RO107657B1 - Derivati benzotiazinici si procedeu pentru prepararea acestora - Google Patents

Derivati benzotiazinici si procedeu pentru prepararea acestora Download PDF

Info

Publication number
RO107657B1
RO107657B1 RO145680A RO14568090A RO107657B1 RO 107657 B1 RO107657 B1 RO 107657B1 RO 145680 A RO145680 A RO 145680A RO 14568090 A RO14568090 A RO 14568090A RO 107657 B1 RO107657 B1 RO 107657B1
Authority
RO
Romania
Prior art keywords
general formula
radical
benzothiazine
dioxide
methyl
Prior art date
Application number
RO145680A
Other languages
English (en)
Inventor
Miquel Jose Ribalta-Baro
Jordi Erigola-Constansa
Original Assignee
Esteve Labor Dr
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Esteve Labor Dr filed Critical Esteve Labor Dr
Publication of RO107657B1 publication Critical patent/RO107657B1/ro

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)

Description

Prezenta invenție se referă la noi compuși chimici care se utilizează ca medicamente și la prepararea acestora.
Sunt cunoscuți derivați benzotiazinici, cum sunt oxazinobenzotiazine sub formă de 6,6-dioxid, cu formula generală:
în care R2 reprezintă un radical heteroalchil, agenți antiinflamatori și analgezici, în special Droxicam, în care R2 este radicalul 2-piridil (Chemical Abstracts, 1984, voi. 100, 191893j).
Este cunoscută prepararea Droxicamului plecând de la un ester cu formula generală:
în care R;' poate fi un radical alcoxi sau 2-piridilamino (brevet Franța nr.2597103).
Invenția lărgește gama derivaților benzotiazinici cu noi compuși care prezintă formula generală I:
în care R1 reprezintă un radical alchil inferior cu I ... 4 atomi de carbon, un radical fenil sau un radical benzii, care se utilizează ca medicamente cu activitate antiinflamatorie și analgezică, precum și ca intermediari în sinteza medicamentelor oxazinobenzotiazinice, în special a Droxicamului.
Compușii cu formula generală I se prepară din compuși cu formula generală II:
care reacționează cu compuși cu formula generală III:
O II
CI - C - O - R1 (III) în care R1 reprezintă un radical alchil inferior cu 1 ...4 atomi de carbon, un radical fenil sau un radical benzii.
Invenția prezintă avantaje prin aceea că se obțin compuși noi cu activitate farmacologică superioară.
Reacția între compușii cu formulele generale II și III are loc la temperaturi cuprinse între aproximativ -5C și aproximativ 30°C, într-un timp cuprins între 1 și 5 h. Cantitățile exacte de reactivi puse în lucru nu sunt critice, dar totuși este preferabil să se utilizeze cel puțin două proporții molare din compusul cu formula III, pentru fiecare mol de compus cu formula II, în scopul obținerii unei reacții complete ca și unor randamente bune.
Reacția se efectuează într-un solvent organic ales dintre piridină, trietilamină. piridine substituite ca 4-dimetilaminopiridină. picolină, lutidină etc.; dimetilsulfoxid. diclormetan. 1,2-dicloretan. dimetilformamidă. 1.2-dimetoxietan. dioxan, tetrahidrofuran etc. In cazul în care solventul utilizat nu este bazic, este necesar să fie adăugați cel puțin doi echivalenți molari dintr-o bază organică ca piridină. trietilamină. trimetilamină etc.
Reacția poate fi schematizată, după cum urmează:
(II)
CI COOR1
---------->
(I)
