DE1133388B - Verfahren zur Herstellung von 3, 4-Dihydro-1, 2, 4-benzothiadiazin-1, 1-dioxyden - Google Patents

Description

• Verfahren zur Herstellung von 3,4-Dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyden Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren für die Herstellung von 3,4-Dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyden der allgemeinen Formel worin n die Zahl 4 oder 5 bedeutet, und deren Salzen, besonders Alkalimetallsalzen, wie Natrium- oder Kaliumsalzen.
• Die neuen Verbindungen, nämlich das 3-Cyclopentylmethyl- und das 3-Cyclohexyl-methyl-6-chlor-7-sulfamyl-3,4-dihydro-1, 2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyd und deren Salze, zeigen eine hohe diuretische und natriuretische Wirksamkeit. Sie zeigen eine gute diuretische Wirkung schon in vielfach kleineren Dosen als das bekannte 6-Chlor-7-sulfamyl-3,4-dihydro-1,2, 4-benzothiadiazin- 1, 1-dioxyd und besitzen den Vorteil, die Kaliumausscheidung fast nicht zu beeinflussen. Die neuen Verbindungen sollen als Heilmittel Verwendung finden, besonders in Form von pharmazeutischen Präparaten.
• Die neuen Verbindungen werden erhalten, wenn man entweder a) 1,2,4-Benzothiadiazin-1,1-dioxydederallgemeinen Formel oder ihre Tautomeren elektrolytisch reduziert oder mit einem Dimetallhydrid oder mittels Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators und einer heterocyclischen Base hydriert oder b) 2,4-Disulfamyl-5-chlor-anilin der Formel gegebenenfalls in Gegenwart einer Säure oder einer Base mit einem Aldehyd der Formel oder einem Acetal eines solchen Aldehyds umsetzt, oder c) 2,4-Disulfamyl-5-chlor-nitrobenzol der Formel gegebenenfalls in Gegenwart einer Säure oder einer Base mit einem Aldehyd der Formel oder einem Acetal eines solchen Aldehyds umsetzt und dann in dem entstandenen Kondensationsprodukt die Nitrogruppe in an sich bekannter Weise reduziert, wobei gleichzeitig der 1,2,4-Thiadiazinring geschlossen wird und gegebenenfalls anschließend erhaltene Metallsalze in die freien Verbindungen oder erhaltene freie Verbindungen in ihre Metallsalze überführt. Bei der Verfahrensweise a) werden als Dimetallhydride in erster Linie Alkalimetallborhydride, wie Lithium-, Kalium- oder besonders Natriumborhydrid, verwendet. Diese Metallhydride verwendet man in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie wäßrigen Lösungen von Alkalimetallhydroxyden, z. B. von Lithium-, Natrium- oder Kaliumhydroxyd, eines Äthers, wie Diäthylenglykol-dimethyläther, oder eines flüssigen Carbonsäureamids, wie eines Formamids, z. B. Formamid oder Dimethylformamid. Die Reduktion läßt sich bei Raumtemperatur oder bei erhöhter Temperatur, gegebenenfalls in Gegenwart eines inerten Gases, wie Stickstoff, durchführen. Bei der katalytischen Hydrierung kommen als Hydrierungskatalysatoren z. B. Raney-Nickel, Raney-Kobalt, Platin oder Palladium und als heterocyclische Basen z. B. Piperidin oder Piperazin in Frage. Diese Hydrierung kann bei Raumtemperatur, vorzugsweise jedoch bei erhöhter Temperatur, z. B. 50 bis 60'C, und normalem oder erhöhtem Druck, z. B. 35 bis 40 Atmosphären, durchgeführt werden.
• Die dabei als Ausgangsstoffe verwendeten Cyclopentylmethyl- und 3-Cyclohexyl-methyl-6-chlor-7-sulfamyl-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyde können nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden, z. B. nach dem in Journ. amer. chem. soc., 79 (1957), S. 2028, beschriebenen Verfahren.
