CZ277710B6 - Benzothiazine derivative, process of its preparation, its use as a medicament or as an intermediate for medicaments - Google Patents
Benzothiazine derivative, process of its preparation, its use as a medicament or as an intermediate for medicaments Download PDFInfo
- Publication number
- CZ277710B6 CZ277710B6 CS903846A CS384690A CZ277710B6 CZ 277710 B6 CZ277710 B6 CZ 277710B6 CS 903846 A CS903846 A CS 903846A CS 384690 A CS384690 A CS 384690A CZ 277710 B6 CZ277710 B6 CZ 277710B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- benzothiazine
- compound
- preparation
- pyridyl
- Prior art date
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 9
- UJVBZCCNLAAMOV-UHFFFAOYSA-N 2h-1,2-benzothiazine Chemical class C1=CC=C2C=CNSC2=C1 UJVBZCCNLAAMOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 28
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 claims abstract description 4
- OLBSPHSSJSQDKI-UHFFFAOYSA-N [3-[ethoxycarbonyl(pyridin-2-yl)carbamoyl]-2-methyl-1,1-dioxo-1$l^{6},2-benzothiazin-4-yl] ethyl carbonate Chemical compound CN1S(=O)(=O)C2=CC=CC=C2C(OC(=O)OCC)=C1C(=O)N(C(=O)OCC)C1=CC=CC=N1 OLBSPHSSJSQDKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 1
- -1 alkyl radical Chemical class 0.000 abstract description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract 2
- 238000002483 medication Methods 0.000 abstract 2
- SLRMQYXOBQWXCR-UHFFFAOYSA-N 2154-56-5 Chemical compound [CH2]C1=CC=CC=C1 SLRMQYXOBQWXCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 abstract 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- OEHFRZLKGRKFAS-UHFFFAOYSA-N droxicam Chemical compound C12=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C(C2=O)=C1OC(=O)N2C1=CC=CC=N1 OEHFRZLKGRKFAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229960001850 droxicam Drugs 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 5
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 5
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 5
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 5
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 229960002895 phenylbutazone Drugs 0.000 description 2
- VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N phenylbutazonum Chemical compound O=C1C(CCCC)C(=O)N(C=2C=CC=CC=2)N1C1=CC=CC=C1 VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CWKVFRNCODQPDB-UHFFFAOYSA-N 1-(2-aminoethylamino)propan-2-ol Chemical compound CC(O)CNCCN CWKVFRNCODQPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 description 1
- YYPJXMVMARVNCA-UHFFFAOYSA-N CN1S(=O)(=O)C2=CC=CC=C2C(OC(=O)OC)=C1C(=O)N(C(=O)OC)C1=CC=CC=N1 Chemical compound CN1S(=O)(=O)C2=CC=CC=C2C(OC(=O)OC)=C1C(=O)N(C(=O)OC)C1=CC=CC=N1 YYPJXMVMARVNCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241001539019 Monolene Species 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N dimethylpyridine Natural products CC1=CC=CN=C1C HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N piroxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- SCWQQJQUNWSYBQ-UHFFFAOYSA-N thiazino[6,5-f][2,1]benzoxazine Chemical compound S1N=CC=C2C=CC3=NOC=CC3=C21 SCWQQJQUNWSYBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 150000003738 xylenes Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Public Health (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
Description
Vynález se týká nových derivátů benzothiazinu, způsobu jejich výroby a také jejich použití v léčivech nebo pro přípravu léčiv.
Předmětem vynálezu jsou tedy deriváty benzothiazinu obecného vzorce I a1- o . o - r1
I I
(I) kde znamená
R1 alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku.
Oxazinbenzothiazin-6,6-dioxidy obecného vzorce II, kde R2 znamená heteroarylovou skupinu, jsou dobře známy jako protizánětlivé a analgetické prostředky, přičemž to platí především pro droxicam (R2 znamená 2-pyridylovou skupinu) a jsou popsány v Chem. Abst., 1984 , 100, 191893 j.
(II)
Byla vyvinuta snaha získat jednoduchým a účinným způsobem meziprodukty, které by umožnily provádět přípravu droxicamu za dobrých podmínek a zvláště za podmínek usnadňujících výrobu v provozním měřítku.
