RO107657B1 - Derivati benzotiazinici si procedeu pentru prepararea acestora - Google Patents
Derivati benzotiazinici si procedeu pentru prepararea acestora Download PDFInfo
- Publication number
- RO107657B1 RO107657B1 RO145680A RO14568090A RO107657B1 RO 107657 B1 RO107657 B1 RO 107657B1 RO 145680 A RO145680 A RO 145680A RO 14568090 A RO14568090 A RO 14568090A RO 107657 B1 RO107657 B1 RO 107657B1
- Authority
- RO
- Romania
- Prior art keywords
- general formula
- radical
- benzothiazine
- dioxide
- methyl
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 20
- -1 alkyl radical Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims abstract description 6
- SLRMQYXOBQWXCR-UHFFFAOYSA-N 2154-56-5 Chemical compound [CH2]C1=CC=CC=C1 SLRMQYXOBQWXCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 5
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 claims abstract description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims abstract description 3
- UJVBZCCNLAAMOV-UHFFFAOYSA-N 2h-1,2-benzothiazine Chemical class C1=CC=C2C=CNSC2=C1 UJVBZCCNLAAMOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 claims description 4
- OLBSPHSSJSQDKI-UHFFFAOYSA-N [3-[ethoxycarbonyl(pyridin-2-yl)carbamoyl]-2-methyl-1,1-dioxo-1$l^{6},2-benzothiazin-4-yl] ethyl carbonate Chemical group CN1S(=O)(=O)C2=CC=CC=C2C(OC(=O)OCC)=C1C(=O)N(C(=O)OCC)C1=CC=CC=N1 OLBSPHSSJSQDKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 claims 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 abstract 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 5
- OEHFRZLKGRKFAS-UHFFFAOYSA-N droxicam Chemical compound C12=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C(C2=O)=C1OC(=O)N2C1=CC=CC=N1 OEHFRZLKGRKFAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960001850 droxicam Drugs 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 4
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 4
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 4
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Substances [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- SCWQQJQUNWSYBQ-UHFFFAOYSA-N thiazino[6,5-f][2,1]benzoxazine Chemical class S1N=CC=C2C=CC3=NOC=CC3=C21 SCWQQJQUNWSYBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQMWVVBHJMUJNZ-UHFFFAOYSA-N 4-chloropyridin-2-amine Chemical group NC1=CC(Cl)=CC=N1 RQMWVVBHJMUJNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002016 Aerosil® 200 Inorganic materials 0.000 description 1
- XLFMOGWQHAFJRZ-UHFFFAOYSA-N C1=CC=C2C=C(C(N)=O)N(C)SC2=C1 Chemical compound C1=CC=C2C=C(C(N)=O)N(C)SC2=C1 XLFMOGWQHAFJRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- FIULGFJIHJJXMT-UHFFFAOYSA-N [C]1[N]C=CC=C1 Chemical compound [C]1[N]C=CC=C1 FIULGFJIHJJXMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001760 anti-analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N dimethylpyridine Natural products CC1=CC=CN=C1C HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002895 phenylbutazone Drugs 0.000 description 1
- VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N phenylbutazonum Chemical compound O=C1C(CCCC)C(=O)N(C=2C=CC=CC=2)N1C1=CC=CC=C1 VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N piroxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 244000144977 poultry Species 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 150000003738 xylenes Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Public Health (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
Prezenta invenție se referă la noi compuși chimici care se utilizează ca medicamente și la prepararea acestora.
Sunt cunoscuți derivați benzotiazinici, cum sunt oxazinobenzotiazine sub formă de 6,6-dioxid, cu formula generală:
în care R2 reprezintă un radical heteroalchil, agenți antiinflamatori și analgezici, în special Droxicam, în care R2 este radicalul 2-piridil (Chemical Abstracts, 1984, voi. 100, 191893j).
Este cunoscută prepararea Droxicamului plecând de la un ester cu formula generală:
în care R;' poate fi un radical alcoxi sau 2-piridilamino (brevet Franța nr.2597103).