Intr-o alternativă, se poate conduce reacția între compușii cu formulele II și III în prezența unei hidruri de metal alcalin. ca de exemplu hidrură de sodiu, într-un solvent organic, de exemplu dioxan. tetrahidrofuran, 1,2-dimetoxietan. toluen, xileni sau solvenți dipolari aprotici ca dimetilsulfoxid, dimetilformamidă. hexametilfosfortriamidă etc.
Reacția se efectuează la aceleași temperaturi și în aceiași timpi de reacție ca în cazul în care se utilizează o bază organică.
In plus, noii compuși chimici cu formula generală I. pot fi transformați în Droxicam. prin încălzire într-un solvent organic, ca de exemplu piridină. la temperaturi cuprinse între 25 și 60C. într-un timp cuprins între 5 și 24 h.
Reacția conducând la compuși cu formula generală I pare să aibă loc cu formarea inițială a unei sări organice a unui metal alcalin a cărui anion reacționează cu un cloroformiat cu formula III. Formarea ulterioară a unui al doilea anion și noua reacție cu un compus cu formula 5 IV ar duce la formarea de compuși care sunt obiectul prezentei invenții, de formula generală 1. Ca atare, nu se înțelege totuși să se producă o limitare printr-o astfel de interpretare.
Se dau. în continuare, exemple de preparare a derivaților cu formula generală I și de obținere a Droxicamului.
Exemplul 1. Prepararea N-etoxicarbonil-N-(2-pi ridil )-4-etoxicarhoniloxi-215 meîil-2H-1.2-benzotiazin-3-carboxamidă/. / -dioxid
La o suspensie de 75 g (0.226 moli) de N-(2-piridil )-4-hidroxi-2-metil-2H-1,2-benzotiazin-3-carboxamidă-1.1-dioxid în 225 20 ml piridină anhidră se adaugă, lent. 90 ml.
(0.945 moli) cloroformiat de etil. la 0C și se menține temperatura sub 10C. Se agită.
timp de o oră, și se lasă masa de reacție să ajungă la temparatura ambiantă (în jur de 20°C).
Se toarnă suspensia peste 1200 ml apă de Ia gheață, se agită o oră, la 0 ... 5°C, se filtrează și se spală cu 200 ml apă rece.
Produsul brut se amestecă, sub agitare, cu 200 ml acetonă rece, se filtrează și se spală cu 100 ml acetonă rece. Se obțin
96,4 g (randament 90%) de produs alb, cu punct de topire 144 ... 146°C. Prin recristalizare cu acetat de etil se obține un produs solid alb-gălbui, cu punct de topire 148 ... 149°C. Date spectroscopice: 1H-RMN, 8, DMSO-d6: 1,10 (t, 3H); 1,30 (t, 3H); 3,30 (s, 3H); 4,24 (q, 2H); 4,35 (q, 2H); 7,42 (m, 2H); 7,60 (m, 1H); 7,80 (m, 2H); 7,96 (m, 2H); 8,53 (d, 1H). IR (KBr): 1755, 1748, 1690, 1335, 1245, 1015. 715 cm1.
Exemplul 2. Prepararea N-etoxic.arbonil-N-(2-piridd)-4-etoxicarhonil-2-metil2H- /,2-benzotiazin-3-carboxamidei 1,1dioxid
Se spală cu n-pentan 2,62 g hidrură de sodiu suspensie 55% în ulei mineral, pentru a separa uleiul prin decantare. Rezultă 1,44 g (0,06 moli) hidrură de sodiu, la care se adaugă 100 ml tetrahidrofuran și. într-o baie de gheață, la 5°C, se adaugă 8,3 g (0.025 moli) de N-(2piridi 1 )-4 -hidro xi-2-metil-2H-1,2-benzotiazin-3-carboxamidă 1.1-dioxid. Se agită o oră. menținând temperatura între 0 și 51>C și se adaugă 6.7 ml (0,07 moli) de cloroformiat de etil. Se agită între I și 2 h până la atingerea temperaturii ambiante (20C). se filtrează, se evaporă filtratul la sec. se spală cu apă rece și se obțin 11.2 g (randament 94%). Prin recristalizare cu acetat de etil se obține un produs cu punct de topire 148 ... I49”C. cu caracteristici spectroscopice identice celor indicate în exemplul I.