Podle známého stavu techniky se obecného vzorce III droxicam připravuje z esteru
(III) *3 kde znamená R alkoxyskupinu. Kromě toho popisují francouzské patentové spisy číslo 2 566408 a 2 5^97103 způsob přípravy droxicamu ze sloučeniny obecného vzorce III, kde znamená R3 2-pyridylaminoskupinu.
Tento vynález se týká nových chemických sloučenin obecného vzorce I, kde znamená R3· alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylovou skupinu nebo benzylovou skupinu.
Podle vynálezu se sloučenina obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají shora uvedený význam, připravuje tak, že se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce III, kde R3 znamená 2-pyridylaminoskupinu se sloučeninou obecného vzorce IV
Π
Cl - C - O - R1 (IV) kde r! má význam uvedený u obecného vzorce I, v přítomnosti zásady.
Reakce sloučeniny obecného vzorce III a obecného vzorce IV se provádí při teplotě přibližně -5 °C až přibližně 30 C po dobu 1 až 5 hodin. Přesné množství do reakce uváděných složek nemá rozhodující význam, nicméně je výhodné používat alespoň dvou molových dílů sloučeniny obecného vzorce IV na každý mol sloučeniny obecného vzorce III k dosažení dobrého zreagování a dobrých výtěžků.
Reakce se provádí v organickém rozpouštědle voleném ze souboru zahrnujícího pyridin, triethylamin, substituované pyridiny, jako je 4-dimethylaminopyridin, pikolin, lutidin a jako jsou podobná rozpouštědla, a dále zahrnujícího dimethylsulfoxid, dichlormethan, 1,2-dichlorethan, dimethylformamid, 1,2-dimethoxyethan, dioxan, tetrahydrofuran a jako jsou podobná rozpouštědla. V případě, kdy používané rozpouštědlo nemá zásaditý charakter, je důležité přidávat alespoň dva molární ekvivalenty organické zásady, jako je pyridin, triethylamin, trimethylámin a jako jsou podobné sloučeniny.
Nebo se reakce sloučeniny obecného vzorce III se sloučeninou obecného vzorce IV může provádět v přítomnosti hydridu alkalického kovu, jako je například hydrid sodný, v organickém rozpouštědle, jako je například dioxan, tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethan, toluen, xyleny nebo v dipolárním aprotickém rozpouštědle, jako je například dimethylsulfoxid, dimethylformamid, hexamethylfosforamid.
Reakce se provádí za téže teploty a po stejnou dobu, jako je popsáno pro případ, kdy se používá organické zásady.
η
Nové sloučeniny obecného vzorce I, kde R ma shora uvedený význam, se mohou převádět na droxicam obecného vzorce II, kde R2 znamená 2-pyridylovou skupinu, zahříváním v organickém rozpouštědle, jako je například pyridin, a udržováním na teplotě 25 až 60 °C po dobu 5 až 24 hodin.
Sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I jsou tedy použitelné pro přípravu droxicamu.
Reakce vedoucí ke sloučenině obecného vzorce I probíhá zřejmě s počátečním vytvářením organické soli nebo soli s alkalickým kovem, jejíž aniont reaguje s chloroformátem obecného vzorce IV. Následující vytváření druhého aniontu a následující reakce se sloučeninou obecného vzorce IV vedou k vytváření sloučenin podle vynálezu obecného vzorce I. Toto konstatování není však míněno jako nějaké omezení.
Reakci lze znázornit následujícím schématem:
(I)
Vynález se také týká použití sloučenin obecného vzorce I, kde R1 má shora uvedený význam, jakožto meziproduktů pro sloučeniny s léčivými účinky odvozené od oxazinobenzothiazinu, zvláště pro droxicam.
Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I a droxicamu obecného vzorce II (kde R2 znamená 2-pyridylovou skupinu) ze sloučenin obecného vzorce I blíže objasňují následující příklady praktického provedení, které však vynález nijak neomezují.
