AT268276B - Verfahren zur Herstellung neuer Oxazolidinderivate - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung neuer Oxazolidinderivate Gegenstand der Erfindung ist die Herstellung neuer Oxazolidinderivate der allgemeinen Formel 
 EMI1.1 
 worin Z für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom steht und R einen mindestens 2 und vorzugsweise nicht mehr als 4 Kohlenstoffatome aufweisenden niederen Alkenylrest bedeutet. 



   Der Rest R ist vorzugsweise der Vinylrest oder auch ein Propenyl- oder Butenylrest. 



   Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So hemmen sie insbesondere adrenergische ss-Rezeptoren, wie sich im Tierversuch, z. B. an Katzen und isolierten Meerschweinchenherzen zeigt. Die neuen Verbindungen können daher bei Angina pectoris oder Herzrhythmusstörungen Verwendung finden. Die neuen Verbindungen sind aber auch wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung von andern nützlichen Stoffen, insbesondere von pharmakologisch wirksamen Verbindungen. 



   Besonders wertvoll bezüglich ihrer pharmakologischen Eigenschaften sind Verbindungen der Formel 
 EMI1.2 
 worin M für den   Allyl- oder Methallylre3t   und Z für 0 oder S steht, und vor allem das 3-Isopropyl-5-   (o-allylmcyphenoxy-methyl) -oxazolidinon-2   der Formel 
 EMI1.3 
 das beispielsweise an Katzen bei intravenöser Gabe in Dosen von 0, 01 bis 0, 1 mg/kg eine ausgesprochene -blockierende Wirkung aufweist. 



   Die neuen Verbindungen werden nach an sich bekannten Methoden gewonnen. 

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 Erfindungsgemäss geht man so vor, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel 
 EMI2.1 
 die auch unter den Reaktionsbedingungen gebildet werden kann, intramolekular kondensiert, wobei R und Z die oben gegebenen Bedeutungen haben und einer der Reste X und   R'die   Isopropylaminogruppe und der andere einen gegen die Isopropylaminogruppe austauschbaren Rest, nämlich eine freie, veresterte oder verätherte Hydroxyl-oder Mercaptogruppe oder eine Aminogruppe, bedeutet. 



   Vorzugsweise steht R'in der Formel (II) für die Isopropylaminogruppe, X bedeutet dann vor allem eine reaktionsfähig veresterte Hydroxylgruppe, wie besonders eine mit einer starken organischen oder anorganischen Säure, wie einer Halogenwasserstoffsäure, wie Chlor-,   Brom- oder Jodwasserstoffsäure,   oder einer Sulfonsäure, wie einer Arylsulfonsäure, z. B. der   p-Toluolsulfonsäure,   veresterte Hydroxylgruppe. 



   Die Reaktion wird in üblicher Weise durchgeführt, vorzugsweise durch Erwärmen, in An- oder Abwesenheit von Lösungsmitteln, gegebenenfalls unter Zusatz von Kondensationsmitteln. 



   Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können nach an 3ich bekannten Methoden gewonnen werden. 



   Ferner kann man beispielsweise eine Verbindung der allgemeinen Formel 
 EMI2.2 
 worin   Y1   einen obgenannten, gegen die Isopropylaminogruppe austauschbaren Rest, vor allem ein Halogenatom bedeutet, mit einem reaktionsfähigen Derivat der   Isopropylcarbamin- oder -thiocarbaminsäure,   wie vor allem einem Halogenid, wie besonders Chlorid oder Bromid, einem Anhydrid, wie z. B. dem inneren Anhydrid Isopropylaminisocyanat   bzw.-isothiocyanat,   oder einem Ester, umsetzen, wodurch die entsprechende Verbindung (II) (Z = Sauerstoff oder Schwefel,   R'=   Isopropylamino, X   =   Y1) in situ gebildet und anschliessend zur entsprechenden Verbindung (I) intramolekular kondensiert wird. 



   Die neuen Verbindungen können als Racemate oder in Form der Antipoden vorliegen. Die Racemate lassen sich in üblicher Weise in die Antipoden zerlegen. 



   Vorteilhaft isoliert man den wirksameren Antipoden. 



   Die neuen Verbindungen können z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten. Für die Bildung desselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z. B. Wasser, Gelatine, Lactose, Stärke, Stearylalkohol, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Gummi, Polyalkylenglykole, Vaseline oder andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können z. B. als Tabletten, Dragées, Kapseln oder in flüssiger Form als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen.

   Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und/oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Lösungsvermittler oder Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch andere therapeutisch wertvolle Substanzen, wie z. B. gefässerweiternde, insbesondere coronarerweiternde Verbindungen enthalten, wie vor allem gefässerweiternde Ester der salpetrigen Säure oder der Salpetersäure, vor allem Nitroglyzerin, Pentaerythritoltetranitrat, Triäthanolamintrinitrat, Nitromannit, ferner Theobromin, Theophyllin, Oxyäthyltheophyllin, Dihydroxy- 
 EMI2.3 
 



   Die Erfindung wird im folgenden Beispiel näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben. 