în condiții de lucru similare celor des6 crise în exemplele 1 și 2, compușii următori pot fi separați, utilizând cloroformiatul cu formula generală IV, corespunzător:
-N-fenoxicarbonil-N-(2-piridil)-4-fenoxi carboxiloxi-2-metil-2H-1,2-benzotiazin-3 carboxamidă 1,1-dioxid;
N-benzoiloxicarbonil-N-(2-piridil)-4 benzoiloxicarboxiloxi-2-metil-2H-1,2-ben zoțiazină-3-carboxamidă 1,1 -dioxid;
- N-metoxicarbonil-N-(2-piridil)-4-me toxicarboxiloxi-2-metil-2H-1,2-benzotiazi nă-3-carboxamidă 1,1-dioxid.
Exemplul 3. Prepararea 5-metil-3-(2 piridil)-2H,5H-l,3-oxazino[5,6-c]-1,2-ben zotiazin-2,4-(3H)-dionă 6,6-dioxid (Droxi cam)
Se suspendă 90 g (0,189 moli) de N etoxicarbonil-N-(2-piridil)-4-etoxicar boniloxi-2-metil-2H-1,2-benzotiazină-3 carboxamidă 1,1-dioxid în 150 ml piridină anhidră. Se încălzește amestecul, la 35°C, și se menține 15 h la această temperatură. Se răcește la temperatura ambiantă (20uC) și se toarnă peste 750 ml apă. Se filtrează precipitatul obținut, se spală cu apă și la sfârșit cu acetonă. Se obțin astfel 64 g (randament 95%). Prin recristalizare din
1,2-dicloretan, se obține un solid alb cristalin, cu punct de topire 261 ... 263°C. Date spectroscopice: 1H-RMN. δ, DMSO-d6: 3,02 (s, 3H); 7.52 (m. 2H): 7,92 (m, 5H); 8.52 (d. 1H). IR (KBr): 1185, 1355. 1410, 1640, 1710, 1790 cm1.
A fost studiată activitatea antiinflamatoare a compusului din exemplul 1. determinând inhibarea edemului indus de carraghenină la șoarecele Wilstar. în comparație cu fenilbutazona. Metoda folosită a fost aceea descrisă de Winter și colab. (Proc.Soc.Exp.Biol.Med. 1982; 111; 544 547).
S-a calculat DE-50 plecând de la rezultatele obținute la 3 h după administrarea produșilor pe cale orală sau 2 h după injecția cu carraghenină în fiecare labă (0.1 ml de soluție de carraghenină 2% pe cale sub-plantară). torul tabel.
Rezultatele obținute sunt date în urmăInhibarea edemului indus de carraghenină la șobolanul Wilstar după 3 h de la administrarea produsului
Produs Doză (mg/kg, oral) N Inhibarea edemului, % DE-50 (mg/kg)
Exemplul 1 2,5 10 33,8 5.6
5 Ίο 54,3
10 10 63,8
40 10 65,5
Fenil-butazonă 3,12 10 21,5 19.6
12,5 10 46,6
25 10 52,1
50 10 63,5
Se dau, în continuare, cu titlu de exemplu, trei forme galenice ale derivaților care fac obiectul prezentei invenții:
Formulă pentru gehdă:
- N-etoxicarbonil-N-(2-piridil)-4-etoxicarboniloxi-2-meti!-2H-1.2-benzotiazină3-carboxamidă 1.1-dioxid . . . 0.020g:
-lactoză .............. 0,136 g;
- talc ............... 0,0016g;
- stearat de magneziu .... 0,0016g:
- aerosil-200 .......... 0,0088g;
- greutatea gelulei 0,160 g.
Formulă pentru comprimat:
N-etoxicarbonil-N-(2-piridil )-4-etoxicarboniloxi-2-metil-2H-1,2-benzotiazină3-carboxamida 1,1-dioxid . . . 0.020 g:
- avicol /?H= 102 ........ 0.046 g:
- lactoză .............. 0.055g;
- primogel ............ 0.003g:
- polivinilpirolidonă ...... 0.005g:
- stearat de magneziu ..... 0,01 Ig:
- greutatea comprimatului . . 0.100 g.
Formulă pentru supozitor:
- N-etoxicarbonil-N-(2-piridil)-4-etoxicarbonilo,xi-2-metil-2H-1.2- benzotiazină-3-carboxamidă 1,1-dioxid . . . 0.050 g;
- monolenă ............ 1,950 g;
- greutatea supozitorului . . 2.000 g.

