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Verfahren zur Herstellung von neuen Sulfamyl-3, 4-dihydro- - 1, 2, 4-benzothiadiazin-l, 1-dioxyden
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Durch die Arbeit von Novello und Mitarbeiter in Journ. Amer. Chem. Soc. Band 79, S. 2028-2029 [1957] wie auch aus der USA-Patentschrift Nr. 2, 809, 194 ist bekanntgeworden, dass 1, 2, 4-Benzothia- diamin-1, l-dioxyde, insbesondere das 6-Chlor-7-sulfamyl-1, 2, 4-benzothiadiazin-1, l-dioxyd, eine di- uretische und natriuretische Wirksamkeit besitzen. (Für die Herstellung solcher l, 2, 4-Benzothiadiazin- - 1, 1-dioxyde vgl. auch Theilheimer"Synthetic methods of organic Chemistry" Band 7, S. 182, Beispiel 467 [1953]). Es wurde nun gefunden, dass die neuen 3, 4-Dihydro-1, 2, 4-benzothiadiazin-1, l-dioxyde ebenfalls eine hohe diuretische und natriuretische Wirksamkeit aufweisen.
Sie sollen als Heilmittel Verwendung finden.
In erster Linie sind die Verbindungen der Formel
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worin R7, RundR für Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1-5 Kohlenstoffatomen und höchstens zwei dieser Reste auch für einen Alkanolrest mit 1-5 Kohlenstoffatomen stehen, Re Wasserstoff, einen unsubstituierten oder durch Halogen, freie, veresterte oder verätherte Hydroxyl-oder Aminogruppen substi-
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Cyclo-kanoylrest mit 1-5 Kohlenstoffatomen bedeutet, wenn R8, R9 und R11 Wasserstoff und RlO Chlor oder Trifluormethyl darstellen, und deren Salze durch eine hervorragende diuretische Wirksamkeit ausgezeichnet.
Aus dieser Gruppe ragen in bezug auf ihre Wirksamkeit noch die Verbindungen der allgemeinen Formel
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worin R,Rg undR die oben gezeigte Bedeutung besitzen und R für Wasserstoff, einen unsubstituierten oder durch Amino- oder Hydroxylgruppen oder Chloratome substituierten Alkylrest mit 1-5 Kohlenstoffatomen, den Cyclohexenyl-, Benzyl- oder Phenyläthylrest und R13 für Halogen, wie Brom, Fluor, besonders Chlor, oder einen Alkylrest mit 1-5 Kohlenstoffatomen stehen und worin R7 einen Alkylrest oder
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und das 3- (2'-Phenyläthyl)-6-chlor-7-sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyd, das 3-Cyclohex-3'-enyl-6-chlor-7-sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyd, das 2-Methyl-
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Die neuen Verbindungen sollen als Heilmittel in Form von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, welche diese Verbindungen zusammen mit pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägerstoffen, die für enterale, z. B. orale, oder parenterale Gabe geeignet sind, enthalten. Für die Bildung derselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen
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nicht reagieren, wie z. B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Gummi, Polyalkylenglykole, Vaseline, Cholesterin oder andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können z. B. als Tabletten, Dragées, Kapseln oder in flüssiger Form als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen.
Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe, z. B. hypotensive Mittel, enthalten, wie Rauwolfia- oder Veratrumalkaloide, beispielsweise Reserpin, Rescinnamin, Deserpidin, Germin oder Protoveratrin, synthetische hypotensive Mittel,
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Mitteln behandelt. Vorzugsweise führt man diese Reduktion mit Dimetallhydriden, in erster Linie mit Alkalimetallborhydriden, wie Lithium-, Kalium- oder besonders Natriumborhydrid, durch.
Diese Metallhydride verwendet man in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie wässerigen Lösungen von Alkalimetallhydroxyden, z. B. Lithium-, Natrium-oder Kaliumhydroxyden, eines Äthers, wie Diäthylenglykol-di- methyläther, oder eines flüssigen Carbonsäureamids, wie eines Formamids, z. B. Formamid selbst oder Dimethylformamid. Die Reduktion lässt sich bei Raumtemperatur oder bei erhöhter Temperatur, wenn
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Die bei Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens verwendeten Ausgangsmaterialien sind bekannt oder lassen sich in an sich bekannter Weise erhalten.
