DE2136477A1 - Neue Chinolindenvate, ihre Her stellung und Verwendung - Google Patents
Neue Chinolindenvate, ihre Her stellung und VerwendungInfo
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Description
?ATENTAN WÄH E
DR.-ING. VON KREISLER UR.-1NG. SCnSNWALD 2136477
DR.-ING. TH. MEYER DR. FUES DiPL.-CHEM. ÄLEK VON KR1ISLEÜ
DiPL.-CHEM. CAROLA KELLER DR.-IEMG. KLOPSCK
KÖLN 1, DEfCHMANNHAUS
Kölns den 16.7.1971
Kl/Ax/Hz
Takeda Chemical Industries, Ltd.,
27, Doshomachi 2-chome, Higashi-ku, Osaka (Japan).
Neue Chinolinderivate, ihre Herstellung Jana Verwendung
Die Erfindung betrifft neue Ghinolinderivate und ein "Verfahren
zu ihrer Herstellung.
Die Verbindungen gemäß der Erfindung haben di© allgemeine Formel
in der R ein Wasserstoffatom oder ein Kohlenwasserstoffrest
ist und die beiden Ringe A und B unsubstituiert sind oder einen bis vier Substituenten aus der Gruppe Halogenatome,
Nitrogruppen, Trifluormethylreste, Aminogruppen, Alkylaminogruppen, Alkylthiogruppen, niedere Alkylreste
und niedere Alkoxyreste enthalten.
Die erfindungsgemaßen neuen Ghinolinderivate (I) sind wirksame
Mittel gegen Trichomonas und Geschwüre und haben eine
geringe Toxizität. Die Erfindung umfaßt ferner neue pharma'-
209808/1891
zeutische Zubereitungen, die die Verbindungen der Formel
(£) enthalten.
Wie bereits erwähnt, steht R in der allgemeinen Formel (I) für ein Wasserstoffatoa oder einen Kohlenwasserstoffrest.
Dieser Kohlenwasserstoffrest kann ein geradkettiger oder verzweigter oder cyclischer Alkylrest mit 1 bis 15 C-Atomen,
z.B. Methyl^ Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl,
Pentyl, Hexyl, Pentadecyl oder Cyclohexyl, ein Aralkylrest,
z.B. Benzyl oder Phenyläthyl, oder ein Arylrest, z.B. Phenyl, ToIyI oder Chlorphenyl, sein.
Jeder der Ringe A und B kann in beliebigen Stellungen 1 bis 4· gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe
Halogenatome (z.B. Fluor, Chlor, Brom und Jod), Nitrogruppen, Trifluormethylreste, Aminogruppen, Alkylaminogruppen
(z.B. Methylamin©, lthylamino5 Dimethylamine und
Diethylamino), Alkylthiogruppen (z.B. Methylthio und Äthylthio),
niedere Alkylreste -(z.B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl und Isobutyl) und niedere Alkoxyreste
(z.B. Methoxy, Äthoxy, Propoxy und Isopropoxy) enthalten.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen (I) werden hergestellt durch Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel
(II)
NHCOR
in der alle Glieder die oben genannten Bedeutungen haben, mit Phosphorpentasulfid. Die Reaktion kann im allgemeinen
in einem Lösungsmittel durchgeführt werden. Zweckmäßig wird ein basisches Lösungsmittel, z.B. Pyridin oder Collidin,
verwendet. Ein Gemisch des basischen Lösungsmittels mit einem geeigneten inaktiven Lösungsmittel wie Benzol, Toluol
oder Xylol kann ebenfalls verwendet werden· Die Reaktion
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-■3 -
kann im allgemeinen "beim Siedepunkt des Lösungsmittels
durchgeführt werden« Das Phosphorpentasulfid wird im all
gemeinen in einer Menge von 0,5 "bis 1,5 Mol, gerechnet
als -Pp^S* Pro ^0 ^ ^er Verbindung (H) verwendet«
Der Endpunkt der Reaktion kann durch Dünnschichtchromatographie durch Verschwinden des Fleckens, der der Verbindung
(I) entspricht, ermittelt werden. Die Reaktion ist in einer Zeit von etwa 20 Minuten bis zu einigen Stunden,
gewöhnlich in 1 bis 2 Stunden, vollendet.