• Bei der Verfahrensweise b) wird die Umsetzung mit dem Aldehyd vorzugsweise in Gegenwart einer Säure, wie einer Mineralsäure, beispielsweise einer Halogenwasserstoffsäure, z. B. Salzsäure Moder Bromwasserstoffsäure, oder Schwefelsäure, gegebenenfalls in wasserfreier Form vorgenommen. Der Aldehyd kann als solcher oder in Form eines Acetals mit Alkoholen, z. B. 1,1-Dimethoxy-2-cyclopentyl-äthan, 1,1-Diäthoxy-2-cyclopentyl-äthan, 1,1-Dimethoxy-2-cyclohexyläthan, 1,1-Diäthoxy-2-cyclohexyl-äthan, verwendet werden. Die Reaktion wird in erster Linie mit ungefähr äquivalenten Mengen der Reaktionskomponenten durchgeführt. Durch höhere Mengen an Aldehyd werden gegebenenfalls die Ausbeuten durch Bildung von höheren Kondensationsprodukten vermindert. Verwendet man den Aldchyd in Form eines Acetals, nimmt man die Reaktion vorzugsweise in Gegenwart einer Säure, z. B. einer der obengenannten Säuren, vor. Man kann auch in Anwesenheit- einer Base, wie eines Alkalimetallhydroxyds, z. B. Lithium-, Natrium-oder Kaliumhydroxyd, arbeiten, wobei man den Aldehyd vorzugsweise als solchen verwendet. Die Reaktion läßt sich in Abwesenheit oder vorzugsweise in Gegenwart von Lösungsmitteln, wie - eines Äthers, z. B. p-Dioxan oder Diäthylenglykol-dimethyläther, eines Alkohols, wie Methanol oder Äthanol, eines Formamids, z. B. Dimethylforinamid, oder Mischungen der genannten Lösungsmittel mit Wasser oder Wasser, bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur und bei normalem oder erhöhtem Druck, gegebenenfalls in Gegenwart eines inerten Gases, wie Stickstoff, durchführen.
• Bei der Verfahrensweise c) wird die Umsetzung des 2,4-Disulfamyl-5-chlor-nitrobenzols mit dem Aldehyd vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels, besonders eines mitWasser mischbaren Lösungsmittels, wie eines Alkanols, # z. B. Methanol oder Äthanol, eines Äthers, z. B. Äthylenglykol-dimethyläther, Tetrahydrofuran, eines Formamids, wie Formamid oder N,N-Diäthylformamid, eines Alkanons, wie Aceton,-Wasser oder von Mischungen, besonders wäßrigen Mischungen der genannten Lösungsmittel, durchgeführt.
• Der Aldehyd kann als solcher oder in Form eines Acetals, wie oben angegeben, verwendet werden. Acetale werden vorzugsweise verwendet, wenn die nachfolgende Reduktion in Gegenwart einer Säure, wie einer starken anorganischen Säure, z. B. einer Mineralsäure, wie Salzsäure oder Schwefelsäure, durchgeführt wird. Man verwendet die Reaktionsteilnehmer, das 2,4-Disulfamyl-5-chlor-iiitrobenzol und den Aldehyd oder eines seiner Acetale, vorzugsweise in ungefähr äquivalenten Mengen. Man kann zur Vervollständigung der Reaktion auch einen Überschuß an Aldehyd anwenden.
• Die Reduktion des Kondensationsproduktes aus 2,4-Disulfamyl-5-chlor-nitrobenzol und dem Aldehyd läßt sich vorzugsweise durch Behandeln mit katalytisch aktiviertem Wasserstoff vornehmen. Als Katalysator kommt dabei ein Metall der VIII. Gruppe des Periodischen Systems, wie Nickel, z. B. Raney-Nickel, oder ein anderer äquivalenter Metallkatalysator zur Anwendung. Die Reaktion wird vorzugsweise unter atmosphärischem Druck, sofern notwendig, auch unter höheren Drucken durchgeführt. Auch kann man kleine Mengen alkalische Reagenzien, wie Alkalimetallhydroxyde, z. B. Natriumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd, zugeben. Die Reaktion läßt sich bei Raumtemperatur oder bei erhöhter Temperatur durchführen. Die Reduktion kann auch mittels naszierendem Wasserstoff durchgefuhrt-werden, z. B. durch Behandlung des Kondensationsproduktes mit einem Metall in Gegenwart einer Säure, z. B. mit Zink, Zinn oder Eisen in Gegenwart einer Säure, besonders einer Mineralsäure, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure oder Schwefelsäure. Je nach den gewählten Bedingungen und den gewählten Metallen kann die Reaktion unter Kühlen oder Erhitzen durchgeführt werden.
• Der bei dieser Verfahrensweise verwendete Ausgangsstoff läßt sich erhalten, wenn man ein 2,4-Dihalogen-5-chlor-nitrobenzol mit einem Mercaptan der Formel R - S H, worin R einen aliphatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest, z. B. den Methyl-, Äthyl- oder besonders den Bentylresz, darstellt, oder mit einem Halogenid der Formel R - Hal in Gegenwart von Thiobarnstoff umsetzt, die erhaltenen S-substituierten 2,4-Dimereapto-5-chlor-nitrobenzole zu der 2,4-Disulfonsäure oxydiert, z. B. mit Wasserstoffperoxyd, und diese mit einem Halogenierungsmittel, z. B. Phosphorpentachlorid, in ein 5-Chlornitrobenzol-2,4-disulfonylhalogenid überführt. Oxydiert man die S-substituierten 2,4-Dimereapto-5-chlornitrobenzole mit einem Halogen oder in Gegenwart eines Halogens, gelangt man direkt zu den Disulfohalogeniden. Letztere können dann durch Behandeln mit Ammoniak in die Disulfamylverbindung übergeführt werden.
