Verfahren zur Herstellung von Sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyden
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 3,4-Dihydro-1, 2,4 benzothiadiazin-l, l-dioxyden der Formel
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Darin stehen Ri für einen Alkylrest, besonders mit 1-5 Kohlenstoffatomen, R3, und R4 für Wasserstoff oder Alkylreste, besonders mit 1-5 Kohlenstoffatomen, und R2 für Wasserstoff, einen unsubstituierten oder substituierten Kohlenwasserstoff-oder heterocyclischen Rest. Als Kohlenwasserstoffreste R2 sollen besonders genannt werden Alkylreste, wie Methyl-, Athyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-oder Pentylreste, oder Alkenylreste, wie Vinyl-oder l-Propenylreste, oder Alkinylreste, z.
B. der Athinylrest, oder cycloaliphatische Reste, wie Cycloalkyloder Cycloalkenylreste, z. B. Cyclopentyl-oder Cyclohexenylreste, oder Cycloalkyl-alkyl-, z. B. Cyclohexyl- äthyl-, oder Cycloalkenyl-alkylreste, z. B. Cyclohexenyl äthylreste, oder Arylreste, besonders mono-oder bicyclische Arylreste, z. B. Phenyl-, Naphthyl- (1)- oder Naphthyl- (2)-reste, oder araliphatische Reste, z. B. Benzyl-, 2-Phenyl-äthyl-, Naphthyl- (l)- oder - (2)-methylreste. Als heterocyclische Reste Rg sind in erster Linie Furyl-, Thienyl-, Pyridyl-oder Chinolylreste zu nennen, die auch über einen Alkylrest an den Thiadiazinring gebunden sein können, wie der Furfuryl-oder Thenylrest.
Als Substituenten dieser Reste sollen z. B. genannt werden Alkylreste, freie, veresterte oder verätherte Hydroxyl-oder Mercaptogruppen, z. B. die Acetoxy-, Methoxy-, Phenoxy-oder Methylmercaptogruppe, die Methylendioxygruppe, Sulfamylreste, Aminogruppen, wie die Dimethylaminogruppe, oder Halogene.
Die neuen 3,4-Dihydro-1,2,4-benzothiadiazin 1, 1-dioxyde zeigen eine diuretische und natriuretische Wirksamkeit und können als Heilmittel Verwendung finden.
In erster Linie sind die Verbindungen der Formel
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und deren Salze durch eine hervorragende diuretische Wirksamkeit ausgezeichnet, worin RI für einen Alkylrest mit 1-5 Kohlenstoffatomen, R3 für Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1-5 Kohlenstoffatomen und R2 für Wasserstoff, einen unsubstituierten oder durch Halogen, freie, veresterte oder verätherte Hydroxylgruppen oder durch Aminogruppen substituierten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 1-8 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkyl-oder Cycloalkenylrest, einen Phenyl-, Pyridyl-oder einen Phenylalkylrest stehen.
Aus dieser Gruppe ragen in bezug auf ihre Wirksamkeit noch die Verbindungen der Formel
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oder deren Salze hervor, worin Rl und Rs die oben gezeigte Bedeutung besitzen und R2 für Wasserstoff, einen unsubstituierten oder durch Amino-oder Hydroxylgruppen oder Chlor substituierten Alkylrest mit 1-5 Kohlenstoffatomen, den Cyclohexenyl-, Benzyl-oder Phenyläthylrest steht.
Als besonders wirksame Verbindungen sollen z. B. genannt werden das 2-Methyl-6-chlor-7-sulfamyl3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-l, 1-dioxyd und das 2-Methyl-6-chlor-7-methylsulfamyl-3, 4-dihydro-1, 2, 4- benzothiadiazin-l, 1-dioxyd und deren Salze.
Die neuen Verbindungen und deren Salze, besonders mit Alkalimetallen, können als Heilmittel in Form von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, welche diese Verbindungen zusammen mit pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägerstoffen, die für enterale, z. B. orale, oder parenterale Gabe geeignet sind, enthalten. Für die Bildung derselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z. B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche ) le, Benzylalkohole, Gummi, Polyalkylenglykole, Vaseline, Cholesterin oder andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können z. B. als Tabletten, Dragées, Kapseln oder in flüssiger Form als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen.
Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz-oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer.
Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe, z. B. hypotensive Mittel, enthalten, wie Rauwolfia-oder Veratrumalkaloide, beispielsweise Reserpin, Rescinnamin, Deserpidin, Germin oder Protoveratrin, synthetische hypotensive Mittel, z. B.