Das Produkt kann in beliebiger gewünschter Reinheit nach an sich bekannten Trenn- oder Reinigungsverfahren isoliert
werden. Beispielsweise wird das Produkt durch Entfernung des Lösungsmittels nach Beendigung der Reaktion, durch
Extraktion des Rückstandes mit einem geeigneten Lösungsmittel (z.B. Chloroform) und abschließende Umkristallisation
des rohen Produkts aus einem geeigneten Lösungsmittel oder auch durch chromatographische Reinigung isoliert.
Die Ausgangsverbindungen (II) für das Verfahren gemäß der Erfindung können beispielsweise durch Acylierung von
3-Amino-4~phenylchinolinderivaten der allgemeinen Formel
(III)
in der alle Glieder die oben genannten Bedeutungen haben, mit einem geeigneten Acylierungsmittel hergestellt werden.
Die Verbindung (III) kann beispielsweise aus 2-Aminobenzophenon nach dem Verfahren, das in Journal of the
Chemical Society (1953) 3914- beschrieben wird, oder durch
Cyclisierung von 2-Amino-a-phenyl-benzylidenaiainoacetalderivaten
der allgemeinen Formel
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kr CH9CH(OR2) o (iv)
in der R ein niederer Alkylrest ist und die Ringe A und B
die oben genannten Bedeutungen haben, in Gegenwart von alkoholischer Salzsäure hergestellt werden.
Die in dieser Weise hergestellten Verbindungen (I) sind sehr wirksam als Mittel gegen Trichomönas und Geschwüre
und haben eine niedrige Toxizität. (Beispielsweise liegt die mittlere Letaldosis von e-Chlor-^—phenyl-J-thioacetylaminochinolin
über 4000 mg/kg bei der Maus bei oraler Verabreichung.) Sie eignen sich zur wirksamen Behandlung
der verschiedensten Geschwüre (z.B. Magengeschwüre, Duodenalgeschwüre und Darmgeschwüre). Ferner
vermögen die Verbindungen Geschwüre, insbesondere durch entzündungshemmende Mittel gebildete Geschwüre, zu verhindern,
so daß es zu empfehlen ist, entzündungshemmende Mittel,(z.B. Phenylbutazon, Indomethacin und Ibufenac)
zusammen mit den Verbindungen gemäß der Erfindung zu verabreichen, um eine Geschwürsbildung durch die entzündungshemmenden
Mittel zu verhindern.
Die Verbindungen (I) sind somit wertvoll als Medikamente gegen Trichomonas, Geschwüre oder als prophylaktische
Mittel gegen Geschwüre, insbesondere solche, die durch entzündungshemmende Mittel verursacht werden.
Bei Verwendung der Verbindungen (I) als Mittel gegen Geschwüre und/oder Arzneimittel zur Behandlung oder Verhinderung
von Geschwüren, insbesondere solchen, die durch entzündungshemmende Mittel verursacht werden, oder bei
ihrer Verwendung als Mittel gegen Trichomonas und/oder Arzneimittel zur Behandlung von Trichomoniasis werden
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diese Verbindungen als solche oder in Form von pharmazeutisch unbedenklichen Zubereitungen in Mischung mit geeigneten
üblichen Trägern oder Hilfsstoffen verabreicht.