Claims (4)

1. Derivați benzotiazinici caracterizați
10 prin aceea că prezintă structura corespunzătoare formulei generale I:
R1- O O - R1
I I în care R1 reprezintă un radical alchil inferior cu I ... 4 atomi de carbon, un radical fenil sau un radical benzii.
2. Compus cu formula generală I. conform revendicării I. caracterizat prin aceea că este N-etoxicarbonil-N-( 2-piridil)-
4-etoxicarboniloxi-2-metil-2H- 1,2-benzotiazină-3-carboxamidă 1.1 -dioxid.
3. Procedeu pentru prepararea derivaților benzotiazinici cu formula generală, din revendicarea 1, caracterizat prin aceea că un compus cu formula II:
(Π) reacționează cu un compus cu formula generală III:
O
II
CI - C - O - R1 (III) în care R1 reprezintă un radical alchil 5 inferior cu 1 ... 4 atomi de carbon, un radical fenil sau un radical benzii.
4. Compuși, conform revendicărilor 1 și
2, caracterizați prin aceea că se utilizează ca medicamente și/sau intermediar de 10 sinteză a medicamentelor sau împreună cu materiale de suport acceptabile formează compoziții farmaceutice cu activitate antiinflamatorie.
RO145680A 1989-08-04 1990-08-01 Derivati benzotiazinici si procedeu pentru prepararea acestora RO107657B1 (ro)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8910537A FR2650589A1 (fr) 1989-08-04 1989-08-04 Derives benzothiaziniques, leur preparation et leurs applications comme medicaments ou comme intermediaires de synthese de medicaments

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RO107657B1 true RO107657B1 (ro) 1993-12-30

Family

ID=9384485

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RO145680A RO107657B1 (ro) 1989-08-04 1990-08-01 Derivati benzotiazinici si procedeu pentru prepararea acestora

Country Status (16)

Country Link
US (1) US5132304A (ro)
EP (1) EP0412014A1 (ro)
JP (1) JP2566843B2 (ro)
KR (1) KR950009827B1 (ro)
CA (1) CA2022460A1 (ro)
CZ (1) CZ277710B6 (ro)
DD (1) DD296920A5 (ro)
ES (1) ES2023760A6 (ro)
FR (1) FR2650589A1 (ro)
HU (1) HU210064B (ro)
PL (1) PL164340B1 (ro)
PT (1) PT94904A (ro)
RO (1) RO107657B1 (ro)
RU (1) RU2032679C1 (ro)
YU (1) YU47562B (ro)
ZA (1) ZA905995B (ro)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2053395B1 (es) * 1992-11-16 1995-02-16 S A L V A T Lab Sa "4-cinnamoiloxi-2-metil-n-(2-piridil)-2h-1,2-benzotiazina-3-carboxamida 1,1-dioxido, procedimiento para la obtencion del mismo y nuevos intermedios utilizados en su preparacion.
US5703073A (en) * 1995-04-19 1997-12-30 Nitromed, Inc. Compositions and methods to prevent toxicity induced by nonsteroidal antiinflammatory drugs
EP1126838A4 (en) 1998-10-30 2005-02-16 Nitromed Inc NITROSIS AND NITROSYAL NON-STEROID ANTI-INFLAMMATORY COMPOUNDS, COMPOSITIONS AND METHODS OF USE