Příklad 1
Příprava N-ethoxykarbonyl-N-/2-pyridyl/-4-ethoxykarbonyloxy-2-methyl-2H-l,2-benzothiazin-3-karboxamid-l,1-dioxidu
Pomalu se přidává do suspenze 75 g /0,226 mol/ N-/2-pyridyl/-4-hydroxy-2-methyl-2H-l,2-benzothiazin-3-karboxamid-l,1-dioxidu v 225 ml bezvodého pyridinu 90 ml (0,945 mol) ethylformátu při teplotě 0 °C a teplota se při tomto přidávání udržuje pod 10 °C. Směs se míchá po dobu jedné hodiny, přičemž se reakční prostředí nechává ohřát na teplotu místnosti (přibližně 20 °C). Suspenze se pak vlije do 1 200 ml ledově chladné vody, směs se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě 0 až 5 °C
а. zfiltruje se, načež se produkt promyje 200 ml chladné vody.
Surový produkt se smíchá za míchání s 200 ml studeného acetonu, směs se zfiltruje a zbytek se promyje 100 ml studeného acetonu. Získá se 96,4 g (90 % teorie) bílého produktu o teplotě tání 144 až 146 %. Krystalizací z ethylacetátu se získá žlutobílá pevná látka s teplotou tání 148 až 149 °C.
Spektroskopické hodnoty: NMR, 5 (DMSO-dg):
1,10 (t, 3H), 1,30 (t, 3H), 3,30 (s, 3H), 4,24 (q, 2H), 4,35 (q, 2H), 7,42 (m, 2H), 7,60 (m, 1H), 7,80 (m, 2H), 7,96 (m, 2H), 8,53 (d, 1H)
IČ (KBr): 1755, 1748, 1690, 1335, 1245, 1015, 715 cm“1
Příklad 2
Příprava N-ethoxykarbonyl-N-/2-pyridyl/-4-ethoxykarbonyloxy-2-methyl-2H-l,2-benzothiazin-3-karboxamid-l,1-dioxidu
Promyje se 2,62 g hydridu sodného ve formě 55% suspenze v minerálním oleji n-pentanem k oddělení oleje po usazování. Přidá se 100 ml tetrahydrofuranu do získaného hydridu sodného (1,44 g, ekvivalent k 0,06 mol) a v ledové lázni o teplotě 5 ’C se přidá 8,3 g (0,025 mol) N-/2-pyridyl/-4-hydroxy-2-methyl-2H-1,2--benzothiazin-3-karboxamid-l, 1-dioxidu. Směs se míchá po dobu jedné hodiny za udržování teploty 0 až 5 °C a přidá se б, 7 ml (0,07 mol) ethylchlorformátu. Směs se míchá po dobu 1 až 2 hodin až do zvýšení teploty na teplotu místnosti (20 °C), pak se provede filtrace, filtrát se odpaří k suchu, zbytek se promyje studenou vodou a získá se 11,2 g (94 % teorie) produktu.
Po překrystalování z ethylacetátu má produkt teplotu tání 148 až 149 °C a spektroskopické hodnoty identické jako produkt podle příkladu 1.
Příklad 3
Za stejných podmínek, jako je popsáno v příkladu 1 a 2, se získají následující sloučeniny při použití vhodného chlorformátu obecného vzorce IV:
N-f enoxykarbony1-N-/2-pýridy1/-4-fenoxykarbonyloxy-2-methyl-2H-1,2-benzothiazin-3-karboxamid-l,1-dioxid, N-benzyloxykarbonyl-N-/2-pyridyl/-4-benzylkarbonyloxy-2-methyl-2H-1,2-benzothiazin-3-karboxamid-l,1-dioxid, N-methoxykarbonyl-N-/2-pyridyl/-4-methoxykarbonyloxy-2-methyl-2H-1,2-benzothiazin-3-karboxamid-l,1-dioxid.
Příklad 4
Příprava 5-methyl-3-/2-pyridyl/-2H,5H-1,3-oxazin-[5,6-c]—[1,2]— benzothiazin-2,4/3H/dion-6,6-dioxidu; droxicamu
Suspenduje se 90 g (0,189 mol) N-ethoxykarbonyl-N-/2-pyridyl/-4-ethoxykarbonyloxy-2-methyl-2H-l,2-benzothiazin-3-karboxamid-l,l-dioxidu ve 150 ml bezvodého pyridinu. Směs se zahřeje na teplotu 35 °C a udržuje se na této teplotě po dobu 15 hodin. Směs se pak ochladí na teplotu místnosti (20 °C) a vlije se do 750 ml vody. Získaná sraženina se odfiltruje a promyje se vodou a nakonec acetonem.