Invenția lărgește gama derivaților benzotiazinici cu noi compuși care prezintă formula generală I:
în care R1 reprezintă un radical alchil inferior cu I ... 4 atomi de carbon, un radical fenil sau un radical benzii, care se utilizează ca medicamente cu activitate antiinflamatorie și analgezică, precum și ca intermediari în sinteza medicamentelor oxazinobenzotiazinice, în special a Droxicamului.
Compușii cu formula generală I se prepară din compuși cu formula generală II:
care reacționează cu compuși cu formula generală III:
O II
CI - C - O - R1 (III) în care R1 reprezintă un radical alchil inferior cu 1 ...4 atomi de carbon, un radical fenil sau un radical benzii.
Invenția prezintă avantaje prin aceea că se obțin compuși noi cu activitate farmacologică superioară.
Reacția între compușii cu formulele generale II și III are loc la temperaturi cuprinse între aproximativ -5C și aproximativ 30°C, într-un timp cuprins între 1 și 5 h. Cantitățile exacte de reactivi puse în lucru nu sunt critice, dar totuși este preferabil să se utilizeze cel puțin două proporții molare din compusul cu formula III, pentru fiecare mol de compus cu formula II, în scopul obținerii unei reacții complete ca și unor randamente bune.
Reacția se efectuează într-un solvent organic ales dintre piridină, trietilamină. piridine substituite ca 4-dimetilaminopiridină. picolină, lutidină etc.; dimetilsulfoxid. diclormetan. 1,2-dicloretan. dimetilformamidă. 1.2-dimetoxietan. dioxan, tetrahidrofuran etc. In cazul în care solventul utilizat nu este bazic, este necesar să fie adăugați cel puțin doi echivalenți molari dintr-o bază organică ca piridină. trietilamină. trimetilamină etc.
Reacția poate fi schematizată, după cum urmează:
(II)
CI COOR1
---------->
(I)
Intr-o alternativă, se poate conduce reacția între compușii cu formulele II și III în prezența unei hidruri de metal alcalin. ca de exemplu hidrură de sodiu, într-un solvent organic, de exemplu dioxan. tetrahidrofuran, 1,2-dimetoxietan. toluen, xileni sau solvenți dipolari aprotici ca dimetilsulfoxid, dimetilformamidă. hexametilfosfortriamidă etc.
Reacția se efectuează la aceleași temperaturi și în aceiași timpi de reacție ca în cazul în care se utilizează o bază organică.
In plus, noii compuși chimici cu formula generală I. pot fi transformați în Droxicam. prin încălzire într-un solvent organic, ca de exemplu piridină. la temperaturi cuprinse între 25 și 60C. într-un timp cuprins între 5 și 24 h.
Reacția conducând la compuși cu formula generală I pare să aibă loc cu formarea inițială a unei sări organice a unui metal alcalin a cărui anion reacționează cu un cloroformiat cu formula III. Formarea ulterioară a unui al doilea anion și noua reacție cu un compus cu formula 5 IV ar duce la formarea de compuși care sunt obiectul prezentei invenții, de formula generală 1. Ca atare, nu se înțelege totuși să se producă o limitare printr-o astfel de interpretare.
Se dau. în continuare, exemple de preparare a derivaților cu formula generală I și de obținere a Droxicamului.
Exemplul 1. Prepararea N-etoxicarbonil-N-(2-pi ridil )-4-etoxicarhoniloxi-215 meîil-2H-1.2-benzotiazin-3-carboxamidă/. / -dioxid
La o suspensie de 75 g (0.226 moli) de N-(2-piridil )-4-hidroxi-2-metil-2H-1,2-benzotiazin-3-carboxamidă-1.1-dioxid în 225 20 ml piridină anhidră se adaugă, lent. 90 ml.
(0.945 moli) cloroformiat de etil. la 0C și se menține temperatura sub 10C. Se agită.
timp de o oră, și se lasă masa de reacție să ajungă la temparatura ambiantă (în jur de 20°C).
Se toarnă suspensia peste 1200 ml apă de Ia gheață, se agită o oră, la 0 ... 5°C, se filtrează și se spală cu 200 ml apă rece.
