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Verfahren zur Herstellung von 3,4-Dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyden
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren für die Herstellung von 3,4-Dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyden
der allgemeinen Formel
worin n die Zahl 4 oder 5 bedeutet, und deren Salzen, besonders Alkalimetallsalzen,
wie Natrium- oder Kaliumsalzen.
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Die neuen Verbindungen, nämlich das 3-Cyclopentylmethyl- und das 3-Cyclohexyl-methyl-6-chlor-7-sulfamyl-3,4-dihydro-1,
2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyd und deren Salze, zeigen eine hohe diuretische und
natriuretische Wirksamkeit. Sie zeigen eine gute diuretische Wirkung schon in vielfach
kleineren Dosen als das bekannte 6-Chlor-7-sulfamyl-3,4-dihydro-1,2, 4-benzothiadiazin-
1, 1-dioxyd und besitzen den Vorteil, die Kaliumausscheidung fast nicht zu
beeinflussen. Die neuen Verbindungen sollen als Heilmittel Verwendung finden, besonders
in Form von pharmazeutischen Präparaten.
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Die neuen Verbindungen werden erhalten, wenn man entweder a) 1,2,4-Benzothiadiazin-1,1-dioxydederallgemeinen
Formel
oder ihre Tautomeren elektrolytisch reduziert oder mit einem Dimetallhydrid oder
mittels Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators und einer heterocyclischen
Base hydriert oder b) 2,4-Disulfamyl-5-chlor-anilin der Formel
gegebenenfalls in Gegenwart einer Säure oder einer Base mit einem Aldehyd der Formel
oder einem Acetal eines solchen Aldehyds umsetzt, oder c) 2,4-Disulfamyl-5-chlor-nitrobenzol
der Formel
gegebenenfalls in Gegenwart einer Säure oder einer Base mit einem Aldehyd der Formel
oder einem Acetal eines solchen Aldehyds umsetzt und dann in dem entstandenen Kondensationsprodukt
die Nitrogruppe in an sich bekannter Weise reduziert, wobei gleichzeitig der 1,2,4-Thiadiazinring
geschlossen wird und gegebenenfalls anschließend erhaltene Metallsalze in die freien
Verbindungen oder erhaltene freie Verbindungen in ihre Metallsalze überführt.
Bei
der Verfahrensweise a) werden als Dimetallhydride in erster Linie Alkalimetallborhydride,
wie Lithium-, Kalium- oder besonders Natriumborhydrid, verwendet. Diese Metallhydride
verwendet man in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie wäßrigen Lösungen von Alkalimetallhydroxyden,
z. B. von Lithium-, Natrium- oder Kaliumhydroxyd, eines Äthers, wie Diäthylenglykol-dimethyläther,
oder eines flüssigen Carbonsäureamids, wie eines Formamids, z. B. Formamid oder
Dimethylformamid. Die Reduktion läßt sich bei Raumtemperatur oder bei erhöhter Temperatur,
gegebenenfalls in Gegenwart eines inerten Gases, wie Stickstoff, durchführen. Bei
der katalytischen Hydrierung kommen als Hydrierungskatalysatoren z. B. Raney-Nickel,
Raney-Kobalt, Platin oder Palladium und als heterocyclische Basen z. B. Piperidin
oder Piperazin in Frage. Diese Hydrierung kann bei Raumtemperatur, vorzugsweise
jedoch bei erhöhter Temperatur, z. B. 50 bis 60'C, und normalem oder
erhöhtem Druck, z. B. 35 bis 40 Atmosphären, durchgeführt werden.
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Die dabei als Ausgangsstoffe verwendeten Cyclopentylmethyl- und 3-Cyclohexyl-methyl-6-chlor-7-sulfamyl-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyde
können nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden, z. B. nach dem in Journ.
amer. chem. soc., 79 (1957),
S. 2028, beschriebenen Verfahren.
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Bei der Verfahrensweise b) wird die Umsetzung mit dem Aldehyd
vorzugsweise in Gegenwart einer Säure, wie einer Mineralsäure, beispielsweise einer
Halogenwasserstoffsäure, z. B. Salzsäure Moder Bromwasserstoffsäure, oder Schwefelsäure,
gegebenenfalls in wasserfreier Form vorgenommen. Der Aldehyd kann als solcher oder
in Form eines Acetals mit Alkoholen, z. B. 1,1-Dimethoxy-2-cyclopentyl-äthan, 1,1-Diäthoxy-2-cyclopentyl-äthan,
1,1-Dimethoxy-2-cyclohexyläthan, 1,1-Diäthoxy-2-cyclohexyl-äthan, verwendet werden.