Tak se získá 64 g (95 % teorie) produktu. Překrystalováním z 1,2-dichlorethanu se získá krystalická, bílá, pevná látka o teplotě tání 261 až 263 °C.
Spektroskopické hodnoty: NMR, S (DMSO-dg):
3,02 (s, 3H), 7,52 (m, 2H), 7,92 (m, 5H), 8,52 (d, 1H), IČ (KBr): 1185, 1355, 1410, 1640, 1710, 1790 cm'1
Protizánětlívá účinnost (Inhibice otoku navozeného karagenanem)
Protizánětlívá účinnost sloučeniny obecného vzorce I, kde R1 má význam shora uvedený, se studuje stanovením inhibice otoku vyvolaného karagenanem u krys Wistar za porovnání s účinností fenylbutazonu. Použitý způsob je popsán Winterem a kol. (Proč. Soc. Exp. Biol. Med. 1982, 111, 544 až 547).
Hodnota ED50 se vypočítává z výsledků získaných 3 hodiny po orálním podání produktů, tedy také 2 hodiny po podání vstřiknutím karagenanu do každé packy (0,1 ml 2% karagenanového roztoku subplantární cestou). Výsledky zkoušky jsou uvedeny v tabulce: Inhibice otoku navozovaného karagenanem u krys Wistar tři hodiny po podání zkoušených účinných látek
| Účinná látka | Dávka | N | Inhibice | ED50 |
| mg/kg, p.o. | otoku, % | mg/kg | ||
| podle příkladu 1 | 2,5 | 10 | 33,8 | |
| 5,0 | 10 | 54,3 | 5,6 | |
| 10,0 | 10 | 63,8 | ||
| 40,0 | 10 | 65,5 | ||
| fenylbutazon | 3,12 | 10 | 21,5 |
| Účinná látka | Dávka mg/kg, p.o. | N | Inhibice otoku, % | ED50 mg/kg |
| 12,5 | 10 | 46,6 | 19,6 | |
| 25,0 | 10 | 52,1 | ||
| 40,0 | 10 | 63,5 |
Příkladně se uvádí složení tří určitých farmaceutických dávkovačích forem derivátů podle vynálezu.
Tvrdá želatinová kapsle
| N-ethoxykarbonyl-N-/2-pyridyl/-4-ethoxykarbonyloxy-2-methyl-2H-l,2-benzothiazin-3-karboxamid-l,1-dioxid laktosa mastek stearát hořečnatý aerosil | 0,0200 g 0,1360 g 0,0016 g 0,0016 g 0,0008 g |
| hmotnost kapsle | 0,1600 g |
Tableta
| N-ethoxykarbonyl-N-/2-pyridyl/-4-ethoxykarbonyloxy-2-methyl-2H-l,2-benzothiazin-3-karboxamid-l,1-dioxid Avicel pH 102 laktosa Primogel polyvinylpyrrolidon stearát hořečnatý | 0,020 g 0,046 g 0,055 g 0,003 g 0,005 g 0,011 g |
| hmotnost tablety | 0,100 g |
Čípek
| N-ethoxykarbonyl-N-/2-pyridyl/-4-ethoxykarbonyloxy-2-methyl-2H-l,2-benzothiazin-3-karboxamid-l,1-dioxid Monolen | 0,050 g 1,950 g |
| hmotnost čípku | 2,000 g |
Claims (5)
- .1. Derivát benzothiazinu obecného vzorce IR1----- o Q ---- (I) kde znamenáR1 alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku.
- 2. N-Ethoxykarbonyl-N-(2-pyridyl)-4-ethoxykarbonyloxy-2-methyl-2H-l,2-benzothiazin-3-karboxamid-l,1-dioxid.
- 3. Způsob přípravy derivátu benzothiazinu obecného vzorce I, kde R1 má v bodě 1 uvedený význam, podle bodu 1 a 2, vyznačený tím, že se nechá reagovat sloučenina vzorce III (lil) se sloučeninou obecného vzorce IVCl - c (IV) kde znamenáR1 alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku.
- 4. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle bodu 1 a 2 pro přípravu léčiv a/nebo meziproduktů pro léčiva s protizánětlivou účinností.