Produsul brut se amestecă, sub agitare, cu 200 ml acetonă rece, se filtrează și se spală cu 100 ml acetonă rece. Se obțin
96,4 g (randament 90%) de produs alb, cu punct de topire 144 ... 146°C. Prin recristalizare cu acetat de etil se obține un produs solid alb-gălbui, cu punct de topire 148 ... 149°C. Date spectroscopice: 1H-RMN, 8, DMSO-d6: 1,10 (t, 3H); 1,30 (t, 3H); 3,30 (s, 3H); 4,24 (q, 2H); 4,35 (q, 2H); 7,42 (m, 2H); 7,60 (m, 1H); 7,80 (m, 2H); 7,96 (m, 2H); 8,53 (d, 1H). IR (KBr): 1755, 1748, 1690, 1335, 1245, 1015. 715 cm1.
Exemplul 2. Prepararea N-etoxic.arbonil-N-(2-piridd)-4-etoxicarhonil-2-metil2H- /,2-benzotiazin-3-carboxamidei 1,1dioxid
Se spală cu n-pentan 2,62 g hidrură de sodiu suspensie 55% în ulei mineral, pentru a separa uleiul prin decantare. Rezultă 1,44 g (0,06 moli) hidrură de sodiu, la care se adaugă 100 ml tetrahidrofuran și. într-o baie de gheață, la 5°C, se adaugă 8,3 g (0.025 moli) de N-(2piridi 1 )-4 -hidro xi-2-metil-2H-1,2-benzotiazin-3-carboxamidă 1.1-dioxid. Se agită o oră. menținând temperatura între 0 și 51>C și se adaugă 6.7 ml (0,07 moli) de cloroformiat de etil. Se agită între I și 2 h până la atingerea temperaturii ambiante (20C). se filtrează, se evaporă filtratul la sec. se spală cu apă rece și se obțin 11.2 g (randament 94%). Prin recristalizare cu acetat de etil se obține un produs cu punct de topire 148 ... I49”C. cu caracteristici spectroscopice identice celor indicate în exemplul I.
în condiții de lucru similare celor des6 crise în exemplele 1 și 2, compușii următori pot fi separați, utilizând cloroformiatul cu formula generală IV, corespunzător:
-N-fenoxicarbonil-N-(2-piridil)-4-fenoxi carboxiloxi-2-metil-2H-1,2-benzotiazin-3 carboxamidă 1,1-dioxid;
N-benzoiloxicarbonil-N-(2-piridil)-4 benzoiloxicarboxiloxi-2-metil-2H-1,2-ben zoțiazină-3-carboxamidă 1,1 -dioxid;
- N-metoxicarbonil-N-(2-piridil)-4-me toxicarboxiloxi-2-metil-2H-1,2-benzotiazi nă-3-carboxamidă 1,1-dioxid.
Exemplul 3. Prepararea 5-metil-3-(2 piridil)-2H,5H-l,3-oxazino[5,6-c]-1,2-ben zotiazin-2,4-(3H)-dionă 6,6-dioxid (Droxi cam)
Se suspendă 90 g (0,189 moli) de N etoxicarbonil-N-(2-piridil)-4-etoxicar boniloxi-2-metil-2H-1,2-benzotiazină-3 carboxamidă 1,1-dioxid în 150 ml piridină anhidră. Se încălzește amestecul, la 35°C, și se menține 15 h la această temperatură. Se răcește la temperatura ambiantă (20uC) și se toarnă peste 750 ml apă. Se filtrează precipitatul obținut, se spală cu apă și la sfârșit cu acetonă. Se obțin astfel 64 g (randament 95%). Prin recristalizare din
1,2-dicloretan, se obține un solid alb cristalin, cu punct de topire 261 ... 263°C. Date spectroscopice: 1H-RMN. δ, DMSO-d6: 3,02 (s, 3H); 7.52 (m. 2H): 7,92 (m, 5H); 8.52 (d. 1H). IR (KBr): 1185, 1355. 1410, 1640, 1710, 1790 cm1.
