Verfahren zur Herstellung von Derivaten des 3,4-Dihydro-i,2,4-benzothiadiazin-i ,i-dioxyds
Im Hauptpatent Nr. 389 629 wird ein Verfahren zur Herstellung von 3,4-Dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dio- xyden der Formel
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und deren Salzen beschrieben, worin Rl und R4 Wasserstoff, einen unsubstituierten oder substituierten aliphatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest, R2 Was serstoff, substituierte oder unsubstituierte Kohlenwasserstoff- oder heterocyclische Reste bedeuten und R3 für Halogen, Alkyl oder Halogenalkyl steht, das dadurch gekennzeichnet, ist, dass man ein Nitrobenzol der Formel
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mit einem Aldehyd der Formel R2-CHO oder einem funktionellen Derivat davon, wie einem reaktionsfähigen funktionellen Derivat oder einem Polymeren davon, behandelt und reduziert.
Die vorliegende Erfindung betrifft nun die Herstellung von solchen Verbindungen obiger Formel, worin R, den Methylrest, R2 den Isobutyl- oder den Chlormethylrest und R3 ein Chloratom bedeutet, und Salzen davon, besonders Alkalimetallsalzen, wie Natrium- oder Kaliumsalzen.
Die neuen Verbindungen zeigen eine hohe diuretische und natriuretische Wirksamkeit und sollen als Heilmittel Verwendung finden. Unter diesen Verbindungen sind noch besonders das 2-Methyl-3-isobutyl-6-chlor-7-sulfamyl- 3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyd, wie auch seine Alkalimetallsalze zu erwähnen, die sich durch eine besonders hohe Wirksamkeit auszeichnen.
Die neuen Verbindungen sollen als Heilmittel in Form von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, welche diese Verbindungen zusammen mit den pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägersubstanzen, die für enterale, z. B. orale, oder parenterale Gabe geeignet sind, enthalten. Für die Bildung derselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z. B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Stearylalkohol, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Gummi, Propylenglykol, Polyalkylenglykole oder andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können z. B. als Tabletten, Dragees, Kapseln oder in flüssiger Form als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen.
Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe, z. B. hypotensive Mittel, enthalten, wie Rauwolfia- oder Veratrum-Alkaloide, beispielsweise Reserpin, Rescinnamin, Deserpidin, halbsynthetische Rauwolfia-Analoge, z. B. Syringopin, Germin oder Protoveratrin, synthtische hypotensive Mittel, z. B.
Hydralazin, Dihydralazin, oder Ganglienblocker, wie Chlo risbndamin.
Die neuen Verbindungen werden erhalten, wenn man ein Nitrobenzol der Formel
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mit einem Aldehyd der Formel R-CHO, worin R die oben genannte Bedeutung besitzt, oder einem funktionel len Derivat davon behandelt und reduziert. Die Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels, besonders eines mit Wasser mischbaren Lösungsmittels, wie eines Alkanols, z. B. Methanol oder Äthanol, eines Äthers, z. B. Äthylenglykol-dimethyläther, Tetrahydrofuran, eines Formamids, wie Formamid selbst oder N,N-Diäthyl-formamid, eines Alkanons, wie Aceton, Wasser oder Mischungen, besonders wässrige Mischungen, mit den Lösungsmitteln, durchgeführt.
Der Aldehyd der Formel R-CHO kann als solcher oder in Form eines funktionellen Derivats davon, wie eines diesen Aldehyd abgebenden Mittels, z. B. als Polymeres oder als reaktionsfähiges funktionelles Derivat,wie eines Acetals mit einem Alkanol, z. B. 1,1-Dimethoxy-2- chloräthan, oder anderer funktioneller Derivate des diesen zu Grunde liegenden Dioxy-R-methans verwendet werden.
Solche Derivate werden vorzugsweise verwendet, wenn die Reduktion chemisch in Gegenwart einer Säure, wie einer starken anorganischen Säure, z. B. einer Mineralsäure, wie Salzsäure oder Schwefelsäure, durchgeführt wird. Man kann aber auch den Aldehyd in Lösung zur Reaktionsmischung zugeben, wobei als Lösungsmittel eines der vorgenannten organischen Lösungsmittel oder Wasser verwendet werden kann. Man verwendet den Reaktionsteilnehmer, d. h. das Sulfamyl-nitrobenzolderivat, und den Aldehyd oder eines seiner Derivate, vorzugsweise in ungefähr äquivalenten Mengen. Man kann zur Vervollständigung der Reaktion auch einen Überschuss an Aldehyd anwenden.
Die Reduktion lässt sich vorzugsweise durch Behandeln mit katalytisch aktiviertem Wasserstoff vornehmen.
Als Katalysator kommt dabei ein Metall der 8. Gruppe des periodischen Systems, wie Nickel, z. B. Raney-Nickel, oder ein anderer äquivalenter Metallkatalysator zur Anwendung. Dabei muss einzig darauf geachtet werden, dass keine der weiteren Gruppen, wie das aromatisch gebundene Chlor, abgespalten wird. Die Reaktion wird vorzugsweise unter atmosphärischem Druck, sofern notwendig, auch unter höheren Drucken, durchgeführt. Auch kann man kleine Mengen alkalische Reagenzien, wie Alkalimetallhydroxyde, z. B. Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd, verwenden, wobei allerdings der Aldehyd vorzugsweise als solcher zugegeben wird. Die Reaktion lässt sich bei Raumtemperatur oder bei erhöhter Temperatur durchführen. Die Reduktion kann auch chemisch durchgeführt werden, z. B. durch ein Metall in Gegenwart einer Säure, wie z. B.