Hydralazin, oder Ganglienblocker, wie Chlorisondamin.
Die neuen Verbindungen werden erhalten, wenn man 3,4-Dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyde der Formel
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mit einen N-Alkylrest einführenden Mitteln behandelt.
So kann man Alkylreste, wie Methyl-oder Äthylreste, einführen durch Umsetzen einer Lösung der 6-Chlor7-sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1dioxyde in wässriger Alkalimetallhydroxydlösung, wie Lithium-, Natrium-oder Kaliumhydroxydlösung, mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkohols, wie einem Dialkylsulfat, z. B. Dimethyl-oder Diäthylsulfat. Dabei kann auch die Sulfamylgruppe substituiert werden.
Die zu diesem Verfahren zu verwendenden Ausgangsstoffe lassen sich erhalten, wenn man ein 2-Sulf- amyl-anilin der Formel
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oder eines seiner Salze mit einem Aldehyd der Formel R.,-CHO, umsetzt, wie dies z. B. in den Schweizer Patenten Nr. 337203 und Nr. 371454 beschrieben ist. Vorzugsweise nimmt man die Umsetzung mit dem Aldehyd in Gegenwart einer Säure, wie einer Mineralsäure, beispielsweise einer Halogenwasserstoffsäure, z. B. Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure, oder Schwefelsäure, wenn erwünscht, in wasserfreier Form vor. Der Aldehyd der Formel R.,-CHO kann auch in Form eines seiner Polymeren oder reaktionsfähigen funktionellen Derivate, z. B. Paraformaldehyd, Trioxan, Hexamethylentetramin, oder eines Acetals, z. B.
Dimethoxymethan, Diäthoxy- methan, 1,1-Dimethoxy-äthan oder 1,1-Diäthoxy äthan, verwendet werden. Die Reaktion wird in erster Linie mit ungefähr äquivalenten Mengen der Reaktionskomponenten durchgeführt. Durch höhere Mengen an Aldehyd werden gegebenenfalls die Ausbeuten infolge einer Reaktion mit der
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<tb> R3\
<tb> <SEP> NO2S-Gruppe
<tb> Ro
<tb> vermindert. Die Reaktion lässt sich in Abwesenheit oder vorzugsweise in Gegenwart von Lösungsmitteln, wie eines Athers, z. B. p-Dioxan oder Diäthylenglykol-dimethyläthern oder eines Formamids, z. B. Dimethylformamid, bei Raum-oder erhöhter Temperatur und bei normalem oder erhöhtem Druck oder in Gegenwart eines inerten Gases, wie Stickstoff, durchführen.
Als Salze der 2-Sulfamyl-aniline verwendet man bei dieser Reaktion besonders ein solches mit Alkalimetallen oder mit Säuren, in erster Linie mit anorganischen Säuren, wie Halogenwasser stoffsäure, z. B. Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure.
Die zu dieser Reaktion zu verwendenden Ausgangsstoffe sind bekannt oder lassen sich nach an sich bekannten Methoden herstellen.
Man kann aber auch die zu verwendenden Ausgangsstoffe erhalten, wenn man in Benzothiadiazin 1, 1-dioxyden der Formel
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die C=N-Doppelbindung reduziert, wie dies z. B. in den Schweizer Patenten Nrn. 337205 und 376514 beschrieben ist. Vorzugsweise führt man diese Reduktion mit Alkalimetallborhydriden, wie Lithium-, Kalium-oder besonders Natriumborhydrid, durch.
Diese Metallhydride verwendet man zweckmässig in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie wässrigen Lösungen von Alkalimetallhydroxyden, z. B. Lithium-, Natrium-oder Kaliumhydroxyden, eines Äthers, wie Diäthylenglykol-dimethyläther, oder eines flüssi- gen Carbonsäureamids, wie eines Formamids, z. B.
Formamid selbst oder Dimethylformamid. Die Reduktion lässt sich bei Raumtemperatur oder bei erhöh- ter Temperatur, wenn erwünscht, in Gegenwart eines inerten Gases, wie Stickstoff, durchführen. Die C=N Doppelbindung kann aber auch elektrolytisch nach an sich bekannten Verfahrensmethoden reduziert werden.
Die zu dieser Verfahrensmethode verwendeten Ausgangsmaterialien sind bekannt oder lassen sich auf an sich bekannte Weise erhalten.