A fost studiată activitatea antiinflamatoare a compusului din exemplul 1. determinând inhibarea edemului indus de carraghenină la șoarecele Wilstar. în comparație cu fenilbutazona. Metoda folosită a fost aceea descrisă de Winter și colab. (Proc.Soc.Exp.Biol.Med. 1982; 111; 544 547).
S-a calculat DE-50 plecând de la rezultatele obținute la 3 h după administrarea produșilor pe cale orală sau 2 h după injecția cu carraghenină în fiecare labă (0.1 ml de soluție de carraghenină 2% pe cale sub-plantară). torul tabel.
Rezultatele obținute sunt date în urmăInhibarea edemului indus de carraghenină la șobolanul Wilstar după 3 h de la administrarea produsului
| Produs | Doză (mg/kg, oral) | N | Inhibarea edemului, % | DE-50 (mg/kg) |
| Exemplul 1 | 2,5 | 10 | 33,8 | 5.6 |
| 5 | Ίο | 54,3 | ||
| 10 | 10 | 63,8 | ||
| 40 | 10 | 65,5 | ||
| Fenil-butazonă | 3,12 | 10 | 21,5 | 19.6 |
| 12,5 | 10 | 46,6 | ||
| 25 | 10 | 52,1 | ||
| 50 | 10 | 63,5 |
Se dau, în continuare, cu titlu de exemplu, trei forme galenice ale derivaților care fac obiectul prezentei invenții:
Formulă pentru gehdă:
- N-etoxicarbonil-N-(2-piridil)-4-etoxicarboniloxi-2-meti!-2H-1.2-benzotiazină3-carboxamidă 1.1-dioxid . . . 0.020g:
-lactoză .............. 0,136 g;
- talc ............... 0,0016g;
- stearat de magneziu .... 0,0016g:
- aerosil-200 .......... 0,0088g;
- greutatea gelulei 0,160 g.
Formulă pentru comprimat:
N-etoxicarbonil-N-(2-piridil )-4-etoxicarboniloxi-2-metil-2H-1,2-benzotiazină3-carboxamida 1,1-dioxid . . . 0.020 g:
- avicol /?H= 102 ........ 0.046 g:
- lactoză .............. 0.055g;
- primogel ............ 0.003g:
- polivinilpirolidonă ...... 0.005g:
- stearat de magneziu ..... 0,01 Ig:
- greutatea comprimatului . . 0.100 g.
Formulă pentru supozitor:
- N-etoxicarbonil-N-(2-piridil)-4-etoxicarbonilo,xi-2-metil-2H-1.2- benzotiazină-3-carboxamidă 1,1-dioxid . . . 0.050 g;
- monolenă ............ 1,950 g;
- greutatea supozitorului . . 2.000 g.
Claims (4)
1. Derivați benzotiazinici caracterizați
10 prin aceea că prezintă structura corespunzătoare formulei generale I:
R1- O O - R1
I I în care R1 reprezintă un radical alchil inferior cu I ... 4 atomi de carbon, un radical fenil sau un radical benzii.
2. Compus cu formula generală I. conform revendicării I. caracterizat prin aceea că este N-etoxicarbonil-N-( 2-piridil)-
4-etoxicarboniloxi-2-metil-2H- 1,2-benzotiazină-3-carboxamidă 1.1 -dioxid.
3. Procedeu pentru prepararea derivaților benzotiazinici cu formula generală, din revendicarea 1, caracterizat prin aceea că un compus cu formula II:
(Π) reacționează cu un compus cu formula generală III:
O
II
CI - C - O - R1 (III) în care R1 reprezintă un radical alchil 5 inferior cu 1 ... 4 atomi de carbon, un radical fenil sau un radical benzii.
