszárítjuk.
Kitermelés: 3,2 g (az elméletinek 66%-a); O.p.: 192— 197°C.
d) 6-Acetamido-3-(2-metil-propiI)-indolin-2-on
6.4 g (0,026 mól) 6-Acetamido-3-izobutilidén-indolin-2-on 100 ml metanollal készült oldatát 0,6 g 10%-os Pd/C katalizátor jelen42 létében hidrogénezzük. Ezután az elegyet a katalizátorról leszivatjuk, és az oldatot szárazra pároljuk be.
Kitermelés: 5,5 g (az elméletinek 84%-a); O.p.: 214—216°C.
e) 6-Acetamido-3-izobutilidén-indolin-2-on g (0,047 mól) 6-Acetamido-indolin-2-on 50 ml etanollal és 3,2 g (0,047 mól) izobutiraldehiddel készült szuszpenziójához 1,9 g nátrium-hidroxid 2 ml vízzel készített oldatát csepegtetjük. Kb. 5 óra múlva a reakcióelegyet vákuumban szárazra pároljuk be és kovasavgélen (futtatószer: metilén-klorid/ammóniával telített metanol) tisztítjuk. Kitermelés: 7,6 g (az elméletinek 65%-a); O.p.: 93°C.
12. példa
7.7- Dimetil-2-(4-piridil)-6,7-dihidro-3H,5H-pirrolo [2,3-f] benzimidazol-6-tion X 2H2O
2,0 g (7,2 mmól) 7,7-Dimetil-2-(4-piridil)-6,7-dihidro-3H,5H-pirrolo [2,3-f] benzimidazol* -6-on 35 ml piridinnel készült oldatát 4 g P4S10-al jó keverés közben kb. 5 órán át 100°C-on melegítjük. Ezután a reakcióelegyet jeges vízzel elbontjuk, lúgosra állítjuk be, a kívánt anyagot extraháljuk és kovasavgélen (futtatószer: metilén-klorid/ammóniával telített metanol) tisztítjuk.
Kitermelés: 1,7 g (az elméletinek 72%-a); O.p. 205—220°C.
13. példa
7.7- Dímetil-2-(3-hidroxi-4-piridil)-6,7-dihidro-3H,5H-pirrolo [2,3-f] benzimidazol* -6-on ml dimetil-formamidban levő 2,8 g (0,02 mól) 3-Hidroxi-piridin-4-karbonsavnak 3 g vízmentes kálcium-szulfáttal és 3,4 g (0,025 mól) hidroxi-benzotriazollal készített elegyéhez keverés közben 0°C-on hozzáadjuk
5,2 g (0,025 mól) DCC 30 ml dimetil-formamiddal készült oldatát. Ezután a reakcióelegyhez 2,8 g (0,015 mól) 5,6-diamino-3,3-dimetil-2-indolin-2-ont adunk és rövididejű keverés után bepároljuk, vízzel digeráljuk és leszivatjuk. A maradékot 200 ml etanollal és 40 ml konc. hidrogén-kloriddaí 2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett melegítjük, lehűlés után leszivatjuk, és a szűrletet vákuumban bepároljuk, ammóniákos vízzel digeráljuk és leszivatjuk. Oszlopkromatográfiásan kovasavgélen (futtatószer: metilén-klorid/metanol/ecetsav 1:1:1 aranyu elegye) tisztítjuk.
Kitermelés: 1,4 g (az elméletinek 24%-a); O.p.: >300°C.
A 13. példában leírttal analóg módon állítjuk elő a következő vegyületeket:
-22193754
Megnevez t
es
Kitermelés (%)
O.p. (°C) oldószer
7,7-dimetil-2-(2-hidroxi-4-piridil)-6,7-dihidro-3H,5H-pirrolo [2,3-f3benzimidazol-6-on x 2H20 22 >360 /
VÍZ
5,6-diamino-3,3-dimetil-indolin-2-onbol /
es
2-hidroxi-piridin-4-karbonsavból
14. példa
7,7-Dimetil-2-(4-piridil)-6,7-dihidro-3H,5H-pirrolo [2,3-f ] benzimidazol-6-on
3,3 g (0,1 mól) 3,3-DimetiI-6-nitro-5- (4-piridinoil-amino)-indolin-2-on 1300 ml etanollal és 13 ml trietil-aminnal készült oldatát 10%-os Pd/C katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. Ezután a katalizátorról leszívatjuk, bepároljuk és 500 mh etanollal és 100 ml konc. hidrogén-kloriddal 6 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett melegítjük. Bepároljuk, ammóniás vízzel digeráljuk,és a képződött terméket leszívatjuk, vízzel mossuk, etanol/víz elegyből kristályosítjuk és metanolból átkristályosítjuk.
Kitermelés: 19,5 g (az elméletinek 70%-a); O.p.: 285—288°C.
A kiindulási vegyületeket a következő módon állítjuk elő:
a) 3,3-Dimetil-6-nitro-5-(4-piridinoil-amino)-indolin-2-on
5,5 g (0,02 mól) 3,3-Dimetil-5-(4-piridinoil-amino)-indolin-2-on 50 ml jégecettel készült oldatához hűtés közben 2,5 ml füstölgő salétromsavat csepegtetünk, és az elegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. Óvatosan jégre öntjük, semlegesítjük, és a nyert kristályokat leszívatjuk, vízzel mossuk és megszárítjuk.
Kitermelés: 5,2 g (az elméletinek 81%-a); O.p.: 310—318°C (metanolból).
b) 3,3-Dimetil-5-(4-piridinoil-amino)-indolin-2-on
5,0 g (0,028 mól) 5-Amino-3,3-dimetil -indolin-2-on 100 ml metilén-kloriddal és 14 ml trietil-aminnal készült oldatához hűtés közben 7,0 g (0,04 mól) izonikotinsavklorid-hidrokloridot adunk. Ezután a reakcióelegyet bepároljuk, vízzel digeráljuk, leszívatjuk és etanolból átkristályosítjuk.
