AT266128B - Verfahren zur Herstellung von neuen Oxazolidinderivaten - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung von neuen Oxazolidinderivaten Gegenstand der Erfindung ist die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel 
 EMI1.1 
 worin Z für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom steht und R einen mindestens 2 und vorzugsweise nicht mehr als 4 Kohlenstoffatome aufweisenden niederen Alkenylrest bedeutet. 



   Der Rest R ist vorzugsweise der Vinylrest oder auch ein Propenyl-oder Butenylrest. 



   Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So hemmen sie insbesondere adrenergische   ss-Rezeptoren,   wie sich im Tierversuch, z. B. an Katzen und isolierten Meerschweinchenherzen, zeigt. Die neuen Verbindungen können daher bei Angina pectoris oder Herzrhythmusstörungen Verwendung finden. Die neuen Verbindungen sind ferner auch wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung von anderen nützlichen Stoffen, insbesondere von pharmakologisch wirksamen Verbindungen. 



   Besonders wertvoll bezüglich ihrer pharmakologischen Eigenschaften sind Verbindungen der allgemeinen Formel 
 EMI1.2 
 worin M für den Allyl- oder Methallylrest und Z für 0 oder S steht, und vor allem das 3-Isopropyl-5-   (o-allyloxy-phenoxymethyl)-oxazolidinon- (2)   der Formel 
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   das beispielsweise an Katzen bei intravenöser Gabe in Dosen von 0, 0 I bis 0, 1 mg/kg eine ausgesprochene ss-blockierende Wirkung aufweist.   

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   Die neuen Verbindungen werden nach an sich bekannten Methoden gewonnen. 



     Erfindungsgemäss   geht man so vor, dass man einen Ester, ein Amid, ein Halogenid oder Anhydrid einer Säure der Formel 
 EMI2.1 
   worin Zi   ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet, R und Z die oben gegebenen Bedeutungen haben und Y eine freie Hydroxylgruppe oder, bei Verwendung des Carbaminsäureesters, auch eine reaktionsfähig veresterte Hydroxylgruppe bedeutet, intramolekular kondensiert. 



   Als Ester werden besonders Alkyl-, wie Methyl- oder Äthylester, oder Phenylester verwendet, Halogenide sind vor allem Chloride oder Bromide, Amide insbesondere Diphenylamide, Anhydride vor allem gemischte Anhydride, z. B. mit einer niederen Carbonsäure, wie besonders Essigsäure. 



   Eine reaktionsfähig veresterte Hydroxylgruppe ist besonders eine mit einer starken anorganischen oder organischen Säure, insbesondere einer Halogenwasserstoffsäure, wie Chlor-,   Brom- oder Jodwasserstoff-   säure, oder einer Sulfonsäure, vor allem einer Arylsulfonsäure, z. B. der   p-Toluolsulfonsäure,   veresterte Hydroxylgruppe. 



   Die Reaktion wird in üblicher Weise durchgeführt, vorzugsweise durch Erwärmen, in An-oder Abwesenheit von Lösungsmitteln, gegebenenfalls unter Zusatz von Kondensationsmitteln. 



   Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können nach an sich bekannten Methoden gewonnen werden. 



   Man kann ferner eine Verbindung der allgemeinen Formel 
 EMI2.2 
 mit einer Verbindung der Formel 
 EMI2.3 
 umsetzen, wobei R, Y,   Zi   und Z die oben gegebenen Bedeutungen haben und   Y1   einen gegen die Isopropylaminogruppe austauschbaren Rest, wie vor allem eine veresterte oder verätherte Hydroxylgruppe darstellt, wodurch die entsprechende Verbindung (II) in situ gebildet und anschliessend zur entsprechenden Verbindung (I) intramolekular kondensiert wird. 



   Eine bevorzugte Ausführungsform des oben erwähnten Verfahrens ist die Umsetzung von   3- [o- (R-     - CH2-O) -Phenoxy]-I-isopropylamino-propanol- (2),   worin R die eben gegebene Bedeutung hat, mit einem Dihalogenid oder Diester der Kohlensäure oder Thiokohlensäure, vor allem mit Kohlensäurediäthylester oder Phosgen bzw. Thiophosgen. 



   Die neuen Verbindungen können als Racemate oder in Form der Antipoden vorliegen. Die Racemate lassen sich in üblicher Weise in die Antipoden zerlegen. Vorteilhaft isoliert man den wirksameren Antipoden. 



   Die neuen Verbindungen können z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten. Für die Bildung desselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z. B. Wasser, Gelatine, Lactose, Stärke, Stearylalkohol, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Gummi, Polyalkylenglykole, Vaseline oder andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können z. B. als Tabletten, Dragées, Kapseln oder in flüssiger Form als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen.

   Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und/oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-,   Netz-oder Emulgiermittel, Lösungsvermittler   oder Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch andere therapeutisch wertvolle Substanzen, wie z. B. gefässerweiternde, insbesondere coronarerweiternde Verbindungen enthalten, wie vor allem gefässerweiternde 
 EMI2.4 
 

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   Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben. 



   Beispiel 1 : Zu 13, 0 g   l-Isopropylamino-2-hydroxy-3- (o-allyloxyphenoxy)-propan   in 150   m1   Toluol gibt man 5, 0 g fein gepulverte Pottasche und lässt unter Rühren bei Zimmertemperatur 30 ml einer Lösung von Phosgen in Toluol (20%ig) zutropfen. Nach 6 h filtriert man den ausgefallenen Niederschlag ab und dampft das Filtrat im Wasserstrahlvakuum ein. Es verbleibt ein Öl, das langsam kristallisiert. Durch Umkristallisation aus Methylenchlorid-Petroläther erhält man das   3-Isopropyl-5- (o-allyloxy-phenoxymethyl)-     oxazolidinon- (2)   der Formel 
 EMI3.1 
 in Kristallen vom F.   58-60 .   