- 5. Farmaceutický prostředek s protizánětlivou účinností, vyznačující se tím, že obsahuje jako účinnou látku sloučeninu obecného vzorce I podle bodu 1 a 2 a farmaceuticky vhodný nosič.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8910537A FR2650589A1 (fr) | 1989-08-04 | 1989-08-04 | Derives benzothiaziniques, leur preparation et leurs applications comme medicaments ou comme intermediaires de synthese de medicaments |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS384690A3 CS384690A3 (en) | 1992-08-12 |
| CZ277710B6 true CZ277710B6 (en) | 1993-03-17 |
Family
ID=9384485
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS903846A CZ277710B6 (en) | 1989-08-04 | 1990-08-03 | Benzothiazine derivative, process of its preparation, its use as a medicament or as an intermediate for medicaments |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5132304A (cs) |
| EP (1) | EP0412014A1 (cs) |
| JP (1) | JP2566843B2 (cs) |
| KR (1) | KR950009827B1 (cs) |
| CA (1) | CA2022460A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ277710B6 (cs) |
| DD (1) | DD296920A5 (cs) |
| ES (1) | ES2023760A6 (cs) |
| FR (1) | FR2650589A1 (cs) |
| HU (1) | HU210064B (cs) |
| PL (1) | PL164340B1 (cs) |
| PT (1) | PT94904A (cs) |
| RO (1) | RO107657B1 (cs) |
| RU (1) | RU2032679C1 (cs) |
| YU (1) | YU47562B (cs) |
| ZA (1) | ZA905995B (cs) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2053395B1 (es) * | 1992-11-16 | 1995-02-16 | S A L V A T Lab Sa | "4-cinnamoiloxi-2-metil-n-(2-piridil)-2h-1,2-benzotiazina-3-carboxamida 1,1-dioxido, procedimiento para la obtencion del mismo y nuevos intermedios utilizados en su preparacion. |
| US5703073A (en) * | 1995-04-19 | 1997-12-30 | Nitromed, Inc. | Compositions and methods to prevent toxicity induced by nonsteroidal antiinflammatory drugs |
| CA2241565A1 (en) * | 1996-01-17 | 1997-07-24 | Novo Nordisk A/S | Pyrido-1,2,4-thiadiazine and pyrido-1,4-thiazine derivatives, their preparation and use |
| US6297260B1 (en) | 1998-10-30 | 2001-10-02 | Nitromed, Inc. | Nitrosated and nitrosylated nonsteroidal antiinflammatory compounds, compositions and methods of use |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3923801A (en) * | 1974-09-23 | 1975-12-02 | Mcneilab Inc | Oxazinobenzothiazine 6,6-dioxides |
| US3925371A (en) * | 1974-09-23 | 1975-12-09 | Mcneilab Inc | Benzothiazine-1,1-dioxides |
| US3900470A (en) * | 1974-09-23 | 1975-08-19 | Mcneilab Inc | Esters of benzothiazine-1,1-dioxides derivatives |
| US4623486A (en) * | 1985-05-29 | 1986-11-18 | Pfizer Inc. | [4-substituted benzoyloxy]-N-substituted-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide 1,1-dioxides having anti-arthritic activity |
| FR2597103B1 (fr) * | 1986-04-15 | 1988-12-16 | Provesan Sa | Procede de preparation de derives d'oxazinobenzothiazine 6,6-dioxyde |
-
1989
- 1989-08-04 FR FR8910537A patent/FR2650589A1/fr active Granted
-
1990
- 1990-07-31 US US07/560,125 patent/US5132304A/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-07-31 ZA ZA905995A patent/ZA905995B/xx unknown
- 1990-07-31 JP JP2204951A patent/JP2566843B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1990-08-01 CA CA002022460A patent/CA2022460A1/fr not_active Abandoned
- 1990-08-01 ES ES9002075A patent/ES2023760A6/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-08-01 RO RO145680A patent/RO107657B1/ro unknown