• - Je nach den Reaktionsbedingungen erhält man die erfindungsgemäß hergestellten 5-Chlor-7-sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyde in freier Form oder in Form ihrer Salze. Erhaltene Metallsalze können z. B. durch Reaktion mit wäßrigen Säuren, wie Mineralsäuren, z. B. Halogenwasserstoffsäuren, beispielsweise Salzsäure, oder Schwefelsäure, in die freien Verbindungen übergeführt werden. Diese wiederum lassen sich in die Metallsalze, wie Alkalimetallsalze, überführen durch Behandeln z. B. mit einem Metallhydroxyd, wie Natrium- oder Kaliumhydroxyd, in einem Lösungsmittel, wie einem Alkanol, z. B. Methanol oder Äthanol, oder in Wasser und anschließendes Abdampfen des Lösungsmittels. Dabei können Mono- oder Polysalze gebildet werden.
• Die Erfindung wird in den nachfolgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
• Beispiel 1 Eine Mischung von 1,0 - Cyclopentyl-acetaldehyd, 2,6 g 5-Chlor-2,4-disulfamvl-anilin, 1 cm3 einer konzentrierten Lösung von Säzsäure in Essigsäureäthylester und 15 cm3 Diäthylenglykol-dimethyläther wird 21/, bis 3 Stunden auf dem Dampfbad gekocht und über Nacht stehengelassen. Man engt die Reaktionslösung unter vermindertem Druck auf ein kleines Volumen ein, gießt den Rückstand unter gutem Rühren in Wasser und filtriert den Niederschlag ab. Das 3-Cyclopentylmethyl-6-chlor-7-sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyd schmilzt nach dem Umkristallisieren aus wäßrigem Äthanol bei 225'; Ausbeute: 2,8 g.
• Beispiel 2 Eine Mischung von 2,5 g Cyclohexyl-acetaldehyd, 5,8 g 5-Chlor-2,4-disulfamyl-anilin, 3 cm3 einer konzentrierten Lösung von Salzsäure in Essigsäureäthylester und 50 cm3 Diäthylenglykol-dimethyläther wird auf dem Dampfbad 3 Stunden gekocht. Man dampft den größten Teil des Lösungsmittels ab, gießt den öligen Rückstand unter gutem Rühren in Wasser und filtriert den Niederschlag ab. Das 3-Cyclohexylmethyl-6-chlor-7-sulfamyl-3,4-dihydro- 1,2,4-benzothiadiazin 1,1-dioxyd schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Äthanol, das wenig Wasser enthält, bei 224 bis 226', Ausbeute: 6 g.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung von 3,4-Dihydro-1,2,4-benzothiadiazin- 1, 1 -dioxyden der allgemeinen Formel worin n die Zahl 4 oder 5 bedeutet, und deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man entweder a) 1,2,4-Benzothiadiazin-1,1-dioxyde der allgemeinen Formel oder ihre Tautomeren elektrolytisch reduziert oder mit einem Dimetallhydrid oder mittels Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators und einer heteroeyclischen Base hydriert oder b) 2,4-Disulfamyl-5-chlor-anilin der Formel gegebenenfalls in Gegenwart einer Säure oder einer Base mit einem Aldehyd der Formel oder einem Acetal eines solchen Aldehyds umsetzt, oder c) 2,4-Disulfamyl-5-chlor-nitrobenzol der Formel gegebenenfalls in Gegenwart einer Säure oder einer Base mit einem Aldehyd der Formel oder einem Acetal eines solchen Aldehyds umsetzt und dann in dem entstandenen Kondensationsprodukt die Nitrogruppe in an sich bekannter Weise reduziert, wobei gleichzeitig der 1,2,4-Thiadiazinring geschlossen wird, und gegebenenfalls anschließend erhaltene Metallsalze in die freien Verbindungen oder erhaltene freie Verbindungen in ihre Metallsalze überführt. In Betracht gezogene Druckschriften: Experientia, 14 (1958), S. 463; Journ. org. chem., 16 (1951), S. 814. Bei der Bekanntmachung derAnmeldung sind ein Prioritätsbeleg und eine Übertragungserklärung ausgelegt worden. C