Je nach den Reaktionsbedingungen erhält man die neuen Verbindungen in freier Form oder in Form ihrer Salze. Erhaltene Metallsalze können z. B. durch Reaktion mit wässrigen sauren Mitteln, wie Mineralsäure, z. B. Halogenwasserstoffsäure, beispielsweise Salzsäure, oder Schwefelsäure, in die freien Verbindungen übergeführt werden. Diese wiederum lassen sich in die Metallsalze, wie Alkalimetallsalze, überführen durch Behandeln z. B. mit einem Metallhydroxyd, wie Natrium-oder Kaliumhydroxyd, in einem Lösungsmittel, wie einem Alkanol, z. B.
Methanol oder Athanol, oder in Wasser, und anschliessendes Abdampfen des Lösungsmittels oder durch Reagierenlassen der freien Verbindung in einem Ather, wie p-Dioxan oder Diäthylenglykol- dimethylätherlösung, mit einem Alkalimetallhydrid oder-amid, z. B. Natrium-oder Kaliumhydrid oder -amid. Dabei lassen sich Mono-oder Polysalze erhalten.
Die neuen Verbindungen können auch in Form ihrer optischen Antipoden vorliegen. Erhaltene Racemate lassen sich in üblicher Weise in ihre Antipoden auftrennen.
Die Erfindung betrifft auch Ausführungsformen des Verfahrens, bei denen ein Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen gebildet wird.
Die Temperaturen sind in den nachfolgenden Beispielen in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1
2,6 g 6-Chlor-7-sulfamyl-3, 4-dihydro-1, 2,4-benzo thiadiazin-1, 1-dioxyd werden in 11 cm3 einer 1-n. wässrigen Natriumhydroxydlösung und 40 cm3 Wasser gelöst. Man kühlt auf 10 ab, gibt 1,4 g Dimethylsulfat zu und rührt 1 Stunde bei 10 und eine weitere Stunde bei Raumtemperatur. Dann filtriert man den Niederschlag ab, kristallisiert ihn 4mal aus wässrigem Athanol um und erhält so das 2-Methyl-6-chlor-7sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1dioxyd von F. 240-245 .
Aus der Mutterlauge lässt sich das 2-Methyl-6- chlor-7- (N-methyl-sulfamyl)-3,4-dihydro-1,2,4 benzothiadiazin-l, l-dioxyd vom F. 203-206 isolieren.
Beispiel 2
9,4 g 3-Methyl-6-chlor-7-sulfamyl-3, 4-dihydro 1, 2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyd (F. 258-260 ) werden in einer Mischung von 33 cm3 einer 1-n. wässri- gen Natriumhydroxydlösung und 120 cm3 Wasser gelöst. Vom Unlöslichen wird abfiltriert, dann auf 10 gekühlt, 2,4 g Dimethylsulfat zugegeben und bei dieser Temperatur 1 Stunde stehengelassen. Man hält eine weitere Stunde bei Raumtemperatur, filtriert die Reaktionsmischung und kristallisiert den Rück- stand 2mal aus einer 1 : l-Mischung aus Athanol und Wasser um. Man erhält so das 2,3-Dimethyl-6-chlor7-sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1dioxyd vom F. 274-276 .
Die Umkristallisationsmutterlaugen werden eingeengt, wobei der Rückstand fest wird und sich aus Methanol kristallisieren lässt. Man kristallisiert aus wässrigem Athanol um. Das 2,3-Dimethyl-6-chlor-7 (N-methyl-sulfamyl)-3,4-dihydro-1,2,4-benzothia diazin-1, l-dioxyd schmilzt bei 248-251 .
Das Ausgangsmaterial lässt sich wie folgt erhalten :
Eine Mischung von 2,9 g 5-Chlor-2,4-disulfamylanilin, 20 cm3 wasserfreiem Diäthylenglykol-dimethyl- äther, 0,44 g Acetaldehyd und 0,5 cm3 einer Salzsäurelösung in Essigsäureäthylester (109,5 g Chlorwasserstoffsäure pro Liter) wird auf 80-90a erhitzt und 1 Stunde bei dieser Temperatur gehalten. Die Reaktionsmischung wird unter vermindertem Druck eingeengt, dann Wasser zugefügt und das auskristallisierte Produkt abfiltriert. Das so erhaltene 3-Methyl6-chlor-7-sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin 1, 1-dioxyd vom F. 258-260 lässt sich aus wässrigem Athanol umkristallisieren.
