Verfahren zur Herstellung von neuen Oxazolidinderivaten
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel
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worin R einen mindestens 2 und vorzugsweise nicht mehr als 4 Kohlenstoffatome aufweisenden, niederen Alkenylrest und X eine gegebenenfalls substituierte Alkylidengruppe bedeutet, oder einem Salz davon.
Der Rest R ist vorzugsweise der Vinylrest oder auch ein Propenyl- oder Butenylrest.
Die Alkylidengruppe X ist besonders eine Niederalkylidengruppe, wie eine Äthyliden-, n-Propyliden-, Isopropyliden-, gerade oder verzweigte, in beliebiger Stelle gebundene Butyliden- oder Pentylidengruppe, vor allem die Methylidengruppe. Die Alkylidengruppe, besonders die Methylidengruppe kann ein- oder mehrfach substituiert sein. Als Substituenten kommen cycloaliphatische oder vor allem aromatische Reste in Betracht.
Als aromatische Reste sind vor allem einkernige aromatische Reste zu erwähnen, vor allem Phenylester oder heterocyclische aromatische Reste. Heterocyclische aromatische Reste sind z. B. Furyl-, Thienyl-, Pyrryl-, oder vor allem Pyridylreste. Die aromatischen Reste können unsubstituiert oder ein-, zwei- oder mehrfach substituiert sein, wobei als Substituenten vor allem Halogenatome, Alkyl- oder Alkoxygruppen oder Trifluoromethylgruppen zu erwähnen sind. Cycloaliphatische Reste sind besonders Cyclopentyl- und Cyclohexylreste.
Halogenatome sind vor allem Chlor-, Brom- oder Jod atome, Alkylgruppen vor allem niedere Alkylgruppen, wie Methyl-, Äthyl-, n-Propyl- oder Isopropylgruppen, gerade oder verzweigte, in beliebiger Stellung verbundene Butyl- oder Pentylgruppen. Alkoxygruppen sind insbesondere niedere Alkoxygruppen, wie Methoxy-, Athoxy-, n-Propoxy-, Isopropoxy- oder Butoxagruppen.
Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So hemmen sie insbesondere adrenergische ss-Rezeptoren, wie sich im Tierversuch, z. B. an Katzen und isolierten Meerschweinchenherzen zeigt. Die neuen Verbindungen können daher bei Angina pectoris oder Herzrhythmusstörungen Verwendung finden. Die neuen Verbindungen sind aber auch wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung von anderen nützlichen- Stoffen, insbesondere von pharmakologisch wirksamen Verbindungen.
Besonders wertvoll bezüglich ihrer pharmakologischen Eigenschaften sind Verbindungen der Formel
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worin X eine Alkylidengruppe bedeutet, und vor allem das 2-Phenyl-3-isopropyl-5-(o-allyloxy phenoxymethyl)-oxazolidin der Formel
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das beispielsweise an Katzen bei Gaben von 0,01-0,1 mg/kg i. v. eine ausgesprochene ss-blockierende Wirkung zeigt.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
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oder ihr Metallsalz mit einer Verbindung der Formel Z-CH2-R umsetzt, wobei X und R die oben genannten Bedeutungen haben und Z eine reaktionsfähig veresterte Hydroxylgruppe darstellt.
Eine reaktionsfähig veresterte Hydroxylgruppe ist vor allem eine mit einer starken anorganischen oder organischen Säure, wie einer Halogenwasserstoffsäure, wie Chlor-, Brom- oder Jodwasserstoffsäure, oder einer Sulfonsäure, wie einer Arylsulfosäure, z. B. der p Toluolsulfonsäure, veresterte Hydroxylgruppe. Die Umsetzung erfolgt in üblicher Weise, wobei es vorteilhaft ist, die Verbindung der Formel II in Form eines Metallsalzes zu verwenden, wie besonders eines Alkalimetallsalzes, z. B. Natrium- oder Kaliumsqalzes, oder Kondensationsmittel, die zur Bildung solcher Salze geeignet sind, zu verwenden, wie z. B. Alkalialkoholate.
Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können nach an sich bekannten Methoden gewonnen werden.
Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen können die Endstoffe in freier From oder in der ebenfalls in der Erfindung inbegriffenen Form ihrer Salze erhalten werden. Die Salze der Endstoffe können in an sich bekannter Weise, z. B. mit Alkalien oder Ionenaustauschern in die freie Base übergeführt werden. Von der letzteren lassen sich durch Umsetzung mit organischen oder anorganischen Säuren, insbesondere solche, die zur Bildung von therapeutisch verwendbaren Salzen geeignet sind, Salze gewinnen.