   Beispiel
Zu einer Lösung von 12 g   1-CWor-2-hydroxy-3- (o-allyloxypheno. xy) -propan   in 100 ml Aceton gibt   man 5 g Isopropylisocyanat und 5 g fein gepulvertes Kaliumcarbonat. Nach 4stündigem Kochen werden die ungelösten Anteile filtriert, und das Filtrat dampft man im Vakuum ein. Den Rückstand kristallisiert   

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 man aus Methylenchlorid-Petroläther um, und erhält so das   3-lsopropyl-5- (o-allyloxy-phenoxymethyl)-   oxazolidinon- (2) der Formel 
 EMI3.1 
 in Kristallen vom Fp.   58-60 .   



   Auf analoge Weise kann man durch Verwendung von Isopropylisothiocyanat das   3-Isopropyl-5- (o-     allyloxyphenoxymethyl)-oxazolidin-thion- (2)   herstellen, das nach Umkristallisation aus MethylenchloridPetroläther bei   92-94 0 schmilzt.   



    PATENTANSPRÜCHE :   
1. Verfahren zur Herstellung neuer Oxazolidinderivate der allgemeinen Formel 
 EMI3.2 
 worin Z für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom steht und R einen mindestens 2 Kohlenstoffatome aufweisenden niederen Alkenylrest bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel 
 EMI3.3 
 die auch unter den Reaktionsbedingungen gebildet werden kann, intramolekular kondensiert, wobei R und Z die oben gegebenen Bedeutungen haben und einer der Reste X und   R'die Isopropylamincgruppe   und der andere einen gegen die Isopropylaminogruppe austauschbaren Rest, nämlich eine freie, veresterte oder verätherte Hydroxyl- oder Mercaptogruppe oder eine Aminogruppe, bedeutet, und, wenn erwünscht, erhaltene Racemate aufspaltet.

Claims (1)

1. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel (II) intramolekular kondensiert, worin X für eine reaktionsfähig veresterte Hydroxylgruppe, R'für die Isopropylaminogruppe steht und R und Z die in Anspruch 1 gegebenen Bedeutungen tuben.

   3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel EMI3.4 worin Y] ein, im Anspruch 1 genannter, gegen die Isopropylaminogruppe austauschbarer Rest ist und R die im Anspruch 1 gegebene Bedeutung hat, mit einem reaktionsfähigen Derivat der Isopropylcarbaminsäure oder-tbiocarbaminsäure umsetzt, wodurch die entsprechende Verbindung (II) (Z = Sauerstoff oder Schwefel, R'= Isopropylamino, X = Y1) in situ gebildet und anschliessend zur entsprechenden Verbindung (I) intramolekular kondensiert wird.

   4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 1-Halogen-2-hydroxy-3- [o- (R-CH2-O) -phenoxy]-propan mit einem Isopropylcarbaminsäure- oder -thiocarbaminsäurehalogenid oder-anhydrid umsetzt. <Desc/Clms Page number 4> 5. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung neuer Oxazolidinderivate der allgemeinen Formel EMI4.1 worin R einen mindestens 2 Kohlenstoffatome aufweisenden niederen Alkenylrest bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel EMI4.2 die auch in situ gebildet werden kann und worin R, R'und X die im Anspruch 1 gegebenen Bedeutungen haben, intramolekular kondensiert.

   6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel EMI4.3 worin R die im Anspruch 5 gegebene Bedeutung hat und Hal ein Halogenatom darstellt, intramolekular kondensiert.

   7. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel EMI4.4 worin R die im Anspruch 1 und Y1 die im Anspruch 3 genannte Bedeutung hat, mit einem reaktionsfähigen Derivat der Isopropylcarbaminsäure umsetzt, wodurch die entsprechende Verbindung (Ila) (R'= Isopropylamino, X = Yj) in situ gebildet und anschliessend zur entsprechenden Verbindung (Ia) intramolekular kondensiert wird.

   8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der im Anspruch 7 gezeigten Formel (IIIa), worin R die im Anspruch 1 genannte Bedeutung hat und Y1 für ein Halogenatom steht, mit einem Isopropylaminsäurehalogenid oder-anhydrid umsetzt.

   9. Verfahren nach Anspruch 7 oder 8, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der im Anspruch 7 gezeigten Formel (IIIa), worin R die im Anspruch 1 genannte Bedeutung hat und Y1 für ein Chloratom steht, mit Isopropylisocyanat umsetzt.

   10. Verfahren nach einem der Ansprüche 5 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass man von Verbindungen ausgeht, worin-CHE-R für den Allyl- oder Metallylrest steht.