Kitermelés: 5,8 g (az elméletinek 73%-a), O.p.: >300°C.
c) 5-Amino-3,3-dimetil-indolirt-2-on
100 g (0,48 mól) 5-Nitro-indolin-2-on 2500 ml metanollal és 200 ml jégecettel készült szuszpenzióját 10 g 10%-os Pd/C katalizátor jelenlétében jó keverés közben hid25 rogénezzük. A képződött átlátszó oldatot a katalizátorról leszűrjük és bepároljuk. Kitermelés: 82 g (az elméletinek 96%-a); O.p.: 185—191°C (hidrogén-kloridos só metanolból) .
d) 3,3-Dimetil-5-nitro-indolin-2-on
100 g (0,62 mól) 3,3-Dimetil-indolin-2-on 500 ml 80%-os kénsavval készített oldatához hozzácsepegtetjük 22 ml füstölgő salétromsav 200 ml 80%-os kénsavval készült oldatát. Az elegyet kb. 30 percig keverjük, jégre öntjük, leszívatjuk, vízzel mossuk,majd megszárítjuk.
Kitermelés: 100 g (az elméletinek 78%-a); O.p.: 192—196°C (jégecet/heptán).
15. példa
7,7-Dimetil-2-(4-piridil)-6,7-dihidro-3H,5H-pirrolo [2,3-f] benzimidazol-6-on X 4 H2O 5 g (0,023 mól) 5-Amino-3,3-dimetil-64S -nií'o-indolin-2-on 50 ml piridinnel készült oldatához részletekben 8 g (0,04 mól) izonikotinsav-hidrokloridot adunk, és az elegyet kb. 2 órán át keverjük. Ezután vízre öntjük, ammóniás vízzel digeráljuk, leszívatjuk, víz50 zel mossuk, és a maradékot 300 ml etanolban, és 3 ml trietil-aminnal 10%-os Pd/C katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. A reakcióelegyet a katalizátorról leszívatjuk, bepároljuk, és a nyersterméket 20 ml konc. hid55 rogén-klorid tartalmú 100 ml etanolban kb. 6 órán át visszafolyató hűtő 'alkalmazása mellett forraljuk, bepároljuk, semlegesítjük, és a nyert terméket leszívatjuk, mossuk és etanol-víz-elegyből kristályosítjuk.
„ Kitermelés: 5,5 g (az elméletinek 69%-a); 60 O.p : 215°C.
A 15. példában leírtakkal analóg módon állítjuk elő a következő vegyületeket:
-23193754
46
Megneve zé s Ki termelés O.p. ( °C) (Z) oldószer
a) 7,7-dimetil-2-(2-piridíl)-6,7-dihidro-3H,5H-pirrolo[2,3-f]benzimidazol-6-on x 0,3 H2O 60
5-amino-3,3-dimet il—6—
-nitro-indolin-2-onból /
es pikolinsav-kloridból
182-187 víz
b) 7,7-dimetil-2-(3-piridil)-6,7-dihidro-3H,5H-pírrolo [2,3-f]benzimidazol-6-on x 3 H2O 55 331-335 dioxán/víz
5-amino-3,3-dimetil-6-nitro-indolin-2-onból t
es nikotinsav-klorid-hidroklóridból
c) 7,7-dietil-2-(4-piridil)-6,7-dihidro-3H,5H-pirrolo [2,3-f]benzimidazol-6-on x CH3OH 59
5-amino-3,3-dietil-6-nitro-indolin-2-onból t
es izonikotinsav-klorid-hidrokloridból
216-219 metanol
16. példa
7,7-Dimetil-2-(4-piridil)-6,7-dihidro-3H,5H-pirrolo [2,3-f] benzimidazol-6-on X 4 H2O 221 mg (1 mmól) 6-Amino-5-nitro-3,3-dimetil-indolin-2-on 2 ml dimetil-formamiddal, 0,5 ml piridinnel és 123 mg (4 mmól) izonikotinsavval készült oldatához 0,15 ml foszforil-trikloridot adunk, az elegyet kb. 3 órán át keverjük, jeges vízbe öntjük, és a kapott kristályokat leszívatjuk. Ezután 10 ml 0,2 ml trietil-amin tartalmú etanolban Pd/C katalizátor jelenlétében hidrogénezzük, a katalizátorról leszívatjuk, bepároljuk és kb. 6 órán át 5 ml etanolban és 1 ml konc. hidrogén-kloridban oldva visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Bepároljuk, ammóniás vízzel digeráljuk és etanol/víz elegyből átkristályosítjuk.
Kitermelés: 220 mg (az elméletinek 63%-a); O.p.: 215°C.
A 16. példában leírtakkal analóg módon állítjuk elő a következő vegyűleteket:
Megnevezés
Kitermelés (7.)
O.p. (°C) oldószer
a) 7,7-dietil-2-(4-piridil)-6,7-dihidro-3H,5H-pirrolo [2,3-f]benzimidazol-6-on x CH50H 62
216-219 metanol
-24193754 (folytatás)
Megnevezés
Kitermelés (7)
O.p.z (°C) oldószer
5-amino-6-nitro-3,3-dietil-indolin-2-onbol i
es izonikotinsavbol
b) 7,7-dimetil-2-(6-metil-3-piridil)-6,7-dihidro-3H,5H-pirrolo[2,3-f] benzimidazol-6-on 55 >360 etil-acetát
6-amino-5-nitro-3,3-dimetil-indolin-2-onból t
es
6-metil-nikotinsavbol
c) 7,7-dimetil-2-(2-metil-4-piridil)-6,7-dihidro-3H,5H-pirrolcf[2,3-f] benzimidazol-6-on x x 0,6 HjO 45 311-313 aceton
6-amino-5-nitro-3,3-dimetil-indolin-2-onból és ,
2-metil-izonikotinsavbol
d) 7,7-dimetil-2-[β-(4-piridil) -etil] -6, 7-dihidro-3H,5H-pirrolo[2,3-f]benzimidazol-6-on x 0,6 H^O 43
6-amino-5-nitro-3,3~dimetil-indolin-2-onbol f
es
4-piridinpropionsavból
150-154 /
VÍZ
17. példa
7,7-Dimetil-2-(4-piridil)-6,7-dihidro-3H,5H-pirrolo [2,3-f] benzimidazol-6-on g (0,1 mól) 5-amino-2-(4-piridil) -benzimidazol 200 ml diklór-metánnal készített oldatát 30,3 g (0,3 mól) trietil-aminnal elegyítjük, és körülbelül 15 percen keresztül szobahőmérsékleten keverjük. Ezután jéghűtés alkalmazásával a reakcióelegyhez 25,3 g (0,11 mól) 2-bróm-2-metil-propionsav-bromidot csepegtetünk, és szobahőmérsékleten mintegy 2 órán át utánkeverjük, majd vákuumban szárazra pároljuk, vízzel kétszer alaposan digeráljuk, leszívatjuk, éterrel utánamossuk és végül alaposan szárítjuk. A kapott nyersterméket lombikban 40 g (0,3 mól) alumínium-kloriddal jól összekeverjük és keverés közben nitrogénatmoszférában 160°Cra melegítjük. Körülbelül 5 óra múlva lehűtjük, óvatosan vízzel, majd kevés hidro55 gén-klorid-oldattal digeráljuk és leszívatjuk. A maradékot etanol és diklór-metán körülbelül 1:51 arányú elegyében oldjuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kevés etil-acetáttal még egyszer digeráljuk és leszíθθ vatjuk. Ezt követően kovasavgélen (Kieselgel 60, Merck) végzett oszlopkromatográfiás tisztítással diklór-metán/metanol 95:5—>-80:20 eleggyel a kívánt terméket eluáljuk és kevés metanolból átkristályosítjuk.