Als solche Säuren seien beispielsweise genannt: Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäuren, Phosphorsäuren, Salpetersäure, Perchlorsäure, aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Äpfel-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxymalein- oder Brenztraubensäure; Phenylessig-, Benzoe-, p-Aminobenzoe-, Anthranil-, p-Hydroxy-benzoe-, Salicyl- oder p-Aminosalicylsäure, Embonsäure, Methansulfon-, Äthansulfon-, Hydroxyäthansulfon-, Äthylensulfonsäure; Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfonsäure oder Sulfanilsäure; Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin.
Diese oder andere Salze der neuen Verbindungen, wie z. B. die Pikrate, können auch zur Reinigung der erhaltenen freien Basen dienen, indem man die freien Basen in Salze überführt, diese abtrennt und aus den Salzen wiederum die Basen freimacht. Infolge der engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im voraus gegangenen und nachfolgend unter den freien Basen sinn- und zweckmässig, gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.
Die neuen Verbindungen können als Racemate, gegebenenfalls Racematgemische oder in Form ihrer Antipoden vorliegen. Racematgemische lassen sich in üblicher Weise in die diastereoisomeren Racemat und Racemate in die Antipoden zerlegen. Vorteilhaft isoliert man den wirksameren Antipoden.
Die neuen Verbindungen können z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie in freier Form oder gegebenenfalls in Form ihrer Salze in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten. Im folgenden Beispiel sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel
Zu einer Lösung von 12,0 g 3-Isopropyl-5-(hydroxyphenoxymethyl)-oxazolidin in 1 (X > ml Aceton gibt man 10 g gemahlenes Kaliumcarbonat und tropft unter Rühren 7,0 g Allylbromid zu. Man erwärmt 3 Stunden auf 50 und filtriert ausschliesslich die ungelösten Anteile ab. Das Filtrat wird eingedampft, und den Rückstand destilliert man im Hochvakuum. Die bei 146-149 /0,1 mm siedende Fraktion enthält das 3 -Isopropyl-5-(o-allyloxyphenoxymethyl)-oxazolidin der Formel
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Das als Ausgangsmaterial verwendete 1 -Isopropylamino-2-hydroxy-3 (o-hydroxy-phenoxy)-propan wurde wie folgt hergestellt:
20 g o-Benzyloxy-phenol, 20 g Epichlorhydrin und 20 g Kaliumcarbonat werden in 100 ml Aceton während 12 Stunden unter Rückfluss gekocht.
Das Kaliumcarbonat wird filtriert und den Rückstand destilliert man zuerst bei Normaldruck und anschliessend im Vakuum. Man erhält das 3-(o-Benzyloxy-phenoxy)1,2-epoxy-propan als Öl, das bei 150-158 /0,2 mm siedet.
15 g 3-(o-Benzyloxy-phenoxy)-1,2-epoxy-propan und 15 g Isopropylamin werden während 4 Stunden in 15 ml Äthanol zum Sieden erhitzt und anschliessend im Vakuum eingedampft. Den Rückstand versetzt man mit 100 ml 2-n. Salzsäure und extrahiert mit Äther. Die wässrige Phase wird nun durch Zugabe von 10-n.
Natronlauge alkalisch gestellt und mit Äther ausgeschüttelt. Nach dem Trocknen und Eindampfen des Äthers verbleibt das 1 -Isopropylamino-2-hydroxy-3- (o-benzyloxyphenoxy)-propan, das nach Umkristallisation aus Isopropanol bei 84-860 schmilzt.
11 g 1-Isopropylamino-2-hydroxy-3 (o-benzyloxyphenoxy)-propan werden mit 5,5 g Paraformaldehyd n 75 mol Benzol während 2 Stunden zum Sieden erhitzt. Hierauf filtriert man den ungelösten Anteil ab und verdampft das Lösungsmittel des Filtrates, Den Rückstand destilliert man im Hochvakuum und erhält das 3-Isopropylamino-5-(o-benzyloxphenoxymethyl)-oxazolidin, das bei 170-175 /0,08 mm siedet.
9 g dieses Oxazolidins hydriert man anschliessend in 100 ml Äthanol und in Gegenwart von 1 g Palladiumkohle. Nach Aufnahme von 650 ml Wasserstoff wird die Hydrierung abgebrochen. Man filtriert den Katalysator ab und dampft das Lösungsmittel im Vakuum ein. Das 3 -Isop ropyl-5 (l1ydroxyphenoxym thyl)-oxazolidin verbleibt als zähes Oel.
Auf analoge Weise kann man die folgenden Verbindungen erhalten: a) 2-Phenyl-3-isopropyl-5-(o-allyloxyphenoxymethyl)-oxazolidin, Kp. 175-2800/0,1 mm.
b) 2-(4-Pyridyl)-3-isopropyl-5-(o-allyloxyphenoxymethyl)-oxazolidin, Kp. 205-210 /0,07 mm.
c) 2-(p-Chlorphenyl)3 -isopropyl-5-(o-allyloxy- phenoxymethyl)-oxazolidin, Kp. 195-2050/0,1 mm.