Die Reaktion wird in erster Linie mit ungefähr äquivalenten Mengen der Reaktionskomponenten
durchgeführt. Durch höhere Mengen an Aldehyd werden gegebenenfalls die Ausbeuten
durch Bildung von höheren Kondensationsprodukten vermindert. Verwendet man den Aldchyd
in Form eines Acetals, nimmt man die Reaktion vorzugsweise in Gegenwart einer Säure,
z. B. einer der obengenannten Säuren, vor. Man kann auch in Anwesenheit- einer Base,
wie eines Alkalimetallhydroxyds, z. B. Lithium-, Natrium-oder Kaliumhydroxyd, arbeiten,
wobei man den Aldehyd vorzugsweise als solchen verwendet. Die Reaktion läßt sich
in Abwesenheit oder vorzugsweise in Gegenwart von Lösungsmitteln, wie
- eines Äthers, z. B. p-Dioxan oder Diäthylenglykol-dimethyläther, eines
Alkohols, wie Methanol oder Äthanol, eines Formamids, z. B. Dimethylforinamid, oder
Mischungen der genannten Lösungsmittel mit Wasser oder Wasser, bei Raumtemperatur
oder erhöhter Temperatur und bei normalem oder erhöhtem Druck, gegebenenfalls in
Gegenwart eines inerten Gases, wie Stickstoff, durchführen.
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Bei der Verfahrensweise c) wird die Umsetzung des 2,4-Disulfamyl-5-chlor-nitrobenzols
mit dem Aldehyd vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels, besonders eines
mitWasser mischbaren Lösungsmittels, wie eines Alkanols, # z. B. Methanol oder Äthanol,
eines Äthers, z. B. Äthylenglykol-dimethyläther, Tetrahydrofuran, eines Formamids,
wie Formamid oder N,N-Diäthylformamid, eines Alkanons, wie Aceton,-Wasser oder von
Mischungen, besonders wäßrigen Mischungen der genannten Lösungsmittel, durchgeführt.
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Der Aldehyd kann als solcher oder in Form eines Acetals, wie oben
angegeben, verwendet werden. Acetale werden vorzugsweise verwendet, wenn die nachfolgende
Reduktion in Gegenwart einer Säure, wie einer starken anorganischen Säure, z. B.
einer Mineralsäure, wie Salzsäure oder Schwefelsäure, durchgeführt wird. Man verwendet
die Reaktionsteilnehmer, das 2,4-Disulfamyl-5-chlor-iiitrobenzol und den Aldehyd
oder eines seiner Acetale, vorzugsweise in ungefähr äquivalenten Mengen. Man kann
zur Vervollständigung der Reaktion auch einen Überschuß an Aldehyd anwenden.
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Die Reduktion des Kondensationsproduktes aus 2,4-Disulfamyl-5-chlor-nitrobenzol
und dem Aldehyd läßt sich vorzugsweise durch Behandeln mit katalytisch aktiviertem
Wasserstoff vornehmen. Als Katalysator kommt dabei ein Metall der VIII. Gruppe des
Periodischen Systems, wie Nickel, z. B. Raney-Nickel, oder ein anderer äquivalenter
Metallkatalysator zur Anwendung. Die Reaktion wird vorzugsweise unter atmosphärischem
Druck, sofern notwendig, auch unter höheren Drucken durchgeführt. Auch kann man
kleine Mengen alkalische Reagenzien, wie Alkalimetallhydroxyde, z. B. Natriumhydroxyd
oder Kaliumhydroxyd, zugeben. Die Reaktion läßt sich bei Raumtemperatur oder bei
erhöhter Temperatur durchführen. Die Reduktion kann auch mittels naszierendem Wasserstoff
durchgefuhrt-werden, z. B. durch Behandlung des Kondensationsproduktes mit einem
Metall in Gegenwart einer Säure, z. B. mit Zink, Zinn oder Eisen in Gegenwart einer
Säure, besonders einer Mineralsäure, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure oder Schwefelsäure.