Beispiel 3
Zu einer Lösung von 12,2 g 6-Chlor-7-sulfamyl- 3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyd in einer Mischung von 55 cm3 1-n. wässrigem Natriumhydroxyd und 200 cm3 Wasser gibt man 6,9 cm3 Diäthyl- sulfat. Die Reaktionsmischung wird bei 10-20 5 1/2 Stunden gerührt und dann über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Der viskose Niederschlag wird abgetrennt, in wenig Athanol gelöst und vom nicht reagierten Ausgangsmaterial durch Filtrieren abgetrennt. Nach dem Stehenlassen des Filtrates bei Raumtemperatur kristallisiert das 2-Athyl-6-chlor7-sulfamyl-3, 4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyd aus, das aus wässrigem Athanol umkristallisiert wird. F. 195-198 .
Beispiel 4
Eine Lösung von 10,6 g 3-n-Butyl-6-chlor-7-sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1, 1-dioxyd (F. 176-179 ) in 66 cm3 einer 1-n. wässrigen Na triumhydroxydlösung und 120 cm3 Wasser wird auf 20 abgekühlt und 4,2 g Dimethylsulfat langsam zugegeben. Dann rührt man die Reaktionsmischung
1 Stunde bei dieser Temperatur, dann eine weitere Stunde bei Raumtemperatur und extrahiert 3mal mit Essigsäureäthylester.
Die organische Schicht wird über Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel eingedampft, worauf man eine amorphe Mischung von 2-Methyl-3-n-butyl-6-chlor-7-sulfamyl-3, 4-dihydro- 1, 2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyd und 2-Methyl-3-n butyl-6-chlor-7- (N-methyl-sulfamyl)-3, 4-dihydro 1, 2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyd erhält. Sie schmilzt bei 90-95 (unter Zersetzung und Schäumen).
Das Ausgangsmaterial lässt sich wie folgt erhalten :
Eine Mischung von 2,9 g 5-Chlor-2,4-disulfamylanilin, 15 cm3 Diäthylenglykol-dimethyläther, 1, 1 g n-Valeraldehyd und 0,5 cm3 einer gesättigten Lösung von Salzsäure in Essigsäureäthylester wird 2 Stunden auf 80-90 erhitzt. Man dampft die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck ein, fügt Wasser zum Rückstand und dekantiert vom ausgefallenen Öl ab. Durch Aufnehmen in Athanol und Stehenlassen bei Raumtemperatur fällt einiges Ausgangsmaterial aus, das abfiltriert wird.
Das Filtrat wird zur Trockne eingedampft, der Rückstand mit Benzol behandelt, dann mit wässrigem Athanol und ergibt das 3-n-Butyl-6-chlor-7-sulfamyl-3, 4-dihydro-1, 2,4 benzothiadiazin-1, 1-dioxyd, das nach dem Umkristallisieren aus wässrigem Athanol bei 176-179 schmilzt.
In analoger Weise zu den vorstehenden Beispielen erhält man, ausgehend von dem entsprechenden Ausgangsmaterial, die folgenden Verbindungen :
2-Methyl-3-benzyl-6-chlor-7-sulfamyl-3, 4-dihydro 1, 2,4-benzothiadiazin-l, 1-dioxyd und 2-Methyl-3-benzyl-6-chlor-7- (N-methyl-sulfamyl)- 3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1, 1-dioxyd.
2-Athyl-6-chlor-7- (N-äthyl-sulfamyl)-3, 4-dihydro 1, 2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyd vom F. 163-166 (aus wässrigem Athanol).
2-n-Butyl-6-chlor-7- (N-n-butyl-sulfamyl)-3, 4-dihydro-1, 2,4-benzothiadiazin-1, 1-dioxyd vom F. 170 171 .
Process for the preparation of sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxydes
The present invention relates to a process for the preparation of 3,4-dihydro-1,2,4 benzothiadiazine-1,1-dioxydes of the formula
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In this, Ri stands for an alkyl radical, especially with 1-5 carbon atoms, R3, and R4 for hydrogen or alkyl radicals, especially with 1-5 carbon atoms, and R2 for hydrogen, an unsubstituted or substituted hydrocarbon or heterocyclic radical. Hydrocarbon radicals R2 are particularly alkyl radicals, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl or pentyl radicals, or alkenyl radicals, such as vinyl or l-propenyl radicals, or alkynyl radicals, eg.