Kitermelés: 4,3 g (az elméletinek 15%-a);
65 O.p.: 285—288°C.
-25193754
A kiindulási vegyületek a következőképpen állíthatók elő:
a) 5-Amino-2-(4-piridil)-benzimidazol
23,2 g (0,097 mól) 5-nitro-2-(4-piridil)-benzimidazol 250 ml metanollal készített oldatát 1,5 g 10%-os palládiumozott szénkatalizátor alkalmazásával, alapos keverés közben hidrogénezzük. Ezután a katalizátort leszívatjuk, és az oldatot hab képződéséig bepároljuk.
Kitermelés: 17,4 g (az elméletinek 85%-a). Etanol és víz elegyéből végzett átkristályosítással kristályos terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 139—143°C.
b) 5-Nitro-2-(4-piridil)-benzimidazol g (0,3 mól) l,2-diamino-4-nitro-benzol 500 ml diklór-metánnal készített oldatához 90 ml (0,81 mól) trietil-amint adunk, majd alapos keverés és jéghütés közben 60 g (0,34 mól) 4-piridin-karbonsav-klorid-hidro kloridot adagolunk a reakcióelegyhez, amit szobahőmérsékleten körülbelül 3 órán keresztül utánkeverünk, a keletkezett szuszpenziót jeges vízzel elegyítjük és a csapadékot leszívatjuk. A kapott terméket 800 ml etanolban oldjuk és 50 ml tömény hidrogén-klorid-oldattal 2 napon át visszafolyató nűtő alkalmazásával forraljuk. A reakciókeveréket vá10 kuumban bepároljuk, a sósavas vízzel felvesszük és ammónium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk. A kivált kristályokat leszívatjuk, vízzel, majd éterrel mossuk és levegőn szárazra szívatjuk.
15 Kitermelés: 71,3 g (az elméletinek 98%-a); O.p.: 280°C (bomlik).
Analóg módon állítjuk elő a következő vegyületeket:
Megnevezés
Kitermelés ( %)
Op. (°C) oldószer
7.7- Dimetil-2-(2-piridil)-6,7-di- 17 hidro-3H,5H-pirrolo [2,3-f]benzimidazol-6-on x 0,3 H20
5-Amino-2-(2-piridil)-benzimidazolból es 2-bróm-2-metil-propionsav-bromidbol
7.7- Dimetil-2-(3-piridil)-6,7-di- 12 hidro-3H,5H-pirrolo [2,3-f]benzimidazol-6-on x 3 H20
5-Amino-2-(3-piridil)-benzimidazólból é.s 2-bróm-2-metil-propionsav-bromidból
7.7- Dimetil-2-(4-piridil)-6,7-dihid- 16 ro-3H,5H-pirrolo[2,3-flbenzimidazol-6-on x 4 H2O
5-Amino-2-(4-piridil)-benzimidazolból és 2-brom-2—metil—propionsav-bromidból
7.7- Dimetíl-2-(2-metil-4-piridil)- 1 2 -6,7-dihidro-3H,5H-pirrolo[2,3-fjbenzimidazol-6-on x 0,6 H20 5-Amino-2-(2-metil-4-piridil)-benzimidazolból es
2-bróm-2-metil-propionsav-bromidbol
7.7- Dimetil-2-(2-hidroxi-4-piridil)- 8 -6,7-dihidro-3H,5H-pirrolo[2,3-f]benzimidazol-6-on x 2 H20 5-Amino-2-(2-hidroxi-4-piridil)-benzimidazolbo'l es
2-bróm-2-metil-propionsav-bromidból
7.7- Dimetil-2-(2-klór-4-piridil)-6,7- 18
-dihidro-3H,5H-pirrolo[2,3-f]benzimidazol-6-on
5-Amino-2-(2-klo'r-piridil)-benzimidazolbol és
2-bróm-2-metil-propionsav-bromidból
186-188 t
VÍZ
331-335 dioxan/ /víz 2:1
215 etanol/ /víz 1:3
311-313 aceton >360
VÍZ
341-344 etil-acetat
-26193754
Op. (°C) oldószer
Megnevezés
Kitermelés (υ
| 7,7-Dimetil-2-[B -(4-piridil)-etil]- | 15 | 150-154 |
| -6,7-dihidro-3H,5H-pirrolo[2,3-f] benzimidazol-6-on x 0,6 H2O 5-Amino-2-[B-(4-piridil)-etií]-benzimidazolbél és 2-bróm-2-metil-propionsav-bromidbol | VÍZ | |
| 7,7-Dimetil-2-(6-metil-3-piridil)- | 17 | >360 |
| -6,7-dihidro-3H,5H-pirrolo[2,3-f] - | etil- | |
| benzimidazol-6-on 5-Amino-2-(b-metil-3-piridil)-benzimidazolból és 2-br óm-2-metil-propionsav-br óraidból | -acetat | |
| 2-(4-piridil)-6,7-dihidro-3H,5H-pir- | 8 | >300 |
| rolo[2,3-f3benzimidazol-6-on-hidro- | etanol/ | |
| klorid 5-amino-2-(4-piridil)-benzimidazolbol és klór-acetil-kloridból | /HC1 | |
| 7-Metil-2-(3-piridil)-6,7-dihidro- | 21 | >300 |
| -3H,5H-pirrolo [2,3-f]benzimidazol- | etanol/ | |
| -6-on 5-Amino-2-(3-piridil)-benzimidazólból és 2-bróm-propionsav-bromidból | /HC1 | |
| 7-Meti1-2-(4-piridil)-6,7-dihidro- | 23 | 315-318 |
| -3H,5H-pirrolo [2,3-f]benzimidazol-6- | etanol/ | |
| -on 5-Amino-2-(4-piridil)-benzimidazolból es 2-brom-propionsav-bromidból | /víz | |
| 7-Etí1-2-(3-piridil)-6,7-dihid- | 17 | >300 |