- 1990-08-01 KR KR1019900011934A patent/KR950009827B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1990-08-02 EP EP90402216A patent/EP0412014A1/fr not_active Withdrawn
- 1990-08-02 DD DD90343219A patent/DD296920A5/de not_active IP Right Cessation
- 1990-08-03 YU YU150690A patent/YU47562B/sh unknown
- 1990-08-03 PT PT94904A patent/PT94904A/pt not_active Application Discontinuation
- 1990-08-03 HU HU904885A patent/HU210064B/hu not_active IP Right Cessation
- 1990-08-03 PL PL90286340A patent/PL164340B1/pl unknown
- 1990-08-03 CZ CS903846A patent/CZ277710B6/cs unknown
-
1991
- 1991-09-18 RU SU915001513A patent/RU2032679C1/ru active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2650589A1 (fr) | 1991-02-08 |
| DD296920A5 (de) | 1991-12-19 |
| KR910004614A (ko) | 1991-03-29 |
| FR2650589B1 (cs) | 1994-04-22 |
| PL286340A1 (en) | 1992-01-13 |
| HU210064B (en) | 1995-01-30 |
| HUT58733A (en) | 1992-03-30 |
| RU2032679C1 (ru) | 1995-04-10 |
| CS384690A3 (en) | 1992-08-12 |
| YU47562B (sh) | 1995-10-03 |
| ES2023760A6 (es) | 1992-02-01 |
| PL164340B1 (pl) | 1994-07-29 |
| JP2566843B2 (ja) | 1996-12-25 |
| CA2022460A1 (fr) | 1991-02-05 |
| JPH0366687A (ja) | 1991-03-22 |
| US5132304A (en) | 1992-07-21 |
| YU150690A (sh) | 1992-09-07 |
| RO107657B1 (ro) | 1993-12-30 |
| EP0412014A1 (fr) | 1991-02-06 |
| PT94904A (pt) | 1991-04-18 |
| KR950009827B1 (ko) | 1995-08-29 |
| ZA905995B (en) | 1991-07-31 |
| HU904885D0 (en) | 1991-01-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US3995039A (en) | Pyrazolo [1,5-a] [1,3,5] triazines | |
| EP0269378A1 (en) | Quinazolinone derivative and processes for preparing the same | |
| PL145196B1 (en) | Method of obtaining novel 2-ketoindolo-1-carbonamides | |
| EP0104522A2 (en) | New pyrazolo(3,4-b)pyridine derivatives and process for producing them | |
| US4678802A (en) | 1-acylcarbamoyloxindole-3-carboxamides as antiinflammatory agents | |
| HU201015B (en) | Process for producing pyridine derivatives | |
| CZ277710B6 (en) | Benzothiazine derivative, process of its preparation, its use as a medicament or as an intermediate for medicaments | |
| JPH0378854B2 (cs) | ||
| EP0592664A1 (en) | Novel diphenylthyazole derivative | |
| US4127585A (en) | Isoxazol amides of 4-hydroxy-6H-thieno[2,3-b]thiopyran-5-carboxylic acid-7,7-dioxide | |
| US4072680A (en) | Derivatives of pyrazolo[1,5-a]pyrido[3,2-e]pyrimidine | |
| US4090020A (en) | Thienothiazine derivatives | |
| GB2154585A (en) | Prodrugs of antiinflammatory oxicams | |
| JPH0710863B2 (ja) | エーテル化若しくはエステル化しうるジヒドロキシ基により位置２で置換された４―ｏｈキノリンカルボン酸の新規の誘導体、その製造方法、及び医薬としてのその使用 | |
| EP0421749B1 (en) | 3-Aroyl-2-oxindole-1-carboxamides | |
| US3790572A (en) | 2-hydroxyalkyl-4,5-dihydropyridazin-3(2h)-one derivatives | |
| US4175085A (en) | Thienothiazine derivatives | |
| US4297369A (en) | Certain muscle relaxant 3-methyl-2-benzofuran acetamides | |
| US4840953A (en) | 9-(Substituted thio)-4H-pyrido[1,2,-A]pyrimidin-4-one derivatives | |
| GB1569238A (en) | 2,5-dihdro-1,2-thiazino(5,6-b)indol-3-carboxamide-1,1-dioxide derivatives | |
| CA1049017A (en) | Pyrrolo (3,4-b) pyridines and methods for their preparation | |
| JPH0676325B2 (ja) | オキサジアジン誘導体を有効成分として含有する抗血栓剤 | |
| US2790808A (en) | Novel chemical compounds | |
| FR2464257A1 (fr) | Triazole-1,2,4 thiols-3 utiles notamment comme medicaments antisecretoires et leur procede de preparation | |
| US3697527A (en) | Doethyl phenyl sulfonylureas |