B. the Athinylrest, or cycloaliphatic radicals such as cycloalkyl or cycloalkenyl radicals, z. B. cyclopentyl or cyclohexenyl radicals, or cycloalkyl-alkyl, z. B. Cyclohexyl ethyl, or cycloalkenyl alkyl radicals, for. B. cyclohexenyl ethyl radicals, or aryl radicals, especially mono- or bicyclic aryl radicals, z. B. phenyl, naphthyl (1) or naphthyl (2) radicals, or araliphatic radicals, e.g. B. benzyl, 2-phenyl-ethyl, naphthyl- (l) - or - (2) -methyl radicals. Heterocyclic radicals Rg are primarily furyl, thienyl, pyridyl or quinolyl radicals, which can also be attached to the thiadiazine ring via an alkyl radical, such as the furfuryl or thenyl radical.
As substituents of these radicals, for. B. mentioned are alkyl radicals, free, esterified or etherified hydroxyl or mercapto groups, eg. B. the acetoxy, methoxy, phenoxy or methyl mercapto group, the methylenedioxy group, sulfamyl radicals, amino groups such as the dimethylamino group, or halogens.
The new 3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazine 1, 1-dioxyde show a diuretic and natriuretic activity and can be used as a remedy.
Primarily are the compounds of the formula
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and their salts distinguished by an excellent diuretic activity, wherein RI stands for an alkyl radical with 1-5 carbon atoms, R3 for hydrogen or an alkyl radical with 1-5 carbon atoms and R2 for hydrogen, an unsubstituted or halogenated, free, esterified or etherified hydroxyl group or amino groups substituted aliphatic hydrocarbon radical with 1-8 carbon atoms, a cycloalkyl or cycloalkenyl radical, a phenyl, pyridyl or a phenylalkyl radical.
The compounds of the formula also stand out from this group with regard to their effectiveness
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or their salts, in which Rl and Rs have the meaning shown above and R2 is hydrogen, an unsubstituted or substituted by amino or hydroxyl or chlorine-substituted alkyl radical with 1-5 carbon atoms, the cyclohexenyl, benzyl or phenylethyl radical.
As particularly effective compounds, for. B. mentioned are 2-methyl-6-chloro-7-sulfamyl3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazine-l, 1-dioxide and 2-methyl-6-chloro-7-methylsulfamyl-3, 4-dihydro-1, 2, 4- benzothiadiazine-l, 1-dioxide and salts thereof.
The new compounds and their salts, especially with alkali metals, can be used as medicaments in the form of pharmaceutical preparations, which these compounds together with pharmaceutical organic or inorganic, solid or liquid excipients which are suitable for enteral, e.g. B. oral or parenteral administration are suitable. For the formation of the same substances come into question that do not react with the new compounds, such as. B. water, gelatin, lactose, starch, magnesium stearate, talc, vegetable) oils, benzyl alcohols, gum, polyalkylene glycols, petrolatum, cholesterol or other known excipients. The pharmaceutical preparations can e.g. B. as tablets, dragees, capsules or in liquid form as solutions, suspensions or emulsions.
If necessary, they are sterilized and / or contain auxiliaries, such as preservatives, stabilizers, wetting agents or emulsifiers, salts for changing the osmotic pressure or buffers.
You can also use other therapeutically valuable substances, e.g. B. hypotensive agents, such as Rauwolfia or Veratrum alkaloids, for example reserpine, rescinnamine, deserpidine, germin or protoveratrine, synthetic hypotensive agents, e.g. B.
Hydralazine, or ganglia blockers, such as chloroisondamine.
The new compounds are obtained when 3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxyde of the formula
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treated with an N-alkyl radical introducing agents.
For example, alkyl radicals, such as methyl or ethyl radicals, can be introduced by reacting a solution of 6-chloro7-sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxides in aqueous alkali metal hydroxide solution, such as lithium, sodium or potassium hydroxide solution, with a reactive ester of an alcohol such as a dialkyl sulfate, e.g. B. dimethyl or diethyl sulfate. The sulfamyl group can also be substituted here.