In erhaltenen Sulfamyl- 3, 4- dihydro-1, 2, 4- benzothiadiazin -1, 1- dioxyden mit substituierbaren Stickstoffatomen kann man die Wasserstoffatome der Stickstoffgruppierungen in an sich bekannter Weise durch Alkylreste ersetzen. So kann man Alkylreste, wie Methyl- oder Äthylreste, durch Umsetzen einer Lösung der erhaltenen Sulfamyl- 3, 4-dihydro-1, 2, 4-benzothiadiazin-1, l-dioxyde in wässeriger Alkali- metallhydroxydlösung, wie Lithium, Natrium- oder Kaliumhydroxydlösung, mit einem reaktionsfähigen
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lassen sich mono- oder polysubstituierte Produkte gewinnen.
Ferner lassen sich erhaltene Sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyde mit substituierbaren Stickstoffatomen in an sich bekannter Weise durch Umsetzen mit einem Acylierungsmittel, wie einer organischen Carbonsäure oder ihren funktionellen Derivaten, beispielsweise einem Halogenid, z. B. dem Chlorid oder dem Anhydrid, in Mono- oder Polyacylderivate überführen. Diese Reaktion kann man in An- oder Abwesenheit von Kondensations- und bzw. oder Lösungsmitteln durchführen. Arbeitet man mit einem Säureanhydrid, nimmt man die Reaktion vorzugsweise in Gegenwart einer flüssigen,
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organischen Base, z. B. einem Trialkylamin, besonders Triäthylamin, oder eines Pyridins, wie Pyridin selbst oder Collidin, vor.
Bei Verwendung eines Säurehalogenids geht man vorzugsweise von einem Metallsalz, wie dem Silbersalz, oder einem Alkalimetallsalz, z. B. Natrium-oder Kaliumsalz, der Sulf- amyl-3, 4-dihydro-1, 2, 4-benzothiadiazin-l, l-dioxyde aus. Als Lösungsmittel verwendet man in erster Linie organische Lösungsmittel, wie aliphatische Ketone, z. B. Aceton. Die flüssigen, basischen Kondensationsmittel können ebenfalls als Lösungsmittel dienen.
Je nach den Reaktionsbedingungen erhält man die neuen Verbindungen in freier Form oder in Form
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gierenlassen der freien Verbindung in einem Äther, wie p-Dioxan oder Diäthylenglykol-dimethylätherlösung, mit einem Alkalimetallhydrid oder-amid, z. B. Natrium-oder Kaliumhydridoder-amid, in die Metallsalze, wie Alkalimetallsalze, überführen. Dabei lassen sich Mono- oder Polysalze erhalten.
Die neuen Verbindungen können auch in Form ihrer optischen Antipoden vorliegen. Erhaltene Racemate lassen sich in üblicher Weise in ihre Antipoden auftrennen.
Die Erfindung betrifft insbesondere solche Ausführungsformen des Verfahrens, nach denen man von solchen Ausgangsstoffen ausgeht und so verfährt, dass die eingangs als besonders wertvoll geschilderten Verbindungen erhalten werden.
Die Erfindung betrifft auch Ausführungsformen des Verfahrens, nach denen man von auf irgendeiner Stufe desselben als Zwischenprodukte erhältlichen Verbindungen ausgeht und die fehlenden Verfahrensschritte vornimmt oder bei denen ein Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen gebildet wird.
Die Erfindung wird in den nachfolgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1 : Zu einer Lösung von 1, 2g3-Acetoxymethyl-6-chlor-7-sulfamyl-1, 2, 4-benzothia- diazin-l. l-dioxyd in 30 cm3 Diäthylenglykol-dimethyläther gibt man 0, 3 g Natriumborhydrid. Man lässt die Reaktionsmischung bei Raumtemperatur 1 1/2 h stehen und engt sie dann unter vermindertem Druck ein. Man giesst Wasser zum Rückstand und neutralisiert die Lösung mit verdünnter wässeriger Salzsäure. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt, erneut Wasser zugegeben und der feste Niederschlag abfiltriert. Das so erhaltene 3-Acetoxy-methyl-6-chlor-7-sulfamyl-3, 4-dihydro-1, 2, 4-ben- zothiadiazin-l. l-dioxyd wird zweimal aus wässerigem Dimethylformamid umkristallisiert. F. 264-2650.