| ro-3H,5H-pirrolo [2,3-f]benzimid- | etanol/ | |
| azol-6-on 5-Amino-2-(3-piridil)-benzimidazolból es 2-bróm-vaj sav-bromidból | /víz | |
| 7-Etil-2-(4-piridil)-6,7-dihid- | 13 | 270-272 |
| ro- 3H, 5H-pirrol0 [2,3-f]benzimid- | etil-acetat | |
| azol-6-on 5-Amino-2-(4-piridil)-benzimid- | /metanol |
azolból és
2-bróm-vajsav-bromidból
18. példa
7,7-Dimetil-2-(4-piridil)-6,7-dihidro-3H,5H-pírrolo [2,3-f] benzimidazol-6-on g (0,1 mól) 5-hidrazino-2-(4-piridil) -benzimidazol 8,8 g (0,1 mól) 2-metil-propionsavval alkotott keverékét 130°C-on körülbelül 3 órán keresztül keverjük és kihűlés után a masszát vízzel digeráljuk, majd erősen leszívatjuk és éterrel alaposan utánmossuk. A maradékot (14,3 g) 75 g finoman porított kalcium-oxiddal jól összekeverjük és lombikban nitrogén átáramoltatása közben, körű 1 55 belül 4 órán át 180°C-ra melegítjük. Lehűlés után a reakcióelegyet vízzel összekeverjük, majd 600 ml 2 n hidrogén-klorid-oldat hozzáadása után körülbelül 1 órán át forraljuk, visszafolyató hütő alkalmazásával. Ezt θθ követően leszívatjuk,és a maradékot dimetil-formamiddal többszőr digeráljuk, addig, míg egy kismennyiségű szervetlen maradék kivételével minden oldódott. A vizes szűrletet diklór-metán és n-butanol elegyével extraháljuk, valamennyi szerves fázist egyesítünk, és ezeket vákuumban bepároljuk. Ez27
-27193754 után kovasavgélen (Kieselgel 60, Merck) végzett oszlopkromatográfiás tisztítással diklór-metán/metanol 95:5-^80:20 eleggyel a kívánt terméket eluáljuk és metanolból átkristályosítjuk.
Kitermelés: 3,3 g (az elméletinek 12%-a). O.p.: 285—288°C.
Analóg módon állíthatók elő a következő vegyületek is:
| Megnevezés Kitermelés | Op. .(’C) oldo'szer | |
| 1%) | ||
| 7,7-Dimetil-2-(2-piridil)-ó,7-dihidro-3H,5H-pirrolo [2,3-f] benzimidazol-6-on x 0,3 H2O 5-Hidrazino-2~(2-piridil)-benzimidazolbol és 2-metil-propionsavból | 14 | 184-188 / VÍZ |
| 7,7-Dimetil-2-(3-piridil)-6,7-dihidro-3H,5H-pírrolo[2,3-f]benzimidazol-6-on x 3 H2O 5-Hidrazino-2- (3-piridil)-'benzimidazolból es 2-metil-propionsavból | 13 | 330-333 dioxán/ /víz 2:1 |
| 7,7-Dimetil-2-(4-piridil)-6,7-dihidro-3H,5H-pirrolo [2,3-f]benzimídazol-6-on x 4 H2O 5-Hidrazino-2-(4-piridil)-benzimidazolból és 2-metil-propionsavból | 11 | 215 etanol/ /víz 1:3 |
| 7,7-Dimetil-2-(2-metil-4-piridil)-6,7-dihidro-3H,5H-pirrolo[2,3-f]benzimidazol-6-on x 0,6 H2O 5-Hidrazino-2-(2-metil-4-piridil)-benzimidazolból és 2-metil-propionsavból | 13 | 311-313 aceton |
| 7,7-Dimetil-2-[β-(4-piridil)-etil] -6,7-dihidro-3H,5H-pirrolo [2,3-fJbenzimidazol-6-on x 0,6 H20 5-Hidrazino-2- [d-(4-piridil)-etil] -benzimidazolból és 2-metil-propionsavból | 12 | 151-154 víz |
| 7,7-Dimetil-2-(6-metil-3-piridil)-6,7-dihidro-3H,5H-pirrolo[2,3-f]benzimidazol-6-on 5-Hidrazíno-2-(6-metil-3-piridil)-benzimidazolból es 2-metil-propionsavból | 14 | >360 etil-f -acetat |
| 2-(4-piridil)-6,7-dihidro-3H,5H-pirrolo [2,3-f]benzimidazol-6-on-hidroklorid 5-Hidrazino-2-(4-piridil)-benzimidazolból és acetil-kioridból | 5 | /•300 etanol/ /HC1 |
| 7~Metil-2-(3-pirirlil) -6,7-dihidro-3H,5H-pirrolo[2,3-f]benzimidazol-6-on 5-Hidrazino-2-(3-piridil)-benzimidazolból es propionsavbol | 15 | >300 dioxán/ /metanol |
| 7-Metil-2-(4-piridil)-6,7-dihidro-3H,5H-pirrol0 [2,3-f]benzimidazol-6~on 5-Hidrazino-2-(4-piridil)-benzimidazolból és propionsavból | 13 | 315-318 etanol/ /víz |
-28193754
Claims (16)
1. Eljárás az (I) általános képletü vegyületek — ahol
R, jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkil- vagy 3—7 szénatomos cikloalkilcsoport,
R2 jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkilcsoport, 1—4 szénatomos alkoxi- vagy hidrazinocsoporttal helyettesített karbonilcsoport vagy jelentése Ri-gyel együtt gyűrű részét képező 3—7 szénatomos alkiléncsoport, vagy R, és R2 együtt 1—5 szénatomos alkilidéncsoportot képeznek,
X jelentése vegyérték-kötés, 1—4 szénatomos alkiléncsoport, vagy viniléncsoport.