The starting materials to be used for this process can be obtained by using a 2-sulfamylaniline of the formula
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or one of its salts with an aldehyde of the formula R., - CHO, reacts, as z. B. in Swiss patents No. 337203 and No. 371454 is described. The reaction with the aldehyde is preferably carried out in the presence of an acid such as a mineral acid, for example a hydrohalic acid, e.g. B. hydrochloric or hydrobromic acid, or sulfuric acid, if desired, in anhydrous form. The aldehyde of the formula R., - CHO can also be in the form of one of its polymers or reactive functional derivatives, e.g. B. paraformaldehyde, trioxane, hexamethylenetetramine, or an acetal, e.g. B.
Dimethoxymethane, diethoxy methane, 1,1-dimethoxy ethane or 1,1-diethoxy ethane can be used. The reaction is carried out primarily with approximately equivalent amounts of the reaction components. By higher amounts of aldehyde, the yields as a result of a reaction with the
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<tb> R3 \
<tb> <SEP> NO2S group
<tb> Ro
<tb> decreased. The reaction can be carried out in the absence or preferably in the presence of solvents such as an ether, e.g. B. p-dioxane or diethylene glycol dimethyl ethers or a formamide, e.g. B. dimethylformamide, at room or elevated temperature and at normal or elevated pressure or in the presence of an inert gas such as nitrogen.
The salts of 2-sulfamyl-anilines used in this reaction are particularly those with alkali metals or with acids, primarily with inorganic acids such as hydrogen halide acid, eg. B. hydrochloric acid or hydrobromic acid.
The starting materials to be used for this reaction are known or can be prepared by methods known per se.
However, the starting materials to be used can also be obtained by using 1,1-dioxydes of the formula in benzothiadiazine
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the C = N double bond reduced, as z. B. in Swiss Patents Nos. 337205 and 376514 is described. This reduction is preferably carried out with alkali metal borohydrides, such as lithium, potassium or, in particular, sodium borohydride.
These metal hydrides are expediently used in the presence of a solvent, such as aqueous solutions of alkali metal hydroxides, e.g. B. lithium, sodium or potassium hydroxides, an ether such as diethylene glycol dimethyl ether, or a liquid carboxamide such as a formamide, z. B.
Formamide itself or dimethylformamide. The reduction can be carried out at room temperature or at elevated temperature, if desired, in the presence of an inert gas such as nitrogen. The C = N double bond can, however, also be reduced electrolytically using process methods known per se.
The starting materials used for this process method are known or can be obtained in a manner known per se.
Depending on the reaction conditions, the new compounds are obtained in free form or in the form of their salts. Metal salts obtained can e.g. B. by reaction with aqueous acidic agents such as mineral acid, e.g. B. hydrohalic acid, for example hydrochloric acid, or sulfuric acid, can be converted into the free compounds. These in turn can be converted into the metal salts, such as alkali metal salts, by treating e.g. B. with a metal hydroxide such as sodium or potassium hydroxide in a solvent such as an alkanol, e.g. B.
Methanol or ethanol, or in water, and subsequent evaporation of the solvent or by allowing the free compound to react in an ether such as p-dioxane or diethylene glycol dimethyl ether solution with an alkali metal hydride or amide, e.g. B. sodium or potassium hydride or amide. Mono- or poly-salts can be obtained here.
The new compounds can also exist in the form of their optical antipodes. Racemates obtained can be separated into their antipodes in the usual way.
The invention also relates to embodiments of the process in which a starting material is formed under the reaction conditions.
In the examples below, the temperatures are given in degrees Celsius.
example 1
2.6 g of 6-chloro-7-sulfamyl-3, 4-dihydro-1, 2,4-benzo thiadiazine-1, 1-dioxide are in 11 cm3 of a 1-n. aqueous sodium hydroxide solution and 40 cm3 of water. It is cooled to 10, 1.4 g of dimethyl sulfate are added and the mixture is stirred for 1 hour at 10 and for a further hour at room temperature. The precipitate is then filtered off, recrystallized 4 times from aqueous ethanol and 2-methyl-6-chloro-7sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazine-1,1dioxide of F. 240- 245.
The 2-methyl-6-chloro-7- (N-methyl-sulfamyl) -3,4-dihydro-1,2,4 benzothiadiazine-1,1-dioxide from F. 203-206 can be isolated from the mother liquor.