Das in diesem Beispiel verwendete Ausgangsmaterial lässt sich durch Reagierenlassen von 5-Chlor- anilin-2, 4-disulfamylchlorid mit Acetoxyglykolsäurechlorid und anschliessendem Behandeln mit Am- moniak erhalten. Das 3-Acetoxymethyl-6-chlor-7-sulfamyl-1, 2, 4-benzothiadiazin-1, 1-dioxyd schmilzt bei 310-312 .
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20 cm3 Dimethylformamid und fügt 30 cm3 2n wässerige Schwefelsäure zu. Diese Lösung gibt man in den Kathodenraum einer elektrolytischen Zelle mit einer Quecksilberkathode von 20, 5 cm3 Oberfläche. Der Kathodenraum ist vom Anodenraum durch eine poröse Tonmembran (Alundummembran) getrennt. Der Anolyth besteht aus einer 2 : 3-Mischung von Dimethylformamid und 2n wässeriger Schwefelsäure. Als Elektrode verwendet man eine Platinelektrode.
Man arbeitet bei 15-200. Die Initialstromdichte beträgt 0, 163 A/cm2, die nach der Reaktionszeit von 24 min auf 0, 059 A/cm2 abfällt. Das Referenzpotential gegenüber einer Standard-Kalomelelektrode beträgt-1, 3 V. 3
Nach der Reduktion neutralisiert man den Katholyt mit 35 cm 2n wässerigem Natriumhydroxyd und dampft auf ein kleines Volumen ein, filtriert und dampft das Filtrat zur Trockne ein. Man behandelt den Rückstand mit Wasser, filtriert das 3-Propyl-6-chlor-7-sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin- - 1, 1-dioxyd ab und kristallisiert es aus Wasser um. Es schmilzt bei 254-2560.
Das Natriumsalz dieser Verbindung erhält man durch Eindampfen einer Lösung des 3-Propyl-6-chlor- -7-sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyd in einer äquimolaren Menge einer wässerigen Natriumhydroxydlösung.
Beispiel 3 : Eine Lösung von 3-Benzyl-6-chlor-7-sulfamyl-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dixoyd in Diäthylenglykol-dimethyläther wird mit Natriumborhydrid behandelt und die Mischung 1 h bei Raumtemperatur stehen gelassen. Man filtriert, stellt die Lösung auf ein PH 7, filtriert den Niederschlag ab
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<tb> R1 <SEP> R2 <SEP> R3
<tb> 4-dih-H <SEP> -CH3 <SEP> -H <SEP> F. <SEP> = <SEP> 225-227 <SEP> (aus <SEP> wässerigem <SEP> Äthanol).
<tb>
- <SEP> CH-H-CH <SEP> F. <SEP> = <SEP> 203-206 <SEP> (durch <SEP> Ausfällen <SEP> mit <SEP> Wasser
<tb> 3 <SEP> 3
<tb> aus <SEP> äthanolischer <SEP> Lösung).
<tb>
- <SEP> C2H5 <SEP> -H <SEP> -C2H5 <SEP> F. <SEP> = <SEP> 163-166 <SEP> (aus <SEP> wässerigem <SEP> Äthanol).