4. Compuși, conform revendicărilor 1 și
2, caracterizați prin aceea că se utilizează ca medicamente și/sau intermediar de 10 sinteză a medicamentelor sau împreună cu materiale de suport acceptabile formează compoziții farmaceutice cu activitate antiinflamatorie.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8910537A FR2650589A1 (fr) | 1989-08-04 | 1989-08-04 | Derives benzothiaziniques, leur preparation et leurs applications comme medicaments ou comme intermediaires de synthese de medicaments |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RO107657B1 true RO107657B1 (ro) | 1993-12-30 |
Family
ID=9384485
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RO145680A RO107657B1 (ro) | 1989-08-04 | 1990-08-01 | Derivati benzotiazinici si procedeu pentru prepararea acestora |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5132304A (ro) |
| EP (1) | EP0412014A1 (ro) |
| JP (1) | JP2566843B2 (ro) |
| KR (1) | KR950009827B1 (ro) |
| CA (1) | CA2022460A1 (ro) |
| CZ (1) | CZ277710B6 (ro) |
| DD (1) | DD296920A5 (ro) |
| ES (1) | ES2023760A6 (ro) |
| FR (1) | FR2650589A1 (ro) |
| HU (1) | HU210064B (ro) |
| PL (1) | PL164340B1 (ro) |
| PT (1) | PT94904A (ro) |
| RO (1) | RO107657B1 (ro) |
| RU (1) | RU2032679C1 (ro) |
| YU (1) | YU47562B (ro) |
| ZA (1) | ZA905995B (ro) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2053395B1 (es) * | 1992-11-16 | 1995-02-16 | S A L V A T Lab Sa | "4-cinnamoiloxi-2-metil-n-(2-piridil)-2h-1,2-benzotiazina-3-carboxamida 1,1-dioxido, procedimiento para la obtencion del mismo y nuevos intermedios utilizados en su preparacion. |
| US5703073A (en) * | 1995-04-19 | 1997-12-30 | Nitromed, Inc. | Compositions and methods to prevent toxicity induced by nonsteroidal antiinflammatory drugs |
| CA2241565A1 (en) * | 1996-01-17 | 1997-07-24 | Novo Nordisk A/S | Pyrido-1,2,4-thiadiazine and pyrido-1,4-thiazine derivatives, their preparation and use |
| CA2348741C (en) * | 1998-10-30 | 2010-04-20 | Nitromed Inc. | Nitrosasted and nitrosylated nonsteroidal antiinflammatory compounds, comositions and methods of use |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3900470A (en) * | 1974-09-23 | 1975-08-19 | Mcneilab Inc | Esters of benzothiazine-1,1-dioxides derivatives |
| US3925371A (en) * | 1974-09-23 | 1975-12-09 | Mcneilab Inc | Benzothiazine-1,1-dioxides |
| US3923801A (en) * | 1974-09-23 | 1975-12-02 | Mcneilab Inc | Oxazinobenzothiazine 6,6-dioxides |
| US4623486A (en) * | 1985-05-29 | 1986-11-18 | Pfizer Inc. | [4-substituted benzoyloxy]-N-substituted-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide 1,1-dioxides having anti-arthritic activity |
| FR2597103B1 (fr) * | 1986-04-15 | 1988-12-16 | Provesan Sa | Procede de preparation de derives d'oxazinobenzothiazine 6,6-dioxyde |
-
1989
- 1989-08-04 FR FR8910537A patent/FR2650589A1/fr active Granted
-
1990
- 1990-07-31 US US07/560,125 patent/US5132304A/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-07-31 JP JP2204951A patent/JP2566843B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1990-07-31 ZA ZA905995A patent/ZA905995B/xx unknown
- 1990-08-01 RO RO145680A patent/RO107657B1/ro unknown
- 1990-08-01 CA CA002022460A patent/CA2022460A1/fr not_active Abandoned