Als pharmazeutische Zubereitungen kommen Tabletten oder
Vaginaltabletten, Granulat, Pulver, Kapseln, Suppositorien und Salben in Frage. Diese Zubereitungen können oral oder
parenteral angewandt werden«
Bei Verwendung als Mittel zur Bekämpfung oder Prophylaxe von Geschwüren, insbesondere solchen, die durch entzündungshemmende
Mittel verursacht werden, liegen die üblichen Tagesdosen der Verbindungen gemäß der Erfindung im . ä
Bereich von etwa 50 mg bis etwa 1 g für den Erwachsenen. Bei Verwendung als Mittel gegen Trichomonas liegt die
Tagesdosis für diese Verbindungen gewöhnlich im Bereich von etwa 10 mg bis etwa 1 g für den Erwachsenen·
Nachstehend werden einige Beispiele für Rezepturen genannt, in denen die Verbindungen gemäß der Erfindung als Medikamente
gegen Geschwüre oder Trichomoniasis verwendet werden können.
Tabletten:
G-Chlor-^-phenyl-^-thioacetylaminochinolin 20 Gew.-Teile
Lactose 140 " -
Maisstärke 60 " '
Hydroxypropylcellulose 8 "
Magnesiumstearat 2 "
230 mg/Tablette
Kapseln:
ö-Chlor-^-phenyl^-thioacetylaminochinolin 20 Gew.-Teile
Lactose 110 "
Maisstärke 80 "
Hydroxypropylcellulose 8 . " , ■
Magnesiumstearat 2 "
230 mg/JCapsel .
2 0 9 B 0 8 / i 9 9 1
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele weiter
erläutert. Hierbei verstehen sich die Teile als Gewichtsteile, falls nicht anders angegeben. Gewichtsteile verhalten
sich zu Raumteilen wie Gramm zu Kubikzentimeter.
Ein Gemisch von 10 Raumteilen Essigsäureanhydrid und 3,8 Teilen 3-Amino-6-chlor-4-phenylchinolin wird auf
dem siedenden Wasserbad erhitzt, wobei sich eine Lösung bildet, die bei Raumtemperatur stehengelassen wird.
Nach Abkühlung werden 40 Raumteile siedendes Wasser dem Gemisch zugesetzt. Die hierbei gebildeten Kristalle werden
abfiltriert. Durch Umkristaliisation aus Aceton-Benzol
werden 4,2 Teile 3-AcBtJIaTOXnO-G-ChIOr-^-PhBnJlChInOUn
als farblose Prismen vom Schmelzpunkt 200 bis 2020C
erhalten.
Zu einer Lösung von 14,9 Teilen 3-Acetylamino-6-chlor-4-phenylchinolin
in 100 Raumteilen Pyridin werden 5»6 Teile
Phosphorpentasulfid gegeben. Das Reaktionsgemisch wird
2 Stunden am Rückfluß erhitzt und dann unter vermindertem
Druck eingeengt. Der Rückstand wird mit Chloroform extrahiert. Aus der Chloroformschicht wird eine unlösliche
teerartige Substanz durch Adsorption an aktivem Aluminiumoxyd entfernt. Die Chloroformschicht wird dann unter vermindertem
Druck eingeengt. Der Rückstand wird mit Äthanol gewaschen und getrocknet, wobei 14,6 Teile 6-Chlor-4-phenyl-3-thioacetylaminochinolin
in Form von blaßgelben Kristallen erhalten werden. Durch Umkristallisation aus
Äthylacetat werden blaßgelbe Nadeln vom Schmelzpunkt 213 bis 214°C erhalten.