T jelentése oxigén- vagy kénatom,
Py jelentése 2-, 3- vagy 4-piridilcsoport, amely adott esetben gyürü-heteroatomján oxigénatomot hordoz és/vagy egy vagy két 1—4 szénatomos alkil-, alkoxicsoporttal, hidroxi- vagy cianocsoporttal vagy halogénatommal szubsztituált lehet — ezek tautomerjei és fiziológiásán elviselhető, szervetlen vagy szerves savakkal képezett sói előállítására, azzal jellemezve, hogy
a) olyan (I) általános képletü vegyületek előállítására, ahol T oxigénatom, valamely (XII) általános képletü — ahol R, és R2 jelentése a fentiekben megadott — vegyületet egy (XIV) általános képletü — ahol Py és X jelentése a megadott, és y jelentése hidrogénatom vagy valamely könnyen lehasítható csoport — vegyülettel reagáltatunk, és a kapott vegyületet savas közegben ciklizáljuk vagy
b) valamely (XIX) vagy (XX) általános képletü — ahol Rh R2, T, Py és X jelentése a tárgyi körben megadott — vegyületet redukálunk, majd ezt követően — adott esetben kondenzálószer és/vagy bázis jelenlétében — ciklizálunk vagy
c) olyan (Γ) általános képletü vegyületek előállítására, ahol T oxigénatom, valamely (XXVI) általános képletü vegyületet egy (XXVII) általános képletü reakcióképes karbonsav-származékkal acilezünk és ciklizálunk, mimellett R,, R2, Py és X jelentése a tárgyi körben megadott, Hal pedig halogénatom, vagy
d) olyan (I) általános képletü vegyületek előállítására, ahol T oxigénatom, valamely (XXVIII) általános képletü vegyületet valamely (XXIX) általános képletü, reakcióképes karbonsav-származékkal a megfelelő hidraziddá reagáltatunk, majd ezt alkalikus körülmények között ciklizáljuk, mimellett R,, R2, Py és X jelentése a tárgyi körben megadott, és kívánt esetben ezt követően egy bármely eljárással kapott (I) általános képletü vegyületet N-oxíddá alakítunk át és/vagy kívánt esetben egy kapott olyan (I) általános képletü vegyületet, ahol R, és R2 hidrogénatomot jelent, olyan (I) általános képletü vegyületté alakítunk át, amelynek képletében R, és R2 együtt 1—5 szénatomos alkilidén56 csoportot képvisel,és/vagy kívánt esetben valamely kapott (I) általános képletü észtert hidraziddá alakítunk át,és/vagy kívánt esetben valamely kapott (I) általános képletü oxoszármazékot tioxoszármazékká alakítunk át, és/vagy kívánt esetben valamely kapott (I) általános képletü vegyületet szervetlen vagy szerves savval fiziológiásán elviselhető sójává alakítunk át. (Elsőbbsége: 1-985. május 10.)
2. Az 1. igénypont szerinti a), b) vagy
c) eljárás, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1984. december 20.)
3. Az 1. igénypont szerinti a), b) vagy
c) eljárás olyan (I) általános képletü vegyületek, tautomerjeik és fiziológiásán elviselhető sóik előállítására, amelyek képletében
R, jelentése hidrogénatom, metil-, etil-, 2-propil-, 2-metil-propil- vagy ciklopentilcsoport,
R2 jelentése hidrogénatom, metil-, etil-, etoxikarbonil- vagy hidrazino-karbonil-csoport, vagy R, és R2 jelentése azzal a szénatommal együtt, amelyhez kötődnek, ciklopentán-gyürü, vagy R, és R2 izopropilidéncsoportot képez,
X jelentése vegyértékkötés, metilén-, etilénvagy viniléncsoport,
T jelentése oxigén- vagy kénatom, és Py jelentése N-oxi-piridil-csoport vagy adott esetben hidroxi-, metoxi-, metilcsoporttal vagy halogénatommal egyszeresen vagy kétszeresen szubsztituált piridilcsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket alkalmazzuk (Elsőbbsége: 1984. december 20.) .
4. Az 1., 2. vagy 3. igénypont szerinti el járás olyan (I) általános képletü vegyületek tautomerjeik és fiziológiásán elviselhető sóik előállítására, amelyek képletében T jelentése oxigénatom,
X jelentése vegyértékkötés,
R, jelentése hidrogénatom vagy metiícsopört, R2 jelentése metil-, etil- vagy etoxi-karbonil-csoport, és
Py jelentése N-oxi-piridil-csoport vagy adott esetben hidroxi- vagy metilcsoporttal szubsztituált piridilcsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1984. december 20.)
5. Az 1. igénypont szerinti a), b) vagy c) eljárás 7,7-dimetil-2-(4-piridil)-6,7-dihidro-3H,5H-pirrolo [2,3-f] benzimidazol-6-on előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1984. december 20.)
6. Az 1. igénypont szerinti a), b) vagy c) eljárás 7,7-dimetil-2- (4-oxi-piridiI) -6,7-dihidro-3H,5H-pirrolo [2,3-f] benzimidazol-6-on előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1984. december 20.)
-29193754
7. Az 1. igénypont szerinti a), b) vagy c) eljárás 7-(etoxi-karbonil)-7-metil-2-(4-piridil) -6,7 - dihi dro-3H,5H-pir rolo [2,3 - f] benz imidazol-6-οη előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1984. december 20.)
8. Az 1. igénypont szerinti a), b) vagy c) eljárás 7,7-dimeti 1-2-(2-metil-4-piridil)-6,7-dihidro-3H,5H-pirrolo [2,3-f] benzimidazol-6-on előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1984. december 20.)
9. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti a), b) vagy c) eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet — a képletben R,, R2, X, T és Py jelentése az 1. igénypontban megadottal megegyező — ennek tautomerjét vagy fiziológiásán elviselhető sóját, mint hatóanyagot a gyógyszergyártásban szokásos egy vagy több segédanyaggal injekciós oldattá, tablettává, drazsévá, kúppá vagy egyéb gyógyszerkészítménynyé dolgozzuk fel. (Elsőbbsége: 1984. december 20.)
10. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek — ahol
R, jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkil- vagy 3—7 szénatomos cikloalkilcsoport,
R2 jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkilcsoport vagy jelentése Rrgyel együtt 3—7 szénatomos alkiléncsoport vagy R! és R2 együtt 1—5 szénatomos alkilidéncsoportot képeznek,
X jelentése vegyérték-kötés, 1—4 szénatomos alkiléncsoport vagy viniléncsoport,
T jelentése oxigénatom,
Py jelentése 2-, 3- vagy 4-piridilcsoport, amely adott esetben gyűrü-'heteroatomján oxigénatomot hordoz és/vagy egy vagy kél 1—4 szénatomos alkil-, alkoxi- vagy bidroxicsoporttal vagy halogénatommal szubsztituált lehet — ezek tautomerjei és fiziológiásán elviselhető, szervetlen vagy szerves savakkal képezett sói előállítására, azzal jellemezve, hogy
a) valamely (XII) általános képletű — ahol R, és R2 jelentése a fentiekben megadott — vegyületet egy (XIV) általános képletű — ahol Py és X jelentése a megadott, és y jelentése hidrogénatom vagy valamely könnyen lehasítható csoport — vegyülettel reagáltatunk, és a kapott vegyületet savas közegben ciklizáljuk vagy
b) valamely (XIX) vagy (XX) általános képletű — ahol R,, R2, T, Py és X jelentése a tárgyi körben megadott — vegyületet redukálunk, majd ezt követően — adott esetben kondenzálószer és/vagy bázis jelenlétében — ciklizálunk, és kívánt esetben ezt követően valamely a) vagy b) eljárással kapott (I) általános képletű vegyületet N-oxiddá alakítunk át és/vagy kívánt esetben egy kapott olyan (I) általános képletű vegyületet, 30 ahol R, és R2 hidrogénatomot jelent, olyan (I) általános képletű vegyületté > alakítunk át, amelynek képletében R, és R2 együtt 1—5 szénatomos alkilidéncsoportot képvisel, és/ /vagy kívánt esetben valamely kapott (I) általános képletű vegyületet szervetlen vagy szerves savval fiziológiásán elviselhető sójává alakítunk át. (Elsőbbsége: 1984. május 12.)
11. A 10. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek, tautomerjeik és fiziológiásán elviselhető sóik előállítására, amelyek képletében
R, jelentése hidrogénatom, metil-, etil-, 2-propi 1 -, 2-metil-propil- vagy ciklopentilcsoport,
R2 jelentése hidrogénatom, metil- vagy etil csoport, R, és R2 jelentése azzal a szénatommal együtt, amelyhez kötődnek ciklopentán-gyűrü, vagy R4 és R2 izopropilidén-csoportot képez,
X jelentése vegyérték-kötés, metilén-, etilénvagy viniléncsoport,
T jelentése oxigénatom, és
Py jelentése N-oxi-piridilcsoport vagy adott esetben hidroxil-, metoxi-, metilcsoportta] vagy halogénatommal egyszeresen vagy kétszeresen szubsztituált piridilcsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.
(Elsőbbsége: 1984. május 12.)
12. A 10. vagy 11. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek, tautomerjeik és fiziológiásán elviselhető sóik előállítására, amelyek képletében T jelentése oxigénatom,
X jelentése vegyérték-kötés,
R, jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, R2 jelentése metil- vagy etilcsoport, és Py jelentése N-oxi-piridilcsoport vagy adott esetben hidroxi- vagy metilcsoporttal szubsztituált piridilcsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket alkalmazzuk. (Elsőbbsége; 1984. május 12.)
13. A 10. igénypont szerinti eljárás 7,7-dimeti 1-2- (4-piridil) -6,7-dihidro-3H,5H-pir rolo [2,3-f] benzimidazol-6-on előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1984. május 12.)
14. A 10. igénypont szerinti eljárás 7,7-dimetil-2- (N-oxi-4-pi ridil) -6,7-dihidro-3H,5H-pirrolo [2,3-f] benzimidazol-6-on előállítására; azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1984. május 12.)
15. A 10. igénypont szerinti eljárás 7,7-dimetil-2- (2-meti I-4-p ir i d il) -6,7-dihidro-3H, 5H-pirrolo [2,3-f] benzimidazol-6-on előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1984. május 12.)
16. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, a 10. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet, — a képletben R,,
-30193754
R2, X, T és Py jelentése a 10. igénypontban megadottakkal megegyező — ennek tautomerjét vagy fiziológiásán elviselhető sóját, mint hatóanyagot a gyógyszergyártásban szo60 kásos egy vagy több segédanyaggal injekciós oldattá, tablettává, drazsévá, kúppá, vagy egyéb gyógyszerkészítménnyé dolgozzuk lel. (Elsőbbsége: 1984. május 12.)
5 lap rajz képletekkel lnt.Cl4 C 07 D 487/04, A 61 K 31/415
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19843417643 DE3417643A1 (de) | 1984-05-12 | 1984-05-12 | Neue pyrrolo-benzimidazole, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel sowie zwischenprodukte |
| DE19843446417 DE3446417A1 (de) | 1984-12-20 | 1984-12-20 | Neue pyrrolo-benzimidazole, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel sowie zwischenprodukte |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT37938A HUT37938A (en) | 1986-03-28 |
| HU193754B true HU193754B (en) | 1987-11-30 |
Family
ID=25821132
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU851775A HU193754B (en) | 1984-05-12 | 1985-05-10 | Process for preparing pyrrolo-benzimidazoles |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4666923A (hu) |
| EP (1) | EP0161632B1 (hu) |
| JP (2) | JPH0647593B2 (hu) |
| KR (1) | KR870001201B1 (hu) |
| AU (1) | AU560349B2 (hu) |
| DE (1) | DE3582447D1 (hu) |
| DK (1) | DK209585A (hu) |
| ES (1) | ES8603178A1 (hu) |
| FI (1) | FI81351C (hu) |
| GR (1) | GR851085B (hu) |
| HU (1) | HU193754B (hu) |
| IL (1) | IL75120A (hu) |
| NO (1) | NO851862L (hu) |
| NZ (1) | NZ212005A (hu) |
| PH (1) | PH22863A (hu) |
| PL (2) | PL144822B1 (hu) |
| PT (1) | PT80425B (hu) |
| SU (1) | SU1480770A3 (hu) |
Families Citing this family (38)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PL144822B1 (en) * | 1984-05-12 | 1988-07-30 | Boehringer Mannheim Gmbh | Method of obtaining novel pyrolobenzimidazoles |