<tb> n-C4H9- <SEP> -H <SEP> n-C4H9- <SEP> F. <SEP> = <SEP> 170-171
<tb>
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Beispiel 4 : 2, 6 g 6-Chlor-7-sulfamyl-3, 4-dihydro-l, 2. 4-benzothiadiazin-l, l-dioxyd (erhalten durch Reduktion von 6-Chlor-7-sulfamyl-l, 2, 4-benzothiadiazin-l, l-dioxyd analog den in den vorhergehenden Beispielen beschriebenen Arbeitsweisen) werden in 11 cm3 einer In wässerigen Natriumhydroxydlösung und 40 cm3 Wasser gelöst. Man kühlt auf 100 ab, gibt 1, 4 g Dimethylsulfat zu und rührt 1 h bei 100 und eine weitere Stunde bei Raumtemperatur. Dann filtriert man den Niederschlag ab, kri-
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3, 4-dihydro-1, 2, 4-benzothiadiazin-1, l-dioxyd2290 unter Zersetzung schmilzt.
Beispiel 6 : Behandelt man eine Lösung des erhaltenen 3-Benzyl-6-chlor-7-sulfamyl-3, 4-di-
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durch fraktionierte Kristallisation in ihre Komponenten zerlegen lässt.
Beis p iel 7 : 9, 4 g 3-Methyl-6-chlor-7-sulfamyl-3, 4-dihydro-1, 2, 4-benzothiadiazin-1, l-dioxyd werden in einer Mischung von 33 cm3 einer In wässerigen Natriumhydroxydlösung und 120 cm3 Wasser gelöst. Vom Unlöslichen wird abfiltriert, dann auf 100 gekühlt, 2, 4 g Dimethylsulfat zugegeben und bei dieser Temperatur 1 h stehen gelassen. Man hält eine weitere Stunde bei Raumtemperatur, filtriert die Reaktionsmischung und kristallisiert den Rückstand zweimal aus einer -1 : l-Mischung aus Äthanol und Wasser um. Man erhält so das 2,3-Dimethyl-6-chlor-7-sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin- -1, 1-dioxyd vom F. 274-2760.
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Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen.
Der viskose Niederschlag wird abgetrennt, in wenig Äthanol gelöst und vom nicht reagierten Ausgangsmaterial durch Filtrieren abgetrennt. Nach dem Stehenlassen des Filtrats bei Raumtemperatur kristallisiert das 2-Äthyl-6-chlor-7-sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzo-
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thiadiazin-l. l-dioxydaus, das aus wässerigem Äthanol umkristallisiert wird. F. 195-198.
Beispiel 9 : Eine Lösung von 10,6 g 3-n-Butyl-6-chlor-7-sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadia- zin-l. l-dioxyd in 66 cm3 einer In wässerigen Natriumhydroxydlösung und 120 cms Wasser wird auf 200 abgekühlt und 4, 2 g Dimethylsulfat langsam zugegeben. Dann rührt man die Reaktionsmischung 1 h bei dieser Temperatur, dann eine weitere Stunde bei Raumtemperatur und extrahiert dreimal mit Essigsäure- äthylester. Die organische Schicht wird über Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel eingedampft, worauf man eine amorphe Mischung von 2-Methyl-3-n-butyl-6-chlor-7-sulfamyl-3,4-dihydro- - 1, 2, 4-benzothiadiazin-1, l-dioxyd und 2-Methyl-3-n-butyl-6-chlor-7-(N-methylsulfamyl)-3,4-di-
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Schäumen).
Beispiel10 :EineLösungvon6-Trifluormethyl-7-sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin- - 1, 1-dioxyd [F. 198-200 (aus wässerigem Äthanol), erhalten nach der in Beispiel 1, 2 oder 3 beschriebenen Methode] in wässerigem Natriumhydroxyd wird mit Dimethylsulfat bei ungefähr 100 behandelt.
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4-dihydro-hydro-l, 2, 4-benzothiadiazin-1, l-dioxyd durch fraktionierte Kristallisation getrennt werden.
Andere 2-Niederalkyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyde lassen sich in analoger Weise erhalten.
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Process for the preparation of new sulfamyl-3, 4-dihydro- - 1, 2, 4-benzothiadiazine-l, 1-dioxyden
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Through the work of Novello and employees in Journ. Amer. Chem. Soc. Volume 79, pp. 2028-2029 [1957] as well as from US Pat. No. 2, 809, 194 it has become known that 1, 2, 4-benzothiamine-1, l-dioxides, in particular 6-chloro -7-sulfamyl-1, 2, 4-benzothiadiazine-1, l-dioxide, have a diuretic and natriuretic activity. (For the preparation of such 1,2,4-benzothiadiazine- 1,4-benzothiadiazine- 1,4-dioxides see also Theilheimer "Synthetic methods of organic chemistry" Volume 7, p. 182, example 467 [1953]). It has now been found that the new 3, 4-dihydro-1, 2, 4-benzothiadiazine-1, l-dioxides also have a high diuretic and natriuretic activity.