Auf die in Beispiel 1 beschriebene V/eise werden die folgenden
Verbindungen hergestellt:
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e-Chlor^-phenyl^-thiopropionylaminochinolin,
blaßgelbe Nadeln vom Schmelzpunkt 157 bis 159°C;
G-Chlor-^—phenyl-J-thioisovalerylaminochinolin,
blaßgelbe Nadeln vom Schmelzpunkt 194 bis 195°G»
e-Chlor-^t—phenyl-J-thiopalmitoylaminochinolin,
blaßgelbe Kristalle vom Schmelzpunkt 88 bis 900C;
G-Chlor-^-phenyl-J-thiobenzoylaminochinolin,
gelbe Nadeln vom Schmelzpunkt 175 bis 177°C;
—phenyl-3-thiophenylacetylaminochinolin,
gelbe Nadeln vom Schmelzpunkt 167 bis 168°G;
6-Chlor-4-(2-chlorphenyl)-3-thioacetylaminochinolin,
gelbe Kristalle vom Schmelzpunkt 234 bis 235°C;
-- ( 4-me thoxyphenyl) -3 -thio ac e ty 1 aminochinolin,
gelbe Prismen vom Schmelzpunkt 223 bis 2240C;
6-Brom-4-phenyl-3-thio ac etylaminochinolint
gelbe Nadeln vom Schmelzpunkt 215 bis 216°C;
gelbe Nadeln vom Schmelzpunkt 215 bis 216°C;
6-Jod-4-phenyl-3-thioacetylaminochinolin,
orangebraune Plättchen vom Schmelzpunkt 203 bis 204°C;
orangebraune Plättchen vom Schmelzpunkt 203 bis 204°C;
6-Methyl-4-phenyl-3-thioacetylaminochinolin,
gelbe Nadeln vom Schmelzpunkt 193 bis 1950C;
6-Methoxy-4-phenyl-3-thioacetylaminochinolin,
gelbe Nadeln vom Schmelzpunkt 203 bis 204°C;
6,7-Dimethoxy-4-phenyl-3-thioacetylaminochinolin,
orangebraune Prismen vom Schmelzpunkt 180 bis 1810C.
203808/1891
Claims (1)
- Patentansprücheί/L)) Verbindungen der allgemeinen FormelB
yUHCSRin der R ein Wasserstoffatom oder ein Kohlenwasserstoffrest ist und die Ringe A und B unsubstituiert sind oder jeweils 1 bis 4 Substituenten aus der Gruppe Halogenatome, Nitrogruppen, Trifluormethylreste, Aminogruppen, Alky!aminogruppen, Alkylthiogruppen, niedere Alkylreste und niedere Alkoxyreste enthalten.2.) Verbindungen nach Anspruch 1, wobei der Ring A durch Halogenatome, niedere Alkylgruppen und/oder niedere Alkoxygruppen substituiert ist.3.) o-Chlor-^-phenylO-thioacetylaminochinolin.4.) o-Chlor^-phenyl-J-thiopropionylaminochinolin.5.) o-Chlor^-phenyl-J-thiolsovalerylaminochinolin.6.) ö-Chlor^-phenyl-J-thiopalmitoylaminochinolin.7.) ö-Chlor^-phenyl-^-thlobenzoylaminochinolin.8.) ö-Chlor^-phenyl-^-thiophenylacetylaminochinolin.9.) 6-Chlor-4-(2-chlorphenyl)-3-thioacetylaminochinolin.10.) 6-Chlor-4-(4-methoxyphenyl)-3-thioacetylaminochinolin.200808/189111.) o-12.) e-Jod^-phenyl-^-thioacetylaminochinolin.13.) e-Methyl^-phenyl-^-thioacetylarninoGhinolin.-14.) e-Methoxy-^i—phenyl-J-thioaeetylarainochlnolin.15·) 6,T-Diniethoxy-^-phenyl-^-thioacetylaminochinolin» 16.) Verfahren zur Herstellung von 3-Afffinoehinolinderivatennach Anspruch 1 bis 15» dadurch gekennzeichnet, daß man ™Verbindungen der allgemeinen Formelmoorin der die Glieder die obengenannte Bedeutungen haben, mit Phosphorpentasulfid umsetzt*17.) Pharmazeutische Zubereitungen, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Verbindungen nach Anspruch 1 bis 15 als Wirkstoff in Verbindung mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Träger als Hilfsstoff.209808/1891
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