- 1990-08-01 KR KR1019900011934A patent/KR950009827B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1990-08-01 ES ES9002075A patent/ES2023760A6/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-08-02 EP EP90402216A patent/EP0412014A1/fr not_active Withdrawn
- 1990-08-02 DD DD90343219A patent/DD296920A5/de not_active IP Right Cessation
- 1990-08-03 PT PT94904A patent/PT94904A/pt not_active Application Discontinuation
- 1990-08-03 CZ CS903846A patent/CZ277710B6/cs unknown
- 1990-08-03 PL PL90286340A patent/PL164340B1/pl unknown
- 1990-08-03 YU YU150690A patent/YU47562B/sh unknown
- 1990-08-03 HU HU904885A patent/HU210064B/hu not_active IP Right Cessation
-
1991
- 1991-09-18 RU SU915001513A patent/RU2032679C1/ru active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2650589A1 (fr) | 1991-02-08 |
| YU47562B (sh) | 1995-10-03 |
| KR910004614A (ko) | 1991-03-29 |
| FR2650589B1 (ro) | 1994-04-22 |
| CS384690A3 (en) | 1992-08-12 |
| PT94904A (pt) | 1991-04-18 |
| ES2023760A6 (es) | 1992-02-01 |
| HU210064B (en) | 1995-01-30 |
| JP2566843B2 (ja) | 1996-12-25 |
| PL164340B1 (pl) | 1994-07-29 |
| HUT58733A (en) | 1992-03-30 |
| CZ277710B6 (en) | 1993-03-17 |
| PL286340A1 (en) | 1992-01-13 |
| CA2022460A1 (fr) | 1991-02-05 |
| EP0412014A1 (fr) | 1991-02-06 |
| ZA905995B (en) | 1991-07-31 |
| US5132304A (en) | 1992-07-21 |
| KR950009827B1 (ko) | 1995-08-29 |
| YU150690A (sh) | 1992-09-07 |
| JPH0366687A (ja) | 1991-03-22 |
| RU2032679C1 (ru) | 1995-04-10 |
| HU904885D0 (en) | 1991-01-28 |
| DD296920A5 (de) | 1991-12-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU744518B2 (en) | Novel heterocyclic compounds process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them and their use in the treatment of diabetes and related diseases | |
| US3591584A (en) | Benzothiazine dioxides | |
| KR100222309B1 (ko) | 치환된 2-아실아미노-5-티아졸, 그의 제조방법 및 그것을 포함하는 약제학적 조성물 | |
| AU635593B2 (en) | Azaoxindole derivatives | |
| WO2002016329A1 (en) | Novel phenylalanine derivatives | |
| NO124032B (ro) | ||
| US4074048A (en) | Process for the preparation of 4-hydroxy-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide 1,1-dioxides | |
| WO2003053926A1 (en) | Novel phenylalanine derivative | |
| CA1247099A (en) | 2-oxoindole 3-carboxamide derivative antiinflammatory agents | |
| CS202052B2 (en) | Process for preparing new 4-/2-imidazolin-2-yl-amino/-2,1,3-benzothiadiazoles | |
| JPS60248669A (ja) | １，３−二置換２−オキシインド−ル類 | |
| US3891637A (en) | Process for the production of carboxamides of oxo-1,2-benzothiazine-1,1-dioxides | |
| RO107657B1 (ro) | Derivati benzotiazinici si procedeu pentru prepararea acestora | |
| Hassan et al. | Synthesis and spectral characterization of some heterocyclic nitrogen compounds | |
| US3900470A (en) | Esters of benzothiazine-1,1-dioxides derivatives | |
| US3829446A (en) | Oxobenzofuran intermediates | |
| EP0153818A2 (en) | 1,3-Disubstituted 2-oxindoles as analgesic and anti-inflammatory agents | |
| US4090020A (en) | Thienothiazine derivatives | |
| JPH0546356B2 (ro) | ||
| US3305560A (en) | 3-phthalidyl-2-indolinones | |
| Monge et al. | Synthesis of 3‐amino‐5H‐pyrimido [5, 4‐b] indol‐4‐one derivatives | |
| JPH07215935A (ja) | Ｎ−トリクロロアセチル・２−オキシインドール−１−カルボキシアミド | |
| JPS5811878B2 (ja) | フロ （ ３ ２−ｂ ） インド−ルルイノ セイホウ | |
| US3855218A (en) | 5-aryl-1,2,4-thiadiazine 1,1-dioxides and 5,6-dihydro-aryl-1,2,4-thiadiazine 1,1-dioxides | |
| Brañ et al. | Synthesis of 4-(4-pyridyl) oxazoles |