They are said to be used as remedies.
Primarily are the compounds of the formula
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where R7, RundR stand for hydrogen or an alkyl radical with 1-5 carbon atoms and at most two of these radicals also stand for an alkanol radical with 1-5 carbon atoms, Re is hydrogen, an unsubstituted or halogen, free, esterified or etherified hydroxyl or amino group
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Cyclo-kanoyl radical with 1-5 carbon atoms means when R8, R9 and R11 are hydrogen and R10 is chlorine or trifluoromethyl, and their salts are distinguished by an excellent diuretic activity.
With regard to their effectiveness, the compounds of the general formula also stand out from this group
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wherein R, Rg and R have the meaning shown above and R is hydrogen, an unsubstituted or substituted by amino or hydroxyl groups or chlorine atoms alkyl radical with 1-5 carbon atoms, the cyclohexenyl, benzyl or phenylethyl radical and R13 is halogen, such as bromine, fluorine , especially chlorine, or an alkyl radical having 1-5 carbon atoms and in which R7 is an alkyl radical or
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and 3- (2'-phenylethyl) -6-chloro-7-sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxide, 3-cyclohex-3'-enyl-6 -chlor-7-sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxide, the 2-methyl-
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The new compounds are intended to be used as medicinal products in the form of pharmaceutical preparations which combine these compounds with pharmaceutical organic or inorganic, solid or liquid carriers which are suitable for enteral, e.g. B. oral or parenteral administration are suitable. For the formation of the same substances come into question, those with the new compounds
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do not respond, such as B. water, gelatin, lactose, starch, magnesium stearate, talc, vegetable oils, benzyl alcohols, gum, polyalkylene glycols, petrolatum, cholesterol or other known excipients. The pharmaceutical preparations can e.g. B. as tablets, dragees, capsules or in liquid form as solutions, suspensions or emulsions.
If necessary, they are sterilized and / or contain auxiliaries such as preservatives, stabilizers, wetting agents or emulsifiers, salts to change the osmotic pressure or buffers. You can also use other therapeutically valuable substances, e.g. B. hypotensive agents, such as Rauwolfia or Veratrum alkaloids, such as reserpine, rescinnamine, deserpidine, germin or protoveratrine, synthetic hypotensive agents,
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Means treated. This reduction is preferably carried out with dimetal hydrides, primarily with alkali metal borohydrides, such as lithium, potassium or especially sodium borohydride.
These metal hydrides are used in the presence of a solvent such as aqueous solutions of alkali metal hydroxides, e.g. B. lithium, sodium or potassium hydroxides, an ether such as diethylene glycol dimethyl ether, or a liquid carboxamide such as a formamide, eg. B. formamide itself or dimethylformamide. The reduction can take place at room temperature or at an elevated temperature, though
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The starting materials used in carrying out the process according to the invention are known or can be obtained in a manner known per se.
In the sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxydes with substitutable nitrogen atoms, the hydrogen atoms of the nitrogen groups can be replaced by alkyl radicals in a manner known per se. So you can alkyl radicals, such as methyl or ethyl radicals, by reacting a solution of the sulfamyl-3, 4-dihydro-1, 2, 4-benzothiadiazine-1, l-dioxyde in aqueous alkali metal hydroxide solution, such as lithium, sodium or Potassium hydroxide solution, with a reactive
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mono- or poly-substituted products can be obtained.
Furthermore, sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxyde with substitutable nitrogen atoms can be obtained in a manner known per se by reacting with an acylating agent such as an organic carboxylic acid or its functional derivatives, for example a Halide, e.g. B. the chloride or the anhydride, converted into mono- or polyacyl derivatives. This reaction can be carried out in the presence or absence of condensation and / or solvents. If you work with an acid anhydride, the reaction is preferably carried out in the presence of a liquid,
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organic base, e.g. B. a trialkylamine, especially triethylamine, or a pyridine, such as pyridine itself or collidine.
When using an acid halide, it is preferred to start from a metal salt, such as the silver salt, or an alkali metal salt, e.g. B. sodium or potassium salt, the sulfamyl-3, 4-dihydro-1, 2, 4-benzothiadiazine-l, l-dioxyde from. The solvent used is primarily organic solvents such as aliphatic ketones, e.g. B. acetone. The liquid, basic condensing agents can also serve as solvents.
Depending on the reaction conditions, the new compounds are obtained in free form or in the form
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Yawing the free compound in an ether such as p-dioxane or diethylene glycol dimethyl ether solution with an alkali metal hydride or amide, e.g. B. sodium or potassium hydride or amide, in the metal salts, such as alkali metal salts. Mono- or poly-salts can be obtained here.
The new compounds can also exist in the form of their optical antipodes. Racemates obtained can be separated into their antipodes in the usual way.
The invention relates in particular to those embodiments of the process according to which one starts from such starting materials and proceeds in such a way that the compounds described at the beginning as being particularly valuable are obtained.
The invention also relates to embodiments of the process in which one starts from compounds obtainable as intermediates at any stage thereof and carries out the missing process steps or in which a starting material is formed under the reaction conditions.
The invention is described in more detail in the following examples. The temperatures are given in degrees Celsius.
Example 1: To a solution of 1,2g3-acetoxymethyl-6-chloro-7-sulfamyl-1,2,4-benzothiazine-1. 0.3 g of sodium borohydride are added to l-dioxide in 30 cm3 of diethylene glycol dimethyl ether. The reaction mixture is left to stand at room temperature for 11/2 hours and then concentrated under reduced pressure. Water is poured into the residue and the solution is neutralized with dilute aqueous hydrochloric acid. The solvent is removed under reduced pressure, water is added again and the solid precipitate is filtered off. The 3-acetoxymethyl-6-chloro-7-sulfamyl-3, 4-dihydro-1, 2, 4-benzothiadiazine-1 thus obtained. L-dioxide is recrystallized twice from aqueous dimethylformamide. F. 264-2650.
The starting material used in this example can be obtained by reacting 5-chloroaniline-2,4-disulfamyl chloride with acetoxyglycolic acid chloride and then treating it with ammonia. The 3-acetoxymethyl-6-chloro-7-sulfamyl-1, 2, 4-benzothiadiazine-1, 1-dioxide melts at 310-312.
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20 cm3 of dimethylformamide and adds 30 cm3 of 2N aqueous sulfuric acid. This solution is placed in the cathode compartment of an electrolytic cell with a mercury cathode with a surface area of 20.5 cm3. The cathode compartment is separated from the anode compartment by a porous clay membrane (alundum membrane). The anolyte consists of a 2: 3 mixture of dimethylformamide and 2N aqueous sulfuric acid. A platinum electrode is used as the electrode.
You work at 15-200. The initial current density is 0.163 A / cm2, which drops to 0.059 A / cm2 after the reaction time of 24 minutes. The reference potential compared to a standard calomel electrode is -1.3 V. 3
After the reduction, the catholyte is neutralized with 35 cm 2N aqueous sodium hydroxide and evaporated to a small volume, filtered and the filtrate is evaporated to dryness. The residue is treated with water, the 3-propyl-6-chloro-7-sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazine - 1,1-dioxide is filtered off and it is recrystallized from water. It melts at 254-2560.
The sodium salt of this compound is obtained by evaporating a solution of 3-propyl-6-chloro-7-sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxide in an equimolar amount of an aqueous sodium hydroxide solution .
Example 3: A solution of 3-benzyl-6-chloro-7-sulfamyl-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dixoyd in diethylene glycol dimethyl ether is treated with sodium borohydride and the mixture is left to stand for 1 hour at room temperature. It is filtered, the solution is adjusted to pH 7 and the precipitate is filtered off
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<tb>
<tb> R1 <SEP> R2 <SEP> R3
<tb> 4-dih-H <SEP> -CH3 <SEP> -H <SEP> F. <SEP> = <SEP> 225-227 <SEP> (from <SEP> aqueous <SEP> ethanol).
<tb>
- <SEP> CH-H-CH <SEP> F. <SEP> = <SEP> 203-206 <SEP> (by <SEP> failures <SEP> with <SEP> water
<tb> 3 <SEP> 3
<tb> from <SEP> ethanol <SEP> solution).
<tb>
- <SEP> C2H5 <SEP> -H <SEP> -C2H5 <SEP> F. <SEP> = <SEP> 163-166 <SEP> (from <SEP> aqueous <SEP> ethanol).
<tb> n-C4H9- <SEP> -H <SEP> n-C4H9- <SEP> F. <SEP> = <SEP> 170-171
<tb>
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Example 4: 2.6 g of 6-chloro-7-sulfamyl-3, 4-dihydro-l, 2. 4-benzothiadiazine-l, l-dioxide (obtained by reducing 6-chloro-7-sulfamyl-l, 2 , 4-benzothiadiazine-l, l-dioxide analogous to the procedures described in the preceding examples) are dissolved in 11 cm3 of an aqueous sodium hydroxide solution and 40 cm3 of water. It is cooled to 100, 1.4 g of dimethyl sulfate are added and the mixture is stirred at 100 for 1 hour and at room temperature for a further hour. Then the precipitate is filtered off,
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3, 4-dihydro-1, 2, 4-benzothiadiazin-1, l-dioxide2290 melts with decomposition.
Example 6: If a solution of the 3-benzyl-6-chloro-7-sulfamyl-3, 4-di-
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can be broken down into their components by fractional crystallization.
Example 7: 9, 4 g of 3-methyl-6-chloro-7-sulfamyl-3, 4-dihydro-1, 2, 4-benzothiadiazine-1, l-dioxide are added to a mixture of 33 cm3 of an aqueous solution Dissolved sodium hydroxide solution and 120 cm3 of water. Insolubles are filtered off, then cooled to 100, 2.4 g of dimethyl sulfate are added and the mixture is left to stand at this temperature for 1 hour. The mixture is kept at room temperature for a further hour, the reaction mixture is filtered and the residue is recrystallized twice from a 1: 1 mixture of ethanol and water. This gives 2,3-dimethyl-6-chloro-7-sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxide with a melting point of 274-2760.
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Left to stand at room temperature overnight.
The viscous precipitate is separated off, dissolved in a little ethanol and separated from the unreacted starting material by filtration. After the filtrate has been left to stand at room temperature, the 2-ethyl-6-chloro-7-sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzo-
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thiadiazin-l. l-dioxydaus, which is recrystallized from aqueous ethanol. F. 195-198.
Example 9: A solution of 10.6 g of 3-n-butyl-6-chloro-7-sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazine-1. I-dioxide in 66 cm3 of an aqueous sodium hydroxide solution and 120 cms of water is cooled to 200 and 4.2 g of dimethyl sulfate are slowly added. The reaction mixture is then stirred for 1 hour at this temperature, then for a further hour at room temperature and extracted three times with ethyl acetate. The organic layer is dried over sodium sulfate, the solvent evaporated, whereupon an amorphous mixture of 2-methyl-3-n-butyl-6-chloro-7-sulfamyl-3,4-dihydro- - 1, 2, 4-benzothiadiazine -1, l-dioxide and 2-methyl-3-n-butyl-6-chloro-7- (N-methylsulfamyl) -3,4-di-
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Foam).
Example 10: A solution of 6-trifluoromethyl-7-sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazine- - 1,1-dioxide [F. 198-200 (from aqueous ethanol) obtained by the method described in Example 1, 2 or 3] in aqueous sodium hydroxide is treated with dimethyl sulfate at about 100%.
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4-dihydro-hydro-l, 2, 4-benzothiadiazine-1, l-dioxide can be separated by fractional crystallization.
Other 2-lower alkyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxides can be obtained in an analogous manner.
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