| DE3445669A1 (de) * | 1984-12-14 | 1986-06-19 | Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim | Neue pyrrolo-benzimidazole, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| DE3501497A1 (de) * | 1985-01-18 | 1986-07-24 | Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim | Neue pyrrolo-benzimidazole, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel sowie zwischenprodukte |
| DE3524067A1 (de) * | 1985-07-05 | 1987-01-08 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue benzimidazole, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel sowie zwischenprodukte |
| DE3530825A1 (de) * | 1985-08-29 | 1987-03-05 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue benzodipyrrole, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| DE3531678A1 (de) * | 1985-09-05 | 1987-03-12 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue pyrrolo-benzimidazole, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| DE3626664A1 (de) * | 1986-08-07 | 1988-02-11 | Boehringer Mannheim Gmbh | Tricyclische benzotriazole, verfahren zu ihrer herstellung sowie arzneimittel |
| DE3639466A1 (de) * | 1986-11-18 | 1988-05-19 | Thomae Gmbh Dr K | Neue pyrrolo-benzimidazole, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung |
| DE3642315A1 (de) * | 1986-12-11 | 1988-06-23 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue pyrrolobenzimidazole, verfahren zu ihrer herstellung sowie arzneimittel |
| DE3740985A1 (de) * | 1987-12-03 | 1989-06-15 | Boehringer Mannheim Gmbh | Verwendung linear anellierter tricyclen als hemmer der erythrozytenaggregation |
| US4963677A (en) * | 1987-12-30 | 1990-10-16 | Orion Corporation Ltd. | Heterocyclic lactam compounds |
| ATE138658T1 (de) * | 1987-12-30 | 1996-06-15 | Orion Yhtymae Oy | Heterocyclische verbindungen |
| DE3803775A1 (de) * | 1988-02-09 | 1989-08-17 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue substituierte lactame, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel, die diese verbindungen enthalten |
| US5324911A (en) * | 1990-01-08 | 1994-06-28 | Schroer Manufacturing Company | Heated animal surgery table |
| DE4027592A1 (de) * | 1990-08-31 | 1992-03-05 | Beiersdorf Ag | Neue pyrrolobenzimidazole, imidazobenzoxazinone und imidazochinolone, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung sowie die verbindungen enthaltende zubereitungen |
| US7772188B2 (en) | 2003-01-28 | 2010-08-10 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders |
| US20060142247A1 (en) * | 2004-12-17 | 2006-06-29 | Guy Georges | Tricyclic heterocycles |
| CA2603204A1 (en) * | 2005-04-14 | 2006-10-19 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Aminopyrazole derivatives, their manufacture and use as pharmaceutical agents |
| DE602006002887D1 (de) * | 2005-04-14 | 2008-11-06 | Hoffmann La Roche | Tricyclische azolderivate, ihre herstellung und ihre verwendung als pharmazeutische mittel |
| BRPI0619955A2 (pt) * | 2005-12-15 | 2011-10-25 | Hoffmann La Roche | derivados tricìclicos da lactama, sua produção e seus usos como agentes farmacêuticos |
| US20090291968A1 (en) * | 2006-03-23 | 2009-11-26 | Guy Georges | Substituted indazole derivatives, their manufacture and use as pharmaceutical agents |
| US8063225B2 (en) | 2006-08-14 | 2011-11-22 | Chembridge Corporation | Tricyclic compound derivatives useful in the treatment of neoplastic diseases, inflammatory disorders and immunomodulatory disorders |
| WO2008151257A2 (en) | 2007-06-04 | 2008-12-11 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders |
| US8969514B2 (en) | 2007-06-04 | 2015-03-03 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases |
| AU2009256157B2 (en) | 2008-06-04 | 2014-12-18 | Bausch Health Ireland Limited | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders |
| EP2321341B1 (en) | 2008-07-16 | 2017-02-22 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders |
| US9616097B2 (en) | 2010-09-15 | 2017-04-11 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use |
| RU2443704C1 (ru) * | 2010-10-29 | 2012-02-27 | Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего профессионального образования "ЮЖНЫЙ ФЕДЕРАЛЬНЫЙ УНИВЕРСИТЕТ" | СУЛЬФАТЫ 2-АРИЛ-4-ДИАЛКИЛАМИНОЭТИЛ-3-ФЕНИЛПИРРОЛО[1,2-a]-БЕНЗИМИДАЗОЛОВ, ОБЛАДАЮЩИЕ АНТИОКСИДАНТНЫМИ И АНТИРАДИКАЛЬНЫМИ СВОЙСТВАМИ |
| EA201391254A1 (ru) | 2011-03-01 | 2014-02-28 | Синерджи Фармасьютикалз Инк. | Способ получения агонистов гуанилатциклазы c |
| JP6116693B2 (ja) | 2012-09-13 | 2017-04-19 | エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ | Ｃｎｓ障害の処置のための２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール |
| CA2902348C (en) | 2013-02-25 | 2021-11-30 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase and their uses |
| WO2014151206A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-25 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase and their uses |
| AU2014235209B2 (en) | 2013-03-15 | 2018-06-14 | Bausch Health Ireland Limited | Guanylate cyclase receptor agonists combined with other drugs |
| WO2014197720A2 (en) | 2013-06-05 | 2014-12-11 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Ultra-pure agonists of guanylate cyclase c, method of making and using same |
| US20160184387A1 (en) | 2013-08-09 | 2016-06-30 | Dominique Charmot | Compounds and methods for inhibiting phosphate transport |
| GB201709456D0 (en) | 2017-06-14 | 2017-07-26 | Ucb Biopharma Sprl | Therapeutic agents |
| CN114340631A (zh) | 2019-05-21 | 2022-04-12 | 阿德利克斯股份有限公司 | 用于降低患者的血清磷酸盐的组合 |
| JP6854953B1 (ja) | 2020-06-16 | 2021-04-07 | 株式会社ソディック | ワイヤ放電加工装置 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1158532A (en) * | 1967-01-05 | 1969-07-16 | Centre Nat Rech Scient | 2-Oxoindoline-3-Carboxylic Acids and Esters thereof |