Je nach den gewählten Bedingungen und den gewählten Metallen kann die Reaktion unter
Kühlen oder Erhitzen durchgeführt werden.
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Der bei dieser Verfahrensweise verwendete Ausgangsstoff läßt sich
erhalten, wenn man ein 2,4-Dihalogen-5-chlor-nitrobenzol mit einem Mercaptan der
Formel R - S H, worin R einen aliphatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest,
z. B. den Methyl-, Äthyl- oder besonders den Bentylresz, darstellt, oder mit einem
Halogenid der Formel R - Hal in Gegenwart von Thiobarnstoff umsetzt, die
erhaltenen S-substituierten 2,4-Dimereapto-5-chlor-nitrobenzole zu der 2,4-Disulfonsäure
oxydiert, z. B. mit Wasserstoffperoxyd, und diese mit einem Halogenierungsmittel,
z. B. Phosphorpentachlorid, in ein 5-Chlornitrobenzol-2,4-disulfonylhalogenid überführt.
Oxydiert man die S-substituierten 2,4-Dimereapto-5-chlornitrobenzole mit einem Halogen
oder in Gegenwart eines Halogens, gelangt man direkt zu den Disulfohalogeniden.
Letztere können dann durch Behandeln mit Ammoniak in die Disulfamylverbindung übergeführt
werden.
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- Je nach den Reaktionsbedingungen erhält man die erfindungsgemäß
hergestellten 5-Chlor-7-sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyde in
freier Form oder in Form ihrer Salze. Erhaltene Metallsalze können z. B. durch Reaktion
mit wäßrigen Säuren, wie Mineralsäuren, z. B. Halogenwasserstoffsäuren, beispielsweise
Salzsäure, oder Schwefelsäure, in die freien Verbindungen übergeführt werden. Diese
wiederum lassen sich in die Metallsalze, wie Alkalimetallsalze, überführen durch
Behandeln z. B. mit einem Metallhydroxyd, wie Natrium- oder Kaliumhydroxyd, in einem
Lösungsmittel, wie einem Alkanol,
z. B. Methanol oder Äthanol, oder
in Wasser und anschließendes Abdampfen des Lösungsmittels. Dabei können Mono- oder
Polysalze gebildet werden.
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Die Erfindung wird in den nachfolgenden Beispielen näher beschrieben.
Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
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Beispiel 1
Eine Mischung von 1,0 - Cyclopentyl-acetaldehyd,
2,6 g 5-Chlor-2,4-disulfamvl-anilin, 1 cm3 einer konzentrierten Lösung
von Säzsäure in Essigsäureäthylester und 15 cm3 Diäthylenglykol-dimethyläther
wird 21/, bis 3 Stunden auf dem Dampfbad gekocht und über Nacht stehengelassen.
Man engt die Reaktionslösung unter vermindertem Druck auf ein kleines Volumen ein,
gießt den Rückstand unter gutem Rühren in Wasser und filtriert den Niederschlag
ab. Das 3-Cyclopentylmethyl-6-chlor-7-sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyd
schmilzt nach dem Umkristallisieren aus wäßrigem Äthanol bei 225'; Ausbeute:
2,8 g.
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Beispiel 2 Eine Mischung von 2,5 g Cyclohexyl-acetaldehyd,
5,8 g 5-Chlor-2,4-disulfamyl-anilin, 3 cm3 einer konzentrierten Lösung
von Salzsäure in Essigsäureäthylester und 50 cm3 Diäthylenglykol-dimethyläther
wird auf dem Dampfbad 3 Stunden gekocht. Man dampft den größten Teil des
Lösungsmittels ab, gießt den öligen Rückstand unter gutem Rühren in Wasser und filtriert
den Niederschlag ab. Das 3-Cyclohexylmethyl-6-chlor-7-sulfamyl-3,4-dihydro- 1,2,4-benzothiadiazin
1,1-dioxyd schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Äthanol, das wenig Wasser enthält,
bei 224 bis 226',
Ausbeute: 6 g.