   Das Ausgangsmaterial wird auf folgende Weise erhalten :
75 g Brenzkatechin-monoallyläther, 75 g Epichlorhydrin, 75 g Pottasche und 400 ml Aceton werden unter Rühren während 12 h zum Sieden erhitzt. Die Pottasche wird hierauf abfiltriert. Das Lösungsmittel destilliert man im Wasserstrahlvakuum ab. Es verbleibt ein Öl, das man in Äther löst und mit 2 n-Natronlauge ausschüttelt. Der Äther wird abgetrennt, getrocknet und abdestilliert. Den verbleibenden Rückstand destilliert man im Wasserstrahlvakuum. Das   3- (0-Allyloxy-phenoxy) -1, 2-epoxy-propan   destilliert bei Kpl1 ;   145-157 o.    



   Eine Lösung von 15 g   3- (o-Allyloxy-phenoxy) -1, 2-epoxy-propan   und 15 g Isopropylamin in 20 ml Äthanol wird während 4   h unter Rückfluss   gekocht. Das überschüssige Amin und der Alkohol werden im Vakuum abdestilliert. Es verbleibt das   l-Isopropylamino-2-hydroxy-3- (o-allyloxyphenoxy)-propan,   das 
 EMI3.2 
 30 g Thiocarbonyl-bis-imidazol in 300 ml abs. Tetrahydrofuran wird während   l   h auf   80 0 erwärmt.   Anschliessend wird das Lösungsmittel abdestilliert. Den Rückstand löst man in Äther. Man extrahiert mit 2 n-Salzsäure und 2 n-Natronlauge und engt die organische Phase im Vakuum ein. Der verbleibende Rückstand wird in Benzol gelöst und durch Aluminiumoxyd filtriert.

   Nach dem Eindampfen des Benzols verbleibt das   3- Isopropyl-5- (o-allyloxy-phenoxymethyl) -oxazoliclinthion- (2)   der Formel 
 EMI3.3 
 das nach Umkristallisation aus Methylenchlorid-Petroläther bei   92-940 schmilzt.   

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Claims (1)

1. PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Oxazolidinderivaten der allgemeinen Formel EMI3.4 worin Z für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom steht und R einen mindestens 2 Kohlenstoffatome aufweisenden niederen Alkenylrest bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Ester, ein Amid, Halogenid oder Anhydrid einer Säure der allgemeinen Formel <Desc/Clms Page number 4> EMI4.1 intramolekular kondensiert, worin R und Z die oben gegebenen Bedeutungen haben, Z ein Sauerstoffoder Schwefelatom darstellt und Y eine freie, oder bei Verwendung des Esters auch eine raektionsfähig veresterte Hydroxylgruppe bedeutet, und, wenn erwünscht, erhaltene Racemate aufspaltet.

   2. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von neuen Oxazolidinderivaten der allgemeinen Formel EMI4.2 worin R einen mindestens 2 Kohlenstoffatome aufweisenden niederen Alkenylrest bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Ester, ein Amid, Halogenid oder Anhydrid einer Säure der allgemeinen Formel EMI4.3 intramolekular kondensiert, wobei R die oben gegebene Bedeutung hat und Y eine freie oder, bei Verwendung des Carbaminsäureesters auch eine reaktionsfähig veresterte Hydroxylgruppe darstellt, und wenn erwünscht, erhaltene Racemate aufspaltet.

   3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel EMI4.4 worin R die in Anspruch 1 gegebene Bedeutung hat, mit einem reaktionsfähigen Derivat der Kohlen- oder Thiokohlensäure umsetzt, wodurch die entsprechende Verbindung (II) in situ gebildet und anschliessend zur entsprechenden Verbindung (I) intramolekular kondensiert wird.

   4. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel EMI4.5 worin R die in Anspruch 2 angegebene Bedeutung hat, mit einem reaktionsfähigen Diderivat der Kohlensäure umsetzt, wodurch die entsprechende Verbindung (II a) in situ gebildet und anschliessend zur entsprechenden Verbindung (I a) intramolekular kondensiert wird.

   5. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 3-[o- (R-CH2-O) -Phen- oxy]-1-isopropyl-amino-propanol- (2), worin R die in Anspruch 1 gegebene Bedeutung hat, mit einem Dihalogenid oder Diester der Kohlensäure oder Thiokohlensäure umsetzt. EMI4.6 <Desc/Clms Page number 5>

   7. Verfahren nach einem der Ansprüche 3 und 5, dadurch gekennzeichnet, dass man ein zo (R-CHr-0)-Phenoxy]-1-isopropylamino-propanol- (2), worin R die in Anspruch 1 gegebene Bedeutung hat, mit Phosgen bzw. Thiophosgen umsetzt.

   8. Verfahren nach einem der Ansprüche 4 und 6, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 3- [o- (R- - CH2-O) -Phenoxy]-1-isopropylamino-propanol- (2), worin R die in Anspruch 1 gegebene Bedeutung hat, mit Phosgen umsetzt.

   9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe verwendet, worin der Rest der Formel - CH2-R für den Allyl- oder Methallylrest steht.

   10. Verfahren nach einem der Ansprüche 2,4, 6 und 8, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe verwendet, worin Z für ein Sauerstoffatom und -CH2-R für den Allylrest steht.

   11. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung des neuen 3-Isopropyl-5- (o-allyloxy-phenoxymethyl)- oxazolidon- (2), dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel EMI5.1 worin Y'für eine Säurehalogenid-, -anhydrid-, -amid- oder -estergruppierung steht, intramolekular kondensiert.