| FR1529901A (fr) * | 1967-05-12 | 1968-06-21 | Centre Nat Rech Scient | Procédé de préparation de lactames se rattachant à l'indolinone et à l'oxo quinoléine |
| BE714717A (hu) * | 1967-05-12 | 1968-09-30 | ||
| US4322533A (en) * | 1980-03-17 | 1982-03-30 | Lesher George Y | 1H-Indole-2,3-dione derivatives |
| CH644116A5 (de) * | 1980-08-21 | 1984-07-13 | Hoffmann La Roche | Imidazolderivate. |
| DE3224512A1 (de) * | 1982-07-01 | 1984-01-05 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Neue imidazolderivate, ihre herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| PL144822B1 (en) * | 1984-05-12 | 1988-07-30 | Boehringer Mannheim Gmbh | Method of obtaining novel pyrolobenzimidazoles |
-
1985
- 1985-05-06 PL PL1985253246A patent/PL144822B1/pl unknown
- 1985-05-06 GR GR851085A patent/GR851085B/el unknown
- 1985-05-06 PL PL1985259261A patent/PL147842B1/pl unknown
- 1985-05-07 NZ NZ212005A patent/NZ212005A/xx unknown
- 1985-05-07 IL IL75120A patent/IL75120A/xx unknown
- 1985-05-07 US US06/731,500 patent/US4666923A/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-05-08 PH PH32240A patent/PH22863A/en unknown
- 1985-05-09 ES ES542976A patent/ES8603178A1/es not_active Expired
- 1985-05-09 PT PT80425A patent/PT80425B/pt not_active IP Right Cessation
- 1985-05-09 AU AU42222/85A patent/AU560349B2/en not_active Ceased
- 1985-05-09 EP EP85105675A patent/EP0161632B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1985-05-09 DE DE8585105675T patent/DE3582447D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1985-05-09 KR KR1019850003144A patent/KR870001201B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1985-05-10 HU HU851775A patent/HU193754B/hu not_active IP Right Cessation
- 1985-05-10 FI FI851869A patent/FI81351C/fi not_active Application Discontinuation
- 1985-05-10 SU SU853894709A patent/SU1480770A3/ru active
- 1985-05-10 NO NO851862A patent/NO851862L/no unknown
- 1985-05-10 DK DK209585A patent/DK209585A/da not_active Application Discontinuation
- 1985-05-13 JP JP60099742A patent/JPH0647593B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1988
- 1988-07-05 US US07/217,143 patent/US4963686A/en not_active Expired - Fee Related
-
1993
- 1993-12-10 JP JP5310823A patent/JPH0772185B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NZ212005A (en) | 1989-07-27 |
| PH22863A (en) | 1989-01-19 |
| ES542976A0 (es) | 1986-01-01 |
| DK209585A (da) | 1985-11-13 |
| EP0161632B1 (de) | 1991-04-10 |
| DK209585D0 (da) | 1985-05-10 |
| GR851085B (hu) | 1985-11-25 |
| FI851869A0 (fi) | 1985-05-10 |
| EP0161632A2 (de) | 1985-11-21 |
| US4666923A (en) | 1987-05-19 |
| FI81351B (fi) | 1990-06-29 |
| PL147842B1 (en) | 1989-08-31 |
| US4963686A (en) | 1990-10-16 |
| JPH0772185B2 (ja) | 1995-08-02 |
| FI81351C (fi) | 1990-10-10 |
| JPS60246386A (ja) | 1985-12-06 |
| HUT37938A (en) | 1986-03-28 |
| KR850008170A (ko) | 1985-12-13 |
| IL75120A0 (en) | 1985-09-29 |
| DE3582447D1 (de) | 1991-05-16 |
| ES8603178A1 (es) | 1986-01-01 |
| AU560349B2 (en) | 1987-04-02 |
| KR870001201B1 (ko) | 1987-06-20 |
| IL75120A (en) | 1989-02-28 |
| PT80425B (de) | 1987-04-16 |
| JPH0741474A (ja) | 1995-02-10 |
| PL144822B1 (en) | 1988-07-30 |
| FI851869L (fi) | 1985-11-13 |
| AU4222285A (en) | 1985-11-14 |
| SU1480770A3 (ru) | 1989-05-15 |
| PT80425A (de) | 1985-06-01 |
| EP0161632A3 (en) | 1986-06-11 |
| PL253246A1 (en) | 1986-08-26 |
| NO851862L (no) | 1985-11-13 |
| JPH0647593B2 (ja) | 1994-06-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU193754B (en) | Process for preparing pyrrolo-benzimidazoles | |
| AU2007339382B2 (en) | 4,5-ring annulated indole derivatives for treating or preventing of HCV and related viral infections | |
| Bernhart et al. | A new series of imidazolones: highly specific and potent nonpeptide AT1 angiotensin II receptor antagonists | |
| AU707055B2 (en) | Tetracyclic derivatives, process of preparation and use | |
| US4666908A (en) | 5-Substituted pyrazolo[4,3-d]pyrimidine-7-ones and methods of use | |
| HU195813B (en) | Process for preparing 1,2-dihydro-2h-imidazo/4,5-b/quinolin-2-one derivatives i medical compositions containing them as active substance | |
| US4663453A (en) | Benzo[b]pyrrolo[3,2,1-jk][1,4]benzodiazepines having dopamine receptor activity | |
| US4695567A (en) | Pyrrolobenzimidazoles, pharmaceutical compositions containing them and method of using them to treat certain heart and circulatory diseases | |
| HUT65302A (en) | Azaquinoxaline- derivatives with antiviral effect and process for the production of these compounds and of pharmaceutical preparatives containing it | |
| KR20010049859A (ko) | β-카르볼린 화합물, 이를 제조하는 방법 및 이를함유하는 약제 조성물 | |
| HU205354B (en) | Process for producing new tricyclic benzimidazoles and pharmaceutical compositions comprising same | |
| HU200339B (en) | Process for producing pyrrolobenzimidazoles and pharmaceutical compositions comprising same | |
| IE914369A1 (en) | Benzodiazepinones | |
| JPH0471914B2 (hu) | ||
| KR100540623B1 (ko) | 피리도피리미딘 또는 나프틸리딘 유도체 | |
| KR19980064040A (ko) | 피리딘 유도체, 피리딘 유도체의 제조 방법 및 그를 위한 중간체 | |
| JPS58975A (ja) | 新規な２−アリ−ル−３，４−ジアザ−ビシクロ〔４．ｎ．ｏ〕アルケン−（２）−オン−（５）、その製法及びそれを含有する医薬 | |
| JP2006503799A (ja) | グアニジノ化合物 | |
| EP0129692A2 (en) | Dibenzodiazepin derivatives, a process for their preparation and their use as medicaments | |
| US4835280A (en) | Indoline compounds for synthesis of pharmaceutically active pyrrolobenzimidazoles | |
| JPS6251686A (ja) | 新規ベンゾジピロールおよび該化合物を含有する心臓および循環疾患治療剤 | |
| Bagli et al. | Chemistry and positive inotropic effect of pelrinone and related derivatives. A novel class of 2-methylpyrimidones as inotropic agents | |
| US3468888A (en) | 2-substituted pyrimido(1,2-a) benzimidazoles | |
| US4764616A (en) | Benzopyrrolobenzodiazepines and quinobenzodiazepines | |
| JP3951395B2 (ja) | ピリジン誘導体、その製法及びその合成中間体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |