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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung des 3-Benzyl-6-trifluormethyl-7-sulfamyl-3, 4- dihydro-l, 2, 4-benzothiadiazin-l, l-dioxyds der Formel I :
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Das Dioxyd der Formel I ist bekannt und findet vor allem wegen seiner diuretischen Wirkung als wertvolles Chemotherapeutikum Verwendung.
Die bisher zur Herstellung dieser Verbindung bekannten stufenweisen Synthesen (vgl. z. B. das Verfahren gemäss der österr. Patentschrift Nr. 216518) sind verhältnismässig kompliziert und auch im Hinblick auf die erhaltenen Ausbeuten nicht voll befriedigend, so dass ein Bedürfnis nach einfachen und guten Ausbeuten ergebenden Synthesen besteht.
Obwohl es zur Herstellung von Substanzen aus dieser Verbindungsklasse bereits bekannt war, von dem vorgebildeten Benzothiadiazin-l. l-dioxyd-Grundgerüst mit einer > C = N-Doppelbindung auszugehen und diese Doppelbindung mittels komplexer Metallhydride, z. B. Lithiumaluminiumhydrid, zu
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nicht erkannt.
Wenn zur Herstellung der 3-Benzyl-substituierten Benzothiadiazine der Syntheseweg der Reduktion der > C = N-Doppelbindung beschritten würde, hat man bisher in erster Linie die katalytische Hydrierung (vgl. z. B. die österr. Patentschrift Nr. 217038) herangezogen, die auch bereits zur Herstellung der in 3-Stellung nicht substituierten Verbindungen vorgeschlagen wurde (vgl. österr. Patentschrift Nr. 223198).
Erst gemäss der Erfindung wurde es ermöglicht, die an sich vorteilhafte LithiumaluminiumhydridReduktion zur Darstellung des 3-Benzyl-6-trifluormethyl-7-sulfamyl-1, 2, 4-benzothiadiazin-1, 1-dioxyds auch mit praktischem Erfolg anzuwenden.
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Dies wird dadurch erreicht, dass das 3-Benzyl-6-trifluormethyl-7-sulfamyl-l, 2, 4-benzothiadiazin-l, l- dioxyd der Formel II :
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mit Hilfe von Lithiumaluminiumhydrid-vorzugsweise bei einer Temperatur von etwa 0 C-hydriert und der resultierende Lithium-Aluminium-Komplex mit einer Kalium-Natrium-tartratlösung zersetzt wird, wonach man das ausgefallene Endprodukt-beispielsweise durch Filtration oder Extraktion mit einem organischen Lösungsmittel-isoliert.
Die Einhaltung der angegebenen milden Reaktionsbedingungen bringt es mit sich, dass im vorliegenden Fall die Lithiumaluminiumhydrid-Reduktion mit Ausbeuten von etwa 80% durchgeführt werden kann.
Das als Ausgangsmaterial dienende Dioxyd der oben angeführten Formel II ist leicht zugänglich und kann z. B. nach J. Klosa, J. prakt. Chemie 18, 3, 3-20 (1962) auf einfache Weise erhalten werden.
Das erfindungsgemässe Verfahren wird an Hand des folgenden Ausführungsbeispieles näher erläutert :
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:siert. Das so erhaltene 3-Benzyl-6-trifluormethyl-7-sulfamyl-1, 2, 4-benzothiadiazin-1, 1-dioxyd hat einen Schmelzpunkt von 225 bis 227 C. Die Ausbeute beträgt 4 g, d. s. etwa 80% d. Th.
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The invention relates to a process for the production of 3-benzyl-6-trifluoromethyl-7-sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazine-1,2-dioxide of the formula I:
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The dioxide of the formula I is known and is mainly used as a valuable chemotherapeutic agent because of its diuretic effect.
The step-by-step syntheses known hitherto for the preparation of this compound (cf., for example, the process according to Austrian patent specification No. 216518) are relatively complicated and also not fully satisfactory with regard to the yields obtained, so that there is a need for simple and good Syntheses yielding yields.
Although it was already known for the production of substances from this class of compounds, from the preformed benzothiadiazine-l. To start with a l-dioxide skeleton with a> C = N double bond and this double bond by means of complex metal hydrides, e.g. B. lithium aluminum hydride, too
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not recognized.
If the synthesis route of reducing the> C = N double bond would be followed for the preparation of the 3-benzyl-substituted benzothiadiazines, then primarily catalytic hydrogenation (cf., for example, Austrian Patent No. 217038) has been used, which has also already been proposed for the preparation of the compounds unsubstituted in the 3-position (cf. Austrian Patent No. 223198).
Only according to the invention was it possible to use the lithium aluminum hydride reduction, which is advantageous per se, for the preparation of 3-benzyl-6-trifluoromethyl-7-sulfamyl-1, 2, 4-benzothiadiazine-1, 1-dioxide, also with practical success.
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This is achieved in that the 3-benzyl-6-trifluoromethyl-7-sulfamyl-l, 2, 4-benzothiadiazine-l, l-dioxide of the formula II:
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with the aid of lithium aluminum hydride-preferably at a temperature of about 0 C-hydrogenated and the resulting lithium-aluminum complex is decomposed with a potassium-sodium tartrate solution, after which the precipitated end product is isolated, for example by filtration or extraction with an organic solvent .
Compliance with the mild reaction conditions indicated means that, in the present case, the lithium aluminum hydride reduction can be carried out with yields of about 80%.
The starting material used as the dioxide of the above formula II is easily accessible and can, for. B. after J. Klosa, J. Prakt. Chemie 18, 3, 3-20 (1962) can be obtained in a simple manner.
The method according to the invention is explained in more detail using the following exemplary embodiment:
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: siert. The 3-benzyl-6-trifluoromethyl-7-sulfamyl-1, 2, 4-benzothiadiazine-1, 1-dioxide thus obtained has a melting point of 225 to 227 ° C. The yield is 4 g, i.e. s. about 80% d. Th.