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3923801A (en) * 1974-09-23 1975-12-02 Mcneilab Inc Oxazinobenzothiazine 6,6-dioxides
US3925371A (en) * 1974-09-23 1975-12-09 Mcneilab Inc Benzothiazine-1,1-dioxides
US3900470A (en) * 1974-09-23 1975-08-19 Mcneilab Inc Esters of benzothiazine-1,1-dioxides derivatives
US4623486A (en) * 1985-05-29 1986-11-18 Pfizer Inc. [4-substituted benzoyloxy]-N-substituted-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide 1,1-dioxides having anti-arthritic activity
FR2597103B1 (fr) * 1986-04-15 1988-12-16 Provesan Sa Procede de preparation de derives d'oxazinobenzothiazine 6,6-dioxyde

Also Published As

Publication number Publication date
ES2023760A6 (es) 1992-02-01
CA2022460A1 (fr) 1991-02-05
YU47562B (sh) 1995-10-03
CZ277710B6 (en) 1993-03-17
HU210064B (en) 1995-01-30
PL286340A1 (en) 1992-01-13
JP2566843B2 (ja) 1996-12-25
HU904885D0 (en) 1991-01-28
US5132304A (en) 1992-07-21
CS384690A3 (en) 1992-08-12
PT94904A (pt) 1991-04-18
PL164340B1 (pl) 1994-07-29
RU2032679C1 (ru) 1995-04-10
JPH0366687A (ja) 1991-03-22
KR950009827B1 (ko) 1995-08-29
DD296920A5 (de) 1991-12-19
HUT58733A (en) 1992-03-30
KR910004614A (ko) 1991-03-29
YU150690A (sh) 1992-09-07
EP0412014A1 (fr) 1991-02-06
FR2650589B1 (ro) 1994-04-22
ZA905995B (en) 1991-07-31
FR2650589A1 (fr) 1991-02-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU744518B2 (en) Novel heterocyclic compounds process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them and their use in the treatment of diabetes and related diseases
US3591584A (en) Benzothiazine dioxides
KR860001876B1 (ko) 헤테로고리 카르복사미드의 제조방법
US4569942A (en) N,3-Disubstituted 2-oxindole-1-carboxamides as analgesic and antiinflammatory agents
AU635593B2 (en) Azaoxindole derivatives
WO2002016329A1 (fr) Nouveaux derives de phenylalanine
US4074048A (en) Process for the preparation of 4-hydroxy-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide 1,1-dioxides
Boraei et al. Design and synthesis of new phthalazine-based derivatives as potential EGFR inhibitors for the treatment of hepatocellular carcinoma
CS202052B2 (en) Process for preparing new 4-/2-imidazolin-2-yl-amino/-2,1,3-benzothiadiazoles
CA1247099A (en) 2-oxoindole 3-carboxamide derivative antiinflammatory agents
US4076709A (en) Thienothiazines
JPS60248669A (ja) １，３−二置換２−オキシインド−ル類
US3891637A (en) Process for the production of carboxamides of oxo-1,2-benzothiazine-1,1-dioxides
RO107657B1 (ro) Derivati benzotiazinici si procedeu pentru prepararea acestora
Hassan et al. Synthesis and spectral characterization of some heterocyclic nitrogen compounds
US3900470A (en) Esters of benzothiazine-1,1-dioxides derivatives
US3829446A (en) Oxobenzofuran intermediates
US4090020A (en) Thienothiazine derivatives
US3960854A (en) 7-Mercapto(or thio)-benzothiadiazine products
PL97758B1 (pl) Sposob wytwarzania nowych pochodnych imidazolu
JPH0546356B2 (ro)
US3305560A (en) 3-phthalidyl-2-indolinones
Monge et al. Synthesis of 3‐amino‐5H‐pyrimido [5, 4‐b] indol‐4‐one derivatives
JPS5811878B2 (ja) フロ （ ３ ２−ｂ ） インド−ルルイノ セイホウ
Atta et al. Synthesis of Triazolyl-Oxadiazolyl-Thiazolyl-and Thiadiazolylbenzofuran of Potential Biological Activity