Example 2
9.4 g of 3-methyl-6-chloro-7-sulfamyl-3, 4-dihydro 1, 2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxide (F. 258-260) are mixed in a mixture of 33 cm3 of a 1 -n. dissolved aqueous sodium hydroxide solution and 120 cm3 water. Insolubles are filtered off, then cooled to 10, 2.4 g of dimethyl sulfate are added and the mixture is left to stand at this temperature for 1 hour. The mixture is kept at room temperature for a further hour, the reaction mixture is filtered and the residue is recrystallized twice from a 1: 1 mixture of ethanol and water. This gives 2,3-dimethyl-6-chloro7-sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxide with a melting point of 274-276.
The recrystallization mother liquors are concentrated, the residue solidifying and allowing it to crystallize from methanol. It is recrystallized from aqueous ethanol. The 2,3-dimethyl-6-chloro-7 (N-methyl-sulfamyl) -3,4-dihydro-1,2,4-benzothia diazine-1,1-dioxide melts at 248-251.
The starting material can be obtained as follows:
A mixture of 2.9 g of 5-chloro-2,4-disulfamylaniline, 20 cm3 of anhydrous diethylene glycol dimethyl ether, 0.44 g of acetaldehyde and 0.5 cm3 of a hydrochloric acid solution in ethyl acetate (109.5 g of hydrochloric acid per liter) is made heated to 80-90a and held at this temperature for 1 hour. The reaction mixture is concentrated under reduced pressure, then water is added and the product which has crystallized out is filtered off. The 3-methyl6-chloro-7-sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazine 1,1-dioxide with a melting point of 258-260 can be recrystallized from aqueous ethanol.
Example 3
To a solution of 12.2 g of 6-chloro-7-sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxide in a mixture of 55 cm3 of 1-n. 6.9 cm3 of diethyl sulphate are added to aqueous sodium hydroxide and 200 cm3 of water. The reaction mixture is stirred at 10-20.5 1/2 hours and then left to stand overnight at room temperature. The viscous precipitate is separated off, dissolved in a little ethanol and separated from the unreacted starting material by filtration. After the filtrate has been left to stand at room temperature, the 2-ethyl-6-chloro7-sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxide crystallizes out and is recrystallized from aqueous ethanol. F. 195-198.
Example 4
A solution of 10.6 g of 3-n-butyl-6-chloro-7-sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxide (M.p. 176-179) in 66 cm3 a 1-n. aqueous sodium hydroxide solution and 120 cm3 of water is cooled to 20 and 4.2 g of dimethyl sulfate are slowly added. The reaction mixture is then stirred
1 hour at this temperature, then a further hour at room temperature and extracted 3 times with ethyl acetate.
The organic layer is dried over sodium sulfate, the solvent evaporated, whereupon an amorphous mixture of 2-methyl-3-n-butyl-6-chloro-7-sulfamyl-3, 4-dihydro-1, 2,4-benzothiadiazine- 1,1-dioxide and 2-methyl-3-n-butyl-6-chloro-7- (N-methyl-sulfamyl) -3, 4-dihydro 1, 2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxide is obtained. It melts at 90-95 (with decomposition and foaming).
The starting material can be obtained as follows:
A mixture of 2.9 g of 5-chloro-2,4-disulfamylaniline, 15 cm3 of diethylene glycol dimethyl ether, 1.1 g of n-valeraldehyde and 0.5 cm3 of a saturated solution of hydrochloric acid in ethyl acetate is heated to 80-90 for 2 hours . The reaction mixture is evaporated under reduced pressure, water is added to the residue and the precipitated oil is decanted off. By taking up in ethanol and leaving to stand at room temperature, some of the starting material precipitates and is filtered off.
The filtrate is evaporated to dryness, the residue is treated with benzene and then with aqueous ethanol to give 3-n-butyl-6-chloro-7-sulfamyl-3, 4-dihydro-1, 2,4-benzothiadiazine-1, 1 -dioxide, which melts at 176-179 after recrystallization from aqueous ethanol.
In a manner analogous to the above examples, starting from the corresponding starting material, the following compounds are obtained:
2-methyl-3-benzyl-6-chloro-7-sulfamyl-3, 4-dihydro 1, 2,4-benzothiadiazine-1, 1-dioxide and 2-methyl-3-benzyl-6-chloro-7- ( N-methyl-sulfamyl) -3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxide.
2-Ethyl-6-chloro-7- (N-ethyl-sulfamyl) -3, 4-dihydro 1, 2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxide of the F. 163-166 (from aqueous ethanol).
2-n-Butyl-6-chloro-7- (N-n-butyl-sulfamyl) -3, 4-dihydro-1, 2,4-benzothiadiazine-1, 1-dioxide from F. 170 171.