Zink, Zinn oder Eisen, in Gegenwart einer Säure, besonders einer Mineralsäure, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure oder Schwefelsäure. Je nach den gewählten Bedingungen und den gewählten Metallen kann die Reaktion unter Kühlen oder Erhitzen durchgeführt werden.
Der zu diesem Verfahren verwendete Ausgangsstoff lässt sich erhalten, wenn man ein 2,4-Dihalogen-5-chlor-nitro-benzol mit einem Mercaptan der Formel Rl-SH, worin R, einen aliphatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest, z. B. Methyl, Äthyl oder besonders Benzyl, darstellt, oder einem Halogenid der Formel R,-Hal in Gegenwart von Thioharnstoff umsetzt, die erhaltenen 2,4-Di-RI-mercapto-5-chlor-nitrobenzole zu den 2,4-Sulfonsäuren oxydiert, z. B. mit Wasserstoffperoxyd, und mit einem Halogenierungsmittel, z. B. Phosphorpentachlorid, in die 5-Chlor-nitrobenzol-2,4-disulfonylhalogenide überführt. Oxydiert man die 2,4-R1-Mercapto-5-chlor-nitroben- zole mit einem Halogen oder in Gegenwart eines Halogens, gelangt man direkt zu den Disulfohalogeniden.
Letztere können dann durch Behandeln mit Methylamin und Ammoniak in die Disulfamylverbindungen übergeführt werden.
Je nach den Reaktionsbedingungen erhält man die neuen Verbindungen in freier Form oder in Form ihrer Salze. Erhaltene Metallsalze können z. B. durch Reaktion mit wässrigen sauren Mitteln, wie Mineralsäure, z. B. Halogenwasserstoffsäure, beispielsweise Salzsäure oder Schwefelsäure, in die freien Verbindungen übergeführt werden. Diese wiederum lassen sich in die Mettallsalze, wie Alkalimetallsalze, überführen durch Behandeln z. B.
mit einem Metallhydroxyd, wie Natrium- oder Kaliumhydroxyd, in einem Lösungsmittel, wie einem Alkanol, z. B.
Methanol oder Äthanol, oder in Wasser und anschliessendes Abdampfen des Lösungsmittels. Dabei können Monooder Polysalze gebildet werden.
Die Erfindung betrifft auch Ausführungsformen des Verfahrens, nach denen man von auf irgendeiner Stufe des Verfahrens als Zwischenprodukte erhältlichen Verbindungen ausgeht und die fehlenden Verfahrensschritte vornimmt, oder bei denen ein Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen gebildet wird.
Die Erfindung wird in dem nachfolgenden Beispiel näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel:
Eine Mischung von 3,3 g 5-Chlor-2-(N-methyl-sulfa- mylS4-sulfamyl-nitrobenzol und 0,9 g Isovaleraldehyd wird eine Stunde in 25 ml Äthanol, das 0,1 g Natriumhydroxyd enthält, gerührt. Dann gibt man 2,0 g Eisenpulver zu, fügt 5 ml Wasser und genügend verdünnte Salzsäure zu, um die Reaktionsmischung schwach sauer zu stellen. Man kocht eine Stunde am Rückflusskühler, gibt 1 g Eisen zu und kocht am Rückflusskühler weiter. Nach dem Abkühlen filtriert man die festen Anteile ab, engt das Filtrat ein und kühlt. Das 6-Chlor-3-isobutyl-2-methyl-7-sulfamyl 3,4-dihydro-1 ,2,4-benzothiadiazin-1 1 -dioxyd wird nach dem Abfiltrieren in wässriger Ammoniaklösung aufgenommen und durch Zufügen von Essigsäure ausgefällt. F. 241-244".
Verwendet man anstelle von 0,9 g Isovaleraldehyd 0,83 g Chloracetaldehyd, so erhält man das 2-Methyl-3-chlormethyl-6-chlor-7-sulfamyl- 3,4-dihydro-1 ,2,4-benzothiadia- zin-1 ,1-dioxyd, das nach Umkristallisieren aus wässerigem Äthanol (500!zig) bei 208-210" schmilzt.
Das in diesem Beispiel verwendete Ausgangsmaterial lässt sich wie folgt erhalten:
Zu einer Lösung von 10 g Natriumnitrit in 50 ml konzentrierter Schwefelsäure gibt man unter Kühlen 15 g 5-Chlor-2N-methyl-suffamylY4-sulfamyl-anllin in 100 ml Essigsäure. Man rührt mehrere Stunden in der Kälte, gibt die Reaktionsmischung langsam zu einer Mischung, welche durch Umsetzen von 50 g kristallinem Kupfersulfat und 50,0 g kristallinem Natriumsulfit in Wasser, Abfiltrieren des Niederschlags und Suspendieren des erhaltenen Rückstandes einer Lösung von 100 g Natriumnitrit in 400 ml Wasser erhalten wurde. Das so entstandene 5-Chlor-2-( N-methyl-sulfamylS4-sulfamyl-nitrobenzol wird abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Es kann ohne weitere Reinigung verwendet werden.